KR20200057705A - 리보시클립 및 그의 염의 제조를 위한 개선된 방법 - Google Patents
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- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
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Abstract
본 발명은 리보시클립 또는 그의 염을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 리보시클립 숙시네이트 및 리보시클립 트리플루오로아세테이트의 신규한 결정형을 제공한다. 본 발명은 또한 리보시클립 숙시네이트의 결정형 및 적어도 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이는 또한 암의 치료에 있어 이러한 조성물의 용도에 관한 것이다.
Description
[관련 특허 출원(들)에 대한 교차 참조]
본 특허 출원은 그 전체가 참조로서 본원에 포함되는, 2017년 10월 27일자로 출원된, 인도 특허 출원 제201711038128호의 이익을 주장한다.
[발명의 분야]
본 발명은 리보시클립 또는 그의 염의 합성에 사용되는 식 I의 화합물의 제조를 위한 개선된 방법에 관한 것이다:
식 I
(상기 식에서 PG는 아민 보호기임)
본 발명은 또한 식 I의 화합물의 식 III의 화합물로의 전환을 위한 개선된 방법에 관한 것이다:
식 III
(상기 식에서 PG는 아민 보호기임)
본 발명은 나아가 리보시클립 또는 그의 염의 합성, 보다 특히는 리보시클립의 숙시네이트 염 및 트리플루오로아세테이트 염이 제조되는 개선된 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 리보시클립 또는 그의 염의 합성에 사용되는 식 A의 화합물의 제조를 위한 환경친화적인 (green) 화학 방법을 제공한다:
식 A
(상기 식에서 PG는 아민 보호기임)
다른 양태에서, 본 발명은 리보시클립 숙시네이트 및 리보시클립 트리플루오로아세테이트의 신규한 결정형을 제공한다. 본 발명은 또한 이러한 리보시클립 숙시네이트 및 리보시클립 트리플루오로아세테이트의 결정형의 제조를 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 리보시클립 숙시네이트의 결정형 및 적어도 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 나아가, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자의 치료에 있어서 이러한 조성물의 용도에 관한 것이다.
리보시클립, 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드는 식 V로 표시된다:
식 V
리보시클립은 그의 숙시네이트 염으로 승인되었는데, 이는 약물 KISQALITM의 활성 성분이다. 리보시클립의 숙시네이트 염은 식 VI로 표시된다:
식 VI
KISQALITM은 호르몬 수용체 (HR)-양성, 인간 표피 성장인자 수용체 2 (HER2)-음성의 진행성 또는 전이성 유방암을 갖는 폐경 후 여성의 치료를 위한 초기 내분비계 요법으로서 아로마타제 억제제와 조합하여 지시된다.
식 V로 표시되는 리보시클립은 WO 2010/20675에 기술되어 있다. WO 2010/20675의 실시예-74는 2-클로로-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드와 5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아민의 반응이 하기 부흐발트 방법 B (부흐발트 방법 B)에 이어서 본원에 기술된 바와 같은 하기 일반적 절차 A를 통해 리보시클립을 생산함을 기술한다.
WO 2010/20675에 기술된 부흐발트 방법 B는 Pd2(dba)3, (2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸) (BINAP) 및 소디움-터트-부톡사이드와 같은 시약의 사용을 포함한다. 이어서, 수득된 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한 후 일반적 절차 A를 사용하여 탈보호시킨다. 부흐발트 방법 B에 포함된 시약은 임의의 위치에 보호기를 함유하지 않지만, 후속 단계, 즉 일반적 절차 A는 부흐발트 방법 B로부터 수득된 생성물의 탈보호를 요구한다. 최종 화합물의 수율 및 순도는 언급되지 않았다.
WO 2010/20675는 또한 반응-1로 표시되는 바와 같은 식 Ia의 화합물의 제조를 위한 방법을 제공한다:
반응-1
식 Ia의 화합물의 합성을 설명하는, CN 2014/1597511 및 US 2007/0728897과 같은 다른 특허 출원이 있다.
중국 출원번호 CN 2014/1597511은 아연 가루 및 NH4Cl의 존재하에서 4-(6-니트로-피리딘-3-일)-피페라진-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (식 Aa)의 환원에 의해 식 Ia의 화합물을 제조하는 방법을 기술한다.
US 2007/0728897은 철 및 아세트산의 존재하에서 4-(6-니트로-피리딘-3-일)-피페라진-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (식 Aa)의 환원에 의해 식 Ia의 화합물을 제조하는 방법을 기술한다.
식 Aa의 화합물은 일반적으로 하기에 나타난 바와 같이 용매의 존재하에서 5-클로로-2-니트로피리딘을 N-보호 피페라진 또는 유리 염기 피페라진과 반응시켜 제조된다:
반응-1a
WO2012064805는 n-부탄올의 존재하에서 5-클로로-2-니트로피리딘을 피페라진과 반응시켜 식 Aa의 화합물을 제조하는 방법을 기술한다. 이어서, 수득된 생성물을 디-터트-부틸 디카르보네이트로 처리하여 식 Aa의 화합물을 수득한다.
WO2014128588, WO2011140488, WO2016030439, WO13067274A1, WO16165657A1 및 CN 105153149는 5-브로모-2-니트로피리딘을 DMSO의 존재하에서 BOC 보호된 피페라진과 반응시키는, 식 Aa의 화합물을 제조하는 방법을 기술한다.
WO13090497A1은 N-메틸피롤리딘의 존재하에서 5-브로모-2-니트로피리딘을 N-boc 피페라진과 반응시켜 식 Aa의 화합물을 제조하는 방법을 기술한다.
WO2017045648에서, 식 Aa의 화합물은 마이크로파 및 용매로서 DMSO를 사용하여 제조된다.
유사하게, WO2011130232, WO2010020675, WO17092635, CN106608879, WO08007123, WO2016141881, WO2014195274, WO2008032157, WO2015131080, WO2016194831, WO05011654, WO07075783, CN105622638, WO06095159 등은 본질적인 안전성 위험으로 인해 적어도 공정 규모로는 덜 바람직한 아세토니트릴, DMSO 등과 같은 용매를 사용하여 식 Aa의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
WO 2012/064805는 반응식-2에 나타난 바와 같이, 식 Ia의 화합물과 식 II의 화합물을 반응시켜 식 IIIa의 화합물을 수득하는 것을 포함하는 리보시클립 숙시네이트의 제조를 위한 방법을 기술한다:
(상기 식에서 BINAP는 (2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸)을 나타내고, Cs2O3은 탄산세슘임)
반응-2
WO 2012/064805에 기술된 방법은 BINAP 및 팔라듐 촉매 등과 같은 고가의 시약의 사용을 요구한다. 이는 다음 단계에 사용하기 전에 수득된 화합물의 크로마토그래피 정제를 추가 요구한다. 반응 수율은 ca. 55%이다. 순도는 특정되지 않았다.
중국 출원번호 2018/1018318은 75℃에서 촉매로서 아세트산 구리 및 산화제로서 t-부탄올 퍼옥사이드 및 첨가제로서 요오드화 테트라부틸암모늄의 존재하에서 2-클로로-7-사이클로펜틸-6-메틸-7H-피롤[2,3-d]피리미딘과 수성 디메틸아민 및 1,4-디옥산 중의 N-클로로숙신이미드의 반응에 의한 식 II의 화합물의 제조를 기술한다. 식 II의 화합물을 분리하고 탄산칼륨 및 디클로로메탄의 존재하에서 식 Ia의 화합물과 반응시켜 식 IIIa의 화합물을 수득한다.
다음 단계에서, 식 IIIa의 화합물을 염산을 이용한 탈보호에 의해 리보시클립으로 전환시킨다. 리보시클립 (식 V)은 2-프로판올 중의 숙신산과의 반응에 의해 리보시클립 숙시네이트 (식 VI)로 더 전환된다.
상기로부터, 리보시클립 또는 그의 염의 제조를 위해 보고된 방법이 지루할 뿐만 아니라 상당한 수율 손실을 초래하는 엄격한 작동 조건을 요구한다는 것이 명백하다. 이들 방법은 고가의 시약 및 팔라듐 촉매의 사용을 요구한다.
더욱이, 긴 작업 과정 및 여러 단계에서 위험한 용매 및/또는 크로마토그래피 정제의 사용은 이 방법을 상업적 규모에 덜 매력적이게 만든다.
따라서, 종래 기술의 단점을 극복할 수 있고 실질적으로 불순문 없이 리보시클립, 그의 중간체 또는 염을 제공하는 효율적이고, 간단하며 상업적으로 실행가능한 합성 방법을 수립할 필요성이 남아 있다.
WO 2012/064805는 또한 리보시클립 숙시네이트의 X-선 분말 회절 (XRPD), 시차 주사 열량측정 (DSC) 및 열중량 분석 (TGA)을 제공한다. 이는 또한 동적 증기 흡착 (DVS) (0-90-0% RH 주기) 후 리보시클립 숙시네이트의 XRPD, DSC 및 TGA를 기술한다. WO 2012/064805는 리보시클립 숙시네이트의 비-수화 형태가 개발에 적합함을 개시한다. 80% RH에서, 0.52%의 리보시클립 숙시네이트가 수화 형태로부터 비-수화 형태로 전환됨을 또한 언급하고 있다.
WO 2016/091221은 리보시클립 숙시네이트의 결정형-I를 개시하고 있다. 리보시클립 숙시네이트 결정형-I는 X-선 분말 회절 패턴에서 11.9o±0.2o, 19.4o±0.2o, 20.6o±0.2o의 특징적 피크를 갖는다. WO 2016/091221의 보고에 따르면, 결정형-I의 시차 주사 열량측정 (DSC)에서는 197℃에서 흡열 피크가 나타나지만, 열중량 분석 (TGA)에서는 178℃에서 2.0% 중량 손실이 나타난다.
WO 2016/091221은 23.9o±0.2o, 20.0o±0.2o, 22.1o±0.2o에서 특징적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 리보시클립 헤미숙시네이트의 결정형-A를 추가로 제공한다. WO 2016/091221의 보고에 따르면 결정형-A의 DSC 데이터는 180℃에서 흡열 피크가 나타나는 반면, TGA는 118℃에서 12.5% 중량 손실을 보여준다.
[발명의 목적]
본 발명의 목적은 전술한 종래 기술의 단점을 극복하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 리보시클립 또는 그의 염의 합성을 위한 개선되고 상업적으로 적합한 방법을 제공하는 것이다.
리보시클립 또는 그의 염의 합성에 사용되는 식 A의 화합물의 제조를 위한 청정하고 환경친화적인 방법을 제공하는 것이 본 발명의 또 다른 목적이다.
리보시클립 또는 그의 염의 합성을 위한 지루하고 긴 작업 절차를 회피하는 것이 본 발명의 또 다른 목적이다.
리보시클립 숙시네이트 및 리보시클립 트리플루오로아세테이트의 신규한 다형성 형태를 제공하는 것이 본 발명의 또 다른 목적이다.
리보시클립 숙시네이트 및 리보시클립 트리플루오로아세테이트의 신규한 결정형의 제조를 위한 방법을 제공하는 것이 본 발명의 또 다른 목적이다.
이를 필요로 하는 환자의 치료를 위한 리보시클립 숙시네이트의 결정형 M 또는 N으로부터 선택되는 결정형을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 또 다른 목적이다.
[발명의 요약]
제1 양태에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 식 V의 화합물 또는 이의 염의 제조를 위한 방법에 관한 것이다:
식 V
a) 식 I의 화합물을 식 II의 화합물과 금속 할라이드 및 염기의 존재하에서 반응시켜 식 III의 화합물을 얻는 단계,
식 I
(상기 식에서 PG는 아민 보호기임)
식 II
식 III
(상기 식에서 PG는 아민 보호기임)
b) 식 III의 화합물을 탈-보호하여 식 IV의 화합물의 산부가염을 얻는 단계,
식 IV
(상기 식에서 X- 는 산의 이온임)
c) 식 IV의 화합물을 전환시켜 식 V의 화합물을 얻는 단계,
d) 임의로, 식 V의 화합물 또는 이의 염을 전환시키는 단계.
바람직하게는, 식 IV의 화합물의 산부가염은 식 IVa의 화합물로 표시되는 트리플루오로아세트산 염이다:
식 IVa
본 발명의 다른 양태는, 바람직하게는 용매의 존재하에서 식 A의 화합물과 아연 및 아세트산의 반응을 포함하는, 식 I의 화합물의 제조를 위한 방법을 제공하는 것이다:
식 I
(상기 식에서 PG는 아민 보호기임)
(상기 식에서 PG는 아민 보호기임).
다른 양태에서, 본 발명은 2-쎄타 회절각 9.33, 18.83, 21.14, 21.37 및 23.10 ±0.2 도에서 특징적 X-선 분말 회절 피크를 갖는, 식 VI의 화합물의 결정형-M을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 하기 단계를 포함하는, 식 VI의 화합물의 결정형-M의 제조를 위한 방법을 제공하는 것이다:
i) 알코올 용매에 식 V의 화합물을 용해시키는 단계;
ii) 숙신산을 첨가하는 단계; 및
iii) 식 VI의 결정형-M을 분리하는 단계.
본 발명은 또한 하기 단계를 포함하는, 식 VI의 화합물의 결정형-M의 제조를 위한 대안적인 방법을 제공한다:
i) 알코올 용매에 식 V의 화합물을 용해시키는 단계;
ii) 숙신산의 알코올 용액을 첨가하는 단계;
iii) 비양성자성 용매를 첨가하는 단계; 및
iii) 식 VI의 화합물의 결정형-M을 분리하는 단계.
다른 양태에서, 본 발명은 2-쎄타 회절각 4.68, 15.59, 15.70, 19.77 및 19.93 ±0.2 도에서 특징적 X-선 분말 회절 피크를 갖는 식 VI의 화합물의 결정형-N을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 하기 단계를 포함하는, 식 VI의 결정형-N의 제조를 위한 방법을 제공하는 것이다:
i) 식 V의 화합물 및 숙신산을 비양성자성 및 알코올 용매의 혼합물에 용해시키는 단계;
ii) 지방족 에테르를 추가하는 단계; 및
iii) 식 VI의 결정형-N을 분리하는 단계.
본 발명은 하기 단계를 포함하는, 식 VI의 화합물의 결정형-N의 제조를 위한 대안적인 방법을 추가로 제공한다:
i) 식 V의 화합물 및 숙신산을 비양성자성 및 알코올 용매의 혼합물에 용해시키는 단계;
ii) 지방족 에스테르를 첨가하는 단계; 및
iii) 식 VI의 결정형-N을 분리하는 단계.
다른 양태에서, 본 발명은 2-쎄타 회절각 8.06, 8.11, 17.06, 20.33 및 22.02 ±0.2 도에서 특징적 X-선 분말 회절 피크를 갖는 식 IVa의 화합물의 결정형-I를 제공한다:
식 IVa
본 발명의 또 다른 양태는 하기 단계를 포함하는, 식 IVa의 화합물의 결정형-I의 제조를 위한 방법을 제공하는 것이다:
i) 식 III의 화합물을 비양성자성 용매에 용해시키는 단계;
식 III
(상기 식에서 PG는 터트-부톡시카르보닐 (Boc)임)
ii) 트리플루오로아세트산을 첨가하는 단계;
iii) 지방족 에테르를 첨가하는 단계; 및
iv) 식 IVa의 화합물의 결정형-I를 분리하는 단계.
다른 양태에서, 본 발명은 결정형 M 또는 결정형 N으로부터 선택되는 리보시클립 숙시네이트의 결정형 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자의 치료에 있어서, 특히 호르몬 수용체 (HR)-양성, 인간 표피 성장인자 수용체 2 (HER2)-음성의 진행성 또는 전이성 유방암을 갖는 폐경 후 여성의 치료를 위한 이러한 조성물의 용도에 관한 것이다.
도 1은 본 발명의 식 VI의 화합물의 결정형-M의 X-선 분말 회절도 (diffractogram)를 나타낸다.
도 2는 본 발명의 식 VI의 화합물의 결정형-N의 X-선 분말 회절도를 나타낸다.
도 3은 본 발명의 식 IVa의 화합물의 결정형-I (여기서 X는 트리플루오로아세테이트임)의 X-선 분말 회절도를 나타낸다.
도 2는 본 발명의 식 VI의 화합물의 결정형-N의 X-선 분말 회절도를 나타낸다.
도 3은 본 발명의 식 IVa의 화합물의 결정형-I (여기서 X는 트리플루오로아세테이트임)의 X-선 분말 회절도를 나타낸다.
정의
맥락이 달리 지시하지 않는 한 하기 정의가 본 출원과 관련하여 사용된다.
화합물의 "염"이라는 용어는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산, 및 유기산, 예컨대 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말산, 젖산, 푸마르산, 벤조산, 글리콜산, 글루콘산 및 숙신산, 및 알킬술폰산, 예컨대 메탄술폰산, 에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산 및 2-히드록시에탄술폰산 및 아릴술폰산, 예컨대 벤젠 술폰산, 2-나프탈렌술폰산, p-톨루엔술폰산 및 나프탈렌-1,5-디술폰산의 그룹으로부터 선택되는 산을 사용하여 제조된 상응하는 염에 관한 것이다.
식 V의 화합물의 특히 바람직한 염은 그의 숙시네이트 염이다.
본원에 사용된 바와 같이, "포함하는" 및 "포함한다"라는 용어는 언급된 요소 또는 이의 구조적 또는 기능적 등가물과 함께, 언급되지 않은 임의의 다른 요소 또는 요소들을 의미하고, "단계를 포함하는"이라는 용어는 언급된 단계, 또는 이들이 언급된 순서와 상관 없이 동등한 단계를 포함한다.
용어 "적합한 용매"는 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, t-부탄올, n-부탄올, 이소프로판올 또는 기타 또는 이들의 혼합물, 또는 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 또는 기타 또는 이들의 혼합물, 또는 비극성 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 디옥산, 에테르, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 또는 기타 또는 이들의 혼합물, 또는 극성 비양성자성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 아세톤, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디메틸 술폭사이드 또는 기타 또는 이들의 혼합물, 또는 극성 양성자성 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, t-부탄올, n-부탄올, 이소프로판올, 포름산, 아세트산, 니트로메탄 또는 기타 또는 이들의 혼합물, 또는 물 또는 케톤, 예컨대 아세톤, 디이소부틸 케톤, 사이클로헥사논, 메틸사이클로헥사논, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 아세틸아세톤 또는 기타 또는 이들의 혼합물, 또는 에스테르, 예컨대 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 또는 기타 또는 이들의 혼합물, 또는 에테르, 예컨대 디메틸 에테르, 메틸-t-부틸 에테르, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 기타 또는 이들의 혼합물의 그룹으로부터 선택되는 용매를 의미한다.
용어 "아민 보호기 PG"는 후속 화학 반응에서 화학선택성 (chemoselectivity)을 얻기 위해 아민 관능기의 질소에서 분자에 도입된 기를 의미한다. 적합한 아민 관능 보호기 및 보호 및 탈보호 방법은 당해 분야에 익히 공지되어 있다 (특히 "Protective groups in organic synthesis", Greene T. W. and Wuts P. G. M., Wiley-Interscience, 1999 참조). 적합한 아민 보호기는 터트-부틸옥시카르보닐 (Boc), 프탈로일, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc), 트리페닐메틸 (Trityl), 카르복시벤질 (Cbz), 트리플루오로아세틸, 벤질 (Bn), 벤질리덴, 메탄설포닐 (Mesyl), 톨루엔 설포닐 (Tosyl) 또는 아실로부터 독립적으로 선택되고; 바람직한 보호기는 터트-부틸옥시카르보닐 (Boc)이다.
"실질적으로 불순물이 없는"이라는 용어는 HPLC로 측정되는 바와 같이 98% 초과의 순도를 갖는 화합물을 지칭한다. 더욱 바람직하게는, 화합물은 HPLC로 측정되는 바와 같이 99% 초과의 순도를 갖고, 가장 바람직하게는, 화합물은 HPLC로 측정되는 바와 같이 99.6% 이상의 순도를 갖는다.
일 양태에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 식 V의 화합물 또는 이의 염의 제조를 위한 방법에 관한 것이다:
식 V
a) 식 I의 화합물을 식 II의 화합물과 금속 할라이드 및 염기의 존재하에서 반응시켜 식 III의 화합물을 얻는 단계,
식 I
(상기 식에서 PG는 아민 보호기임)
식 II
식 III
(상기 식에서 PG는 아민 보호기임)
b) 식 III의 화합물을 탈보호시켜 식 IV의 산부가염을 얻는 단계,
식 IV
(상기 식에서 X-는 산의 이온임)
b) 식 IV의 화합물을 식 V의 화합물로 전환시키는 단계,
c) 임의로, 식 V의 화합물을 염으로 전환시키는 단계.
단계 a)에서 사용된 바와 같은 식 I 및 II의 화합물은, 예를 들어 WO 2010/20675에 기재된 바와 같은, 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
금속 할라이드는 브롬화 구리 (I), 요오드화 구리 (I) 및 염화 구리 (I)의 그룹으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 금속 할라이드는 요오드화 구리 (I)이다.
염기는 무기 또는 유기 염기, 예컨대 수소화 나트륨, 수소화 리튬, 수산화 나트륨, 소디움 메톡사이드, 리튬 메톡사이드, 부틸 리튬, 칼륨 3차 부톡사이드, 4차 암모늄 염기, 트리에틸아민, 트리이소부틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA), N,N-디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, N-메틸피롤리딘, 피리딘 또는 이들의 조합의 그룹으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 염기는 수소화 나트륨 및 칼륨 3차 부톡사이드로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 염기는 수소화 나트륨이다. 또한 바람직하게는, 염기는 칼륨 3차 부톡사이드이다.
일 구현예에서, 단계 a)에서 식 I의 화합물과 식 II의 화합물의 반응은 적합한 용매의 존재하에서 수행된다. 더욱 바람직하게는, 적합한 용매는 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 아세톤, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디메틸 술폭사이드의 그룹으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 용매는 아세토니트릴이다.
바람직하게는, 식 I의 화합물이 식 II의 화합물과 금속 할라이드의 존재하에서 반응하는 단계 a)는 실온에서 수행된다. 이어서, 반응 혼합물을 바람직하게는 40-80℃에서 1 내지 2시간 동안 교반한다. 가장 바람직하게는, 반응 혼합물을 70-80℃, 질소 대기하에서 1 내지 2시간 동안 교반한다.
바람직한 구현예에서, 식 Ia의 화합물을 20-30℃에서 요오드화 구리 (I), 수소화 나트륨 및 아세토니트릴의 존재하에서 식 II의 화합물과 반응시킨다. 바람직하게는, 반응 혼합물을 70-80℃, 질소 대기하에서 1 내지 2시간 동안 교반하여 식 IIIa의 화합물을 수득한다.
식 V의 화합물 또는 이의 염은 또한 식 I의 화합물을 식 II의 화합물과 염기의 존재하에서 임의의 촉매 또는 금속 할라이드를 사용하지 않고 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
식 IIIa의 화합물은 메탄올, 에탄올, t-부탄올, n-부탄올, 이소프로판올, 물 또는 기타 또는 이들의 혼합물과 같은 극성 용매의 그룹으로부터 선택되는 적합한 용매를 첨가함으로써 고체로서 분리된다. 바람직하게는, 용매는 메탄올 및 물 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다.
구현예에서, 식 IIIa의 화합물은 반응 혼합물에 물을 첨가함으로써 고체로서 분리된다.
다른 구현예에서, 식 IIIa의 화합물은 반응 혼합물에 메탄올 및 물을 첨가함으로써 고체로서 분리된다.
바람직하게는, 분리된 식 IIIa의 화합물의 순도는 HPLC로 측정되는 바와 같이 적어도 99.0%, 예컨대, 적어도 99.2%, 적어도 99.5%, 또는 적어도 99.7%이다. 바람직하게는, 반응 수율은 적어도 50%, 예컨대, 적어도 55%, 적어도 60%, 또는 적어도 65%이다.
상기에 언급된 방법은 식 III의 화합물의 분리를 매우 용이하게 한다. 이는 칼럼 크로마토그래피 또는 산성 또는 염기성 용액을 이용한 ?칭을 포함하는 지루한 작업 절차를 회피한다.
본 발명의 발명자들은 이 단계에서 고체 물질로서 식 III의 화합물의 분리가 불순물의 양을 감소시키기 때문에 유리하다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 실질적으로 불순물이 없고 고수율로 식 III의 화합물을 제공하는 이점을 갖는다.
선행 기술에서 보고된 식 III의 화합물의 제조 방법은 유기인 및 팔라듐 화합물, 예컨대 (2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (BINAP) 및 팔라듐(II) 아세테이트를 포함한다. 이들 방법은 칼럼 크로마토그래피를 포함하는 지루하고 긴 작업 절차를 요구한다.
식 IV의 산부가염은 식 III의 화합물의 탈보호에 의해, 바람직하게는 아민의 탈보호를 위한 표준 조건을 사용하여 보호기 PG를 절단함으로써 제조된다. 바람직하게는, 적합한 유기산 또는 무기산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 포름산, 아세트산, 시트르산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산 및 기타가, 바람직하게는 적합한 용매; 바람직하게는 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 또는 아세토니트릴 중에서 사용된다.
식 IV에서 X-는 유기산 또는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산, 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말산, 젖산, 푸마르산, 벤조산, 글리콜산, 글루콘산, 숙신산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠 술폰산, 2-나프탈렌술폰산, p-톨루엔술폰산 및 나프탈렌-1,5-디술폰산의 음이온이다.
탈보호는 1 내지 10 당량, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 당량의 산을 사용하여 감소된 또는 상승된 온도에서, 예를 들어 -30℃ 내지 40℃, 더욱 바람직하게는 5 내지 10℃에서, 1분 내지 10시간, 더욱 바람직하게는 4 내지 6시간 범위의 기간에 걸쳐서 수행된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 식 IVa의 트리플루오로아세트산 염은
식 IVa
식 IIIa의 화합물을 트리플루오로아세트산과, 임의로 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄의 존재하에서 반응시켜 제조된다. 반응 혼합물을 20 내지 30℃에서 4 내지 6시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 메틸-t-부틸 에테르와 같은 에테르 용매를 첨가하고 이어서 15 내지 30℃에서 2 내지 3시간 동안 교반한다. 수득된 고체를 여과하고 건조시켜 식 IVa의 화합물을 얻는다.
식 IV 또는 IVa의 화합물의 식 V의 화합물로의 전환을 염기의 존재하에서 수행하여 식 V의 화합물 또는 이의 염을 수득할 수 있다:
식 V
염기는 무기 또는 유기 염기, 예컨대 수소화 나트륨, 수소화 리튬, 수산화 나트륨, 소디움 메톡사이드, 리튬 메톡사이드, 부틸 리튬, 칼륨 3차 부톡사이드, 4차 암모늄 염기, 트리에틸아민, 트리이소부틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA), N,N-디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, N-메틸피롤리딘, 피리딘 또는 이들의 조합의 그룹으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 염기는 무기 염기이다. 가장 바람직하게는, 염기는 수산화 나트륨이다.
바람직하게는, 반응은 적합한 용매의 존재하에서 수행된다. 더욱 바람직하게는, 적합한 용매는 극성 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, t-부탄올, n-부탄올, 이소프로판올, 물 또는 기타 또는 이들의 혼합물의 그룹으로부터 선택될 수 있다. 가장 바람직하게는, 반응은 물의 존재하에서 수행된다.
바람직한 구현예에서, 식 V의 화합물은 식 IV 또는 IVa의 화합물을 무기 염기, 예컨대 수산화 나트륨과, 임의로 물과 같은 적합한 용매의 존재하에서 반응시킴으로써 제조된다. 반응 혼합물을 4 내지 6시간 동안 교반한다. 수득된 고체를 40 내지 60℃에서 건조시켜 식 V의 화합물을 얻는다.
식 V의 화합물의 숙시네이트 염은 식 VI로 표시된다:
식 VI
식 VI의 화합물은 당해 분야에 기술된 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 식 VI의 화합물은 식 V의 화합물을 2-프로판올의 존재하에서 숙신산과 반응시켜 제조될 수 있다. 이러한 방법은, 예를 들어 WO 2012/064805에 기술되어 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 식 VI의 화합물은 식 V의 화합물을 메탄올과 같은 적합한 용매 또는 메탄올과 디클로로메탄과 같은 적합한 용매의 혼합물 중에 용해시킨 후 숙신산 또는 메탄올과 같은 적합한 용매 중의 숙신산 용액을 20 내지 70℃에서 첨가함으로써 제조된다. 바람직하게는, 반응 혼합물을 20 내지 30℃로 냉각시키고 2 내지 4시간 동안 교반하여 식 VI의 화합물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 식 A의 화합물과 아연 및 아세트산의 반응을 포함하는 식 I의 화합물의 제조를 위한 방법을 제공하는 것이다:
식 I
(상기 식에서 PG는 아민 보호기임)
식 A
(상기 식에서 PG는 아민 보호기임)
식 A의 화합물은 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들어, 5-할로-2-니트로피리딘을 피페라진과 반응시켜 식 A의 화합물을 수득하는 WO 2012/064805 또는 WO2010/20675에 개시된 바와 같은 방법에 의해 제조될 수 있다.
바람직하게는, 식 A의 화합물은 식 B의 화합물과 식 C의 화합물을 염기의 존재하에서 물과 같은 환경친화적 (green) 용매 중에서 반응시켜 제조된다:
식 B
(상기 식에서 X는 브로모 및 클로로로부터 선택됨)
식 C
(상기 식에서 PG는 아민 보호기임)
일부 구현예에서, 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 디에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 염기는 탄산나트륨이다. 일부 구현예에서, 반응은 85℃ 내지 110℃에서 수행된다.
특정의 바람직한 구현예에서, PG가 BOC인 식 A의 화합물은 5-브로모-2-니트로피리딘을 탄산나트륨의 존재하에서 물 중의 N-BOC-피페라진과 90 내지 100℃에서 반응시켜 제조된다.
식 A 또는 Aa의 화합물의 제조 방법은 반응이 물과 같은 환경친화적 용매 중에서 수행된다는 이점을 갖는다. 이 방법은 반응 도중에 임의의 유해한 용매 또는 임의의특별한 시약의 사용을 요구하지 않는다. 본 발명의 방법은 환경-친화적이고, 간단하며, 비용 효율적이고, 따라서 상업적 규모에서 매력적이다.
바람직하게는, 식 A의 화합물과 아연 및 아세트산의 반응은 적합한 용매의 존재하에서 수행된다. 더욱 바람직하게는, 적합한 용매는 극성 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, t-부탄올, n-부탄올, 이소프로판올, 물 또는 기타 또는 이들의 혼합물의 그룹으로부터 선택될 수 있다. 가장 바람직하게는, 반응은 물의 존재하에서 수행된다.
바람직하게는, 반응은 0 내지 30℃에서, 가장 바람직하게는 10 내지 20℃에서 수행된다. 바람직한 구현예에서, 식 Aa의 화합물과 아연 및 아세트산의 반응은 물의 존재하에서 10 내지 20℃에서 수행된다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 2 내지 3시간 동안 교반하여 식 Ia의 화합물을 얻는다. 바람직하게는, 디클로로메탄을 반응 혼합물에 첨가한 후 셀라이트 패드를 통해 여과하여 식 Ia의 화합물을 분리한다. 전형적으로, 디클로로메탄 층을 진공 중에서 농축하여 고체로서 식 Ia의 화합물을 얻는다.
본 발명은 또한 실질적으로 불순물이 없고 고수율로 식 Ia의 화합물을 제공한다는 이점을 갖는다. 바람직하게는, 반응 수율은 적어도 75%, 예컨대, 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 적어도 89%이고, 순도는 HPLC로 측정되는 바와 같이 적어도 99.0%, 예컨대, 적어도 99.3%, 적어도 99.6%, 또는 적어도 99.9%이다.
당해 분야에 공지된 방법은 칼럼 크로마토그래피와 같은 지루한 작업 절차를 포함하고, 이는 상업적 규모에서 상기 방법을 덜 매력적이게 한다. 반면, 본 발명의 방법은 식 I의 화합물의 분리를 단순화시킨다.
다른 양태에서, 본 발명은 2-쎄타 회절각 9.33, 18.83, 21.14, 21.37 및 23.10 ±0.2 도에서 특징적 X-선 분말 회절 피크를 갖는 식 VI의 화합물의 결정형-M을 제공한다.
구현예에서, 식 VI의 화합물의 결정형-M은 2-쎄타 회절각 4.59, 9.19, 9.33, 13.78, 18.02, 18.83, 19.98, 21.14, 21.37 및 23.10 ±0.2 도에서의 X-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다.
바람직한 구현예에서, 식 VI의 화합물의 결정형-M은 도 1에 나타난 바와 같은 X-선 분말 회절 크로마토그래프를 특징으로 한다.
다른 구현예에서, 식 VI의 화합물의 결정형-M은 약 179 및 182.45℃에서 2개의 흡열 피크를 갖는 DSC 서머그램 (thermogram)을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 양태는 하기 단계를 포함하는, 식 VI의 화합물의 결정형-M의 제조를 위한 방법을 제공하는 것이다:
i) 식 V의 화합물을 알코올 용매에 용해시키는 단계;
ii) 숙신산을 첨가하는 단계; 및
iii) 식 VI의 결정형-M을 분리하는 단계.
알코올 용매는 치환 또는 비-치환된 직쇄, 분지쇄, 고리형 또는 방향족 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, 사이클로펜탄올, 사이클로헥사놀 또는 벤질 알코올의 그룹으로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는, 알코올 용매는 메탄올이다.
구현예에서, 식 V의 화합물을 알코올 용매에 50 내지 70℃의 온도에서 용해시켜 투명한 용액을 얻는다. 이 용액에, 숙신산을 동일한 온도에서 첨가한다. 반응 혼합물을 20 내지 30℃로 냉각시키고 2 내지 4시간 동안 교반한다. 고체 물질을 여과하고 진공 중에서 건조시켜 식 VI의 화합물의 결정형-M을 얻는다.
바람직한 구현예에서, 식 V의 화합물을 메탄올에 50 내지 70℃, 더욱 바람직하게는 60 내지 65℃에서 용해시켜 투명한 용액을 얻는다. 이 용액에, 숙신산을 동일한 온도에서 첨가한다. 반응 혼합물을 20 내지 30℃로 냉각시키고 2 내지 4시간 동안 교반한다. 고체 물질을 여과하고 진공 중에서 건조시켜 식 VI의 화합물의 결정형-M을 얻는다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 식 VI의 화합물의 결정형-M의 제조를 위한 대안적인 방법을 제공한다:
i) 식 V의 화합물을 알코올 용매에 용해시키는 단계;
ii) 숙신산의 알코올 용액을 첨가하는 단계;
iii) 비양성자성 용매를 첨가하는 단계;
iii) 식 VI의 화합물의 결정형-M을 분리하는 단계.
알코올 용매는 치환 또는 비-치환된 직쇄, 분지쇄, 고리형 또는 방향족 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, 사이클로펜탄올, 사이클로헥사놀 또는 벤질 알코올의 그룹으로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는, 알코올 용매는 메탄올이다.
비양성자성 용매는 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 아세톤, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디메틸 술폭사이드 및 기타의 그룹으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 비양성자성 용매는 아세톤이다.
구현예에서, 식 V의 화합물을 실온에서 알코올 용매에 용해시켜 투명한 용액을 얻는다. 이 용액에, 숙신산의 알코올 용액을 동일한 온도에서 첨가하고 반응 혼합물을 1 내지 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 비양성자성 용매를 첨가하고, 실온으로 냉각시키고, 2 내지 4시간 동안 교반한다. 고체 물질을 여과하고 진공 중에서 건조시켜 식 VI의 화합물의 결정형-M을 얻는다.
바람직한 구현예에서, 식 V의 화합물을 메탄올에 50 내지 70℃에서, 더욱 바람직하게는 60 내지 65℃에서 용해시켜 투명한 용액을 얻는다. 이 용액에, 숙신산의 메탄올 용액을 첨가하고 동일한 온도에서 1 내지 2시간 동안 교반한다. 이 반응 혼합물에 아세톤을 첨가하고 실온으로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 2-4시간 동안 교반하고 고체 물질을 여과하고 건조시켜 식 VI의 화합물의 결정형-M을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 2-쎄타 회절각 4.68, 15.59, 15.70, 19.77 및 19.93 ±0.2 도에서 특징적 X-선 분말 회절 피크를 갖는 식 VI의 화합물의 결정형-N을 제공한다.
구현예에서, 식 VI의 화합물의 결정형-N은 2-쎄타 회절각 4.68, 6.36, 7.52, 15.59, 15.70, 19.42, 19.77, 19.93, 20.21 및 21.27 ±0.2 도에서의 X-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다.
바람직한 구현예에서, 식 VI의 화합물의 결정형-N은 도 2에 나타난 바와 같은 X-선 분말 회절 크로마토그래프를 특징으로 한다.
다른 구현예에서, 식 VI의 화합물의 결정형-N은 약 185.26℃에서 흡열 피크를 갖는 DSC 서머그램을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 양태는 하기 단계를 포함하는, 식 VI의 결정형-N의 제조를 위한 방법을 제공하는 것이다:
i) 식 V의 화합물 및 숙신산을 비양성자성 및 알코올 용매의 혼합물에 용해시키는 단계,
ii) 지방족 에테르를 첨가하는 단계, 및
iii) 식 VI의 결정형-N을 분리하는 단계.
본 발명은 또한 하기 단계를 포함하는, 식 VI의 화합물의 결정형-N의 제조를 위한 또 다른 방법을 제공한다:
i) 식 V의 화합물 및 숙신산을 비양성자성 및 알코올 용매의 혼합물에 용해시키는 단계;
ii) 지방족 에스테르를 첨가하는 단계; 및
iii) 식 VI의 결정형-N을 분리하는 단계.
알코올 용매는 치환 또는 비-치환된 직쇄, 분지쇄, 고리형 또는 방향족 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, 사이클로펜탄올, 사이클로헥사놀 또는 벤질 알코올의 그룹으로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는, 알코올 용매는 메탄올이다.
비양성자성 용매는 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 아세톤, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디메틸 술폭사이드 및 기타의 그룹으로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는, 비양성자성 용매는 디클로로메탄이다.
지방족 에테르는 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디-이소프로필 에테르, 메틸-t-부틸 에테르 및 기타의 그룹으로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는, 지방족 에테르는 디-이소프로필 에테르이다.
구현예에서, 식 V의 화합물 및 숙신산을 비양성자성 및 알코올 용매의 혼합물에 용해시키고 1-2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에, 지방족 에테르를 첨가하고 반응 혼합물을 4-5시간 동안 교반한다. 고체 물질을 여과하고 진공 중에서 건조시켜 식 VI의 화합물의 결정형-N을 제공한다.
바람직한 구현예에서, 식 V의 화합물 및 숙신산을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물에 실온에서 용해시키고 1-2시간 동안 교반하여 투명한 용액을 얻는다. 이 용액에, 디-이소프로필 에테르를 첨가하고 실온에서 4-5시간 동안 교반한다. 고체 물질을 여과하고 건조시켜 식 VI의 화합물의 결정형-N을 얻는다.
다른 양태에서, 본 발명은 2-쎄타 회절각 8.06, 8.11, 17.06, 20.33 및 22.02 ±0.2 도에서 특징적 X-선 분말 회절 피크를 갖는 식 IVa의 화합물의 결정형-I를 제공한다:
식 IVa
구현예에서, 식 IVa의 화합물의 결정형-I는 2-쎄타 회절각 5.02, 6.55, 8.06, 8.11, 10.44, 16.23, 17.06, 19.96, 20.33 및 22.02 ±0.2 도에서의 X-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다.
바람직한 구현예에서, 식 IVa의 화합물의 결정형-I는 도 3에 나타난 바와 같은 X-선 분말 회절 크로마토그래프를 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 양태는 하기 단계를 포함하는, 식 IVa의 화합물의 결정형-I의 제조를 위한 방법을 제공하는 것이다:
i) 식 III의 화합물을 비양성자성 용매에 용해시키는 단계,
(상기 식에서 PG는 아민 보호기임)
i) 트리플루오로아세트산을 첨가하는 단계,
ii) 지방족 에테르를 첨가하는 단계, 및
iii) 식 IVa의 화합물의 결정형-I를 분리하는 단계.
비양성자성 용매는 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 아세톤, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디메틸 술폭사이드 및 기타의 그룹으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 비양성자성 용매는 디클로로메탄이다.
지방족 에테르는 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디-이소프로필 에테르, 메틸-t-부틸 에테르 및 기타의 그룹으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 지방족 에테르는 메틸-t-부틸 에테르이다.
구현예에서, 식 III의 화합물을 비양성자성 용매에 용해시킨다. 이 용액에, 트리플루오로아세트산을 -5 내지 25℃에서 첨가한다. 반응 혼합물을 10 내지 35℃에서 4-5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에, 지방족 에테르를 동일한 온도에서 첨가하고 반응 혼합물을 2-3시간 동안 교반한다. 고체 물질을 여과하고 진공 중에서 건조시켜 식 IVa의 화합물의 결정형-I을 얻는다.
바람직한 구현예에서, 식 IIIa의 화합물을 디클로로메탄에 용해시킨다. 이 용액에, 트리플루오로아세트산을 -5 내지 25℃, 더욱 바람직하게는 5-10℃에서 첨가한다. 반응 혼합물을 10 내지 35℃, 더욱 바람직하게는 15 내지 25℃에서 4-5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 메틸-t-부틸 에테르를 동일한 온도에서 첨가하고 반응 혼합물을 2-3시간 동안 교반한다. 고체 물질을 여과하고 진공 중에서 건조시켜 식 IVa의 화합물의 결정형-I를 얻는다.
본 발명의 결정형은 침전, 경사분리, 원심분리, 증발, 증류 및 여과 또는 이들의 조합과 같은 임의의 적합한 기법에 의해 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 결정형 M 또는 결정형 N으로부터 선택되는 리보시클립 숙시네이트의 결정형 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자의 치료에 있어, 특히 호르몬 수용체 (HR)-양성, 인간 표피 성장인자 수용체 2 (HER2)-음성의 진행성 또는 전이성 유방암을 갖는 페경 후 여성의 치료를 위한 이러한 조성물의 용도에 관한 것이다.
실험
본 발명에 따른 상세한 실험 파라미터가 하기 실시예에 의해 제공되며, 이는 본 발명의 모든 가능한 구현예를 설명하기 위한 것이지 이를 제한하려는 것이 아니다.
기기
XRD
X-선 분말 회절 (XRPD): XRPD 분석을 Panalytical, Model-Empyrean X-선 분말 회절계 상에서 수행하였다. 기기 파라미터가 아래에 언급된다.
시작 위치 [2쎄타]
: 3.0
종료 위치 [2쎄타]
: 40.0
단계 크기 [2쎄타]
: 0.013
스캔 단계 시간 (초)
: 39.27
양극 재료
: Cu
발생기 설정
: 40mA, 45 KV
스피닝
: 예
측각기 (Goniometer)
: 쎄타: 쎄타
샘플
스테이지
: 반사-전송 스피너
샘플 모드
: 반사
샘플 표본 준비
: 샘플 백 로딩 (back loading) 기술
DSC
리보시클립의 열적 분석을 냉장 냉각 시스템 (RCS90)이 장착된 시차 주사 열량측정법 (DSC) (TA Instruments-DSC Q-2000)으로 수행하였다. 뚜껑이 있는 저 질량 알루미늄 샘플 팬에 1 내지 2 mg의 샘플을 취하여 분석을 수행하였다. 서머그램을 하기 방법에 따라 기록하였다
1.
25℃에서 평형
2.
램프 10℃ 내지 300℃
3.
질소 유량 50 ml/분
NMR
NMR 스펙트럼 (1H, 13C)을 용매로 CDCl3을 사용하여 Varian 400 MHz NMR 상에 기록하였다.
실시예
실시예-1
터트-부틸 4-(6-니트로피리딘-3-일) 피페라진-1-카르복실레이트의 제조
방법-1
피페라진 (85 g) 및 5-브로모-2-니트로피리딘 (100 g)을 DMF에 첨가하고 50-60℃로 냉각시킨 후, 2-프로판올 (1000 ml)을 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20-30℃로 더 냉각시키고 2-3시간 동안 교반하였다. 반응물 (reaction mass)을 진공 중에서 여과하고 2-프로판올로 세척하였다. 생성된 고체를 상온에서 디클로로메탄 (500 ml) 중의 디이소프로필 에틸 아민 (95 g)의 존재하에서 Boc 무수물 (161 g)로 처리하였다. 생성물을 n-헵탄 (1200 mL)의 첨가에 의해 분리한 후 여과하고 n-헵탄으로 세척하고 진공 중의 50-60℃에서 건조시켜 옅은 황색 고체 (130 g)를 제공하였다.
수율: 85.0 %; HPLC 순도: 99.0%
방법-2
피페라진 (85 g) 및 5-브로모-2-니트로피리딘 (100 g)을 실온에서 아세토니트릴에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70-80℃로 12-15시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공 중에서 농축한 후 2-프로판올 (1000 ml)을 첨가하고 50-60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20-30℃로 더 냉각시키고 2-3시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 중에서 여과하고 2-프로판올로 세척하였다. 생성된 고체를 상온에서 아세토니트릴 (500 ml) 중의 디이소프로필 에틸 아민 (95 g)의 존재하에서 Boc 무수물 (161 g)로 처리하였다. 생성물을 증류수 (500 mL)의 첨가에 의해 분리한 후 여과하고 50-60℃의 진공 중에서 건조시켜 옅은 황색 고체 (130 g)를 제공하였다.
수율: 85.0 %; HPLC 순도: 99.0%
1H NMR (400 MHz CDCl3) δ ppm 8.18-8.16 (d, J=9.2, 1H), 8.13-8.12 (d, J=2.8, 1H), 7.22-7.19 (dd, J1=3.2, J2=9.6, 1H), 3.64 (t, 4H), 3.45 (t, 4H), 1.48 (s, 9H).
방법-3
5-브로모-2-니트로피리딘 (50 g), N-Boc-피페라진 (68.8 g) 및 탄산나트륨 (183.3 g)의 혼합물에 500 mL 증류수를 첨가하였다. 반응 혼합물을 8-10시간 동안 교반하면서 90-100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 20-30℃로 냉각시켰다. 증류수 및 n-헵탄 (250 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 수득된 고체를 여과로 수집하였다.
실시예-2
터트-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일) 피페라진-1-카르복실레이트의 제조
500 ml의 탈염수 (DM water) 중의 터트-부틸 4-(6-니트로피리딘-3-일) 피페라진-1-카르복실레이트 (100 g) 및 아연 가루 (100 g)의 혼합물에 아세트산 (300 ml)을 10-20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 10-20℃에서 2시간에 걸쳐서 교반하였다. 디클로로메탄을 반응 혼합물에 첨가한 후 셀라이트 베드 여과에 의해 과량의 아연을 제거하였다. 층을 분리한 후 15% 탄산칼륨 용액으로 유기층을 세척하였다. 유기층을 진공 중에서 농축하고 n-헵탄 (1000 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20-30℃에서 2-3시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 수집하여 황갈색 고체 (80 g)를 제공하였다.
수율: 89.0 %; HPLC 순도: 100.0%
1H NMR (400 MHz CDCl3) δ ppm 7.77 (d, J=2.8, 1H), 7.17-7.14 (dd J1=9.2, J2=3.2, 1H), 6.49-6.47(d, J=8.0, 1H), 4.24 (br, 2H), 3.56 (t, 4H), 2.97 (t, 4H), 1.48 (s, 9H).
실시예-3
터트-부틸 4-(6-{[7-사이클로펜틸-6-(디메틸 카르바모일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]아미노}피리딘-3-일) 피페라진-1-카르복실레이트의 제조
방법-1
아세토니트릴 (1000 ml) 중의 터트-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일) 피페라진-1-카르복실레이트 (100 g) 및 2-클로로-7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 (100 g)의 용액에 수소화 나트륨 (34 g) 및 요오드화 구리 (I) (3.25 g)를 20-30℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70-80℃에서 질소 하에 1시간 동안 놓아 두었다. 반응 종결 후, 메탄올 (50 ml)을 첨가한 후 이어서 증류수를 첨가하였다. 반응물을 서서히 20-30℃로 냉각시키고 2-3시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 수집하여 회색을 띤 백색 내지 밝은 회색 고체 (125 g)를 제공하였다.
수율: 65.0 %; HPLC 순도: 99.7%
1H NMR (400 MHz CDCl3) δ ppm 8.70 (s, 1H), 8.38-8.36 (d, J=9.2, 1H), 8.02 (d, J=2.4, 2H), 7.35-7.32 (dd, J=3.2, J=9.2, 1H), 6.43(s, 1H), 4.81-4.74 (m, 1H), 3.61(t, 4H), 3.15 (s, 6H), 3.09 (t, 4 H), 2.62-2.53 (m, 2H), 2.08-2.0 (m, 4H), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
방법-2
아세토니트릴 (1000 ml) 중의 터트-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일) 피페라진-1-카르복실레이트 (100 g) 및 2-클로로-7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 (100 g)의 용액에 칼륨 3차 부톡사이드 (76.65 g) 및 요오드화 구리 (I) (3.25 g)를 20-30℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70-80℃에서 질소 하에 1시간 동안 놓아 두었다. 반응 종결 후, 증류수 (1000 ml)를 첨가하였다. 반응물을 2-3시간 동안 교반하면서 서서히 20-30℃로 냉각시키고 여과하여 회색을 띤 백색 내지 밝은 회색 고체 (125 g)를 제공하였다.
수율: 65.0 %; HPLC 순도: 99.7%
실시예-4
a. 4-(6-{[7-사이클로펜틸-6-(디메틸카르바모일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]아미노}피리딘-3-일)피페라진-1-이움 트리플루오로아세테이트의 제조
128 ml의 DCM 중의 터트-부틸 4-(6-{[7-사이클로펜틸-6-(디메틸카르바모일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]아미노}피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (64 g)의 용액에 TFA (128 ml)를 5-10℃에서 첨가하였다. 용액을 20-25℃에서 4시간에 걸쳐서 교반하였다. 여기에 메틸 3차 부틸 에테르 (320 ml)를 첨가하고 20-25℃에서 1시간 동안 교반하였다.
고체를 여과로 수집하여 4-(6-{[7-사이클로펜틸-6-(디메틸카르바모일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]아미노}피리딘-3-일)피페라진-1-이움-트리플루오로아세테이트 염을 제공하였다.
b. 4-(6-{[7-사이클로펜틸-6-(디메틸 카르바모일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]아미노}피리딘-3-일)피페라진-1-이움 트리플루오로아세테이트의 결정형 I (도 3)의 제조
15 ml의 DCM 중의 터트-부틸 4-(6-{[7-사이클로펜틸-6-(디메틸카르바모일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]아미노}피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (6.0 g)의 용액에 TFA (15 ml)를 5-10℃에서 첨가하였다. 용액을 20-30℃에서 3-4시간에 걸쳐서 교반하였다. 여기에 메틸 3차 부틸 에테르 (60 ml)를 첨가하고 15-25℃에서 2-3시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 수집한 후 40-50℃에서 건조시켜 4-(6-{[7-사이클로펜틸-6-(디메틸카르바모일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일] 아미노}피리딘-3-일)피페라진-1-이움-트리플루오로아세테이트의 결정형 I (100 g)를 제공하였다.
수율: 99.0 %; HPLC 순도: 99.8%
실시예-5
7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-{[5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드의 제조
방법-1
2500 ml의 증류수 중의 4-(6-{[7-사이클로펜틸-6-(디메틸카르바모일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]아미노}피리딘-3-일)피페라진-1-이움 트리플루오로아세테이트 (100 g)의 용액에 20% 수산화 나트륨 용액을 첨가하고 pH 11-12로 조정하였다. 반응물을 5-6시간에 걸쳐서 교반하였다. 고체를 여과로 수집한 후 45-55℃에서 건조시켜 회색을 띤 백색 내지 황갈색 고체 (76 g)를 제공하였다.
수율: 93.0 %; HPLC 순도: 99.8%
방법-2
터트-부틸 4-(6-{[7-사이클로펜틸-6-(디메틸카르바모일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]아미노}피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (100 g)를 증류수 (200 ml) 및 농축 HCl (250 ml)의 용액에 첨가하고 20-30℃에서 교반하였다. 반응물을 0-10℃에서 미리-냉각된 수성 NaOH 내로 서서히 첨가하였다. 이소프로필 알코올 (200 ml) 및 디클로로메탄 (500 ml)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 진공 중에서 농축하고 잔사에 디클로로메탄 (100 ml) 및 헵탄 (500 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 20-30℃에서 교반하였다. 고체를 여과하고 60-70℃의 진공 중에서 건조시켜 희색을 띤 백색 내지 옅은 황색 고체로 수집하였다.
수율: 91.1.0 %; HPLC 순도: 99.89%
1H NMR (400 MHz DMSO) δ ppm 9.34-9.31 (br,1H), 8.77 (s, 1H), 8.18-8.15 (d, J=9.2, 1H), 8.03-8.02 (d, J=2.8, 1H), 7.46-7.43(dd, J=2.8, J=9.2, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.77- 4.69 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, 10 H), 2.84 (m, 4H), 2.43 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 1.97 (m, 4H), 1.64-1.63 (m, 2H)
실시예-6
리보시클립 숙시네이트의 결정형-M (도 1)의 제조
방법-1
메탄올 (100 mL) 중의 리보시클립 (2 g)을 60-65℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 5-10분간 교반한 후 동일한 온도에서 숙신산 (570 mg)을 첨가하였다. 그 후에 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 2-4시간 동안 교반하였다. 그렇게 형성된 고체를 여과로 수집하고 건조시켜 리보시클립 숙시네이트 결정형-M (2 g)을 제공하였다.
수율: 79.0 %; HPLC 순도 = 99.82 %
1H NMR (400 MHz DMSO) δ ppm 9.33 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.13-8.15 (d, J=8.8, 1H), 7.99-8.00 (d, J=2.8, 1H), 7.41-7.44 (dd, J=8.8, J=2.8, 2H), 6.58 (s, 1H), 4.69-4.73 (m, 1H), 3.14-2.99 (m, 14H), 2.41 (m, 2H), 2.31 (s, 4H), 1.95 (m, 4H), 1.61-1.62 (m, 2H).
방법-2
메탄올 (80 mL) 중의 리보시클립 (2 g)을 60-65℃의 온도로 가열하였다. 반응 혼합물을 5-10분간 교반한 후 숙신산의 메탄올 용액 (20 mL의 메탄올 중 600 mg)을 동일한 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60-65℃에서 1시간 동안 교반한 후 이어서 아세톤 (100 mL)을 첨가하였다. 형성된 고체를 여과로 수집하고 건조시켜 리보시클립 숙시네이트 결정형-M (2 g)을 제공하였다.
수율: 79.0 %; HPLC 순도: 99.88 %
1H NMR (400 MHz DMSO) δ ppm 9.33 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.13-8.15 (d, J=8.8, 1H), 7.99-8.00 (d, J=2.8, 1H), 7.41-7.44 (dd, J=8.8, J=2.8, 2H), 6.58 (s, 1H), 4.69-4.73 (m, 1H), 3.14-2.99 (m, 14H), 2.41 (m, 2H), 2.31 (s, 4H), 1.95 (m, 4H), 1.61-1.62 (m, 2H).
실시예-7
리보시클립 숙시네이트의 결정형-N (도 2)의 제조
방법-1
리보시클립 (2 g) 및 숙신산 (600 mg)을 20-30℃에서 디클로로메탄 (30 mL) 및 메탄올 (10 mL)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50-60분간 교반한 후 동일한 온도에서 디이소프로필 에테르 (20 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4-5시간 동안 교반하였다. 그렇게 형성된 고체를 여과로 수집하고 건조시켜 리보시클립 숙시네이트 결정형-N (2.3 g)을 제공하였다.
수율: 90%; HPLC 순도: 99.76%
방법-2
리보시클립 (2 g) 및 숙신산 (600 mg)을 20-30℃에서 디클로로메탄 (30 mL) 및 메탄올 (10 mL)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50-60분간 교반한 후 동일한 온도에서 에틸 아세테이트 (20 mL)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 4-5시간 동안 교반하였다. 그렇게 형성된 고체를 여과로 수집하고 건조시켜 리보시클립 숙시네이트 결정형-N (2.3 g)을 제공하였다.
수율: 90%; HPLC 순도: 99.72%
Claims (41)
- 하기 단계를 포함하는, 식 V의 화합물 또는 이의 염을 제조하기 위한 방법:
식 V
a) 식 A의 화합물을 아연 및 아세트산과 반응시켜 식 I의 화합물을 얻는 단계,
식 A
(상기 식에서 PG는 아민 보호기임)
식 I
(상기 식에서 PG는 아민 보호기임)
b) 식 I의 화합물을 식 II의 화합물과 금속 할라이드 촉매 및 염기의 존재하에서 반응시켜 식 III의 화합물을 얻는 단계,
식 II
식 III
(상기 식에서 PG는 아민 보호기임)
c) 식 III의 화합물을 탈-보호하여 식 IV의 산부가염을 얻는 단계,
식 IV
(상기 식에서 X-는 산의 이온임)
d) 식 IV의 화합물을 식 V의 화합물로 전환시키는 단계,
e) 임의로, 식 V의 화합물을 염으로 전환시키는 단계. - 제3항 또는 제4항에 있어서, 염기가 탄산나트륨, 탄산칼륨, 디에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
- 제6항에 있어서, 단계 e)가 금속 할라이드 촉매의 존재하에서 수행되는 것인, 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, PG가 터트-부틸옥시카르보닐 (Boc), 프탈로일, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc), 트리페닐메틸 (Trityl), 카르복시벤질 (Cbz), 트리플루오로아세틸, 벤질 (Bn), 벤질리덴, 메탄설포닐 (Mesyl), 톨루엔 설포닐 (Tosyl) 및 아크릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 터트-부톡시카르보닐 (Boc)인 것인, 방법.
- 제1항, 제2항 또는 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 금속 할라이드가 브롬화 구리 (I), 요오드화 구리 (I) 및 염화 구리 (I)로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 염기가 무기 또는 유기 염기인 것인, 방법.
- 제1항, 제2항 또는 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 염기가 수소화 나트륨 및 칼륨 3차 부톡사이드로부터 선택되는 것인, 방법.
- 제1항, 제2항 또는 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 식 I의 화합물과 식 II의 화합물의 반응이 적합한 용매, 바람직하게는 아세토니트릴의 존재하에서 수행되는 것인, 방법.
- 제1항, 제2항 또는 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 식 A의 화합물과 아연 및 아세트산의 반응이 적합한 용매, 바람직하게는 물의 존재하에서 수행되는 것인, 방법.
- 제14항에 있어서, 식 IIIa의 화합물이 바람직하게는 물 및 메탄올 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는, 적합한 용매를 첨가함으로써 고체로서 분리되는 것인, 방법.
- 제14항 또는 제15항에 있어서, 분리된 식 IIIa의 화합물의 순도가 HPLC로 측정되는 바와 같이, 99.6%를 초과하는 것인, 방법.
- 제1항, 제2항 또는 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 탈-보호가 유기산 또는 무기산, 바람직하게는 트리플루오로아세트산의 존재하에서 수행되는 것인, 방법.
- 제1항, 제2항 또는 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 탈-보호가 디클로로메탄, 물, 이소프로필 알코올, 메틸 3차 부틸 에테르 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 적합한 용매의 존재하에서 수행되는 것인, 방법.
- 제1항, 제2항 또는 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 식 IV의 화합물의 식 V의 화합물로의 전환이 식 IV의 화합물과 염기의 반응을 포함하여 식 V의 화합물을 수득하는 것인, 방법.
- 제22항에 있어서, PG가 터트-부틸옥시카르보닐 (Boc), 프탈로일, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc), 트리페닐메틸 (Trityl), 카르복시벤질 (Cbz), 트리플루오로아세틸, 벤질 (Bn), 벤질리덴, 메탄설포닐 (Mesyl), 톨루엔 설포닐 (Tosyl) 및 아실 (CH3CO)로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 터트-부톡시카르보닐 (Boc)인 것인, 방법.
- 제22항 또는 제23항에 있어서, 식 A의 화합물과 아연 및 아세트산의 반응이 적합한 용매, 바람직하게는 물의 존재하에서 수행되는 것인, 방법.
- 하기 단계를 포함하는, 식 V의 화합물 또는 그의 숙시네이트 염을 제조하기 위한 방법:
식 V
a) 식 Aa의 화합물을 아연 및 아세트산과 물의 존재하에서 반응시켜 식 Ia의 화합물을 얻는 단계,
식 Aa
(상기 식에서 PG는 터트-부톡시카르보닐 (Boc)임)
식 Ia
(상기 식에서 PG는 터트-부톡시카르보닐 (Boc)임)
b) 식 Ia의 화합물을 식 II의 화합물과 요오드화 구리 (I), 수소화 나트륨 및 아세토니트릴의 존재하에서 반응시켜 식 IIIa의 화합물을 얻는 단계,
식 II
식 IIIa
(상기 식에서 PG는 터트-부톡시카르보닐 (Boc)임)
c) 식 IIIa의 화합물을 트리플루오로아세트산 (CF3COOH) 및 디클로로메탄의 존재하에서 탈-보호하여 식 IVa의 화합물을 얻고,
식 IVa
식 IVa의 화합물을 수산화 나트륨 및 물과 반응시켜 식 V의 화합물을 얻는 단계,
d) 임의로, 식 V의 화합물을 숙신산과 반응시킴으로써 식 V의 화합물을 그의 숙시네이트 염으로 전환시켜 식 VI의 화합물을 얻는 단계,
식 VI - 2-쎄타 회절각 9.33, 18.83, 21.14, 21.37 및 23.10 ±0.2 도에서 특징적 X-선 분말 회절 피크를 갖는, 식 VI의 화합물의 결정형-M.
- 2-쎄타 회절각 4.68, 15.59, 15.70, 19.77 및 19.93 ±0.2 도에서 특징적 X-선 분말 회절 피크를 갖는, 식 VI의 화합물의 결정형-N.
- 하기 단계를 포함하는, 식 VI의 화합물의 결정형-M을 제조하기 위한 방법:
i) 식 V의 화합물을 알코올 용매에 용해시키는 단계,
ii) 숙신산을 첨가하는 단계, 및
iii) 식 VI의 결정형-M을 분리하는 단계. - 하기 단계를 포함하는, 식 VI의 화합물의 결정형-M을 제조하기 위한 방법:
i) 식 V의 화합물을 알코올 용매에 용해시키는 단계,
ii) 숙신산 및 알코올 용매의 용액을 첨가하는 단계,
iii) 비양성자성 용매를 첨가하는 단계, 및
iv) 식 VI의 화합물의 결정형-M을 분리하는 단계. - 하기 단계를 포함하는, 식 VI의 결정형-N을 제조하기 위한 방법:
i) 식 V의 화합물 및 숙신산을 비양성자성 및 알코올 용매의 용액에 용해시키는 단계,
ii) 지방족 에스테르를 첨가하는 단계, 및
iii) 식 VI의 결정형-N을 분리하는 단계. - 하기 단계를 포함하는, 식 VI의 결정형-N을 제조하기 위한 방법:
i) 식 V의 화합물 및 숙신산을 비양성자성 및 알코올 용매의 용액에 용해시키는 단계,
ii) 지방족 에테르를 첨가하는 단계, 및
iii) 식 VI의 결정형-N을 분리하는 단계. - 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 알코올 용매가 치환 또는 비-치환된 직쇄, 분지쇄 및 고리형 또는 방향족 알코올의 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 메탄올인 것인, 방법.
- 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 비양성자성 용매가 아세톤 및 디클로로메탄으로부터 선택되는 것인, 방법.
- 제31항에 있어서, 지방족 에스테르가 에틸 아세테이트인 것인, 방법.
- 제32항 또는 제33항에 있어서, 지방족 에테르가 디-이소프로필 에테르 및 메틸-t-부틸 에테르로부터 선택되는 것인, 방법.
- 제29항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형이 침전, 경사분리 (decantation), 원심분리, 증발, 증류 및 여과 또는 이들의 조합과 같은 기법에 의해 반응 혼합물로부터 분리되는 것인, 방법.
- 제26항 또는 제27항에 따른 리보시클립 숙시네이트의 결정형 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제26항 또는 제27항에 따른 리보시클립 숙시네이트의 결정형의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
- 암의 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조에 있어 제26항 또는 제27항에 따른 리보시클립 숙시네이트의 결정형의 용도.
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