CN104887641A - 帕布昔利布胃漂浮片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种帕布昔利布胃漂浮片及制备方法，所述的胃漂浮片各组分及其质量百分比为：帕布昔利布10%-30%、羟丙甲纤维素20%-50%、助漂剂20%-40%、起泡剂2%-10%、微晶纤维素0%-25%、硬脂酸镁0.5-3%。制备工艺可采用干法制粒或湿法制粒工艺。本发明的目的是提供一种高生物利用度，呈缓慢释放趋势，有效降低用药总量的帕布昔利布胃漂浮片。本发明的独特优势在于：采用两种不同机理制备胃漂浮片，所制得的药片可在胃液中保持10小时以上的漂浮时间，并且在pH1.2盐酸溶液中持续释药，有效避免药物在pH高于4后极其难溶而导致的生物利用度低的问题，减少服药次数，减轻毒副作用，有效提高患者顺应性。

Description

帕布昔利布胃漂浮片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种帕布昔利布胃漂浮片及其制备方法。

背景技术

周期蛋白依赖性激酶4/6 (cyclin-dependent kinase4/6, CDK4/6)抑制剂，可抑制丝/苏氨酸激酶与细胞周期素D结合，阻滞细胞由G1期向S期转换。CDK4/6抑制剂作为小分子靶向药物抗肿瘤，优势在于：选择性抑制CDK4/6，不表现出“泛-CDK抑制剂”的细胞毒性，如骨髓抑制和肠道反应；因肿瘤细胞的细胞周期素D水平较正常细胞高，而增加肿瘤细胞对药物的敏感性，进而增加药物的靶向性。

帕布昔利布（palbociclib）是CDK4/6的选择性抑制剂，化学名为：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮。其结构属吡啶并嘧啶类，选择性抑制CDK4和CDK6，IC50（凋亡细胞与全部细胞数之比等于50%时所对应的浓度）分别为11和15nmol/L，而对CDK2，CDK1，CDK5的IC50大于10μmol/L。本品由辉瑞公司注册申报，2015年2月被美国FDA首个批准的CDK4/6抑制剂，用于绝经期妇女的晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌的一线治疗；处于上市前的临床试验包括：高危早期乳腺癌（Ⅲ期临床），肝癌（Ⅱ期临床），卵巢上皮癌（Ⅱ期临床），白血病（Ⅰb/Ⅱa期临床）非小细胞肺癌（Ⅱ/Ⅲ期临床），多发性骨髓瘤（Ⅰ/Ⅱ期临床），结直肠癌肝癌（Ⅰ期临床），脂肪肉瘤（Ⅱ期临床），黑素瘤（Ⅰ/Ⅱ期临床），套细胞淋巴瘤（Ⅰ期临床），实体瘤（Ⅱ期临床）。其上市剂型为胶囊剂，规格为75mg，100mg和125mg。

帕布昔利布有2个pKa值，分别为3.9和7.4。在pH值低于4时，溶解度高；pH值高于4时，药物溶解度显著下降，约为0.009mg/ml。其普通胶囊剂的绝对生物利用度约为46%，并且吸收受是否进食影响，在未进食状态下，生物利用度约为13%。由此，可见，未进食，导致药物胃排空时间降低，快速到达小肠（生理pH高于4）而相助降低药物溶解度，进而降低生物利用度。

胃漂浮片（floating tablets）又称胃内滞留片、漂浮给药***或水动力平衡***，是指口服后能保持自身密度小于胃内容物密度（1.004~1.01g/cm³），而在胃液中呈漂浮状态的制剂，主要是根据流体动力学平衡体系设计的漂浮制剂。根据漂浮机制不同，其可分为泡腾型和非泡腾型。泡腾型胃漂浮片主要由主药、亲水凝胶和起泡剂（碳酸盐等）组成；非泡腾型胃漂浮片主要利用自身密度低于胃液密度的助漂剂如脂肪醇、脂肪酸等实现。为达到最佳的漂浮性能，本发明同时应用了这两种漂浮机制。因此，开发帕布昔利布胃漂浮片，可延长在胃肠道上部（生理pH低于4）的滞留时间，使药物尽量释放，充分吸收入体内，进而有效避免生物利用度的明显下降。

国内外有关帕布昔利布的专利包括化合物专利（CN101001857B，CN101906104B等），工艺专利（CN101511829A），用途专利（CN102231984A等），组合物专利（US2014/0080838A1等）。暂无制剂专利。

发明内容

本发明针对帕布昔利布在pH值高于4极其难溶而呈低生物利用度的问题，提供一种帕布昔利布胃漂浮片及其制备方法。所制得的帕布昔利布胃漂浮片通过泡腾型和非泡腾型两种漂浮机理设计而成。其起漂时间低于15min，持续漂浮时间高于10h，有效促进药物在胃部及十二指肠释放及吸收，达到释药恒定完全，提高生物利用度，降低服药剂量，提高患者顺应性。并且，可采用干法制粒压片或湿法制粒压片工艺制备为胃漂浮片，步骤简洁，可工业化生产。

本发明提供的帕布昔利布胃漂浮片是以帕布昔利布为活性成分，以羟丙甲纤维素、助漂剂、起泡剂为漂浮及缓释材料，采用微晶纤维素和硬脂酸镁作为赋形剂，具体组份及其质量百分比如下：

帕布昔利布 10%-30%，羟丙甲纤维素 20%-50%，助漂剂20%-40%，起泡剂 2%-10%，微晶纤维素0%-25%，硬脂酸镁0.5%-3% 。

所述的帕布昔利布胃漂浮片中羟丙甲纤维素，型号优选自K4M（美国陶氏化学公司产品，商品名：METHOCEL^TM K4M Premium CR，2%平均粘度约为4000 mPa.s，甲氧基含量在19.0%~24.0%范围内，羟丙氧基含量在4.0%~12.0%）、K15M（美国陶氏化学公司产品，商品名：METHOCEL^TM K15M Premium CR，2%平均粘度为15,000 cps，甲氧基含量在19.0%~24.0%范围内，羟丙氧基含量在4.0%~12.0%）和K100M（美国陶氏化学公司产品，商品名：METHOCEL^TM K100M Premium CR，2%平均粘度为100,000，甲氧基含量在19.0%~24.0%范围内，羟丙氧基含量在4.0%~12.0%）中的一种或多种。羟丙甲纤维素作为亲水凝胶材料，可吸水溶胀，体积增加，提供维持药片持续漂浮的浮力，同时药片体积增加而延长胃排空时间；并且可作为缓释材料，使药物持续缓慢释放。

而所述的帕布昔利布胃漂浮片配方中助漂剂质量百分比优选为25%-35%，所述助漂剂优选自脂肪酸、脂肪醇和脂肪酯中的一种或多种，；此类助漂剂相对密度较小，并为脂肪类，能起到助漂和缓释双重作用，属非泡腾型胃漂浮***的组成成份之一。

而配方中的脂肪酸优选硬脂酸，所选的脂肪醇优选十六醇，所选的脂肪酯优选单硬脂酸甘油酯。

帕布昔利布胃漂浮片配方中起泡剂优选自碳酸氢钠、碳酸钠和柠檬酸钠中的一种或多种。当起泡剂与胃酸接触时，生产二氧化碳，使得药片漂浮，属于泡腾型胃漂浮***的组成成份之一。

所述的帕布昔利布胃漂浮片中，每片含有帕布昔利布50mg~200mg。

所述的帕布昔利布胃漂浮片起漂时间低于15min，持续漂浮时间高于10h。因结合了非泡腾型和泡腾型胃漂浮机理，帕布昔利布的起漂时间快速，可到达低于5min的起漂时间，从而使得药片口服后，在胃内快速漂浮，避免在空腹情况下胃排空加快，而不能起到胃内滞留的效果。药片起漂后，能维持10h以上的漂浮时间，让更多的帕布昔利布在胃内释放，形成溶液，并在pH低于4的胃肠道环境中吸收，避免至小肠后，帕布昔利布因难溶而析出，无法吸收入体内。

本发明所述的帕布昔利布胃漂浮片的制备工艺包括干法制粒压片或湿法制粒压片，优选干法制粒压片工艺。

具体地，干法制粒压片制备帕布昔利布胃漂浮片包括以下步骤：

（1）按帕布昔利布胃漂浮片中组分的质量百分比，称取各组分；

（2）将称取的帕布昔利布粉碎过100目筛，羟丙甲纤维素及助漂剂分别过60目筛，然后将其混合均匀，干法制粒；

（3）将上述得到的颗粒与微晶纤维素、润滑剂混匀，压片。

或者，湿法制粒压片工艺制备帕布昔利布胃漂浮片，包括以下步骤：

（1）按帕布昔利布胃漂浮片中组分的质量百分比，称取各组分；

（2）将称取的帕布昔利布粉碎过100目筛，羟丙甲纤维素、助漂剂及微晶纤维素分别过60目筛，然后将其混合均匀；

（3）用润湿剂将上述得到的混粉湿法制粒，湿颗粒烘干，过筛制得干颗粒；所述湿润剂优选为纯化水或乙醇水溶液，所述乙醇水溶液优选75%乙醇水溶液；

（4）将上述得到的干颗粒与润滑剂混匀，压片。

本发明所达到的有益效果：与现有已上市的唯一剂型胶囊剂相比，与同类现有相关技术相比，本发明所述的帕布昔利布胃漂浮片及其制备方法具有以下优点：

1.采用泡腾型和非泡腾型两种漂浮机理设计而成，可在溶液中快速起漂，起漂时间低于15min，多数配方起漂时间低于5min；

2.采用泡腾型和非泡腾型两种漂浮机理设计而成，可有效降低各功能辅料（羟丙甲纤维素、助漂剂及起泡剂）的用量，进而降低片重，易于患者吞咽；

3.羟丙甲基纤维素和助漂剂用量比例约为1:1，在起到胃漂浮作用的同时，分别作为亲水型骨架缓释材料（羟丙甲纤维素）和溶蚀型骨架缓释材料（助漂剂），有效控制药物释放速率，达到缓慢恒速释放，最终完全释放，释放率高达95%以上；

4.与普通胶囊剂型相比，吸收主要在pH低于4的胃肠道部位，避免在pH高于4的肠道环境中帕布昔利布析出而提高生物利用度；

5.与普通胶囊剂相比，帕布昔利布漂浮片可达到10h以上的缓慢恒速释药，避免血药浓度波动而导致的副作用。

附图说明

图1是实施例1-5在pH1.2盐酸溶液中的释放曲线图。

具体实施方式

下面结合附图对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。

实施例中的测试仪器如下：

A、硬度测定：YD-1片剂硬度测试仪

B、释放度测定：RC806溶出仪

C、含量测定：752C紫外分光光度计

实施例1：

帕布昔利布胃漂浮片处方为：

原辅料	g/100片
		帕布昔利布	5
羟丙甲纤维素	15
		助漂剂	17.5
起泡剂	2
		微晶纤维素	10
硬脂酸镁	0.5

所述的羟丙甲纤维素，型号为K4M。

所述的助漂剂为脂肪酸，所述的脂肪酸为硬脂酸。

所述的起泡剂为碳酸氢钠。

制备方法：将帕布昔利布粉碎过100目筛，羟丙甲纤维素及助漂剂分别过60目筛，然后将其混合均匀；压大片（硬度为2~3kg/mm2）,过20目筛制备得干颗粒；加入处方量的微晶纤维素和硬脂酸镁，混合均匀，压片即得。

实施例2：

帕布昔利布胃漂浮片处方为：

原辅料	g/100片
		帕布昔利布	20
羟丙甲纤维素	20
		助漂剂	13.3
起泡剂	4.7
		微晶纤维素	6.6
硬脂酸镁	2

所述的羟丙甲纤维素，型号为K4M和K100M。其中羟丙甲纤维素K4M为6.7g，羟丙甲纤维素K100M为13.3g，

所述的助漂剂为脂肪醇，所述的脂肪醇为十六醇。

所述的起泡剂为碳酸钠。

制备方法：将帕布昔利布粉碎过100目筛，羟丙甲纤维素、助漂剂及微晶纤维素分别过60目筛，然后将其混合均匀；用75%乙醇水溶液湿法制粒，烘干，过筛制得干颗粒；将上述得到的颗粒与润滑剂混匀，压片。

实施例3：

帕布昔利布胃漂浮片处方为：

原辅料	g/100片
		帕布昔利布	12.5
羟丙甲纤维素	31.25
		助漂剂	12.5
起泡剂	5.63
		硬脂酸镁	0.63

所述的羟丙甲纤维素，型号为K4M。

所述的助漂剂为脂肪酯，所述的脂肪醇为单硬脂酸甘油酯。

所述的起泡剂为柠檬酸钠。

制备方法：将帕布昔利布粉碎过100目筛，羟丙甲纤维素及助漂剂分别过60目筛，然后将其混合均匀；压大片（硬度为2~3kg/mm2）,过20目筛制备得干颗粒；加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片即得。

实施例4：

帕布昔利布胃漂浮片处方为： 

原辅料	g/100片
		帕布昔利布	15
羟丙甲纤维素	15
		助漂剂	30
起泡剂	1.5
		微晶纤维素	11.25
硬脂酸镁	2.25

所述的羟丙甲纤维素，型号为K15M。

所述的助漂剂为脂肪酸，所述的脂肪酸为硬脂酸。

所述的起泡剂为碳酸氢钠。

制备方法：将帕布昔利布粉碎过100目筛，羟丙甲纤维素及助漂剂分别过60目筛，然后将其混合均匀；压大片（硬度为2~3kg/mm2）,过20目筛制备得干颗粒；加入处方量的微晶纤维素及硬脂酸镁，混合均匀，压片即得。

实施例5：

帕布昔利布胃漂浮片处方为：

原辅料	g/100片
		帕布昔利布	7.5
羟丙甲纤维素	13.125
		助漂剂	7.5
起泡剂	3.75
		微晶纤维素	5.25
硬脂酸镁	0.375

所述的羟丙甲纤维素，型号为K4M和K15M。其中羟丙甲纤维素K4M为5.625g，羟丙甲纤维素K15M为7.5g，

所述的助漂剂为脂肪酸，所述的脂肪醇为硬脂酸。

所述的起泡剂为碳酸钠。

制备方法：将帕布昔利布粉碎过100目筛，羟丙甲纤维素、助漂剂及微晶纤维素分别过60目筛，然后将其混合均匀；用75%乙醇水溶液湿法制粒，烘干，过筛制得干颗粒；将上述得到的颗粒与润滑剂混匀，压片。

试验结果

具体地，取实施例中制备的样品，pH1.2的稀盐酸溶液900ml为释放介质，采用转篮法，转速为100转/min，温度37±1℃，于1h、3h、5h、8h、10h及12h取样测定药物释放度。

取实施例2样品，以pH4.0醋酸盐缓冲液900ml为释放介质采用转篮法，转速为100转/min，温度37±1℃，于1h、3h、5h、8h、10h及12h取样测定药物释放度。

取普通胶囊，采用转篮法，转速为100转/min，温度37±1℃，分别以pH1.2的稀盐酸溶液，或pH4.0醋酸盐缓冲液，或pH6.8磷酸盐缓冲液pH900ml为释放介质，于1h及3h取样测定药物释放度。

取上述实施例制得的帕布昔利布胃漂浮片，考察其起漂时间、漂浮时间及pH1.2盐酸溶液中得释放曲线。同时与同规格的普通胶囊（主要辅料为：乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、二氧化硅和硬脂酸镁）的溶出曲线进行比较。

表1 实施例1-5及普通胶囊在pH1.2盐酸溶液中的释放度

取上述实施例2制得的帕布昔利布胃漂浮片与普通胶囊，模拟两种剂型在体内的胃肠道环境，测定实施例1在pH1.2及p4.0的释放曲线，测定普通胶囊在pH4.5及pH6.8中溶出曲线。

表2 实施例2及普通胶囊在不同pH溶出介质中的释放度

通过上述实验结果可知，实施例1-5在pH1.2盐酸溶液中起漂时间均低于15min，漂浮时间可维持10h以上，并且12h后释放量均高于90%。实施例2在pH4.0醋酸盐缓冲液中能维持10h以上缓释，最终释放量约为84%；与之相比，普通胶囊需在全肠道吸收，但其在pH6.8磷酸盐缓冲液中得释放量低于20%。因此，可预测胃漂浮片在pH4.0的胃肠道环境中能完全释放并被吸收；而普通胶囊口服至小肠（pH高于4.5）后，因溶解度急剧下降，而无法溶出，更不能被人体吸收。

综上所述，本发明所提供的配比和加工工艺制得的帕布昔利布胃漂浮片与普通胶囊相比，能有效提高药物生物利用度，并能缓慢恒速释放。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变形，这些改进和变形也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种帕布昔利布胃漂浮片，其特征在于，所述胃漂浮片中各组分及其质量百分比为：

帕布昔利布10%-30%，羟丙甲纤维素20%-50%，助漂剂20%-40%，起泡剂2-10%，微晶纤维素0%-25%，硬脂酸镁0.5%-3%。

2.根据权利要求1所述的一种帕布昔利布胃漂浮片，其特征在于，所述助漂剂的质量百分比为25%-35%。

3.根据权利要求1所述的一种帕布昔利布胃漂浮片，其特征在于，所述助漂剂选自脂肪酸、脂肪醇和脂肪酯中的一种或多种。

4.根据权利要求3所述的一种帕布昔利布胃漂浮片，其特征在于，所述脂肪酸为硬脂酸，所述脂肪醇为十六醇，所述脂肪酯为单硬脂酸甘油酯。

5.根据权利要求1-4任一项所述的一种帕布昔利布胃漂浮片，其特征在于，所述起泡剂选自碳酸氢钠、碳酸钠和柠檬酸钠的一种或多种。

6.根据权利要求5所述的一种帕布昔利布胃漂浮片，其特征在于，每片帕布昔利布胃漂浮片含有帕布昔利布50mg-200mg。

7.根据权利要求6所述的一种帕布昔利布胃漂浮片，其特征在于，所述帕布昔利布胃漂浮片起漂时间低于15min，持续漂浮时间高于10h。

8.制备如权利要求6或7所述的帕布昔利布胃漂浮片的方法，包括干法制粒压片或湿法制粒压片，其特征在于，所述干法制粒压片包括以下步骤：

（1）按帕布昔利布胃漂浮片中组分的质量百分比，称取各组分；

（2）将称取的帕布昔利布粉碎过100目筛，羟丙甲纤维素及助漂剂分别过60目筛，然后将其混合均匀，干法制粒；

（3）将上述得到的颗粒与微晶纤维素、润滑剂混匀，压片。

9.根据权利要求8所述的制备帕布昔利布胃漂浮片的方法，其特征在于，所述湿法制粒压片包括以下步骤：

（1）按帕布昔利布胃漂浮片中组分的质量百分比，称取各组分；

（2）将称取的帕布昔利布粉碎过100目筛，羟丙甲纤维素、助漂剂及微晶纤维素分别过60目筛，然后将其混合均匀；

（3）用润湿剂将上述得到的混粉湿法制粒，湿颗粒烘干，过筛制得干颗粒；

（4）将上述得到的干颗粒与润滑剂混匀，压片。

10.根据权利要求9所述的制备帕布昔利布胃漂浮片的方法，其特征在于，所述润湿剂为纯化水或乙醇水溶液。