CN101277960A - 作为黑皮质素-4受体调节剂的酰化螺哌啶衍生物 - Google Patents
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Abstract
某些新型N－酰化螺哌啶衍生物是人黑皮质素受体的配体和尤其是人黑皮质素－4受体(MC－4R)的选择性配体。它们因此可用于对MC－4R的调节有响应的疾病和病症的治疗、控制或预防，如肥胖症，糖尿病，烟碱成瘾性，酒精中毒，性功能紊乱，其中包括***功能紊乱和女性性功能紊乱。
Description
本发明的领域
本发明涉及酰化螺哌啶衍生物，它们的合成，和它们作为用于调节体重的黑皮质素受体(MC-R)配体的用途。更具体地说，本发明的化合物是黑皮质素(melanocortin)-4受体(MC-4R)的配体和因此可用于对黑皮质素-4受体的调节有应答的病症的治疗，如肥胖症(obesity)，糖尿病(diabetes)，男性性功能障碍(male sexual dysfunction)，女性性功能障碍，恶病质(cachexia)，厌食症(anorexia)，消瘦(wasting)，和体重减轻(weightloss)。
本发明的背景
肥胖症是西方人社会的主要健康问题。据计在美国有大约97百万成年人是超重或肥胖。流行病学研究表明，超重和肥胖症的增大程度是缩短的预期寿命的重要预报器。肥胖症独立地和与其它疾病一道引起或恶化许多健康问题。严重和危及生命的与肥胖症有关的医学问题包括高血压(hypertension)；2型糖尿病(diabetes mellitus)；提高的血浆胰岛素浓度；胰岛素耐受性(insulin resistance)；血脂障碍(dyslipidemia)；高脂血症(hyperlipidemia)；子宫内膜，乳腺，***和结肠癌症；骨关节炎(osteoarthritis)；呼吸性并发症，如阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleepapnea)；胆石病(cholelithiasis)；胆结石(gallstones)；小动脉硬化(arteriosclerosis)；心脏病(heart disease)；异常心律(abnormal heartrhythms)；和心律失常(arrythmias)(Kopelman，P.G.，Nature 404，635-643(2000))。肥胖症还与早亡和与中风(stroke)，心肌梗塞(myocardialinfarction)，充血性心力衰竭(congestive heart failure)，冠心病(coronaryheart disease)和猝死(sudden death)引起的死亡率和发病率的明显增加有关。
前***黑皮质素(Pro-opiomelanocortin)(POMC)派生的肽已知影响食物摄入。几个证据链支持了以下见解：黑皮质素受体(MC-R)家族的G蛋白偶联受体(GPCRs)，它们中的几种在脑中表达，是食物摄入和新陈代谢的控制中所牵涉到的POMC派生肽的目标。目标在于肥胖症的控制的特定单种MC-R还没有确定，虽然给出证据证明MC-4R发信号在调节进食行为中是重要的(S.Q.Giraudo等，“黑皮质素-4受体配位体的下丘脑注射的进料效果(Feeding effects of hypothalamic injection ofmelanocortin-4receptor ligands)”Brain Research，80：302-306(1998))。在肥胖症中牵涉MC-R’的证据包括：i)异位表达MC-1R，MC-3R和-4R的拮抗剂的刺鼠(Avy)小鼠是肥胖的，表明这三种MC-R的作用的阻断能够导致食欲过盛和代谢失调；ii)MC-4R击昏小鼠(D.Huszar等人，Cell，88：131-141(1997))概括刺鼠小鼠的表现型且这些小鼠是肥胖的；iii)经由脑室内(ICV)途径注射在啮齿类动物体内的环状七肽MT-II(非选择性MC-1R，-3R，-4R，和-5R激动剂)在几种动物饲养模型(NPY，ob/ob，刺鼠，禁食)中减少食物摄入，而ICV途径注射的SHU-9119(MC-3R和4R拮抗剂，MC-1R和-5R激动剂)颠倒这一作用和能够诱导食欲过盛；iv)Zucker肥胖大鼠用α-NDP-MSH衍生物(HP228)的长期腹膜内治疗已经报道活化MC-1R，-3R，-4R，和-5R并经过12个星期的时期衰减食物摄入和体重增加(I.Corcos等，“HP228是有效的黑皮质素受体-4的激动剂并且显著地减弱Zucker肥胖大鼠的肥胖和糖尿病，”Society forNeuroscience Abstracts，23：673(1997))。
研究表明该黑皮质素体系有助于摄食行为和体重的调节。黑皮质素拮抗剂的给药增加食物摄入和体重，而黑皮质素激动剂的给药减少食物摄入和体重。MC4R亚型在能量平衡中的作用的支持通过证据来说明，该证据显示在人群中黑皮质素-4受体缺乏似乎是肥胖症的最常见的单基因突变(monogenetic)形式，有约5-6％的肥胖患者显示这一变异。此外，表现型的严重性似乎在有变异的个体中更大，导致功能的完全丧失。以这些发现为基础，黑皮质素***旨在产生小分子激动剂以治疗肥胖症和产生小分子拮抗剂以治疗恶病质。
目前用于肥胖症治疗的单治疗方法中的体重减轻药物具有有限的功效和显著的副作用。体重减轻药物奥利司他(orlistat)(Davidson，M.H.等人(1999)JAMA 281：235-42)，右苯氟拉明(Guy Grand，反面等人(1989)Lancet 2：1142-5)，***(Bray，G.A.等人(1999)Obes.Res.&：189-98)和苯丁胺(Douglas，A.等人(1983)Int.J.Obes.7：591-5)的研究已经表明施用药物后体重的约5％-10％的极限体重减轻，与安慰剂相比。尤其，经过6个月或1年时间，***和奥利司他两者都使得体重减轻幅度低于10％。这些药物和抗肥胖药的副作用进一步限制它们的使用。右苯氟拉明因为怀疑导致心脏瓣膜病而从市场上撤出；奥利司他受到胃肠副作用限制；托吡酯的使用受到中枢神经***作用限制；和***的使用受到它的心血管副作用限制，曾得出导致死亡的报告和从意大利的市场中撤出。
所以仍然需要具有增强的功效和更少的不希望有的副作用的体重减轻治疗手段。本发明通过提供黑皮质素受体(MC-R)激动剂，和尤其黑皮质素-4受体(MC-4R)的选择性激动剂来解决这一问题，它们可用于肥胖症和包括糖尿病在内的与肥胖症相关的病症的治疗和预防。
黑皮质素受体在男女性功能障碍中的牵涉也已经有报道。在世界范围内大致140百万男性遭受阳萎或***机能障碍。***机能障碍的当前治疗选择包括磷酸二酯酶V抑制剂，如枸橼酸西地那非(sildenafilcitrate)(Viagra)，伐地那非(vardenafil)盐酸盐(Levitra
)，和tadalafil(Cialis
)。昔多芬(Sildenafil)在约70％的患者中有效，然而它对于患有不稳定的心脏病症或心血管病(cardivascular disease)的患者，尤其服用硝酸酯类如***油治疗心绞痛的患者是有禁忌的。伐地那非和Tadalafil对于服用硝酸酯和α阻断剂的患者也有禁忌，归因于血压突降导致晕厥、心脏病发作(heart attack)或中风的风险。与这些PDE-5抑制剂的临床使用有关的其它不利影响包括头痛，面部潮红，消化不良，眩晕，消化不良，和“异常视觉”，后者表现为视觉的带蓝色调和对光增加敏感度或视力模糊。昔多芬(Sildenafil)也对于女性性功能障碍的治疗进行了评价。
仍然需求具有更少的不希望有的副作用的性功能障碍治疗方法。本发明通过提供黑皮质素受体(MC-R)激动剂，和尤其黑皮质素-4受体(MC-4R)的选择性激动剂来解决这一问题，它们可用于肥胖症和包括糖尿病在内的与肥胖症相关的病症的治疗和预防。
合成的黑皮质素受体激动剂(向黑色素的肽)已经发现能够在心理性的***机能障碍症的男性中引发***。中心活化用α-促黑素细胞激素类似物，melanotan-II(MT-II)，显示出75％响应率，当肌内或皮下注射到患有心因性***机能障碍的男性体内时[参见H.Wessells等，“具有精神性***机能障碍的男人中合成促黑素肽引发***：双盲法，安慰剂控制交叉研究(Synthetic Melanotropic Peptide Initiates Erections in Men WithPsychogenic Erectile Dysfunction：Double-Blind，Placebo ControlledCrossover Study)，”J.Urol.，160：389-393(1998)；Fifteenth American Peptide Symposium，June 14-19，1997(Nashville TN)]。MT-II(环状七肽Ac-Nle-c[Asp-His-DPhe-Arg-Trp-Lys]-NH2)是非选择性的MC-1R，-3R，-4R，和-R5激动剂(Dorr等，Life Sciences，Vol.58，1777-1784，1996)。用MT-II观察到的有害反应包括恶心，面部潮红，食欲不振，伸缩，和呵欠，并且可以是MC-1R，MC-2R，MC-3R，和/或MC-5R的活化的结果。另外，MT-II必须以胃肠外(parenteral)途径施用，如皮下，静脉内，或肌内途径，因为当由口服给药时它不被吸收到***循环中。
向黑色素的肽类的组合物和心理性的***机能障碍的治疗方法已公开于美国专利No.5,576,290。使用向黑色素的肽类刺激女性的性反应的方法已经公开在美国专利No.6,051,555中。螺哌啶，哌啶和哌嗪衍生物已经公开于WO 99/64002；WO 00/74679；WO 01/70708；WO 01/70337；WO 01/91752；WO 02/015909；WO 02/059095；WO 02/059107；WO02/059108；WO 02/059117；WO 02/068387；WO 02/068388；WO02/079146；WO 03/061660，WO 03/007949；WO 03/009847；WO03/009850；WO 03/068738；WO 03/092690；WO 03/093234；WO03/094918；WO 04/024720；WO 04/048345；WO 04/058735；WO04/078717；WO 04/112793；WO 04/224957；WO 04/089307；WO04/078716；WO 04/078717；WO 04/087159；WO 05/042516；WO05/040109；WO 05/009950；US2003096827；US2003092732；US2003232807，和US2004224901，作为黑皮质素受体的激动剂和特别作为MC-4R受体的选择性激动剂和因此可用于诸如肥胖症，糖尿病，和性功能障碍(包括***机能障碍和女性性功能障碍)之类的疾病和病症的治疗。
因为以上讨论的各种药物的未解决的缺陷，在医学领域中仍然需要治疗患有心理性的和/或器质性的性功能障碍的个体的改进方法和组合物。此类方法应该具有较宽的适用性，增强的方便性和适应性的容易性，作用的短起始时间，合理长时间的作用，和最小的副作用且有很少禁忌症，与现有的药物相比。
因此本发明的目的是提供酰化螺哌啶衍生物，它们是黑皮质素受体激动剂和因此可用于治疗肥胖症，糖尿病，男性性功能障碍，女性性功能障碍，烟碱成瘾性(nicotine addiction)和酒精中毒(alcoholism)。本发明的另一个目的是提供酰化螺哌啶衍生物，它们是黑皮质素-4(MC-4R)受体的选择性配体。本发明的另一个目的是提供药物组合物，它包括本发明的黑皮质素受体激动剂或配体与药物学上可接受的载体。
本发明的另一个目的是提供一种通过对需要其的患者施用本发明的化合物和药物组合物来治疗或预防肥胖症，糖尿病，男性性功能障碍，女性性功能障碍，烟碱成瘾性和酒精中毒的方法。本发明的另一个目的是提供一种通过对需要其的患者施用本发明的化合物和药物组合物来治疗***机能障碍的方法。
本发明的另一个目的是提供一种通过施用本发明的化合物和药物组合物，在需要其的患者中治疗或预防对黑皮质素-4受体的调节响应的病症、疾病或症状的方法。
这些和其它目标将从下面的详细说明变得十分明显。
本发明的概述
本发明涉及结构式I的新型N-酰化螺哌啶：
结构式I的化合物有效作为黑皮质素受体配体和特别有效作为黑皮质素-4受体的选择性配体。它们因此可用于对黑皮质素-4受体的调节响应的病症的治疗和/或预防，如肥胖症，糖尿病，肥胖症相关的病症，烟碱成瘾性，酒精中毒，女性性功能障碍，和男性性功能障碍，尤其男性***机能障碍(male erectile dysfunction)。
本发明还涉及包括本发明的化合物和药物学上可接受的载体的药物组合物。
本发明还涉及一种通过施用本发明的化合物和药物组合物，在需要其的哺乳动物中治疗或预防对黑皮质素-4受体的调节响应的病症、疾病或症状的方法。
本发明进一步涉及本发明的化合物在制备药物的用途，该药物可用于通过施用本发明的化合物和药物组合物，在需要其的哺乳动物中治疗或预防对黑皮质素-4受体的调节响应的病症、疾病或症状。
发明的详细说明
本发明涉及可用作黑皮质素受体调节剂，尤其可用作选择性黑皮质素-4受体配体的N-酰化螺哌啶衍生物。本发明的化合物由结构式I描述：
或它的药物学上可接受的盐；其中
A是含有选自氮、氧和硫中的至少一个杂原子的杂芳基环，其中在A中的任何碳，氮或硫是未被取代的或被选自R4中的一个到两个基团取代；
X和Y连在一起形成-C(R6)＝C(R6)-，或
X和Y中的一个是C(R6)2和另一个选自：
(1)C(R6)2，
(2)N(R6)，
(3)C(O)，
(4)C＝N(R6)，
(5)C＝C(R6)2，
(6)氧，
(7)硫，
(8)S(O)，和
(9)S(O)2，
或X和Y中的一个是NR9和另一个选自：
(1)C(R6)2，
(2)C(O)，
(3)C＝N(R6)，
(4)C＝C(R6)2，
(5)S(O)，和
(6)S(O)2，
或X和Y中的一个是C(O)和另一个选自：
(1)C(R6)2，
(2)N(R6)，
(3)C＝N(R6)
(4)氧，和
(5)硫；
Z独立地选自：
(1)CH，和
(2)N，
前提条件是当Z是N时，R1不是-NR7R8；
R1选自：
(1)氢，
(2)-(CH2)n-NR7R8，
(3)脒基，
(4)C1-4烷基亚胺基(alkyliminoyl)，
(5)C1-10烷基，
(6)-(CH2)n-C3-7环烷基，
(7)-(CH2)nC2-7杂环烷基，
(8)-(CH2)n-苯基，
(9)-(CH2)n-萘基，
(10)-(CH2)n-杂芳基，
(11)-C(O)C1-6烷基，
(12)C(O)C3-8环烷基，
(13)C(O)C2-7杂环烷基，
(14)-C(O)杂芳基，
(15)-C(O)苯基，和
(16)-C(O)萘基，
其中苯基，萘基，和杂芳基是未被取代的或被独立地选自R3中的一个到三个基团取代，和其中烷基、环烷基和杂环烷基是未被取代的或被独立地选自R3和氧代中的一个到三个基团取代；
R2选自：
(1)苯基，
(2)萘基，和
(3)杂芳基，
其中苯基，萘基和杂芳基是未被取代的或被独立地选自R10中的一个到三个基团取代；
各R3独立地选自：
(1)C1-6烷基，
(2)-(CH2)n-苯基，
(3)-(CH2)n-萘基，
(4)-(CH2)n-杂芳基，
(5)-(CH2)nC2-7杂环烷基，
(6)-(CH2)nC3-7环烷基，
(7)卤素，
(8)OR5，
(9)-(CH2)nN(R5)2，
(10)-(CH2)nC≡N，
(11)-(CH2)nCO2R5，
(12)NO2，
(13)-(CH2)nNR5S(O)pR5
(14)-(CH2)nS(O)pN(R5)2，
(15)-(CH2)nS(O)pR5，
(16)-(CH2)nNR5C(O)N(R5)2，
(17)-(CH2)nC(O)N(R5)2，
(18)-(CH2)nNR5C(O)R5，
(19)-(CH2)nNR5CO2R5，
(20)-(CH2)nNR5C(O)-杂芳基，
(21)-(CH2)nC(O)NR5N(R5)2，
(22)-(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5，
(23)O(CH2)nC(O)N(R5)2，
(24)CF3，
(25)CH2CF3，
(26)OCF3，和
(27)OCH2CF3，
其中苯基，萘基和杂芳基是未被取代的或被独立地选自卤素，羟基，C1-4烷基，三氟甲基和C1-4烷氧基中的一个到三个取代基取代，和其中烷基，环烷基，杂环烷基，和(CH2)是未被取代的或被独立地选自卤素，羟基，氧代，C1-4烷基，三氟甲基和C1-4烷氧基中的一个到三个取代基取代，或其中当两个取代基在同一个亚甲基(CH2)基团上时两个取代基与它们所连接到的碳原子连在一起形成环丙基；
各R4独立地选自：
(1)氢，
(2)C1-8烷基，
(3)-(CH2)nC3-7环烷基，
(4)卤素，
(5)OR5，
(6)-(CH2)nN(R5)2，
(7)-(CH2)nC≡N，
(8)CF3，
(9)CH2CF3，
(10)OCF3，和
(11)OCH2CF3，
其中烷基，环烷基，和(CH2)是未被取代的或被独立地选自卤素，羟基，C1-4烷基，三氟甲基和C1-4烷氧基中的一个到三个取代基取代，或当两个取代基在同一个亚甲基(CH2)基团上时两个取代基与它们所连接到的碳原子连在一起形成环丙基；
各R5独立地选自：
(1)氢，
(2)C1-8烷基，
(3)-(CH2)nC3-7环烷基，
(4)-(CH2)nC2-7杂环烷基，
(5)-(CH2)n-苯基，
(6)-(CH2)n-萘基，
(7)-(CH2)n-杂芳基，和
(8)-(CH2)nC3-7双环烷基，
其中烷基，苯基，杂芳基，杂环烷基，萘基，环烷基，双环烷基和(CH2)是未被取代的或被独立地选自卤素，C1-4烷基，羟基，和C1-4烷氧基中的一个到三个基团取代，或其中两个R5基团与它们所连接到的原子一起形成任选地含有选自O，S和-NC1-4烷基中的附加杂原子的4-到8-元单环或双环体系；
各R6独立地选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)-(CH2)nC3-7环烷基，
(4)-(CH2)nC2-7杂环烷基，
(5)-(CH2)n苯基，
(6)-(CH2)n萘基，
(7)-(CH2)n杂芳基，
(8)-(CH2)nC(O)R5，
(9)-(CH2)nC(O)OR5，
(10)-(CH2)nC(OH)R5，
(11)-(CH2)nC(O)N(R5)2，
(12)-(CH2)nC(O)N(R5)N(R5)C(O)R5，
(13)-(CH2)n-OR5，
(14)-(CH2)n-OC(O)R5，
(15)-(CH2)n-O-(CH2)n-N(R5)2，
(16)-(CH2)nCN，
(17)-(CH2)nN(R5)2，
(18)-(CH2)nN(R5)C(O)R5，
(19)-(CH2)nN(C(O)R5)2，
(20)-(CH2)nN(R5)C(O)OR5，
(21)-(CH2)nN(C(O)OR5)2，
(22)-(CH2)nN(R5)C(O)(CH2)nN(R5)2，
(23)-(CH2)nN(R5)-S(O)-C1-8烷基，
(24)-(CH2)nN(R5)-S(O)2-C1-8烷基，
(25)-(CH2)n-S-R5，
(26)-(CH2)n-S(O)-R5，和
(27)-(CH2)n-S(O)2-R5，
其中苯基，萘基，和杂芳基是未被取代的或被独立地选自R3中的一个到三个基团取代，和其中烷基，环烷基和杂环烷基是未被取代的或被独立地选自R3和氧代中的一个到三个基团取代，和其中在R6中的任何亚甲基碳(CH2)是未被取代的或被独立地选自卤素，羟基和C1-4烷基中的一个到两个基团取代，或其中两个R6基团与它们所连接到的原子一起形成任选含有选自O、S和N中的附加杂原子的3-到7-元单环，其中该单环是未被取代的或被独立地选自R3和氧代中的一个到三个基团在碳或氮上取代；
各R7和R8独立地选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)C3-7环烷基，
(4)C2-7杂环烷基，
(5)苯基，
(6)萘基，和
(7)杂芳基，
其中苯基，萘基，和杂芳基是未被取代的或被独立地选自R3中的一个到三个基团取代，和其中烷基、环烷基和杂环烷基是未被取代的或被独立地选自R3和氧代中的一个到三个基团取代；
各R9独立地选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)-(CH2)nC3-7环烷基，
(4)-(CH2)nC2-7杂环烷基，
(5)-(CH2)n-杂芳基，
(6)-(CH2)nC(O)OR5，
(7)-(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2，
(8)-(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8，
(9)-(CH2)m-OR5，
(10)-(CH2)m-OC(O)R5，
(11)-(CH2)m-O-(CH2)n-N(R5)2，和
(12)-(CH2)mN(R5)2，
其中杂芳基是未被取代的或被独立地选自R3中的一个到三个基团取代，和其中烷基，环烷基和杂环烷基是未被取代的或被独立地选自R3和氧代中的一个到三个基团取代，和其中在R9中的任何亚甲基(CH2)是未被取代的或被独立地选自卤素，羟基和C1-4烷基中的一个到两个基团取代，或其中两个R9基团与它们所连接到的原子一起形成任选含有选自O、S和N中的附加杂原子的3-到7-元单环，其中该单环是未被取代的或在碳或氮上被独立地选自R3和氧代中的一个到三个基团取代；
各R10独立地选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)-(CH2)n-苯基，
(4)-(CH2)n-萘基，
(5)-(CH2)n-杂芳基，
(6)-(CH2)nC2-7杂环烷基，
(7)-(CH2)nC3-7环烷基，
(8)卤素，
(9)OR5，
(10)-(CH2)nN(R5)2，
(11)-(CH2)nC≡N，
(12)-(CH2)nCO2R5，
(13)NO2，
(14)-(CH2)nNR5S(O)pR5
(15)-(CH2)nS(O)pN(R5)2，
(16)-(CH2)nS(O)pR5，
(17)-(CH2)nNR5C(O)N(R5)2，
(18)-(CH2)nC(O)N(R5)2，
(19)-(CH2)nNR5C(O)R5，
(20)-(CH2)nNR5CO2R5，
(21)-(CH2)nNR5C(O)-杂芳基，
(22)-(CH2)nC(O)NR5N(R5)2，
(23)-(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5，
(24)O(CH2)nC(O)N(R5)2，
(25)CF3，
(26)CH2CF3，
(27)OCF3，和
(28)OCH2CF3；
其中苯基，萘基和杂芳基是未被取代的或被独立地选自卤素，羟基，C1-4烷基，三氟甲基和C1-4烷氧基中的一个到三个取代基取代，和其中烷基，环烷基，杂环烷基，和(CH2)是未被取代的或被独立地选自卤素，羟基，氧代，C1-4烷基，三氟甲基和C1-4烷氧基中的一个到三个取代基取代，或其中当两个取代基在同一个亚甲基(CH2)基团上时两个取代基与它们所连接到的碳原子连在一起形成环丙基；
各R11独立地选自：
(1)氢，
(2)-OH，
(3)C1-8烷基，
(4)-OC1-8烷基，
(5)卤素；
(6)-NR5，
(7)-SR5，和
(8)-CF3，
其中两个C1-8烷基取代基与它们所连接到的原子一起可以形成4-到8-元环；
r是1或2；
s是1或2；
n是0，1，2，或3；和
p是0，1，或2。
在本发明的化合物的再一个实例中，提供具有R2和哌啶羰基取代基的反式取向的指明相关立体化学构型的结构式IIa或IIb化合物：
或它的药物学上可接受的盐；其中
U和V独立地选自N和CR4，以及U和V中的至少一个是N；
X选自：
(1)CH2，
(2)CHC1-6烷基，
(3)NR9，
(4)氧，和
(5)硫；
Y选自：
(1)-C(R6)2，
(2)-NR6，
(3)C(O)，
(4)C＝CH(R6)，
(5)C＝N(R6)，
(6)氧，
(7)硫，
(8)S(O)，和
(9)S(O)2，
前提条件是当Y是-NR6，硫或氧时，则X不是氧，硫，或-NR9；
Z独立地选自：
(1)CH，和
(2)N，
前提条件是当Z是N时，R1不是-NR7R8；
R1选自：
(1)氢，
(2)-(CH2)n-NR7R8，
(3)脒基，
(4)C1-4烷基亚胺基(alkyliminoyl)，
(5)C1-10烷基，
(6)-(CH2)n-C3-7环烷基，
(7)-(CH2)nC2-7杂环烷基，
(8)-(CH2)n-苯基，
(9)-(CH2)n-萘基，
(10)-(CH2)n-杂芳基，
(11)-C(O)C1-6烷基，
(12)C(O)C3-8环烷基，
(13)C(O)C2-7杂环烷基，
(14)-C(O)杂芳基，
(15)-C(O)苯基，和
(16)-C(O)萘基，
其中苯基，萘基，和杂芳基是未被取代的或被独立地选自R3中的一个到三个基团取代，和其中烷基、环烷基和杂环烷基是未被取代的或被独立地选自R3和氧代中的一个到三个基团取代；
R2选自：
(1)苯基，
(2)萘基，和
(3)杂芳基，
其中苯基，萘基和杂芳基是未被取代的或被独立地选自R10中的一个到三个基团取代；
R3选自：
(1)C1-8烷基，
(2)-(CH2)n-苯基，
(3)-(CH2)n-萘基，
(4)-(CH2)n-杂芳基，
(5)-(CH2)nC2-7杂环烷基，
(6)-(CH2)nC3-7环烷基，
(7)卤素，
(8)OR5，
(9)-(CH2)nN(R5)2，
(10)-(CH2)nC≡N，
(11)-(CH2)nCO2R5，
(12)-(CH2)nOC(O)R5，
(13)NO2，
(14)-(CH2)nNR5S(O)pR5，
(15)-(CH2)nN(S(O)pR5)2，
(16)-(CH2)nS(O)pN(R5)2，
(17)-(CH2)nS(O)pR5，
(18)-(CH2)nNR5C(O)N(R5)2，
(19)-(CH2)nC(O)N(R5)2，
(20)-(CH2)nNR5C(O)R5，
(21)-(CH2)nNR5CO2R5，
(22)-(CH2)nNR5C(O)-杂芳基，
(23)-(CH2)nC(O)NR5N(R5)2，
(24)-(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5，
(25)O(CH2)nC(O)N(R5)2，
(26)CF3，
(27)CH2CF3，
(28)OCF3，和
(29)OCH2CF3，
其中苯基，萘基和杂芳基是未被取代的或被独立地选自卤素，羟基，C1-4烷基，三氟甲基和C1-4烷氧基中的一个到三个取代基取代，和其中烷基，环烷基，杂环烷基，和(CH2)是未被取代的或被独立地选自卤素，羟基，氧代，C1-4烷基，三氟甲基和C1-4烷氧基中的一个到三个取代基取代，或其中当两个取代基在同一个亚甲基(CH2)基团上时两个取代基与它们所连接到的碳原子连在一起形成环丙基；
R4a和R4b独立地选自：
(1)氢，
(2)C1-8烷基，
(3)-(CH2)nC3-7环烷基，
(4)卤素，
(5)OR5，
(6)-(CH2)nN(R5)2，
(7)-(CH2)nC≡N，
(8)CF3，
(9)CH2CF3，
(10)OCF3，和
(11)OCH2CF3，
其中烷基，环烷基，和(CH2)是未被取代的或被独立地选自卤素，羟基，C1-4烷基，三氟甲基和C1-4烷氧基中的一个到三个取代基取代，或当两个取代基在同一个亚甲基(CH2)基团上时两个取代基与它们所连接到的碳原子连在一起形成环丙基；
各R5独立地选自：
(1)氢，
(2)C1-8烷基，
(3)-(CH2)nC3-7环烷基，
(4)-(CH2)nC2-7杂环烷基，
(5)-(CH2)n-苯基，
(6)-(CH2)n-萘基，
(7)-(CH2)n-杂芳基，和
(8)-(CH2)nC3-7双环烷基；
其中烷基，苯基，杂芳基，杂环烷基，萘基，环烷基，双环烷基和(CH2)是未被取代的或被独立地选自卤素，C1-4烷基，羟基，和C1-4烷氧基中的一个到三个基团取代，或其中两个R5基团与它们所连接到的原子一起形成任选地含有选自O，S和-NC1-4烷基中的附加杂原子的4-到8-元单环或双环体系；
各R6独立地选自：
(1)氢，
(2)-(CH2)nC2-7杂环烷基，
(3)C1-6烷基，
(4)-(CH2)nC3-7环烷基，
(5)-(CH2)nC2-7杂环烷基，
(6)-(CH2)n-苯基，
(7)-(CH2)n-萘基，
(8)-(CH2)n-杂芳基，
(9)-(CH2)nC(O)R5，
(10)-(CH2)nC(O)OR5，
(11)-(CH2)nC(O)N(R5)2，
(12)-(CH2)nC(O)N(R5)N(R5)C(O)R5，
(13)-(CH2)n-OR5，
(14)-(CH2)n-OC(O)R5，
(15)-(CH2)n-O-(CH2)n-N(R5)2，
(16)-(CH2)nCN，
(17)-(CH2)nN(R5)2，
(18)-(CH2)nN(R5)C(O)R5，
(19)-(CH2)nN(C(O)R5)2，
(20)-(CH2)nN(R5)C(O)OR5，
(21)-(CH2)nN(C(O)OR5)2，
(22)-(CH2)nN(R5)C(O)(CH2)nN(R5)2，
(23)-(CH2)nN(R5)-S(O)-C1-8烷基，
(24)-(CH2)nN(R5)-S(O)2-C1-8烷基，
(25)-(CH2)n-S-R5，
(26)-(CH2)n-S(O)-R5，和
(27)-(CH2)n-S(O)2-R5，
其中苯基，萘基，和杂芳基是未被取代的或被独立地选自R3中的一个到三个基团取代，和其中烷基，环烷基和杂环烷基是未被取代的或被独立地选自R3和氧代中的一个到三个基团取代，和其中在R6中的任何亚甲基(CH2)是未被取代的或被独立地选自卤素，羟基和C1-4烷基中的一个到两个基团取代，或其中两个R6基团与它们所连接到的原子一起形成任选含有选自O、S和N中的附加杂原子的3-到7-元单环，其中该单环是未被取代的或被独立地选自R3和氧代中的一个到三个基团在碳或氮上取代；
各R7和R8独立地选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)C3-7环烷基，
(4)C2-7杂环烷基，
(5)苯基，
(6)萘基，和
(7)杂芳基，
其中苯基，萘基，和杂芳基是未被取代的或被独立地选自R3中的一个到三个基团取代，和其中烷基、环烷基和杂环烷基是未被取代的或被独立地选自R3和氧代中的一个到三个基团取代；
各R9独立地选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)-(CH2)nC3-7环烷基，
(4)-(CH2)nC2-7杂环烷基，
(5)-(CH2)n-杂芳基，
(6)-(CH2)nC(O)OR5，
(7)-(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2，
(8)-(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8，
(9)-(CH2)m-OR5，
(10)-(CH2)m-OC(O)R5，
(11)-(CH2)m-O-(CH2)n-N(R5)2，和
(12)-(CH2)mN(R5)2，
其中杂芳基是未被取代的或被独立地选自R3中的一个到三个基团取代，和其中烷基，环烷基和杂环烷基是未被取代的或被独立地选自R3和氧代中的一个到三个基团取代，和其中在R9中的任何亚甲基(CH2)是未被取代的或被独立地选自卤素，羟基和C1-4烷基中的一个到两个基团取代，或其中两个R9基团与它们所连接到的原子一起形成任选含有选自O、S和N中的附加杂原子的3-到7-元单环，其中该单环是未被取代的或在碳或氮上被独立地选自R3和氧代中的一个到三个基团取代；
各R10独立地选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)-(CH2)n-苯基，
(4)-(CH2)n-萘基，
(5)-(CH2)n-杂芳基，
(6)-(CH2)nC2-7杂环烷基，
(7)-(CH2)nC3-7环烷基，
(8)卤素，
(9)OR5，
(10)-(CH2)nN(R5)2，
(11)-(CH2)nC≡N，
(12)-(CH2)nCO2R5，
(13)NO2，
(14)-(CH2)nNR5S(O)pR5
(15)-(CH2)nS(O)pN(R5)2，
(16)-(CH2)nS(O)pR5，
(17)-(CH2)nNR5C(O)N(R5)2，
(18)-(CH2)nC(O)N(R5)2，
(19)-(CH2)nNR5C(O)R5，
(20)-(CH2)nNR5CO2R5，
(21)-(CH2)nNR5C(O)-杂芳基，
(22)-(CH2)nC(O)NR5N(R5)2，
(23)-(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5，
(24)O(CH2)nC(O)N(R5)2，
(25)CF3，
(26)CH2CF3，
(27)OCF3，和
(28)OCH2CF3；
其中苯基，萘基和杂芳基是未被取代的或被独立地选自卤素，羟基，C1-4烷基，三氟甲基和C1-4烷氧基中的一个到三个取代基取代，和其中烷基，环烷基，杂环烷基，和(CH2)是未被取代的或被独立地选自卤素，羟基，氧代，C1-4烷基，三氟甲基和C1-4烷氧基中的一个到三个取代基取代，或其中当两个取代基在同一个亚甲基(CH2)基团上时两个取代基与它们所连接到的碳原子连在一起形成环丙基；
各R11独立地选自：
(1)氢，
(2)-OH，
(3)C1-8烷基，
(4)-OC1-8烷基，
(5)卤素；
(6)-NR5，
(7)-SR5，和
(8)-CF3，
其中两个C1-8烷基取代基与它们所连接到的原子一起可以形成4-到8-元双环体系；
r是1或2；
s是1或2；
n是0，1，2，或3；和
p是0，1，或2。
在本发明的化合物的仍然又一个实例中，提供具有苯基和哌啶羰基取代基的反式取向的指明相关立体化学构型的结构式IIIa或IIIb化合物：
或它的药物学上可接受的盐；其中
X是氧或CH2；
Y选自：
(1)-C(R6)2，
(2)C＝CH(R6)，和
(3)-NR9，
前提条件是当X是氧时，则Y不是-NR9；
Z独立地选自：
(1)CH，和
(2)N，
前提条件是当Z是N时，R1不是-NR7C2-7杂环烷基；
R1选自
(1)C1-6烷基，
(2)-N(R7)C2-7杂环烷基，
(3)-(CH2)nC2-7杂环烷基，
(4)-C(O)C1-6烷基，
(5)-C(O)杂芳基，
其中杂芳基是未被取代的或被独立地选自R3中的一个到三个基团取代，和其中烷基和杂环烷基是未被取代的或被独立地选自R3和氧代中的一个到三个基团取代；
R3选自：
(1)氢，
(2)C1-8烷基，
(3)-(CH2)n-苯基，
(4)-(CH2)n-萘基，
(5)-(CH2)n-杂芳基，
(6)-(CH2)nC2-7杂环烷基，
(7)-(CH2)nC3-7环烷基，
(8)卤素，
(9)OR5，
(10)-(CH2)nN(R5)2，
(11)-(CH2)nC≡N，
(12)-(CH2)nC(O)OR5，
(13)-(CH2)nOC(O)R5，
(14)NO2，
(15)-(CH2)nNR5S(O)pR5，
(16)-(CH2)nN(S(O)pR5)2，
(17)-(CH2)nS(O)pN(R5)2，
(18)-(CH2)nS(O)pR5，
(19)-(CH2)nNR5C(O)N(R5)2，
(20)-(CH2)nC(O)N(R5)2，
(21)-(CH2)nNR5C(O)R5，
(22)-(CH2)nNR5CO2R5，
(23)-(CH2)nNR5C(O)-杂芳基，
(24)-(CH2)nC(O)NR5N(R5)2，
(25)-(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5，
(26)O(CH2)nC(O)N(R5)2，
(27)CF3，
(28)CH2CF3，
(29)OCF3，和
(30)OCH2CF3，
其中苯基，萘基和杂芳基是未被取代的或被独立地选自卤素，羟基，C1-4烷基，三氟甲基和C1-4烷氧基中的一个到三个取代基取代，和其中烷基，环烷基，杂环烷基，和(CH2)是未被取代的或被独立地选自卤素，羟基，氧代，C1-4烷基，三氟甲基和C1-4烷氧基中的一个到三个取代基取代，或其中当两个取代基在同一个亚甲基(CH2)基团上时两个取代基与它们所连接到的碳原子连在一起形成环丙基；
R4a和R4b独立地选自：
(1)氢，
(2)C1-8烷基，
(3)卤素，
(4)CF3，
其中烷基是未被取代的或被选自卤素，羟基，C1-4烷基，三氟甲基，和C1-4烷氧基中的一个到三个取代基所取代；
各R5独立地选自：
(1)氢，
(2)C1-8烷基，
(3)-(CH2)nC3-7环烷基，
(4)-(CH2)nC2-7杂环烷基，
(5)-(CH2)n-苯基，
(6)-(CH2)n-萘基，
(7)-(CH2)n-杂芳基，和
(8)-(CH2)nC3-7双环烷基，
其中烷基，苯基，杂芳基，杂环烷基，萘基，环烷基，双环烷基和(CH2)是未被取代的或被独立地选自卤素，C1-4烷基，羟基，和C1-4烷氧基中的一个到三个基团取代，或其中两个R5基团与它们所连接到的原子一起形成任选地含有选自O，S和-NC1-4烷基中的附加杂原子的4-到8-元单环或双环体系；
各R6独立地选自：
(1)氢，
(2)-(CH2)n-杂芳基，
(3)-(CH2)nC(O)N(R5)2，
(4)-(CH2)nC(O)N(R5)N(R5)C(O)R5，
(5)-(CH2)nCN，
(6)-(CH2)nN(R5)2，
(7)-(CH2)nN(R5)C(O)R5，
其中杂芳基是未被取代的或被独立地选自R3中的一个到三个基团取代，和其中在R6中的任何亚甲基碳(CH2)是未被取代的或被独立地选自卤素，羟基，和C1-4烷基中的一个到两个基团取代；
各R7和R8独立地选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)C3-7环烷基，
(4)C2-7杂环烷基，
(5)苯基，
(6)萘基，和
(7)杂芳基，
其中苯基，萘基，和杂芳基是未被取代的或被独立地选自R3中的一个到三个基团取代，和其中烷基、环烷基和杂环烷基是未被取代的或被独立地选自R3和氧代中的一个到三个基团取代；
各R9独立地选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)-(CH2)nC3-7环烷基，
(4)-(CH2)nC2-7杂环烷基，
(5)-(CH2)n-杂芳基，
(6)-(CH2)nC(O)OR5，
(7)-(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2，
(8)-(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8，
(9)-(CH2)m-OR5，
(10)-(CH2)m-OC(O)R5，
(11)-(CH2)m-O-(CH2)n-N(R5)2，和
(12)-(CH2)mN(R5)2，
其中杂芳基是未被取代的或被独立地选自R3中的一个到三个基团取代，和其中烷基，环烷基和杂环烷基是未被取代的或被独立地选自R3和氧代中的一个到三个基团取代，和其中在R9中的任何亚甲基碳(CH2)是未被取代的或被独立地选自卤素，羟基和C1-4烷基中的一个到两个基团取代，或其中两个R9基团与它们所连接到的原子一起形成任选含有选自O、S和N中的附加杂原子的3-到7-元单环，其中该单环是未被取代的或在碳或氮上被独立地选自R3和氧代中的一个到三个基团取代；
各R10独立地选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)(CH2)n苯基，
(4)卤素，
(5)-OR5，
(6)(CH2)nCN，
(7)CF3，
(8)CH2CF3，
(9)OCF3，和
(10)OCH2CF3，
其中苯基是未被取代的或被独立地选自卤素，羟基，C1-4烷基，三氟甲基和C1-4烷氧基中的一个到三个取代基取代，和其中烷基和(CH2)是未被取代的或被独立地选自卤素，羟基，氧代，C1-4烷基，三氟甲基和C1-4烷氧基中的一个到三个取代基取代，或其中当两个取代基在同一个亚甲基(CH2)基团上时两个取代基与它们所连接到的碳原子连在一起形成环丙基；
各R11独立地选自：
(1)氢，
(2)-OH，
(3)C1-8烷基，
(4)-OC1-8烷基，
(5)卤素；
(6)-NR5，
(7)-SR5，和
(8)-CF3，
其中两个C1-8烷基取代基与它们所连接到的原子一起可以形成4-到8-元环；
r是1或2；
s是1或2；
n是0，1，2，或3；和
p是0，1，或2。
在本发明的一类的实施方案中，A是选自下列这些中的杂芳基环：吡啶，噻吩，呋喃，噻唑，吡唑，嘧啶，吡嗪和喹啉，其中在A中的任何碳，氮或硫是未被取代的或被选自R4中的一个到两个基团取代。在这一类的小类中，A是吡啶，其中在A中的任何碳或氮是未被取代的或被选自R4中的一个到两个基团取代。
在本发明的另一类的实施方案中，U和V独立地选自：N，CR4，CR4a和CR4b，以及U和V中的至少一个是N。在这一类的小类中，U是N；V是CR4，CR4a和CR4b。在这一类的另一个小类中，V是N；U是CR4，CR4a和CR4b。
在本发明的另一类的实施方案中，X独立地选自：氧，硫，CH2，和NR9。在这一类的小类中，X是氧。在这一类的另一个小类中，X是CH2。在这一类的另一个小类中，X是硫。在这一类的另一个小类中，X是NR9。
在本发明的另一类的实施方案中，Y选自：C(R6)2和C＝CHR6。在这一类的小类中，Y是CHR6。在这一类的另一个小类中，Y是C＝CHR6。
在本发明的另一个类的实施方案，X是氧或CH2；和Y选自：-C(R6)2，-C＝CH(R6)，和-NR9，前提条件是当X是氧时，则Y不是-NR9。在这一类的小类中，X是氧；和Y选自：-C(R6)2，-C＝CH(R6)。
在本发明的另一类的实施方案中，Z是CH。在这一类的小类中，Z是CH和R1选自：任选被羟基，-(CH2)nC2-9杂环烷基和-(CH2)nNR7C2-9杂环烷基取代的C1-6烷基。在这一小类的更小类中，Z是CH和R1选自：叔丁基，羟基叔丁基，-C2-9杂环烷基和-NR7C2-9杂环烷基。在这一小类的另一个更小类中，Z是CH和R1选自：叔丁基，羟基叔丁基，四氢吡喃，吡咯烷，吗啉和4-甲基吡喃基胺。
在本发明的另一类的实施方案中，Z是N。在这一类的小类中，Z是N和R1选自：-C1-8烷基，和-(CH2)0-1C2-9杂环烷基。在这一小类的更小类中，Z是N和R1是-C2-9杂环烷基。在这一小类的另一个更小类中，Z是N和R1是四氢吡喃，吗啉，和吡咯烷。在这一类的另一小类中，Z是N和R1是-NR7C2-9杂环烷基。在这一类的另一小类中，Z是N和R1是-C1-8烷基。在这一类的另一小类中，Z是N和R1是叔丁基和羟基叔丁基。
在本发明的另一类的实施方案中，R1选自C1-8烷基，-NR7R8，和C2-7杂环烷基。在这一类的小类中，R1是未被取代的或被羟基取代的C1-8烷基。在这一类的另一个小类中，R1是-NR7R8。在这一小类的更小类中，R1是-NR7C2-7杂环烷基。在这一小类的另一个更小类中，R1是四氢吡喃，吗啉和吡咯烷。在这一类的另一个小类中，R1是未被取代的或在任何碳上被选自C1-4烷基和氟中的1-2个基团取代。
在本发明的另一类的实施方案中，R2是未被取代的或被独立地选自R10中的一个到三个基团取代的苯基。在这一类的小类中，R2是被选自C1-4烷基和卤素中的一个到三个基团取代的苯基。在这一类的另一个小类中，R2是被一个到三个卤素基团取代的苯基。在这一类的另一小类中，R2是2，3，4-三氟苯基。在这一类的另一小类中，R2是2，4-二氟苯基。在这一类的另一小类中，R2是2-氟4-氯苯基。
在本发明的另一类的实施方案中，R2是未被取代的或被独立地选自R10中的一个到三个基团取代的杂芳基。在这一类的小类中，R2是选自下列这些中的杂芳基环：吡啶，噻吩，噻唑和吡嗪，这些是未被取代的或被独立地选自R3中的一个到三个基团取代。在这一小类的更小类中，R2是未被取代的或被独立地选自R3中的一个到三个基团取代的吡啶。在这一类的另一小类中，R2是被选自C1-4烷基和卤素中的一个到三个基团取代的杂芳基。在这一类的另一个小类中，R2是被一个到三个卤素基团取代的杂芳基。
在本发明的另一类的实施方案中，R2是未被取代的或被独立地选自R10中的一个到三个基团取代的苯基或吡啶。
在本发明的另一类的实施方案中，R4，R4a和R4b选自：氢，C1-6烷基，卤素，和CF3。在这一类的小类中，R4和R4a选自：氢，C1-6烷基，和卤素。在这一小类的更小类中，R4和R4a选自：氢，甲基，氟和氯。在这一类的另一小类中，R4和R4b选自：氢，C1-6烷基，卤素，和CF3。在这一小类的更小类中，R4和R4b选自：氢，甲基，和CF3。在这一类的另一小类中，R4a是氯和R4b是甲基。在这一类的另一小类中，R4a是甲基和R4b是氢或甲基。在另一个小类中，R4a是氟和R4b是甲基。在这一类的另一小类中，R4a是氢和R4b是CF3。
在本发明的另一类的实施方案中，R6选自氢，-(CH2)nCN，-(CH2)n杂芳基，-(CH2)nC(O)N(R5)2，-(CH2)nN(R5)2，-(CH2)nC(O)N(R5)N(R5)C(O)R5，和-(CH2)nN(R5)C(O)R5，其中各亚甲基(CH2)n的碳是未被取代的或被一个或两个C1-4烷基取代。在这一类的小类中，杂芳基选自：四唑，***，吡唑，噻唑，嘧啶，吡嗪，吡啶，噻吩，呋喃，和噁二唑。在这一小类的更小类中，杂芳基选自：四唑，***，和噁二唑。在这一类的另一小类中，R6选自氢，-(CH2)0-1CN，-(CH2)0-1杂芳基，-(CH2)C(O)N(R5)2，-(CH2)N(R5)2，-(CH2)C(O)N(R5)N(R5)C(O)R5，和-(CH2)N(R5)C(O)R5，其中各亚甲基(CH2)n的碳是未被取代的或被一个或两个甲基取代。在这一小类的更小类中，R6选自氢，-(CH2)0-1CN，-(CH2)n杂芳基，-(CH2)0-1C(O)N(R5)2，和-(CH2)0-1N(R5)C(O)R5，其中各亚甲基(CH2)n的碳是未被取代的或被甲基单取代或二取代。
在本发明的另一类的实施方案中，R10独立地选自：C1-4烷基，卤素，氢和-CF3。在这一类的小类中，R10选自氢，甲基，氟，氯和-CF3。在这一类的小类中，R10是氢，氟或氯。在这一类的另一小类中，R10是氢或氟。
在本发明的另一类的实施方案中，R11独立地选自：C1-6烷基，和氢，其中两个C1-6烷基取代基与它们所连接到的原子一起形成4-到8-元环。在这一类的小类中，R11甲基。在这一类的另一小类中，R11是氢。
在本发明的另一类的实施方案中，r是1和s是1。在本发明的另一类的实施方案中，r是2和s是1。
在本发明的另一类的实施方案中，n是0，1和2。在这一类的小类中，p是0。在这一类的另一小类中，p是2。
在结构式I的化合物的其它实例中，提供结构式IV，V，VI，VII，VIII和IX的化合物：
可用作黑皮质素-4受体激动剂的本发明的化合物的说明性但非限制性例子是下列这些：
或它的药物学上可接受的盐。
结构式I的化合物有效作为黑皮质素受体配体和特别有效作为黑皮质素-4受体的选择性配体。它们因此可用于对黑皮质素-4受体的调节响应的病症的治疗和/或预防，如肥胖症，糖尿病，肥胖症相关的病症，烟碱成瘾性，酒精中毒，以及男女性功能障碍，和尤其男性***机能障碍，恶病质，消瘦，厌食症和体重减轻。
更具体地说，通式I的选择性黑皮质素-4受体(MC-4R)激动剂可用于对黑皮质素-4受体的活化响应的病症的治疗，如肥胖症，糖尿病，烟碱成瘾性，酒精中毒，男性性功能障碍，和女性性功能障碍。此外，通式I的选择性黑皮质素-4受体(MC-4R)拮抗剂可用于对黑皮质素-4受体的减活响应的病症的治疗，如恶病质，消瘦，厌食症，虚弱(frailty)，肌肉减少(sarcopenia)和体重减轻。
本发明的另一个方面提供在需要其的患者中治疗或预防肥胖症、糖尿病、或肥胖症相关病症的方法，该方法包括对于该患者施用治疗或预防有效量的本发明的黑皮质素-4受体激动剂。本发明的另一个方面提供在需要其的患者中治疗或预防肥胖症的方法，该方法包括对患者施用治疗或预防有效量的根据权利要求1的化合物或它的药物学上可接受的盐。本发明的另一个方面提供在需要其的患者中治疗或预防糖尿病的方法，该方法包括对患者施用治疗或预防有效量的根据权利要求1的化合物或它的药物学上可接受的盐。本发明的另一个方面提供在需要其的患者中治疗或预防肥胖症相关病症的方法，该病症包括暴食(overeating)，狂饮狂吃(binge eating)，和食欲过盛(bulimia)，高血压，升高的血浆胰岛素浓度，胰岛素耐受性，血脂障碍，高脂血症，子宫内膜、乳腺、***和结肠的癌，骨关节炎，阻塞性睡眠呼吸暂停，胆石病，胆结石，心脏病，异常心律和心律失常，心肌梗塞，充血性心力衰竭，冠心病，猝死，中风，多囊卵巢疾病(polycystic ovary disease)，颅咽管瘤(craniopharyngioma)，普拉德-威利综合症(Prader-Willi syndrome)，福罗利黑氏综合症(Frohlich′s syndrome)，生长激素缺乏(GH-deficient)的患者，正常变异身材矮小症(normal variant short stature)，图奈氏综合症(Turnersyndrome)，代谢性综合症(metabolic syndrome)，胰岛素耐受性综合症(insulin resistance syndrome)，性和生殖功能障碍(sexual and reproductivedysfunction)，不育症(infertility)，性腺机能减退(hypogonadism)，多毛症(hirsutism)，肥胖症相关的胃食管反流(obsity-related gastro-esophagealreflux)，匹克威克综合症(Pickwickian syndrome)，心血管病症(cardiovascular disorders)，炎症(inflammation)，脉管***的***炎症(systemic inflammation of the vasculature)，动脉硬化，高胆甾醇血(hypercholesterolemia)，血内尿酸过多(hyperuricaemia)，下背疼痛(lowerback pain)，胆囊疾病(gallbadder disease)，痛风症(gout)，和肾癌(kidneycancer)，心脏肥大(cardiac hypertrophy)，左心室肥厚(left ventricularhypertrophy)，烟碱成瘾性和酒精中毒，该方法包括对患者施用治疗或预防有效量的根据权利要求1的化合物或它的药物学上可接受的盐。
本发明还涉及通过将本发明的黑皮质素-4受体激动剂与治疗或预防有效量的已知用于治疗或预防该病症的另一种药物相结合给药，来治疗或预防肥胖症的方法。本发明还涉及通过将本发明的黑皮质素-4受体激动剂与治疗或预防有效量的已知用于治疗或预防该病症的另一种药物相结合给药，来治疗或预防糖尿病的方法。
本发明的另一个方面提供治疗或预防女性或男性性功能障碍(包括男性***机能障碍)的方法，该方法包括对于需要其的患者施用治疗或预防有效量的本发明的黑皮质素-4受体激动剂。本发明的另一个方面提供在需要其的患者中治疗或预防***机能障碍的方法，该方法包括对患者施用治疗或预防有效量的根据权利要求1的化合物或它的药物学上可接受的盐。本发明还涉及通过将本发明的黑皮质素-4受体激动剂与治疗或预防有效量的已知用于治疗该病症的另一种药物相结合给药，来治疗或预防***机能障碍的方法。
本发明的另一个方面提供治疗或预防酒精中毒的方法，该方法包括对于需要其的患者施用治疗或预防有效量的本发明的黑皮质素4受体激动剂。本发明还提供减少酒精消耗(alcohol consumption)的方法，该方法包括对于需要其的患者施用治疗或预防有效量的本发明的黑皮质素4受体激动剂。
本发明的另一个方面提供治疗或预防烟碱成瘾性的方法，该方法包括对于需要其的患者施用治疗或预防有效量的本发明的黑皮质素4受体激动剂。本发明还提供减少烟碱消耗(nicotine consumption)的方法，该方法包括对于需要其的患者施用治疗有效量的本发明的黑皮质素4受体激动剂。本发明的又一个方面提供治疗或预防物质成瘾性(substanceaddiction)的方法，该方法包括对于需要其的患者施用治疗或预防有效量的本发明的黑皮质素4受体激动剂。
本发明的又一个方面提供治疗或预防恶病质的方法，该方法包括对于需要其的患者施用治疗或预防有效量的本发明的黑皮质素4受体拮抗剂。本发明还提供治疗或预防厌食症、消瘦或体重减轻的方法，该方法包括对于需要其的患者施用治疗或预防有效量的本发明的黑皮质素4受体拮抗剂。
本发明的另一个方面提供包括结构式I的化合物和药物学上可接受的载体的一种药物组合物。
本发明的又一个方面涉及结构式I的化合物用于制造药物的用途，该药物用于在需要其的患者中治疗、预防或抑制由黑皮质素-4受体媒介的疾病。
本发明的又一个方面涉及本发明的黑皮质素-4激动剂用于制造药物的用途，该药物用于在需要其的患者中治疗、预防或抑制由黑皮质素-4受体媒介的疾病，其中所述疾病选自肥胖症、糖尿病和肥胖症相关病症。
本发明的又一个方面涉及本发明的黑皮质素-4激动剂用于制造药物的用途，该药物用于在需要其的患者中治疗、预防或抑制男性和女性性功能障碍和男性***机能障碍。
本发明的又一个方面涉及本发明的选择性黑皮质素-4激动剂用于制造药物的用途，该药物可用于在需要其的患者中治疗或防止酒精中毒。本发明还涉及本发明的选择性黑皮质素-4激动剂用于制造药物的用途，该药物可用于在需要减少酒精消耗的患者中减少酒精消耗。
本发明的又一个方面涉及本发明的选择性黑皮质素-4受体激动剂用于制造药物的用途，该药物可用于在需要其的患者中治疗或防止烟碱成瘾性。本发明还涉及本发明的选择性黑皮质素4受体激动剂用于制造药物的用途，该药物可用于在需要减少烟碱消耗的患者中减少烟碱消耗。
本发明的又一个方面涉及本发明的选择性黑皮质素-4受体激动剂用于制造药物的用途，该药物可用于在需要物质成瘾性的患者中治疗物质成瘾性。
本发明的又一个方面涉及本发明的选择性黑皮质素-4受体拮抗剂用于制造药物的用途，该药物可用于在需要其的患者中治疗或防止恶病质。本发明还涉及本发明的选择性黑皮质素-4受体拮抗剂用于制造药物的用途，该药物可用于在需要其的患者中治疗或防止厌食症、消瘦、虚弱、肌肉减少或体重减轻。
本发明的又一个方面涉及治疗有效量的通式I的黑皮质素-4受体激动剂或它的药物学上可接受的盐，以及治疗有效量的选自胰岛素增感剂(insulin sensitizer)，胰岛素模拟物(insulin mimetic)，磺酰脲(sulfonylurea)，α-葡糖苷酶抑制剂，HMG-CoA还原酶抑制剂，含血清素剂(serotonergicagent)，β3-肾上腺素受体激动剂，神经肽Y1拮抗剂，神经肽Y2激动剂，神经肽Y5拮抗剂，胰脂酶抑制剂(pancreatic lipase inhibitor)，***素CB1受体拮抗剂或反向激动剂，黑色素-浓缩用激素受体拮抗剂，铃蟾肽(bombesin)受体亚型3激动剂，脑肠肽(ghrelin)受体拮抗剂，和NK-1拮抗剂中的药剂，或它的药物学上可接受的盐，用于制造药物的用途，该药物可用于在需要其的患者中治疗、控制或预防肥胖症、糖尿病或肥胖症相关病症。本发明的又一个方面涉及治疗有效量的通式I的黑皮质素-4受体激动剂和它的药物学上可接受的盐类和酯类，以及治疗有效量的选自胰岛素增感剂，胰岛素模拟物，磺酰脲，α-葡糖苷酶抑制剂，HMG-CoA还原酶抑制剂，含血清素剂，β3-肾上腺素受体激动剂，神经肽Y1拮抗剂，神经肽Y2激动剂，神经肽Y5拮抗剂，胰脂酶抑制剂，***素CB1受体拮抗剂或反向激动剂，黑色素-浓缩用激素受体拮抗剂，铃蟾肽受体亚型3激动剂，脑肠肽受体拮抗剂，和NK-1拮抗剂中的药剂，或它的药物学上可接受的盐，用于制造药物的用途，该药物可用于在需要治疗或预防疾病的患者中治疗或预防肥胖症、糖尿病或肥胖症相关病症，该药物包括有效量的通式I的黑皮质素-4受体激动剂和有效量的该药剂，一起或单独地。本发明的又一个方面涉及含有治疗有效量的通式I的黑皮质素-4受体激动剂或它的药物学上可接受的盐，以及治疗有效量的作为在肥胖症、糖尿病、或肥胖症相关病症中同时、单独或顺序使用的联用制剂的选自胰岛素增感剂，胰岛素模拟物，磺酰脲，α-葡糖苷酶抑制剂，HMG-CoA还原酶抑制剂，含血清素剂，β3-肾上腺素受体激动剂，神经肽Y1拮抗剂，神经肽Y2激动剂，神经肽Y5拮抗剂，胰脂酶抑制剂，***素CB1受体拮抗剂或反向激动剂，黑色素-浓缩用激素受体拮抗剂，铃蟾肽受体亚型3激动剂，脑肠肽受体拮抗剂，和NK-1拮抗剂中的药剂，或它的药物学上可接受的盐，的一种产品。
本发明的又一个方面涉及治疗有效量的通式I的黑皮质素-4受体激动剂或它的药物学上可接受的盐，和治疗有效量的选自类型V环状GMP-选择性磷酸二酯酶抑制剂，α2-肾上腺素能受体拮抗剂和多巴胺能药剂中的药剂，或它的药物学上可接受的盐，用于制造药物的用途，该药物可用于在需要其的患者中治疗、控制或预防男性***机能障碍。本发明的又一个方面涉及治疗有效量的通式I的黑皮质素-4受体激动剂或它的药物学上可接受的盐，和治疗有效量的选自类型V环状GMP-选择性磷酸二酯酶抑制剂，α2-肾上腺素能受体拮抗剂和多巴胺能药剂中的药剂，或它的药物学上可接受的盐，用于制造药物的用途，该药物可用于男性***机能障碍的治疗或预防，该药物包括有效量的通式I的化合物和有效量的该药剂，一起或单独地。本发明的又一个方面涉及含有治疗有效量的通式I的黑皮质素-4受体激动剂，或它的药物学上可接受的盐；和治疗有效量的作为在男性***机能障碍的同时、单独或顺序使用中的联用制剂的选自类型V环状GMP-选择性磷酸二酯酶抑制剂，α2-肾上腺素能受体拮抗剂和多巴胺能药剂中的药剂，和它的药物学上可接受的盐和酯的一种产品。
黑皮质素受体激动剂化合物能够提供在试剂盒中。该试剂盒典型地含有给药所需剂型的活性化合物。一种剂型含有足够量的活性化合物，使得在1天或更多天的过程中，以规则的间隔例如1天1，2，3，4，5或6次施用于患者时能够获得有益的作用。优选地，试剂盒含有说明书，指明了体重减轻用(例如治疗肥胖症)的剂型的使用和经过规定的时间摄取的剂型的量。
在整个说明书中，下面的术语具有指定的意义：
该术语“烷基(alkyl)”，以及具有前缀“烷(alk)”的其它基团，如烷氧基，链烷酰基，指可以是直链或支链构型或它们的结合物的具有指定长度的碳链。该术语烷基还包括在这里指定为(CH2)的亚甲基。烷基的例子包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，叔丁基，正戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1，2-二甲基丙基，1，1-二甲基丙基，2，2-二甲基丙基，正己基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，3-乙基丁基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，正庚基，1-甲基己基，2-甲基己基，3-甲基己基，4-甲基己基，5-甲基己基，1-乙基戊基，2-乙基戊基，3-乙基戊基，4-乙基戊基，1-丙基丁基，2-丙基丁基，3-丙基丁基，1，1-二甲基戊基，1，2-二甲基戊基，1，3-二甲基戊基，1，4-二甲基戊基，2，2-二甲基戊基，2，3-二甲基戊基，2，4-二甲基戊基，3，3-二甲基戊基，3，4-二甲基戊基，4，4-二甲基戊基，1-甲基-1-乙基丁基，1-甲基-2-乙基丁基，2-甲基-2-乙基丁基，1-乙基-2-甲基丁基，1-乙基-3-甲基丁基，1，1-二乙基丙基，正辛基，正壬基，等等。
该术语“卤素”用来包括卤素原子氟，氯，溴和碘。
该术语“C1-4烷基亚胺基(C1-4alkyliminoyl)”指C1-3烷基C(＝NH)-[C1-3alkylC(＝NH)-]。
术语“芳基”包括苯基和萘基。
该术语“杂芳基”包括含有1到4个选自氮，氧和硫中的杂原子的单环和双环族芳族环。它的例子包括，但不限于，吡啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，***基，三嗪基，四唑基，噻二唑基，咪唑基，异噁唑基，异噻唑基，噁二唑基，吡唑基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，等等。在本发明的一个实施方案中，杂芳基选自吡啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，***基，三嗪基，四唑基，噻二唑基，咪唑基，吡唑基，异噁唑基，异噻唑基，噁噻唑基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，苯并噻唑基，和苯并噁唑基。
双环杂芳族环包括，但不限于，苯并噻二唑，吲哚，苯并噻吩，苯并呋喃，苯并咪唑，苯并异噁唑，苯并噻唑，喹啉，喹唑啉，苯并***，苯并噁唑，异喹啉，嘌呤，呋喃并吡啶，噻吩并吡啶，苯并异二唑，***并嘧啶，和5，6，7，8-四氢喹啉。
该术语“环烷基”包括仅仅含有碳原子的单或二环非芳族环。环烷基的例子包括，但不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基。
该术语“杂环烷基”包括含有一个到四个选自氮，氧，硫，砜和亚砜中的杂原子的两个到八个碳原子单环或双环非芳族杂环。在杂环烷基环上的取代包括任选的在杂环烷基环的任何碳上被选自R3中的取代基单或二-取代和/或任选的在杂环烷基环的任何氮和硫上被选自R3中的取代基单取代。杂环烷基的例子包括，但不限于，氮杂环丁烷，哌啶，吡咯烷，吗啉，硫杂吗啉，四氢吡喃，硫杂四氢吡喃，咪唑烷，四氢呋喃，哌嗪，1-硫杂-4-氮杂-环己烷，(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基，和4四氢吡喃。
某些以上定义的术语可以在以上结构式中出现一次以上并且在出现时各术语应当彼此独立地定义，因此，例如NR4R4可以表示NH2，NHCH3，N(CH3)CH2CH3，等等。
术语“患者(subject)”指哺乳动物。术语“哺乳动物”的一个实例是“人”，该人是男性或女性。本发明的化合物也可用于在猫和狗中治疗或预防肥胖症和肥胖症相关病症。同样地，术语“哺乳动物”包括陪伴动物如猫和狗。术语“需要其的哺乳动物”指根据研究人员，兽医，医生或其它临床医生决定的需要其的哺乳动物。
术语“组合物”，与在药物组合物中一样，用来包括一种包含活性成分，和构成载体的惰性成分的一种产品，以及直接或间接地从这些成分中的任何两种或多种的掺混、复合或聚集得到的，或从这些成分中的一种或多种的离解得到的，或从这些成分中的一种或多种的其它类型的反应或相互作用得到的任何产品。因此，本发明的药物组合物包括通过掺合本发明的化合物和药物学上可接受的载体所得到的任何组合物。
黑皮质素受体“激动剂”指的是能够与黑皮质素受体相互作用和引发以黑皮质素受体活化为特征的药理学或生化响应的内源性或药物物质或化合物。黑皮质素受体“拮抗剂”指的是抑制由激动剂诱导的黑皮质素受体相关的响应的药物或化合物。本发明的化合物“激动”和“拮抗”性能是按如下所述的功能分析测量的。功能分析将黑皮质素受体激动剂与黑皮质素受体拮抗剂区分。
“结合亲合性”指的是化合物/药物结合它的生物学目标物的能力，在本发明的情况下，结构式I的化合物结合于黑皮质素受体的能力。本发明的化合物的结合亲合性是按照如下所述的结合分析法测量的并且表示为IC50。
“功效”描述不同激动剂产生的响应的相对强度，甚至当这些激动剂占据相同数量的受体和具有相同的亲合性时。功效是描述响应的幅度的性能。化合物的性能能够分类成两个组，引起它们与受体相结合的那些和产生刺激(功效)的那些。术语“功效”用来表征由激动剂诱导的最大响应的水平。不是受体的全部激动剂能够诱导相同水平的最大响应。最大响应取决于受体偶联的效率，即来自于事件的级联，它-从药物结合于受体上-导致所需的生物效果。
功能活性表示为EC50和本发明的化合物在具体的浓度下的“激动剂功效”是按照如下所述的功能分析测量的。
结构式I的化合物含有一个或多个不对称中心和能够因此作为外消旋物和外消旋混合物，单种对映异构体，非对映体混合物和各自非对映异构体而存在。本发明希望理解结构式I化合物的所有这些异构形式，其中包括烯烃双键的E和Z几何异构体。在这里描述的化合物中的一些是作为互变异构体如酮-烯醇互变异构体存在的。各自互变异构体和它们的混合物包括在结构式I的化合物之内。
通式X的化合物包括非对映异构体Xa和Xb：
结构式I的化合物可以通过从合适溶剂(例如甲醇或乙酸乙酯或它们的混合物)中分级结晶，或通过采用旋光固定相的手性色谱分离法被分离成它们各自的非对映异构体。绝对立体化学可以通过结晶性产品或结晶性中间体的X-射线晶体衍射法测定，如果需要，该产品或中间体用含有具有已知的绝对构型的不对称中心的试剂来衍生化。
另外地，通式I，IIa，IIb，IIIa，IIIb，IV，V，VI，VII，VIII和IX的化合物的任何立体异构体可通过使用具有已知的绝对构型的旋光纯的起始原料或试剂，由立体有择合成法获得。
将会理解本发明的化合物包括本发明的化合物和它的药物学上可接受的盐的水合物，溶剂化物，多形体，晶体，水合的晶体和无定形的形式。
该术语“药物学上可接受的盐类”指从药物学上可接受的无毒的碱或酸制备的盐，该碱或酸包括无机或有机碱和无机或有机酸。从无机碱衍生的盐包括铝，铵，钙，铜，铁，亚铁，锂，镁，三价锰盐，二价锰盐，钾，钠，锌盐，等等。特别优选的是铵，钙，锂，镁，钾，和钠盐。从药物学上可接受的有机无毒碱衍生的盐包括伯，仲和叔胺的，包括天然取代胺在内的取代胺类的，环胺的和阳离子交换树脂的盐类，如精氨酸，甜菜碱，咖啡因，胆碱，N，N’-二苄基乙二胺，二乙基胺，2-二乙氨基乙醇，2-二甲氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基-吗啉，N-乙基哌啶，葡萄糖胺，葡糖胺，组氨酸，哈胺青霉素G，异丙胺，赖氨酸，甲基葡糖胺，吗啉，哌嗪，哌啶，多胺树脂，普鲁卡因，嘌呤，可可碱，三乙胺，三甲胺，三丙胺，氨基丁三醇，等等。
当本发明的化合物是碱性的时，盐可以从药物学上可接受的无毒的酸，包括无机和有机酸，制备。此类酸包括乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙磺酸，甲酸，富马酸，葡糖酸，谷氨酸，氢溴酸，盐酸，2-羟乙基磺酸，乳酸，马来酸，苹果酸，扁桃酸，甲磺酸，丙二酸，半乳糖二酸，硝酸，双羟萘酸，泛酸，磷酸，丙酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，对甲苯磺酸，三氟乙酸，等等。特别优选的是柠檬酸，富马酸，氢溴酸，盐酸，马来酸，磷酸，硫酸，和酒石酸。
可以理解，在这里使用的对于通式I的化合物的引用还包括药物学上可接受的盐类，如盐酸盐。
通式I的化合物是黑皮质素受体配体和本身可用于对黑皮质素受体中的一种或多种的调节响应的疾病、病症或症状的治疗、控制或预防，其中包括，但不限于，MC-1，MC-2，MC-3，MC-4，或MC-5。尤其，通式I的化合物用作可用于对黑皮质素-4受体的活化或减活响应的疾病、病症或症状的治疗、控制或预防中的黑皮质素-4受体激动剂和拮抗剂。此类疾病、病症或症状包括，但不限于，肥胖症(通过减少食欲，提高代谢速率，减少脂肪摄入或减少碳水化合物渴望)，糖尿病(通过增强葡糖耐量(glucose tolerance)，减少胰岛素耐受性)，高血压，高脂血症，骨关节炎，癌症，胆囊疾病，睡眠呼吸暂停(sleep apnea)，抑郁症(depression)，焦虑症(anxiety)，强迫症，神经症，失眠/睡眠障碍，物质滥用(substance abuse)，疼痛，男性和女性性功能障碍(包括男性阳萎，***缺乏(loss of libido)，女性性唤起(sexual arousal)功能障碍，女性***高潮障碍(orgasmic dysfunction)，机能减退的***障碍(hypoactivesexual desire disorder)，***疼痛病症和男性***机能障碍，发烧，炎症，免疫调节，类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)，皮肤晒黑，痤疮和其它皮肤病，神经保护以及认知和记忆增强(其中包括阿尔茨海默氏疾病的治疗)。由通式I包括的一些激动剂显示出对黑皮质素-4受体(MC-4R)的高度选择性亲和性，相对于MC-1R，MC-2R，MC-3R和MC-5R而言，使得它们尤其可用于肥胖症，女性性功能障碍，男性性功能障碍(包括***机能障碍)，酒精中毒和烟碱成瘾性的预防和治疗。由通式I包括的一些拮抗剂对于黑皮质素-4受体(MC-4R)显示出高度选择性亲和性，相对于MC-1R，MC-2R，MC-3R和MC-5R而言，这使得它们尤其可用于恶病质，消瘦和厌食症的预防和治疗。
本发明的组合物可用于与过度的食物摄入相关的病症的治疗或预防，如肥胖症和肥胖症相关病症。在这里的肥胖症可归因于任何病因，不论遗传的或环境所致的。
在这里的肥胖症相关病症是与肥胖症相关的，由肥胖症引起的，或由肥胖症产生的。肥胖症相关病症的例子包括暴食，狂饮狂吃，和食欲过盛，高血压，糖尿病，升高的血浆胰岛素浓度和胰岛素耐受性，血脂障碍，高脂血症，子宫内膜、乳腺、***和结肠癌，骨关节炎，阻塞性睡眠呼吸暂停，胆石病，胆结石，心脏病，异常心脏节律和心律失常，心肌梗塞，充血性心力衰竭，冠心病，猝死，中风，多囊卵巢疾病，颅咽管瘤，普拉德-威利综合症，福罗利黑氏综合症，生长激素缺乏的患者，正常变异身材矮小症，图奈氏综合症，以及显示出减少的代谢活动或静息时能量消耗量(resting energy expenditure)的降低(以全部不含脂肪物质的百分比计)，例如患有急性成淋巴细胞性白血病(acute lymphoblasticleukemia)的儿童。肥胖症相关病症的其它例子是代谢性综合症，胰岛素耐受性综合症，性功能的和生殖功能障碍，如不育症，男性的性腺机能减退和女性的多毛症，胃肠蠕动(gastrointestinal motility)症，如肥胖症相关胃食管反流，呼吸障碍，如肥胖通气不足综合症(obesity-hypoventilationsyndrome)(匹克威克综合症)，心血管病症，炎症，如脉管***的***炎症，动脉硬化，高胆甾醇血，血内尿酸过多，下背疼痛，胆囊疾病，痛风症，和肾癌症，烟碱成瘾性，物质成瘾性和酒精中毒。本发明的组合物还可用于减少肥胖症的二级后果的风险，如减少左心室肥厚的风险。
该术语“代谢性综合症”，也已知为综合症X，已经在Third Report ofthe National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection，Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(ATP-III)，E.S.Ford等，JAMA，vol.287(3)，Jan.16，2002，pp 356-359中定义。简单地说，如果一个人具有三个或三个以上的下列症状，则该人被定义为具有代谢性综合症：腹部肥胖症，高甘油三酯血症(hypertriglyceridemia)，低HDL胆固醇，高血压(high blood pressure)，和高空腹血糖(fasting plasma glucose)。这些的标准已在ATP-III中定义。
在这里使用的术语“糖尿病”包括胰岛素依赖性糖尿病(即，IDDM，也已知为I型糖尿病)和非胰岛素依赖性糖尿病(即，NIDDM，也已知为II型糖尿病)两者。I型糖尿病，或胰岛素依赖性糖尿病，是胰岛素(调节葡萄糖利用的激素)的绝对缺乏的结果。II型糖尿病，或胰岛素无关的糖尿病(即，非胰岛素依赖性糖尿病)，常常在胰岛素的正常的面上或甚至升高水平上出现，并且似乎是组织无能力适当地响应胰岛素的结果。大部分的II型糖尿病还是肥胖症。本发明的组合物可用于治疗I型和II型糖尿病。组合物对于治疗II型糖尿病是尤其有效的。本发明的化合物或结合物也可用于治疗和/或防止妊娠期的糖尿病。
糖尿病的治疗指本发明的化合物或结合物的给药以治疗糖尿病。治疗的一个结果可以是在有提高的葡萄糖水平的患者中降低葡萄糖水平。治疗的另一个结果可以改进血糖控制。治疗的另一个结果可以在有提高的胰岛素水平的患者中降低胰岛素水平。治疗的另一个结果可以在有提高的血浆甘油三酯水平的患者中减少血浆甘油三酯。治疗的另一个结果可以在有高LDL胆固醇水平的患者中降低LDL胆固醇。治疗的另一个结果是在有低HDL胆固醇水平的患者中提高HDL胆固醇。另一个结果可以是在需要治疗的患者中降低LDL/HDL比率。治疗的另一个结果是提高胰岛素敏感性。治疗的另一个结果是在有葡萄糖不耐受性的患者中增强葡糖耐量。治疗的另一个结果是在具有提高的胰岛素耐受性或提高水平的胰岛素的患者中降低胰岛素耐受性。治疗的另一个结果可以在有提高的三酸甘油酯水平的患者中减少三酸甘油酯。又一个结果可以是改进LDL胆固醇，非HDL胆固醇，三酸甘油酯，HDL胆固醇或其它类脂被分析物分布。
糖尿病的预防指本发明的化合物或结合物的给药以便防止在处于糖尿病的危险之中的患者中防止糖尿病的起始。
“肥胖症”是其中有过量的体脂肪的症状。肥胖症的工作定义是以体重指数(BMI)为基础的，它作为在体重/高度(米)平方(kg/m2)计算的。“肥胖症”是指另外健康的患者具有大于或等于30kg/m2的体重指数(BMI)的一种症状，或有至少一种伴发病(comorbidity)的患者具有大于或等于27kg/m2的BMI的一种症状。“肥胖患者”是具有大于或等于30kg/m2的体重指数(BMI)的另外健康的患者，或具有大于或等于27kg/m2的BMI的有至少一种伴发病的患者。“处于肥胖症的危险之中的患者”是具有25kg/m2到低于30kg/m2的BMI的另外健康的患者，或具有25kg/m2到低于27kg/m2的BMI的有至少一种伴发病的患者。
与肥胖症有关的增大风险在亚洲人中是在较低的体重指数(BMI)出现。在亚洲国家，包括日本在内，“肥胖症”指一种症状，其中具有需要减体重或通过减体重得到改善的至少一种肥胖症诱导的或肥胖症相关的伴发病的患者具有大于或等于25kg/m2的BMI。在亚洲国家，包括日本在内，“肥胖患者”指具有需要减体重或通过减体重会得到改善的至少一种肥胖症诱导的或肥胖症相关的伴发病的患者，具有大于或等于25kg/m2的BMI。在亚洲-太平洋地区，“处于肥胖症危险之中的患者”是具有大于23kg/m2到低于25kg/m2的BMI的患者。
在这里使用的术语“肥胖症”在含义上包括肥胖症的所有上述定义。
肥胖症诱导或肥胖症相关的伴发病包括，但不限于，糖尿病，非胰岛素依赖型糖尿病II型(2)，受损的葡糖耐量，受损的空腹葡萄糖(fastingglucose)，胰岛素耐受性综合症，血脂障碍，高血压，血内尿酸过多，痛风症，冠状动脉疾病(coronary artery disease)，心肌梗塞，心绞痛(anginapectoris)，睡眠呼吸暂停综合症(sleep apnea syndrome)，匹克威克综合症，脂肪肝(fatty liver)；脑梗死(cerebral infarction)，脑血栓形成(cerebralthrombosis)，暂时性缺血性发作(transient ischemic attack)，整形外科病症(orthopedic disorders)，变形性关节炎(arthritis deformans)，腰痛(lumbodynia)，月经病(emmeniopathy)，和不育症。尤其，伴发病包括：高血压，高脂血症，血脂障碍，葡萄糖耐受不良(glucose intolerance)，心血管病(cardiovascular disease)，睡眠呼吸暂停，糖尿病，和其它肥胖症相关病症。
肥胖症和肥胖症相关病症的治疗指本发明的化合物或结合物的给药以减少或维持肥胖患者的体重。治疗的一个结果可以是减少肥胖患者的体重，相对于紧接着在本发明的化合物或结合物的给药之前患者体重而言。治疗的另一个结果可以是防止先前由于膳食，运动或药物疗法(pharmacotherapy)所损失的体重的体重再恢复。治疗的另一个结果可以是减少肥胖症相关疾病的出现和/或严重性。该治疗可以适宜地导致有需要的患者的食物或热量摄入的减少，其中包括总食物摄入的减少，或膳食的特定组分如碳水化合物或脂肪的摄入的减少；和/或营养吸收的抑制；和/或代谢速率的减少的抑制；和需要其的患者的体重减少。该治疗还可导致代谢速率的改变，如代谢速率的提高，而不是代谢速率的减少的抑制或连同代谢速率的减少的抑制一起；和/或通常由体重减轻所导致的代谢抵抗性的最小化。
肥胖症和肥胖症相关病症的预防指本发明的化合物或结合物的给药以减少或维持处于肥胖症的危险之中的患者的体重。预防的一个结果可以是减少处于肥胖症的危险之中的患者的体重，相对于紧接着在本发明的化合物或结合物的给药之前患者体重而言。预防的另一个结果可以是防止先前由于膳食，运动或药物疗法(pharmacotherapy)所损失的体重的体重再恢复。预防的另一个结果可以是防止肥胖症发生，如果在处于肥胖症的危险之中的患者中在肥胖症的起始之前给药治疗。预防的另一个结果可以是减少肥胖症相关病症的出现和/或严重性，如果在处于肥胖症的危险之中的患者中在肥胖症的起始之前给药治疗。另外，如果治疗在早已肥胖的患者中开始，则该治疗可以防止肥胖症相关病症的出现、发展或严重性，例如，但不限于，动脉硬化，II型糖尿病，多囊卵巢疾病，心血管病(cardiovascular disease)，骨关节炎，皮肤病(dermatologicaldisorders)，高血压，胰岛素耐受性，高胆甾醇血，高甘油三酯血症(hypertriglyceridemia)，和胆石病。
“男性性功能障碍”包括阳萎，***缺乏(loss of libido)，和***机能障碍。
“***机能障碍”是牵涉到男性患者无法实现***、***或两者的病症。***机能障碍的症状包括无法实现或维持***，***失败，早泄或不能达到***高潮。***机能障碍和性功能障碍的增加能够具有许多深层原因，它们包括但不限于(1)老化，(2)深层身体功能障碍，如伤损，外科手术，和周围性血管疾病(peripheral vascular disease)，和(3)从药物治疗，抑郁症和其它CNS病症产生的副作用。
男性性功能障碍的治疗指本发明的化合物或结合物的给药以便在需要其的男性患者中治疗阳萎和/或***缺乏(loss of libido)，和/或***机能障碍。治疗的一个结果可以是阳萎的减少。治疗的另一个结果可以是***的增加。治疗的又一个结果可以是***机能障碍的幅度或频率的减少。男性性功能障碍的治疗指本发明的化合物或结合物的给药以便在需要其的男性患者中治疗男性***机能障碍的一种或多种症状。治疗的一个结果可以是实现***的能力的提高。治疗的另一个结果可以是维持***的能力的提高。治疗的另一个结果可以减少***失败。治疗的另一个结果可以减少早泄。治疗的又一个结果可以是实现***高潮的能力的提高。男性性功能障碍和男性***机能障碍的预防指本发明的化合物或结合物的给药以便在处于疾病的危险之中的男性患者中防止性功能障碍和***机能障碍的症状。
“女性性功能障碍”能够看作多种原因的结果，其中包括欲望，性唤起(sexual arousal)，性的接受，和与***，***，尿道周围的腺状体，和性功能的其它触发点的紊乱有关的***高潮的功能障碍。尤其，此类触发点的解剖和官能性改变会减少在乳腺癌和妇科癌症(gynecologiccancer)患者中***高潮的潜在性。女性性功能障碍用MC-4受体激动剂的治疗能够导致改善的血流，改善的润滑，改善的感觉，达到***高潮的促进，在***高潮之间的不应期的减少，和在唤醒和欲望上的改善。在广义上，“女性性功能障碍”还引入包括***疼痛，早产(prematurelabor)，和痛经(dysmenorrhea)。
本发明的组合物可用于与过度的食物摄入相关的病症的治疗或预防，如肥胖症和肥胖症相关病症。
“恶病质”是消瘦病症，它以体重减轻，肌肉蛋白质损失，脂肪除外体重的损失，厌食症和虚弱(weakness)为特征，并且典型地与慢性疾病相关，其中包括癌症恶病质和爱滋病有关的恶病质，慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease)，类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis)，结核病(tuberculosis)和克劳恩氏疾病(Crohn’s disease)。癌症恶病质是渐进的体重减轻，厌食症，和对恶性生长作出响应的身体的持续糜烂的综合症；恶病质可以存在于在恶性肿瘤的任何迹象或症状之前的肿瘤生长的早期。
恶病质的治疗指本发明的化合物或结合物的给药以便在需要其的患者中治疗恶病质的一种或多种症状。
恶病质的预防指本发明的化合物或结合物的给药以便在处于疾病的危险之中的患者(包括但不限于确诊有癌症的患者)中防止恶病质或消瘦的症状。
本发明的组合物可用于烟碱成瘾性，物质成瘾性，和酒精中毒，以及烟碱成瘾性相关病症，物质滥用相关病症，和酒精中毒相关病症的治疗或预防。
在这里使用的术语“烟碱”指在烟草和其它天然来源中所含的烟碱，以及合成烟碱，和它们的盐，其中包括但不限于，它们的水杨酸盐(salicylate salt)或酒石酸氢盐(bitartrate)。烟碱成瘾性是烟碱使用的破坏性样式，导致突出的社会职业性的或医药方面的损害并且以三个或更多个下列症状为特征：1)烟碱耐受性(对烟碱的显著增加量的需求而实现中毒，或同样量的烟碱的连续使用却明显减少作用)；2)烟碱戒断症状(nicotine withdrawal)(发汗或速脉，增大的手颤动，失眠，恶心或呕吐，身体颤动，焦虑症，瞬时的视觉、触觉或听觉的幻觉或错觉，癫痫大发作)，3)烟碱给药以减轻或避免戒断症状，4)比预想使用更多的烟碱，5)切断或控制烟碱使用的不成功的努力，6)持续的欲望或切断或控制烟碱使用的不成功的努力，7)使用烟碱花费更多的时间，8)烟碱引起的在社会，职业或娱乐性活动中的减少，和9)烟碱的连续使用，尽管知道具有持续的或复发性的身体或心理问题，似乎已经由烟碱使用所恶化。烟碱成瘾性相关病症包括，但不限于：肺，嘴，咽，喉，食道，宫颈，肾，输尿管和膀胱的癌症；慢性支气管炎(chronic bronchitis)；肺气肿(emphysema)；哮喘(asthma)；心脏病，其中包括中风，心脏病发作(heartattack)，血管病(vascular disease)，和动脉瘤(aneurysm)；早产(prematurelabor)；自发性流产；和出生体重低的婴儿；以及烟碱戒断症状(nicotinewithdrawal)。烟碱成瘾性的治疗指本发明的化合物或结合物的给药以减少或抑制患者对烟碱的使用。治疗的一个结果可以是减少患者对烟碱的使用，相对于在治疗之前患者的烟碱使用而言。治疗的另一个结果可以抑制在患者中烟碱的使用。治疗的另一个结果可以是在患者中减少烟碱摄入的严重性，如减少烟碱消耗量。烟碱成瘾性的“预防”指本发明的化合物或结合物的给药以便在烟碱使用的开始之前通过给药来防止在患者中烟碱滥用，烟碱成瘾性或产生烟碱成瘾性相关病症。预防的一个结果可以是在烟碱使用的开始之前通过给药防止在患者中烟碱使用。预防的另一个结果可以是在患者中防止烟碱成瘾性。预防的另一个结果可以是在患者中防止烟碱成瘾性相关病症的产生。预防的另一个结果可以是防止烟碱使用的发生，如果在患者中烟碱使用的开始之前给药治疗。预防的另一个结果可以是本发明的化合物或结合物的给药以便在处于产生烟碱成瘾性的危险之中的患者中防止烟碱使用。
物质成瘾性包括***剂瘾性，古柯碱成瘾性，***成瘾性，和安非他明成瘾性。在这里使用的术语“***剂”包括，但不限于，***；那可丁，如***；***；可待因；羟考酮(Oxycontin
)；丙氧酚(propoxyphene)(Darvon
)；氢可酮(hydrocodone)(Vicodin)，氢化***酮(hydromorphone)(Dilaudid
)；派替啶(meperidine)(Demerol)，和Lomotil。在这里使用的术语“安非他明”包括，但不限于，安非他明，右旋安非他明(dextroamphetamine)，和脱氧麻黄碱(methamphetamine)。(物质成瘾性)的“治疗”指本发明的化合物或结合物的给药以减少或抑制患者对该物质的使用。治疗的一个结果可以是减少患者对该物质的使用，相对于在治疗之前患者的物质使用而言。治疗的另一个结果可以抑制在患者中该物质的使用。治疗的另一个结果可以减少在患者中该物质摄入的发生。治疗的另一个结果可以是在患者中减少物质摄入的严重性，如减少物质消耗量。治疗的另一个结果可以是施用本发明的化合物或结合物以便在需要其的患者中减少或抑制该物质的消耗(consumption)。(物质成瘾性)的“预防”指本发明的化合物或结合物的给药以便在患者中防止物质成瘾性或产生物质成瘾性相关病症。预防的一个结果可以是在物质使用的开始之前通过给药防止在患者中的物质使用。预防的另一个结果可以是在患者中防止物质成瘾性。预防的另一个结果可以是在患者中防止物质成瘾性相关病症的产生。预防的另一个结果可以是防止物质使用的发生，如果在患者中物质使用的开始之前给药治疗。
本发明的化合物可用于抑制或减少自愿的酒精消耗，和用于酒精中毒，酒滥用，和酒相关病症的治疗或预防。酒精中毒是以异常酒寻求行为为特征的疾病，它导致对饮酒的受损害的控制，并且可以包括下列症状中的一些或全部：饮酒清单的变窄(仅仅饮一个牌子或一种类型的酒精饮料)；渴望(对饮酒的强烈需求或迫切性)，失去控制(一旦饮酒开始就无法停止饮酒)，饮酒寻求行为(仅仅关注包括饮酒在内的社会事件)；身体依赖性(戒断症状，如在饮酒停止之后的恶心，发汗，颤动，和焦虑症)，饮酒以减轻或避免戒断症状；和耐受性(饮用更大量的酒以达到先前作用的需要)；主观意识到饮酒的强迫症或对酒的渴望；和复发(在戒酒(abstinence)一段时间之后恢复饮酒)。酒相关病症包括，但不限于：肝脏疾病，如肝炎(heatitis)，肝脏的炎症，和酒精性肝硬变(alcoholic cirrhosis)；心脏病；高血压(high blood pressure)；中风；某些形式癌症，如食道、嘴、咽喉、喉、***、结肠和直肠癌；胰腺炎(pancreatitis)；酒精性痴呆(alcoholic dementia)，韦尼克-科尔萨科夫综合症(Wernicke-Korsakoffsyndrome)，脑损伤(brain damage)，减慢骨修复(slow bone healing)；受影响的伤口愈合；减少的免疫防御；和死亡。(酒精中毒)的“治疗”指本发明的化合物或结合物的给药以减少或抑制患者对酒的消耗(consumption)。治疗的一个结果可以是减少患者对酒的消耗(consumption)，相对于在治疗之前患者的酒精消耗而言。治疗的另一个结果可以抑制在患者中酒的消耗(consumption)。治疗的另一个结果可以减少在患者中该酒精摄入的发生。治疗的另一个结果可以是在患者中减少酒精摄入的严重性，如减少酒消耗量。治疗的另一个结果可以是施用本发明的化合物或结合物以便在需要其的患者中减少或抑制酒的消耗(consumption)。(酒精中毒)的“预防”指本发明的化合物或结合物的给药以便在患者中防止酒精摄入，酒精消耗，酒滥用，酒精中毒或发展酒相关病症。预防的一个结果可以是在酒精消耗的开始之前通过给药防止在患者中酒精摄入。预防的另一个结果可以是在患者中防止酒精中毒。预防的另一个结果可以是施用本发明的化合物或结合物以便在处于酒精中毒的危险之中的患者中防止酒精摄入或在患者中防止产生酒相关病症。另外，如果治疗在早已消耗(consumption)酒的患者中开始，则该治疗可以防止酒相关病症的出现、发展或严重性。
该术语“给药”和/或“施用”化合物应当理解为指为需要其的患者提供本发明的化合物或本发明的化合物的前体药物。为了实施本治疗方法所需要的本发明化合物的给药是通过对于需要其的患者施用治疗有效量的化合物来进行的。根据本发明的方法预防给药的需要是通过众所周知的危险因素的使用来确定的。
在这里使用的术语“治疗有效量”指将会引起由研究人员、兽医、医生或其它临床医生所寻求的在组织、***、患者、哺乳动物或人中的生物学或医学响应(包括所治疗病症的症状的减轻)的活性化合物的量。本发明的新治疗方法是针对本领域中的那些技术人员已知的病症。在这里使用的术语“预防有效量”指将会引起由研究人员、兽医、医生或其它临床医生所寻求的在组织、***、患者、哺乳动物或人中的生物学或医学响应以便在处于肥胖症的危险之中的患者中防止病症的开始或防止该病症的活性化合物量。各自化合物的治疗或预防有效量或剂量在最终的分析中是由掌握情况的医生决定的，但取决于许多因素，如所要治疗的具体疾病，患者所患有的疾病和其它疾病或症状的严重性，选择的给药途径，患者附随需要的其它药物和治疗剂，和在医生的判断中的其它因素。
任何合适给药途径可以为患者或哺乳动物，尤其人，提供有效剂量的本发明化合物。例如，口服，直肠，局部，胃肠外(parenteral)，眼，肺部，鼻等途径都可以使用。剂型包括药片，锭剂(troches)，分散体，悬浮液，溶液，胶囊剂，乳油，软膏，气溶胶，等等。优选地，通式I的化合物口服或局部施用。
所使用的活性成分的有效剂量可以根据具体使用的化合物，给药模式，治疗症状和治疗症状的严重性来变化。此类剂量可以由所属技术领域的专业人员容易地确定。
当与糖尿病和/或高血糖症(hyperglycemia)一起地或单独地治疗肥胖症时，则当通式I的化合物以约0.001毫克到约50毫克/每千克动物体重的每日剂量给药，优选以单个剂量或每天两次至六次的分开剂量或以持续释放形式给药时，获得一般令人满意的结果。对于70kg成年人，总日剂量一般是约0.07毫克到约3500毫克。这一给药方案可以调节以提供最佳的治疗响应。
当治疗糖尿病和/或高血糖症(hyperglycemia)，以及通式I化合物有用的其它疾病或病症时，则当本发明的化合物以约0.001毫克到约50毫克/每千克动物体重的每日剂量给药，优选以单个剂量或每天两次至六次的分开剂量或以持续释放形式给药时，获得一般令人满意的结果。对于70kg成年人，总日剂量一般是约0.07毫克到约3500毫克。这一给药方案可以调节以提供最佳的治疗响应。
为了治疗性功能障碍，通式I化合物是以0.001毫克到约50毫克/每公斤体重的剂量范围来给药，优选以单个剂量以口服或鼻喷的形式。
当治疗恶病质或体重减轻时，则当通式I的化合物以约0.001毫克到约50毫克/每千克动物体重的每日剂量给药，优选以单个剂量或每天两次至六次的分开剂量或以持续释放形式给药时，获得一般令人满意的结果。对于70kg成年人，总日剂量一般是约0.07毫克到约3500毫克。这一给药方案可以调节以提供最佳的治疗响应。
对于使用口服组合物的情况，合适的剂量范围是，例如约0.01mg到约1500mg的通式I化合物/每天，优选约0.1mg到约600mg/每天，更优选约0.1mg到约100mg/每天。对于口服，组合物优选是以含有0.01mg到1,000mg，优选0.01，0.05，0.1，0.5，1，2.5，3，5，10，15，20，25，30，40，50，100，250，500，600，750，1000，1250或1500毫克的活性成分(用于该剂量的症状调节)的片剂形式提供给所要治疗的患者。
对于使用组合物供鼻内给药的用途，在可接受的鼻内配制剂中包含通式I化合物的0.001-10wt％溶液或悬浮液的鼻内给药用的鼻内配制剂都可以使用。
对于采用供静脉内给药用的组合物的用途，合适的剂量范围是约0.001mg到约50mg，优选0.01mg到约50mg，更优选0.1mg到10mg，的通式I化合物/kg体重/每天。这一给药方案可以调节以提供最佳的治疗响应。在一些情况下需要使用偏离这些范围的剂量。
对于眼睛疾病的治疗，在可接受的眼科配制剂中包含通式I化合物的0.001-1wt％溶液或悬浮液的眼给药用的眼科制剂都可以使用。
当然，本发明的化合物的预防或治疗剂量的大小可以根据具体使用的化合物，给药模式，治疗症状和治疗症状的严重性来变化。它还可以根据各患者的年龄，体重和响应来变化。此类剂量可以由所属技术领域的专业人员容易地确定。
通式I的化合物可以与其它药物相结合使用，该其它药物可用于通式I化合物有用的疾病或症状的治疗/预防/抑制或缓解。此类其它药物可以由通常对于它们所使用的途径或量，与通式I化合物同时或顺序地施用。当通式I的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，除了通式I的化合物之外还含有其它药物的药物组合物是优选的。因此，本发明的药物组合物包括除了通式I化合物之外还含有一种或多种其它活性成分的那些组合物。
可以与通式I化合物相结合而用于肥胖症和/或糖尿病的治疗或预防的其它活性成分(单独施用或在同一组合物中)的例子包括，但不限于：
(a)胰岛素增感剂，其中包括(i)PPARγ拮抗剂，如格列酮类(glitazones)(例如环格列酮(ciglitazone)；达格列酮(darglitazone)；恩格列酮(englitazone)；爱沙格列酮(isaglitazone)(MCC-555)；皮格列酮(pioglitazone)；罗西格列酮(rosiglitazone)；托罗格列酮(troglitazone)；图拉瑞(tularik)；BRL49653；CLX-0921；5-BTZD)，GW-0207，LG-100641，和LY-300512，和类似物)，和在WO 97/10813，WO 97/27857，WO97/28115，WO 97/28137和WO 97/27847中公开的化合物；(iii)缩二胍如二甲双胍和苯乙基二胍；
(b)胰岛素或胰岛素模拟物，如biota，LP-100，novarapid，胰岛素(insulin)detemir，胰岛素(insulin)赖脯人胰岛素(lispro)，胰岛素(insulin)glargine，胰岛素锌悬浮剂(缓慢的和超缓慢的)(lente and ultralente)；Lys-Pro胰岛素(insulin)，GLP-1(73-7)(insulintropin)；和GLP-1(7-36)-NH2)；
(c)磺酰脲类，如醋酸己脲(acetohexamide)；氯磺丙脲(chlorpropamide)；氯磺丙脲(diabinese)；格列本脲(glibenclamide)；格列吡嗪(glipizide)；格列本脲(glyburide)；格列美脲(glimepiride)；格列齐特(gliclazide)；格列戊脲(glipentide)；格列喹酮(gliquidone)；格列索脲(glisolamide)；妥拉磺脲(tolazamide)；和甲苯磺丁脲(tolbutamide)；
(d)α-葡糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖，脂解素；卡格列波糖(camiglibose)；乙格列酯；米格列醇；伏格列波糖(voglibose)；普那米星-Q(pradimicin-Q)；salbostatin；CKD-711；MDL-25,637；MDL-73,945；和MOR 14，和类似物；
(e)胆固醇降低剂，如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(阿托伐他汀(atorvastatin)，依塔伐他汀(itavastatin)，氟伐地汀(fluvastatin)，洛弗斯特汀(lovastatin)，普伐他汀(pravastatin)，瑞伐他汀(rivastatin)，罗苏伐他汀(rosuvastatin)，辛伐他汀(simvastatin)，和其它斯他汀(statins))，(ii)胆汁酸吸收剂/多价螯合剂，如消胆胺(Cholestyramine)，降胆宁(colestipol)，交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物；降脂树脂2号(Colestid
)；LoCholest
，和类似物，(ii)烟醇，烟酸或它们的盐，(iii)增生剂-活化剂受体α激动剂，如对氧苯氧苯氧丙酸(fenofibric acid)衍生物(二甲苯氧庚酸(gemfibrozil)，氯苯丁酯(clofibrate)，非诺贝特(fenofibrate)和苯扎贝特(benzafibrate))，(iv)胆固醇吸收的抑制剂，如stanol酯，β-谷甾醇，甾醇苷(sterol glycoside)如替奎安(tiqueside)；和氮杂环丁酮(azetidinones)如依泽替米贝(ezetimibe)，和类似物，和(acyl CoA：胆固醇酰基转移酶(ACAT))抑制剂如阿伐麦布(avasimibe)，和甲亚油酰胺(melinamide)，(v)抗氧化剂，如普罗布可(probucol)，(vi)维生素E，和(vii)拟甲状腺素药(thyromimetics)；
(f)PPARα激动剂，如苄氯贝特，苯扎贝特，环丙贝特，安妥明(clofibrate)，依托贝特(etofibrate)，非诺贝特，和二甲苯氧庚酸；和其它fibric酸衍生物，如Atromid
，Lopid
和Tricor
，和类似物，和在WO97/36579(Glaxo)中描述的PPARα激动剂；
(g)PPARδ激动剂，如在WO97/28149中公开的那些；
(h)PPARα/δ激动剂，如muraglitazar，和公开在US 6,414,002中的化合物；
(i)吸烟停止剂，如烟碱激动剂或部分烟碱激动剂如varenicline，或单胺氧化酶抑制剂(MAOI)，或在帮助烟草消耗(consumption)的停止中显示功效的另一种活性成分；例如，抗抑郁药如丁氨苯丙酮，多虑平(doxepine)，ornortriptyline；或抗焦虑药如丁螺环酮或可乐宁；和
(j)抗肥胖症，如(1)生长激素促泌剂，生长激素促分泌受体激动剂/拮抗剂，如NN703，hexarelin，MK-0677，SM-130686，CP-424,391，L-692,429，和L-163,255，和如在U.S.专利Nos.5,536,716，和6,358,951，U.S.专利申请Nos.2002/049196和2002/022637，和PCT申请Nos.WO01/56592和WO 02/32888中公开的那些；(2)蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；(3)***素受体配体，如***素CB1受体拮抗剂或反向激动剂，如利莫那班(rimonabant)(Sanofi Synthelabo)，AMT-251，和SR-14778和SR 141716A(Sanofi Synthelabo)，SLV-319(Solvay)，BAY65-2520(Bayer)，和在U.S.专利Nos.5,532,237，4,973,587，5,013,837，5,081,122，5,112,820，5,292,736，5,624,941，6,028,084，PCT申请Nos.WO 96/33159，WO 98/33765，WO98/43636，WO98/43635，WO 01/09120，WO98/31227，WO98/41519，WO98/37061，WO00/10967，WO00/10968，WO97/29079，WO99/02499，WO 01/58869，WO 01/64632，WO 01/64633，WO 01/64634，WO02/076949，WO 03/007887，WO 04/048317，和WO05/000809；和EPO申请No.EP-658546，EP-656354，EP-576357中公开的那些；(4)抗肥胖症的含血清素剂，如苯氟拉明(fenfluramine)，右苯氟拉明(dexfenfluramine)，苯丁胺(phentermine)，和***；(5)β3-肾上腺素受体激动剂，如AD9677/TAK677(Dainippon/Takeda)，CL-316,243，SB 418790，BRL-37344，L-796568，BMS-196085，BRL-35135A，CGP12177A，BTA-243，曲卡君(Trecadrine)，泽尼卡(Zeneca)D7114，SR 59119A，和如在U.S.专利申请Nos.5,705,515，和US 5,451,677和PCT专利申请WO94/18161，WO95/29159，WO97/46556，WO98/04526和WO98/32753，WO 01/74782，和WO 02/32897中公开的那些；(6)胰脂酶抑制剂，如奥利司他(Xenical
)，Triton WR1339，RHC80267，lipstatin，tetrahydrolipstatin，teasaponin，diethylumbelliferyl phosphate，和在PCT申请No.WO 01/77094中公开的那些；(7)神经肽Y1拮抗剂，如BIBP3226，J-115814，BIBO 3304，LY-357897，CP-671906，GI-264879A，和在U.S.申请No.6,001,836，和PCT专利公开Nos.WO96/14307，WO 01/23387，WO 99/51600，WO 01/85690，WO 01/85098，WO 01/85173，和WO 01/89528中公开的那些；(8)神经肽Y5拮抗剂，如GW-569180A，GW-594884A，GW-587081X，GW-548118X，FR226928，FR 240662，FR252384，1229U91，GI-264879A，CGP71683A，LY-377897，PD-160170，SR-120562A，SR-120819A和JCF-104，和在U.S.专利Nos.6,057,335；6,043,246；6,140,354；6,166,038；6,180,653；6,191,160；6,313,298；6,335,345；6,337,332；6,326,375；6,329,395；6,340,683；6,388,077；6,462,053；6,649,624；和6,723,847，这些文献以全部内容被引入供参考；欧洲专利Nos.EP-01010691，和EP-01044970；和PCT国际专利公开Nos.WO 97/19682，WO 97/20820，WO 97/20821，WO97/20822，WO 97/20823，WO 98/24768；WO 98/25907；WO 98/25908；WO98/27063，WO 98/47505；WO 98/40356；WO 99/15516；WO 99/27965；WO00/64880，WO 00/68197，WO 00/69849，WO 01/09120，WO 01/14376；WO01/85714，WO 01/85730，WO 01/07409，WO 01/02379，WO 01/02379，WO 01/23388，WO 01/23389，WO 01/44201，WO 01/62737，WO 01/62738，WO 01/09120，WO 02/22592，WO 0248152，和WO 02/49648；WO02/094825；WO 03/014083；WO 03/10191；WO 03/092889；WO04/002986(L-385,809)；和WO 04/031175(L-902,956)中公开的那些；(9)黑色素浓缩激素(MCH)受体拮抗剂，如在WO 01/21577和WO 01/21169中公开的那些；(10)黑色素浓缩激素1受体(MCH1R)拮抗剂，如T-226296(Takeda)，和在PCT专利公开Nos.WO 01/82925，WO01/87834，WO 02/051809，WO 02/06245，WO 02/076929，WO 02/076947，WO 02/04433，WO 02/51809，WO 02/083134，WO 02/094799，WO03/004027，和日本专利公开Nos.JP 13226269，和JP 2004-139909中公开的那些；(11)黑色素浓缩激素2受体(MCH2R)激动剂/拮抗剂；(12)orexin-1受体拮抗剂，如SB-334867-A，和在PCT专利申请Nos.WO01/96302，WO 01/68609，WO 02/51232，和WO 02/51838中公开的那些；(13)血清素再摄取抑制剂，如氟苯氧丙胺(fluoxetine)，帕罗西丁和舍曲林，和在U.S.专利申请No.6,365,633，和PCT专利申请Nos.WO 01/27060和WO 01/162341中公开的那些；(14)黑皮质素激动剂，如Melanotan II或在WO 99/64002和WO 00/74679中描述的那些；(15)其它Mc4r(黑皮质素4受体)激动剂，如CHIR86036(Chiron)，ME-10142，和ME-10145(Melacure)，CHIR86036(Chiron)；PT-141，和PT-14(Palatin)，和在下列文献中公开的那些：US专利Nos.6,410,548；6,294,534；6,350,760；6,458,790；6,472,398；6,376,509；和6,818,658；US专利公开No.US2002/0137664；US2003/0236262；US2004/009751；US2004/0092501；和PCT申请Nos.WO 99/64002；WO 00/74679；WO 01/70708；WO01/70337；WO 01/74844；WO 01/91752；WO 01/991752；WO 02/15909；WO 02/059095；WO 02/059107；WO 02/059108；WO 02/059117；WO02/067869；WO 02/068387；WO 02/068388；WO 02/067869；WO 02/11715；WO 02/12166；WO 02/12178；WO 03/007949；WO 03/009847；WO04/024720；WO 04/078716；WO 04/078717；WO 04/087159；WO04/089307；和WO 05/009950；(16)5HT-2激动剂；(17)5HT2C(血清素受体2C)激动剂，如BVT933，DPCA37215，WAY161503，R-1065，和在U.S.专利No.3,914,250，和PCT申请Nos.WO 02/36596，WO 02/48124，WO 02/10169，WO 01/66548，WO 02/44152，WO 02/51844，WO 02/40456，和WO 02/40457中公开的那些；(18)加拉宁(galanin)拮抗剂；(19)CCK激动剂；(20)CCK-A(缩胆囊素-A)激动剂，如AR-R 15849，GI 181771，JMV-180，A-71378，A-71623和SR146131，和在U.S.专利No.5,739,106中描述的那些；(21)GLP-1激动剂；(22)促肾上腺皮质激素释放激素激动剂；(23)组胺受体-3(H3)调节剂；(24)组胺受体-3(H3)拮抗剂/反向激动剂，如hioperamide，3-(1H-咪唑-4-基)丙基N-(4-戊烯基)氨基甲酸酯，clobenpropit，iodophenpropit，imoproxifan，GT2394(Gliatech)，和在PCT申请No.WO 02/15905中描述和公开的那些，和O-[3-(1H-咪唑-4-基)丙醇]-氨基甲酸酯(Kiec-Kononowicz，K.等，Pharmazie，55：349-55(2000))，含义哌啶的组胺H3-受体拮抗剂(Lazewska，D.等，Pharmazie，56：927-32(2001)，二苯甲酮衍生物和相关化合物(Sasse，A.等，Arch.Pharm.(Weinheim)334：45-52(2001))，取代N-苯基氨基甲酸酯(Reidemeister，S.等，Pharmazie，55：83-6(2000))，和proxifan derivatives(Sasse，A.等，J.Med.Chem..43：3335-43(2000))；(25)β-羟基甾类脱氢酶-1抑制剂(β-HSD-1)；26)PDE(磷酸二酯酶)抑制剂，如茶碱(theophylline)，己酮可可豆碱，敏喘宁，昔多芬(sildenafil)，氨利酮，甲氰吡酮(milrinone)，环己喹酰胺(cilostamide)，环戊苯吡酮(rolipram)，和西洛司特(cilomilast)；(27)磷酸二酯酶-3B(PDE3B)抑制剂；(28)NE(去甲肾上腺素)传输抑制剂，如GW 320659，地昔帕明(despiramine)，苯噻丙胺，和氨苯甲异喹；(29)脑肠肽受体拮抗剂，如在PCT申请Nos.WO01/87335和WO 02/08250中公开的那些；(30)来普汀(leptin)，其中包括重组体人来普汀(leptin)(PEG-OB，Hoffman La Roche)和重组体蛋氨酰人来普汀(leptin)(Amgen)；(31)来普汀(leptin)衍生物，如在U.S.专利Nos.5,552,524，5,552,523，5,552,522，5,521,283，和PCT国际公开Nos.WO96/23513，WO 96/23514，WO 96/23515，WO 96/23516，WO 96/23517，WO 96/23518，WO 96/23519，和WO 96/23520中公开的那些；(32)BRS3(铃蟾肽受体亚型3)激动剂如[D-Phe6，beta-Ala11，Phe13，Nle14]Bn(6-14)和[D-Phe6，Phe13]Bn(6-13)丙胺，和在Pept.Sci.2002 Aug；8(8)：461-75)中公开的那些化合物；(33)CNTF(睫状神经营养因子)，如GI-181771(Glaxo-SmithKline)，SR146131(Sanofi Synthelabo)，butabindide，PD170,292，和PD 149164(Pfizer)；(34)CNTF衍生物，如axokine(Regeneron)，和在PCT申请Nos.WO 94/09134，WO 98/22128，和WO99/43813中公开的那些；(35)单胺再摄取抑制剂，如***，和在U.S.专利Nos.4,746,680，4,806,570，和5,436,272，U.S.专利公开No.2002/0006964和PCT申请Nos.WO 01/27068，和WO 01/62341中公开的那些；(36)UCP-1(未偶联蛋白质-1)，2，或3活化剂，如植烷酸，4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)，视黄酸，和在PCT专利申请No.WO 99/00123中公开的那些；(37)甲状腺激素β激动剂，如KB-2611(KaroBioBMS)，和在PCT申请No.WO02/15845，和日本专利申请No.JP 2000256190中公开的那些；(38)FAS(脂肪酸合酶)抑制剂，如浅蓝菌素和C75；(39)DGAT1(二脂酰甘油酰基转移酶1)抑制剂；(40)DGAT2(二脂酰甘油酰基转移酶2)抑制剂；(41)ACC2(乙酰辅酶A羧化酶-2)抑制剂；(42)糖皮质激素拮抗剂；(43)酰基-***，如油酰基雌甾酮，公开于del Mar-Grasa，M.等，ObesityResearch，9：202-9(2001)中；(44)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制剂，如异亮氨酸噻唑化物(isoleucine thiazolidide)，缬氨酸吡咯化物(valinepyrrolidide)，NVP-DPP728，LAF237，P93/01，TSL 225，TMC-2A/2B/2C，FE 999011，P9310/K364，VIP 0177，SDZ 274-444；和在US专利No.US6,699,871，它被引入这里供参考；和国际专利申请Nos.WO 03/004498；WO 03/004496；EP 1 258 476；WO 02/083128；WO 02/062764；WO03/000250；WO 03/002530；WO 03/002531；WO 03/002553；WO03/002593；WO 03/000180；和WO 03/000181中公开的那些；(46)二羧酸酯运输剂抑制剂；(47)葡萄糖运输剂抑制剂；(48)磷酸酯运输剂抑制剂；(49)二甲双胍(Glucophage
)；和(50)托吡酯(Topimax
)；和(50)肽YY，PYY 3-36，肽YY类似物，衍生物和片段，如BIM-43073D，BIM-43004C(Olitvak，D.A.等，Dig.Dis.Sci.44(3)：643-48(1999))，和在US 5,026,685，US 5,604,203，US 5,574,010，US 5,696,093，US 5,936,092，US 6,046,162，US 6,046,167，US，6,093,692，US 6,225,445，U.S.5,604,203，US 4,002,531，US 4,179,337，US 5,122,614，US 5,349,052，US 5,552,520，US 6,127,355，WO 95/06058，WO 98/32466，WO03/026591，WO 03/057235，WO 03/027637，和WO 2004/066966中公开的那些，这些文献被引入这里供参考；(51)神经肽Y2(NPY2)受体激动剂，如NPY3-36，N乙酰基[Leu(28，31)]NPY 24-36，TASP-V，和环-(28/32)-Ac-[Lys28-Glu32]-(25-36)-pNPY；(52)神经肽Y4(NPY4)激动剂如胰腺肽(PP)，公开于Batterham等，J.Clin.Endocrinol.Metab.88：3989-3992(2003)中，和其它Y4激动剂如1229U91；(54)环加氧酶-2抑制剂，如艾托考昔(etoricoxib)，塞来考昔(celecoxib)，伐地考昔(valdecoxib)，帕瑞考昔(parecoxib)，lumiracoxib，BMS347070，tiracoxib或JTE522，ABT963，CS502和GW406381，和它们的药物学上可接受的盐类；(55)神经肽Y1(NPY1)拮抗剂，如BIBP3226，J-115814，BIBO3304，LY-357897，CP-671906，GI-264879A和在U.S.专利No.6,001,836；和PCT申请Nos.WO 96/14307，WO 01/23387，WO 99/51600，WO01/85690，WO 01/85098，WO 01/85173，和WO 01/89528中公开的那些；(56)***样物质(opioid)拮抗剂，如纳美芬(nalmefene)(Revex
)，3-甲氧基环丙羟二氢***酮，钠洛酮，环丙羟二氢***酮(naltrexone)，和在PCT申请No.WO 00/21509中公开的那些；(57)11βHSD-1(11-β羟基甾类脱氢酶类型1)抑制剂，如BVT 3498，BVT 2733，和在WO 01/90091，WO 01/90090，WO 01/90092，和US专利No.US 6,730,690和US公开No.US 2004-0133011中公开的那些，这些文献以全部内容被引入这里供参考；和(58)阿米雷司；(59)胺非氯醛(amphechloral)；(60)安非他明；(61)甲基苯异丙基苄胺；(62)对氯苯丁胺；(63)氯苄***；(64)氯苯丁胺酯(cloforex)；(65)氯氨雷司(clominorex)；(66)邻氯苯叔丁胺；(67)环己异丙甲胺(cyclexed rine)；(68)右旋安非他明(dextroamphetamine)；(69)二苯甲哌啶乙醇(diphemethoxidine)，(70)N-乙基苯内胺；(71)苯丁吗酯；(72)苯乙色满胺(fenisorex)；(73)美芬雷司(fenproporex)；(74)氟多雷司(fludorex)；(75)氟氨雷司(fluminorex)；(76)呋甲***(furfurylmethylamphetamine)；(77)左旋***；(78)左芬氟拉明(levophacetoperane)；(79)美芬雷司；(80)甲胺苯丙酮(metamfepramone)；(81)脱氧麻黄碱(methamphetamine)；(82)去甲伪麻黄碱；(83)喷托雷司(pentorex)；(84)苯基双五甲烯四氮嗪(phendimetrazine)；(85)苯甲吗啉；(86)匹西雷司(picilorex)；(87)phytopharm 57；(88)唑尼沙胺(zonisamide)，和(89)神经激肽-1受体拮抗剂(NK-1拮抗剂)，如在下列文献中公开的化合物：U.S.专利Nos.5,162,339，5,232,929，5,242,930，5,373,003，5,387,595，5,459,270，5,494,926，5,496,833，和5,637,699；PCT国际专利公开Nos.WO 90/05525，90/05729，91/09844，91/18899，92/01688，92/06079，92/12151，92/15585，92/17449，92/20661，92/20676，92/21677，92/22569，93/00330，93/00331，93/01159，93/01165，93/01169，93/01170，93/06099，93/09116，93/10073，93/14084，93/14113，93/18023，93/19064，93/21155，93/21181，93/23380，93/24465，94/00440，94/01402，94/02461，94/02595，94/03429，94/03445，94/04494，94/04496，94/05625，94/07843，94/08997，94/10165，94/10167，94/10168，94/10170，94/11368，94/13639，94/13663，94/14767，94/15903，94/19320，94/19323，94/20500，94/26735，94/26740，94/29309，95/02595，95/04040，95/04042，95/06645，95/07886，95/07908，95/08549，95/11880，95/14017，95/15311，95/16679，95/17382，95/18124，95/18129，95/19344，95/20575，95/21819，95/22525，95/23798，95/26338，95/28418，95/30674，95/30687，95/33744，96/05181，96/05193，96/05203，96/06094，96/07649，96/10562，96/16939，96/18643，96/20197，96/21661，96/29304，96/29317，96/29326，96/29328，96/31214，96/32385，96/37489，97/01553，97/01554，97/03066，97/08144，97/14671，97/17362，97/18206，97/19084，97/19942，97/21702，和97/49710。
与本发明的化合物相结合使用的特定化合物包括：辛伐他汀(simvastatin)，美伐他汀，依泽替米贝(ezetimibe)，阿托伐他汀(atorvastatin)，西他列汀(sitagliptin)，二甲双胍，***，奥利司他，Qnexa，托吡酯，环丙羟二氢***酮(naltrexone)，安非布他酮(bupriopion)，苯丁胺(phentermine)，和氯沙坦(losartan)，氯沙坦(losartan)与双氢***。与本发明的化合物相结合使用的特定的CB1拮抗剂/反向激动剂包括：在WO03/077847中描述的那些化合物，其中包括：N-[3-(4-氯苯基)-2(S)-苯基-1(S)-甲基丙基]-2-(4-三氟甲基-2-嘧啶基氧基)-2-甲基丙酰胺，N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺，N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氯-3-吡啶基)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺，和它们的药物学上可接受的盐类；以及在WO05/000809中的那些，这些化合物包括下列：3-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-叉基}-3-(3，5-二氟苯基)-2，2-二甲基丙腈，1-{1-[1-(4-氯苯基)戊基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(3，5-二氟苯基)-2-甲基丙-2-醇，3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-羟基-2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲基)苄腈，3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲基)苄腈，3-((4-氯苯基){3-[1-(3，5-二氟苯基)-2，2-二甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲基)苄腈，3-((1S)-1-{1-[(S)-(3-氰基苯基)(4-氰基苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苄腈，3-[(S)-(4-氯苯基)(3-{(1S)-2-氟-1-[3-氟-5-(4H-1，2，4-***-4-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苄腈，并且5-((4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲基)噻吩-3-腈，和它们的药物学上可接受的盐类；以及：3-[(S)-(4-氯苯基)(3-{(1S)-2-氟-1-[3-氟-5-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苄腈，3-[(S)-(4-氯苯基)(3-{(1S)-2-氟-1-[3-氟-5-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苄腈，3-[(S)-(3-{(1S)-1-[3-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-氟苯基]-2-氟-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)(4-氯苯基)甲基]苄腈，3-[(S)-(4-氰基苯基)(3-{(1S)-2-氟-1-[3-氟-5-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苄腈，3-[(S)-(3-{(1S)-1-[3-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-氟苯基]-2-氟-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)(4-氰基苯基)甲基]苄腈，3-[(S)-(4-氰基苯基)(3-{(1S)-2-氟-1-[3-氟-5-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苄腈，3-[(S)-(4-氯苯基)(3-{(1S)-2-氟-1-[3-氟-5-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苄腈，3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氰基苯基)[3-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-甲基}氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟苄腈，5-(3-{1-[1-(二苯甲基)氮杂环丁烷-3-基]-2-氟-2-甲基丙基}-5-氟苯基)-1H-四唑，5-(3-{1-[1-(二苯甲基)氮杂环丁烷-3-基]-2-氟-2-甲基丙基}-5-氟苯基)-1-甲基-1H-四唑，5-(3-{1-[1-(二苯甲基)氮杂环丁烷-3-基]-2-氟-2-甲基丙基}-5-氟苯基)-2-甲基-2H-四唑，3-[(4-氯苯基)(3-{2-氟-1-[3-氟-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苄腈，3-[(4-氯苯基)(3-{2-氟-1-[3-氟-5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苄腈，3-[(4-氰基苯基)(3-{2-氟-1-[3-氟-5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苄腈，3-[(4-氰基苯基)(3-{2-氟-1-[3-氟-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苄腈，5-{3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}(4-氯苯基)甲基]苯基}-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮，3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氯苯基)[3-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]甲基}氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟苄腈，3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氰基苯基)[3-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]甲基}氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟苄腈，3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氰基苯基)[3-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]甲基}氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟苄腈，3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氯苯基)[3-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]甲基}氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟苄腈，3-((1S)-1-{1-[(S)-[3-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基](4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苄腈，3-((1S)-1-{1-[(S)-[3-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基](4-氰基苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苄腈，3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氰基苯基)[3-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]甲基}氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟苄腈，3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氯苯基)[3-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]甲基}氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟苄腈，5-[3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮，5-[3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮，4-{(S)-{3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}[3-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]甲基}-苄腈，和它们的药物学上可接受的盐类。
与本发明的化合物相结合使用的特定NPY5拮抗剂包括：3-氧代-N-(5-苯基-2-吡嗪基)-螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-羧酰胺，3-氧代-N-(7-三氟甲基吡啶并[3，2-b]吡啶-2-基)螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-羧酰胺，N-[5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺-[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-羧酰胺，trans-3’-氧代-N-(5-苯基-2-嘧啶基)螺[环己烷-1，1’(3’H)-异苯并呋喃]-4-羧酰胺，trans-3’-氧代-N-[1-(3-喹啉基)-4-咪唑基]螺[环己烷-1，1’(3’H)-异苯并呋喃]-4-羧酰胺，trans-3-氧代-N-(5-苯基-2-吡嗪基)螺[4-氮杂异-苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-羧酰胺，trans-N-[5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺[5-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-羧酰胺，trans-N-[5-(2-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺[5-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-羧酰胺，trans-N-[1-(3，5-二氟苯基)-4-咪唑基]-3-氧代螺[7-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-羧酰胺，trans-3-氧代-N-(1-苯基-4-吡唑基)螺[4-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-羧酰胺，trans-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-羧酰胺，trans-3-氧代-N-(1-苯基-3-吡唑基)螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-羧酰胺，trans-3-氧代-N-(2-苯基-1，2，3-***-4-基)螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-羧酰胺，和它们的药物学上可接受的盐类和酯类。
与本发明的化合物相结合使用的特定ACC-1/2抑制剂包括：1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(1H-四唑-5-基)螺[色满-2，4’-哌啶]-4-酮；(5-{1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[色满-2，4’-哌啶]-6-基}-2H-四唑-2-基)甲基新戊酸酯；5-{1’-[(8-环丙基-4-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[色满-2，4’-哌啶]-6-基}烟酸；1’-(8-甲氧基-4-吗啉-4-基-2-萘甲酰基)-6-(1H-四唑-5-基)螺[色满-2，4’-哌啶]-4-酮；和1’-[(4-乙氧基-8-乙基喹啉-2-基)羰基]-6-(1H-四唑-5-基)螺[色满-2，4’-哌啶]-4-酮；和它们的药物学上可接受的盐类和酯类。
与本发明的化合物相结合使用的特定MCH1R拮抗剂化合物包括：1-{4-[(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯基}-4-[(4-氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮，4-[(4-氟苄基)氧基]-1-{4-[(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯基}吡啶-2(1H)-酮，1-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯基]-4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]吡啶-2(1H)-酮，4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-{4-[(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯基}吡啶-2(1H)-酮，4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-{4-[(1-丙基氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯基}吡啶-2(1H)-酮，和4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-(4-{[(2S)-1-乙基氮杂环丁烷-2-基]甲氧基}苯基)吡啶-2(1H)-酮，或它们的药物学上可接受的盐。
与本发明的化合物相结合使用的特定DP-IV抑制剂选自7-[(3R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，2，4-***并[4，3-a]吡嗪。尤其，通式I的化合物有利地与7-[(3R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，2，4-***并[4，3-a]吡嗪，和它的药物学上可接受的盐类相结合使用。
与本发明的化合物相结合使用的特定H3(组胺H3)拮抗剂/反向激动剂包括：描述在WO 05/077905中的那些，其中包括：3-{4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}-2-乙基吡啶并[2，3-d]-嘧啶-4(3H)-酮，3-{4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}-2-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮，2-乙基-3-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮2-甲基-3-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮，3-{4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}-2，5-二甲基-4(3H)-喹唑啉酮，3-{4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}-2-甲基-5-三氟甲基-4(3H)-喹唑啉酮，3-{4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}-5-甲氧基-2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮，3-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-5-氟-2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮，3-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-7-氟-2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮，3-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-6-甲氧基-2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮，3-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-6-氟-2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮，3-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-氟-2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮，
3-{4-[(1-环戊基-4-哌啶基)氧基]苯基}-2-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮，3-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-6-氟-2-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮，3-{4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}-2-乙基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮，6-甲氧基-2-甲基-3-{4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基}吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮，6-甲氧基-2-甲基-3-{4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮，2，5-二甲基-3-{4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}-4(3H)-喹唑啉酮，2-甲基-3-{4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}-5-三氟甲基-4(3H)-喹唑啉酮，5-氟-2-甲基-3-{4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基}-4(3H)-喹唑啉酮，6-甲氧基-2-甲基-3-{4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基}-4(3H)-喹唑啉酮，5-甲氧基-2-甲基-3-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-4(3H)-喹唑啉酮，7-甲氧基-2-甲基-3-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-4(3H)-喹唑啉酮，2-甲基-3-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮，5-氟-2-甲基-3-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4(3H)-喹唑啉酮，2-甲基-3-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮，6-甲氧基-2-甲基-3-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4(3H)-喹唑啉酮，6-甲氧基-2-甲基-3-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4(3H)-喹唑啉酮，和它们的药物学上可接受的盐类。
与本发明的化合物相结合使用的特定CCK1R激动剂包括：3-(4-{[1-(3-乙氧苯基)-2-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-1-萘甲酸；3-(4-{[1-(3-乙氧苯基)-2-(2-氟-4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-1-萘甲酸；3-(4-{[1-(3-乙氧苯基)-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-1-萘甲酸；3-(4-{[1-(3-乙氧苯基)-2-(2，4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-1-萘甲酸；和3-(4-{[1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑-6-基)-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-1-萘甲酸；和它们的药物学上可接受的盐类。
与本发明的化合物相结合使用的特定MC4R激动剂包括：1)(5S)-1’-{[(3R，4R)-1-叔丁基-3-(2，3，4-三氟苯基)哌啶-4-基]羰基}-3-氯-2-甲基-5-[1-甲基-1-(1-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)乙基]-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4’-哌啶]；2)(5R)-1’-{[(3R，4R)-1-叔丁基-3-(2，3，4-三氟苯基)-哌啶-4-基]羰基}-3-氯-2-甲基-5-[1-甲基-1-(1-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)乙基]-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4’-哌啶]；3)2-(1’-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-氯-2-甲基-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4’-哌啶]-5-基)-2-甲基丙腈；4)1’-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-氯-2-甲基-5-[1-甲基-1-(1-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)乙基]-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4’-哌啶]；5)N-[(3R，4R)-3-({3-氯-2-甲基-5-[1-甲基-1-(1-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)乙基]-1’H，5H-螺[呋喃并-[3，4-b]吡啶-7，4’-哌啶]-1’-基}羰基)-4-(2，4-二氟苯基)-环戊基]-N-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺；6)2-[3-氯-1’-({(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-4-[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-环戊基}-羰基)-2-甲基-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4’-哌啶]-5-基]-2-甲基-丙腈；和它们的药物学上可接受的盐类。
能够与通式I的化合物相结合使用的其它抗肥胖症药的例子已公开于“Patent focus on new anti-obesity agents，”Exp.Opin.Ther.Patents，10：819-831(2000)；“Novel anti-obesity drugs，”Exp.Opin.Invest.Drugs，9：1317-1326(2000)；和“Recent advances in feeding suppressing agents：potential therapeutic strategy for the treatment of obesity”，Exp.Opin.Ther. Patents，11：1677-1692(2001)。神经肽Y在肥胖症中的作用已经在Exp. Opin.Invest.Drugs，9：1327-1346(2000)中讨论。***素受体配体已经在Exp.Opin.Invest.Drugs，9：1553-1571(2000)中讨论。
可以与通式I化合物相结合用于男性或女性性功能障碍，尤其男性***机能障碍，的其它活性成分(单独施用或在同一药物组合物中)的例子，包括，但不限于(a)类型V环状-GMP-特异性磷酸二酯酶(PDE-V)抑制剂，其中包括昔多芬(sildenafil)和(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-吡嗪并[2’，1’：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(IC-351)；(b)α-肾上腺素能受体拮抗剂，其中包括酚妥拉明和育亨宾或它们的药物学上可接受的盐类；(c)多巴胺受体激动剂，如阿朴***或它的药物学上可接受的盐类；和(d)一氧化一氮(NO)给体。
本发明还包括同时含有MC-4R激动剂与其相结合的第二种活性成分的单个药物剂量配制剂的给药，以及各自活性剂在其本身单独的药物剂量配制剂中的给药。当使用单个剂量配制剂时，组合物的各个组分能够在基本上相同的时间施用，即同时，或在单独的交错的时间中施用，即在组合物的另一种组分的给药之前或之后顺序地。本发明因此被理解为包括同时或交替治疗的全部此类方案，并且术语“给药”和“施用”因此需要解释。以这些各种方式的给药适合于本发明的组合物，只要MC-4R激动剂和第二种活性成分的结合物的有益药物效果由患者在基本上相同的时间实现。该有益的效果优选是在各活性成分的目标血液水平浓度在基本上相同的时间得到维持时所实现的。优选的是，MC-4R激动剂和第二种活性成分的结合物是按照一天一次按剂量给药的日程表来同时共同施用的；然而，改变剂量给药日程表，如MC-4R激动剂一天一次和第二种活性成分每天一次、两次或更多次，或MC-4R激动剂一天三次和第二种活性成分每天一次、两次或或更多次，也包括在这里描述的情形之内。由MC-4R激动剂和第二种活性成分两者组成的单个口服配制剂是优选的。单个剂量配制剂将为患者提供方便，这尤其对于需要多种药物治疗的患有糖尿病的患者或肥胖患者是重要的因素。
在本发明的结合物中的化合物可以单独施用，因此本发明还涉及将单独的药物组合物合并成药盒形式。根据本发明的药盒包括两个单独的药物组合物：第一单元剂型，它包括在第一单元剂型中的预防或治疗有效量的黑皮质素-4受体激动剂或它的药物学上可接受的盐类或酯类，和药物学上可接受的载体或稀释剂，和第二种单元剂型，它包括在第二种单元剂型中的预防或治疗有效量的第二种活性成分或药物或它们的药物学上可接受的盐类或酯类，和药物学上可接受的载体或稀释剂。在一个实施方案中，该药盒进一步包括容器。该药盒尤其适合于固体口服形式如片剂或胶囊剂的输送。该药盒优选包括多个单元剂量。该药盒能够包括有剂量说明的卡片，该剂量是按照它们的预计使用的顺序来取向的。该药盒的一个实例是“膜泡包装”。膜泡包装(Blister packs)是包装工业领域中公知的并且广泛地用于包装药物单元剂型。如果需要的话，提供记忆辅助工具，例如以数字、字母或其它标记或有日历插件，标明在施用这些剂量的治疗日程表中的天数或时间。
本发明的另一个方面提供药物组合物，它包括作为活性成分的通式I化合物或该化合物的药物学上可接受的盐，并且还含有药物学上可接受的载体和任选的其它治疗成分。该术语“药物学上可接受的盐类”指从药物学上可接受的无毒的碱或酸制备的盐，该碱或酸包括无机碱或酸和有机碱或酸。
组合物包括适合于口服，直肠，局部，胃肠外(parenteral)(包括皮下，肌内和静脉内)，眼部(眼科)，肺部(鼻或颊(buccal)吸入)，或鼻内给药的组合物，虽然在任何给定的情况下最合适的途径将取决于所要治疗的症状的性质和严重性和取决于活性成分的性质。它们适宜以单元剂型存在并通过在制药领域中公知方法中的任何一种来制备。
在实际应用中，通式I的化合物能够作为活性成分来根据普通的药物配混技术与药物载体进行紧密混合。该载体可以采取各种的形式，这取决于给药(例如，口服或胃肠外(parenteral)(包括静脉内))所需要的制剂形式。在制备口服剂型的组合物时，常用药物介质中的任何一种都可以使用，例如在口服液体制剂如悬浮液、酏剂和溶液的情况下，水，二醇类，油类，醇类，调味剂，防腐剂，着色剂等等；或在口服固体制剂如粉末剂、硬和软胶囊剂和片剂的情况下，载体如淀粉，糖，微晶纤维素，稀释剂，成粒剂，润滑剂，粘结剂，崩解剂等等，其中固体口服制剂比液体制剂更优选。
因为它们的容易给药，片剂和胶囊剂代表了典型的口服单元剂型，在这种情况下典型地使用固体药物载体。如果需要的话，片剂可以通过标准的水性或非水性技术来涂覆。此类组合物和制剂应该含有至少0.1％的活性化合物。活性化合物在这些组合物中的百分比当然可以变化并且可以适宜地在约2％到约60％之间，重量单位。活性化合物在治疗有用的组合物中的量使得将获得有效剂量。活性化合物也能够鼻内给药，例如，液体滴剂或喷雾剂。
片剂，药丸，胶囊剂和类似剂型还可含有粘结剂如黄蓍树胶(gumtragacanth)，***树胶，玉米淀粉或明胶；赋形剂如磷酸二钙；崩解剂如玉米淀粉，马铃薯淀粉，藻酸；润滑剂如硬脂酸镁；和甜味剂如蔗糖，乳糖或糖精。当单元剂型是胶囊剂时，它可以含有，除以上类型的材料之外，液体载体如脂肪油。各种其它材料可以作为涂料或用于改变单元剂型的外形。例如，片剂可以涂有虫胶，糖或两者。糖浆剂或酏剂可以含有，除该活性成分之外，蔗糖作为甜味剂，对羟苯甲酸甲基酯和对羟苯甲酸丙基酯(methyl and propylparabens)作为防腐剂，染料和调味剂如樱桃或桔子调味剂。
通式I的化合物也可以经由胃肠外(parenteral)途径施用。这些活性化合物的溶液或悬浮液能够在水中适宜(由化合物)与表面活性剂如羟基丙基纤维素混合来制备。分散体还可以在甘油，液体聚乙二醇和它们两者在油中的混合物中制备。在常规的贮存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。
适合于注射使用的药物形式包括无菌的水溶液或分散体和用于无菌的可注射的溶液或分散体的临时制备的无菌粉末。在所有情况下，该形式必须是无菌的和必须在有容易注射性的程度上是流体。它必须在制造和贮存的条件下是稳定的和必须加以保护，防止微生物如细菌和真菌的污染作用。该载体能够是溶剂或分散介质，它含有例如水，乙醇，多元醇(例如甘油，丙二醇和液体聚乙二醇)，它们的合适混合物，和植物油。
本发明的结构式I的化合物能够根据下列反应路线和实施例的程序，通过使用合适的原料来制备并且进一步通过下列的特定例子来举例说明。另外，通过将在PCT国际申请出版物WO 04/089307中详细描述的程序与其中所包含的公开文献相结合使用，本领域中的普通技术人员能够容易地制备出在这里作为权利来要求的本发明的附加化合物。然而在实施例中举例说明的化合物没有认为是形成了唯一的种类(它被认为是本发明)。这些实施例进一步举例说明本发明的化合物的制备的细节。本领域中的那些技术人员将容易理解，下列制备程序的条件和过程的已知变型能够用于制备这些化合物。本发明的化合物一般是以它们的药物学上可接受的盐类，如在以上描述的那些，的形式被分离的。与分离的盐对应的游离胺碱能够通过用合适的碱如碳酸氢钠水溶液，碳酸钠，氢氧化钠和氢氧化钾中和，然后所释放的胺游离碱萃取到有机溶剂中，随后进行蒸发来最终产生。以这一方式分离的胺游离碱能够通过溶解在有机溶剂中，然后添加合适的酸和随后进行蒸发，沉淀或结晶被进一步转化成另一种药物学上可接受的盐。全部温度是以摄氏温度计，除非另作说明。质谱(MS)是由电子喷射离子质谱分析法测量的。
短语“标准肽偶联反应条件”指羧酸与胺通过使用酸活化剂如EDC、DCC和BOP在惰性溶剂如二氯甲烷中在催化剂如HOBT存在下进行偶联。胺和羧酸官能团的保护基团的使用以促进所需反应和最大程度减少不希望有的反应在文献中已有充分描述。除去保护基团所需要的条件在标准教科书如Greene，T，and Wuts，P.G.M.，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley & Sons，Inc.，New York，NY，1991中找到。CBZ和BOC是在有机合成中常用的保护基团，它们的除去条件是本领域中的那些技术人员所已知的。例如，CBZ可以通过在贵金属或它的氧化物，如钯/活性炭，存在下在质子溶剂如甲醇或乙醇中由催化氢化被除去。当由于其它潜在反应活性官能团的存在而使得催化氢化不适当时，CBZ基团的除去也能够通过用溴化氢在乙酸中的溶液进行处理或通过用TFA和二甲基硫化物的混合物进行处理来实现。BOC保护基团的除去是用强酸，如三氟乙酸，盐酸或氯化氢气体，在溶剂如二氯甲烷，甲醇，或乙酸乙酯中进行的。
在本发明的化合物的制备的描述中的缩写：AIBN是2，2-偶氮二异丁腈，BOC(Boc)是叔丁基氧基羰基，BOC2O是BOC酸酐，BOP是苯并***-1-基氧基三(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸盐，Bn是苄基，Bu是丁基，n-BuLi是正丁基锂，calc.或calc’d是计算，赛力特硅藻土(celite)是CeliteTM硅藻土，CBS是四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]氧杂氮杂硼环戊烷(oxazaborole)，CBZ(Cbz)是苄氧基羰基，c-hex是环己基，c-pen是环戊基，c-pro是环丙基，DBU是1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，DCM是二氯甲烷，DEAD是偶氮二羧酸二乙基酯，DIBAL是二异丁基氢化铝，DIEA或DIPEA是二异丙基乙基胺，DMA是二甲基乙酰胺，DMAP是4-二甲基氨基吡啶，DMF是N，N-二甲基甲酰胺，DMSO是二甲亚砜，dppf是1，1-双(二苯基膦基)二茂铁，EDC是1-(3-二甲基氨基丙基)3-乙基碳二亚胺HCl，eq是当量，ESI-MS是电子喷射离子-质谱分析，Et是乙基，EtOAc是乙酸乙酯，h或hr是小时，HATU是O-(7-氮杂苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(uronium)六氟磷酸盐，HOAt是1-羟基-7-氮杂苯并***，HOBT是1-羟基苯并***水合物，HPLC是高效液相色谱法，HMDS是六甲基二硅胺(hexamethyl disilazide)，KHMDS是六甲基二硅胺钾(potassium hexamethyl disilazide)，LiHMDS是六甲基二硅胺锂(lithiumhexamethyl disilazide)，LC-MS或LC-MASS是液相色谱-质谱，LDA是二异丙基胺化锂，LiHMDS是六甲基二硅胺锂，MC-xR是黑皮质素受体(x是数目)，Me是甲基，min是分钟，MF是分子式，MPLC是中压液相层析，MS是质谱，Ms是甲烷磺酰基，MTBE是甲基叔丁基醚，NMM是N-甲基吗啉，NMO是N-甲基吗啉-N-氧化物，OTf是三氟甲烷磺酰基，Ph是苯基，Phe是苯基丙氨酸，Pr是丙基，iPr是异丙基，prep.是制备，PyBrop是溴-三-吡咯烷(pyrrolidino)-磷鎓六氟磷酸盐，r.t.或rt是室温，TBAF是四丁基氟化铵，TEA是三乙胺，Tf是三氟甲磺酸盐或三氟甲烷磺酸盐，TFA是三氟乙酸，THF是四氢呋喃，和TLC是薄色层分离法。
反应路线A-V举例说明在结构式I的本发明化合物的合成中所使用的方法。全部取代基如上所定义，除非另外指明。
反应路线A举例说明在本发明的结构式I的新型化合物的合成中的关键步骤。如反应路线A中所示，类型1的哌啶衍生物与式2的羧酸衍生物的反应获得结构式I的标题化合物。在反应路线A中举例说明的酰胺键偶联反应是在合适的惰性溶剂如DMF、二氯甲烷或类似物中进行的并且可以用适合于酰胺偶联反应的各种试剂如HATU、EDC或PyBOP来进行。在反应路线A中示出的酰胺键偶联反应的优选条件是有机合成领域中的技术人员已知的。此类改性可包括，但不限于，碱性试剂如TEA，DIPEA或NMM的使用，或HOAt或HOBt的添加。另外地，通式1的4-取代哌啶可以用从羧酸2衍生的活性酯或酰氯处理，也获得结构式I的化合物。在反应路线A中所示的酰胺键偶联反应常常在0℃和室温之间的温度下，偶尔在升高的温度下进行，并且偶联反应典型地进行1到24小时的时间。
反应路线A
如果希望生产其中Z是氮和R1是氢的结构式I化合物，则结构式I的N-BOC保护类似物可用于合成中并在酸性条件下去保护，例如通过使用在溶剂如二氯甲烷中的三氟乙酸或在溶剂如乙酸乙酯中的氯化氢，在0℃和室温之间的温度下。当希望制备其中Z是氮和R1不是氢的结构式I的化合物时，通式I(Z＝N，R1＝H)的化合物可以进一步通过使用以下在反应路线B中描述的方法来改性。例如，结构式I的N-Boc保护化合物能够在例如酸性条件下通过使用在乙酸乙酯中的氯化氢处理或通过使用在二氯甲烷中的三氟乙酸来进行去保护，如前所述。结构式I(Z＝N，R1＝H)的所得杂环化合物然后可以进行在有机化学中已知的几种烷基化策略当中的一个以增加另一个R1基团。例如，通式I的化合物(Z＝N，R1＝H)可以用于在与合适的含羰基的试剂3之间的还原胺化(amination)反应中。还原胺化是通过在通式I的胺(Z＝N，R1＝H)和通式3的醛或酮之间的亚胺的初始形成来实现的。中间体亚胺然后用能够还原碳-氮双键的还原剂如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠进行处理，然后生产出结构式I的烷基化产物。另外地，结构式I的杂环化合物(Z＝N，R1＝H)可以直接地使用烷基化剂如4在极性非质子传递溶剂如DMF中被烷基化。在这一反应中，化合物4的取代基离去基团，LG，是离去基团如卤素，甲磺酸根或三氟甲磺酸根，并且该产物是携带R1取代基的结构式I的化合物(Z＝N)。
反应路线B
反应路线C-O举例说明在反应路线A中所示的酰胺键偶联反应中所使用的通式2的羧酸类的合成方法。这些反应路线也体现特征于通式I的化合物的改性或设计的方法。反应路线P-U举例说明用于酰胺键偶联反应中的通式1的4，4-二取代哌啶的附加合成方法，并且也体现特征于通式I的化合物的设计方法。
反应路线C举例说明其中Z是氮，r是2和s是1使得所得杂环是3-芳基-4-哌啶羧酸衍生物11(n＝1)的通式2的化合物的合成的优选方法；以及其中Z是氮，r是1和s是1使得所得杂环是3-芳基-4-哌啶羧酸衍生物14(n＝2)的通式2的化合物的合成的优选方法。11和14的合成是用商购的取代苯5如二氟苯来开始的，它通过用氯化铝和氯乙酰氯处理被衍生化得到氯酮6。6的酮通过使用硼烷N，N-二乙基苯胺复合物和(S)-2-甲基-CBS噁唑硼烷(oxazaborolidine)在MTBE中的溶液被还原成醇7，然后氯被R1NH2例如叔丁基胺置换，得到8。化合物8的仲胺氮用4-溴丁基腈(n＝2)或3-溴丙基腈(n＝1)烷基化得到腈化合物9和12，它可以通过用LiHMDS和二乙基磷酰氯处理而环化成哌啶13和吡咯烷10。腈10和13用氢氧化钠的处理得到酰胺，它随后使用HCl/MeOH和乙酰氯被转化成相应的甲酯，和通过用浓HCl处理被转化成酸11和14。所得吡咯烷酸11和哌啶酸14可以用于在反应路线A中所示的偶联反应。
反应路线C
反应路线D举例说明了其中Z是氮，r是1和s是2，使得所得杂环是4-芳基-3-哌啶-羧酸衍生物21的通式2化合物的合成的优选方法。21的合成类似于在反应路线C中所示的合成，并且可以用商购的β-酮酸酯15或16中的任何一种开始。化合物15或16转化成N-BOC-保护的哌啶17是按照所示方法进行的，所得β-酮酸酯进行前面在反应路线C中所述的两步骤芳基化规程，得到19。在使用适合于获得cis或trans 20的条件进行的化合物19的双键的还原之后接着是酯水解，这获得通式21的cis或trans 4-芳基-3-哌啶-羧酸，它对应于其中Z是氮，r是1和s是2的通式2的酸。通式21的cis或trans羧酸类是作为外消旋物生产的并且或者可以通过有机合成领域中已知的方法被拆分获得对映异构纯的化合物。优选的方法包括通过从酸21和手性胺碱衍生的非对映异构体盐的结晶或通过手性静止相液相色谱柱的使用所进行的拆分。如前所述，该cis或trans羧酸酯20也能够通过使用手性静止相液相色谱柱来拆分。
反应路线D
在反应路线D中举例说明的通式21的N-BOC保护的羧酸类的合成可用于携带如上所述的各种R1取代基的结构式I(Z＝N)的标题化合物的制备。对于结构式I的某些标题化合物的合成，例如，当希望Z是氮和R1是叔丁基时，优选的是在合成的早期引入该R1取代基。当希望合成其中BOC基团被取代基R1替代的通式21化合物时，与在反应路线D中所述的一种反应序列类似的反应序列可以通过从按照反应路线E所示的方法合成的通式17化合物开始来使用。携带所需R1取代基的胺22首先用过量丙烯酸乙酯在溶剂如THF或乙醇存在下进行迈克尔加成反应。所得二酯23然后使用分子内迪克曼(Dieckmann)反应被转化成1-取代-4-酮基哌啶-3-羧酸酯24。取代哌啶24对应于在反应路线D中所示的通式17化合物，其中BOC基团被所需R1取代基替代。通式24的化合物然后可以使用在反应路线D中所述的方法被转化成其中R1取代基替代BOC基团的通式2化合物。
反应路线E
反应路线F和G举例说明结构式I(Z＝C)的新型化合物的合成，当在如上所述的碱性取代基R1的引入之前优选进行酰胺键偶联步骤时。反应路线F举例说明结构式I的化合物的合成方法，它使用通式1的哌啶和通式25的环烷酮羧酸作为在酰胺键偶联步骤中的伙伴。通式1的哌啶和通式25的羧酸首先通过使用对于在反应路线A中所示的一般化酰胺偶联所述的试剂和条件，偶联获得通式26的酰胺。该R1取代基(R1＝NR7R8)然后可以通过用通式27的胺进行还原胺化反应在羰基的位置上引入。进行该还原胺化的典型条件包括从酮26和胺27预先形成亚胺28，随后用还原剂如硼氢化钠，氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠进行中间体亚胺的还原。从哌啶1和酸25衍生的中间体亚胺28的形成可以在溶液中自发地进行或它可用试剂如在溶剂如甲醇中的异丙氧基钛(IV)或用在氯仿中的无水硫酸镁来促进。亚胺28的形成一般是在0℃和溶剂的回流温度之间的温度下，经常在室温下进行。亚胺形成步骤一般在还原步骤之前经过几个小时到1天的时间进行到完成，这最大程度地减少在通式26的化合物中酮基的简单还原所形成的仲醇的形成。该中间体亚胺28可以在一些情况下被分离和提纯，然而一般优选的是将它直接用于还原步骤中。亚胺28的还原典型地在醇溶剂如甲醇或乙醇中在0℃和室温之间的温度下进行，并且该还原一般在几个小时或更短的时间中完成。
反应路线F
反应路线G举例说明结构式I(Z是CH)的化合物的合成的优选方法，它使用通式1的哌啶和通式29的羟基取代环烷基羧酸作为在酰胺键偶联步骤中的伙伴。首先进行在哌啶1和羧酸29之间的酰胺键偶联步骤，典型地通过使用碳化二亚胺试剂如EDC来促进如上所述的偶联或利用在反应路线A的讨论中所述的其它方法中的任何一种方法。所生产的羟基取代酰胺30然后进一步合成改性以便引入在结构式I的标题化合物(Z是CH)中存在的R1取代基。为有机合成领域中的那些技术人员已知的各种方法可用于引入该R1取代基。例如，通式30化合物的羟基可以通过使用各种方法氧化，获得通式26的羰基化合物。通式26的所得酮基酰胺然后可以通过使用在反应路线F中所述的还原胺化方法被转化成结构式I(Z是CH)的标题化合物。
偶而，可优选的是将通式30的羟基取代化合物用于在反应路线H中所示的Fukuyama-Mitsunobu反应(Fukuyama，T.；Cheung，M.；Jow，C.-K.；Hidai，Y.；Kan，T.Tetrahedron Lett.1997，33，5831-4)序列中。在结构式I(Z是CH)的新型标题化合物的合成的这一方法，中间体羟基取代环烷基酰胺30与通式31的2，4-二硝基苯磺酰胺在三苯基膦和一偶氮二羧酸酯试剂如DEAD存在下进行反应。反应是在合适的非质子传递溶剂如苯、甲苯或四氢呋喃中，典型地在室温下进行，并且反应一般在0.5-3小时中完成。这一反应的产物是通式32的仲2，4-二硝基苯磺酰胺，它然后可以容易地转化成其中R8是H的结构式I(Z是CH)的标题化合物。磺酰胺基团的去保护是通过32与碱例如在溶剂如二氯甲烷中的正丙基胺之间的反应或通过32与亲核试剂如在二氯甲烷中的巯基乙酸与三乙胺之间的反应来完成的。在任一种情况下，该反应典型地在室温下进行5分钟到1小时的时间。Fukuyama-Mitsunobu反应序列的优点是经历取代的碳原子的立体化学被纯净地逆转。因此如果羟基取代的环烷基酰胺30是单个非对映异构体，则产物32将也是单个非对映异构体。这与在一般获得差向异构产物的混合物的反应路线F中讨论的还原胺化策略相反。
在反应路线G中所示的通式I(Z是CH，R1是N(H)R7)的仲胺然后可以进一步通过使用在有机合成领域中已知的各种方法进行合成改性，以便引入该R8取代基的其它实例。例如，其中R8＝H的结构式I(Z是CH)的化合物可以通过使用在反应路线F中所述的条件，进行与合适的醛或酮之间的还原胺化反应。另外地，其中R8是H的结构式I(Z是CH)的化合物可以直接使用在反应路线B中所述的条件用合适的烷基化剂进行烷基化。
反应路线G
对映异构纯化合物可以通过使用与以上所述的那些类似的合成转变法，从携带合适的共价键连接的手性辅助基团的起始原料制备的。反应路线H说明了共价键连接的手性噁唑烷酮助剂用于通式41的对映异构纯环戊酮的制备。在这一合成方法中，通式35的肉桂基(cinnamyl)噁唑烷酮通过使用已出版公开的方法容易地从肉桂酸和(S)-(-)-4-苄基-2-噁唑烷酮制备(Ho，G.-J.；Mathre，D.J.J.Org.Chem.1995，60，2271和其中所述参考文献)。手性助剂34用通式33的肉桂酸的酰化是通过酸的初始活化来进行，获得混合酸酐。典型地，通式33的酸与酰氯如新戊酰氯在碱如三乙胺存在下和在合适的非质子传递溶剂如THF中进行反应。该中间体肉桂酰(cinnamyl)-新戊酰基酸酐通过在氯化锂，胺碱如三乙胺的存在下和在溶剂如THF中与噁唑烷酮34反应被转化成产物35，然后该反应在-20℃和室温之间的温度下进行1-24小时的时间。另外地，噁唑烷酮34可以用强碱如在THF中的正丁基锂在低温如-78℃下去质子化，然后与从酸33和酰氯如如上所述的新戊酰氯获得的混合酸酐进行反应。通式35的α，β-不饱和酰基噁唑烷酮与化合物36进行三亚甲基甲烷环加成反应(Trost，B.M.；Chan，D.M.T.J.Am.Chem.Soc.1979，101，6429)，获得通式37和38的环戊烷衍生物。该环加成作用是通过通式35的α，β-不饱和酯与2-[(三甲基甲硅烷基)甲基]-2-丙烯-1-基乙酸酯36在钯(0)催化剂存在下在溶剂如四氢呋喃中反应来进行的。环加成作用的优选的钯(0)催化剂可通过将乙酸钯和三异丙基亚磷酸酯在反应混合物中混合来产生。环化加成反应典型地在溶剂的回流温度(例如65℃)下进行，然后该反应通常在2-8小时的时间中完成。通式35的起始α，β-不饱和酯的烯烃几何结构决定了在五元环上两个取代基的相对立体化学。因此transα，β-不饱和酯35获得所显示的trans-二取代的产物37和38，而通式35的化合物的相应cis异构体获得37和38的相应cis-二取代的异构体。在通式40的化合物中存在的环外的(exocyclic)烯烃被氧化除去，获得通式41的环戊酮衍生物。
通式37和38的化合物利用普通的层析法或利用重结晶法容易地彼此分离，然后可以分别转化成通式41的化合物。这一过程是对于环戊烷的情况，用通式39中所示的绝对立体化学，在反应路线H的底部来说明的。通式39的对映异构纯化合物通过使用试剂如氢过氧化锂(典型地就地产生)，在合适的溶剂体系如四氢呋喃水溶液中首先被水解，获得中间体羧酸类和(S)-(-)-4-苄基-2-噁唑烷酮。所形成的羧酸一般然后通过使用重氮甲烷，三甲基甲硅烷基重氮甲烷或通常用于有机合成中的酯化方法中的任何一种被转化成甲酯40。在通式40的酯中存在的烯烃然后进行氧化劈裂而获得通式41的对映异构纯化合物。通式40的亚甲基环戊烷衍生物首先通过使用催化性四氧化锇在化学计量再氧化剂(reoxidant)如N-甲基吗啉-N-氧化物存在下和在溶剂体系如丙酮-水中被氧化成1，2-二醇衍生物。所形成的中间体1，2-二醇一般不分离，但随后用高碘酸钠在溶剂体系如甲醇-水中进行***，获得通式41的酮。在氧化***序列中的两个步骤一般在几分钟到几小时的时间中完成，各反应步骤典型地在低温下，例如在0℃和室温之间进行。另外地，通式40的烯烃的氧化***可以通过使用臭氧，或通过在有机合成中已知的其它方法来完成。通式41的环戊酮可以然后例如通过使用在甲醇中的氢氧化钠来水解，获得通式42的羧酸类(r＝1，s＝1)。通式42的酸最终通过使用以上在反应路线F和G中描述的方法被转化成结构式I(Z＝C)的新型标题化合物。
反应路线H
当希望制备结构式I的新型标题化合物的各自对映异构体时，有可能通过使用在有机合成领域中已知的方法中的一种来进行结构式I的化合物的拆分。例如，通式I的对映异构纯化合物可以通过从结构式I的外消旋化合物和旋光活性羧酸形成的非对映异构体盐的结晶来制备。两种非对映异构体盐通过分级结晶彼此分离，然后结构式I的对映异构纯化合物通过用碱处理所提纯的盐来再生。另外地，结构式I的外消旋化合物可通过使用商购的手性静止相柱由制备性HPLC拆分。结构式I的对映异构纯化合物的制备的另一个策略包括制备通式2的对映异构纯化合物，之后它们用于反应路线A中所示的酰胺键形成反应中。通式2的外消旋化合物，或在前面的反应路线中描述的用于制备通式2化合物的中间体(即酸11，14，21和42，或酯20和41)也可通过使用先前讨论的经典方法来拆分。
反应路线I公开了按照在本发明的实施例中所指明的那样来使用的通式1的4，4-二取代哌啶中间体的实例。在反应路线I中通式I-1，I-2和I-3的4，4-二取代哌啶中间体，它可用于合成本发明的化合物，可根据在US5,804,578(Sep.8，1998)，US 5,578,593(Nov.26，1996)，US 6,472,398(Oct.29，2002)，US 6,294,534(Sep.25，2001)，WO 01/70337，WO99/64002，和WO 04/089307公开的方法来制备。
反应路线I
L是H或保护基团 R2如US5,804,578中定义的
D是O，S，NR，NH，NS(O)2R，S(O)，或
Rd是(CH2)nCO2H，(CH2)nCO2Me，
S(O)2，或CH(R7)
-CON(R2)2，-OTs，-OTf，CN，-SMe，四
R7是(CH2)n芳基，-C(O)R2，-SO2R2，
唑，吡啶，-Sn(Me)3或如US5,804,578
-C(O)NR2)2，-CO2R2，-SO2NR2，
中定义的
或如US5,804,578中定义的。
反应路线J举例说明通式1的化合物(X＝C，Y＝CHN(H)CBZ)的合成的优选方法。在这一方法中，羧酸如43进行库尔提斯(Curtius)反应获得通式44的产物。该反应通过让酸43与二苯基磷酰基叠氮化物在叔胺如三乙胺或二异丙胺在溶剂如甲苯中反应来进行。重排典型地在溶剂的回流温度例如110℃下进行，并且该重排通常在1-5小时的时间中完成。形成的中间体异氰酸酯一般不分离，但是与合适的醇如苄醇进行就地反应而获得通式44的产物。该N-BOC基团能够通过已知方法中的任何一种被除去，例如用质子酸如在惰性有机溶剂如乙酸乙酯中的氯化氢或在二氯甲烷中的三氟乙酸处理。产物胺45能够作为偶联伙伴用于反应路线A。
反应路线J
反应路线K说明在反应路线A中所述的结构式I(X＝CH2，Y＝CHCO2Me)的化合物的组装之后Y取代基的设计的一般方法。例如，甲酯转化成结构式I的羧酸(X＝CH2，Y＝CHCO2H)的过程能够通过使用三甲基硅醇钾在室温下在惰性有机溶剂如四氢呋喃中进行脱烷基化约1-约24小时来进行，从而在酸化之后获得相应的羧酸。在某些情况下，本领域中的那些技术人员已知的碱催化水解可用于进行前述的转化。该酸可以通过用伯或仲胺按照各种酰胺偶联规程如在反应路线A中描述的那些进行处理来进一步反应形成酰胺，得到结构式I的化合物(X＝CH2，Y＝CHCONR7R8)。
反应路线K
反应路线L说明了在反应路线A中所述的结构式I的化合物(X＝CH2，Y＝N(H)CBZ或CHN(H)CBZ)的组装之后Y取代基的设计的一般方法。结构式I的N-CBZ保护化合物(X＝CH2，Y＝N(H)CBZ或CHN(H)CBZ)首先通过使用碳载钯催化剂在溶剂体系如甲醇，乙醇，乙酸或它们的混合物中在氢气气氛中进行氢解来实施去保护。结构式I的所得化合物(X＝CH2，Y＝NH或CHNH2)然后可以进行在有机化学中已知的几种酰化方法中的一种。例如，结构式I的化合物(X＝CH2，Y＝NH或CHNH2)能够与羧酸47按照各种的酰胺偶联规程如在反应路线A的讨论中描述的那些规程与羧酸47反应，得到结构式I的产物(X＝CH2，Y＝NC(O)R或CHNHC(O)R)。另外地，结构式I的化合物(X＝CH2，Y＝NH或CHNH2)可以通过使用酰氯衍生物46来酰化。按照反应路线L中所示，酰化反应典型地在叔胺如三乙胺，N，N-二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉存在下在非质子传递溶剂如二氯甲烷或DMF中进行，获得结构式I的产物(X＝CH2，Y＝NC(O)R或CHNHC(O)R)。
反应路线L
反应路线M说明在前面的反应路线L中所述的结构式I的化合物(X＝CH2，Y＝NH)的组装之后Y取代基的设计的一般方法。例如，结构式I的化合物(X＝CH2，Y＝NH)可以仅仅进行在有机化学中已知的几种烷基化策略中的一种。例如，化合物I(X＝CH2，Y＝NH)可以用于其与合适的含羰基的伙伴(67)之间的还原胺化反应中。还原胺化是通过在通式I的胺(X＝CH2，Y＝NH)和通式48的醛或酮之间的亚胺的初始形成来实现的。中间体亚胺然后用能够还原碳-氮双键的还原剂如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠进行处理，然后生产出结构式I的烷基化产物(X＝CH2，Y＝NR)。另外地，结构式I的化合物(X＝CH2，Y＝NH)可以直接地使用烷基化剂如49在极性非质子传递溶剂如DMF中被烷基化。在这一反应中，化合物49的取代基离去基团，LG，是离去基团如卤素，甲磺酸根或三氟甲磺酸根，并且该产物是结构式I的化合物(X＝CH2，Y＝NR6)。
反应路线M
按照与在反应路线M中描述的条件类似的方式，结构式I的化合物(X＝CH2，Y＝CHNH2)能够被设计成结构式I的产物(X＝CH2，Y＝CHN(H)R)，然后能够按照反应路线N中所示方法进一步设计成结构式I的产物(X＝CH2，Y＝CN(R)2)。
反应路线N
下列实施例被提供来举例说明本发明并且不认为以任何方式限制本发明的范围。
反应路线O
中间体O-5的制备：(3R，4R)-N-叔丁基-3-(2，’3’，4’-三氟苯基)哌啶-4-羧酸
步骤A：向trans-2，4-二氟肉桂酸O-1(7.6g，41.3mmol，Aldrich)在THF(150mL)中的溶液之中添加三乙胺(17.3mL，123.8mmol)。反应混合物被冷却到-40℃，然后慢慢地添加三甲基乙酰氯(5.1mL，47.3mmol)。在反应混合物在-40℃下搅拌另外2小时之后，添加氯化锂(1.93g，45.40mmol)，随后添加s-4-苯甲基-2-噁唑烷酮(7.31g，41.3mmol)。在-40℃下搅拌另外20分钟后，反应混合物升至室温，然后在室温下搅拌18小时。将反应混合物倾倒在饱和氯化铵水溶液(180mL)中；两相被分离，水相用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，和浓缩得到残留物。所得残留物通过从EtOAc/己烷中结晶被提纯，得到化合物O-2。对于C19H15F2NO3的ESI-MS计算值：343；实测值：344(M+H)，366(M+Na)。
步骤B：向化合物O-2(2.3g，6.55mmol)在THF(30mL)中的溶液添加乙酸钯(73.6mg，0.33mmol)和2-[(三甲基甲硅烷基)甲基]-2-丙烯醇-基乙酸酯(1.8mL，8.52mmol)。反应容器被抽真空并用氮气吹扫3次，然后添加三异丙基磷酸酯(0.45mL，1.97mmol)。反应混合物在65℃下加热18小时，冷却到室温和浓缩得到残留物。所得残留物被分配在乙酸乙酯和水之间，然后该水层用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥和浓缩得到残留物。所得残留物由HPFC(在己烷中2-30％乙酸乙酯)提纯，得到黄色油O-4(0.89g，快速洗脱)和白色固体O-3(0.85g，缓慢洗脱)。对于C23H21F2NO3的ESI-MS计算值：397；实测值：398(M+H)，420(M+Na)。
步骤C：在氮气氛中在0℃下向化合物O-3(1.7g，4.28mmol)在THF(24mL)和水(6mL)中的溶液添加氢氧化锂一水合物(0.36g，8.56mmol)和H2O2(30％溶液，2.5mL，25.7mmol)。在0℃下搅拌反应混合物半小时后，混合物升至室温和搅拌1.5小时。除去溶剂，pH用饱和NaHCO3溶液调节至pH 9-10，混合物用CH2Cl2萃取。水层用HCl(2N)酸化到pH 1-2，然后混合物用CH2Cl2萃取。合并的二氯甲烷层用MgSO4干燥并浓缩得到无色油O-5。对于C13H12F2O2的ESI-MS计算值：238；实测值：239(M+H)。
反应路线P
中间体P-9(3R，4R)-N-叔丁基-3-(2，’3’，4’-三氟苯基)哌啶-4-羧酸的制备
步骤A：经过10分钟向1，2，3-三氟苯P-1(27.39g，207.4mmol)和氯化铝(55.30g，414.8mmol)的溶液中滴加氯乙酰氯(46.84g，414.8mmol)。混合物慢慢地加热到65℃保持2小时，然后在室温下搅拌一夜。反应混合物然后被倾倒在400g的冰中，然后用二氯甲烷(3×300mL)萃取。合并的有机相用水(2×300mL)，盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩。然后添加200mL己烷，加热混合物直到全部固体溶解为止。混合物被冷却到室温，然后在冰箱中冷却到0℃得到晶体。晶体被过滤出来，并用冷己烷洗涤，得到化合物P-2(Rf＝0.4，乙酸乙酯∶己烷＝1∶9)。
步骤B：在40℃下经过30分钟，向硼烷N，N-二乙苯胺复合物(12.90g，79.11mmol)和(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(3.60mL，在甲苯中1M浓度)在MTBE(50mL)中的溶液之中滴加P-2(15.00g，71.79mmol)在MTBE(30mL)中的溶液。所得反应混合物在40℃下搅拌2小时，然后冷却到室温和通过添加甲醇(5mL)淬灭反应。在搅拌10分钟后，添加HCl(2.0M，8mL)，然后溶液搅拌10分钟。有机层被分离和该水层用***(ether)(3×80mL)萃取。合并的有机相用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩获得粘性油状产品P-3，它无需进一步提纯就用于下一步。
步骤C：向化合物P-3(15.14g，71.92mmol)，叔丁基胺(52.63g，719.2mmol)，和MeOH(15mL)的混合物中将氢氧化钠(3.16g，71.92mmol)作为一份添加进去。混合物在密封的容器中在60℃下加热18小时。在冷却到室温之后，混合物被浓缩，和所得残留物被分配在水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)之间。有机层被分离和该水层用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩。所得残留物然后从庚烷(30mL)中重结晶而获得化合物P-4(m/z(ES)(M+H)+＝248)。
步骤D：化合物P-4(15.3g，61.88mmol)，K2CO3(25.66g，185.6mmol)，4-溴丁基腈(73.26g，495mmol)和乙腈(60mL)的混合物在密封容器中在油浴中在115℃下加热15小时。所得固体被过滤出来，然后用乙腈(60mL)洗涤。滤液被浓缩得到残留物，它通过MPLC(65M，在己烷中0-25％乙酸乙酯)提纯，获得化合物P-5(由乙酸乙酯∶己烷1∶4，Rf＝0.2，m/z(ES)(M+H)+＝315)。
步骤E：将化合物P-5(10.75g，34.20mmol)和无水THF(100mL)的溶液冷却到-15℃(在乙腈浴中干冰)，然后添加二乙基磷酰氯(5.96g，34.54mmol)。然后经过30分钟，滴加LiHMDS在THF中的溶液(1M，102.6mL)。在添加过程中反应温度被控制在-15℃，然后混合物在这一温度下进一步搅拌2小时。反应通过添加水(50mL)来淬灭。有机层被分离和该水层用***(ether)(3×150mL)萃取。合并的有机相用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩，获得化合物P-6(m/z(ES)(M+H)+＝297)，它无需进一步提纯就用于下一步。
步骤F：将化合物P-6(34.20mmol)，50％氢氧化钠(7.87g在8.4mLH2O中，342mmol)和乙醇(80mL)的混合物加热回流15小时。在冷却到室温之后，混合物用HCl(浓，～16mL)中和至pH＝6-7，然后用乙醇(50mL)稀释。所得固体被过滤出来，然后用乙醇(3×10mL)洗涤。滤液被浓缩和所得残留化合物P-7(m/z(ES)(M+H)+＝315)无需进一步提纯就用于下一步。
步骤G：化合物P-7(34.20mmol)和HCl/甲醇溶液(通过将33mL乙酰氯添加到冰冷的甲醇100mL中新制备)的混合物在密封的容器中在100℃的油浴中加热5小时。在冷却到室温之后，混合物被浓缩，和所得残留物被分配在乙酸乙酯(100mL)和NaHCO3(饱和，50mL)之间。有机层被分离和水层用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。合并的有机相用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩。所得残留物通过MPLC(65M，在己烷中O-40％乙酸乙酯)提纯而获得产物P-8(利用乙酸乙酯∶己烷＝2∶3，Rf＝0.3，m/z(ES)(M+H)+＝330)。
步骤H：在密封的容器中加入P-8(1.94g，5.89mmol)和HCl(浓，20mL)，用氮气吹扫(flush)，然后在100℃的油浴中加热2小时。混合物被浓缩和所得残留物通过与甲苯共蒸发三次被干燥，然后置于高真空下18小时，获得化合物P-9的HCl盐(m/z(ES)(M+H)+＝316)。
反应路线Q
中间体Q-4(3S，4R)-N-叔丁基-4-(2，’3’，4’-三氟苯基)吡咯烷-3-羧酸的制备
步骤A：化合物P-4(0.560g，2.26mmol)和丙烯腈(1.20g，22.6mmol)的溶液在密封管中在80℃下加热48小时。反应混合物被浓缩获得化合物Q-2(m/z(ES)(M+H)+＝301)，它无需进一步提纯就用于下一步。
步骤B：将化合物Q-2(0.632g，2.10mmol)和无水THF(6mL)的混合物冷却到15℃和添加二乙基磷酰氯(0.381g，2.21mmol)，随后经过30分钟添加LiHMDS在THF(1M，4.63mL)中的溶液。反应温度被控制在-15℃，然后混合物在这一温度下搅拌2小时。反应通过添加水(5mL)来淬灭。有机层被分离和该水层用***(ether)(3×15mL)萃取。合并的有机相用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩，获得化合物Q-3(m/z(ES)(M+H)+＝283)，它无需进一步提纯就用于下一步。
步骤C：将化合物Q-3(0.600g，2.10mmol)，乙醇(3mL)，和50％NaOH(0.399g在0.4mL H2O中)的混合物加热回流15小时。反应混合物通过添加浓H2SO4中和至pH＝6.9。所得固体被过滤出来和用乙醇洗涤。滤液被浓缩和将所得残留物溶于乙酸乙酯(20mL)中并搅拌10分钟。不溶性盐被过滤出来并用乙酸乙酯(10mL)洗涤，然后该滤液再次浓缩而获得化合物Q-4(m/z(ES)(M+H)+＝302)。
中间体R-1(3S，4R)-N-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸的制备
使用P-4的二氟苯基类似物，通过使用与反应路线Q中的程序类似的合成程序来制备中间体R-1。
反应路线S
步骤A：将2，2，6，6-四甲基哌啶(88mL，0.52mol)添加到n-BuLi(188mL，在己烷中2.5M，0.47mol)在无水THF(1L)中的冷却(-78℃)溶液之中，然后溶液搅拌30分钟。将化合物S-1(60g，0.47mol)分几个部分添加进去，然后混合物在-78℃下搅拌2.5小时。将反应溶液倾倒在干冰上和升至室温。反应混合物用水萃取，然后水层用2N HCl酸化到pH～3-4。产物用***(3×1L)萃取。合并的有机相用水(250mL)和盐水(250mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤和在减压下浓缩获得化合物S-2(1HNMR(CD3OD)，δ：8.31ppm(1H)；8.10ppm(1H)；3.71ppm(1H)；2.35ppm(3H))。
步骤B：向化合物S-2(4.3g，25mmol)在MeOH(75mL)中的冷却(0℃)溶液中滴加浓硫酸(5mL)。所得反应混合物加热回流3小时。在冷却到室温之后，混合物被浓缩，和所得残留物被分配在CH2Cl2(100mL)和水(50mL)之间。水相用NaHCO3中和到pH～7。有机层被分离和该水层用CH2Cl2(3×40mL)萃取。合并的有机相用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩，获得化合物S-3(m/z(ES)(M+H)+＝186)，它无需进一步提纯就用于下一步。
步骤C：化合物S-3(10g，54mmol)，4-(4，4，5，5-四甲基-1，2，3-二氧杂环戊硼烷(dioxaborolane)-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯(17g，55mmol)，Na2CO3(17.2g，162mmol)，水(50mL)和DMF(150mL)的混合物被脱气15分钟，然后用氮气吹扫。然后添加PdCl2(dppf)(1.38g，1.9mmol)，反应混合物在80℃下加热15小时。在冷却到室温之后，混合物被分配在乙酸乙酯(250mL)和水(200mL)之间。有机层被分离和该水层用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。合并的有机相用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。所得残留物由柱色谱法(在己烷中0％-20％乙酸乙酯)提纯，获得化合物S-4(m/z(ES)(M+H)+＝333)。
按照与以下实施例1中的程序类似的程序，S-4转化成S-5和两种对映异构体被分离得到化合物S-5E1和S-5E2。
反应路线T
步骤A：向化合物1-8(8g，22.7mmol)，三甲基环三硼氧烷(trimethyl boroxine)(7.7mL，27.24mmol，在THF中50％，1.2eq.)，K2CO3(9.4g，68.1mmol，3eq.)，和二噁烷(200mL)的混合物中添加Pd(PPh3)4(2.36g，2.04mmol)。反应混合物回流一夜，然后冷却到室温和被分配在乙酸乙酯(300mL)和水(100mL)之间。有机层被分离和该水层用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩。所得残留物用柱色谱法提纯，获得产物T-2(m/z(ES)(M+H)+＝333)。
按照与以下实施例1中的程序类似的程序，T-2转化成T-3和两种对映异构体被分离得到化合物T-3E1和T-3E2。
反应路线U
步骤A：在化合物U-1(10g，52.6mmol)，MeB(OH)2(3.16g，52.6mmol)，Na2CO3(16.8g，158mmol)，和PdCl2dppf(1.9g，2.64mmol)的混合物中滴加H2O(40mL)和DMF(80mL)。反应混合物被加热至80℃保持3小时，然后经由Celite
的薄层进行过滤，用乙酸乙酯洗涤(200mL)。该滤液被分配在H2O(200mL)和乙酸乙酯(400mL)之间；有机层被分离和水层用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。所得残留物用柱色谱法提纯，获得产物U-2(m/z(ES)(M+H)+＝171)。
步骤B：在化合物U-2(5.6g，33mmol)，4-(4，4，5，5-四甲基-1，2，3-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，6-二氢吡啶叔丁基-1(2H)-羧酸酯(12.2g，40mmol)，Na2CO3(10.5g，99mmol)和PdCl2dppf(1.2g，1.65mmol)的溶液中滴加H2O(50mL)和DMF(100mL)。混合物在油浴中被加热至80℃保持一夜，然后过滤，和添加H2O(200mL)和乙酸乙酯(400mL)。有机层被分离和该水层用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩。所得粗产物用柱色谱法提纯，获得化合物U-3(m/z(ES)(M+H)+＝318)。
步骤C：化合物U-3和浓HCl的混合物在密封的容器中在100℃油浴中加热15小时。混合物然后由乙腈(50mL)洗涤，和浓缩得到残留物。将残留物溶于二噁烷(25mL)和NaOH(5N，10mL)中，然后将(Boc)2O作为一份添加。所得反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯(25mL)稀释。混合物用浓HCl酸化到pH＝3。有机层被分离和该水层用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩，获得粗产物U-4(m/z(ES)(M+H)+＝337)，它无需进一步提纯就直接用于下一步。按照与以下实施例1中的程序类似的程序，U-4转化成U-5和两种对映异构体被分离得到化合物U-5E1和U-5E2。
反应路线V
步骤A：在无水甲醇(50mL)，甲醇钠/甲醇溶液(61.47mmol)和丙二酰胺(4.50g，44.08mmol)的溶液中添加(E)-4-乙氧基-1，1，1-三氟-3-丁烯-2-酮V-1(7.781g，46.28mmol)，混合物被加热回流2小时。当反应通过添加水淬灭时，水层pH用HCl调节到pH 1-3。混合物被浓缩得到化合物V-2(m/z(ES)(M+H)+＝207)，它无需进一步提纯就用于下一步。
步骤B：将化合物V-2(5.87g，28.48mmol)和浓HCl(50mL)的混合物加热至103℃保持2小时，然后浓缩，所得残留物V-3(m/z(ES)(M+H)+＝208)无需进一步提纯就用于下一步。
步骤C：将化合物V-3(5.89g，28.44mmol)在MeOH(60mL)中的溶液在冰浴中冷却，然后将H2SO4(浓，5mL)经过5分钟滴加进去。所得反应混合物在70℃下加热15小时，然后除去溶剂，所得残留物被分配在水(100mL)和乙酸乙酯(200mL)之间。有机层被分离和该水层用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。合并的有机相用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩，得到化合物V-4(m/z(EV)(M+H)+＝222)，它无需进一步提纯就用于下一步。
步骤D：将化合物V-4(5.80g，26.23mmol)，二氯甲烷(50mL)，DMAP(0.32g，2.63mmol)和三乙基胺(3.19g，31.47mmol)的混合物冷却到-78℃。然后经过5分钟滴加三氟甲烷磺酸酐(8.66g，30.69mmol)。所得反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后升至0℃和搅拌2小时。反应混合物然后被倾倒在冰水(50mL)中。有机层被分离和该水层是用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩。所得残留物由MPLC提纯(65M，在己烷中0-10％乙酸乙酯)获得产物V-5(m/z(ES)(M+H)+＝354)。
按照与以下实施例1中的程序类似的程序，V-5转化成V-6和两种对映异构体被分离得到化合物V-6E1和V-6E2。
反应路线W
步骤A：2-溴-5-氟吡啶W-1(9.0g，68.4mmol)，Pd(dppf)Cl2(5g，6.84mmol)，碘化四丁铵(30g，82mmol)和K2CO3(28g，205mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(130mL)中的悬浮液经由三个真空/氮气导入周期被脱气，然后添加丙烯酸甲酯(17.6g，205mmol)。混合物在100℃下搅拌一夜，然后添加水和水层用Et2O萃取(3×100ml)。合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩。所得残留物由柱色谱法(在己烷中0％-5％乙酸乙酯)提纯，获得产物W-2。
步骤B：向叔丁胺W-3(100g，1.36mol)在DMSO(60mL)中的溶液添加氯甲基硅烷(83.8g，0.68mol)。混合物在100℃下回流一夜，然后用水淬灭。水层用Et2O萃取(3×100ml)，然后合并的有机相用1％Na2CO3洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩。所得残留物在130～135℃下在常压下蒸馏，获得无色液体形式的W-4。
步骤C：向37％甲醛水溶液的0℃溶液(7.2g，88.7mmol)(用10％NaOH水溶液调节pH～8)中滴加W-4(10g，62.9mmol)。在0℃下搅拌10min后，将7.4ml的甲醇作为一份添加进去。将碳酸钾(4.9g)添加到混合物中以吸收水相。混合物在0℃下搅拌1hr，然后水相被滗析，然后添加附加2.5g的碳酸钾。混合物在室温下搅拌一夜。将***添加到混合物中，溶液用碳酸钾干燥，过滤，然后在10℃下在减压下浓缩。残留物在减压(～20毫米汞柱)下蒸馏得到W-5。
步骤D：向W-2(0.6g，3.33mmol)和W-5(2.03g 9.99mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液滴加TFA(2.2g，19mmol)。混合物升至80℃和搅拌一夜。在冷却到室温之后，在减压下除去溶剂。所得残留物用饱和NaHCO3淬灭，水层用EtOAc萃取(3×50mL)。合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩。所得残留物由柱色谱法(在二氯甲烷中0％-4％甲醇)提纯，获得产物W-6。
步骤E：化合物W-6(3.0g，10.7mmol)在THF-H2O(1∶1，10.6mL)中用LiOH.H2O(1.35g，32.1mmol)在环境温度下处理6小时。混合物然后浓缩以除去四氢呋喃，该水层用二氯甲烷萃取(2x)。水层用1M HCl酸化到pH～4和用EtOAc萃取(4x)。合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩，获得W-7，1-叔丁基-4-(5-氟吡啶-2-基)吡咯烷-3-羧酸。1HNMR(400MHz，MeOD，ppm)δ：8.35-8.36(d，J＝3.2Hz，1H)，7.43-7.51(m，2H)，3.81-3.84(m，1H)，3.47-3.55(m，2H)，3.27-3.36(m，2H)，3.14-3.17(m，1H)，1.43(s，9H)。
步骤F：将W-7(4.0g，15.0mmol)和NaOH(0.9g，15.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中的悬浮液搅拌10min，然后添加苄基溴(3.56mL，30mmol)。混合物搅拌15小时，然后用EtOAc稀释和用水洗涤(3x)。有机层用盐水洗涤，干燥和浓缩获得trans外消旋混合物，它由手性HPLC分离而获得W-8E1和W-8E2。1HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ：8.38-8.39(d，J＝4.0Hz，1H)，7.17-7.32(m，7H)，5.07-45.09(q，2H)，3.74-3.77(q，1H)，3.44-3.46(q，1H)，3.13-3.20(m，3H)，2.85-2.88(m，1H)，1.10(s，9H)。
步骤G：将在THF(20mL)中的化合物W-8E1(0.9g，2.53mmol)在室温下和在常压下用钯/炭(0.1g)催化剂进行氢化。在搅拌一夜后，催化剂被滤出和滤液被蒸发而获得目标化合物W-7E1。1HNMR(400MHz，MeOD，ppm)δ：8.44-8.45(d，J＝3.6Hz，1H)，7.48-7.55(m，2H)，3.90-4.00(q，1H)，3.62-3.77(m，4H)，3.18-3.20(q，1H)，1.43(s，9H)。
通过使用与W-7E1相同的程序制备W-7E2。
反应路线X
步骤A：向X-1(3.3g，12.8mmol，通过使用与制备W-2程序类似的程序制得)和X-2(6.08g，25.9mmol，通过使用与制备W-5程序类似的程序制得)在DCM(200mL)中的溶液滴加TFA(13.1g，115.2mmol)。混合物在密封管中在80℃下搅拌一夜。在冷却到室温之后，在减压下除去溶剂。所得残留物用饱和NaHCO3淬灭，水层用EtOAc萃取(3x)。合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩。所得残留物由柱色谱法(在DCM中0％-4％甲醇)提纯，获得产物X-3(m/z(ES)(M+H)+＝391)，为外消旋混合物。
步骤B：来自步骤A的产物X-3的外消旋混合物通过使用30％乙醇己烷溶液由手性AD柱被分离成两种单独对映异构体，获得X-3E1(RT＝15.8min，在手性AD-H柱上，使用在己烷中的30％乙醇)和X-3E2(RT＝18.0min，在手性AD-H柱上，使用在己烷中的30％乙醇)。
步骤C：在25mL单颈圆底烧瓶中加入X-3E1(300mg，0.768mmol)和1，2-二氯乙烷(3mL)。然后添加氯甲酸1-氯乙基酯(220mg，1.537mmol)和所得混合物被加热至90℃保持6小时。在冷却到室温之后，添加甲醇(2mL)和所得混合物被加热至85℃保持30min。然后混合物被浓缩和与甲苯共蒸发三次而获得产物X-4E1(m/z(ES)(M+H)+＝301)，它无需进一步提纯就直接用于下一步。
使用与步骤C中相同的程序，制备X-4E2(m/z(ES)(M+H)+＝301)。
步骤D：在25mL单颈圆底烧瓶中加入X-4E1(0.231g，0.769mmol)，四氢-4-吡喃酮(0.385g，3.846mmol)，二氯甲烷(6mL)，分子筛4A(1g)。然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.304g，6.153mmol)和混合物在室温下搅拌72小时。混合物然后经由celite(赛力特硅藻土)的薄层进行过滤，然后用乙酸乙酯(4×5mL)洗涤。滤液然后用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩。所得残留物由MPLC(40g硅胶，在己烷中0-50％乙酸乙酯和然后在CH2Cl2中5％MeOH)提纯，获得油形式的产物X-5E1(m/z(ES)(M+H)+＝385)。
使用与步骤D中相同的程序，制备X-5E2(m/z(ES)(M+H)+＝385)。
步骤E：在25mL圆底烧瓶中加入X-5E1(0.211g，0.549mol)，EtOAc(4mL)和Pd/C(10％，60mg)。***被抽真空和用氢气再填充四次，然后反应混合物在氢气氛中搅拌15小时过夜。混合物然后经由赛力特硅藻土的薄层过滤和用乙酸乙酯(3×4mL)洗涤，然后浓缩而获得产物X-5E1(m/z(ES)(M+H)+＝295)。
使用与步骤E中相同的程序，制备X-6E2(m/z(ES)(M+H)+＝295)。
反应路线Y
使用与反应路线X中的程序类似的合成程序，使用W-1的5-氯-2-溴吡啶类似物，制备中间体Y-1E1和Y-1E2。
实施例1
步骤A：NaOCl的溶液(1.2L，5％的)在冰浴中被冷却到0℃。将2-羟基-6-甲基吡啶-3-羧酸1-1(100g，0.65mol)分作几个小部分添加进去。所得均匀混合物在0℃下搅拌1小时，然后在10℃下搅拌5小时。在0℃下添加另一个部分NaOCl(300mL，5％的)，然后混合物在10℃下搅拌一夜。溶液用12N HCl酸化到pH＝1，所得固体被过滤，用水洗涤，和烘干，获得白色固体产品1-2(m/z(ES)(M+H)+＝188)。
步骤B：经过5分钟向化合物1-2(9.9g，53mmol)在MeOH(150mL)中的溶液滴加硫酸(10mL)。所得反应混合物加热回流3小时。在冷却到室温之后，混合物被浓缩得到残留物，所得残留物被分配在CH2Cl2(200mL)和水(100mL)之间。添加NaHCO3，直到水层变成中性(pH＝7)为止。两层被分离和该水层用CH2Cl2(3×100mL)萃取。合并的有机相用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩，获得白色固体产物1-3(m/z(ES)(M+H)+＝202)，它无需进一步提纯就用于下一步。
步骤C：将5-氯-2-羟基-6-甲基吡啶-3-羧酸甲基酯1-3(10.32g，51.2mmol)，二氯甲烷(50mL)，DMAP(0.625g，5.12mmol)和三乙基胺(6.21g，614mmol)的混合物冷却到-78℃。然后经过5min滴加三氟甲烷磺酸酐(16.90g，59.89mmol)。所得反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后升至0℃和搅拌2小时。反应混合物然后被倾倒在冰水(50mL)中。该所得有机层被分离和该水层被乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩。所得残留物由MPLC提纯(65M，在己烷中0-10％乙酸乙酯)获得白色固体产物1-4(m/z(ES)(M+H)+＝334)。
步骤D：向化合物C-4(13.9g，41.7mmol)，4-(4，4，5，5-四甲基-1，2，3-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯(13.6g，44mmol，按照在Rohr，M；etc.Heterocycles 1996，43，2131中所述方法制备)，碳酸钠(13.25g，0.125mol)，H2O(40mL)和DMF(120mL)的混合物中添加PdCl2(dppf)(1.07g，1.46mmol)。反应混合物在80℃下加热15小时，然后冷却到室温，并分配在乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)之间。有机层被分离和该水层用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。合并的有机相由水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩。所得残留物由柱色谱法(在己烷中0％-20％乙酸乙酯)提纯，获得白色固体产物1-5(m/z(ES)(M+H)+＝367)。
步骤E：化合物1-5(10.9g，29.8mmol)，MeOH(47mL)和NaOH(5N，6.55g在31mL H2O中)的混合物被加热至60℃保持1小时。然后反应混合物浓缩到半容积。在混合物用浓HCl酸化到pH＝2之后，混合物用乙酸乙酯萃取(3×35mL)。合并的有机相用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩，获得白色固体产物1-6(m/z(ES)(M+H)+＝353)，它无需进一步提纯就用于下一步。
步骤F：经过30分钟向化合物1-6(4.38g，12.4mmol)与CH3CN(30mL)和NaHCO3(饱和，150mL)一起的溶液中滴加I2(4.09g，16.02mmol)和KI(10.29g，62.01mmol)在水(60mL)中的溶液。所得混合物在室温下搅拌18小时，然后添加乙酸乙酯(600mL)，和然后添加NaS2O4的溶液(15％，60mL)。混合物搅拌20分钟，然后有机层被分离和水层用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。合并的有机相用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩，获得白色固体产物1-7(m/z(ES)(M+H)+＝479)，它直接用于下一步。
步骤G：将化合物1-7(5.00g，10.44mmol)，AIBN(0.086g，0.55mmol)和甲苯(40mL)的混合物加热至80℃，在搅拌的同时滴加Bu3SnH(9.00g，20.9mmol)。然后混合物在80℃的油浴中加热3小时，然后浓缩。所得残留物由MPLC提纯(65M，在己烷中0-25％乙酸乙酯，用20个柱体积)获得白色固体产物1-8(m/z(ES)(M+H)+＝353)。
步骤H：将化合物1-8(3.32g，9.41mmol)和甲苯(10mL)的溶液冷却到-78℃，然后经过20分钟将DIBAL在甲苯中的溶液(1M，21.64mmol)滴加进去。反应混合物在-78℃下搅拌2小时，然后通过添加甲醇(1mL)来淬灭，随后添加水(20mL)和NaOH(5N，6mL)。反应混合物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)和合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩，得到白色固体产物1-9(m/z(ES)(M+H)+＝355)。
步骤I：经过1分钟向化合物1-9(0.402g，1.13mmol)，二氯甲烷(5mL)和TEA(0.344g，3.40mmol)的混合物中滴加甲烷磺酰氯(0.195g，1.70mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩，在高真空下干燥和无需进一步提纯就用于下一步。
步骤J：将THF(6mL)的溶液冷却到-78℃，添加LDA(在THF/甲苯中2.0M，4.6mL，10.2mmol)，随后经过5分钟滴加异丁基腈(0.782g，11.32mmol)。反应混合物在-78℃下搅拌30min，然后经过5分钟将化合物1-10(0.490g，113mmol)在THF(6mL)中的溶液滴加进去。所得反应混合物在-78℃下搅拌1小时，然后用饱和NH4Cl(5mL)淬灭。有机层被分离和该水层用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机相由水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩。所得残留物由MPLC提纯(25S，在己烷中10-25％乙酸乙酯)获得产物1-11(m/z(ES)(M+H)+＝406)。
步骤K：对映异构体1-11的混合物的手性分离得到两种单独对映异构体1-11E1和1-11E2的过程是通过使用制备性手性AD柱，以在庚烷中2％EtOH作为洗脱溶剂来实施的，获得1-11E1(10.31min，在庚烷中4％EtOH，在手性AD-H柱上，m/z(ES)(M+H)+＝406)和1-11E2(31.13min，在庚烷中4％EtOH，在手性AD-H柱上，m/z(ES)(M+H)+＝406)。
步骤L：将化合物1-11E1(0.020g，0.049mmol)和HCl(浓，0.5mL)在甲醇(1mL)中的混合物在40℃下搅拌30min。然后混合物被浓缩和所得残留物与甲苯共蒸发三次，获得化合物1-12E1(m/z(ES)(M+H)+＝306)。
步骤M：向化合物1-12E1(0.049mmol)，酸R-1(0.014g，0.049mmol)和许尼希氏(Hunig)碱(0.032g，0.246mmol)的混合物添加HOAT(0.007g，0.049mmol)和HATU(0.026g，0.069mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩和将残留物溶于甲醇(1mL)，经过针筒式滤器过滤，然后用甲醇洗涤(2mL)。滤液被浓缩和所得残留物由RP HPLC(YMC柱，在水中20％-80％乙腈)提纯而获得化合物1-13E1的TFA盐(m/z(ES)(M+H)+＝571)。
步骤N：使用与实施例1，步骤L中的程序类似的程序，制备1-12E2(m/z(ES)(M+H)+＝306)。
步骤O：使用与实施例1，步骤M中的程序类似的程序，制备1-13E2(m/z(ES)(M+H)+＝571)。
按照与实施例1中所述的程序类似的程序和使用合适的试剂，制备下列化合物：
| 实施例 | R 4b | R 4a | R 1 | R 10 | D1或D2 | 母体离子m/z(M+H) |
| 2 | Me | Cl | 叔丁基 | F | D1 | 589 |
| 3 | Me | Cl | 叔丁基 | F | D2 | 589 |
| 4 | Me | Cl | 4-四氢-吡喃基 | H | D1 | 599 |
| 5 | Me | Cl | 羟基-叔丁基 | H | D1 | 587 |
| 6 | CF3 | H | 4-四氢-吡喃基 | H | D1 | 619 |
| 7 | Me | F | 叔丁基 | H | D1 | 555 |
| 8 | Me | F | 叔丁基 | H | D2 | 555 |
| 9 | Me | F | 4-四氢-吡喃基 | H | D1 | 583 |
实施例10
步骤A：将化合物1-11(13.71g，33.77mmol)，氢氧化钾(17.06g，304mmol)，异丙醇(170mL)和水(17mL)的混合物在密封容器中在85℃的油浴中加热15小时。混合物然后在冰水浴中被冷却到0℃和搅拌30分钟。所得固体被过滤和用异丙醇(20mL)和水(20mL×2)洗涤。滤液被浓缩到水容量，固体被滤出和用水洗涤(3x)。白色固体的两次收获物被合并获得产物10-2(m/z(ES)(M+H)+＝424)。
步骤B：将化合物10-2(9.10g，21.46mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的混合物在120℃的油浴中加热1小时。在冷却到室温之后，过量DMF-DMA通过旋转蒸发被除去，残留物通过与甲苯的共蒸发三次来干燥，获得粘性油产物10-3(m/z(ES)(M+H)+＝449)，它无需进一步提纯就用于下一步。
步骤C：将化合物10-3(10.28g，21.47mmol)和HOAc(50mL)的混合物冷却到0℃，然后在强烈搅拌下在1分钟中滴加甲基肼(1.088g，23.61mmol)。所得反应混合物被加热至95℃保持1小时。在冷却到室温之后，溶剂被除去，所得残留物被分配在乙酸乙酯(200mL)和饱和NaHCO3(100mL)之间。有机层被分离和该水层用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。合并的有机相用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩。所得残留物然后通过MPLC(65M柱，在己烷中0-60％乙酸乙酯)提纯获得化合物10-4a(Rf＝0.4(由乙酸乙酯∶己烷＝3∶2)，m/z(ES)(M+H)+＝462)和化合物10-4b(Rf＝0.15(由乙酸乙酯∶己烷＝3∶2)，m/z(ES)(M+H)+＝462)。
步骤D：将化合物10-4a的对映异构体混合物溶于50％IPA庚烷溶液，装载到手性Pak AD柱之上和然后用在庚烷中的7％EtOH洗脱而获得两种对映异构体，10-4aE1(RT＝15.40min，利用在庚烷中7％EtOH，在手性AD柱上，m/z(ES)(M+H)+＝462)和10-4aE2(RT＝22.12min，利用在庚烷中7％EtOH，在手性AD柱上，m/z(ES)(M+H)+＝462)。
步骤E：将化合物10-4aE1(0.016g，0.035mmol)和浓HCl(0.5mL)在甲醇(1mL)中的混合物在40℃下搅拌30min。然后混合物被浓缩和所得残留物与甲苯共蒸发三次，获得化合物10-5aE1(m/z(ES)(M+H)+＝362)。
步骤F：向化合物10-5aE1(0.035mmol)，酸P-9(0.016g，0.045mmol)和许尼希氏(Hunig)碱(0.022g，0.173mmol)的混合物中添加HOAT(0.005g，0.035mmol)和HATU(0.018g，0.048mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩。将所得残留物溶于甲醇(1mL)，经由针筒式滤器进行过滤，然后用甲醇洗涤(2mL)。滤液被浓缩和所得残留物由RP HPLC(YMC柱，在水中20％-80％乙腈)提纯而获得化合物10-6aE1的TFA盐(m/z(ES)(M+H)+＝659)。
步骤G：与步骤E类似的程序适用于10-5aE2的制备(m/z(ES)(M+H)+＝362)
步骤H：与步骤F类似的程序适用于10-6E2的制备(m/z(ES)(M+H)+＝659)。
按照与实施例10中所述的程序类似的程序和使用合适的试剂，制备下列化合物：
实施例29
按照与实施例10中所述的程序类似的程序并使用合适的试剂来制备化合物29D1。
实施例30
按照与实施例10中所述的程序类似的程序并使用合适的试剂来制备化合物30D1。
实施例31
按照与实施例10中所述的程序类似的程序并使用合适的试剂来制备化合物31D1。
实施例32
步骤A：将THF(6mL)的溶液冷却到-78℃，然后将LDA在THF中的溶液(2M，12.39mL)添加进去，随后经过1分钟滴加异丁酸甲酯(2.81g，27.53mmol)。混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后经过5分钟将化合物1-10(1.19g，2.73mmol)在THF(6mL)中的溶液滴加进去。反应混合物在-78℃下搅拌1小时，然后用饱和NH4Cl(5mL)淬灭。有机层被分离和该水层用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩。所得残留物由MPLC提纯(25M，在己烷中10-25％乙酸乙酯)获得化合物32-2(m/z(ES)(M+H)+＝439)。
步骤B：通过使用在庚烷中的0.5％IPA作为洗脱剂，用手性AD柱将化合物32-2的对映异构体混合物分离成单独的对映异构体，得到对映异构体32-2E1(手性AD柱，在庚烷中3％IPA，停留时间7.73min)和32-2E2(手性AD柱，在庚烷中3％IPA，停留时间10.89min)。
步骤C：向化合物32-2E1(0.312g，0.711mmol)在甲醇(3mL)中的混合物滴加NaOH(5N，1mL)。所得反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后添加附加的NaOH(5N，1mL)，然后反应在40℃的油浴中加热3小时。混合物由旋转蒸发法浓缩到半容积。所得残留物用水(5mL)和乙酸乙酯(10mL)稀释，和混合物用HCl酸化到pH＝2(12N，900μL)。有机层被分离和水层用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩，获得化合物32-3E1(m/z(ES)(M+H)+＝425)。使用实施例32，步骤C的程序制备32-3E2(m/z(ES)(M+H)+＝425)。
步骤D：向化合物32-3E1(0.234g，0.551mmol)，甲苯(2mL)和TEA(0.167g，1.65mmol)的混合物中添加二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA，0.227g，0.826mmol)。反应混合物在80℃下加热30分钟，然后经过1分钟滴加TMS-乙醇(0.195g，1.652mmol)。所得反应混合物然后被加热到80℃保持15小时，冷却到室温，随后添加水(4mL)来淬灭。有机层被分离和该水层用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。合并的有机相用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩。所得残留物由MPLC提纯(25s，在己烷中0-30％乙酸乙酯)获得化合物32-4E1(m/z(ES)(M+H)+＝541)。使用实施例32，步骤D的程序制备32-4E2(m/z(ES)(M+H)+＝541)。
步骤E：经过3分钟向化合物32-4E1(0.290g，0.537mmol)和THF(2mL)的混合物滴加TBAF在THF中的溶液(1M，2mL)。所得反应混合物在室温下搅拌3小时，然后用水(4mL)和乙酸乙酯(4mL)淬灭。有机层被分离和该水层用乙酸乙酯萃取(3×5mL)。合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩，获得化合物32-5E1(m/z(ES)(M+H)+＝396)，它用于下一步中。使用实施例32，步骤E的程序制备32-5E2(m/z(ES)(M+H)+＝396)。
步骤F：经过1分钟向化合物32-5E1(0.537mmol)在CH2Cl2(2mL)和TEA(0.163g，1.61mmol)中的混合物滴加乙酰氯(0.063g，10.805mmol)。所得混合物在室温下搅拌1小时，然后用水(2mL)淬灭。有机层被分离和该水层用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机相用饱和NaHCO3(3mL)，盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩。所得残留物通过MPLC(12M，在己烷中0-50％乙酸乙酯)提纯而获得化合物32-6E1(利用乙酸乙酯∶己烷2∶3，Rf＝0.2，m/z(ES)(M+H)+＝438)。使用实施例32，步骤F的程序制备32-6E2(m/z(FS)(M+H)+＝438)。
步骤G：将化合物32-6E1(0.031g，0.071mmol)和浓HCl(0.5mL)在甲醇(1mL)中的混合物在40℃下搅拌30分钟。然后混合物被浓缩和所得残留物与甲苯共蒸发三次，获得化合物32-7E1(m/z(ES)(M+H)+＝338)。使用实施例32，步骤G的程序制备32-7E2(m/z(ES)(M+H)+＝338)。
步骤H：向化合物32-7E1(0.071mmol)，酸R-1(0.022g，0.078mmol)和许尼希氏(Hunig)碱(0.046g，0.354mmol)的混合物添加HOAT(0.010g，0.071mmol)和HATU(0.038g，0.099mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩。将所得残留物溶于甲醇(1mL)，经由针筒式滤器进行过滤，然后用甲醇洗涤(2mL)。滤液被浓缩和所得残留物由RP HPLC(YMC柱，在水中20％-80％乙腈)提纯而获得化合物32-8D1的TFA盐(m/z(ES)(M+H)+＝603)。使用实施例32，步骤H的程序制备32-8D2(m/z(ES)(M+H)+＝603)。
实施例33
按照与实施例32中所述的程序类似的程序并使用合适的试剂来制备化合物33D1。
实施例34
步骤A：向化合物32-3E1(0.087g，0.205mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液添加HATU(0.093g，0.246mmol)。所得反应混合物搅拌10分钟，然后在1分钟的时间中将甲基胺(0.032g，1.024mmol)在THF中的溶液滴加进去。所得反应混合物在室温下搅拌30分钟。添加一个另外当量的HATU和MeNH2。反应混合物在室温下搅拌15小时，然后浓缩和所得残留物由制备性TLC(2000nM，乙酸乙酯∶己烷＝2∶3)提纯，而获得化合物34-2E1(m/z(ES)(M+H)+＝438)。
步骤B：将化合物34-2E1(0.024g，0.055mmol)和浓HCl(0.5mL)在甲醇(1mL)中的混合物在40℃下搅拌30分钟。然后混合物被浓缩和所得残留物与甲苯共蒸发三次，获得化合物34-3E1(m/z(ES)(M+H)+＝338)。
步骤C：向化合物34-3E1(0.055mmol)，酸R-1(0.017g，0.060mmol)和许尼希氏碱(0.035g，0.274mmol)的混合物中添加HOAT(0.007g，0.055mmol)和HATU(0.029g，0.077mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩。将所得残留物溶于甲醇(1mL)，经由针筒式滤器进行过滤，然后用甲醇洗涤(2mL)。滤液被浓缩和所得残留物由RPHPLC(YMC柱，在水中20％-80％乙腈)提纯而获得化合物34-4D1的TFA盐(m/z(ES)(M+H)+＝603)。
按照与实施例34中所述的程序类似的程序和使用合适的试剂，制备下列化合物：
实施例40
步骤A：向化合物32-7E1(0.066mmol)，酸O-5(0.00.017g，0.073mmol)和许尼希氏碱(0.043g，0.331mmol)的混合物中添加HOAT(0.009g，0.066mmol)和HATU(0.035g，0.093mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌2小时，然后反应混合物被浓缩和将残留物溶于甲醇(1mL)，经过针筒式滤器过滤，然后用甲醇洗涤(2mL)。滤液进行浓缩和所得残留物由制备性TLC(2000nm，乙酸乙酯∶己烷＝3∶2)提纯，而获得化合物40-2E1(m/z(ES)(M+H)+＝559)。
步骤B：向化合物40-2E1(0.037g，0.066mmol)在THF∶H2O(4∶1，1∶0.25mL)中的溶液添加OsO4在叔丁醇中的溶液(2.4％，0.001g)。将所得混合物搅拌为1分钟，然后经过2分钟滴加偏高碘酸钠(sodiummetaperiodinate)在水中的溶液(0.071g，0.331mmol在1mL水中)。所得反应混合物在室温下搅拌15小时，然后用饱和NaHCO3(3mL)和Na2S2O3(15％，3mL)的混合物淬灭。反应混合物用乙酸乙酯萃取(3×5mL)，依次用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩，获得化合物40-3E1(m/z(ES)(M+H)+＝561)，它无需进一步提纯就用于下一步。
步骤C：将化合物40-3E1(0.066mmol)，甲基-4-吡喃基胺HCl盐(0.079g，0.529mmol)，CH2Cl2和TEA(0.067g，0.661mmol)的混合物搅拌30分钟，然后添加新活化的粉末分子筛4A(0.2g)，随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.112g，0.529mmol)。反应混合物在室温下搅拌15小时，用甲醇(5mL)稀释和过滤。滤液被浓缩，所得残留物被分配在水和乙酸乙酯之间。有机层被分离和该水层用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤和浓缩。所得残留物由RP HPLC(YMC反相柱，在水中20％-80％乙腈)提纯而获得化合物40-4E 1的TFA盐(m/z(ES)(M+H)+＝659)。
按照与实施例40中所述的程序类似的程序和使用合适的试剂，制备下列化合物：
实施例55
步骤A：经过1分钟向化合物1-8(0.250g，0.709mmol)和三甲基乙酰基腈磷杂环戊二烯鎓氯化物(trimethylacetylnitrilephospheniumchloride)(0.322g，2.126mmol)的溶液中添加KHMDS的溶液(在甲苯中0.5M，4.32mL)。反应混合物在100℃下曝光于微波照射两个小时。在冷却到室温之后，混合物被分配在乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)之间。有机层被分离和水层用乙酸乙酯萃取(3×15mL)。合并的有机相用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩。所得残留物通过制备性TLC提纯(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)获得两种产品：55-2a(在乙酸乙酯/己烷＝1∶4中Rf＝0.3，m/z(ES)(M+H)+＝376)和55-2b(在乙酸乙酯∶己烷＝1∶4中Rf＝0.2，m/z(ES)(M+H)+＝376)。
步骤B：将化合物55-2a(0.020g，0.053mmol)和HCl(浓，0.5mL)在甲醇(1mL)中的溶液在40℃下搅拌30分钟。混合物被浓缩和残留物与甲苯共蒸发三次，获得55-3a(m/z(ES)(M+H)+＝276)。根据步骤B，从化合物55-2b开始，制备化合物55-3b(m/z(ES)(M+H)+＝276)。
步骤C：向化合物55-3a(0.053mmol)，酸R-1(0.017g，0.059mmol)和许尼希氏(Hunig)碱(0.034g，0.272mmol)的混合物中添加HOAT(0.007g，0.055mmol)和HATU(0.024g，0.064mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩得到残留物。将残留物溶于甲醇(1mL)，经由针筒式滤器进行过滤，然后用甲醇洗涤(2mL)。滤液被浓缩和所得残留物由RP HPLC(YMC柱，在水中20％-80％乙腈)提纯而获得化合物55-4a的TFA盐(m/z(ES)(M+H)+＝541)。根据步骤C，从化合物55-3b开始，制备化合物55-4b(m/z(ES)(M+H)+＝541)。
实施例56
步骤A：经过2分钟向化合物1-9(1.35g，3.81mmol)，CH2Cl2(10mL)和TEA(1.16g，11.41mmol)的混合物滴加乙酸酐(acetylanhydride)(0.583g，5.71mmol)。反应混合物然后在室温下搅拌24小时，然后浓缩。所得残留物通过MPLC(12M，在己烷中0-40％乙酸乙酯)提纯而获得化合物56-2(利用在己烷中20％乙酸乙酯，Rf＝0.4，m/z(ES)(M+H)+＝397)。
步骤B：将化合物56-2(0.132g，0.333mmol)，CH2Cl2(1mL)和TMSCN(0.049g，0.499mmol)的混合物在冰水浴中冷却到0℃，随后经过1分钟滴加三氟化硼醚合物(boron trifluoro etherate)(0.005g，0.033mmol)。所得反应混合物在0℃下搅拌20分钟，然后浓缩和所得残留物通过MPLC(12M，在己烷中0-40％乙酸乙酯)提纯，获得化合物56-3(m/z(ES)(M+H)+＝364)。
步骤C：将在密封管中的化合物56-3(0.051g，0.140mmol)，叠氮化钠(0.109g，1.68mmol)，氯化铵(0.090g，1.68mmol)和DMF(1mL)的混合物在100℃下暴露于微波照射10min。反应混合物用水稀释(2mL)和用1N HCl中和到pH＝4，然后用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。合并的有机相用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩，获得产物56-4(m/z(ES)(M+H)+＝407)，它无需进一步提纯就用于下一步。
步骤D：将化合物56-3(0.030g，0.082mmol)在二氯甲烷(1.5mL)中的混合物在冰水中冷却到0℃。滴加三氟化硼醚合物(borontrifluorideetherate)(3当量)，所得反应混合物在0℃下搅拌30min。反应用饱和NaHCO3(3mL)淬灭；有机层被分离和水层用二氯甲烷(3×3mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩得到游离胺。向游离胺，酸R-1和许尼希氏(Hunig)碱(0.053mg，0.412mmol)的混合物中添加HATU(0.038g，0.099mmol)和HOAT(0.011g，0.082mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩得到残留物。将残留物溶于甲醇(1mL)，经由针筒式滤器进行过滤，然后用甲醇洗涤(2mL)。滤液被浓缩和所得残留物由RP HPLC(YMC柱，在水中20％-80％乙腈)提纯而得到化合物56-5的TFA盐(m/z(ES)(M+H)+＝529)。
步骤E：使用与步骤D中的程序类似的程序并从化合物56-4开始，获得化合物56-6(m/z(ES)(M+H)+＝571)的TFA盐。
实施例57
步骤A：在氮气气氛中将化合物32-3E1(0.06g，0.14mmol)，HOAT(0.029g，0.21mmol)，EDC(41mg，0.21mmol)和DMF(1.5mL)的混合物在0℃的冰浴中冷却30分钟，然后在强烈搅拌下滴加肼(0.07g，23.61mmol)。所得反应混合物逐渐地升温到室温和搅拌16小时。反应然后用水(10mL)和乙酸乙酯(20mL)淬灭。有机层被分离和该水层用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。合并的有机相用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩，得到57-2E1(m/z(EV)(M+H)+＝439)，它无需进一步提纯就直接用于下一步。
步骤B：在50mL密封容器中加入化合物57-2E1(0.057g，0.13mmol)和原乙酸三乙酯(triethyl orthoacetate)(1.5mL)。该容器然后用氮气吹扫，用螺帽密封，然后在145℃的油浴中加热3小时。在冷却到室温之后，反应混合物被分配在乙酸乙酯(20mL)和NaHCO3(饱和，10mL)之间。有机层被分离和该水层用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。合并的有机相用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩，得到残留物。残留物通过制备性TLC提纯而获得白色固体形式的产物57-3E1(利用乙酸乙酯∶己烷＝2∶3，Rf＝0.2，m/z(ES)(M+H)+＝463)。
步骤C：化合物57-3E1(0.02g，0.043mmol)在室温下用在二噁烷(1ml)中的4N HCl处理30分钟。然后反应混合物被浓缩和所得残留物与甲苯共蒸发三次，获得化合物57-4E1(m/z(ES)(M+H)+＝363)。
步骤D：将化合物57-4E1(0.043mmol)，二氯甲烷(1mL)，酸R-1(0.015g，0.048mmol)和许尼希氏(Hunig)碱(0.016g，0.13mmol)的混合物搅拌到全部固体溶解为止。然后添加HOAT(0.065g，0.048mmol)和HATU(0.02g，0.052mmol)，所得反应混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物被浓缩，将所得残留物溶于甲醇(1mL)中和经由针筒式滤器进行过滤，然后用甲醇洗涤(2mL)。滤液被浓缩和所得残留物由RP HPLC(YMC柱，在水中20％-80％乙腈)提纯而获得化合物57-5E1的TFA盐(m/z(ES)(M+H)+＝628)。
实施例58
按照与在实施例57-5E1中描述的程序类似的偶联程序并使用合适的酸，制备化合物58E1。
实施例59
按照与实施例57中所述的程序类似的程序并使用合适的酸，制备化合物59E1(m/z(ES)(M+H)+＝612)。
实施例60
步骤A：在50mL单颈圆底烧瓶中加入化合物10-3(256mg，0.534mmol)与HOAc(3mL)。混合物在冰水浴中被冷却到0℃。然后经过2分钟滴加乙肼(34％水溶液，189μL，1.069mmol)。所得反应混合物然后进行搅拌和逐渐地加热到95℃保持1小时。在冷却到室温之后，除去溶剂，所得残留物被分配在乙酸乙酯(10mL)和饱和NaHCO3(60mL)之间。有机层被分离和该水层用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。合并的有机相用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩。所得残留物然后通过MPLC(12g硅胶，在己烷中0-60％乙酸乙酯)提纯而获得泡沫状的固体产物60-2(利用乙酸乙酯∶己烷＝1∶4，Rf＝0.2，m/z(ES)(M+H)+＝476)和区域异构体(regio isomer)60-3(4.6％，Rf＝0.05，利用乙酸乙酯∶己烷＝1∶4，m/z(ES)(M+H)+＝476)，为外消旋混合物。
步骤B：60-2的外消旋混合物使用手性AD柱，使用在庚烷中的7％乙醇，被分离获得产物60-2E1(100％ee，Rt＝17.4min，通过手性AD柱，使用在庚烷中7％乙醇)和60-2E2(100％ee，Rt＝22.3min，通过手性AD柱，使用在庚烷中7％乙醇)。
步骤C：将化合物60-2E1(0.016g，0.035mmol)和浓HCl(0.5mL)在甲醇(1mL)中的混合物在40℃下搅拌30min。混合物然后浓缩和所得残留物与甲苯共蒸发三次，获得化合物60-4E1。
步骤D：向化合物60-4E1(0.035mmol)，酸P-9(0.016g，0.045mmol)和许尼希氏(Hunig)碱(0.022g，0.173mmol)的混合物中添加HOAT(0.005g，0.035mmol)和HATU(0.018g，0.048mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌2小时，和浓缩。将所得残留物溶于甲醇(1mL)，经由注射过滤器进行过滤，然后用甲醇洗涤(2mL)。滤液被浓缩和所得残留物由RP HPLC(YMC柱，在水中20％-80％乙腈)提纯而获得化合物60-5D1，为TFA盐(m/z(ES)(M+H)+＝673)。
实施例61
通过使用与用于制备实施例60的程序类似的程序制备实施例61-D1；(m/z(ES)(M+H)+＝673)。
实施例62
通过使用与用于制备实施例60的程序类似的程序制备实施例62-D1；(m/z(ES)(M+H)+＝673)。
实施例63
通过使用与用于制备实施例60的程序类似的程序制备实施例63-D2；(m/z(ES)(M+H)+＝673)。
实施例64
步骤A：在50mL单颈圆底烧瓶中加入化合物10-3(94mg，0.196mmol)与HOAc(3mL)。混合物在冰水浴中被冷却到0℃。然后经过2分钟滴加肼(98％，12mg，1.069mmol)。所得反应混合物然后进行搅拌和逐渐地加热到95℃保持1小时。在冷却到室温之后，由旋转蒸发除去溶剂。所得残留物然后被分配在乙酸乙酯(10mL)和NaHCO3(饱和，60mL)之间。有机层被分离和该水层用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。合并的有机相用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩。所得残留物然后通过制备性TLC(2000mm，乙酸乙酯∶己烷＝2∶3)提纯，而获得产物64-2(m/z(ES)(M+H)+＝448)，为外消旋混合物。
步骤B：在步骤A中64-2的外消旋混合物使用手性AD柱，使用在庚烷中的7％乙醇，被分离获得产物64-2E1(100％ee，Rt＝通过手性AD柱，使用在庚烷中7％乙醇)和64-2E2(100％ee，Rt＝通过手性AD柱，使用在庚烷中7％乙醇)。
步骤C：将化合物64-2E1(0.022g，0.049mmol)和浓HCl(0.5mL)在甲醇(1mL)中的混合物在40℃下搅拌30min。混合物然后浓缩和所得残留物与甲苯共蒸发三次，获得化合物64-3E1。
步骤D：向化合物64-3E1(0.049mmol)，酸P-9(0.022g，0.064mmol)和许尼希氏碱(0.031g，0.245mmol)的混合物中添加HOAT(0.007g，0.049mmol)和HATU(0.022g，0.059mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩。将所得残留物溶于甲醇(1mL)，经由注射过滤器进行过滤，然后用甲醇洗涤(2mL)。滤液被浓缩和所得残留物由RPHPLC(YMC柱，在水中20％-80％乙腈)提纯而获得化合物64-4D1，为TFA盐(m/z(ES)(M+H)+＝645)。
步骤E：与步骤C的程序类似的程序用于化合物64-3E2(m/z(ES)(M+H)+＝348)的制备
步骤F：与步骤D的程序类似的程序用于化合物64-4D2(m/z(ES)(M+H)+＝645)的制备
实施例65
步骤A：在25mL单颈圆底烧瓶中加入32-6E1(101mg，0.23mmol)，拉韦松氏(Lawesson)试剂(93mg，0.231mmol)和甲苯(10mL)。所得反应混合物在氮气中在100℃下搅拌1小时。反应混合物然后被冷却到室温和用水(10mL)淬灭。有机层被分离和该水层用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩。所得残留物通过制备性TLC(2000mm，在己烷中20％乙酸乙酯)提纯，获得泡沫状固体产物65-2E1(，Rf＝0.2，利用乙酸乙酯∶己烷＝1∶4，m/z(ES)(M+H)+＝454)。
步骤B：在25mL圆底烧瓶中加入65-2E1(99mg，0.218mmol)，无水乙睛(2mL)，乙酰肼(52mg，0.872mmol)，随后添加乙酸汞(mercuryacetate)(264mg，0.829mmol)。所得反应混合物然后在室温下搅拌两天，经由针筒式滤器进行过滤，然后用乙腈洗涤(3×2ml)。滤液被浓缩，残留物通过制备性TLC(2000μm，乙酸乙酯∶己烷＝3∶2)提纯，获得产物65-3-E1(Rf＝0.1，利用乙酸乙酯∶己烷＝3∶2，m/z(ES)(M+H)+＝462)。
步骤C：将化合物65-3E1(0.025g，0.054mmol)和浓HCl(0.5mL)在甲醇(1mL)中的混合物在40℃下搅拌30min。混合物然后浓缩和所得残留物与甲苯共蒸发三次，获得化合物65-4E1。
步骤D：向化合物65-4E1(0.054mmol)，酸P-9(0.021g，0.060mmol)和许尼希氏(Hunig)碱(0.035g，0.271mmol)的混合物中添加HOAT(0.008g，0.060mmol)和HATU(0.025g，0.065mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩。将所得残留物溶于甲醇(1mL)，经由注射过滤器进行过滤，然后用甲醇洗涤(2mL)。滤液被浓缩和所得残留物由RP HPLC(YMC柱，在水中20％-80％乙腈)提纯而获得化合物65-5D1的TFA盐(m/z(ES)(M+H)+＝659)。
实施例66
使用与用于制备65-5D1的程序类似的程序制备66-D2；(m/z(ES)(M+H)+＝659)。
实施例67
步骤A：在干燥烧瓶中加入化合物1-4(40.0g，0.12mol)，1-乙氧基-1-三甲基甲硅烷氧基环丙烷(32.0g，0.18mol)，三苯基膦(6.3g，0.024mol)和钯催化剂(2.2g，0.006mol)，和苯(300mL)(J.Am.Chem.Soc.1998，110，3297)。将烧瓶置于干冰-丙酮浴中以冷冻混合物。该烧瓶被抽空和用氮气再填充三次，然后在100℃的油浴中加热5小时。反应混合物然后被冷却到室温和经由赛力特硅藻土的薄层进行过滤，然后用乙酸乙酯洗涤。混合物然后用乙酸乙酯(150mL)稀释和用饱和NaHCO3(100mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩。所得残留物由柱色谱法(在己烷中0％-10％乙酸乙酯)提纯，获得产物67-2，为黄色固体。
步骤B：在干燥单颈圆底烧瓶中加入化合物67-2(28g，98mmol)与在无水甲醇中的MeONa(26.5g，49mmol)(250mL，在冰浴冷却和搅拌下慢慢地将金属钠添加到无水甲醇中新制备的)。混合物搅拌到全部固体溶解为止，然后在氮气氛中加热回流3小时。在冷却到室温之后，由旋转蒸发法除去溶剂，然后将将残留物溶于在冰浴中的浓HCl(200mL)中。所得反应混合物然后在100℃下加热2小时。在由旋转蒸发法除去溶剂之后，残留物被分配在乙酸乙酯和饱和NaHCO3之间，同时保持该水层为碱性(pH～8)。有机层被分离和该水层用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩。所得残留物用柱色谱法(在己烷中10-30％乙酸乙酯)提纯而获得产物67-3，为白色固体。
步骤C：向叔丁基二甲基氯硅烷(14.9g，99.1mmol)和化合物67-3(15g，82.6mmol)在苯(150mL)中的溶液中添加DBU(16.4g，107.4mmol)。所得混合物在室温下搅拌2小时；然后浓缩和通过柱色谱法(在己烷中0-10％乙酸乙酯)提纯获得产物67-4。
步骤D：在干燥单颈圆底烧瓶中加入HMDS(23g，143.8mmol)和干燥THF(150mL)，然后冷却到0℃。添加58mL的n-BuLi(在己烷中2.5M)，然后混合物在0℃下搅拌1小时。然后添加在THF(30mL)中的17g的化合物67-4，所形成的混合物搅拌1小时，然后将在THF(20mL)中的21g的双(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁基酯添加进去。所得混合物慢慢升至室温和搅拌一夜。在混合物中添加水(50mL)。有机层被分离和该水层用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩，而获得产物67-5，它无需进一步提纯就直接用于下一步。
步骤E：在室温下向67-5(22.5g，48.4mmol)在干燥THF中的溶液添加TBAF(19.0g，72.6mmol)，所得混合物搅拌一夜。混合物然后浓缩和用柱色谱法提纯，获得产物67-6，为白色固体。
步骤F：经过20分钟，利用注射器在40℃下向硼烷二乙苯胺复合物(3.02g，18.55mmol)和(R)-MeCBS(0.773mL，1M)在THF(30mL)中的溶液滴加化合物67-6(5.42g，15.46mmol)在THF(30mL)中的溶液。所得反应混合物然后在40℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌一夜。反应混合物然后被冷却到室温和通过甲醇(5mL)的缓慢添加来淬灭，然后用水稀释(50mL)。有机层被分离和水层用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。合并的有机相用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩。所得残留物通过MPLC(120g硅胶，在己烷中0-40％乙酸乙酯)提纯而获得白色固体形式的产物67-7(Rf＝0.15，利用乙酸乙酯∶己烷＝1∶4，m/z(ES)(M+H)+＝353；99％ee)。
步骤G：在500mL圆底烧瓶中加入67-7(5.17g，14.65mmol)和THF(30mL)。混合物被冷却到-15℃，然后添加异丁基腈(3.04g，44.0mmol)和二乙基磷酰氯(3.79g，21.98mmol)。然后经过20分钟利用注射器来滴加LiHMDS(65.9mL)在THF(1M)中的溶液，然后反应混合物在-15℃下搅拌1小时。反应用水淬灭(30mL)。有机层被分离和该水层用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。合并的有机相用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩。所得残留物通过MPLC(120g，在己烷中0-40％乙酸乙酯)提纯而获得白色固体形式的产物67-8(Rf＝0.15，利用乙酸乙酯∶己烷＝1∶4，m/z(ES)(M+H)+＝404；94％ee)。
步骤H：将化合物67-8(0.039g，0.097mmol)和浓HCl(0.5mL)在甲醇(1mL)中的混合物在40℃下搅拌30min。然后混合物被浓缩和所得残留物与甲苯共蒸发三次，获得化合物67-9(m/z(ES)(M+H)+＝303)。
步骤I：向化合物67-9(0.097mmol)，酸R-1(0.030g，0.106mmol)和许尼希氏(Hunig)碱(0.062g，0.483mmol)的混合物添加HOAT(0.014g，0.106mmol)和HATU(0.044g，0.116mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩。将所得残留物溶于甲醇(1mL)，经由针筒式滤器进行过滤，然后用甲醇洗涤(2mL)。滤液被浓缩和所得残留物由RPHPLC(YMC柱，在水中20％-80％乙腈)提纯而获得化合物67-10的TFA盐(m/z(ES)(M+H)+＝569)。
按照与实施例67中所述的程序类似的程序和使用合适的试剂，制备下列化合物：
实施例75
步骤A：在150mL的密封容器中加入67-8(5.36g，13.27mmol)与氢氧化钾(7.44g，133mmol)，1-丁醇(40mL)和水(10mL)。容器用氮气吹扫，然后用螺帽密封，然后反应混合物在145℃的油浴中加热5小时。混合物然后用乙酸乙酯(100mL)稀释。水层被分离和有机相用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩而获得产物75-2(m/z(ES)(M+H)+＝422)，它无需进一步提纯就用于下一步。
步骤B：在500mL单颈圆底烧瓶中加入75-2(5.6g，13.27mmol)和DMF-DMA(15.81g，133mmol)。该烧瓶用氮气吹扫，所得反应混合物在120℃的油浴中在氮气中加热1小时。在冷却到室温之后，由旋转蒸发法除去过量的DMF-DMA，所得残留物通过与甲苯共蒸发三次进行干燥。粗75-3无需进一步提纯就用于下一步。
步骤C：在500mL单颈圆底烧瓶中加入75-3(6.33g，13.27mmol)和乙酸(30mL)。混合物在冰水浴中被冷却到0℃，然后经过2分钟滴加甲基肼(1.222g，26.54mmol)。所得反应混合物逐渐地加热到95℃保持1小时。在冷却到室温之后，由旋转蒸发除去溶剂。所得残留物然后被分配在乙酸乙酯(100mL)和饱和NaHCO3(60mL)之间。有机层被分离和该水层用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。合并的有机相用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩。残留物然后通过MPLC(120g硅胶，在己烷中20-60％乙酸乙酯)提纯而获得泡沫状固体形式的产物75-4(Rf＝0.2，利用乙酸乙酯∶己烷＝2∶3，85％ee，Rt＝9.4min，在手性AD-H柱上，利用在庚烷中10％EtOH，m/z(ES)(M+H)+＝460；它随后增强到100％ee手性HPLC)。
步骤D：将化合物75-4(0.020g，0.043mmol)和浓HCl(0.5mL)在甲醇(1mL)中的混合物在40℃下搅拌30min。然后混合物被浓缩和所得残留物与甲苯共蒸发三次，获得化合物75-5(m/z(ES)(M+H)+＝360)。
步骤E：向化合物75-5(0.043mmol)，酸P-9(0.018g，0.052mmol)和许尼希氏(Hunig)碱(0.028g，0.217mmol)的混合物中添加HOAT(0.007g，0.048mmol)和HATU(0.020g，0.052mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩。将所得残留物溶于甲醇(1mL)，经由注射过滤器进行过滤，然后用甲醇洗涤(2mL)。滤液被浓缩和所得残留物由RPHPLC(YMC柱，在水中20％-80％乙腈)提纯而获得化合物75-6的TFA盐(m/z(ES)(M+H)+＝657)。
按照与实施例75中所述的程序类似的程序和使用合适的试剂，制备下列化合物：
实施例84
步骤A：将化合物67-8(400mg，0.990mmol)与浓HCl(6mL)一起加入到密封的容器(75mL)中，然后用螺帽密封。混合物在110℃的油浴中加热24小时，然后转移到100mL单颈圆底烧瓶中和用乙酸乙酯(20mL)稀释。水层用NaOH(5N)碱化到pH～9，然后添加Boc2O(259mg，1.188mmol)。混合物在室温下搅拌30分钟和有机相被分离出来。水层用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。合并的有机相用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩，获得产物84-2(m/z(ES)(M+H)+＝423)，它无需进一步提纯就直接使用到下一步。
按照实施例32和65的程序，制备化合物84-3(m/z(ES)(M+H)+＝657)。
实施例85
步骤A：在25mL圆底烧瓶中加入化合物67-7(0.092g，0.261mmol)和THF(2mL)。混合物然后被冷却到-15℃，然后添加1-甲基-5-乙基四唑(0.088g，0.782mmol)和二乙基磷酰氯(0.067g，0.391mmol)。然后利用注射器经过20分钟滴加LiHMDS(1.17mL)在THF(1M)中的溶液。所得反应混合物在-15℃下搅拌1小时。然后反应用水(5mL)来淬灭。有机层被分离和该水层用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩。残留物通过MPLC提纯(6g硅胶，在己烷中0-40％乙酸乙酯)而获得白色固体形式的产物85-2(m/z(ES)(M+H)+＝447)。
步骤C：将化合物85-2(0.035g，0.078mmol)和浓HCl(0.5mL)在甲醇(1mL)中的混合物在40℃下搅拌30min。然后混合物被浓缩和残留物与甲苯共蒸发三次，获得化合物85-3(m/z(ES)(M+H)+＝347)。
步骤E：向化合物85-3(0.078mmol)，酸P-9(0.039g，0.110mmol)和许尼希氏碱(0.051g，0.392mmol)的混合物中添加HOAT(0.011g，0.078mmol)和HATU(0.036g，0.094mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩。将所得残留物溶于甲醇(1mL)，经由注射过滤器进行过滤，然后用甲醇洗涤(2mL)。滤液被浓缩和所得残留物由RPHPLC(YMC柱，在水中20％-80％乙腈)提纯而获得化合物85-4的TFA盐(m/z(ES)(M+H)+＝644)。
实施例86
步骤A：将化合物10-5bE1(0.081g，0.225mmol)与酸O-5(0.059g，0.248mmol)，二氯甲烷(2mL)和许尼希氏碱(0.087g，0.68mmol)一起加入到20mL圆底烧瓶中。混合物搅拌到固体溶解为止。然后添加HATU(0.103g，0.27mmol)和HOAT(0.034g，0.248mmol)，反应混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物然后过滤和浓缩，所得残留物通过制备性TLC(2000μm，乙酸乙酯∶己烷＝3∶2)提纯而获得产物86-2(m/z(ES)(M+H)+＝583)。
步骤B：在25mL单颈圆底烧瓶中加入86-2(0.130g，0.223mmol)和THF/H2O(1.5/1.5mL)，随后添加四氧化锇(0.15mL，1M)。混合物在室温下搅拌30分钟。然后滴加高碘酸钠溶液(0.248g，1.15mmol)。所得混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用饱和Na2S2O3溶液淬灭和搅拌20min。然后反应混合物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有机相用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩，获得产物86-3(m/z(ES)(M+H)+＝585)，它无需进一步提纯就用于下一步。
步骤C：在25mL圆底烧瓶中加入86-3(0.022g，0.038mmol)，二氯甲烷(2mL)，N-甲基-N-四氢-2H-吡喃-4-基胺(0.009g，0.56mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(0.032g，0.15mmol)，分子筛(20mg)和三乙基胺(0.019g，0.188mmol)。混合物在室温下搅拌12小时。反应混合物用MeOH淬灭和搅拌20分钟，然后过滤和浓缩。所得残留物由RP HPLC(YMC柱，在水中20％％-80％乙腈)提纯而获得产物86-4，为TFA盐(m/z(ES)(M+H)+＝683)。
按照与实施例86的程序类似的程序和使用合适的试剂和起始原料，制备下列化合物：
按照与实施例11的程序类似的程序和使用合适的试剂和起始原料，制备下列化合物：
生物学分析
A.结合(性能)分析
膜结合分析法用于鉴定125I-NDP-α-MSH结合于在小鼠L-或中国仓鼠卵巢(CHO，Chinese hamster ovary)-细胞中表达的克隆人MCRs上的竞争性抑制剂。
表达黑皮质素受体的细胞系是在含有以下组成的选择培养基的T-180烧瓶中生长的：有4.5g L-葡萄糖的1L Dulbecco改进的Eagles培养基(DMEM)，25mM Hepes，没有丙酮酸钠，(Gibco/BR1)；100mL 10％热钝化胎儿牛血清(Sigma)；10mL 10,000单位/mL青霉素&10,000μg/mL链霉素(Gibco/BR1)；10mL 200mM L-谷氨酰胺(Gibco/BR1)；1mg/mL遗传霉素(geneticin)(G418)(Gibco/BR1)。该细胞在有CO2和湿度控制的情况下在37℃下生长，直至获得所希望的细胞密度和细胞数量为止。
培养基被倾倒出来，然后添加10mL/单层的不含酶的离解培养基(Specialty Media Inc.)。细胞在37℃下培养10min或直到细胞被抛弃，当烧瓶放在手上邦热(banged)时。
细胞被采集到200mL离心管中，然后在1000rpm，4℃下旋转10min。上层清液被废弃和将细胞再悬浮在具有以下组成的5mL/单层膜制备缓冲剂中：10mM Tris pH 7.2-7.4；4μg/mL亮肽素(Sigma)；10μM磷酰胺素(Phosphoramidon)(Boehringer Mannheim)；40μg/mL杆菌肽(Bacitracin)(Sigma)；5μg/mL抑肽酶(Aprotinin)(Sigma)；10mMPefabloc(Boehringer Mannheim)。细胞用电机驱动的杜恩斯匀浆器(dounce)(Talboy设定值40)进行均化，使用10个冲程，然后该组织均浆(homogenate)在6,000rpm，4℃下离心处理15min。
将小粒物再悬浮于0.2mL/单层膜制备性缓冲剂中，和将等分部分加入到管(500-1000μL/管)中并在液氮中速冻，然后在-80℃下贮存。
将试验化合物或无标号的NDP-α-MSH添加到100μL的膜结合缓冲剂中达到1μM的最终浓度。膜结合缓冲剂具有以下组成：50mM Tris pH7.2；2mM CaCl2；1mM MgCl2；5mM KCl；0.2％BSA；4μg/mL亮肽素(SIGMA)；10μM磷酰胺素(Boehringer Mannheim)；40μg/mL杆菌肽(SIGMA)；5μg/mL抑肽酶(SIGMA)；和10mM Pefabloc(BoehringerMannheim)。添加100μL的含有10-40μg膜蛋白的膜结合缓冲剂，随后添加100μM 125I-NDP-α-MSH达到100pM的最终浓度。所得混合物在摇振的同时在室温下简单地涡旋和培养90-120min。
混合物通过使用有0.1％聚亚乙基亚胺(Sigma)的Packard Unifilter 96-孔GF/C过滤器，用Packard Microplate 196过滤器进行过滤。该过滤器用室温的具有以下组成的过滤器洗涤液进行洗涤(5次，总共10mL/每孔)：50mM Tris-HCl pH 7.2和20mM NaCl。过滤被干燥，底部被密封，然后将50μL的Packard Microscint-20添加到各孔中。顶部加以密封，放射性在Packard Topcount Microplate闪烁计数器(Scintillation counter)中定量分析。
B.功能分析
开发以功能细胞为基础的分析法来测定激动剂的功效和将黑皮质素受体激动剂与拮抗剂区分。
表达人黑皮质素受体(参见例如Yang-YK；Ollmann-MM；Wilson-BD；Dickinson-C；Yamada-T；Barsh-GS；Gantz-I；Mol-Endocrinol.1997Mar；11(3)：274-80)的细胞(例如，CHO-或L-细胞或其它真核细胞)通过用不含Ca和Mg的磷酸盐缓冲盐水(14190-136，Life Technologies，Gaithersburg，MD)漂洗从组织培养烧瓶中离解，然后在用不含酶的离解缓冲剂(S-014-B，Specialty Media，Lavellette NJ)在37℃下5min培养之后分离。由离心作用收集细胞，然后再悬浮于Earle’s平衡盐溶液(14015-069，Life Technologies，Gaithersburg，MD)，添加10mM HEPES pH7.5，5mM MgCl2，1mM谷氨酰胺和1mg/mL牛血清清蛋白。计数细胞并稀释到1-5×106/mL。将磷酸二酯酶(phosphodiesterase)抑制剂3-异丁基-1-甲基黄嘌呤添加到细胞中达到0.6mM。
1.激动剂分析 试验化合物被稀释在DMSO(10-5到10-10M)中，然后将0.1体积的化合物溶液添加到0.9体积的细胞悬浮液中；最终的DMSO浓度是1％。在室温培养45min后，细胞通过在100℃下培养5min被溶化以释放出聚集的cAMP。cAMP是用Amersham(Arlington Heights，IL)cAMP检测分析(RPA556)在细胞溶解产物的等分部分中测量的。从未知化合物得到的cAMP生产量与响应α-MSH(它被定义为具有100％的功效的完全激动剂)所生产的cAMP量对比。EC50定义为导致半最大刺激的化合物浓度，当与其本身的最大刺激水平学相比时。产生接近0％响应的化合物预计是拮抗剂，它进一步在功能分析的拮抗剂模式中证实。
2.拮抗剂分析 拮抗剂活性被定义为化合物响应α-MSH或任何激动剂来阻断cAMP产生的能力。制备试验化合物的溶液和含有受体的细胞的悬浮液并如上所述进行混合；混合物培养15min，然后将EC50剂量的α-MSH(大致10nMα-MSH)添加到细胞中。该分析在45分钟终止，并且按照以上方法进行cAMP定量分析。通过将在试验化合物存在时产生的cAMP的量与在试验化合物不存在时产生的cAMP的量对比来测定％抑制率。拮抗剂被定义为本身不产生激动剂状响应的化合物，并且与激动剂相结合该化合物应该抑制激动剂诱导的响应。
本发明的化合物，包括在实施例1-100中的化合物，进行测试并且发现以低于10mM的IC50值结合于黑皮质素-4受体。本发明的激动剂化合物，包括在实施例1-100中的化合物，也在功能分析中进行测试并且发现以低于5μM的EC50值来活化黑皮质素-4受体。
本发明的拮抗剂化合物在功能分析中进行测试并且一般发现不会以功效＜5％来活化黑皮质素-4受体，和一般具有从拮抗剂分析得到的低于10uM的IC50。
C.活体内食物摄入和体重模型。
1)在大鼠中的食物摄入和体重。在黑暗周期(12小时)的开始之前的一个小时，Sprague Dawley大鼠施用试验化合物。食物摄入是通过在剂量给药之后的早上预先称量的食品的剩余量的测量或通过使用计算机化***来测定的，其中各大鼠食物放置于计算机监测的天平上。测量在化合物给药之后的16h的累积食物摄入。在一些情况下，食物摄入测量持续长达2个星期。每天测量体重；在一些情况下，肥胖是由DEXAscan分析法测量的，测量组织重量和血浆药物水平。动物能够通过多个给药途径来按剂量给药。给药途径包括静脉内(IV)，腹膜内(IP)，皮下(SC)和脑室内(ICV)。
相对于安慰剂，可用于本发明中治疗肥胖症和肥胖症相关病症的那些化合物可使食物摄入急剧减少至少20％和/或可在2星期的时间中使体重减少至少4％。
2)在膳食诱导的肥胖小鼠中的食物摄入。维持高脂饮食(30-60％脂肪卡路里)的雄性C57/B16J小鼠按剂量服用试验化合物1到30天。一夜和有时每日测量食物摄入和体重，长达30天之久。可以测定与肥胖症有关的生化参数，其中包括来普汀，胰岛素，三酸甘油酯，游离脂肪酸，胆固醇和血清葡萄糖水平和药物动力学参数。动物能够通过多个给药途径来按剂量给药。给药途径包括静脉内(IV)，腹膜内(IP)，皮下(SC)和脑室内(ICV)。测定与肥胖症有关的生化参数，其中包括来普汀，胰岛素，三酸甘油酯，游离脂肪酸，胆固醇和血清葡萄糖水平。
在本发明中可用于治疗肥胖症和肥胖症相关病症的化合物将使体重减少至少4％，相对于安慰剂。
D.男性性功能紊乱：小鼠电刺激的洞穴神经(cavernosal nerve)(ESCN)
分析
将雄性C57BL6小鼠麻醉，让颈动脉暴露并插套管以测量动脉压(MAP)。将附着于PE10管上、填装肝素化盐水的30G针***动脉中并用胶粘结固定在适当位置。将该管连接到压力传感器和放大器以便在连接到计算机的Gould 8通道示波器上测量直接的MAP，该计算机使用Po-ne-mah软件以一分钟的时间间隔收集数据。将附着于30G针上的另一个PE10管线***颈静脉中以便化合物或赋形剂给药。洞穴神经(cavernousnerve)和***主体(penile body)通过中间线切口来暴露。周围肌肉被破坏和取出以观察洞穴神经(cavernous nerve)，它来源于同侧的骨盆神经节和位于***的背侧。将附着于PE10管上、填装肝素化盐水的另一个30G针***接近腿的海绵体的根部(base)并连接到Gould***。一旦这一套管被***海绵体中，观察到大致5-10mmHg的洞穴间(intercavernous)压力(ICP)的轻微提高。肝素化盐水(200单元/mL)流过该套管以确保套管的适当置放，诱导肿大。洞穴神经(cavernous nerve)然后使用弯曲的#5Dumont钳子分离出来并放置于改进的固定位置双极性银电极(Harvard Apparatus)上。电极被包封在塑料中以便于神经的刺激但没有周围组织的附加刺激。该电极由显微操作器推进和支持并且附着于方形波刺激器上，以0.5到6.0v，2到16Hz，1ms的刺激参数输出电脉冲，达30秒。电刺激施加于个体动物上，以各刺激之间的5分钟间隔。在每一时间点报道的响应代表了两次刺激的平均值。在实验的时间中，以1秒的间隔连续地记录ICP，MAP和ICP/MAP响应。
ICP，MAP和ICP/MAP比率的测量结果进行分析，并对于在化合物或赋形剂存在或不存在的情况下的神经刺激比较响应。对于所监测的各参数，由双份的电刺激所唤起的响应取平均值，然后该平均值用于比较。10s的基线+30s刺激+150s后刺激的响应段用于评价在对于洞穴神经(cavernous nerve)的电刺激作出响应的ICP上的变化。为了评价化合物给药对于ICP的直接影响，300s的化合物给药之前响应段与紧接着在化合物给药之后的可比段进行比较。
在本发明中可用于治疗男性性功能紊乱的化合物在至少15分钟的时间中使洞穴间压力增大至少25％，相对于安慰剂。
E.女性性功能紊乱的模型
与女性的性接受性有关的啮齿类动物分析包括脊柱前凸的行为模式和交配活动的直接观察。还有在麻醉的脊骨横切的大鼠中的尿道(urethrogenital)反射模型用于测量在雌雄大鼠中的兴奋高潮。女性性功能紊乱的这些和其它所建立的动物模型已描述于McKenna KE等，A Model For The Study of Sexual Function In Anesthetized Male And Female Rats，Am.J.Physiol.(Regulatory Integrative Comp.Physiol 30)：R1276-R1285，1991；McKenna KE等，Modulation By Peripheral Serotonin of The Threshold For Sexual Reflexes In Female Rats，Pharm.Bioch.Behav.，40：151-156，1991；和Takahashi LK等，Dual Estradiol Action In The Diencephalon And The Regulation Of Sociosexual Behavior In Female Golden Hamsters，Brain Res.，359：194-207，1985。
F.恶病质的模型
与恶病质有关的啮齿类动物分析包括肿瘤恶病质模型，其中从肿瘤得到的细胞被注射到小鼠中。经过1-3星期的时间，肿瘤将在植入的小鼠中形成和生长。有肿瘤的小鼠将显示出减少的食物摄入和减轻的体重。通过用有效的MC4R拮抗剂治疗有肿瘤的小鼠，食物摄入将会增加和体重会增加。恶病质的这一动物模型已描述在Cone，R.D.等，Role of the Central Melanocortin System in Cachexia，Cancer Research 61，1432-38，2001年2月15日。
药物组合物的例子
作为本发明的组合物的口服组合物的特定实例，5mg的实施例10用足够的细分散的乳糖来配制以提供580mg到590mg的总量来填充尺寸O号硬胶囊。
作为本发明的化合物的口服化合物的另一个特定实例，2.5mg的实施例1用足够的细分散的乳糖来配制以提供580mg到590mg的总量来填充尺寸O号硬胶囊。
尽管本发明已经参考本发明的某些优选实施方案进行了描述和举例说明，但是本领域中的那些技术人员将会认识到，在不脱离本发明的精神和范围的前提下能够有各种变化、改进和替代。例如，由于在所要治疗的患者或哺乳动物对于由再吸收引起的骨病症的严重性或对于如上所述的本发明化合物的其它指征的响应度上的变化，与以上所述的优选剂量不同的有效剂量也适用。同样地，观察到的特定的药理响应可根据和取决于所选择的具体活性化合物或药物载体是否存在以及配制剂的类型和采用的给药模式来变化，并且在结果上的此类预期变化或差异将根据本发明的目标和实践来考虑。因此，希望本发明仅仅由所附权利要求的范围来限定，并且这些权利要求尽可能合理宽泛地解释。
Claims (24)
1.结构式I的化合物：
或它的药物学上可接受的盐；其中
A是含有选自氮、氧和硫中的至少一个杂原子的杂芳基环，其中在A中的任何碳，氮或硫是未被取代的或被选自R4中的一个到两个基团取代；
X和Y连在一起形成-C(R6)＝C(R6)-，或
X和Y中的一个是C(R6)2和另一个选自：
(1)C(R6)2，
(2)N(R6)，
(3)C(O)，
(4)C＝N(R6)，
(5)C＝C(R6)2，
(6)氧，
(7)硫，
(8)S(O)，和
(9)S(O)2，
或X和Y中的一个是NR9和另一个选自：
(1)C(R6)2，
(2)C(O)，
(3)C＝N(R6)，
(4)C＝C(R6)2，
(5)S(O)，和
(6)S(O)2，
或X和Y中的一个是C(O)和另一个选自：
(1)C(R6)2，
(2)N(R6)，
(3)C＝N(R6)，
(4)氧，和
(5)硫；
Z独立地选自：
(1)CH，和
(2)N，
前提条件是当Z是N时，R1不是-NR7R8；
R1选自：
(1)氢，
(2)-(CH2)n-NR7R8，
(3)脒基，
(4)C1-4烷基亚胺基(alkyliminoyl)，
(5)C1-10烷基，
(6)-(CH2)n-C3-7环烷基，
(7)-(CH2)nC2-7杂环烷基，
(8)-(CH2)n-苯基，
(9)-(CH2)n-萘基，
(10)-(CH2)n-杂芳基，
(11)-C(O)C1-6烷基，
(12)C(O)C3-8环烷基，
(13)C(O)C2-7杂环烷基，
(14)-C(O)杂芳基，
(15)-C(O)苯基，和
(16)-C(O)萘基，
其中苯基，萘基，和杂芳基是未被取代的或被独立地选自R3中的一个到三个基团取代，和其中烷基、环烷基和杂环烷基是未被取代的或被独立地选自R3和氧代中的一个到三个基团取代；
R2选自：
(1)苯基，
(2)萘基，和
(3)杂芳基，
其中苯基，萘基和杂芳基是未被取代的或被独立地选自R10中的一个到三个基团取代；
各R3独立地选自：
(1)C1-6烷基，
(2)-(CH2)n-苯基，
(3)-(CH2)n-萘基，
(4)-(CH2)n-杂芳基，
(5)-(CH2)nC2-7杂环烷基，
(6)-(CH2)nC3-7环烷基，
(7)卤素，
(8)OR5，
(9)-(CH2)nN(R5)2，
(10)-(CH2)nC≡N，
(11)-(CH2)nCO2R5，
(12)NO2，
(13)-(CH2)nNR5S(O)pR5
(14)-(CH2)nS(O)pN(R5)2，
(15)-(CH2)nS(O)pR5，
(16)-(CH2)nNR5C(O)N(R5)2，
(17)-(CH2)nC(O)N(R5)2，
(18)-(CH2)nNR5C(O)R5，
(19)-(CH2)nNR5CO2R5，
(20)-(CH2)nNR5C(O)-杂芳基，
(21)-(CH2)nC(O)NR5N(R5)2，
(22)-(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5，
(23)O(CH2)nC(O)N(R5)2，
(24)CF3，
(25)CH2CF3，
(26)OCF3，和
(27)OCH2CF3，
其中苯基，萘基和杂芳基是未被取代的或被独立地选自卤素，羟基，C1-4烷基，三氟甲基和C1-4烷氧基中的一个到三个取代基取代，和其中烷基，环烷基，杂环烷基，和(CH2)是未被取代的或被独立地选自卤素，羟基，氧代，C1-4烷基，三氟甲基和C1-4烷氧基中的一个到三个取代基取代，或其中当在同一个亚甲基(CH2)基团上时两个取代基与它们所连接到的碳原子连在一起形成环丙基；
各R4独立地选自：
(1)氢，
(2)C1-8烷基，
(3)-(CH2)nC3-7环烷基，
(4)卤素，
(5)OR5，
(6)-(CH2)nN(R5)2，
(7)-(CH2)nC≡N，
(8)CF3，
(9)CH2CF3，
(10)OCF3，和
(11)OCH2CF3，
其中烷基，环烷基，和(CH2)是未被取代的或被独立地选自卤素，羟基，C1-4烷基，三氟甲基和C1-4烷氧基中的一个到三个取代基取代，或当在同一个亚甲基(CH2)基团上时两个取代基与它们所连接到的碳原子连在一起形成环丙基；
各R5独立地选自：
(1)氢，
(2)C1-8烷基，
(3)-(CH2)nC3-7环烷基，
(4)-(CH2)nC2-7杂环烷基，
(5)-(CH2)n-苯基，
(6)-(CH2)n-萘基，
(7)-(CH2)n-杂芳基，和
(8)-(CH2)nC3-7双环烷基，
其中烷基，苯基，杂芳基，杂环烷基，萘基，环烷基，双环烷基和(CH2)是未被取代的或被独立地选自卤素，C1-4烷基，羟基，和C1-4烷氧基中的一个到三个基团取代，或其中两个R5基团与它们所连接到的原子一起形成任选地含有选自O，S和-NC1-4烷基中的附加杂原子的4-到8-元单环或双环体系；
各R6独立地选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)-(CH2)nC3-7环烷基，
(4)-(CH2)nC2-7杂环烷基，
(5)-(CH2)n苯基，
(6)-(CH2)n萘基，
(7)-(CH2)n杂芳基，
(8)-(CH2)nC(O)R5，
(9)-(CH2)nC(O)OR5，
(10)-(CH2)nC(OH)R5，
(11)-(CH2)nC(O)N(R5)2，
(12)-(CH2)nC(O)N(R5)N(R5)C(O)R5，
(13)-(CH2)n-OR5，
(14)-(CH2)n-OC(O)R5
(15)-(CH2)n-O-(CH2)n-N(R5)2，
(16)-(CH2)nCN，
(17)-(CH2)nN(R5)2，
(18)-(CH2)nN(R5)C(O)R5，
(19)-(CH2)nN(C(O)R5)2，
(20)-(CH2)nN(R5)C(O)OR5，
(21)-(CH2)nN(C(O)OR5)2，
(22)-(CH2)nN(R5)C(O)(CH2)nN(R5)2，
(23)-(CH2)nN(R5)-S(O)-C1-8烷基，
(24)-(CH2)nN(R5)-S(O)2-C1-8烷基，
(25)-(CH2)n-S-R5，
(26)-(CH2)n-S(O)-R5，和
(27)-(CH2)n-S(O)2-R5，
其中苯基，萘基，和杂芳基是未被取代的或被独立地选自R3中的一个到三个基团取代，和其中烷基，环烷基和杂环烷基是未被取代的或被独立地选自R3和氧代中的一个到三个基团取代，和其中在R6中的任何亚甲基碳(CH2)是未被取代的或被独立地选自卤素，羟基和C1-4烷基中的一个到两个基团取代，或其中两个R6基团与它们所连接到的原子一起形成任选含有选自O、S和N中的附加杂原子的3-到7-元单环，其中该单环是未被取代的或在碳或氮上被独立地选自R3和氧代中的一个到三个基团取代；
各R7和R8独立地选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)C3-7环烷基，
(4)C2-7杂环烷基，
(5)苯基，
(6)萘基，和
(7)杂芳基，
其中苯基，萘基，和杂芳基是未被取代的或被独立地选自R3中的一个到三个基团取代，和其中烷基、环烷基和杂环烷基是未被取代的或被独立地选自R3和氧代中的一个到三个基团取代；
各R9独立地选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)-(CH2)nC3-7环烷基，
(4)-(CH2)nC2-7杂环烷基，
(5)-(CH2)n-杂芳基，
(6)-(CH2)nC(O)OR5，
(7)-(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2，
(8)-(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8，
(9)-(CH2)m-OR5，
(10)-(CH2)m-OC(O)R5，
(11)-(CH2)m-O-(CH2)n-N(R5)2，和
(12)-(CH2)mN(R5)2，
其中杂芳基是未被取代的或被独立地选自R3中的一个到三个基团取代，和其中烷基，环烷基和杂环烷基是未被取代的或被独立地选自R3和氧代中的一个到三个基团取代，和其中在R9中的任何亚甲基(CH2)是未被取代的或被独立地选自卤素，羟基和C1-4烷基中的一个到两个基团取代，或其中两个R9基团与它们所连接到的原子一起形成任选含有选自O、S和N中的附加杂原子的3-到7-元单环，其中该单环是未被取代的或在碳或氮上被独立地选自R3和氧代中的一个到三个基团取代；
各R10独立地选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)-(CH2)n-苯基，
(4)-(CH2)n-萘基，
(5)-(CH2)n-杂芳基，
(6)-(CH2)nC2-7杂环烷基，
(7)-(CH2)nC3-7环烷基，
(8)卤素，
(9)OR5，
(10)-(CH2)nN(R5)2，
(11)-(CH2)nC≡N，
(12)-(CH2)nCO2R5，
(13)NO2，
(14)-(CH2)nNR5S(O)pR5
(15)-(CH2)nS(O)pN(R5)2，
(16)-(CH2)nS(O)pR5，
(17)-(CH2)nNR5C(O)N(R5)2，
(18)-(CH2)nC(O)N(R5)2，
(19)-(CH2)nNR5C(O)R5，
(20)-(CH2)nNR5CO2R5，
(21)-(CH2)nNR5C(O)-杂芳基，
(22)-(CH2)nC(O)NR5N(R5)2，
(23)-(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5，
(24)O(CH2)nC(O)N(R5)2，
(25)CF3，
(26)CH2CF3，
(27)OCF3，和
(28)OCH2CF3；
其中苯基，萘基和杂芳基是未被取代的或被独立地选自卤素，羟基，C1-4烷基，三氟甲基和C1-4烷氧基中的一个到三个取代基取代，和其中烷基，环烷基，杂环烷基，和(CH2)是未被取代的或被独立地选自卤素，羟基，氧代，C1-4烷基，三氟甲基和C1-4烷氧基中的一个到三个取代基取代，或其中当在同一个亚甲基(CH2)基团上时两个取代基与它们所连接到的碳原子连在一起形成环丙基；
各R11独立地选自：
(1)氢，
(2)-OH，
(3)C1-8烷基，
(4)-OC1-8烷基，
(5)卤素；
(6)-NR5，
(7)-SR5，和
(8)-CF3，
其中两个C1-8烷基取代基与它们所连接到的原子一起可以形成4-到8-元环；
r是1或2；
s是1或2；
n是0，1，2，或3；和
p是0，1，或2。
2.权利要求1的化合物，其中A是选自下列这些中的杂芳基环：吡啶，噻吩，呋喃，噻唑，吡唑，嘧啶，吡嗪和喹啉，其中在A中的任何碳，氮或硫是未被取代的或被选自R4中的一个到两个基团取代，或该化合物的药物学上可接受的盐。
3.权利要求1的化合物，其中X是氧或CH2；和Y选自：-C(R6)2，-C＝CH(R6)，和-NR9，前提条件是当X是氧时，则Y不是NR9，或该化合物的药物学上可接受的盐。
4.权利要求1的化合物，其中R2是苯基或吡啶，未被取代的或被独立地选自R10中的一个到三个基团取代，或该化合物的药物学上可接受的盐。
5.权利要求4的化合物，其中R2是未被取代的或被独立地选自R10中的一个到三个基团取代的苯基，或该化合物的药物学上可接受的盐。
6.权利要求1的化合物，其中Z是CH，或该化合物的药物学上可接受的盐。
7.权利要求1的化合物，其中Z是N，或该化合物的药物学上可接受的盐。
8.权利要求1的化合物，其中r是1或2和s是1，或该化合物的药物学上可接受的盐。
9.具有指明的反式相对立体化学构型的结构式IIa或IIb的权利要求1的化合物：
或该化合物的药物学上可接受的盐；其中
U和V独立地选自N和CR4，以及U和V中的至少一个是N；
X选自：
(1)CH2，
(2)CHC1-6烷基，
(3)NR9，
(4)氧，和
(5)硫；
Y选自：
(1)-C(R6)2，
(2)-NR6，
(3)C(O)，
(4)C＝CH(R6)，
(5)C＝N(R6)，
(6)氧，
(7)硫，
(8)S(O)，和
(9)S(O)2，
前提条件是当Y是-NR6，硫或氧时，则X不是氧，硫，或-NR9；
Z独立地选自：
(1)CH，和
(2)N，
前提条件是当Z是N时，R1不是-NR7R8；
R1选自：
(1)氢，
(2)-(CH2)n-NR7R8，
(3)脒基，
(4)C1-4烷基亚胺基(alkyliminoyl)，
(5)C1-10烷基，
(6)-(CH2)n-C3-7环烷基，
(7)-(CH2)nC2-7杂环烷基，
(8)-(CH2)n-苯基，
(9)-(CH2)n-萘基，
(10)-(CH2)n-杂芳基，
(11)-C(O)C1-6烷基，
(12)C(O)C3-8环烷基，
(13)C(O)C2-7杂环烷基，
(14)-C(O)杂芳基，
(15)-C(O)苯基，和
(16)-C(O)萘基，
其中苯基，萘基，和杂芳基是未被取代的或被独立地选自R3中的一个到三个基团取代，和其中烷基、环烷基和杂环烷基是未被取代的或被独立地选自R3和氧代中的一个到三个基团取代；
R2选自：
(1)苯基，
(2)萘基，和
(3)杂芳基，
其中苯基，萘基和杂芳基是未被取代的或被独立地选自R10中的一个到三个基团取代；
R3选自：
(1)C1-8烷基，
(2)-(CH2)n-苯基，
(3)-(CH2)n-萘基，
(4)-(CH2)n-杂芳基，
(5)-(CH2)nC2-7杂环烷基，
(6)-(CH2)nC3-7环烷基，
(7)卤素，
(8)OR5，
(9)-(CH2)nN(R5)2，
(10)-(CH2)nC≡N，
(11)-(CH2)nCO2R5，
(12)-(CH2)nOC(O)R5，
(13)NO2，
(14)-(CH2)nNR5S(O)pR5，
(15)-(CH2)nN(S(O)pR5)2，
(16)-(CH2)nS(O)pN(R5)2，
(17)-(CH2)nS(O)pR5，
(18)-(CH2)nNR5C(O)N(R5)2，
(19)-(CH2)nC(O)N(R5)2，
(20)-(CH2)nNR5C(O)R5，
(21)-(CH2)nNR5CO2R5，
(22)-(CH2)nNR5C(O)-杂芳基，
(23)-(CH2)nC(O)NR5N(R5)2，
(24)-(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5，
(25)O(CH2)nC(O)N(R5)2，
(26)CF3，
(27)CH2CF3，
(28)OCF3，和
(29)OCH2CF3，
其中苯基，萘基和杂芳基是未被取代的或被独立地选自卤素，羟基，C1-4烷基，三氟甲基和C1-4烷氧基中的一个到三个取代基取代，和其中烷基，环烷基，杂环烷基，和(CH2)是未被取代的或被独立地选自卤素，羟基，氧代，C1-4烷基，三氟甲基和C1-4烷氧基中的一个到三个取代基取代，或其中当在同一个亚甲基(CH2)基团上时两个取代基与它们所连接到的碳原子连在一起形成环丙基；
R4a和R4b独立地选自：
(1)氢，
(2)C1-8烷基，
(3)-(CH2)nC3-7环烷基，
(4)卤素，
(5)OR5，
(6)-(CH2)nN(R5)2，
(7)-(CH2)nC≡N，
(8)CF3，
(9)CH2CF3，
(10)OCF3，和
(11)OCH2CF3，
其中烷基，环烷基，和(CH2)是未被取代的或被独立地选自卤素，羟基，C1-4烷基，三氟甲基和C1-4烷氧基中的一个到三个取代基取代，或当在同一个亚甲基(CH2)基团上时两个取代基与它们所连接到的碳原子连在一起形成环丙基；
各R5独立地选自：
(1)氢，
(2)C1-8烷基，
(3)-(CH2)nC3-7环烷基，
(4)-(CH2)nC2-7杂环烷基，
(5)-(CH2)n-苯基，
(6)-(CH2)n-萘基，
(7)-(CH2)n-杂芳基，和
(8)-(CH2)nC3-7双环烷基，
其中烷基，苯基，杂芳基，杂环烷基，萘基，环烷基，双环烷基和(CH2)是未被取代的或被独立地选自卤素，C1-4烷基，羟基，和C1-4烷氧基中的一个到三个基团取代，或其中两个R5基团与它们所连接到的原子一起形成任选地含有选自O，S和-NC1-4烷基中的附加杂原子的4-到8-元单环或双环体系；
各R6独立地选自：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，
(3)-(CH2)nC3-7环烷基，
(4)-(CH2)nC2-7杂环烷基，
(5)-(CH2)n-苯基，
(6)-(CH2)n-萘基，
(7)-(CH2)n-杂芳基，
(8)-(CH2)nC(O)R5，
(9)-(CH2)nC(O)OR5，
(10)-(CH2)nC(O)N(R5)2，
(11)-(CH2)nC(O)N(R5)N(R5)C(O)R5，
(12)-(CH2)n-OR5，
(13)-(CH2)n-OC(O)R5，
(14)-(CH2)n-O-(CH2)n-N(R5)2，
(15)-(CH2)nCN，
(16)-(CH2)nN(R5)2，
(17)-(CH2)nN(R5)C(O)R5，
(18)-(CH2)nN(C(O)R5)2，
(19)-(CH2)nN(R5)C(O)OR5，
(20)-(CH2)nN(C(O)OR5)2，
(21)-(CH2)nN(R5)C(O)(CH2)nN(R5)2，
(22)-(CH2)nN(R5)-S(O)-C1-8烷基，
(23)-(CH2)nN(R5)-S(O)2-C1-8烷基，
(24)-(CH2)n-S-R5，
(25)-(CH2)n-S(O)-R5，和
(26)-(CH2)n-S(O)2-R5，
其中苯基，萘基，和杂芳基是未被取代的或被独立地选自R3中的一个到三个基团取代，和其中烷基，环烷基和杂环烷基是未被取代的或被独立地选自R3和氧代中的一个到三个基团取代，和其中在R6中的任何亚甲基(CH2)是未被取代的或被独立地选自卤素，羟基和C1-4烷基中的一个到两个基团取代，或其中两个R6基团与它们所连接到的原子一起形成任选含有选自O、S和N中的附加杂原子的3-到7-元单环，其中该单环是未被取代的或在碳或氮上被独立地选自R3和氧代中的一个到三个基团取代；
各R7和R8独立地选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)C3-7环烷基，
(4)C2-7杂环烷基，
(5)苯基，
(6)萘基，和
(7)杂芳基，
其中苯基，萘基，和杂芳基是未被取代的或被独立地选自R3中的一个到三个基团取代，和其中烷基、环烷基和杂环烷基是未被取代的或被独立地选自R3和氧代中的一个到三个基团取代；
各R9独立地选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)-(CH2)nC3-7环烷基，
(4)-(CH2)nC2-7杂环烷基，
(5)-(CH2)n-杂芳基，
(6)-(CH2)nC(O)OR5，
(7)-(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2，
(8)-(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8，
(9)-(CH2)m-OR5，
(10)-(CH2)m-OC(O)R5，
(11)-(CH2)m-O-(CH2)n-N(R5)2，和
(12)-(CH2)mN(R5)2，
其中杂芳基是未被取代的或被独立地选自R3中的一个到三个基团取代，和其中烷基，环烷基和杂环烷基是未被取代的或被独立地选自R3和氧代中的一个到三个基团取代，和其中在R9中的任何亚甲基(CH2)是未被取代的或被独立地选自卤素，羟基和C1-4烷基中的一个到两个基团取代，或其中两个R9基团与它们所连接到的原子一起形成任选含有选自O、S和N中的附加杂原子的3-到7-元单环，其中该单环是未被取代的或在碳或氮上被独立地选自R3和氧代中的一个到三个基团取代；
各R10独立地选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)-(CH2)n-苯基，
(4)-(CH2)n-萘基，
(5)-(CH2)n-杂芳基，
(6)-(CH2)nC2-7杂环烷基，
(7)-(CH2)nC3-7环烷基，
(8)卤素，
(9)OR5，
(10)-(CH2)nN(R5)2，
(11)-(CH2)nC≡N，
(12)-(CH2)nCO2R5，
(13)NO2，
(14)-(CH2)nNR5S(O)pR5
(15)-(CH2)nS(O)pN(R5)2，
(16)-(CH2)nS(O)pR5，
(17)-(CH2)nNR5C(O)N(R5)2，
(18)-(CH2)nC(O)N(R5)2，
(19)-(CH2)nNR5C(O)R5，
(20)-(CH2)nNR5CO2R5，
(21)-(CH2)nNR5C(O)-杂芳基，
(22)-(CH2)nC(O)NR5N(R5)2，
(23)-(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5，
(24)O(CH2)nC(O)N(R5)2，
(25)CF3，
(26)CH2CF3，
(27)OCF3，和
(28)OCH2CF3；
其中苯基，萘基和杂芳基是未被取代的或被独立地选自卤素，羟基，C1-4烷基，三氟甲基和C1-4烷氧基中的一个到三个取代基取代，和其中烷基，环烷基，杂环烷基，和(CH2)是未被取代的或被独立地选自卤素，羟基，氧代，C1-4烷基，三氟甲基和C1-4烷氧基中的一个到三个取代基取代，或其中当在同一个亚甲基(CH2)基团上时两个取代基与它们所连接到的碳原子连在一起形成环丙基；
各R11独立地选自：
(1)氢，
(2)-OH，
(3)C1-8烷基，
(4)-OC1-8烷基，
(5)卤素；
(6)-NR5，
(7)-SR5，和
(8)-CF3，
其中两个C1-8烷基取代基与它们所连接到的原子一起可以形成4-到8-元双环体系；
r是1或2；
s是1或2；
n是0，1，2，或3；和
p是0，1，或2。
10.具有指明的反式相对立体化学构型的结构式IIIa或IIIb的权利要求1的化合物：
或该化合物的药物学上可接受的盐；其中
X是氧或CH2；
Y选自：
(1)-C(R6)2，
(2)C＝CH(R6)，和
(3)-NR9，
前提条件是当X是氧时，则Y不是-NR9；
Z独立地选自：
(1)CH，和
(2)N，
前提条件是当Z是N时，R1不是-NR7C2-7杂环烷基；
R1选自
(1)C1-6烷基，
(2)-N(R7)C2-7杂环烷基，
(3)-(CH2)nC2-7杂环烷基，
(4)-C(O)C1-6烷基，
(5)-C(O)杂芳基，
其中杂芳基是未被取代的或被独立地选自R3中的一个到三个基团取代，和其中烷基和杂环烷基是未被取代的或被独立地选自R3和氧代中的一个到三个基团取代；
R3选自：
(1)氢，
(2)C1-8烷基，
(3)-(CH2)n-苯基，
(4)-(CH2)n-萘基，
(5)-(CH2)n-杂芳基，
(6)-(CH2)nC2-7杂环烷基，
(7)-(CH2)nC3-7环烷基，
(8)卤素，
(9)OR5，
(10)-(CH2)nN(R5)2，
(11)-(CH2)nC≡N，
(12)-(CH2)nC(O)OR5，
(13)-(CH2)nOC(O)R5，
(14)NO2，
(15)-(CH2)nNR5S(O)pR5，
(16)-(CH2)nN(S(O)pR5)2，
(17)-(CH2)nS(O)pN(R5)2，
(18)-(CH2)nS(O)pR5，
(19)-(CH2)nNR5C(O)N(R5)2，
(20)-(CH2)nC(O)N(R5)2，
(21)-(CH2)nNR5C(O)R5，
(22)-(CH2)nNR5CO2R5，
(23)-(CH2)nNR5C(O)-杂芳基，
(24)-(CH2)nC(O)NR5N(R5)2，
(25)-(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5，
(26)O(CH2)nC(O)N(R5)2，
(27)CF3，
(28)CH2CF3，
(29)OCF3，和
(30)OCH2CF3，
其中苯基，萘基和杂芳基是未被取代的或被独立地选自卤素，羟基，C1-4烷基，三氟甲基和C1-4烷氧基中的一个到三个取代基取代，和其中烷基，环烷基，杂环烷基，和(CH2)是未被取代的或被独立地选自卤素，羟基，氧代，C1-4烷基，三氟甲基和C1-4烷氧基中的一个到三个取代基取代，或其中当在同一个亚甲基(CH2)基团上时两个取代基与它们所连接到的碳原子连在一起形成环丙基；
R4a和R4b独立地选自：
(1)氢，
(2)C1-8烷基，
(3)卤素，
(4)CF3，
其中烷基是未被取代的或被选自卤素，羟基，C1-4烷基，三氟甲基，和C1-4烷氧基中的一个到三个取代基所取代；
各R5独立地选自：
氢，
C1-8烷基，
-(CH2)nC3-7环烷基，
-(CH2)nC2-7杂环烷基，
-(CH2)n-苯基，
-(CH2)n-萘基，
-(CH2)n-杂芳基，和
-(CH2)nC3-7双环烷基，
其中烷基，苯基，杂芳基，杂环烷基，萘基，环烷基，双环烷基和(CH2)是未被取代的或被独立地选自卤素，C1-4烷基，羟基，和C1-4烷氧基中的一个到三个基团取代，或其中两个R5基团与它们所连接到的原子一起形成任选地含有选自O，S和-NC1-4烷基中的附加杂原子的4-到8-元单环或双环体系；
各R6独立地选自：
(1)氢，
(2)-(CH2)n-杂芳基，
(3)-(CH2)nC(O)N(R5)2，
(4)-(CH2)nC(O)N(R5)N(R5)C(O)R5，
(5)-(CH2)nCN，
(6)-(CH2)nN(R5)2，
(7)-(CH2)nN(R5)C(O)R5，
其中杂芳基是未被取代的或被独立地选自R3中的一个到三个基团取代，和其中在R6中的任何亚甲基碳(CH2)是未被取代的或被独立地选自卤素，羟基，和C1-4烷基中的一个到两个基团取代；
各R7和R8独立地选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)C3-7环烷基，
(4)C2-7杂环烷基，
(5)苯基，
(6)萘基，和
(7)杂芳基，
其中苯基，萘基，和杂芳基是未被取代的或被独立地选自R3中的一个到三个基团取代，和其中烷基、环烷基和杂环烷基是未被取代的或被独立地选自R3和氧代中的一个到三个基团取代；
各R9独立地选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)-(CH2)nC3-7环烷基，
(4)-(CH2)nC2-7杂环烷基，
(5)-(CH2)n-杂芳基，
(6)-(CH2)nC(O)OR5，
(7)-(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2，
(8)-(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8，
(9)-(CH2)m-OR5，
(10)-(CH2)m-OC(O)R5，
(11)-(CH2)m-O-(CH2)n-N(R5)2，和
(12)-(CH2)mN(R5)2，
其中杂芳基是未被取代的或被独立地选自R3中的一个到三个基团取代，和其中烷基，环烷基和杂环烷基是未被取代的或被独立地选自R3和氧代中的一个到三个基团取代，和其中在R9中的任何亚甲基(CH2)是未被取代的或被独立地选自卤素，羟基和C1-4烷基中的一个到两个基团取代，或其中两个R9基团与它们所连接到的原子一起形成任选含有选自O、S和N中的附加杂原子的3-到7-元单环，其中该单环是未被取代的或在碳或氮上被独立地选自R3和氧代中的一个到三个基团取代；
各R10独立地选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)(CH2)n苯基，
(4)卤素，
(5)-OR5，
(6)(CH2)nCN，
(7)CF3，
(8)CH2CF3，
(9)OCF3，和
(10)OCH2CF3，
其中苯基是未被取代的或被独立地选自卤素，羟基，C1-4烷基，三氟甲基和C1-4烷氧基中的一个到三个取代基取代，和其中烷基和(CH2)是未被取代的或被独立地选自卤素，羟基，氧代，C1-4烷基，三氟甲基和C1-4烷氧基中的一个到三个取代基取代，或其中当两个取代基在同一个亚甲基(CH2)基团上时两个取代基与它们所连接到的碳原子连在一起形成环丙基；
各R11独立地选自：
(1)氢，
(2)-OH，
(3)C1-8烷基，
(4)-OC1-8烷基，
(5)卤素；
(6)-NR5，
(7)-SR5，和
(8)-CF3，
其中两个C1-8烷基取代基与它们所连接到的原子一起可形成4-到8-元环；
r是1或2；
s是1或2；
n是0，1，2，或3；和
p是0，1，或2。
11.权利要求10的化合物，它选自：
或它的药物学上可接受的盐。
12.权利要求11的化合物，它是：
或它的药物学上可接受的盐。
13.权利要求11的化合物，它是：
或它的药物学上可接受的盐。
14.权利要求11的化合物，它是：
或它的药物学上可接受的盐。
15.权利要求11的化合物，它是：
或它的药物学上可接受的盐。
16.权利要求11的化合物，它是：
或它的药物学上可接受的盐。
17.权利要求11的化合物，它是：
或它的药物学上可接受的盐。
18.权利要求1的化合物，选自：
或它的药物学上可接受的盐。
19.药物组合物，它包括权利要求1的化合物和药物学上可接受的载体。
20.权利要求11的化合物，其中它的药物学上可接受的盐类是双三氟乙酸盐。
21.根据权利要求1的化合物用于药物的制造中的用途，该药物可用于在需要其的患者中由黑皮质素-4受体媒介的疾病的治疗或预防。
22.权利要求21的用途，其中由黑皮质素-4受体媒介的疾病是肥胖症。
23.权利要求21的用途，其中由黑皮质素-4受体媒介的疾病是糖尿病。
24.权利要求21的用途，其中由黑皮质素-4受体媒介的疾病是男性***功能紊乱。
25.根据权利要求1的化合物用于药物的制造中的用途，该药物可用于肥胖症相关病症的治疗或预防。
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