CN112457311A - 一种含有氯溴吡咯嘧啶酮结构化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种含有氯溴吡咯嘧啶酮结构化合物的制备方法。具体地涉及一种具有式(Ⅰ)结构的6‑溴‑2‑氯‑8‑环戊基‑5‑甲基‑吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7(8H)酮哌柏西利中间体的工业化制备方法。该方法以式(Ⅱ)化合物为原料，在特定的溴化试剂和酸的条件下进行反应后，经过还原性无机盐的水溶液处理后得到式(Ⅰ)化合物。并且，与传统工艺相比，本发明制备方法操作简便、产物收率高、纯度高、适合工业化生产，具有较大的实施价值和社会经济效益。
Description
技术领域
本发明属于药物开发领域，具体涉及一种含有氯溴吡咯嘧啶酮结构化合物的制备方法。
背景技术
氯溴吡咯嘧啶酮结构的化合物在药物合成中具有广泛的应用，例如哌柏西利的合成。哌柏西利是全球首个CDK4/6抑制剂，在2013年，美国食品与药品管理局(FDA)核准哌柏西利为治疗晚期乳腺癌的突破性新药。2018年7月，获得国家食品药品监督管理总局的上市批准。中国是它第87个上市的国家。对于中国晚期乳腺癌的治疗来讲，无疑是一次变革。
在PALOMA2实验中，哌柏西利联合来曲唑共同治疗乳腺癌晚期HR阳性， HER2阴性的患者，对比单药使用来曲唑的患者，肿瘤能完全被抑制的中位时间是14.5个月，而使用哌柏西利联合来曲唑的患者，他们的肿瘤能完全被抑制的中位时间是27.6个月，降低疾病进展风险44％。时间相差13.1个月，哌柏西利的出现，又为适应症的病人增加了一个新的优质用药方案。因此，对哌柏西利合成工艺的研究意义重大。
6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)酮作为哌帕西利的关键中间体，其纯度和杂质会对原料药中的杂质含量产生直接影响。在合成过程中主要会产生具有以下结构的杂质。其中式(Ⅱ)结构的杂质为反应原料残留引入，其残留大小与生产批量密切相关，批量越大，残留越多；式(Ⅲ)结构的杂质为反应过程当中底物中氯原子被溴原子取代产生。
现有专利CN101511829A中使用液溴作为溴化试剂，收率低且对环境和生产人员安全威胁较大，专利CN105008357A实施实例中提及使用N-溴代丁二酰亚胺作为溴化试剂，但经重复该专利中的制备方法后发现溴化前中间体残留含量较大，且在同样条件下公斤级以上的工业化生产过程中溴化前中间体的残留会增大，会降低工艺收率，严重影响最终成品质量。因此需开发出一种新的适合工业化的制备方法，有效降低底物残留，提升制备工艺收率和纯度的方法。
发明内容
式(Ⅰ)化合物的制备方法，其步骤为式(Ⅱ)化合物加入到溴化剂和酸中，
得到式(Ⅰ)化合物。
在本发明优选地实施方案中，步骤(1)中的有机溶剂选自乙腈或DMSO中的一种或两种，优选乙腈。
在本发明优选地实施方案中，有机溶剂与式(Ⅱ)化合物的用量比例为 2～50ml：1g；优选5～30ml：1g；更优选10～15ml：1g。
在本发明优选地实施方案中，溴化剂选自N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因、过溴化吡啶氢溴酸盐中的一种或多种。
在本发明优选地实施方案中，溴化剂与式(Ⅱ)结构的化合物的重量比例为 3～8：1，优选4～6：1，更优选5:1。
在本发明优选地实施方案中，酸选自草酸、乙酸或柠檬酸中的一种或多种。
在本发明优选地实施方案中，酸与式(Ⅱ)结构的化合物的重量比例为 0.05～0.1：1，优选0.06～0.1：1，更优选0.08～0.1:1。
在本发明优选地实施方案中，式(Ⅱ)化合物：溴化剂：酸：有机溶剂的用量比为1kg:4～6kg：0.08～0.1kg：10～15L。
在本发明优选地实施方案中，溴化剂为N-溴代丁二酰亚胺，酸为草酸，有机溶剂为乙腈，其中式(Ⅱ)化合物：N-溴代丁二酰亚胺：草酸：乙腈的用量比为1kg:4～6kg：0.08～0.1kg：10～15L，优选1kg:5kg：0.08～0.1kg：10～12L，更优选1kg:5kg：0.08kg：10L。
在本发明优选地实施方案中，还原性无机盐的水溶液选自亚硫酸氢钠水溶液或硫代硫酸钠水溶液中的一种或两种，优选亚硫酸氢钠的水溶液。
在本发明优选地实施方案中，还原性无机盐的水溶液的浓度为0.12～0.15kg/L，优选0.12kg/L。
在本发明优选地实施方案中，溴化反应温度为45～85℃，优选55～65℃。
在本发明优选地实施方案中，溴化反应时间为12～36小时，优选20～30小时。
本发明的制备方法具有如下的优点和效果：
1.本发明的制备方法操作简单，并且使用的试剂环保安全。
2.本发明制备得到的哌柏西利中间体收率高，纯度高。
3.本发明制备得到的哌柏西利中间体中含有的具有式(Ⅱ)结构的杂质含量在0.8％以下，具有式(Ⅲ)结构的杂质含量在0.02％，甚至是0.01％以下，本方法可以达到极好的制备效果。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。
本发明的有关物质检测方法是通过高效液相色谱仪来确定的。具体分析方法为：
色谱柱：Agilent ZORBAX Eclipse XDB-C18 3.5μm 150mm×4.6mm，
流动相：
流动相A：取磷酸二氢铵约1.15g，加水1000ml使溶解，混合均匀，磷酸调节pH值至3.5
流动相B：乙腈
梯度：B(％)0’(40％)～10’(60％)～25’(80％)～30’(80％)～32’(40％)～37’(40％)
流速：1.0ml/min，
波长：220nm，
柱温：30℃，
进样量：10μl，
进样浓度；0.25mg/ml
实施例1
向反应釜中加入乙腈10L，开启搅拌，依次加入式(Ⅱ)结构化合物1kg、 N-溴代丁二酰亚胺4kg、无水草酸80g，控制釜内温度55～65℃，反应24小时。将反应液降温至20℃，控温20℃左右向反应釜中滴加入含亚硫酸氢钠1.2kg的 10L水溶液，加毕，控温10～20℃搅拌4小时，将釜内温度降至-5～5℃，保温搅拌2～3小时。将滤液转入离心机，甩滤收集滤饼。加水洗滤饼，甩干收集滤饼， 55℃鼓风干燥得式(Ⅰ)结构的化合物1.18kg，摩尔收率91％，HPLC纯度99.725％，式(Ⅱ)结构的杂质含量在0.203％，具有式(Ⅲ)结构的杂质未检出。
实施例2
向反应釜中加入乙腈600L，开启搅拌，依次加入式(Ⅱ)结构化合物50kg、 N-溴代丁二酰亚胺200kg、草酸5kg，控制釜内温度55～65℃，反应25小时。将反应液降温至20℃，控温20℃左右向反应釜中滴加入含亚硫酸氢钠80kg的500L 水溶液，加毕，控温10～20℃搅拌4小时，将釜内温度降至-5～5℃，保温搅拌2～3 小时。将滤液转入离心机，甩滤收集滤饼。加水洗滤饼，甩干收集滤饼，55℃鼓风干燥得式(Ⅰ)结构的化合物58.5kg，摩尔收率90％，HPLC纯度99.621％，式(Ⅱ)结构的杂质含量在0.571％，具有式(Ⅲ)结构的杂质未检出。
实施例3
向反应釜中加入DMSO150L，开启搅拌，依次加入式(Ⅱ)结构化合物10kg、过溴化吡啶氢溴酸盐48.6kg、柠檬酸1kg，控制釜内温度55～65℃，反应18小时。将反应液降温至20℃，控温20℃左右向反应釜中滴加入硫代硫酸钠24kg的150L 水溶液，加毕，控温10～20℃搅拌4小时，将釜内温度降至-5～5℃，保温搅拌2～3 小时。将滤液转入离心机，甩滤收集滤饼。加水冲洗滤饼，甩干收集滤饼，55℃鼓风干燥得式(Ⅰ)结构的化合物12.0kg，摩尔收率90％，HPLC纯度99.600％，式(Ⅱ)结构的杂质含量在0.481％，具有式(Ⅲ)结构的杂质0.010％。
实施例4
向反应釜中加入乙腈100L，开启搅拌，依次加入式(Ⅱ)结构化合物10kg、二溴海因43.3kg、柠檬酸1kg，控制釜内温度55～65℃，反应18小时。将反应液降温至20℃，控温20℃左右向反应釜中滴加入硫代硫酸钠24kg的150L水溶液，加毕，控温10～20℃搅拌4小时，将釜内温度降至-5～5℃，保温搅拌2～3小时。将滤液转入离心机，甩滤收集滤饼。加水冲洗滤饼，甩干收集滤饼，55℃鼓风干燥得式(Ⅰ)结构的化合物11.6kg，摩尔收率89％，HPLC纯度99.598％，式(Ⅱ) 结构的杂质含量在0.719％，具有式(Ⅲ)结构的杂质0.009％。
实施例5
向反应釜中加入乙腈10L，开启搅拌，依次加入式(Ⅱ)结构化合物1kg、 N-溴代丁二酰亚胺5kg、无水草酸80g，控制釜内温度55～65℃，反应24小时。将反应液降温至20℃，控温20℃左右向反应釜中滴加入含亚硫酸氢钠1.2kg的 10L水溶液，加毕，控温10～20℃搅拌4小时，将釜内温度降至-5～5℃，保温搅拌2～3小时。将滤液转入离心机，甩滤收集滤饼。加水洗滤饼，甩干收集滤饼， 55℃鼓风干燥得式(Ⅰ)结构的化合物1.18kg，摩尔收率92％，HPLC纯度99.825％，式(Ⅱ)结构的杂质含量在0.168％，具有式(Ⅲ)结构的杂质未检出。
对比例1
向反应瓶中加入乙腈65mL，搅拌依次加入式(Ⅱ)结构化合物9.35g、N- 溴代丁二酰亚胺9.67g、草酸0.65g，控制釜内温度60℃左右，反应6小时。将反应液降温至20℃，控温20℃左右向反应液加入水9ml，再加入亚硫酸氢钠3.88g 的38mL水溶液，加毕搅拌析晶1小时，过滤收集滤饼。用水19ml洗涤反应瓶和滤饼，再加甲醇/乙腈＝7/3的混合溶液28ml洗涤反应瓶和滤饼，50-55℃真空干燥得式(Ⅰ)结构的化合物9.92g，摩尔收率82％，HPLC纯度94.511％，式 (Ⅱ)结构的杂质含量在5.014％，具有式(Ⅲ)结构的杂质未检出。
对比例2
向反应瓶中加入乙腈65mL，搅拌依次加入式(Ⅱ)结构化合物9.35g、N- 溴代丁二酰亚胺9.67g、草酸0.65g，控制釜内温度60℃左右，反应24小时。将反应液降温至20℃，控温20℃左右向反应液加入水9ml，再加入亚硫酸氢钠3.88g 的38mL水溶液，加毕搅拌析晶1小时，过滤收集滤饼。用水19ml洗涤反应瓶和滤饼，再加甲醇/乙腈＝7/3的混合溶液28ml洗涤反应瓶和滤饼，50-55℃真空干燥得式(Ⅰ)结构的化合物9.07g，摩尔收率75％，HPLC纯度97.198％，式 (Ⅱ)结构的杂质含量在0.956％，具有式(Ⅲ)结构的杂质含量为1.311％。
对比例3
向反应瓶中加入乙腈6500mL，搅拌依次加入式(Ⅱ)结构化合物935g、N- 溴代丁二酰亚胺967g、草酸65g，控制釜内温度60℃左右，反应20小时。将反应液降温至20℃，控温20℃左右向反应液加入水900ml，再加入亚硫酸氢钠388g 的3800mL水溶液，加毕搅拌析晶1小时，过滤收集滤饼。用水1900ml洗涤反应瓶和滤饼，再加甲醇/乙腈＝7/3的混合溶液2800ml洗涤反应瓶和滤饼，50-55℃真空干燥得式(Ⅰ)结构的化合物8.83g，摩尔收率73％，HPLC纯度93.9％，式(Ⅱ)结构的杂质含量在1.477％，具有式(Ⅲ)结构的杂质未检出。
对比例4
向反应釜中加入乙腈10L，开启搅拌，依次加入式(Ⅱ)结构化合物1kg、 N-溴代丁二酰亚胺2kg、无水草酸80g，控制釜内温度55～65℃，反应24小时。将反应液降温至20℃，控温20℃左右向反应釜中滴加入含亚硫酸氢钠1.2kg的 10L水溶液，加毕，控温10～20℃搅拌4小时，将釜内温度降至-5～5℃，保温搅拌2～3小时。将滤液转入离心机，甩滤收集滤饼。加水洗滤饼，甩干收集滤饼，55℃鼓风干燥得式(Ⅰ)结构的化合物0.97kg，摩尔收率75％，HPLC纯度95.347％，式(Ⅱ)结构的杂质含量在1.352％，具有式(Ⅲ)结构的杂质未检出。
Claims (12)
1.式(Ⅰ)化合物的制备方法，其步骤为式(Ⅱ)化合物加入到溴化剂和酸中，得到式(Ⅰ)化合物。
2.根据权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于，将式(Ⅱ)化合物溶于有机溶剂，优选地，有机溶剂选自乙腈或DMSO中的一种或两种，更优选乙腈。
3.根据权利要求1或2所述的式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于，有机溶剂与式(Ⅱ)化合物的比例为2～50ml：1g；优选5～30ml：1g；更优选10～15ml：1g。
4.根据权利要求1或2所述的式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于，所述溴化剂选自N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因、过溴化吡啶氢溴酸盐中的一种或多种。
5.根据权利要求1或2所述的式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于，溴化剂与式(Ⅱ)化合物的重量比例为3～8：1，优选4～6：1，更优选5:1。
6.根据权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于，酸选自草酸、乙酸或柠檬酸中的一种或多种。
7.根据权利要求1或6所述的式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于，酸与式(Ⅱ)化合物的重量比例为0.05～0.1：1，优选0.06～0.1：1，更优选0.08～0.1:1。
8.根据权利要求2-7任意一项所述的式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于，式(Ⅱ)化合物：溴化剂：酸：有机溶剂的用量比为1kg:4～6kg：0.08～0.1kg：10～15L。
9.根据权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于，反应中还需要加入还原性无机盐水溶液，还原性无机盐水溶液选自亚硫酸氢钠水溶液或硫代硫酸钠水溶液中的一种或两种，优选亚硫酸氢钠的水溶液。
10.根据权利要求9所述的式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于，还原性无机盐水溶液的浓度为0.12～0.16kg/L，优选0.12kg/L。
11.根据权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于，反应温度为45～85℃，优选55～65℃。
12.根据权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于，反应时间为12～36小时，优选20～30小时。
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| GR01 | Patent grant | ||
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