TW200821309A - Synthesis of 2-(pyridin-2-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones - Google Patents

Description

200821309 九、發明說明： 本申請案主張2006年9月8曰申請之美國臨時專利申請 案第60/843,051號、及2007年6月5日申請之美國臨時專利申 請案第60/942,104號之權利，該等臨時專利申請案之全文皆 5 在此併入本案以為爹考貢料。 【發明所屬之技術領域3 發明領域 本發明係有關於製備經取代2-(吡啶-2-基胺基)-吡啶并 [2,3-d]嘧啶-7-酮及其中間產物之新穎合成法。 10 【先前技術】 發明背景 本發明係有關於製備具有下式（文中稱為“式1”)之經取 代2-(ntbϋ定-2-基胺基)-0比ϋ定弁[2,3-d]。密ϋ定-7-0¾ ’

R5 Η I 15 其中R1為氫、CrC6烷基、CrC6鹵烷基、CVCJS烷基或C3-C7 環烷基； R3為氫、OH、-NH2、芳基、CVQ烷基、C3-C7環烷基或C3-C7_ 雜環基； R5為-(CR7R8)mNR7·或_(CR7R8)m-(含N環原子之3至10員雜 20 環），其中m為0、1、2或3 ; 5 200821309 且R7及R8各獨立為烷基； 或其藥學上可接受鹽之新穎方法。 更詳細地，本發明係有關於製備化合物6_乙醯基_8·環 ， 土_5二基_2-(5•終卜基，η基胺基)韻十定并 5 [2，3 ·d ]噹啶·7 - _鹽酸鹽（亦稱為“化合物J，，）

化合物1 之經乙石黃酸鹽形式及其中間產物的新穎方法。化合物⑽描 述在美國專利第6,936,612號中，該專利案之全文在此併^ 10本案以為參考資料。本化合物為蛋白質激誨抑制劑且代表 一可調節細胞周期控制之合成小分子抑制劑。 製備化合物1之方法係如美國專利申請案6,936,612之 實例36的揭示。製備化合物1之該等羥乙磺酸鹽形式係揭示 在WO 2005/005426之實例1至13中。這些方法係用以合成少 15量之化合物1的鹽形式且並非設計用於商業大規模生產。因 此’很需要具成本效益性、可调整生產規模且富有成效的 用於製備CDK抑制劑6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-(5-17底畊 •1-基-17比°定-2-基胺基)-811-0比咬并[2,3-(1],咬_7-_鹽酸鹽之 鹽形式的方法。 6 200821309 【發明内容3 發明概要 在一實施例中，及在任何其它一致性的實施例之組合 中，本發明提供一種製備具有下式（文中稱為“式1”)之經取 5 代2-(吡啶-2-基胺基)-咄啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，

其中R1為氫、CrC6烷基、CrC6鹵烷基、CrC6烴烷基或C3-C7 環烷基； R3為氫、OH、-NH2、芳基、CrQ烷基、C3-C7環烷基或C3-C7-10 雜環基； R5為_(CR7R8)mNR7-或-(CR7R8)m-(含N環原子之3至10員雜 環），其中m為0、1、2或3 ; 且R7及R8各獨立為Η或CrC6烷基； 或其藥學上可接受鹽之方法；其包括以下步驟： 15 (a)在過渡金屬觸媒、鹼及視需要選用之腈藥劑存在下，在 合適溶劑内使下式化合物

與式Id化合物 7 200821309 R1

Id 其中： R1為氫' CrC6烧基、CrC6鹵烷基、CrCdl烷基或c3_C7j襄 烷基； & 5 R為Br或I ; R3為氫、OH、-NH2、芳基、c3-c7環烷基或c3-c7_雜環基； R4為選自由-(CR7R8)m_N(PG)R7、及-(CR7R8)m-(含經PG保護 之N環原子的3至ι〇員雜環）所組成之群組的氺5-阳，且扣 為酸不穩定之胺保護基團；

10 R5(其係為不含 PG之 R4)為-(CR7R8)mNR7-或-(CR7R8)m-(含N 環原子之3至10員雜環），其中爪為〇、1、2或3 ; R為Ci-Ce烧基；且 R7及R8各獨立為Η或cvc6烷基； 進行反應以形成式k或过化合物：

200821309 (bl)藉移除PG而脫除式k或If化合物之R5的保護作用。 在另一實施例中，及在具有任何一致性的實施例之組 合中，本發明提供一種製備式I化合物之方法； R1 Ο

5 其包括以下步驟： (a)在過渡金屬觸媒、鹼及視需要選用之腈藥劑存在下，在 合適溶劑内使下式化合物

與式Id化合物

其中： R1為氫、CrC6烷基、CrQiS烷基、CrC6烴烷基或C3-C7環 烧基； R2為Br或I ; 15 R3為氫、OH、·ΝΗ2、芳基、C3-C7環烷基或C3-C7-雜環基； 9 200821309 R4為選自由-(CR7R8)m-N(PG)R7、及-(CR7R8)m-(含經PG保護 之N環原子的3至10員雜環）所組成之群組的-R5-PG，且PG 為酸不穩定之胺保護基團； R5(其係為不含 PG之 R4)為-(CR7R8)mNR7-或-(CR7R8)m-(含N 5 環原子之3至10員雜環），其中m為0、1、2或3 ; 以為匕-^烷基；且 R7及R8各獨立為Η或CrC6烷基； 進行反應以形成式k或If化合物：

10 及 (b)接著在合適溶劑内使式Ie或If化合物或彼等之混合物與 羥基乙磺酸反應以得到式I化合物。 在本實施例之一特定方面中，及在任何其它一致性的 特定方面中，烷基。 15 在本實施例之另一特定方面中，及在具有任何其一致 性的特定方面之組合中，該式I化合物為化合物1 10 200821309

化合物1 PG為Boc，而R6為正-丁基。 在該實施例之另一特定方面中，及在具有任何其它一 5 致性的特定方面之組合中，步驟(a)中之過渡金屬觸媒為選 自以下所組成之群組的鈀化合物：肆（三苯基膦）鈀 [(Ph3P)4Pd]、銮（二亞苄基丙酮）二鈀[(Pd2(dba)3)]、雙（二亞 苄基丙酮）鈀（0)[(dba)2Pd]、乙酸鈀[(Pd(OAc)2)]、氯化鈀 (PdCl2)、雙（苯甲腈）二氯鈀[(C6H5CN)2PdCl2]及雙_(二苯基 10 膦基二茂鐵）二氯化鈀二氯甲烷複合物[(Pd(dppf)2Cl2)]，而 步驟⑻中之膦化合物係選自2,2’-雙(二苯基膦基)-1，Γ-聯萘 (ΒΙΝΑΡ)、1，3-雙(二苯基膦基）丙烷、三苯基膦(Ph3P)、三鄰 甲苯基膦[(0-CH3Ph)3P]及三-第三-丁基膦。該過渡金屬觸媒 較佳為雙_(二苯基膦基二茂鐵）二氣化鈀二氯甲烷複合物 15 [(Pd(dppf)2Cl2)]。 在該實施例之另一特定方面中，及在任何其它一致性 的特定方面之組合中，步驟(a)中之鹼係選自由二異丙基乙 胺、碳酸鋰、二環己基甲胺及三乙胺所組成之群組。步驟 (a)中之鹼較佳為二異丙基乙胺。 11 200821309 在另一實施例中，及在具有任何其它一致性的實施例 之組合中，本發明提供一種製備式Id化合物之方法。 R1

其包括以下步驟： 5 (C)在i化條件下i化式化合物 X1

R3 Ic 以得到式化合物

其中X1為鹵素、硫化物、亞颯或颯；並接著 10 (d)在鋰鹼存在下，在合適溶劑内使式Μ化合物與式Μ化 合物

Ic3 進行反應以得到式Μ化合物。 12 200821309 在該實施例之一特定方面，及在具有任何其它一致性 的特定方面之組合中，步驟(C)中之_化條件為在乙酸、乙 酸鉀或乙酸鈉存在下使用（R2)2。 在該實施例之另一特定方面中，及在具有任何其它一 5 致性的特定方面之組合中，該鋰鹼為雙（三甲基甲矽烷基) 胺化鋰。 在該實施例之另一特定方面中，及在具有任何其它一 致性的特定方面之組合中，X1為C1。 在另一實施例中，及在具有任何其它一致性的實施例 10 之組合中，本發明提供另一種製備式Μ化合物之方法，

其包括以下步驟： (e)在鋰驗存在下，在合適溶劑内使式k化合物

15 與式Μ化合物

Nv.NH2 13 200821309 進行反應以得到式μ化合物

(f)在鹵化條件下，鹵化式1^1化合物以得到式Μ化合物。 在該實施例之一特定方面中，及在具有任何其它一致 5 性的特定方面之組合中，步驟⑴中之鹵化條件為在乙酸、 乙酸鉀或乙酸鈉存在下使用（R2)2。 在該實施例之另一特定方面中，及在具有任何其它一 致性的特定方面之組合中，步驟(e)中之鋰鹼為雙(三甲基甲 石夕烧基）胺化鋰。 10 在該實施例之另一特定方面中，及在具有任何其它一 致性的特定方面之組合中，X1為C1。 在另一實施例中，及在具有任何其它一致性的實施例 之組合中，本發明提供一種製備式1£化合物之方法。

X1 in in Ο R3 Ic 15 其包括以下步驟： (g)在鹼、過渡金屬觸媒及視需要選用之膦藥劑存在下，在 合適溶劑中使式边化合物， 14 200821309 Ν^γΒΓ X1人Ν人# lb R3 與下式化合物

其中Ra係選自Η、CrC3烷基及-aCO-CVQ烷基， 5 進行反應；及 (h)使步驟(g)之所形成產物進行分子内環化反應以得到式匕 化合物。 在本實施例之一特定方面中，及在具有任何其它一致 性的方面之組合中，步驟(g)中之過渡金屬觸媒為選自以下 10所組成之群組的鈀化合物；肆(三苯基膦）鈀[(Ph3P)4Pd]、銮 (二亞节基丙酮）二鈀[Pd2(dba)3]、雙（二亞苄基丙酮）把 (〇)[(dba)2Pd]、乙酸把[Pd(〇Ac)2]、氯化鈀(PdCl2)、雙（苯甲 腈）二氯鈀[(QHsCNhPdCl2]及雙-(二苯基膦基二茂鐵)二氯 化鈀二氯甲烷複合物[(Ph(dppf^Cl2]，且該膦化合物係選自 15 2,2’-雙(二苯基膦基聯萘(BINAP)、1，3_雙(二苯基膦基) 丙烷、三苯基膦(PhP)、三鄰甲苯基膦[(0_CH3Ph)3P]及三_ 弟^ - 丁基膊。 在本實施例之另一特定方面中，及在具有任何其它一 致性的特定方面之組合中，步驟（g)中之鹼為二異丙基乙 20胺，而在步驟(g)中之過渡金屬觸媒為二苯甲腈二氯化=， 且步驟(g)係在三鄰甲苯基膦存在下進行。 15 200821309 在本實施例之另一特定方面中，及在具有任何其它一 致性的特定方面之組合中，Ra為Η，且步驟(h)中之分子内 環化反應係在偶合劑存在下進行。典型的此等偶合劑可以 是碳化二醯亞胺，諸如N，N’-二環己基碳化二醯亞胺 5 (DCC)、N，N，-二-第三-丁基碳化二醯亞胺及N，N，·二異丙基 碳化二醯亞胺；羰基二咪唑衍生物，諸如1，1’-羰基二咪唑 (CDI)、1，1，·羰基二-(1，2,4·***)及1，1、硫羰基二咪唑；活 性酯形成試劑，諸如N-羥基琥珀醯亞胺、碳酸N，N’-二琥珀 醯亞胺酯及2-噻唑啉-2-硫醇；及其它試劑，諸如1,3-二甲基 10 -3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮、乙酸酐、三氟曱磺酸酐及乙醯氯。 在本實施例之另一特定方面中，及在具有任何其它一 致性的特定方面之組合中，1^為11且步驟(h)中之分子内環 化反應係在乙酸酐或乙醯氣存在下進行。 在本實施例之另一特定方面中，及在具有任何其它一 15 致性的特定方面之組合中，步驟（g)之溶劑係選自甲苯及 THF。 在另一實施例中，及在具有任何其它非一致性的實施 例之組合中，本發明提供一種製備式边化合物之方法。 ηΒΓ X1人N八呷 lb R3 20 其包括以下步驟： ⑴在驗存在下，在合適溶劑内使式以化合物 16 200821309 X1

Br Cl 與式R3-NHA合物進行反應以得到式边化合物。 5 10 本發明確認2-(r-t定基比咬并[2,3_d]射綱 於治療未受控制組朗生疾狀化合物，鱗疾病^用 但不限於：增生疾病，諸如癌症、再狹窄及風濕性關節，’。 ❹卜，這些化合物可料治療炎症錢炎性赫。而^，° 技些化合物可作為抗感染劑。再者，這些化合物可 學保護劑，經由其仙可抑制正常未轉形細胞之細跑周， 加劇。許多本發明化合物在絲胺酸/蘇胺酸激酶(周期素= 性激梅4及職素依存㈣靡)之選擇衫錢示非= 期之改善。該等化合物很容易合成且可藉各種方法 者投予。 老 式I化合物可含有對掌中心，因此可以以不同鏡像異 型及非對映異構型存在。本發明係有關於式1化合物之所有 1 15光學異構及所有立體異構物，此等異構物皆呈外消旋藏合 物及各別鏡像異構物與非對映異構物、及彼等之混合物形 式，且有關於所有藥學組成物及分別包含或使用彼等之如 上文定義的治療方法。 由於本發明式1化合物可具有至少而非對稱中心，所以 ”可以呈各種立體異構型或構型。因此該等化合物可以以 分離的（+)-及（鄉）-旋光性形式以及彼等之混合物存在。本發 明之範圍包括所有此等形式。可藉已知方法而獲得各別異 17 200821309 構物/等方法包括’編咳學拆分法、光學選擇性反應 或在最終產物或其中間產物之製備時所使用之層析分離法。 5 10 15 20 本心明°亥等化合物可以以非溶劑化形式以及溶劑化形 式存在，其包括水合形式，-般而言，該等溶劑化形式， 其包括化合形式，特料#1化形式且欲涵蓋在本發明範 圍内。 本發明亦包括同位素標記化合物，除了一或多個原子 經具有原子質量或質量數不同於在自鮮常見之原子質量 或質量數的原子取代不同外，該等同位素標記化合物盘式工 所描述之化合物相同。可併人本發明化合物内之同位素實 例包括以下之同位素：氫、碳、氮、氧、碌、硫、氟及氯、， 3諸如分別為2H、3H、13C、弋、H 18〇、17〇、31p、 ^、35s、18F、及36Q。本發明化合物、其前藥、及該等化 5物或該等含有前述同位素及/或含有其它原子之其它同 位素的則藥之藥學上可接受鹽皆屬於本發明範圍。本發明 =樹她⑽物’胸爾_位素㈣3H c)之化合物，可用於藥物及/或基質組織分測定法中。 =特佳為氣飽和，亦即3H、及碳_14，亦即14c，同位素，因 4專谷易製備及檢測。此外，經較重同位素，諸如輪 即H)，經取可得_定治療優點，諸如較高代謝安定性， 例如增加的活體内半衰期或減少的姆需求，因此 情況了較佳。通常可藉進行下文之圖解及/或實例與製法; :揭不之$序’以容易獲得之同位素標記試劑取代非同位 素標記試劑而製成本發明式〗之同位素標記化合物及其前藥。 18 200821309 式i化合物可進一步形成含鹽，其包括但不限於酸加成 及/或鹼鹽、溶劑及式I化合物之N-氧化物的藥學上可接受配方。 本發明亦提供含治療上有效量之式I化合物或其治療 上可接受鹽及藥學上可接受載劑、稀釋劑或賦形劑的藥學 5 配方。所有這些形式皆屬於本發明範圍。 本發明中之“烧基”意指具有自1至1〇個碳原子之直鍵 或分支鍵煙基且包括’例如甲基、乙基、正-丙基、異丙美、 正-丁基、第二-丁基、異丁基、第三丁基、正_戊基、異_ 戊基、正己基等。 細基思指具有自2至8個碳原子及至少一個雙鍵之直 鏈及分支鏈烴基且包括，但不限於：乙烯基、3-丁烯基、 2-乙烯基丁基、3-己烯-1-基等。該名詞“烯基，，包括環烯基、 及雜烯基，其中1至3個選自〇、S、N或經取代氮之雜原子 可取代碳原子。 15 “炔基”意指具有自2至8個碳原子及至少一個三鍵之直 鍵及分支鍵烴基且包括，但不限於：乙炔基、3-丁炔-1-基、 丙炔基、2-丁炔-1-基、3-戊炔小基等。 “環烷基”意指具有3至8個碳原子之單環或多環烴基， 例如環丙基、環庚基、環辛基、環癸基、環丁基、金剛烧 20基、去三甲蒎烧基(norpinanyl)、十氫萘基、原冰片燒基 (norbornyl)、環己基、及環戊基。此等基團可經，諸如羥基、 酮基、胺基、烷基、及二烷胺基等之基團取代。亦包括其 中1至3個雜原子取代碳之環。此等基團稱為“雜環基”，其 意指亦具有至少一選自Ο、S、N或經取代氮之雜原子的環 19 200821309 烧基。此等基團之實例包括，但不限於：環氧乙烧基、，比 咯啶基、哌啶基、四氫哌喃、及嗎啉。 “烷氧基”意指具有1至10個碳原子且經由氧連接之直 鏈或分支鏈烷基。此等基團之實例包括，但不限於：甲氧 5基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基、第二-丁氧基、 戊氧基、2·戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、2_己氧 基、3-己氧基、及μ基戊氧基。此外，烧氧基係指聚鱗， 諸如-0-(CH2)2_0-CH3 等。 10 15 1 20 “醯基”意指具有丨至1〇個經由羰基鍵結之碳原子的烷 基或芳基㈤，亦即.R_c⑼·。例如醯基包括，但不限於： CrQ烷醯基，其包括經取代之烷醯基， 經购5舰_綱⑽喝=基基= 醯基等。以此類推，該名詞“乙醯基，，係指式。 上述院基、稀基、烧氧基、及炔基可選擇性較佳經i

至3種選自以下之基團取代：NR4R5、！ A 暴、經取代苯基、 硫基、CrC6烧基、CrC6烧氧基、羥基、紐 竣基、烧負 幾基、齒基、腈、環烧基、及5_或6-員瑞戸 长麵環或且右彳5 2 個選自氮、經取代氮、氧、及硫之雜原； 、 T、十的雜環族環。“經 取代氮，，意指具有CVC6烷基或(CH2)pph，甘 " 異中P為1、2或3 之氮。亦包括全_基及全鹵取代基。 經取代烷基之實例包括，但不限於：, 、· A胺基乙基、2- 羥基乙基、五氯乙基、三氟甲基、2-二己胺義乙美^ 胺基丙基、乙氧羰基甲基、3·苯基丁基、 ^ 2 —甲 ^ 曱烷硫基甲基、 曱氧曱基、3-羥基苯基、2-羧基丁基、4备 * 虱丁基、3-環丙基 20 200821309 丙基、五氟乙基、3-嗎琳基丙基、σ辰σ井基甲基、及2_(4_甲 基哌畊基）乙基。 經取代之炔基實例包括，但不限於：2_曱氧乙炔基、 2-乙烷硫基乙炔基、4-(1-哌啡基)_3_(丁炔基）、3-苯基-5-己 5炔基、3-二乙胺基-3-丁快基、4-氣-3-丁炔基、4-環丁基 己炔基等。 典型的經取代烷氧基包括胺基甲氧基、三氟甲燒基、 2-—乙胺基乙氧基、2-乙氧基幾基乙氧基、經基丙氧基、 6-羧己氧基等。 10 此外，經取代烷基、烯基、及炔基之實例包括，但不 限於：二甲胺基甲基、羧甲基、4-二甲胺基_3•丁烯基、 5-乙基甲胺基-3-戊炔-1-基、4-嗎啉基丁基、4_四氫吡啶基 丁基、味°坐°疋、基丙基、4-四氫σ塞唾-3-基-丁基、笨矣甲 基、3-氯苯基甲基等。 15 該名詞“陰離子”意指帶負電荷之抗衡離子，諸如氯 根、溴根、三氟乙酸根、及三乙銨。 本發明之名詞“齒素，，意指氟、溴、氯、及碘。 “雜芳基”意指一或多種含有至少一且至高4個選自 氮、氧或硫之雜原子的5_、6-或7_員環之芳香族環系。此等 20雜芳基包括，例如噻吩基、呋喃基、嘍唑基、***基、咪 唑基、（異）噚唑基、噚二唑基、四唑基、吡啶基、噻二唑基、 哼二唑基、噚噻二唑基、噻***基、嘧啶基、（異）喳啉^ ' 萘唆基、⑽亞胺基、苯并料基、及苯和絲。較^雜 芳基為17比σ定。 ” 25 “芳基”意指具有單環(例如苯基）、多環(例如聯笨基）或 21 200821309 多縮環之芳香族碳環基，其中至少一種為芳香族基團（例如 1，2,3,4-四氫萘基、萘基、蔥基或菲基），其可經，例如鹵素、 低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷硫基、三氟甲基、低硫醯 氧基、芳基、雜芳基 '及羥基單…二_或三取代。 5 該名詞“硫化物，，係指式-S-R分子團。該名詞“亞職，，係 指式-S(0)-R分子團，而該名詞“颯，，係指式分子 團。本定義中之R典型上為低碳CVC6烷基。 此外’如該等實例從頭至尾所使用之以下縮寫在文中 之定義為：“Et”表示乙基、“Bu，，表示丁基，“B〇c，，表示第= 10 -丁氧基羰基、“AcOH”表示乙酸鈉、“AcOK”表示乙酸卸， “PD”表不鈀，“IPA”表示異丙醇，“THF，，表示四氫呋喃， “MTRE”表示甲基第三丁基醚，“NBS，，表示义漠琥轴隨胺、 “DBU”表示1，8-二氮雜雙環[54〇]十一 _7烯，“DBN，，表示 1，5-二氮雜雙環[4·3·〇]壬_5_烯，“LHMDS”表示雙(三甲基甲 15 矽烷基)胺化鋰。 該名詞“癌症，，包括，但不限於以下癌症：乳癌、卵巢 癌、子宮頸癌、攝護腺癌、睪丸癌、食道癌、胃癌、皮声 癌肺癌月癌、結腸癌、胰臟癌、甲狀腺癌、膽道痒、 頰腔癌及口咽癌、唇癌、舌癌、口腔癌、咽癌、小腸癌、 20結腸-直腸癌、大腸癌、直腸癌、腦癌及中樞神經***癌、 神經膠質母細胞瘤、神經母細胞瘤、角質棘皮瘤、表皮樣 癌、大細胞癌、腺癌、腺瘤、濾泡狀癌、未分化癌、乳頭 狀癌、精原細胞癌、黑色素癌、肉瘤、膀胱癌、肝癌、腎 臟癌、骨髓癌、淋巴癌、霍吉金氏症(H〇dgkin，s枷_)、 22 200821309 毛細胞癌、 及白血病。 士文中使用，該名詞“治療，，係指逆轉、緩解、抑制該 ^礙或病症之演變或預防此名詞所適用之障礙或病症或預 防此病症或障礙之一或多種症狀。如文中使用，該名詞“療 5 法”係指如剛才令羞 T疋義之“治療，，的行動。 如文中使用，該名詞“藥學上可接受鹽、酯、醯胺、及 刚藥係指在正常的醫療判斷範圍内，適用於接觸患者之組 織且不會導致不當的毒性、刺激性、過敏反應等且與合理 之獲显/危險比相稱並能有效用於彼等之目的用途之本發 1〇月化a物的觀酸鹽、胺基酸加成鹽、g旨、酿胺、及前藥、 以及若合適，係指本發明化合物之兩性離子形式。 4名鹽’係指本發明化合物之相當無毒性之無機及 有機酸加成鹽。這些鹽可以在該等化合物之最終離析及純 化期間當場製成或藉使呈游離態鹼形式之經純化的化合物 15各別與合適有機或無機酸反應並離析所形成鹽而製成。由 於本發明式I化合物為鹼性組份，所以其全部皆可以與各種 無機及有機fee形成多種不同鹽。雖然此等鹽必需在藥學上 適於對動物投予，但是在實務上通常較佳首先自該反應混 合物離析呈藥學上不可接受鹽之該鹼化合物，然後僅藉鹼 20性试劑處理而轉化成游離態鹼化合物，其後將該游離態鹼 轉化成藥學上可接受加成鹽。可以使用習知方法，藉使用 足Ϊ之所欲酸接觸该游離態鹼形式而製成該等鹼性化合物 之酸加成鹽。可以使用習知方法，藉使用驗接觸該鹽形式 並離析游離態鹼而再生該游離態鹼形式。該等游離態鹼形 23 200821309 式與彼等之各別鹽形式在特定物理性質方面（諸如在極性 溶劑中之溶度)稍微不同，但是就本發明目的而言，該等鹽 形式與彼等之各別游離態鹼相同。 可使用金屬或胺，諸如鹼及鹼土金屬氫氧化物或有機 5 胺之鹼及鹼土金屬氫氧化物。作為陽離子之金屬實例為 鈉、鉀、鎂、釺等。合適的胺實例為N，N’-二苄基乙二胺、 氯普魯卡因（chloroprocaine)、膽驗、二乙醇胺、乙二胺、 N-甲基還原葡糖胺、及普魯卡因；見，例如上文之Berge等人。 可以使用習知方法，藉使用足量所欲鹼接觸該游離態 10 酸而製成酸性化合物之驗加成鹽。可使用習知方法，藉使 用酸接觸該鹽形式並離析該游離態酸而再生該游離態酸形 式。該等游離態酸形式與彼等之各別鹽形式在特定物理性 質方面（諸如在極性溶劑中之溶度）稍微不同，但是就本發明 目的而言，該等鹽形式與彼等之各別游離態酸相同。 15 可自以下無機酸製成鹽類：硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸 氫鹽、亞硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、單磷酸氫鹽、二碳酸 氫鹽、間磷酸鹽、焦磷酸鹽、氣化物、溴化物、碘化物， 諸如氫氯酸、墙酸、構酸、硫酸、氫溴酸、氫峨酸、亞碗 酸等。代表性鹽類包括溴化氫、氯化氫、硫酸鹽、硫酸氫 20 鹽、瑣酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕閭酸 鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、 磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、擰檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯 二酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡萄 庚酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂基磺酸鹽及羥乙磺酸鹽等。亦 24 200821309 可自以下有機峻製成鹽類: 基取代之; 鹽類：諸如脂肪族單-及二羧酸、經笨

等’為主之陽離子、以及非毒性銨、 、第四銨、及胺陽離 子，其包括，但不限於：銨、四甲銨、四乙銨、甲胺

諸如精胺酸鹽、葡萄糖酸鹽、半乳糖醛酸鹽等（見，例如Berge S.M.等人，“Pharmaceutical Salts，，，J. Pharm Sci，1977; 15 66··1-19，其在此併入本案以為參考資料）。 本發明该專化合物之藥學上可接受非毒性g旨的實例包 括心-^6烧基自旨’其中該烧基為直鍵或分支鏈。可接受之醋 亦包括C5_C7環烧基自旨以及芳基烧基g旨，諸如，但不限於节 基。較佳為CrC4烷基酯。可根據習用方法製備本發明該等 20 化合物之酯，見“March’s advanced Organic Chemistry，第 5 版”、Μ·Β· Smith & J· March，John Wiley & Sone，2001 〇 本發明該等化合物之藥學上可接受可接受非毒性醯胺 實例包括衍生自氨、第一cvc6烧基胺及第二CVC6二烧基 胺，其中該等烧基為直鏈或分支鏈，之酿胺。就第二胺而 25 200821309 言，該胺可以呈含有一個氮原子之5_或6-員雜環形式。較佳 為衍生自氨、CrC6烧基第一胺及Ci-C2二燒基第二胺之醯 胺。可根據習知方法，諸如“March’s Advanced Organic Chemistry，第 5版”·Μ.Β· Smith & J· March，John Wiley & 5 Sons，2001，而製成本發明該等化合物之醯胺。 該名詞“前藥”係指可，例如藉在血液中進行水解而在 活體内快速轉變以得到上式母體化合物之化合物。在以不 資料中提供徹底討論：T· Higuchi and V. Stella，“Pro-drugs

as Novel Delivery Systems，，’ Vol· 14 of the A C S 10 Symposium Series及Bioreversible Carriers in r^si^n ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon press，丨987,其皆在此併入本案以為參考資料。 本發明提供一種治療哺乳動物（其包括人類）之選自以 下所組成之群組的障礙或病症之方法··細胞增生障礙，諸 15如癌症、與動脈粥瘤硬化有關之血管平滑肌增生、手術後 血管狹窄、再狹窄、及子宮内膜組織異位；感染，其包括 病毒感除，諸如DNA病毒（例如范療）及RNA病毒（例如 HIV)’及真菌感染；自體負疫疾病，諸如牛皮癖、炎症(例 如風濕性關節炎）、狼瘡、第1型糖尿病、糖尿病性神經病 20變、多發性硬化、及血管球性腎炎、器官移植排斥，其包 括宿主抗移植物疾病；其包括對該哺乳動物投予能有效治 療此等障礙或病叙-數㈣式I化合物«詩上可接 受鹽。 本毛月進步提供可用於治療異常細胞增生，諸如癌 26 200821309 5 10 15 20 1 1之式1化合物。本發明提供一種治療該等異常钿胞增生 障礙諸如選自以下所組成之癌症的群組之癌之方法：乳 2、卵巢癌、子宮頸癌、攝護腺癌、睪丸癌、食道癌、胃 ，、网癌肺癌、骨癌、結腸癌、姨臟癌、甲狀腺癌、 膽道癌、頰腔癌及口咽癌、唇癌、舌癌、口腔癌、咽癌、 /腸癌、'、，。腸-直腸癌、大腸癌、直腸癌、腦癌及中樞神經 2。神師質母細胞瘤、神經母細胞瘤、角質棘皮瘤、 :皮樣癌、大細胞癌、腺癌、腺瘤、據泡狀癌、未分化癌、 跃臨·、^精原細胞癌、黑色素癌、肉瘤、膀胱癌、肝癌、 月％、骨趙癌、淋巴癌、霍吉金氏症、毛細胞癌、及白 其包括對需要此療法之患者投料療上有效量 化合物或其藥學上可接受鹽。 :本發明另-實施例為-種治療罹患由血管平滑肌細胞 二生所導致之疾病的方法。屬於本發明範圍内之化合物能 ;有效抑制血管平滑肌細胞增生及鶴。财法包括對 =之患者财足轉制^平魏料、及/或移動之— 數量的式I化合物或其藥學上可接受鹽。 本發明進—步提供—種治療罹患痛風之患者的方法， 二括對需要此療法之患者投予足以治療該病症之 的式I化合物或其藥學上可接受鹽。 双里 本發明進一步提供一種治療羅患腎臟病，諸如多囊吹 之患者的方法，其包括對需要此療法之患者投予/ 治療该病症的一數量式1化合物或其藥學上可接受越。以 由於本發明該等化合物具有抗cdks及其它激酶 27 200821309 用機制之有究活性外及活體内之此等激酶的作 化人错對需要此療法之患者投予治療上有效量之式1 明1人物1Γ文所揭示）而進行上文已確認之治療方法。本發 _ Ά代之2~絲《 ’其係為職素依存性激 :夂c t有效力的抑制劑。該等化合物很容易合成且可 耩各種方法，复☆k 主 /、括口服及非經腸投藥，而投予且幾乎不 具毒性。本糾該等化合物為式I化合物種類之成員。 10 π本;:月可提供含治療上有效量之式I化合物或其藥學 士可接文鹽、及其藥學上可接受載劑、稀釋劑或賦形劑之 樂學組成物。 +夕本U 4等化合物為周期素依存性激酶池4之選 擇性抑制劑’亦即其抑制咖4之效力高於抑制酷胺酸激酶 及其匕絲胺酸、蘇胺酸鱗(其包括其它周期素依存性激 15酶’諸如邊2)之效力。儘管彼等對灿4抑制作用具選擇性， 本發明化合物仍可抑制其它激酶，但是其使用濃度高於其 抑制娜4的使狀濃度。然而於_抑紙似所需之濃度 下，本發明化合物亦可抑制cdk6，因為祕結構上與㈣ 類似且其功用與cdk4類似。 20 本發明較佳實施例為式I化合物，其抑制cdk4之效力比 其抑制cdk2之效力南至少約1⑻倍。 本發明之-較佳實施例提供一種於低於抑制孤2所需 之劑量下可抑制cdk4的方法，其包括投予較佳之式】化合 物，其投予量對Cdk4之抑制作用選擇性優於cdk2。 28 200821309 本發明該等式i化合物具有實用的藥學及_性質 夕本I明之式I化合物具有顯著選擇性論4抑制活性 可用^療多種其中edk4_係異常升高或活化或= 常含置及活性存在作县为 子在仁疋為了治療細胞增生障礙較佳 等cdk之臨床症狀。此笼 早械包括，但不限於以下章節所 舉之病症λ 10 本發明該等化合物可用於治療癌症（例如白血病、肺 癌、乳癌、攝護腺癌、及皮膚癌，諸如黑色素瘤)及其它择 生疾病，其包括，但不限於：牛皮癖、H s ν、聰、再狹窄曰、 及動脈粥瘤硬化。為了利用本發明化合物以治療癌症，對 需要此療法之患者，諸如罹患癌症或另—種增生疾病之患 者’投予錢上有效量之含至少—種本發明化合物的藥學 上可接受組成物。 μ 本發明之化合物為edk4之選擇性抑制，亦即其抑制 15 Cdk4之效力高於其抑制酪胺酸激酶及其它絲胺酸-蘇胺酸 激酶(其包括其它周期素依存性激酶，諸如cdk2)之效力。儘 管其數cdk4抑制作用具選擇性，本發明化合物仍可抑制其 匕激酶’但疋其使用》辰度高於其抑制C(jk4所使用之濃度， 然而於類似抑制cdk4所需之濃度下，本發明化合物亦可抑 20制cdk6,因為cdk6在結構上與Cdk4類似且其功用與cdk4類似。 t 3 較佳實施例之詳細說明 本發明化合物之製法的闡明係示於圖解1至2中。 可根據一般圖解I而製備本發明該等化合物。除非另有 29 200821309 指定，其中Rl、R2、R3、R4、R5、R6、χ1、Ra 及 Rb 如上文 定義。

圖解I

圖解π

R1 O R1

R2 HN N N "人 R3 R1

cr R6

步驟D R4

M HM人N人M人。 PG—

HN N N O R3 HN N N Rz

步驟E

Dv^^/S^〇hR5；

30 200821309 % 10 15

Η2Ν - R3 ^叫，Ν^γΒΓ X1人Ν人呷 lb R3 、苇^於約〇C至約45°C範圍内之溫度下，在合適溶劑 =乙醇）中添加經取代胺至5-溴-2,4-二||嘧啶乜，費時至 、、'、〗日寸而開始製備化合物边。可替代乙醇之另外溶劑 包括乙腈、甲苯、THF或ΜΤΒΕ及彼等之組合。在下文實例 "亥、、、二取代之胺為環戊基胺而該反應係於約251：下進行 、、、、小時，該添加法具位向選擇性，其可得到9 :丨之所欲異 構物對非所欲異構物的比率。然後可進行環化反應以自該 物移除非所欲異構物。亦可使用雙步驟程序，其係自較 不叩貝的2,4-二氣嘧啶開始反應，製備該边中間產物。本反 〜/、/、位向遥擇性，雖然其位向選擇性較低，仍可得到3 : 2所欲異構物對非所欲異構物的比率。可藉酸性萃取法而 f離該所欲異構物與非所欲異構物，且可以以高產率溴化 忒口適異構物以產生所欲產物边，亦即5-溴-2-氯-4-環戊基 胺u密σ定。

2〇 1^在過渡金屬觸媒（其經常為把(〇)或鈀（Π)觸媒）、驗 存在下及可卿性在職劑存在下，藉化合物触經取代 31 200821309 之稀的混合物而進行海克偶合反應及後續環化反應以形 成化合物典型的鈀（〇)觸媒包括肆（三苯基膦）鈀 [(PhsPhPd]、叁(二亞苄基丙酮）二鈀[pd2(dba)3]及雙(二亞苄 基丙明）1巴(0)[(dba)2Pd]。典型的鈀（]1)化合物包括乙酸鈀 5 [Pd(〇Ac)2]、氯化1巴（pdCl2)、雙（苯甲腈）二氣鈀 [(C6H5CN)2PdCl2]及雙仁苯基膦基二茂鐵）二氣化把二氯 甲燒複合物[Pd(dppf)2Cl2]。用於海克偶合反應之典型膦化 口物包括單配位基膦藥劑，諸如三苯基膦(ph3P)、三鄰甲苯 基料[(〇-CH3Ph)3P]、三_第三·丁基膦及雙配位基腈藥劑，諸 0如2’2 _雙（二苯基膦基H，l，_聯萘基(BINAP)及1，3-雙（二苯 ，基）丙烧。本發明之—較佳條件為—起使用二氣化纪二 笨甲月月及二鄰甲苯基膦。可用於海克反應之典型驗包括二 異丙基乙胺_A)、三乙胺(TEA)、碳義及二環己基甲 胺。較佳胺為DIEA。該海克反應係於約6(TC至約9(TC下進 ^費日$至）10小時。在實例3巾，所使用溶劑為THF，且 2驗為二異丙基乙胺，且將該溶液加熱至約7叱，費時至 V 16二、日可°其它溶劑包括甲苯、THF及彼等之組合。藉加 熱，糟經烧氧化驗(諸如乙氧化鋰、乙氧化納或乙氧化則、 強胺驗(諸如认二氮雜雙環[5.4.0]十--7-稀(DBlW，5· :氮雜雙環[4.3.()]壬傾⑽N)處理或難，糾如時， 』力脫水^(諸如乙酸酐、乙酿氯或填酿氯)而環化如此形 成之中間產物酯或酸。 上述反應中之R可以是烧基且典型上在匕中 行。然而，就本發明之較佳化合物而言，Rb為η。 32 200821309 步驟c :胺基-吡啶基偶合反應 化合物Id之形成法包括兩步驟。

X1 IN ΙΝ Ο R3 |c 夂I 鹵化反應

X1 N N〜Ο R3 可以在許多鹵化條件下進行化合物Ic或Ic2之i化反 5 應。較佳藉在合適溶劑中添加：^2或12並加熱至約40°C到約 60°C且攪拌至少16小時而進行該反應。在下文實例4a中， 該鹼為乙酸鈉且該溶劑為乙酸，並將該溶液加熱至約50°C 並攪拌約35小時。其它鹼包括乙酸鉀且其它溶劑包括甲醇 與二氯甲烷及彼等之組合。較佳i化劑包括溴、NBS或二 10 溴乙内醯脲。

藉在合適溶劑中使用鋰鹼及甲苯，添加胺基吡啶基側 鏈而進行該胺基。比咬基側MIc3輿中間產物Ic或Icl之步 驟。較佳藉首先在合適溶劑内與甲苯及鋰鹼混合而製成該 15 胺基吡啶基側鏈kl。較佳各別在甲苯中漿化化合物k或 Icl，然德輿胺Ic3混合物組合。於0至30°C下進行該反應， 費時至少15分鐘，然後中止反應。該較佳溫度為20°C，費 時至少30分鐘，然後中止反應。在下文實例4中，該鋰鹼為 33 200821309 雙（三甲基甲矽烷基）胺化鋰，但是任何鋰鹼皆可作為替代 物，其它合適溶劑包括MTBE且較不佳溶劑為THF。 如先前所定義，R4為R5-PG，且PG為胺保護基團。在 下文實例4中，R4為Boc，但是R4可以是其它酸不穩定胺保 5 護基團，諸如己二烯基氧羰基(Hdoc)、三苯甲基、及三苯 甲基衍生物，諸如9-(9-苯基苐基）或甲氧三苯甲基及二甲氧 三苯甲基。 步.驟D :位向選擇性海克偶合反應

ίο 在合適溶劑，諸如正-丁醇，中使式Μ化合物與乙烯醚 混合，然後添加鈀觸媒並將該混合物加熱至約75它至約105 °C之範圍，費時至少10小時。在下文實例5中，係於95°C下 在正-丁醇中攪拌該混合物，費時20小時。較佳觸媒包括本 段落之步驟B中所列示之觸媒。更佳觸媒為具有雙配位基之 15 鈀且最佳觸媒為雙（二苯基膦基二茂鐵）二氯化鈀二氯甲烷 複合物[Pd(dppf)2Cl2]。在該鈀觸媒上之其它雙配位基包括 Binap及1，3-雙（二苯基膦基），且其它溶劑包括DMF(N，N-二 34 200821309 甲基甲驢胺）及DMI(N，N-二甲基味哇^定酮）。較佳之驗為二 異丙基乙胺(DIEA)。其它鹼包括碳酸鋰(碳酸鋰之存在可增 加該反應之選擇率）、二環己基甲胺、三乙胺。較佳乙稀醚 為正-丁基乙烯及乙基乙烯醚。 5 步驟E : B乙磺酸之脫除保讜作用

獲得經乙磺酸鹽之最終步驟包括使用如 W02005005426中所示之方法將化合物^或过加熱至約55至 60 C並添加經乙確酸。以至少ι·5小時且更佳3小時進行該 10 反應。 可自市售5-溴-2-硝基吡啶製備圖解〗之式Ic3胺基吡啶 基化合物，其係藉使用親核物，諸如醇或第一或第二胺， 進行省溴之經驗或把促效的置換反應，繼而使該硝基進行 還原反應。本方法之代表性實例係闡明在下文之圖解m中 15且特定貫例係揭示在下文實例2中。可用於本反應之鹼實例 包括K2C〇3或Na2C〇3。可在相轉移觸媒，諸如Bll4NI，存在 下使用這些鹼。典型上係於自25至ll〇°c之溫度下在非極性 有極浴劑（諸如DMSO、三乙胺、DMF、ΙΡΑ/Η20、丁醇/H20、 DMI、苯、甲苯、四氫呋喃或乙腈）中使用觸媒，諸如 35 200821309

Pd(Oac)2(乙酸鈀（Π))、Pd2(dba)3、Pd(dba)2(雙(二亞苄基丙 酮)把）或Pd(PPh3)4(肆(三苯基膦)把）等，進行經鈀促效之反 應。典型上使用具有以下合適配位體之這些觸媒：諸如 BINAP(2,2 -雙（一本基鱗基)-1，1聯萘）、xantph〇ss (Strem 5 Chemicals Inc·)或以相關膦為主之pd配位體。典型上使用雷 尼鎳(Raney Nickel)進行該硝基之還原反應，但是亦可使用 其它還原劑，其包括木炭載鈀或Fe/HCl。 圖解皿

可藉本項技藝中已知之方法而製備圖解I之另外經取 代吡啶衍生物Μ。可以在以下資料中找到代表性程序之實 例：Comprehensive Heterocyclic Chemistry，Eds. A. R. Katritzky，C· W. Rees，1984，Pergamon，NY; Volume 2, Chapter 2.08， Pyridines and their Benzoderivatives: 15 Synthesis，Gurns Jones。亦可參考 Comprehensive Heterocyclic Chemistry Π，Eds. A· R· Katritzky，C· W. Rees.， E. Scriven，1996，Pergamon，NY; Volume 25，Chapter 5.05, Pyridines and their Benzoderivatives: Synthesis，Gumos Jones。代表性實例係闡明在以下圖解IV中。 36 200821309

圖解IV

可調配本發明該等化合物並以多種口服及非經腸劑 型，其包括經皮投藥及直腸投藥，投予。熟悉本項技藝者 5 可知以下劑型可包含式I化合物或式I化合物之對應藥學上 可接受鹽或溶劑化物作為該活性組份。 本發明亦包括含治療上有效量之式I化合物及其藥學 上可接受載劑、稀釋劑或賦形劑之藥學配方。就製備具有 本發明該等化合物之藥學組成物而言，藥學上可接受載劑 10 可以是固體或液體。固體型製劑包括散劑、錠劑、丸劑、 膠囊、扁囊劑、塞劑、及可分配的顆粒。固體載劑可以是 一或多種亦可作為稀釋劑、調味劑、結合劑、防腐劑、錠 劑分解劑或包膠物質。 在散劑中，該載劑為與微細緻活性組份呈混合物形式 15 之微細緻固體，諸如滑石或澱粉。在錠劑中，該活性組份 係與該具有必要結合性質之載劑按合適比例混合且以所欲 形狀及大小壓實。 37 200821309 本發明該等配方較佳含有自約5%至約70%或更多之該 活性化合物。合適載劑包括碳酸鎮、硬脂酸鎂、滑石、糖、 乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、 羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。適於口服用途之 5 較佳形式為膠囊，其包括該活性化合物與作為可得到膠囊 之載劑的包膠物質之配方，其中該具有或未具有其它載劑 之活性組份係受載劑包圍，因此該活性組份可以與該載劑 締合。類似地，包括扁囊劑及含片。旋劑、散劑、膠囊、 丸劑、扁囊劑、及含片可作為適於口服之固體劑型。 10 就製備塞劑而言，係首先熔化低熔點蠟，諸如脂肪酸 甘油酯或可可脂之混合物，並，例如藉攪拌而使該活性組 份均勻地分散於其中。然後將熔態均質混合物倒入合適大 小之模具内，使其冷却，藉以固化。 液體型製劑包括溶液、懸浮液、及乳液，諸如水或水/ 15 丙二醇溶液。就腸道外注射而言，可以在水性聚乙二醇溶 液、等滲壓鹽液、5%水性葡萄糖等之溶液中調配液體製 劑。可藉在水中溶解該活性組成並添加合適著色劑、調味 劑、安定劑及若必要，增稠劑而製備適於口服用途之水溶 液。可藉在水中分散該微細緻活性組份並與黏狀物質，諸 20 如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉 或其它熟知之懸浮劑，混合而製成適於口服用途之水性懸 浮液。 亦包括欲在使用前不久可轉化成適於口服之液體型製 劑的固體型製劑。此等液體型包括溶液、懸浮液、及乳液。 38 200821309 除了該活性組份外，這些製劑可含有著色劑、調味劑、安 定劑、緩衝劑、人工甜化劑、天然甜化劑、分散劑、增稠 劑、增溶劑等。蠟、聚合物、微粒等可用以製備持續釋放 劑型。亦可使用滲透性泵以時期均勻地遞送該活性化合物。 5 本發明該等藥學製劑較佳呈單位劑型。在此劑型中， 該製劑可再細分為含合適量之該活性組份的單位劑量。該 單位劑型可以包裝製劑、含有各別數量之製劑的包裝，諸 如包裝錠劑、膠囊、及在小玻瓶或安瓶内之散劑。而且， 該單位劑型可以是膠囊、錠劑、扁囊劑或含片本身，或其 10 可以是呈包裝形式之任何這些劑型的合適數量。 治療上有效劑量之式I化合物可自每天每公斤體重之 約0.01毫克至約100毫克不等。典型之成人劑量為每天約0.1 毫克至約3000毫克。根據特定應用及該活性組份之效力， 單位劑量製劑中之活性組份的含量可不同或可自約0.1毫 15 克調整至約500毫克，較佳約0.6毫克至100毫克。若必要， 該組成物亦可含有其它可相容治療劑。在24小時内以單一 或多劑量形式對需要經式I化合物治療之患者投予每天約 0.6至約500毫克之劑量。若必要，可以接連重複此療法。 本發明提供一種用於治療選自以下所組成之群組的障 20 礙或病症之藥學組成物：細胞增生障礙，諸如癌症、與動 脈粥瘤硬化有關之血管平滑肌增生、手術後血管狹窄、再 狹窄、及子宮内膜組織異位；感染，其包括病毒感染，諸 如DNA病毒（例如疱疹）及RNA病毒（例如HIV)，及真菌感 染；自體免疫疾病，諸如牛皮癖、炎症（例如風濕性關節炎）、 39 200821309 狼瘡第i型糖尿病、糖尿病性神經病變、多發性硬化、 及血吕球^腎炎、n官移婦斥，其包括宿主抗移植物疾病。 、，下这實例係用以闡明本發明之特定實施例且無論如何 並無意限制本專利制書之範圍或t料利範圍。 也悉本項技藝者可知如藉以下實例所說明，該等起始 貝可不同且用以產生化合物之另外步驟可涵蓋在本發明 内。以下實例僅用於_且無論如何並無意以意被視為 對本發明之限制。熟悉柄技藝柯知只要不違背本發明 之精神或範圍可以有各種變異及修倚。 *本發明及製備暨使用本發明之方式與方法現在以此等 疋正紐、H及精確的名詞描述以使熟悉本項技藝 之任何人可製備亚使用本發明。應該瞭解前述說明文係描 述未之較佳實施例且只要;^違背該料請專利範圍中所揭 不之本發明精神及範圍，文中可以有各種修飾。為了特別 指出且明確地线本發狀_，以τ巾請專·圍決定 本專利說明書。 1 :原先的方法

40 200821309

έ〇〇 比較例ΙΑ : 4-[6-(6-漠-8-環戊基-5-甲基-7-側氧基-7,8-二氫· 吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-吡啶-3-基]-旅讲羧酸第三-丁酯之製法 5 於氮氣下在油浴中加熱6-溴-8_環戊基-2-曱亞磺醯基 -5-甲基-8H_吡啶并[2,3_d]嘧啶-7-酮（10.00克，0.027莫耳， 如WO 01/707041之實例6中所製成，該專利案在此併入本案 以為參考資料）及10.37克（0.0373莫耳）4-(6-胺基-吡啶-3-基)-哌讲-1-羧酸第三-丁酯在甲苯(1〇〇毫升）中之懸浮液，費 10 時7小時。薄層層析法(Si〇2，10%MeOH/DCM)顯示兩種起 始物質皆存在。再於回流下加熱該懸浮液，費時18小時。 使所形成懸浮液冷却至RT並過濾以得到4-[6-(6-溴-8-環戊 基_5_甲基-7-側氧基-7,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶_2_基胺 基)-吡啶-3-基]-哌畊-1·羧酸第三-丁酯（5.93克，38%)。熔點 15 >250°C。MS(APCI)M++1 :計算值，584.2 ;實測值，584.2。 比較例IB : 4-{6-[8-環戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基_7_ 41 200821309 側氧基-7,8-二氫比咬并[2,3-d],唆-2-基胺基]-¾レ定-3-基}-α 辰讲-1-羧酸第三-丁酯 於回流下加熱4-[6-(6·溴-8-環戊基-5-甲基-7-侧氧基 -7,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-吡啶-3-基]-哌畊-1· 5 羧酸第三-丁酯（5.93克，0.010莫耳，如實例1A中所製成）、 肆（三苯基膦）鈀(〇)(1.40克，0.00121莫耳）、及三丁基（1-乙 氧基乙烯基)錫(5.32毫升，0.0157莫耳)在甲苯(30毫升）中之 懸浮液，費時3.5小時。冷却該混合物並過濾以得到固體。 藉石夕凝膠層析法使用5%至66%乙酸乙酯/己院之梯度以15 10分鐘純化該固體，得到如黃色發泡體之4-{6-[8-環戊基 -6-( 1 -乙氧基·乙烯基）-5-甲基-7_側氧基-7,8-二氫·吨啶并 [2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-吡啶-3_基卜呢畊小羧酸第三-丁酯 (4.50克，78%)。MS(APCI)M++；M 計算值576·2，實測值 576.3。 15比較例1C : 6_乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-(5-哌畊_1_基-吡啶 -2-基胺基)-8H-吼啶并[2,3-d]嘧啶-7_酮鹽酸鹽之製法 使氯化氫氣體在4-{6-[8·環戊基乙氧基-乙稀 基)-5-甲基-7-側氧基-7,8-二氫-吡啶并[2,3_d]嘧啶_2_基胺 基；1-呢唆-3-基}-哌畊-1-羧酸第三·丁酯（4·5〇克，〇_〇〇783莫 20耳，如2005-0059670Α1中所製成）之DCM(100毫升）冰浴冷 却溶液内起泡。中止所形成懸浮液之反應並於RT下攪拌— 夜，然後經二***(200¾升）稀釋。藉過濾而收集固體，麫 二***清洗並乾燥以得到如黃色固體之6-乙醯基·8_環戊義 -5-甲基-2-(5-旅讲小基-π比啶_2_基胺基)_8Η“比啶并 42 200821309 嘧啶-7-酮鹽酸鹽(4.01克，92%)。熔點200°〇1^1^：，在22 分鐘内，C18逆相，0.1%TFA/CH3CN在0.1%TFA/H2O 中之 10%至95%梯度：第11.04分鐘時為99.0%。]^3(八？0)]^++1: 計算448.2，實測值448.3。C24H29N702 · 2·4Η20 · 1.85HC1 5 之分析計算值：C，51.64 ; Η，6.44 ; Ν，17.56 ; Cl(總共）， 11.75。實測值：C，51.31 ; Η，6.41 ; N，17.20 ; Cl(總共）， 12.U。 實例2 : 4-(6·硝基吡啶-3-基)-哌_-1·羧酸第三-丁酯之製法

Ν

4-(6-補基-咐^定-3-基)-旅讲-1·魏酸第三-丁 |旨之製法 >Γ

Boc-°辰 10 實例2A 於氮氣下添加1.2公斤（6.4莫耳)boc^u井（d底讲_ι_羧酸 第三-丁酯）在2.6升DMSO及0.5公斤三乙胺中之溶液至1〇 公斤（5莫耳）5-漠-2-石肖基0比咬内。將該混合物加熱至65-70 °C並維持30小時，其後沈澱部份固體。添加水並以2小時使 15 4反應冷却至25 C。過濾所形成漿體，清洗並於下乾 燥以得到1.2公斤（79%粗產率）淡黃色固體中間產物(丛)，其 不需電進一步純即可用於後續步驟。 實例2 :冬(6-硝基-吡啶-3-基)-哌畊-1-羧酸第三_丁酯(2)之製法 將 60.0 克之 20%Pd(〇H)2/C ' 1213 ^(3 9 莫耳）中間產 20物2a:及異丙醇裝入Parr反應器内並麟，然後在氣體下務 洗、麄而在C力下移除該觸媒。真空濃縮遽液以得到叩克 43 200821309 乾褐色粉末(粗產率〜84%) ° 實例3:2-氯_8-環戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶酮之 製法

85%

70% 嶋，70 C, 20 夺 2.乙酸酐

5 實例3A : 5-演-2-氯-4-環戊基-胺基嘧啶之製法 在氮氣下添加1.5公斤（0·018莫耳）至1克（0.004莫耳）5-溴-2,4-二氯,唆在乙醇中之溶液内。於25 °C下攪拌混合 物，費時2小時。添加水以沈澱該產物，並使用己烷4 : 1再 晶化该固體以得到白色結晶狀產物(3 A)。 10 實例3: 2-氯I環戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮之 製法 於氮氣下在100升THF及105毫升（1.6莫耳）内混合41·5 克(0·15莫耳)5-溴-2-氣-4-環戊基胺基嘧啶赵及32.3克(0·375 莫耳）巴豆酸。過濾漿體，抽空並再充填氮氣3次，其後添 15加860毫克（0.0022莫耳）二氣化鈀二苯甲腈複合物及685毫 克(0.002莫耳)三-鄰-甲苯基膦並再使所形成漿體脫氣3次。 然後加熱該混合物並於7〇°C下攪拌16小時，其後添加35毫 升乙酸酐並再攪拌該混合物，費時U小時。使該浪合物冷 却並經100毫升ΜΤΒΕ稀釋，接著先後經in HC1、水性碳酸 20氫納及鹽液萃取。在硫酸鎂二乾燥有機相，過濾，真空濃 縮並自ΙΡΑ再晶化以得到31.2克(68%)粗產物⑶。 44 200821309 實例4:4-[6-(6-溴-8-環戊基-5_甲基_7_側氧基_7,8-二氫-吡啶 并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基吡啶基哌畊_丨_羧酸第三_丁酯

實例4A ·· 2-氯-8-環戊基甲基-8H_吡啶并[2,3-d]嘧啶_7-酮 5 之製法 在氮氣下使1〇克(0.04莫耳）中間產物2及13克(〇.16莫耳) 乙酸鈉與50宅升水酯酸及12克(〇 〇8莫耳）溴混合。將該溶液 加熱至50C並授拌35小時，然後冷却至室溫。添加亞硫酸 氫鈉固體直到溴顏色消失為止，然後中止反應，過濾並清 10洗以得到固體，接著使該固體溶解在500毫升熱ιρΑ中，熱 過濾並冷却。進一步過濾所形成結晶並於65°c下真空乾燥 以付到8克(61 %)粗產物(4A)。 實例4:4-[6-(6-溴-8-環戊基-5-甲基-7-側氧基-7,8-二氫-吨咬 并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-吡啶-3-基]-哌啼小羧酸第三·丁酉旨 15 之製法 於氮氣下混合3.78克(2.10當量；13.6毫莫耳）中間產物 !_、25毫升曱苯及雙（三甲基甲矽烷基）胺化鋰在ιΜ THF(13.6毫莫耳；13·6毫升；12.1克）中之溶液，費時1〇分 45 200821309 鉍以形成暗洛液。在分離的燒杯内使該中間產物㈧當 量，6.47毫莫耳；2.50克)在曱苯内衆化，然後添加至該含丄 之混合物内並授拌3〇分鐘，其後以25毫升之1M碳酸氯納中 止該合併混合物之反應’錢過滤。或者可經氣化銨中止 該合併混合物之反應。使濾餅先後經曱苯、丙酮、及水清 洗並於160 C下乾燥以得到3.5克(92%)灰黃色固體4。 實例5 : 4-{6·[6_(1-丁氧基_乙烯基)_8·環戊基_5_曱基_7-側氧 基氫0比°定并[2,3-d]嘴唆-2-基胺基]比咬_3-基}°底哄 _1_羧酸第三-丁酯之製法

於氮氣下使768克（1.3莫耳）中間產物4與395克(3.9莫耳) 丁基乙烯_、4.7升玉-丁醇、及275毫升（1.6莫耳）二異丙基 乙胺混合。擾拌該漿體並置於約50托真空下，然後再充填 氮氣；再重複以上步驟2次。添加22克(〇.〇3莫耳)雙-(二苯基 I5 膦基二茂鐵）二氯化犯二氣甲烧複合物至該經脫氣溶液内 並如上述再使所形成漿體脫氣3次。然後加熱該混合物並於 95°C下攪拌20小時。使所形成薄紅色漿體經4升分支鏈辛烷 稀釋並冷却至約5°c，其後添加1升飽和水性碳酸鉀並過濾 該混合物，且經5〇〇毫升分支鏈辛炫沖洗。於45°C下乾燥16 46 200821309 小時後，獲得664克(83%)灰色固體產物(芝）。此外，可使用 柱式層析法以進一步純化該粗產物。 實例6 ·· 6-乙醯基-8-環戊基甲基-2-(5^辰畊_丨_基^比咬_2_ 基胺基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧-7-酮之製法

5 合併H.6克（1.00當量，19.2毫莫耳）中間產物芝、水（1〇1 當量；193毫莫耳；3.48毫升；3.48克)及甲醇(3·62莫耳；146 毫升；116克）並加熱至55_60°C。緩慢添加羥基乙磺酸，直 到獲得清澈溶液為止；需要3.3克羥基乙磺酸以達到該端 10點。經由紙而過濾所形成清澈橘色溶液並經由2〇毫升甲醇 沖洗其後再將濾、液加熱至55-60 C並添加剩下的經基乙石黃 酸(總共添加9.93克）。使反應混合物沈澱並增稠，費時6小 時，其後使其冷却並維持於30_35°c下，同時以12小時緩慢 添加以在甲醇中1〇〇/0溶液之三乙胺(2·92克；28·8毫莫耳）。 15在添加三乙胺之約中途時，添加所欲多晶形結晶以幫助所 欲多晶形物之形成。冷却所形成漿體並維持於rc下，費時 15分鐘並過濾該等結晶，且經甲醇清洗。於55〇Ct真空乾 燥該固體產物以獲得11克標題化合物之黃色結晶。 47 200821309 L圖式簡單說明3 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 48

Claims (1)

1. 200821309 十、申請專利範圍： i 一種製備式I化合物之方法；

   其包括以下步驟： (a)在過渡金屬觸媒、鹼及視需要選用之腈藥劑存在 下’在合適溶劑内使下式化合物

   與式Id化合物 R1

   10 其中： Rl為氫、crc6烷基、crc6_烷基、crc6烴烷基或 C3C7環烷基； R為Br或I ·， R3為氫、OH、-nh2、芳基、crc7環烷基或c3-c7_雜環 基； 49 15 200821309 R4為選自由-(CR7R8)m-N(PG)R7、及 _(CR7R8)m-(含經 PG保護之N環原子的3至10員雜環）所組成之群組的 -R3-PG，且PG為酸不穩定之胺保護基團； R5(其係為不含PG之R4)為-(CR7R8)mNR7-或 5 -(CR7R8)m•(含N環原子之3至10員雜環），其中m為0、 1、2或 3 ; R6為CrC6烷基；且 R7及R8各獨立為Η或CVC6烷基； 進行反應以形成式k或If化合物：

   及 (b)接著在合適溶劑内使該式k或If化合物或彼等之 混合物與羥基乙磺酸反應。 2.如申請專利範圍第1項之方法，其中該式I化合物為化合 15 物1 50 200821309

   化合物1 PG為Boc，而R6為正-丁基。 3. 如申請專利範圍第2項之方法，其中該過渡金屬觸媒 5 為選自以下所組成之群組的鈀化合物：肆（三苯基膦) 鈀[(Ph3P)4Pd]、銮(二亞苄基丙酮）二鈀[(Pd2(dba)3)]、 雙（二亞苄基丙酮）鈀（〇)[(dba)2Pd]、乙酸鈀 [(Pd(OAc)2)]、氯化鈀（PdCl2)、雙（苯甲腈）二氯鈀 [(C6H5CN)2PdCl2]及雙-(二苯基膦基二茂鐵）二氯化 10 鈀二氯甲烷複合物[(Pd(dppf)2Cl2)]，且該膦化合物係 選自2,2’_雙(二苯基膦基聯萘(BINAP)、1，3-雙 (二苯基膦基）丙烷、三苯基膦(Ph3P)、三鄰甲苯基膦 [(0_CH3Ph)3P]及三-第三-丁基膦。 4. 如申請專利範圍第3項之方法，其中該過渡金屬觸媒 15 為雙-(二苯基膦基二茂鐵)二氣化把二氯甲烷複合物 [(Pd(dppf)2Cl2)]。 5. 如申請專利範圍第4項之方法，其中步驟(a)中之鹼係 選自以下所組成之群組：二異丙基乙胺、碳酸鋰、 二環己基甲胺及三乙胺。 51 200821309 6. 如申請專利範圍第5項之方法，其中該鹼為二異丙基乙 胺。 7. 如申請專利範圍第1項之方法，其進一步包括以下步 驟： (c)在li化條件下ifi化式k化合物

   X1 IN IN 0 R3 Ic 以得到式化合物

   X1 IN M U R3 10 其中X1為鹵素、硫化物、亞颯或颯；並接著 (d)在鋰鹼存在下，在合適溶劑内使式l£i化合物與式 Ic3化合物

   進行反應以得到式Μ化合物。 8. 如申請專利範圍第7項之方法，其中該鹵化條件為在 乙酸、乙酸鉀或乙酸鈉存在下使用（R2)2。 9. 如申請專利範圍第8項之方法，其中該鋰鹼為雙（三 甲基甲矽烷基)胺化鋰。 52 200821309 10. 如申請專利範圍第9項之方法，其中X1為Cl。 11. 如申請專利範圍第7項之方法，其進一步包括以下步 驟： (e)在鋰驗存在下，在合適溶劑内使式k化合物

   與式Μ化合物

   進行反應以得到式Μ化合物 R1

   ;及 10 (f)在鹵化條件下，鹵化式化合物以得到式Μ化合 物。 12. 如申請專利範圍第11項之方法，其中該i化條件為 在乙酸、乙酸鉀或乙酸鈉存在下使用（R2)2。 13. 如申請專利範圍第12項之方法，其中該鋰鹼為雙(三 15 甲基甲矽烷基)胺化鋰。 53 200821309 14. 如申請專利範圍第13項之方法，其中X1為Cl。 15. 如申請專利範圍第11項之方法，其進一步包括以下步 驟： (g)在鹼、過渡金屬觸媒及視需要選用之膦藥劑存在 5 下，在合適溶劑中使式边化合物， X1

   Br ΝΗ R3 與下式化合物

   其中Ra係選自Η、CVC3烷基及-qco-cvc^烷基， 10 進行反應；及 (h)使步驟（g)之所形成產物進行分子内環化反應以 得到式k化合物。 16.如申請專利範圍第15項之方法，其中該過渡金屬觸媒 為選自以下所組成之群組的鈀化合物：肆（三苯基膦) 15 鈀[(Ph3P)4Pd]、銮(二亞苄基丙酮）二鈀[(Pd2(dba)3)]、 雙（二亞苄基丙酮）鈀（〇)[(dba)2Pd]、乙酸鈀 [(Pd(OAc)2)]、氯化鈀（PdCl2)、雙（苯甲腈）二氯鈀 [(C6H5CN)2PdCl2]及雙_(二苯基膦基二茂鐵）二氯化 鈀二氣甲烷複合物[(Pd(dppf)2Cl2)]，且該膦化合物係 20 選自2,2’_雙(二苯基膦基)-1，Γ-聯萘(BINAP)、1，3-雙 (二苯基膦基）丙烷、三苯基膦(Ph3P)、三鄰甲苯基膦 54 200821309 [(0-CH3Ph)3P]及三-第三-丁基膦。 η.如申請專利範議項之方法，其中步驟(g)二異丙基乙胺，步驟(g)中之说、也人马 10 、冼，其中步驟(g)中之驗Α 二異丙基乙胺，步驟⑻中之過渡金屬觸媒為 為 二苯甲腈，且步驟⑻係在三鄰甲苯基膦存在下進/巴 .如申請專利第16項之方法，其中r3^，且^ 子内環化反應係在偶合劑存在下進行 ^刀 19.如申請專利範圍第16項之方法，其中以日，且該八 子内王哀化反應係在乙酸奸或乙醯氯存在下進行。刀 .如申請專利範圍第15項之方法，其進_步包括以下步 驟· ⑴在驗存在下，在合適_内使处化合物 18 20

   Cl Br 與式R侧2化合物進行反應以得到式边化合物。 21· 一種製備式k化合物之方法 R1

   其中R1為氫、Cl_C6燒基、CrCsi絲、Ci_c遵燒 土或C3_C7i衣烧基，R2為Br或I ;且R3為氫、〇H、 _丽2、芳基、crC8燒基、cvc：7環烧基或C3_C7_雜環 基；其包括以下步驟： (a)在鹼、過渡金屬觸媒及視需要選用之膦藥劑存在 55 200821309 下，在合適溶劑中使式边化合物 Ν^γΒτ lb R3 與下式化合物 Ra〇yVR1 〇 ’其中Ra係選自Η、Cl_c3烷基及 5 -C^-CVCs 燒基， 進行反應；及 ⑼在合適_巾以乙_處理錢(a)之卿成產物 以得到式Ic化合物。 22·如申請專利範圍第2〇項之方法，其中步驟⑷之溶劑係 1〇 選自甲苯及THF。 23.如申請專利範圍第21項之方法，其中該過渡金屬觸媒 為選自以下所組成之群組的鈀化合物：肆（三苯基膦） !巴[(PhJhPd]、銮(二亞节基丙酮）二!巴[(pd2(dba)3)]、 雙（二亞苄基丙酮）鈀（〇)[(dba)2Pd]、乙酸鈀 15 [(Pd(〇Ac)2)]、氯化I巴（PdCl2)、雙（苯甲腈）二氯把 [(GHsCNhPdCl2]及雙-(二苯基膦基二茂鐵）二氯化 鈀二氯甲烷複合物[(Pd(dppf)2Cl2)]，且該膦化合物係 選自2,2’-雙(二苯基膦基)-1,Γ-聯萘(BINAP)、1，3-雙 (二苯基膦基）丙烷、三苯基膦(Ph3P)、三鄰甲苯基膦 20 [(0-CH3Ph)3P]及三-第三-丁 基膦。 56 200821309 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：