CN108299422B

CN108299422B - 一种帕泊昔利布中间体的制备方法

Info

Publication number: CN108299422B
Application number: CN201810170004.2A
Authority: CN
Inventors: 许伟; 凌飞; 古大军; 司体明; 钟为慧; 方璐
Original assignee: HANGZHOU FST PHARMACEUTICAL CO Ltd; Zhejiang University of Technology ZJUT
Current assignee: HANGZHOU FST PHARMACEUTICAL CO Ltd; Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority date: 2018-02-28
Filing date: 2018-02-28
Publication date: 2019-10-25
Anticipated expiration: 2038-02-28
Also published as: CN108299422A

Abstract

本发明涉及药物合成领域，公开了一种帕泊昔利布中间体的制备方法，在本发明制备工艺中，以5‑溴‑2,4‑二氯嘧啶为起始原料，经过氨化取代反应、绿色溶剂PEG促进地钯催化偶联反应、BTC促进地环合反应以及NBS溴代反应，最终得到目标化合物V，并且通过对后处理的改善使得最终产物的HPLC纯度可达99％以上。与传统工艺相比，本发明有益效果主要体现在：反应条件温和、操作简便、钯催化剂的用量较低、收率高、成本低、“三废”量少、易于工业化，具有较大的实施价值和社会经济效益。

Description

一种帕泊昔利布中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种帕泊昔利布中间体的制备方法。

背景技术

帕泊昔利布(Palbociclib)是美国辉瑞公司研发的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK4/6)抑制剂，用于治疗绝经后女性的晚期乳腺癌。帕泊昔利布能够作用于细胞有丝***的关键节点，对癌细胞的疯狂增殖起到决定性的抑制作用。相关机构预测帕泊昔利布2020年销售额将达47.22亿美元，可以说具有广阔的市场前景。

帕泊昔利布的化学名称为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮，结构如下所示：

目前文献报道的帕泊昔利布合成方法中，关键在于如何高效构建关键中间体母环分子6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2，3-d]-嘧啶-7(8H)-酮(化合物V)，结构式如下所示：

专利WO2008032157、WO2014128588、WO2016030439以及文献Org.ProcessRes.Dev.2016，20，1191-1202中报道帕泊昔利布中间体的合成路线如下：以5-溴-2，4-二氯嘧啶(化合物I)为原料，经过取代得到5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺(化合物II)，然后在醋酸钯催化下与巴豆酸发生Heck偶联，不进行后处理直接加入乙酸酐，分子内脱水环合形成2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(化合物III)，最后经NBS溴代得到6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2，3-d]-嘧啶-7(8H)-酮(化合物V)。

该条路线使用了较多的钯催化剂，成本不易控制；并且在Heck偶联这步使用了沸点较高的溶剂N-甲基吡咯烷酮，较难除去；以及经过精制后中间体V的纯度不能达到99％。

专利CN105968108报道了另一种合成方法：以4-氨基-2-氯-5-嘧啶乙酮为原料，和溴乙酸乙酯反应关环后再和环戊基氯发生反应得到6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2，3-d]-嘧啶-7(8H)-酮。

但是该条路线原料不易得，工艺路线的可操作性不高。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种帕泊昔利布中间体的制备方法，本发明的合成路线反应条件温和、反应收率高、可操作性强、生产成本低，绿色环保。

本发明的具体技术方案为：一种帕泊昔利布中间体的制备方法，合成路线如下：

其中，Pd salt表示钯催化剂，PEG表示聚乙二醇，BTC表示三光气，NBS表示N-溴代丁二酰亚胺。

作为优选，所述帕泊昔利布中间体的制备方法具体包括如下步骤：

(1)将化合物I：5-溴-2，4-二氯嘧啶和碱A溶于溶剂A中，冷却至-30～30℃，滴加环戊胺和溶剂A的混合液，滴完后反应0.5～5小时得到化合物II：5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺。

(2)在惰性气体保护下，将5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺、巴豆酸、钯催化剂和碱B加入到有机溶剂聚乙二醇中，在合适温度下进行Heck反应5～30小时得到化合物III：3-[2-氯-4-(环戊基氨基)-5-嘧啶基]-2-丁烯酸。

(3)于20～100℃下，3-[2-氯-4-(环戊基氨基)-5-嘧啶基]-2-丁烯酸与三光气在溶剂B中进行环合反应2～12小时得到化合物IV：2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。

(4)将2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮、N-溴代丁二酰亚胺、草酸溶于溶剂C中，于20～100℃下，反应2～24小时得到帕泊昔利布中间体化合物V：6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2，3-d]-嘧啶-7(8H)-酮。

本发明Heck偶联反应中使用了较少量(现有技术用量的十分之一)的钯催化剂，降低了工艺成本。

本发明使用环保型溶剂PEG作为偶联反应的溶剂，该溶剂非偶联反应的常用溶剂，系首次实现在此类反应中的应用，反应绿色高效，后处理简便，得到的中间体纯度高。

本发明使用三光气即固体光气作为环合试剂，副产物少，工艺稳定。固体光气反应活性与光气类似，完全可替代剧毒的光气合成相关产品，本发明将固体光气首次运用到帕泊昔利布的合成反应中。

作为优选，步骤(1)中，所述碱A选自三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、三乙烯基二胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯中的一种；所述溶剂A选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、1，4-二氧六环或乙酸乙酯中的一种。

作为优选，步骤(1)中，化合物I、碱A和溶剂A的质量之比＝1∶1～3∶2～10。

作为优选，步骤(2)中，所述钯催化剂为双三苯基膦二氯化钯、四三苯基膦钯、二(叔丁基膦)钯、醋酸钯、氯化钯、双氰苯二氯化钯或二乙腈二氯化钯；所述碱B为有机碱或无机碱，有机碱选自醋酸钠、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、三乙烯基二胺或1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，无机碱选自氢氧化钾、磷酸钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠或碳酸钠；所述聚乙二醇的聚合度范围为200～4000。

作为优选，步骤(2)中，化合物II、巴豆酸、钯催化剂、碱B和聚乙二醇的质量之比＝1∶1～3∶0.001～0.05∶2～6∶2～10；反应温度为20～100℃。

作为进一步优选，步骤(2)中，反应温度为60-80℃。

作为优选，步骤(3)中，所述溶剂B选自甲苯、氯苯、二甲苯、二氯乙烷、乙腈、二氧六环或N-甲基吡咯烷酮中的一种。

作为优选，步骤(3)中，化合物III、三光气和溶剂B的质量之比＝1∶0.4～1∶2～10。

作为优选，步骤(4)中，所述溶剂C选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、甲苯、二氧六环或N-甲基吡咯烷酮中的一种。

作为优选，步骤(4)中，化合物IV、N-溴代丁二酰亚胺、草酸和溶剂C的质量之比＝1∶1～3∶0.1～0.5∶2～10。

与现有技术对比，本发明的有益效果是：

a)本发明Heck偶联反应中使用了较少量(现有技术用量的十分之一)的钯催化剂，降低了工艺成本。

b)本发明使用环保型溶剂PEG作为偶联反应的溶剂，该溶剂非偶联反应的常用溶剂，系首次实现在此类反应中的应用，反应绿色高效，后处理简便，得到的中间体纯度高。

c)本发明使用三光气即固体光气作为环合试剂，副产物少，工艺稳定。固体光气反应活性与光气类似，完全可替代剧毒的光气合成相关产品，本发明将固体光气首次运用到帕泊昔利布的合成反应中。

d)工艺路线先进、绿色环保、可操作性强、有较大的实施价值和社会经济效益。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的描述。

实施例1

1)中间体II的制备：

投料物质的量之比为5-溴-2，4-二氯嘧啶I∶环戊胺∶三乙胺＝1.0∶1.3∶1.3。

2L三口烧瓶中依次加入5-溴-2，4-二氯嘧啶I(227.9g，1mol)、乙醇(276g，6mol)，-15℃加入三乙胺(131.5g，1.3mol)，滴加环戊胺(106.2g，1.3mol)的乙醇(92g，2mol)溶液，反应2～3小时，过滤固体，取滤饼于2L反应瓶中，加入石油醚(600g)，搅拌1小时，再次抽滤，滤饼用石油醚(100g)洗涤。收集滤饼，40℃真空烘干，得243.4g中间体II，白色固体，收率88％，熔点442～443.5℃，HPLC纯度99.8％。

中间体II的氢谱、质谱表征：

¹H NMR(600MHz，CDCl₃)：δ8.09(s，1H)，5.54(d，J＝4.5Hz，1H)，4.42(dd，J＝14.0、7.0Hz，1H)，1.44-2.17(m，8H)；MS(ESI)m/z(percent)：[M+H]⁺275.9.

2)中间体III的制备：

投料物质的量之比为中间体II∶巴豆酸∶三乙胺∶双氰苯二氯化钯＝1.0∶3.0∶3.0∶0.001。

在经N₂吹扫的3L三口烧瓶中加入中间体II(138.3g，0.5mol)、巴豆酸(64.6g，1.5mol)、三乙胺(151.8g，1.5mol)、PEG-1000(414g)，N2鼓泡30分钟，加入双氰苯二氯化钯(0.19g，0.0005mol)，再次N₂鼓泡30分钟，80℃保温反应8小时，冷却至室温，向反应液中加入水(1kg)，用15％HCl(约120mL)调节pH至4.5左右，过滤，用300mL的水冲洗滤饼，40℃真空烘干得134g中间体III，灰白色粉末，收率95％，熔点520.3～522℃，HPLC纯度为93.0％。

中间体III的氢谱、质谱表征：

¹H NMR(600MHz，CDCl₃)：δ11.94(s，1H)，7.86(d，J＝2.5Hz，1H)，6.02(s，1H)，5.14(s，1H)，2.44(s，3H)，1.44-2.11(m，8H)；MS(ESI)m/z(percent)：[M+H]⁺282.1.

3)中间体IV的制备：

投料物质的量之比为中间体III∶BTC＝1.0∶0.4。

在3L三口烧瓶中，加入化合物III(112g，0.4mol)、二氯乙烷(330g)，控温45℃，滴加固体光气(47.8g，0.16mol)的二氯乙烷(220g)溶液，约1小时滴完，升温至回流反应3小时，减压蒸馏出溶剂，加入300mL异丙醇打浆，过滤，40℃真空干燥，得93.9g中间体IV，淡黄色固体，收率为89％，熔点为452.5～454.0℃，HPLC纯度为99.3％。

中间体III的氢谱、质谱表征：

1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.76(s，1H)，6.55(d，J＝2.5Hz，1H)，5.87(m，1H)，2.46(d，J＝1.2Hz，3H)，1.71-2.24(m，8H)；MS(ESI)m/z(percent)：[M+H]⁺264.0.

4)化合物V的制备：

投料物质的量之比为中间体IV∶NBS：草酸＝1.0∶2.0∶0.5。

在2L三口烧瓶中，加入化合物IV(132g，0.5mol)、N-溴代丁二酰亚胺(178g，1.0mol)、草酸(9.0g，0.25mol)，N，N-二甲基甲酰胺(527g)，控温65℃反应10小时，反应结束，加入300mL水，过滤，滤饼用甲醇∶乙腈＝7∶3(V/V，200mL)洗涤，再用四氢呋喃(792g)重结晶，过滤，滤饼于40℃真空干燥，得152.3g化合物V，白色固体，收率为78％，熔点为192.3～194.0℃，HPLC纯度为99.4％。

化合物V的氢谱、质谱表征：

¹H NMR(600MHz，CDCl₃)：δ8.87(s，1H)，5.97(m，1H)，2.67(s，3H)，2.46(d，J＝1.2Hz，3H)，1.72-2.22(m，8H)；MS(ESI)m/z(percent)：[M+H]⁺342.0.

实施例2：

1)中间体II的制备：

投料物质的量之比为5-溴-2，4-二氯嘧啶∶环戊胺∶三乙胺＝1.0∶1.3∶1.3。

2L三口烧瓶中依次加入5-溴-2，4-二氯嘧啶(227.9g，1mol)、异丙醇(360g，6mol)，-15℃加入三乙胺(131.5g，1.3mol)，滴加环戊胺(106.2g，1.3mol)的异丙醇(120g，2mol)溶液，反应2～3小时，过滤固体，取滤饼于2L反应瓶中，加入石油醚(600g)，搅拌1小时，再次抽滤，滤饼用石油醚(100g)洗涤。收集滤饼，40℃真空烘干，得262.8g中间体II，白色固体，收率95％，熔点442～443.5℃，HPLC纯度99.7％。

2)中间体III的制备：

投料物质的量之比为中间体II∶巴豆酸∶碳酸钠∶双氰苯二氯化钯＝1.0∶3.0∶3.0∶0.001。

在经N₂吹扫的3L三口烧瓶中加入中间体II(138.3g，0.5mol)、巴豆酸(64.6g，1.5mol)、碳酸钠(159g，1.5mol)、PEG-1000(414g)，N₂鼓泡30分钟，加入双氰苯二氯化钯(0.19g，0.0005mol)，再次N₂鼓泡30分钟，80℃保温反应8小时，冷却至室温，向反应液中加入水(1kg)，用15％HCl(约120mL)调节pH至4.5左右，过滤，用300mL的水冲洗滤饼，40℃真空烘干得131g中间体III，灰白色粉末，收率91％，熔点520.3～522℃，HPLC纯度为89.5％。

3)中间体IV的制备：

投料物质的量之比为中间体III∶BTC＝1.0∶0.4。

在3L三口烧瓶中，加入化合物III(112g，0.4mol)、甲苯(330g)，控温45℃，滴加固体光气(47.8g，0.16mol)的甲苯(220g)溶液，约1小时滴完，升温至回流反应3小时，减压蒸馏出溶剂，加入300mL异丙醇打浆，过滤，40℃真空干燥，得91.8g中间体IV，淡黄色固体，收率为87％，熔点为452.5～454.0℃，HPLC纯度为99.5％。

4)化合物V的制备：

投料物质的量之比为中间体IV∶NBS∶草酸＝1.0∶2.0∶0.5。

在2L三口烧瓶中，加入化合物IV(132g，0.5mol)、N-溴代丁二酰亚胺(178g，1.0mol)、草酸(9.0g，0.25mol)，N，N-二甲基甲酰胺(527g)，控温80℃反应4小时，反应结束，加入300mL水，过滤，滤饼用甲醇∶乙腈＝7∶3(V/V，200mL)洗涤，再用四氢呋喃(792g)重结晶，过滤，滤饼于40℃真空干燥，得142.5g化合物V，白色固体，收率为73％，熔点为192.3～194.0℃，HPLC纯度为99.1％。

实施例3

1)中间体II的制备：

投料物质的量之比为5-溴-2，4-二氯嘧啶∶环戊胺∶二异丙基乙胺＝1.0∶1.3∶1.3。

2L三口烧瓶中依次加入5-溴-2，4-二氯嘧啶(227.9g，1mol)、异丙醇(360g，6mol)，-15℃加入二异丙基乙胺(167.7g，1.3mol)，滴加环戊胺(106.2g，1.3mol)的异丙醇(120g，2mol)溶液，反应2～3小时，过滤固体，取滤饼于2L反应瓶中，加入石油醚(600g)，搅拌1小时，再次抽滤，滤饼用石油醚(100g)洗涤。收集滤饼，40℃真空烘干，得260.0g中间体II，白色固体，收率94％，熔点442～443.5℃，HPLC纯度99.9％。

2)中间体III的制备：

投料物质的量之比为中间体II∶巴豆酸∶三乙胺∶醋酸钯＝1.0∶3.0∶3.0∶0.001。

在经N₂吹扫的3L三口烧瓶中加入中间体II(138.3g，0.5mol)、巴豆酸(64.6g，1.5mol)、三乙胺(151.5g，1.5mol)、PEG-1000(414g)，N2鼓泡30分钟，加入醋酸钯(0.11g，0.0005mol)，再次N₂鼓泡30分钟，80℃保温反应8小时，冷却至室温，向反应液中加入水(1kg)，用15％HCl(约120mL)调节pH至4.5左右，过滤，用300mL的水冲洗滤饼，40℃真空烘干得120.9g中间体III，灰白色粉末，收率84％，熔点520.3～522℃，HPLC纯度为87.3％。

3)中间体IV的制备：

投料物质的量之比为中间体III∶BTC＝1.0∶0.4。

在3L三口烧瓶中，加入化合物III(112g，0.4mol)、氯苯(330g)，控温45℃，滴加固体光气(47.8g，0.16mol)的氯苯(220g)溶液，约1小时滴完，升温至回流反应3小时，减压蒸馏出溶剂，加入300mL异丙醇打浆，过滤，40℃真空干燥，得79.1g中间体IV，淡黄色固体，收率为75％，熔点为452.5～454.0℃，HPLC纯度为99.2％。

4)化合物V的制备：

投料物质的量之比为中间体IV∶NBS：草酸＝1.0∶2.0∶0.5。

在2L三口烧瓶中，加入化合物IV(132g，0.5mol)、N-溴代丁二酰亚胺(178g，1.0mol)、草酸(9.0g，0.25mol)，N，N-二甲基甲酰胺(527g)，控温65℃反应4小时，反应结束，加入300mL水，过滤，滤饼用甲醇∶乙腈＝7∶3(V/V，200mL)洗涤，再用乙腈(1980g)重结晶，过滤，滤饼于40℃真空干燥，得171.9g化合物V，白色固体，收率为88％，熔点为192.3～194.0℃，HPLC纯度为99.5％。

实施例4

1)中间体II的制备：

投料物质的量之比为5-溴-2，4-二氯嘧啶∶环戊胺∶碳酸钾＝1.0∶1.5∶1.5。

2L三口烧瓶中依次加入5-溴-2，4-二氯嘧啶(227.9g，1mol)、乙醇(684g)，-10℃加入碳酸钾(207.3g，1.5mol)，环戊胺(127.7g，1.5mol)，反应8～10小时，过滤固体，取滤饼于2L反应瓶中，加入石油醚(600g)，搅拌1小时，再次抽滤，滤饼用石油醚(100g)洗涤。收集滤饼，40℃真空烘干，得194g中间体II，白色固体，收率70％，熔点442～443.5℃，HPLC纯度99.4％。

2)中间体III的制备：

投料物质的量之比为中间体II∶巴豆酸∶磷酸钾∶双氰苯二氯化钯＝1.0∶1.5∶2∶0.001。

在经N₂吹扫的3L三口烧瓶中加入化合物II(138.3g，0.5mol)、巴豆酸(64.6g，0.75mol)、磷酸钾(212.3g，1mol)、PEG-2000(414g)，N2鼓泡30分钟，加入双氰苯二氯化钯(0.19g，0.0005mol)，再次N₂鼓泡30分钟，80℃保温反应8小时，冷却至室温，向反应液中加入水(1kg)，15％HCl(300mL)，调节pH至4.5左右，过滤，用300mL的水冲洗滤饼，40℃真空烘干得125.4g中间体III，灰白色粉末，收率89％，熔点520.3～522℃，HPLC纯度为89％。

3)中间体IV的制备：

投料物质的量之比为中间体III∶BTC＝1.0∶1.0。

在3L三口烧瓶中，加入化合物III(112g，0.4mol)、乙腈(330g)，控温45℃，滴加固体光气(119g，0.4mol)的乙腈(220g)溶液，滴加1小时，升温至回流反应3小时，减压蒸馏出溶剂，加入300mL异丙醇打浆，过滤，40℃真空干燥，得80.2g中间体IV，淡黄色固体，收率为76％，熔点为452.5～454.0℃，HPLC纯度为99％。

4)化合物V的制备：

投料物质的量之比为中间体IV∶NBS∶草酸＝1.0∶1.5∶0.5。

在2L三口烧瓶中，加入化合物IV(132g，0.5mol)、N-溴代丁二酰亚胺(133.4g，0.75mol)、草酸(22.5g，0.25mol)，DMSO(527g)，控温65℃反应14小时，反应结束，加入300mL水，过滤，滤饼用甲醇∶乙腈＝5∶3(V/V，100mL)洗涤，再用四氢呋喃(792g)重结晶，过滤，滤饼于40℃真空干燥，得116.3g化合物V，白色固体，收率为68％，熔点为192.3～194.0℃，HPLC纯度为99.5％。

本发明中所用原料、设备，若无特别说明，均为本领域的常用原料、设备；本发明中所用方法，若无特别说明，均为本领域的常规方法。

以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变换，均仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims

1.一种帕泊昔利布中间体的制备方法，其特征在于合成路线如下：

其中，Pd salt表示钯催化剂，PEG表示聚乙二醇，BTC表示三光气，NBS表示N-溴代丁二酰亚胺；

具体包括如下步骤：

(1)将化合物I：5-溴-2，4-二氯嘧啶和碱A溶于溶剂A中，冷却至-30～30℃，滴加环戊胺和溶剂A的混合液，滴完后反应0.5～5小时得到化合物II：5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺；

(2)在惰性气体保护下，将5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺、巴豆酸、钯催化剂和碱B加入到有机溶剂聚乙二醇中，在合适温度下进行Heck反应5～30小时得到化合物III：3-[2-氯-4-(环戊基氨基)-5-嘧啶基]-2-丁烯酸；其中，5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺、巴豆酸、钯催化剂、碱B和聚乙二醇的质量之比＝1∶1～3∶0.001∶2～6∶2～10；

(3)于20～100℃下，3-[2-氯-4-(环戊基氨基)-5-嘧啶基]-2-丁烯酸与三光气在溶剂B中进行环合反应2～12小时得到化合物IV：2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；

2.如权利要求1所述的一种帕泊昔利布中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述碱A选自三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、三乙烯基二胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯中的一种；所述溶剂A选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、1，4-二氧六环或乙酸乙酯中的一种。

3.如权利要求1或2所述的一种帕泊昔利布中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，化合物I、碱A和溶剂A的质量之比＝1∶1～3∶2～10。

4.如权利要求1所述的一种帕泊昔利布中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述钯催化剂为双三苯基膦二氯化钯、四三苯基膦钯、二(叔丁基膦)钯、醋酸钯、氯化钯、双氰苯二氯化钯或二乙腈二氯化钯；所述碱B为有机碱或无机碱，有机碱选自醋酸钠、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、三乙烯基二胺或1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，无机碱选自氢氧化钾、磷酸钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠或碳酸钠；所述聚乙二醇的聚合度范围为200～4000。

5.如权利要求1或4所述的一种帕泊昔利布中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，反应温度为20～100℃。

6.如权利要求1所述的一种帕泊昔利布中间体的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述溶剂B选自甲苯、氯苯、二甲苯、二氯乙烷、乙腈、二氧六环或N-甲基吡咯烷酮中的一种。

7.如权利要求1或6所述的一种帕泊昔利布中间体的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，化合物III、三光气和溶剂B的质量之比＝1∶0.4～1∶2～10。

8.如权利要求1所述的一种帕泊昔利布中间体的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述溶剂C选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、甲苯、二氧六环或N-甲基吡咯烷酮中的一种。

9.如权利要求1或8所述的一种帕泊昔利布中间体的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，化合物IV、N-溴代丁二酰亚胺、草酸和溶剂C的质量之比＝1∶1～3∶0.1～0.5：2～10。