CN108117550B - 吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种如式1所示化合物的制备方法，其包含以下步骤，水溶性有机溶剂中，60℃～85℃的温度下，在碱和催化剂的作用下，将化合物2和化合物3进行如下反应，即可；其中，所述催化剂为PdCl2；其中，所述X为Br或I；R为H或C1～C3的烷基。
Description
技术领域
本发明涉吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物的制备方法。
背景技术
帕博昔布(Palbociclib)，是由美国辉瑞公司(Pfizer)研发，作为以内分泌治疗为基础的初始方案，与来曲唑合用于未接受过***治疗的***受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性(ER+/HER2-)的绝经后妇女治疗晚期乳腺癌。化合物1为帕博昔布制备过程中的重要中间体。
目前，化合物1主要是通过化合物2制备而得，如下所示，
主要制备方法有：
以化合物3为原料制备化合物1的方法记载在中国专利文献 CN201510646418A中，如下所示，该反应以PdCl2(Ph3P)2为催化剂，反应温度为90℃，收率为82％。
文献所报道合成化合物1的方法中，所使用的催化剂有Pd(OAc)2、PdCl2(PhCN)2、PdCl2(MeCN)2、PdCl2(Ph3P)2，催化剂的用量在0.05当量。文献所报道方法收率普遍偏低，在80％左右；反应温度在65-90℃之间；反应时间偏长，在6h以上。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中化合物1制备过程中收率低，耗时长，温度高，对设备要求高等缺陷，从而提供了一种化合物1 的制备方法，该方法以化合物2和化合物3为原料，PdCl2为催化剂，该方法收率高，对设备要求低，缩短了反应时间，同时减少了副产物的产生，有利于工业生产。
本发明提供了一种如式1所示化合物的制备方法，其包含以下步骤：水溶性有机溶剂中，60℃～85℃的温度下，在碱和催化剂的作用下，将化合物2 和化合物3进行如下反应，即可；其中，所述催化剂为PdCl2；
其中，所述X为Br或I；R为H或C1～C3的烷基(甲基，乙基，丙基)。
其中，所述的制备方法中，所述反应时温度，根据本领域常识，所述反应的温度还应根据不同溶剂的沸点进行调整，如采用回流温度；所述温度优选65℃～75℃。
其中，所述的制备方法中，所述水溶性有机溶剂可为本领域适用于该类反应的常规溶剂，发明特别优选N-甲基-2-吡咯烷酮和/或四氢呋喃。
其中，所述的制备方法中，所述的碱可为本领域适用于该类反应的常规有机碱，本发明特别优选三乙胺(Et3N)和/或N,N-二异丙基乙胺(DIEA)。
其中，所述的制备方法中，所述的所述催化剂和所述化合物2摩尔用量比例可为本领域该类反应的常规比例，本发明特别优选0.02～0.12，进一步 0.03～0.1，更优选0.03～0.05。
其中，所述的制备方法中，所述化合物2和所述水溶性有机溶剂用量可为本领域该类反应的常规比例，本发明特别优选0.5mol/L～0.8mol/L，进一步优选0.724mol/L。
其中，所述的制备方法中，所述化合物2和所述化合物3的摩尔用量比例可为本领域该类反应的常规比例，本发明特别优选：(1:2)～(4:5)，进一步优选(3:5)～(7:10)，更优选2:3。
其中，所述制备方法中，所述化合物2和所述碱的摩尔用量比可我本领域该类反应的常规比例，本发明特别优选.1:2～1:4，进一步优选1:3。
其中，所述的制备方法中，所述反应时间可采用本领域的常规方法 (HPLC，TLC，GC，NMR等)进行检测是否到达反应终点，本发明特别优选TLC(如DCM:MeOH＝12:1)。
其中，所述的制备方法，所述反应结束后还可包括后处理，所述后处理可采用本领域常规方法，本发明特别优选以下后处理方法：所述反应结束后，将所述反应的反应液和醋酸酐进行反应得反应混合物，析晶，抽滤，干燥，洗涤。所述醋酸酐的用量可为本领域的常规用量，本发明特别优选为所述化合物1的15～20当量；所述析晶可为本领域的常规方法，本发明特别优选先将所述反应混合物降温至20～25℃，与三乙胺氢溴酸盐溶液反应，所述三乙胺氢溴酸盐溶液的用量可为本领域该操作的常规用量；所述抽滤、干燥和洗涤可参考本领域的常规操作。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：该方法以化合物2和化合物3为原料， PdCl2为催化剂，该方法收率高，对设备要求低，缩短了反应时间，同时减少了副产物的产生，有利于工业生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
室温下添加化合物2(10.0g，36.2mmol，1.0eq)、N-甲基吡咯烷酮(NMP， 50mL)、巴豆酸(4.7g，54.6mmol，1.5eq)和三乙胺(14.7g，144.9mol，4.0eq)。容器通三次氮气，排完气的反应混合物中添加PdCl2(0.195g，1.10mmol， 0.03eq)。再通三次氮气。原料常温下搅拌溶解后，迅速升温至75℃，封闭搅拌反应6h，取样(乙酸乙酯稀释)，TLC检测(DCM:MeOH＝12:1)，原料化合物1反应完全，添加醋酸酐反应0.5h取样点板，中间体反应完全，将反应混合物将至20℃，添加三乙胺氢溴酸盐溶液(100mL)，搅拌1h，抽滤，水洗涤，得到灰色固体。添加乙酸乙酯溶解，添加无水硫酸镁干燥混合液，滤出不溶物(盐以及不溶的催化剂)，以乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩至低体积，添加正己烷，在65℃下打浆30min，冷却至20℃搅拌1h，抽滤固体，真空干燥，得到棕黄色固体，即化合物1(9.04g，收率94.8％，纯度99.1％)。
参照实施例1，对溶剂或温度进行调整，实验结果如下：
实施例5
室温下添加化合物2(36.2mmol，1.0eq)、N-甲基吡咯烷酮(NMP，72.4mL)、巴豆酸(61.1mmol，1.7eq)和三乙胺(144.9mol，2.0eq)。容器通三次氮气，排完气的反应混合物中添加PdCl2(1.81mmol，0.05eq)。再通三次氮气。原料常温下搅拌溶解后，迅速升温至70℃，封闭搅拌反应6h，取样(乙酸乙酯稀释)，TLC检测(DCM:MeOH＝12:1)，原料化合物1反应完全，添加醋酸酐反应0.5h取样点板，中间体反应完全，将反应混合物将至20℃，添加三乙胺氢溴酸盐溶液(150mL)，搅拌1h，抽滤，水洗涤，得到灰色固体。添加乙酸乙酯溶解，添加无水硫酸镁干燥混合液，滤出不溶物(盐以及不溶的催化剂)，以乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩至低体积，添加正己烷，在65℃下打浆30min，冷却至20℃搅拌1h，抽滤固体，真空干燥，得到棕黄色固体，即化合物1，收率为86.1％，纯度为98.8％。
实施例6
室温下添加化合物2(36.2mmol，1.0eq)、N-甲基吡咯烷酮(NMP，46mL)、巴豆酸(51.4mmol，1.42q)和三乙胺(144.9mol，4.0eq)。容器通三次氮气，排完气的反应混合物中添加PdCl2(1.81mmol，0.1eq)。再通三次氮气。原料常温下搅拌溶解后，迅速升温至70℃，封闭搅拌反应6h，取样(乙酸乙酯稀释)，TLC检测(DCM:MeOH＝12:1)，原料化合物1反应完全，添加醋酸酐反应0.5h取样点板，中间体反应完全，将反应混合物将至20℃，添加三乙胺氢溴酸盐溶液(200mL)，搅拌1h，抽滤，水洗涤，得到灰色固体。添加乙酸乙酯溶解，添加无水硫酸镁干燥混合液，滤出不溶物(盐以及不溶的催化剂)，以乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩至低体积，添加正己烷，在65℃下打浆30min，冷却至20℃搅拌1h，抽滤固体，真空干燥，得到棕黄色固体，即化合物1，收率为88.9％，纯度为98.6％。
对比例1～7
参照实施例1，对碱、催化剂、溶剂或温度进行调整，实验结果如下：
Claims (16)
1.一种如式1所示化合物的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：水溶性有机溶剂中，65℃～75℃的温度下，在碱和催化剂的作用下，将化合物2和化合物3进行如下反应，即可；其中，所述催化剂为PdCl2；所述水溶性有机溶剂为N-甲基-2-吡咯烷酮；
其中，所述X为Br或I；R为H或C1～C3的烷基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述C1～C3的烷基为甲基、乙基或丙基。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的碱为三乙胺和N,N-二异丙基乙胺中的一种或两种。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂和所述化合物2摩尔用量比例为0.02～1.2。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂和所述化合物2摩尔用量比例为0.03～1。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂和所述化合物2摩尔用量比例为0.03～0.05。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述水溶性有机溶剂和所述化合物2的用量为3～6:1。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述水溶性有机溶剂和所述化合物2的用量为4:1。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物2和化合物3的摩尔用量比例为4:5～8。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述化合物2和化合物3的摩尔用量比例为6～7:10。
11.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述化合物2和化合物3的摩尔用量比例为2:3。
12.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应时间采用HPLC，TLC，GC或NMR进行检测是否到达反应终点。
13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述反应时间采用TLC进行检测是否到达反应终点。
14.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应结束后还包括后处理，所述后处理包含：所述反应结束后，将所述反应的反应液和醋酸酐进行反应得反应混合物，析晶，抽滤，干燥，洗涤。
15.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述醋酸酐的用量为化合物1的15～20当量。
16.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述析晶先将所述反应混合物降温至20～25℃，与三乙胺氢溴酸盐溶液反应。
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