CN101223141A - 特定取代的酰胺，其制备方法和使用方法 - Google Patents

特定取代的酰胺，其制备方法和使用方法 Download PDF

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Abstract

至少一种选自化学式(2)的化合物和其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价配合物、前药以及混合物的化学个体：化学式2描述了一种包含至少一种本发明的化学个体与选自载体、佐剂和赋形剂的至少一种药学上可接受的运载体的药物组合物。治疗患有对抑制Btk活性和/或B－细胞活性应答的某些疾病的患者的方法。确定样品中存在Btk的方法。

Description

特定取代的酰胺，其制备方法和使用方法
本申请要求于2005年3月10日提交的美国专利申请第60/660,746号；与2005年10月6日提交的申请第60/724,860号；于2005年5月3日提交的申请第60/677,763号和于2005年5月17日提交的申请第60/682,111号的优先权，这些申请的内容各自以参见的方式引入本文。
本文提供了特定取代的酰胺和相关化合物，包含这种化合物的组合物，及其使用方法。
蛋白激酶是人的酶中最大一族酶，包括了500种以上的蛋白。Bruton酪氨酸激酶(Btk)是酪氨酸激酶Tec族中的一个成员，是早期B-细胞发育和成熟B-细胞激活、发信号和存活的调节因子。
B-细胞通过B-细胞受体(BCR)发信号，可产生宽范围的生物系产出，而这些又取决于B-细胞的发育阶段。BCR信号的量值和持续时间必须得到精确调节。迷走BCR-介导的信号可引起失调的B-细胞激活和/或形成致病的自抗体，导致多发的自身免疫疾病和/或炎性疾病。Btk在人体中的突变导致产生X-链无球蛋白血(XLA)。这种疾病与B-细胞受损的成熟、减少的免疫球蛋白的产生，受损的不依赖于T-细胞的免疫反应和在BCR刺激时持续的钙信号明显衰减相关。
Btk对变应性紊乱和/或自身免疫性疾病和/或炎性疾病的作用已经在Btk-缺失小鼠模型中得到证实。例如，在全身红斑狼疮(SLE)的标准鼠科动物前临床(preclinical)的模型中，已显示Btk缺失会明显改善疾病进程。此外，Btk缺失的小鼠还能耐发展中的胶原-引发的关节炎，并且对葡萄球菌引起的关节炎更不易感。
大量证据证明了B-细胞以及人免疫***在自身免疫疾病和/或炎性疾病发病机理中的作用。开发的消耗B-细胞的基于蛋白的治疗法(如B细胞单克隆体)代表一类治疗各种自身免疫和/或炎性疾病方法。因为Btk对B-细胞激活的作用，Btk的抑制剂可以用作调节B-细胞的致病活性(如自身抗体的产生)的抑制剂.
Btk也可以表达在肥大细胞和单核细胞中，并显示对细胞的功能的重要性。例如，小鼠中Btk缺失与受损的IgE-调节的肥大细胞激活(TNF-α和其它炎性细胞因子释放的显著减少)有关，而人的Btk缺失与明显减少的由活化的单核细胞产生TNF-α相关。
因此，可采用抑制Btk活性来治疗变应性紊乱和/或自身免疫和/或炎性疾病，如：SLE、风湿性关节炎、多发性脉管炎(multiple vasculitides)、特发性血小板减少性紫癫(ITP)、重症肌无力症、应变性鼻炎和哮喘。此外，已报道Btk在细胞凋亡中发挥作用；因此，抑制Btk活性的方法可用于癌症，以及治疗B-细胞淋巴瘤和非白血性白血病。
提供至少一种包含选自化学式1的药效团的化学个体，和其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价配合物、前药以及混合物：
Figure S200680016169XD00021
式中，*代表连接位点；
R3选自任选取代的哌啶基、叔丁基和异丙基；
X选自CH和N；和
R1和R2独立地选自以下：氢、低级烷基和卤素，条件是R1和R2中至少一个不是氢。
还提供至少一种包含选自化学式1A的药效团的化学个体，和其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价配合物、前药以及混合物：
式中：
*代表连接位点；
R40选自氢、羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基和杂芳基；和R1和R2独立地选自以下：氢、低级烷基和卤素，条件是R1和R2中至少一个不是氢。
还提供了至少一种选自结构式2的化合物的化学个体，和其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价配合物、前药以及混合物：
Figure S200680016169XD00031
式中，
R选自任选取代的环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
M选自共价键和-CH＝CH-。
Q选自以下基团：
Figure S200680016169XD00032
式中，
R10和R11独立地选自以下：氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；和
R12、R13、R14和R15各自独立地选自以下：
氢、
C1-C6烷基、
C1-C6卤代烷基、
苯基、
选自单、二和三取代的苯基的取代的苯基，其中取代基独立地选自以下：羟基、硝基、氰基、氨基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、C1-C6全氟烷基、C1-C6氟烷氧基、单-(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基和氨基(C1-C6烷基)，
杂芳基、
选自单、二和三取代的杂芳基的取代的杂芳基，其中取代基独立地选自以下：羟基、硝基、氰基、氨基、卤素，C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、C1-C6全氟烷基、C1-C6全氟烷氧基、单-(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基和氨基(C1-C6烷基))；和
Z选自任选取代的亚苯基和任选取代的亚吡啶基；
W是除咪唑并[1，2-A]吡嗪基外的任选取代的杂芳基；和
D是除氢外的氢键供体，条件是化学式2的化合物不是(4-{6-[(4-氯-苄基)-甲基-氨基]-吡嗪-2-基}-苯基)-哌啶-1-基-甲酮(methanone)。
提供了一种药物组合物，该组合物包含至少一种本文中所述的化学个体，与至少一种药学上可接受的运载体，所述运载体选自载体、佐剂或赋形剂。
还提供一种包装的药物组合物，该组合物包含本文中所述的药物组合物；以及使用该组合物治疗患有对抑制Btk活性应答的疾病的患者的说明书。
还提供一种治疗患有对抑制Btk活性应答的疾病的患者的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的至少一种本文中所述的化学个体。
还提供一种治疗患有选自癌症、自身免疫性疾病、炎性疾病、急性炎症反应和变应性紊乱的疾病的患者的方法，该方法包括：给予患者治疗有效量的至少一种本文中所述的化学个体。
还提供一种提高癌细胞对化学疗法敏感性，该方法包括给予用化学治疗剂进行化学疗法的患者一定量的至少一种本文中所述的化学个体，所述化学个体的量为能有效提高癌细胞对化学治疗剂的敏感性的量。
还提供一种降低药物错投并提高治疗对抑制Btk活性应答的患者的治疗顺应性的方法，该方法包括提供本文中的包装的药物组合物，其中的说明书还包括对所包装的药物组合物的禁忌症和副反应的资料。
还提供一种抑制ATP水解的方法，该方法包括使表达Btk的细胞与至少一种本文中所述的化学个体接触，化学个体的量为足以使ATP在体内水解水平下降可检测的量。
还提供一种测定样品中存在Btk的方法，该方法包括使样品与至少一种本文中所述的化学个体在能够进行Btk活性检测的条件下接触，接触样品中Btk活性水平，由此确定样品中是否存在Btk。
还提供一种抑制B-细胞活性的方法，该方法包括使表达Btk的细胞与至少一种本文中所述的化学个体接触，化学个体的量为足以使体内B-细胞活性下降可检测的量。
本说明书中使用以下词语和词组，除了在使用这些词语和词组的上下文中另外指出，这些词语和词组一般具有以下含义。下面的缩写和术语在全文中都具有指定的含义：
如本文所用，当化学式中任何变量出现一次以上时，每次出现时该变量的定义独立于在其它情况的定义。按照专利、文献中“一种”和“所述”的常规含义，例如“一种”激酶或“所述的”激酶是包含一种或多种激酶。
并不是在两个字母或两个符号之间的破折号(″-″)用来表示取代基的连接位点。例如，-CONH2是通过碳原子连接的。
“任选的”或“任选地”指其后描述的事件或情景可能发生或不发生，并且描述内容包括事件或情景发生的实例和事件或情景免疫发生的实例。例如，“任选取代的烷基”包括按下面定义的“烷基”和“取代的烷基”。本领域的技术人员应理解，关于含一个或多个取代基的基团，这些基团并未被规定为引入任何空间上不能实现、合成上不可行和/或本性是不稳定的取代或取代构形。
“烷基”包括有表明的碳原子数，通常为1-20个碳原子，例如1-8个碳原子，如1-6个碳原子的直链或支链。例如，C1-C6烷基包括1-6个碳原子的直链和支链烷基。烷基的例子包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基等。亚烷基是烷基的另一个子组，指与烷基相同但有两个连接点的残基。亚烷基一般有2-20碳原子，例如2-8个碳原子，如2-6个碳原子。例如，C0亚烷基表示共价键，C1亚烷基是亚甲基。当对具有特定碳原子数的烷基残基命名时，规定包括所有具有该碳数的几何异构体；因此，例如“丁基”指包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；“丙基”包括正丙基和异丙基。“低级烷基”指有1-4个碳原子的烷基。
“环烷基”表示饱和烃环基团，具有特定的碳原子数，通常为3-7个环碳原子。环烷基的例子包括：环丙基、环丁基、环戊基和环己基，以及桥连和笼形饱和环基团如降冰片烷。
“烷氧基”指通过氧桥连接的有指定碳原子数的烷基，如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。烷氧基通常有1-6个通过氧桥连接的碳原子。“低级烷氧基”指有1-4个碳原子的烷氧基。
“单-和二-烷基羧酰胺”包括通式-(C＝O)NRaRb的基团，式中，R3和Rb独立地选自以下：氢和有指定碳原子数的烷基，条件是Ra和Rb不能都是氢。
“烷硫基”指通过硫桥连接的有指定碳原子数的烷基。
“酰基”指以下基团：(烷基)-C(O)-；(环烷基)-C(O)-；(芳基)-C(O)-；(杂芳基)-C(O)-；和(杂环烷基)-C(O)-，其中，基团通过羰基官能团与母体结构相连，且其中的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基按照本文中定义。酰基具有指定的碳原子数，该氧代基团的碳包含在计数的碳原子内。例如，C2酰基是具有式CH3(C＝O)-的乙酰基。
“烷氧基羰基”指通过羰基碳连接的式(烷氧基)(C＝O)-的酯基，其中，烷氧基具有指定的碳原子数。因此，C1-C6烷氧基羰基是通过其上的氧与羰基连接基相连的有1-6个碳原子的烷氧基。
“氨基”指-NH2基团。
“单-和二-(烷基)氨基”包括仲烷基氨基和叔烷基氨基，其中，烷基按照上面定义，并具有指定的碳原子数。烷基氨基的连接位点在氮上。单-和二-烷基氨基包括乙氨基、二甲基氨基和甲基-丙基-氨基。
“单-和二-(烷基)氨基烷基”包括与烷基相连的按上面定义的单-和二-(烷基)氨基。
“氨基(烷基)”指与有指定碳原子数的烷基相连的氨基。类似地，“羟基烷基”是与烷基相连的羟基。
术语“氨基羰基”指基团-CONRbRc，其中，
Rb选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；和
Rc选自氢和任选取代的C1-C4烷基；或者
Rb和Rc与它们相连的氮一起形成一个任选取代的5-元至7-元的含氮杂环烷基，该基团任选在该杂环烷基环上包含1或2个选自O、N和S的另外的杂原子；
其中各取代基独立地被一个或多个独立选自以下的取代：C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为杂芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
“芳基”包括：
5-元和6-元碳环的芳族环，例如，苯；
二环的环体系，其中至少一个环是碳环和芳族的，例如，萘、二氢化茚和萘满；
三环的环体系，其中至少一个环是碳环和芳族的，例如，芴。
例如，芳基包括与含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-元至7-元杂环烷基的环稠合的5-元和6-元碳环的芳族环。对这种稠合双环体系，其中只有一个环是碳环的芳族环，连接位点可以在碳环的芳族环上或在杂环烷基环上。由取代的苯衍生物形成并且环原子上具有自由价的二价基团命名为取代的亚苯基基团。源自除去自由价碳原子上的一个氢原子将其末端命名为“-基”的单价多环烃基团的二价基团，按照在对应的单价基团的命名加上“-亚基”来命名，如，有两个连接位点的萘基称作亚萘基。但是，芳基不包括杂芳基或不以任何方式与杂芳基交叠，而在下面分开定义。在此，如果一个或多个碳环的芳族环与杂环烷基芳族环稠合，产生的环体系是杂芳基，而不是芳基，如本文中定义。
术语“芳氧基”指-O-芳基的基团。
术语“卤代”包括氟代、氯代、溴代和碘代，术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
“卤代烷基”指按照上面定义的具有特定碳原子数的烷基、被一个或多个卤原子取代，最多到允许的最大卤原子数。卤代烷基的例子包括但不限于：三氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基和五氟乙基。
“杂芳基”包括：
5-元至7-元芳族单环，含有一个或多个，例如1-4个，在一些实施方式中为1-3个选自N、O和S的杂原子，其余的环原子是碳；和
二环杂环烷基环，含有一个或多个，例如1-4个，在一些实施方式中为1-3个选自N、O和S的杂原子，其余的环原子是碳，其中至少一个杂原子存在于芳族环上。
例如，杂芳基包括5-元至7-元杂环烷基、与5-元至7-元杂环烷基稠合的芳族环。对这些稠合二环杂芳基环体系，其中只有一个环含有一个或多个杂原子，连接位点可以在杂芳族环上或者在环烷基环上。当杂芳基上的S和O原子总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。在一些实施方式中，杂芳基上的S和O原子总数不超过2。在一些实施方式中，芳族杂环上S和O原子的总数不超过1。杂芳基的例子包括但是不限于：(由优先指定为1的连接位点开始计数)，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2，3-吡嗪基、3，4-吡嗪基、2，4-嘧啶基、3，5-嘧啶基、2，3-吡唑啉基、2，4-咪唑啉基、异噁唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、噻二唑啉基、四唑基、噻吩基、苯并苯硫基(benzothiophenyl)、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、二氢吲哚基、哒嗪基(pyridizinyl)、***基、喹啉基、吡唑基和5，6，7，8-四氢异喹啉。源自除去自由价碳原子上的一个氢原子将其末端命名为“-基”的单价多环烃基团的二价基团，按照在对应的单价基团的命名加上“-亚基”来命名，如有两个连接位点的吡啶基是亚吡啶基。杂芳基不包括上面定义的芳基或与芳基交叠。
取代的杂芳基还包括被一个或多个氧化物(-O-)取代基取代的环体系，如吡啶基N-氧化物。
术语“杂芳基烷基”中，杂芳基和烷基按照本文定义，连接位点在一个烷基上。该术语包括但不限于：吡啶基甲基、苯硫基甲基和(吡咯基)1-乙基。
“杂环烷基”指单脂族环，通常有3-7个环原子，除了含有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子外，含有至少2个碳原子，以及包含至少一个前述杂原子的组合。合适的杂环烷基包括，例如(由优先指定为1的连接位点开始计数)2-吡咯烷基、2，4-咪唑烷基、2，3-吡唑烷基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基和2，5-哌嗪基。还设想有吗啉基，包括2-吗啉基和3-吗啉基(其中氧被优先指定为1来计数)。取代的杂环烷基也包括被一个或多个氧代部分取代的环体系，如哌啶基N-氧化物、吗啉基-N-氧化物、1-氧代-1-硫代吗啉基和1，1-二氧代-1-硫代吗啉基。
“脒基(Carbamimidoyl)”指基团-C(＝NH)-NH2。
“取代的脒基”指基团-C(＝NRe)-NRfRg，式中，Re、Rf和Rg独立地选自：氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基，条件是Re、Rf和Rg中至少一个不是氢，其中取代的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基分别指其中的一个或多个(如最多5个，例如，最多3个)氢原子被独立选自以下的取代基取代的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基：
-Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(如，亚甲基二氧基-)、-SRb、胍，胍上的一个或多个氢被以下基团取代的胍：低级-烷基、-NRbRc、卤素、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc和-NRcSO2Ra，
其中，Ra选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
Rb选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；和
Rc独立地选自氢和任选取代的C1-C4烷基；或者
Rb和Rc以及它们连接的氮形成任选取代的杂环烷基；和
其中各任选取代的基团是未取代的，或者独立地被一个或多个，如一个、两个、三个独立选自以下的取代基取代：C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为对环烷基、杂环烷基或杂芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
如本文所用，“调制”指相对于没有化学式1的化合物存在下激酶的活性，作为对化学式1化合物存在的直接反应或间接反应的激酶活性的变化。所述变化可以是活性提高或者下降，可能是因为化合物与激酶的直接相互作用，或者是因为化合物与能影响激酶活性的一种或多种因子的相互作用产生，例如，化合物的存在可能例如通过直接与激酶结合，或通过(直接或间接)引起另一种能提高或降低激酶活性的因子，或通过(直接或间接)提高或降低细胞或组织中存在的激酶量，来提高或降低激酶活性。
术语“硫烷基(sulfanyl)”包括以下基团：-S-(任选取代的(C1-C6)烷基)、-S-(任选取代的芳基)、-S-(任选取代的杂芳基)和-S-(任选取代的杂环烷基)。因此，硫烷基包括C1-C6烷基硫烷基的基团。
术语“亚磺酰基”包括以下基团：-S(O)-H、-S(O)-(任选取代的(C1-C6)烷基)、-S(O)-任选取代的芳基)、-S(O)-任选取代的杂芳基)、-S(O)-(任选取代的杂环烷基)；和-S(O)-(任选取代的氨基)。
术语“磺酰基”包括以下基团：-S(O2)-H、-S(O2)-(任选取代的(C1-C6)烷基)、-S(O2)-(任选取代的芳基)、-S(O2)-(任选取代的杂芳基)、-S(O2)-(任选取代的杂环烷基)、-S(O2)-(任选取代的烷氧基)、-S(O2)-(任选取代的芳氧基)、-S(O2)-(任选取代的杂芳氧基)、-S(O2)-(任选取代的杂环氧基)；和-S(O2)-(任选取代的氨基)。
本文中所用术语“取代的”指在指定原子上的任何一个或多个氢被选择的指定基团取代，条件是不超过指定原子的常规价数。当取代基是氧代(即，＝O)时，则该原子上的2个氢被取代。允许取代基和/或变量的组合，只要这种组合能产生稳定的化合物或有用的合成中间体。稳定的化合物或结构意味着化合物足够稳定，能从反应混合物中分离，然后配制成至少具有实际效用的制剂。除非另外指出，取代基被命名在核结构中。例如，可以理解，当列出(环烷基)烷基为可能的取代基时，与该取代基与核结构的连接位点在烷基部分上。
除非另外清楚地定义，术语“取代的”烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基分别指其中的一个或多个(如最多5个，例如最多3个)氢原子被独立地选自以下的取代基取代的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基：
-Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(如，亚甲基二氧代-)、-SRb、胍、其中的一个或多个氢被低级-烷基取代的胍、-NRbRc、卤素、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc和-NRcSO2Ra，
其中，Ra选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
Rb选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；和
Rc选自氢和任选取代的C1-C4烷基；或者
Rb和Rc以及它们连接的氮形成任选取代的杂环烷基；和
其中各任选取代的基团是未取代的，或者独立地被一个或多个，如一个、两个、三个独立选自以下的取代基取代：C1-C4烷基、芳基、杂芳基，芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为对杂芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
术语“取代的酰基”指以下基团：(取代的烷基)-C(O)-；(取代的环烷基)-C(O)-；(取代的芳基)-C(O)-；(取代的杂芳基)-C(O)-；和(取代的杂环烷基)-C(O)-，其中，所述基团通过羰基官能团与母体结构相连，并且取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基分别指其中的一个或多个(如最多5个，例如最多3个)氢原子被独立地选自以下的取代基取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基：
-Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(如，亚甲基二氧代-)、-SRb、胍、其中的一个或多个氢被低级-烷基取代的胍、-NRbRc、卤素、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc、和-NRcSO2Ra，
其中，Ra选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
Rb选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；和
Rc选自氢和任选取代的C1-C4烷基；或者
Rb和Rc与它们相连的氮形成一个任选取代的杂环烷基；和
其中各任选取代的基团是未取代的，或者独立地被一个或多个，如一个、两个、三个独立选自以下的取代基取代：C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为对杂芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
术语“取代的烷氧基”指其中的烷基部分被取代的烷氧基(即，-O-(取代的烷基))，其中“取代的烷基”指其中的一个或多个(如最多5个，例如最多3个)氢原子被独立地选自以下的取代基取代：
-Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(如，亚甲基二氧代-)、-SRb、胍、其中的一个或多个氢被低级-烷基取代的胍、-NRbRc、卤素、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc和-NRcSO2Ra，
其中，Ra选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
Rb选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；和
Rc选自氢和任选取代的C1-C4烷基；或者
Rb和Rc与它们相连的氮形成一个任选取代的杂环烷基；和
其中各任选取代的基团是未取代的，或者独立地被一个或多个，如一个、两个、三个独立选自以下的取代基取代：C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为对杂芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。在一些实施方式中，取代的烷氧基是“多烷氧基”或-O-(任选取代的亚烷基)-(任选取代的烷氧基)，并包括如-OCH2CH2OCH3的基团以及二醇醚类的残基如聚乙二醇，以及-O(CH2CH2O)xCH3，其中x为2-20的整数，2-10，例如2-5。另一种取代的烷氧基是羟基烷氧基或-OCH2(CH2)yOH，其中y是1-10，如1-4。
术语“取代的烷氧基羰基”指基团(取代的烷基)-O-C(O)-，其中，该基团通过羰基官能团与母体结构相连，取代的指其中的一个或多个(如最多5个，例如最多3个)氢原子被独立地选自以下的取代基取代的烷基：
-Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(如，亚甲基二氧代-)、-SRb、胍、其中的一个或多个氢被低级-烷基取代的胍、-NRbRc、卤素、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc和-NRcSO2Ra，
其中，Ra选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
Rb选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；和
Rc选自氢和任选取代的C1-C4烷基；或者
Rb和Rc与它们相连的氮形成一个任选取代的杂环烷基；和
其中各任选取代的基团是未取代的，或者独立地被一个或多个，如一个、两个、三个独立选自以下的取代基取代：C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(CRc4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为对杂芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
术语“取代的氨基”指基团-NHRd或-NRdRd，其中，各Rd独立地选自以下：羟基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的酰基、氨基羰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、烷氧基羰基、亚磺酰基和磺酰基，条件是只有一个Rd可以是羟基，并且其中取代的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基分别指其中的一个或多个(如最多5个，例如最多3个)氢原子被独立地选自以下的取代基取代的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基：
-Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(如，亚甲基二氧代-)、-SRb、胍、其中的一个或多个氢被低级-烷基取代的胍、-NRbRc、卤素、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc和-NRcSO2Ra，
其中，Ra选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
Rb选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；和
Rc选自氢和任选取代的C1-C4烷基；或者
Rb和Rc与它们相连的氮形成一个任选取代的杂环烷基；和
其中各任选取代的基团是未取代的，或者独立地被一个或多个，如一个、两个、三个独立选自以下的取代基取代：C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为对杂芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(CRc4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO 2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)；和
其中任选取代的酰基、氨基羰基、烷氧基羰基、亚磺酰基和磺酰基按照本文的定义。
术语“取代的氨基”也指基团-NHRd和-NRdRd的N-氧化物，-NHRd和-NRdRd各自按照上面所述。N-氧化物可以通过用例如过氧化氢或m-氯过苯甲酸处理相应的氨基来致病。本领域的技术人员熟悉进行N-氧化的反应条件。
化学式1的化合物包括但不限于化学式1化合物的光学异构体，它们的外消旋体和其它混合物。在这些情况，单一的对映体或非对映异构体即光学活性形式可以通过不对称合成或者通过外消旋体拆分获得。外消旋体拆分可以通过例如采用常规方法完成，如在拆解试剂存在下进行结晶，或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)柱进行层析。此外，化学式1的化合物包括有碳-碳双键的化合物的Z-和E-形式(或顺-和反-形式)。当化学式1的化合物以不同的互变体形式存在时，本发明的化学个体包括该化合物的所有互变体形式。化学式1的化合物还包括包含多晶形和包合物的晶体。
本发明的化学个体包括但不限于化学式1的化合物及其药学上可接受的形式。本文列举的化合物的药学上可接受的形式包括其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价配合物、前药以及混合物。在一些实施方式中，本文所述的化合物为药学上可接受的盐的形式。因此，术语“化学个体”还包括药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价配合物、前药和混合物。
“药学上可接受的盐”包括但不限于无机酸的盐，如盐酸盐、磷酸盐、二磷酸盐(diphosphate)、氢溴酸盐、硫酸盐、磺酸盐(sulfinate)、硝酸盐等；以及有机酸的盐，如苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐，以及链烷酸盐，如乙酸盐，HOOC-(CH2)n-COOH，其中n为0-4，等。类似地，药学上可接受的阳离子包括但不限于：钠、钾、钙、铝、锂和铵。
此外，如果化学式1的混合物是以酸加成盐获得，通过使该酸盐的溶液碱化可以获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，则加成盐，特别是药学上可接受的加成盐可以按照由碱化合物制备酸加成盐的常规方法制备，即，将游离碱溶解在适当的有机溶剂中并用酸对该溶液进行处理制备。本领域的技术人员应认可各种可以用来制备无毒性的药学上可接受的加成盐的合成方法。
如上所示，前药也在化学个体的范围之内，例如化学式1的化合物的酯或酰胺。术语“前药”包括在给予患者期间如前药的代谢处理后，能成为化学式1的化合物的任何化合物。前药的例子包括但不限于：乙酸盐、甲酸盐和苯甲酸盐以及化学式1的化合物中的官能团(如醇或胺基)的衍生物。
术语“溶剂合物”指通过溶剂与化合物的相互作用形成的化学个体。  合适的溶剂化物是药学上可接受的溶剂化物，如水合物，包括一水合物和半水合物。
术语“鳌合物”指通过化合物与金属离子在两个(或更多)位点的配位形成的化学个体。
术语“非共价配合物”指通过化合物和另一个分子的相互作用形成的化学个体，其中，在该化合物和该分子之间没有形成共价键。例如，配位可以通过范德华相互作用、氢键和静电相互作用(也称作离子键)形成。
术语“氢键”指带负电荷的原子(也称作氢键受体)和连接于第二相对负电荷的原子(也称作氢键供体)之间的缔合形式。合适的氢键供体和受体由药物化学(medicinal chemistry)(G.C.Pimentel和A.L.McClellan，The HydrogenBond，Freeman，旧金山，1960；R.Taylor和O.Kennard，“有机晶体中氢键的形态”，Accounts of Chemical Reserch，17，第320-326页(1984))能更好地理解。
“氢键接受体”指包含氧或氮的基团，尤其是sp2-杂化的氧或氮，醚氧，或亚砜或N-氧化物的氧。
术语“氢键供体”指氧、氮或带一个氢的杂芳族碳、含环氮的基团或者含环氮的杂芳基。
术语“药效团”为本领域皆知，在本文中指能发挥选择的生物化学效应，如抑制酶如抑制Btk的分子部分。选择的药效团可以具有一种以上的生物化学效应，如可以是一种受体(或酶)的抑制剂和拮抗剂，第二受体(或酶)的促效药或局部促效药。治疗剂可包含一种或多种药效团，这些药效团可以具有相同或不同的生物化学活性。
本文所用术语“基团”、“基”或“片段”是同义的，旨在表明与分子的键或其它片段相连的分子的官能团或片段。
术语“活性剂”用来表明具有生物化学活性的化学个体。在一些实施方式中，“活性剂”是具有药物效应的化合物。例如，活性剂可以是抗癌的治疗剂。
术语本发明的化学个体的“治疗有效量”指，给予人或非人患者时，能有效提供治疗效果，如症状改善、疾病进程减慢或防止疾病的量。如治疗有效量可以是足以减轻对抑制Btk活性响应的疾病的症状的量。在一些实施方式中，治疗有效量是足以减轻癌症症状、变应性紊乱症状、自身免疫和/或炎性疾病的症状、或急性炎症反应的症状的量。在一些实施方式中，治疗有效量是足以减少有机体中可检测到的癌细胞数量、可检测到的癌肿瘤生长减慢或停止的量。在一些实施方式中，治疗有效量是足以使癌肿瘤缩小的量。在一些情况下，患有癌症的患者并未呈现受到作用的症状。在一些实施方式中，化学个体的治疗有效量是足以防止或显著降低癌细胞或者血液、血清或组织中的癌标记的可检测水平的明显提高。在此所述用于治疗变应性紊乱和/或自身免疫和/或炎性疾病和/或急性炎症反应的方法中，治疗有效量也可以是给予患者时能足以可检测地减慢疾病进程，或防止给予了该化学个体的患者出现变应性紊乱和/或自身免疫和/或炎性疾病和/或急性炎性反应的量。在此所述的用于治疗变应性紊乱和/或自身免疫和/或炎性疾病和/或急性炎症反应的一些方法中，治疗有效量也可以是足以使患者的血液或血清中的标记蛋白或细胞类型的数量发生可检测的下降的量。例如，在一些实施方式中，治疗有效量是在此所述的化学个体足以显著降低B-细胞活性的量。在另一个实例中，一些实施方式的治疗有效量是在此所述的化学个体足以显著降低B-细胞数量的量。在另一个实例中，一些实施方式的治疗有效量是在此所述的化学个体足以显著降低患有重症肌无力症的患者血液中抗-乙酰胆碱受体抗体的量。
术语“抑制”指生物活性或方法的基线活性明显下降。“抑制Btk活性”指相对于没有至少一种化学个体存在下Btk的活性，作为对至少一种在此所述的化学个体存在的直接反应或间接反应的Btk活性的下降。活性下降可能是因为所述化合物与Btk的直接相互作用，或可能是因为在此所述的一种或多种化学个体能影响Btk活性的一种或多种其它因子的相互作用产生。例如，一种或多种化学个体的存在可能是通过直接与Btk结合，或通过(直接或间接)引起另一种能降低Btk活性的因子，或通过(直接或间接)降低细胞或有机体中存在的Btk量，来降低Btk活性。
抑制Btk活性还指在对Btk活性的标准生物化学试验，如下面所述的ATP水解试验中可观察到对Btk活性的抑制。在一些实施方式中，在此所述的化学个体的IC50值小于或等于1微摩尔。在一些实施方式中，化学个体的IC50值小于或等于100毫微摩尔(nanomolar)。在一些实施方式中，化学个体的IC50值小于或等于10毫微摩尔。
“抑制B-细胞活性”指相对于没有至少一种化学个体存在下B-细胞的活性，作为对至少一种在此所述的化学个体存在的直接反应或间接反应的B-细胞活性的下降。活性下降可能是因为所述化合物与Btk或一种或多种能影响B-细胞活性的其它因子的直接相互作用。
B-细胞活性的抑制也指在如下面所述的标准试验中可观察到的对CD86表达的抑制。在一些实施方式中，在此所述的化学个体的IC50值小于或等于10微摩尔。在一些实施方式中，化学个体的IC50值小于或等于1微摩尔。在一些实施方式中，化学个体的IC50值小于或等于500毫微摩尔。
“B细胞活性”还包括一种或多种不同的B细胞膜受体或膜束缚的免疫球蛋白，如IgM、IgG和IgD的激活、重新分配、重组或帽化(capping)。大多数B细胞还具有对IgG的Fc部分的膜受体，为抗原-抗体复合物或聚集的IgG形式。B细胞还带有对补体的活化的组分如C3b、C3d、C4和C1q的膜受体。这些不同的膜受体和膜束缚的免疫球蛋白具有膜迁移性，并经历能引起信号转导的重新分配和帽化。
B细胞活性还包括合成或产生抗体或免疫球蛋白。免疫球蛋白可以提供B细胞系列合成，并具有共同的结构特征和结构单元。根据它们包含氨基酸序列的重链和多肽链长度的结构差异，承认有五类免疫球蛋白，即，IgG、IgA、IgM、IgD和IgE。对指定抗原的抗体可以在所有或几类免疫球蛋白中检测到，或者单一类免疫球蛋白或免疫球蛋白的子组。自身抗体或自身免疫抗体同样可属于一类几类免疫球蛋白。例如，类风湿因子(对IgG的抗体)大多数经常被认作为IgM免疫球蛋白，但是也可以包括IgG或IgA。
此外，B细胞活性还旨在包括一系列由前体B淋巴细胞导致的B细胞无性扩张(增殖)和分化为抗体合成的浆细胞的事件，所述分化与抗原结合以及自其它细胞的细胞因子信号同时发生。
“抑制B-细胞增殖”指抑制异常B-细胞如癌性B-细胞，如淋巴瘤B-细胞的增殖和/或抑制正常非疾病的B-细胞。术语“抑制B-细胞增殖”表示在体外或体内B-细胞数量的明显减少。因此，抑制体外B-细胞增殖应是与没有和化学个体接触的相配的样品相比，与至少一种在此所述的化学个体接触的体外样品中B-细胞数量的任何明显的下降。
抑制B-细胞增殖还指在对B-细胞增殖的标准结合胸苷的试验中可观察到的对B-细胞的抑制。在一些实施方式中，化学个体的IC50值小于或等于10微摩尔。在一些实施方式中，化学个体的IC50值小于或等于1微摩尔。在一些实施方式中，化学个体的IC50值小于或等于500毫微摩尔。
“变应性”或“变应性紊乱”指对一种物质(变应原)达到的超敏反应。应变性条件包括酶、应变性鼻炎或鼻炎、花粉症、支气管哮喘、荨麻疹和食物应变性，以及其它的特异反应性的症状。
“哮喘”指以炎症、导气管变窄和导气管对吸入剂反应性增加为特征的呼吸***病症。哮喘是频繁的，尽管并不排除与特异反应性或变应性症状相关。
“明显的”意指任何可检测到的变化，即在统计显著性的标准参数试验中为统计学明显的变化，如Student T-试验中，其中p＜0.05。
“对抑制Btk活性应答的疾病”是抑制Btk激酶来提供治疗效应的疾病，所述的治疗效应指如改善病症、减慢疾病进程、防止或延缓发病、或抑制某些细胞类型(单核细胞、B-细胞和肥大细胞)的迷走活性。
“治疗患者疾病的任何治疗方法，包括：
a)防治疾病，即使疾病的临床病症没有发展；
b)抑制疾病；
c)减慢或停止淋巴病症的发展；和/或
d)缓解疾病，即使临床病症退化。
“患者”指动物如哺乳动物已经或者将成为治疗、观察或试验的对象。本发明的方法可以用于人的治疗和兽医应用。在一些实施方式中患者是哺乳动物；在一些实施方式中，患者是人；而在某些实施方式中，患者选自猫和狗。
提供至少一种包含选自化学式1的药效团的化学个体及其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价配合物、前药和混合物，
Figure S200680016169XD00191
式中：
*代表连接位点；
R3选自任选取代的哌啶基、叔丁基和异丙基；
X选自CH和N；和
R1和R2独立地选自以下：氢、低级烷基和卤素，条件是R1和R2中至少一个不是氢。
在一些实施方式中，R1和R2独立地选自以下：氢、甲基和氟。在一些实施方式中，R1选自甲基和氟，R2是氢。在一些实施方式中，R2选自甲基和氟。R1是氢。在一些实施方式中，R1和R2独立地选自以下：甲基和氟。
在一些实施方式中，R3选自叔丁基和异丙基。在一些实施方式中，R3是叔丁基。在一些实施方式中，R3是异丙基。在一些实施方式中，R3是被一个或两个独立地选自以下的基团取代的哌啶基：氨基、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基和氨基甲酰基。在一些实施方式中，R3是任选被选自以下的一个或两个基团取代的哌啶基：氨基、羟基、甲基、乙基、甲氧基、羟基甲基、甲氧基甲氧基和氨基甲酰基。在一些实施方式中，R3是任选被选自以下的一个或两个基团取代的哌啶-1-基：氨基、羟基、甲基、乙基、甲氧基、羟基甲基、甲氧基甲氧基和氨基甲酰基。在一些实施方式中，R3是哌啶-1-基。在一些实施方式中，X是CH。在一些实施方式中，X是N。
在一些实施方式中，药效团与另一个基团偶联，形成能抑制Btk的化学个体。其它基团的结构可以不同，只要该化学个体能如下面进一步描述的抑制Btk。
还提供至少一种包含选自化学式1A的药效团的化学个体，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价配合物、前药和混合物，
Figure S200680016169XD00201
式中，R1和R2如上所述，其中，R40选自氢、羟基、低级烷基、磺酰基、卤素，低级烷氧基和杂芳基。
在一些实施方式中，R40选自氢和低级烷基。
提供至少一种选自化学式2的化合物的化学个体，及其及其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价配合物、前药和混合物：
Figure S200680016169XD00202
式中，R选自任选取代的环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；M选自共价键和-CH＝CH-。
Q选自以下基团：
式中：
R10和R11独立地选自以下：氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；和R12、R13、R14和R15各自独立地选自以下：
氢、
C1-C6烷基、
C1-C6卤代烷基、
苯基、
选自单、二和三取代的苯基的取代的苯基，其中取代基独立地选自以下：羟基、硝基、氰基、氨基、卤素，C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、C1-C6全氟烷基、C1-C6全氟烷氧基、单-(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基和氨基(C1-C6烷基)、
杂芳基、和
选自单、二和三取代的杂芳基的取代的杂芳基，其中取代基独立地选自以下：羟基、硝基、氰基、氨基、卤素，C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、C1-C6全氟烷基、C1-C6全氟烷氧基、单-(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基和氨基(C1-C6烷基)；和
Z选自任选取代的亚苯基和任选取代的亚吡啶基；
W是任选取代的杂芳基；
和
D是氢键供体，条件是W不是咪唑并[1，2-A]吡嗪基；
D不是氢；和
化学式2的化合物不是(4-{6-[(4-氯-苄基)-甲基-氨基]-吡嗪-2-基}-苯基)-哌啶-1-基-甲酮。
在一些实施方式中，R选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
在一些实施方式中，R选自
苯基，
选自单、二和三取代的苯基的取代的苯基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、硫烷基、磺酰基、任选取代的氨基、低级烷氧基、任选被一个或多个卤素取代的低级烷基、被一个或多个卤素取代的低级烷氧基、被羟基取代的低级烷基、被低级烷氧基取代的低级烷基、任选取代的哌啶基和杂芳基，
吡啶基，
选自单、二和三取代的吡啶基的取代的吡啶基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、任选取代的哌啶基和杂芳基，
嘧啶基、
选自单、二和三取代的吡啶基的取代的嘧啶基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、任选取代的哌啶基和杂芳基，
吡嗪基，
选自单、二和三取代的吡啶基的取代的吡嗪基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、任选取代的哌啶基和杂芳基，
哒嗪基、
选自单、二和三取代的吡啶基的取代的哒嗪基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、任选取代的哌啶基和杂芳基，
噁唑-2-基，
选自单、二和三取代的噁唑-2-基的取代的噁唑-2-基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、任选取代的哌啶基和杂芳基，
2H-吡唑-3-基，
选自单、二和三取代的2H-吡唑-3-基的取代2H-吡唑-3-基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、任选取代的哌啶基和杂芳基，
[1，2，3]噻二唑-4-基，
选自单、二和三取代的[1，2，3]噻二唑-4-基的取代的[1，2，3]噻二唑-4-基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、任选取代的哌啶基和杂芳基，
异噁唑-5-基，
选自单、二和三取代的异噁唑-5-基的取代的异噁唑-5-基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、任选取代的哌啶基和杂芳基，
4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-基，
选自单、二和三取代的4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-基的取代的4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、任选取代的哌啶基和杂芳基，
4，5，6，7-四氢苯并呋喃-2-基，
选自单、二和三取代的4，5，6，7-四氢苯并呋喃-2-基的取代的4，5，6，7-四氢苯并呋喃-2-基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、任选取代的哌啶基和杂芳基，
4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-2-基，
选自单、二和三取代的4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-2-基的取代的4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-2-基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、任选取代的哌啶基和杂芳基，其中吲哚环的胺氮任选被任选取代的低级烷基取代，
1H-吲哚-2-基，
选自单、二和三取代的1H-吲哚-2-基的取代的1H-吲哚-2-基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、任选取代的哌啶基和杂芳基，其中吲哚环上的胺氮任选被任选取代的低级烷基取代，
苯并呋喃-2-基，
选自单、二和三取代的苯并呋喃-2-基的取代的苯并呋喃-2-基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、任选取代的哌啶基和杂芳基，
苯并[b]噻吩-2-基，
选自单、二和三取代的苯并[b]噻吩-2-基的取代的苯并[b]噻吩-2-基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、任选取代的哌啶基和杂芳基。
在一些实施方式中，
R选自苯基，
选自单、二和三取代的苯基的取代的苯基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、任选取代的哌啶基和杂芳基，
吡啶基，
选自单、二和三取代的吡啶基的取代的吡啶基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、任选取代的哌啶基和杂芳基，
噁唑-2-基，
选自单、二和三取代的噁唑-2-基的取代的噁唑-2-基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、任选取代的哌啶基和杂芳基，
2H-吡唑-3-基，
选自单、二和三取代的2H-吡唑-3-基的取代的2H-吡唑-3-基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、任选取代的哌啶基和杂芳基，
[1，2，3]噻二唑-4-基，
选自单、二和三取代的[1，2，3]噻二唑-4-基的取代的[1，2，3]噻二唑-4-基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、任选取代的哌啶基和杂芳基，
4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-基，
选自单、二和三取代的4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-基的取代的4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、任选取代的哌啶基和杂芳基，
异噁唑-5-基，
选自单、二和三取代的异噁唑-5-基的取代的异噁唑-5-基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、任选取代的哌啶基和杂芳基。
在一些实施方式中，R选自
苯基，
选自单、二和三取代的苯基的取代的苯基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、硫烷基、磺酰基、任选取代的氨基、低级烷氧基、被一个或多个卤素取代的低级烷基、被一个或多个卤素取代的低级烷氧基、被羟基取代的低级烷基、被低级烷氧基取代的低级烷基和杂芳基，
吡啶基，
选自单、二和三取代的吡啶基的取代的吡啶基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基和杂芳基，
嘧啶基，
选自单、二和三取代的吡啶基的取代的嘧啶基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基和杂芳基，
吡嗪基，
选自单、二和三取代的吡啶基的取代的吡嗪基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基和杂芳基，
哒嗪基，
选自单、二和三取代的吡啶基的取代的哒嗪基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基和杂芳基，
噁唑-2-基，
选自单、二和三取代的噁唑-2-基的取代的噁唑-2-基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基和杂芳基，
2H-吡唑-3-基，
选自单、二和三取代的2H-吡唑-3-基的取代的2H-吡唑-3-基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基和杂芳基，
[1，2，3]噻二唑-4-基，
选自单、二和三取代的[1，2，3]噻二唑-4-基的取代的[1，2，3]噻二唑-4-基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基和杂芳基，
异噁唑-5-基，
选自单、二和三取代的异噁唑-5-基的取代的异噁唑-5-基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基和杂芳基，
4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-基，
选自单、二和三取代的4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-基的取代的4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基和杂芳基，
4，5，6，7-四氢苯并呋喃-2-基，
选自单、二和三取代的4，5，6，7-四氢苯并呋喃-2-基的取代的4，5，6，7-四氢苯并呋喃-2-基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基和杂芳基，
4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-2-基，
选自单、二和三取代的4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-2-基的取代的4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-2-基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基和杂芳基，其中吲哚环上的胺氮任选被任选取代的低级烷基取代，
1H-吲哚-2-基，
选自单、二和三取代的1H-吲哚-2-基的取代的1H-吲哚-2-基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基和杂芳基，其中吲哚环上的胺氮任选被任选取代的低级烷基取代，
苯并呋喃-2-基，
选自单、二和三取代的苯并呋喃-2-基的取代的苯并呋喃-2-基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基和杂芳基，
苯并[b]噻吩-2-基，和
选自单、二和三取代的苯并[b]噻吩-2-基的取代的苯并[b]噻吩-2-基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基和杂芳基。
在一些实施方式中，R选自
苯基，
选自单、二和三取代的苯基的取代的苯基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基和杂芳基，
吡啶基，
选自单、二和三取代的吡啶基的取代的吡啶基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基和杂芳基，
噁唑-2-基，
选自单、二和三取代的噁唑-2-基的取代的噁唑-2-基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基和杂芳基，
2H-吡唑-3-基，
选自单、二和三取代的2H-吡唑-3-基的取代的2H-吡唑-3-基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基和杂芳基，
[1，2，3]噻二唑-4-基，
选自单、二和三取代的[1，2，3]噻二唑-4-基的取代的[1，2，3]噻二唑-4-基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基和杂芳基，
4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-基，
选自单、二和三取代的4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-基的取代的4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基和杂芳基，
异噁唑-5-基，和
选自单、二和三取代的异噁唑-5-基的取代的异噁唑-5-基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基和杂芳基。
在一些实施方式中，R选自4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-基和选自单、二和三取代的4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-基的取代的4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基和杂芳基。
在一些实施方式中，R选自4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-基以及选自单、二和三取代的4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-基的取代的4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-基，其中取代基是低级烷基。
在一些实施方式中，R是选自单、二和三取代的苯基的取代的苯基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、硫烷基、磺酰基、任选取代的氨基、低级烷氧基、被一个或多个卤素取代的低级烷基、被一个或多个卤素取代的低级烷氧基、被羟基取代的低级烷基、被低级烷氧基取代的低级烷基和杂芳基。
在一些实施方式中，R是选自单、二和三取代的苯基的取代的苯基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基和杂芳基。在一些实施方式中，R是4-低级烷基-苯基-。在一些实施方式中，R是4-叔丁基-苯基。
在一些实施方式中，M是共价键。在一些实施方式中，M是-CH＝CH-。
在一些实施方式中，R12、R13、R14和R15各自独立地选自以下：氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和苯基。在-些实施方式中，R13、R14和R15独立地选自以下：氢和C1-C6烷基。在一些实施方式中，R13选自氢和C1-C6烷基。
在一些实施方式中，Z选自邻-亚苯基、间-亚苯基、对-亚苯基、邻-亚吡啶基、间-亚吡啶基和对-亚吡啶基，它们各自任选被选自以下的基团取代：任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、卤素和羟基。在一些实施方式中，Z选自间-亚苯基和被选自以下的基团取代的间-亚苯基：任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、卤素和羟基。在一些实施方式中，Z选自间-亚苯基和被选以下的基团取代的间-亚苯基：低级烷基和卤素。在一些实施方式中，Z选自间-亚苯基和被选自甲基和卤素的基团取代的间-亚苯基。
在一些实施方式中，W是还包含氢键受体的任选取代的杂芳基。
在一些实施方式中，
Figure S200680016169XD00281
选自以下基团：
Figure S200680016169XD00291
它们各自任选被选自以下的一个或两个基团取代：羟基、氰基、卤素、任选取代的低级烷基和任选取代的低级烷氧基，其中
R16选自氢、氰基、任选取代的环烷基和任选取代的低级烷基；
R17、R18、R19、R21、R22和R23独立地选自以下：氢和任选取代的低级烷基；和
R20选自氢、羟基、氰基、卤素、任选取代的低级烷基和任选取代的低级烷氧基。
在一些实施方式中，R17、R18、R19、R21和R22独立地选自氢和低级烷基。
在一些实施方式中，R16选自氢、低级烷基以及被选自以下的基团取代的低级烷基：任选取代的烷氧基、任选取代的氨基和任选取代的酰基。在一些实施方式中，R16选自氢和低级烷基。在一些实施方式中，R16选自氢、甲基和乙基。在一些实施方式中，R16选自甲基和乙基。
在一些实施方式中，R21选自氢和低级烷基。在一些实施方式中，R21选自氢和甲基。在一些实施方式中，R21是氢。
在一些实施方式中，R22选自氢和低级烷基。在一些实施方式中，R22选自氢和甲基。在一些实施方式中，R22是氢。
在一些实施方式中，R20是氢。
在一些实施方式中，
Figure S200680016169XD00302
包括
Figure S200680016169XD00311
式中，Y选自N和CR21；和
R16、R21和R22独立地选自氢和任选取代的低级烷基。
在一些实施方式中，D是-NHR9，其中R9选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
在一些实施方式中，D是-N(H)-B-L-G，其中
B选自任选取代的亚苯基、任选取代的亚吡啶基、任选取代的2-氧代-1，2-二氢吡啶基、
Figure S200680016169XD00312
Figure S200680016169XD00321
式中，
*表示与基团-L-G的连接位点，
波浪键(broken bond)表示与氨基的连接位点；
X1选自N和CR31；
X2选自N和CR31；和
X3选自N和CR31；且X1、X2和X3这不超过一个是N，
R30选自氢、羟基、氰基、卤素、任选取代的低级烷基和任选取代的低级烷氧基；
R31选自氢、羟基、氰基、卤素、任选取代的低级烷基和任选取代的低级烷氧基；
L选自任选取代的C0-C4亚烷基、-O-任选取代的C0-C4亚烷基、-(C0-C4亚烷基)(SO)-、-(C0-C4亚烷基)(SO2)-；和
-(C0-C4亚烷基)(C＝O)-；和
G选自氢、卤素，羟基、烷氧基、硝基、任选取代的烷基、任选取代的氨基、任选取代的脒基(cambamimidoyl)、任选取代的杂环烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
在一些实施方式中，B选自邻-亚苯基、间-亚苯基、对-亚苯基、邻-亚吡啶基、间-亚吡啶基、对-亚吡啶基、
Figure S200680016169XD00331
在一些实施方式中，B选自对-亚苯基和间-亚苯基。在一些实施方式中，B是间-亚苯基。
在一些实施方式中，B选自以下：
Figure S200680016169XD00332
和
Figure S200680016169XD00333
在一些实施方式中，L选自任选取代的C0-C4亚烷基、-O-任选取代的C0-C4亚烷基、-(C0-C4亚烷基)(SO2)-；和-(C0-C4亚烷基)(C＝O)-。在一些实施方式中，L选自共价键、-(C＝O)-、-CH2-、-CH2(C＝O)-、-SO2-和-CH(CH3)(C＝O)-。在一些实施方式中，L选自-(C＝O)-、-CH2-、-CH2(C＝O)-、-SO2-和-CH(CH3)(C＝O)-。
在一些实施方式中，G选自氢、羟基、C1-C6烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的C3-C7杂环烷基、任选取代的C3-C7环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
在一些实施方式中，G选自
氢，
羟基，
-NR7R8，其中，R7和R8独立地选自以下：氢、任选取代的酰基和任选取代的(C1-C6)烷基；或者，R7和R8与它们连接的氮一起形成一个任选取代的5-元至7-元的含氮杂环烷基，该杂环烷基还任选包含一个或两个选自N、O和S的其它杂原子；
任选取代的5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基，
低级烷氧基，和
1H-四唑-5-基。
在一些实施方式中，G选自
氢，
羟基，
N-甲基乙醇氨基，
任选取代的吗啉-4-基，
任选取代的哌嗪-1-基，和
任选取代的高哌嗪(homopiperazin)-1-基。
在一些实施方式中，G选自
氢，
吗啉-4-基，
4-酰基-哌嗪-1-基，
4-低级烷基-哌嗪-1-基，
3-氧代-哌嗪-1-基，
高哌嗪-1-基，和
4-低级烷基-高哌嗪-1-基。
在一些实施方式中，L是共价键，G是氢。
还提供至少一种化学个体，其中化学式1的基团与化学式2中发现的相连。
因此，还提供至少一种选自化学式3，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价配合物、前药和混合物的化学个体：
Figure S200680016169XD00342
式3
式中，W和D按照对化学式2的混合物所述，其中R1、R2、R3和X按照对化学式1的基团所述。还提供至少一种选自化学式4的化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价配合物、前药和混合物的化学个体：
                                 式4
式中，R、Q、Z、B、L、G、R16、R21和R22按照上面所述。
还提供至少一种选自化学式6的化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价配合物、前药和混合物的化学个体：
Figure S200680016169XD00352
式6
式中，R、Q、R21、R22、R16、B、L和G按照上面所述，R4选自氢、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、氰基、卤素和羟基。
在一些实施方式中，R4选自氢、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、氰基、卤素和羟基。在一些实施方式中，R4选自氢、任选取代的低级烷基(如被一个或多个卤素取代的低级烷基)、任选取代的低级烷氧基(如被一个或多个卤素取代的低级烷氧基)、卤素和羟基。在一些实施方式中，R4选自甲基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和氟。在一些实施方式中，R4是甲基。
还提供至少一种选自化学式8的化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价配合物、前药和混合物的化学个体：
Figure S200680016169XD00361
化学式8
式中，R4、R16、R21、R22、L和G按照上面所述；其中
X选自N和CH；
U选自N和CR41；
R41选自氢、卤素、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、羟基、硝基、氰基、巯基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基、羧基、氨基羰基和任选取代的氨基；和
R5选自氢、卤素，羟基、低级烷基、磺酰基、任选取代的氨基、低级烷氧基、被一个或多个卤素取代的低级烷基、环烷基、被一个或多个卤素取代的低级烷氧基、被羟基取代的低级烷基、任选取代的杂环烷基和任选取代的杂芳基。
在一些实施方式中，X是N。在一些实施方式中，X是CH。
在一些实施方式中，U是N。在一些实施方式中，U是CR41。
在一些实施方式中，R41选自氢、卤素，低级烷基、低级烷氧基、羟基、硝基和氨基。在一些实施方式中，R41是氢。
在一些实施方式中，R5选自氢、羟基、低级烷基、磺酰基、任选取代的氨基、低级烷氧基、被一个或多个卤素取代的低级烷基、被一个或多个卤素取代的低级烷氧基、被羟基取代的低级烷基、任选取代的杂环烷基和任选取代的杂芳基。在一些实施方式中，R5选自氢、任选取代的哌啶基和低级烷基。在一些实施方式中，R5选自氢、任选取代的哌啶基、异丙基和叔丁基。在一些实施方式中，R5是叔丁基。在一些实施方式中，R5是异丙基。在一些实施方式中，R5是被一个或两个独立地选自以下基团取代的哌啶基：氨基、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基和氨基甲酰基。在一些实施方式中，R5是被一个或两个独立地选自以下基团取代的哌啶基：氨基、羟基、甲基、乙基、甲氧基、羟基甲基、甲氧基甲氧基和氨基甲酰基。在一些实施方式中，R5是被一个或两个独立地选自以下基团取代的哌啶-1-基：氨基、羟基、甲基、乙基、甲氧基、羟基甲基、甲氧基甲氧基和氨基甲酰基。
还提供至少一种选自化学式10的化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价配合物、前药和混合物的化学个体：
Figure S200680016169XD00371
式10
式中，R5、X、R4、R22、R16、R21、U和G按照上面所述；且f选自0、1和2。
在一些实施方式中，f是0。在一些实施方式中，f是1。在一些实施方式中，f是2。在一些实施方式中，基团G-C(O)-(CH2)f-连接在该环的3位。在一些实施方式中，基团G-C(O)-(CH2)f连接在该环的4位。
还提供至少一种选自化学式11的化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价配合物、前药和混合物的化学个体：
Figure S200680016169XD00381
式11
式中，R5、X、R4、R16、R21、R22、Y、f、U和G按照上面所述。
还提供至少一种选自化学式14的化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价配合物、前药和混合物的化学个体：
Figure S200680016169XD00382
式14
式中，R5、X、R4、R16、R21、R22、U、f和G按照上面所述，并R7和R8独立地选自氢和任选取代的(C1-C6)烷基；或者R7和R8与它们连接的氮一起形成一个任选取代的5-元至7-元的含氮杂环烷基，该含氮杂环烷基还任选包含一个或两个选自N、O和S的另外的杂原子。
在一些实施方式中，R7和R8与它们连接的氮一起形成选自任选取代的吗啉-4-基和任选取代的哌嗪-1-基环的任选取代的5-元至7-元的含氮杂环烷基。
在一些实施方式中，R7和R8与它们连接的氮一起形成一个选自吗啉-4-基、4-酰基-哌嗪-1-基和4-低级烷基-哌嗪-1-基的任选取代的5-元至7-元的含氮杂环烷基。
还提供至少一种选自化学式16的化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价配合物、前药和混合物的化学个体：
Figure S200680016169XD00391
式16
式中，R5、X、R4、R16、R21、R22、X1、X2、X3、L和G按照上面所述。
还提供至少一种选自化学式18的化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价配合物、前药和混合物的化学个体：
Figure S200680016169XD00392
式18
式中，R5、X、R4、R16、R21、R22、X1、X2、X3、L和G按照上面所述。
还提供至少一种选自化学式5的化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价配合物、前药和混合物的化学个体：
Figure S200680016169XD00401
式5
式中，M、R、Q、Z、R16、R22、B、L和G按照上面所述。
还提供至少一种选自化学式7的化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价配合物、前药和混合物的化学个体：
Figure S200680016169XD00402
式7
式中，R、Q、R4、R16、R22、B、L和G按照上面所述。
还提供至少一种选自化学式9的化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价配合物、前药和混合物的化学个体：
Figure S200680016169XD00411
式9
式中，R5、X、R4、R16、R22、U、L和G按照上面所述。
还提供至少一种选自化学式12的化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价配合物、前药和混合物的化学个体：
Figure S200680016169XD00412
式12
式中，R5、X、R4、R16、R22、U、f和G按照上面所述。
还提供至少一种选自化学式13的化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价配合物、前药和混合物的化学个体：
式13
式中，R5、X、R4、R16、R22、U、f、R7和R8按照上面所述。
还提供至少一种选自化学式15的化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价配合物、前药和混合物的化学个体：
Figure S200680016169XD00422
式15
式中，R5、X、R4、R16、R22、f、U和G按照上面所述。
还提供至少一种选自化学式17的化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价配合物、前药和混合物的化学个体：
式17
式中，R5、X、R4、R16、R22、X1、X2、X3、L和G按照上面所述。
还提供至少一种选自化学式19的化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价配合物、前药和混合物的化学个体：
Figure S200680016169XD00432
式19
式中，R5、X、R4、R16、R22、X1、X2、X3、L和G按照上面所述。
还提供了至少一种选自以下的化学个体：
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{1-甲基-5-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-{5-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基氨基}-苯甲酸；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{1-甲基-5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{1-甲基-5-[4-(N-甲基乙醇胺-2-羰基)-苯基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡嗪-3-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{1-甲基-5-[4-([1，4]氧杂环庚烷(oxazepane)-4-羰基)-苯基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{5-[4-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{1-甲基-5-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-{5-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基氨基}-苯甲酸；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{1-甲基-5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{1-甲基-5-[4-(N-甲基乙醇胺-2-羰基)-苯基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡嗪-3-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{1-甲基-5-[4-([1，4]氧杂环庚烷-4-羰基)-苯基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{5-[4-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯甲酸；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯甲酸乙酯；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{4-甲基-6-[4-(2-羟基乙基-甲基-氨基甲酰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯甲酰胺；
4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯甲酸；
4-叔丁基-N-(3-{4-乙基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{4-乙基-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-乙基-6-[4-(N-甲基乙醇胺-2-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{4-乙基-6-[4-(甲基-氨基甲酰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(4-氟-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4，5-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯甲酸；
4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-2-氟-苯甲酸；
4-叔丁基-N-(3-{3，4-二甲基-6-[4-(甲基-氨基甲酰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{3，4-二甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{3，4-二甲基-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{3，4-二甲基-6-[4-(2-羟基乙基-甲基-氨基甲酰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(1H-吲哚-6-基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(1H-吲哚-5-基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{4-甲基-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[3-氟-4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{6-[4-(1H-咪唑-2-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(4-甲磺酰基氨基羰基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{4-甲基-6-[4-(3-氨基丙基-氨基甲酰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(1H-咪唑-2-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(硫代吗啉(thiomorpoline)-4-羰基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(1-氧代-114-硫代吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(1，1-二氧代-116-硫代吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[4-甲基-5-氧代-6-(4-氨磺酰基-苯基氨基)-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-氟-3-[4-甲基-5-氧代-6-(4-氨磺酰基-苯基氨基)-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯甲酸；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯甲酸乙酯；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{4-甲基-6-[4-(2-羟基乙基-甲基-氨基甲酰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯甲酰胺；
4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯甲酸；
4-叔丁基-N-(3-{4-乙基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{4-乙基-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-乙基-6-[4-(N-甲基乙醇胺-2-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{4-乙基-6-[4-(甲基-氨基甲酰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(4-氟-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4，5-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯甲酸；
4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-2-氟-苯甲酸；
4-叔丁基-N-(3-{3，4-二甲基-6-[4-(甲基-氨基甲酰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{3，4-二甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{3，4-二甲基-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{3，4-二甲基-6-[4-(2-羟基乙基-甲基-氨基甲酰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(1H-吲哚-6-基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(1H-吲哚-5-基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{4-甲基-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[3-氟-4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{6-[4-(1H-咪唑-2-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(5-{6-[4-(1H-咪唑-2-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(4-甲磺酰基氨基羰基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{4-甲基-6-[4-(3-氨基丙基-氨基甲酰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(1H-咪唑-2-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(硫代吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[4-甲基-5-氧代-6-(4-氨磺酰基-苯基氨基)-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-氟-3-[4-甲基-5-氧代-6-(4-氨磺酰基-苯基氨基)-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-5-[4-甲基-5-氧代-6-(4-氨磺酰基-苯基氨基)-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-苯基]-4，5-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯甲酸；
3-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯甲酸；
4-叔丁基-N-(3-{3，4-二甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[3-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{4-甲基-6-[4-(N，N-二-(2-羟基乙基)氨基羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(N，N-二-(2-羟基乙基)氨基羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基)-苯亚磺酸吗啉-4-基酯；
N-{3-[6-(1H-苯并咪唑-5-基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[4-甲基-6-(4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氰基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(6-羟基-吡啶-3-基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(3-氧代-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(N-甲基-N-(氰基甲基)氨基羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(6-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-吡啶-2-基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(N-(2-甲氧基乙基)氨基羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(N-(2-二甲基氨基乙基)氨基羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-氟-3-[4-甲基-6-(4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[4-甲基-6-(4-噁唑-2-基-苯基氨基)-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-氟-3-[4-甲基-6-(4-噁唑-2-基-苯基氨基)-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(4-咪唑-1-基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-氟-3-[6-(4-咪唑-1-基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{4-甲基-6-[4-(N，N-二-(2-甲氧基乙基)氨基羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-氟-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(硫代吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{6-[4-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-溴-N-(2-氟-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[4-甲基-5-氧代-6-(4-硫代吗啉-4-基-苯基氨基)-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(4-咪唑-1-基甲基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-溴-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{4-甲基-6-[4-([1，4]氧杂环庚烷-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-氟-苯基]-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯甲酸；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(4-氧代-哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{6-[4-(4-羟基甲基-哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{6-[4-(2-羟基甲基-吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{4-甲基-6-[4-(N-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)氨基羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
5-叔丁基-噻吩-2-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
4-叔丁基-N-{2-氟-3-[4-甲基-6-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{4-甲基-6-[4-(N-(2-(2-羟基-乙氧基)-乙基)氨基羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-氟-3-[6-(4-咪唑-1-基甲基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-([1，4]氧杂环庚烷-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{4-甲基-6-[4-(N-(2，3-二羟基-丙基)氨基羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-氟-3-[4-甲基-5-氧代-6-(4-硫代吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(4-羟基甲基-哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(2-羟基甲基-吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-氟-3-[4-甲基-5-氧代-6-(4-硫代吗啉-4-基-苯基氨基)-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-环己烷羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{4-乙基-5-氧代-6-[4-(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-二甲基氨基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(4-氧代-4H-吡啶-1-基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-异丙基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-氟-3-[4-甲基-5-氧代-6-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基氨基)-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(2-羟基甲基-吗啉-4-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{4-甲基-6-[4-N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基氨基羰基-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{6-[4-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
6-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-烟酰胺；
4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2，4-二氟-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯甲酸；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{6-[4-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(N-甲基-N-乙基氨基羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-3-苯基-丙烯酰胺；
N-(2-氟-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-3-(3-氟-苯基)-丙烯酰胺；
苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-氟-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
5-溴-噻吩-2-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
5-溴-噻吩-2-羧酸(2-氟-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
N-(2-氟-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-4-甲基硫烷基-苯甲酰胺；
N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-4-甲基硫烷基-苯甲酰胺；
4-乙基硫烷基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
苯并呋喃-2-羧酸(2-氟-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
4，5-二溴-噻吩-2-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[6-(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基)-吡啶-3-基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2，6-二氟-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-环丙基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(3-氟-4-硫代吗啉-4-基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[3-氟-4-(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
6-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-烟酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{6-[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-环己烷羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[4-甲基-6-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(乙基-甲基-氨基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(乙基-甲基-氨基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-氟-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[4-甲基-6-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基氨基)-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
N-(3-{6-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-氟-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(4-羟基甲基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[4-甲基-5-氧代-6-(4-哌啶-1-基-苯基氨基)-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[4-甲基-5-氧代-6-(4-吡啶-4-基-苯基氨基)-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-氟-3-[4-甲基-6-(4-甲基氨基甲基-苯基氨基)-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(3-乙基-1-甲基-脲基甲基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-氟-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(3-羟基甲基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[4-甲基-5-氧代-6-(4-吡啶-3-基-苯基氨基)-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-[2-氟-3-(6-{4-[(甲磺酰基-甲基-氨基)-甲基]-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-苯基]-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(1-氧代-吡啶-3-基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
1-(4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯基)-哌啶-4-羧酸酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[4-(4-乙酰基-[1，4]二氮环庚烷-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮环庚烷-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-乙基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
1-(4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯基)-哌啶-3-羧酸酰胺；
1-(4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯基)-吡咯烷-2-羧酸酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[4-甲基-5-氧代-6-(吡啶-4-基氨基)-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-4-乙基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[4-甲基-5-氧代-6-(1-氧代-吡啶-3-基氨基)-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[4-甲基-5-氧代-6-(1-氧代-吡啶-4-基氨基)-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(4-脒基甲基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{4-环丙基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(3-二甲基氨基甲基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(N-(吡啶-4-基甲基)氨基羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(N-(吡啶-3-基甲基)氨基羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
6-叔丁基-N-(3-{6-[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-烟酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(1-氧代-吡啶-4-基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(1-乙基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{4-氰基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(N-(哌啶-4-基)氨基羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[4-甲基-6-(3-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}苯甲酰胺；
5，6，7，8-四氢-萘-2-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(N-(1-乙基-哌啶-4-基)氨基羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(4-羟基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[4-甲基-6-(3-硝基-苯基氨基)-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
N-{3-[6-(3-氨基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(哌啶-4-氧基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(3-羟基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(N-(2-吡啶-4-基-乙基)氨基羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(1-氧代-1 λ4-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
6-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺；
6-叔丁基-N-{2-甲基-3-[4-甲基-6-(4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-烟酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(N-(3-氨基-苯基)氨基羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[4-(4-氨基-哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(1-乙基-哌啶-4-氧基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
N-{3-[6-(苯并噻唑-6-基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[4-(2-氨基-吡啶-4-基甲氧基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-[3-(6-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-氟-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(2-吗啉-4-基-乙酰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
5-叔丁基-吡啶-2-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺；
N-(2-氟-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(吡啶-4-氧基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
6-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(吡啶-4-氧基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-烟酰胺；
4-叔丁基-N-[3-(6-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-苯甲酰胺；
6-叔丁基-N-[3-(6-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-烟酰胺；
N-{3-[6-(3-氨基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-6-叔丁基-烟酰胺；
3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
N-{3-[6-(2-氨基-吡啶-4-基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(N，N-二-(2-甲氧基-乙基)氨基羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
5-叔丁基-吡啶-2-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
5-叔丁基-吡啶-2-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
4-碘-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
N-{3-[6-(3-苄基氨基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
6-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-烟酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(N-(四氢-吡喃-4-基)氨基羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-[2-甲基-3-(4-甲基-5-氧代-6-{4-[(四氢-吡喃-4-基氨基)-甲基]-苯基氨基}-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-苯基]-苯甲酰胺；
N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-4-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺；
四氢-呋喃-2-羧酸(3-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯基)-酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[3-(环己烷羰基-氨基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
N-{3-[6-(3-氨基-4-氟-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
5，6-二氢-4H-环戊烷并[b]噻吩-2-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(1-甲基-哌啶-4-氧基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺；
6-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-烟酰胺；
6-叔丁基-N-(3-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-烟酰胺；
6-叔丁基-N-[3-(6-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-烟酰胺；
4-(6-{3-[(6-叔丁基-吡啶-3-羰基)-氨基]-2-甲基-苯基}-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基)-苯甲酸；
苯并[b]噻吩-5-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
6-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-烟酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[3-(吡啶-3-氧基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
6-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[3-(吡啶-3-氧基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-烟酰胺；
4，4-二甲基-苯并二氢吡喃-7-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
6-叔丁基-N-(3-{6-[4-(2-羟基甲基-吗啉-4-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-烟酰胺；
6-叔丁基-N-(2-氟-3-{6-[4-(2-羟基甲基-吗啉-4-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-烟酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[3-(吡啶-4-氧基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
6-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[3-(吡啶-4-氧基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-烟酰胺；
6-叔丁基-N-(3-{6-[4-(2-羟基甲基-吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-烟酰胺；
6-叔丁基-N-(2-氟-3-{6-[4-(2-羟基甲基-吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-烟酰胺；
6-叔丁基-N-(2-氟-3-{4-甲基-6-[4-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-烟酰胺；
6-叔丁基-N-(3-{6-[4-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-烟酰胺；
6-叔丁基-N-(2-氟-3-{6-[4-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-烟酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[4-甲基-6-(4-硝基-苯基氨基)-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
N-{3-[6-(4-氨基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[4-(4-氨基-哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-6-叔丁基-烟酰胺；
4-(6-{3-[(6-叔丁基-吡啶-3-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基)-苯甲酸；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基氨-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(吡啶-3-氧基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
6-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(吡啶-3-氧基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-烟酰胺；
6-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-烟酰胺；
6-叔丁基-N-[2-氟-3-(6-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-苯基]-烟酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(N-(羟基)氨基羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
N-{3-[6-(3-氨基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺；
6-叔丁基-N-[3-(6-{4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基甲酰基]-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-烟酰胺；
6-叔丁基-N-(3-{6-[4-(氰基甲基-甲基-氨基甲酰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-烟酰胺；
6-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(3-氧代-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-烟酰胺；
N-(3-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺；
6-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-烟酰胺；
6-叔丁基-N-(3-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-烟酰胺；
N-{2-甲基-3-[4-甲基-6-(4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(N-(1-氨基-亚乙基))-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(3-环丙基氨基甲基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[4-甲基-5-氧代-6-(3-哌啶-1-基甲基-苯基氨基)-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-[3-(6-{3-[(氰基甲基-甲基-氨基)-甲基]-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-苯甲酰胺；
1-(3-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苄基)-哌啶-4-羧酸酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(3-{[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-[3-(6-{3-[(2-羟基-乙基氨基)-甲基]-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[3-(4-羟基-哌啶-1-基甲基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[3-(2-羟基甲基-吗啉-4-基甲基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
四氢-呋喃-2-羧酸(4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯基)-酰胺；
四氢-呋喃-3-羧酸(4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯基)-酰胺；
3，4，5，6-四氢-2H-[1，3’J联吡啶基-6’-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
6-叔丁基-N-(2-氟-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-烟酰胺；
N-(3-{6-[4-(1，1-二氧代-116-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺；
6-叔丁基-N-(3-{6-[4-(1，1-二氧代-116-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-氟-苯基)-烟酰胺；
2-叔丁基-嘧啶-5-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
6-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-烟酰胺；
N-(3-{6-[4-(4-氨基-哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-氟-苯基)-6-叔丁基-烟酰胺；
6-叔丁基-N-(2-氟-3-{4-甲基-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-烟酰胺；
5-叔丁基-吡嗪-2-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
6-叔丁基-N-(2-氟-3-{6-[4-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-烟酰胺；
N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺；
6-叔丁基-N-(2-氟-3-{4-甲基-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-烟酰胺；
6-叔丁基-N-(3-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-氟-苯基)-烟酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[4-(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-氟-苯基)-6-叔丁基-烟酰胺；
N-(3-{6-[4-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺；
6-叔丁基-N-(3-{6-[4-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-烟酰胺；
4-氮杂环庚烷-1-基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
5-叔丁基-吡啶-2-羧酸(2-氟-3-{6-[4-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
N-{3-[5-(3-氨基-苯基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-2-甲基-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
四氢-呋喃-2-羧酸(3-{5-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基氨基}-苯基)-酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[1，4-二甲基-5-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{5-[4-(1，1-二氧代-116-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
6-叔丁基-N-(3-{6-[4-(氨基甲酰基甲基-甲基-氨基甲酰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-烟酰胺；
6-叔丁基-N-{3-[6-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-烟酰胺；
5-叔丁基-吡啶-2-羧酸(3-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-酰胺；
N-(3-{6-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
4-{6-[3-(4-(1-哌啶基)-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯并异羟肟酸；
5-叔丁基-吡啶-2-羧酸(3-{6-[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-酰胺；
5-叔丁基-吡嗪-2-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
5-叔丁基-吡啶-2-羧酸(3-{6-[4-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-酰胺；
N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-4-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[4-甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
5-叔丁基-吡啶-2-羧酸(3-{6-[4-(2-羟基甲基-吗啉-4-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-酰胺；
N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(3-氧代-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺；
4-(1-哌啶基)-N-(3-{4-甲基-6-[4-(2-羟基乙基-甲基-氨基甲酰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[4-甲基-5-氧代-6-(1H-吡唑-3-基氨基)-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯基)-异烟酰胺；
5-叔丁基-吡嗪-2-羧酸(3-{6-[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-酰胺；
四氢-呋喃-2-羧酸(3-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-氟-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯基)-酰胺；
5-叔丁基-吡啶-2-羧酸(3-{6-[4-(氨基甲酰基甲基-甲基-氨基甲酰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-酰胺；
4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸(3-{6-[4-(氨基甲酰基甲基-甲基-氨基甲酰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-酰胺；
N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-4-(3-甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰胺；
N-{3-[6-(3-乙酰基氨基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
四氢-呋喃-3-羧酸(3-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯基)-酰胺；
噻唑-4-羧酸(3-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯基)-酰胺；
(3-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯基)-氨基甲酸乙酯；
4-叔丁基-N-(3-{6-[3-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
5-叔丁基-嘧啶-2-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
4-(异丙基-甲基-氨基)-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
N-[2-甲基-3-(4-甲基-5-氧代-6-{4-[(四氢-吡喃-4-基氨基)-甲基]-苯基氨基}-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-苯基]-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(4-{[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
N-[3-(6-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺；
1-(4-{4-甲基-6-[2-甲基-3-(4-哌啶-1-基-苯甲酰基氨基)-苯基]-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯基)-哌啶-4-羧酸酰胺；
5-叔丁基-吡嗪-2-羧酸(3-{6-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-酰胺；
N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-[2-氟-3-(4-甲基-6-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基氨基]-苯基氨基}-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-苯基]-苯甲酰胺；
N-{3-[6-(3-氨基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-氟-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
N-{3-[6-(3-氨基-苯基氨基)-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
5-叔丁基-吡啶-2-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
四氢-呋喃-2-羧酸(3-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯基)-酰胺；
四氢-呋喃-2-羧酸[3-(6-{2-甲基-3-[(4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-苯基}-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基)-苯基]-酰胺；
四氢-呋喃-2-羧酸(5-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-2-氟-苯基)-酰胺；
乙酸3-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯基酯；
N-(2-甲基-3-{6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-2-基甲氧基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
6-叔丁基-哒嗪-3-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[4-甲基-5-氧代-6-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基氨基)-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-咪唑-1-基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[3-(3-甲氧基-丙酰基氨基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
呋喃-2-羧酸(3-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯基)-酰胺；
6-叔丁基-N-(3-{6-[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-烟酰胺；
4-叔丁基-N-[3-(6-{4-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-苯甲酰胺；
(3-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯基)-氨基甲酸四氢-呋喃-3-基酯；
四氢-呋喃-2-羧酸(3-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯基)-酰胺；
四氢-呋喃-2-羧酸(3-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯基)-酰胺；
N-{3-[6-(5-氨基-吡啶-3-基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(1H-吲哚-5-基氨基)-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
吡咯烷-2-羧酸(3-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯基)-酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[3-(2-羟基-乙酰基氨基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-[3-(6-环丙基氨基-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-[3-(6-羟基-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[3-(2-乙氧基-乙酰基氨基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
N-{3-[6-(3-氨基-4-甲基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(4-羟基甲基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[3-(2-羟基-2-甲基-丙酰基氨基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
四氢-吡喃-4-羧酸(3-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯基)-酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[4-甲基-5-氧代-6-(4-硫代吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-(4-羟基-哌啶-1-基)-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
N-{3-[6-(3-氨基-4-氯-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[3-氨基-4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-4-(2-甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰胺；
4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸(3-{6-[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(哌啶-4-基甲氧基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-[3-(6-{4-[(2-羟基-乙基氨基)-甲基]-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-苯甲酰胺；
(3-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯基)-氨基甲酸苯基酯；
4-叔丁基-N-{3-[6-(4-环丙基氨基甲基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-[3-(6-{4-[(氨基甲酰基甲基-氨基)-甲基]-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-苯甲酰胺；
4-(4-甲氧基甲氧基-哌啶-1-基)-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[3-(2-氨基-乙酰基氨基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
氮杂环丁烷-2-羧酸(3-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯基)-酰胺；
四氢-呋喃-2-羧酸(5-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-2-甲基-苯基)-酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
1-甲基-3-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-(2-苯基-苯并噁唑-7-基)-1H-吡嗪-2-酮；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(1-甲基-哌啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
5-[2-(4-甲氧基-苯基)-苯并噁唑-7-基]-1-甲基-3-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-1H-吡嗪-2-酮；
4-叔丁基-N-{3-[6-(1H-吲哚-5-基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
N-{3-[6-(3-氨基甲基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(1-乙基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[4-甲基-5-氧代-6-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-6-基氨基)-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-呋喃-2-基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
6-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸{3-[6-(3-氨基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-酰胺；
4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-2-羟基-苯甲酸；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-3-硝基-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
5-乙基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
4-氮杂环丁烷-1-基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-3-甲氧基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-2-甲氧基-苯甲酸；
1，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
4-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-(2，2-二甲基-丙酰基)-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[3-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-2-甲氧基-N-(3-甲氧基-丙基)-苯甲酰胺；
N-{3-[6-(3-丙烯酰基氨基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(1H-吲哚-4-基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-[3-(6-{4-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(4-乙基氨基甲基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(4-二乙基氨基甲基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-[3-(6-{4-[(异丙基-甲基-氨基)-甲基]-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(2-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-[2-甲基-3-(4-甲基-5-氧代-6-{4-[2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-乙基]-苯基氨基}-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-苯基]-苯甲酰胺；
5-氨基-2-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-N-环丙基-苯甲酰胺；
5-氨基-苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
2-氨基-N-{3-[6-(苯并噻唑-6-基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-[3-(6-{2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-4-基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-N-(2-羟基-乙基)-2-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[3-甲氧基-4-(哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
N-{3-[6-(3-氨基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-]-2-甲基-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
N-{3-[6-(4-氨基-2-哌啶-1-基甲基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
(4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苄基氨基)-乙酸；
4-叔丁基-N-[3-(6-{4-[(环丙基甲基-氨基)-甲基]-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-苯甲酰胺；
N-{3-[6-(3-氨基-4-硫代吗啉-4-基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(哌啶-3-基甲氧基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[3-氨基-4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[3-氨基-4-(哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[4-甲基-5-氧代-6-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氨基)-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-[3-(6-{4-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-[3-(6-{4-[2-(2-羟基-乙基氨基)-乙基]-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(4-{2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-乙基}-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(2-二乙基氨基-乙基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
2-氨基-4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-苯甲酰胺；
4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-1，1-二甲基-乙基]-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-(3-甲氧基甲氧基-哌啶-1-基)-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(4-羟基甲基-3-甲氧基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(1H-吲哚-6-基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[3-氨基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[3-氨基-4-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
2-氨基-4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[6-(4-吗啉-4-基-3-硝基-苯基氨基)-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[4-甲基-6-(4-吗啉-4-基-3-硝基-苯基氨基)-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
N-{3-[6-(3-氨基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
2-氨基-4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-N-(2-二乙基氨基-乙基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{4-乙基-6-[4-(苯基-氨基甲酰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{4-乙基-6-[4-(2-甲基-苯基-氨基甲酰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(4-环丙基氨基甲基-3-甲氧基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(4-环丙基氨基甲基-3-甲氧基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(3-{2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-乙基}-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[3-氨基-4-(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
4-(1-甲基-环丁基)-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
N-{3-[6-(4-{[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-甲基}-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-[3-(6-{3-[2-(2-羟基-乙基氨基)-乙基]-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-[3-(6-{3-[2-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-乙基]-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-[3-(6-{3-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-苯甲酰胺；
N-{3-[6-(3-{2-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙基}-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[4-(4-氨基甲基-4-羟基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
2-氨基-4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯甲酸；
5-(3-氨基-2-甲基-苯基)-1-甲基-3-(4-吗啉-4-基-3-硝基-苯基氨基)-1H-吡嗪-2-酮；
5-叔丁基-吡啶-2-羧酸{3-[6-(3-氨基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-酰胺；
4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸{3-[6-(3-氨基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-酰胺；
N-{3-[6-(3-氨基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺；
N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-4-甲基硫烷基-苯甲酰胺；
N-{3-[6-(3-氨基-4-环丙基氨基甲基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
5-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸(3-{6-[3-氨基-4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-酰胺；
N-(3-{6-[3-氨基-4-(硫代吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
2-氨基-4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-N-吡啶-3-基-苯甲酰胺；
N-(5-{6-[3-氨基-4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
2-氨基-4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-苯甲酰胺；
八氢-异喹啉-2-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
N-(3-{6-[3-氨基-4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-6-叔丁基-烟酰胺；
N-{3-[6-(2-氨基-二氢化茚-5-基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[3-氨基-4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-氟-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
N-{3-[6-(3-氨基-4-甲氧基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[3-氨基-4-(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[3-氨基-4-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[3-氨基-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
1-(2-氨基-4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯基)-哌啶-4-羧酸酰胺；
N-{3-[6-(3-氨基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-氟-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[3-氨基-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[4-(4-氨基甲基-4-羟基-哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-五氟乙基-苯甲酰胺；
5-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸{2-甲基-3-[4-甲基-6-(4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；
5-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸(3-{6-[3-氨基-4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-氟-苯基)-酰胺；
N-{3-[6-(3-氨基-4-[1，4]氧杂环庚烷-4-基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
5-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸(3-{6-[3-氨基-4-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-酰胺；
N-[3-(6-{3-氨基-4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-4-叔丁基-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(3-甲氧基-4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[3-氨基-4-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[3-氨基-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸(3-{6-[3-氨基-4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-酰胺；
N-[3-(6-{3-氨基-4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基J-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-2-甲基-苯甲酸甲酯；
4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-2-甲基-苯甲酸；
4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸(3-{6-[3-氨基-4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-氟-苯基)-酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[4-甲基-6-(3-甲基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
5-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸[2-甲基-3-(4-甲基-5-氧代-6-{4-[(四氢-吡喃-4-基氨基)-甲基]-苯基氨基}-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-苯基]-酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[4-甲基-6-(4-[1，4]氧杂环庚烷-4-基甲基-苯基氨基)-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
5-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸{3-[6-(4-羟基甲基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-酰胺；
5-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸[3-(6-{4-[(氨基甲酰基甲基-氨基)-甲基]-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-酰胺；
5-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸(3-{6-[3-氨基-4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-酰胺；
4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸(3-{6-[3-氨基-4-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-酰胺；
1-(2-氨基-4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯基)-4-羟基-吡啶鎓；
N-[3-(6-{3-氨基-4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-4-叔丁基-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[3-氨基-4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[3-氨基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；和
5，6，7，8-四氢-萘-2-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
5-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸[2-甲基-3-(4-甲基-5-氧代-{4-[(四氢-吡喃-4-基氨基)-甲基]-苯基氨基}-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-苯基]-酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[4-甲基-6-(4-[1，4]氧杂环庚烷-4-基甲基-苯基氨基)-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
5-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸{3-[6-(4-羟基甲基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-酰胺；
5-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸[3-(6-{4-[(氨基甲酰基甲基-氨基)-甲基]-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-酰胺；
5-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸(3-{6-[3-氨基-4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-酰胺；
4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸(3-{6-[3-氨基-4-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-酰胺；
1-(2-氨基-4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯基)-4-羟基-吡啶鎓；
N-[3-(6-{3-氨基-4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-4-叔丁基-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[3-氨基-4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[3-氨基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸(3-{6-[3-氨基-4-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-酰胺；
N-(3-{6-[3-氨基-4-(3-羟基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[3-氨基-4-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
N-{3-[6-(3-氨基-4-哌啶-1-基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
4-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
1-[2-氨基-4-(4-甲基-6-{2-甲基-3-[(4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-苯基}-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基)-苯甲酰基]-哌啶-4-羧酸酰胺；
4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸(3-{6-[3-氨基-4-(3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-酰胺；
4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸(3-{6-[3-氨基-4-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-酰胺；
4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸(3-{6-[3-氨基-4-(3-羟基-哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-酰胺；
N-(3-{6-[3-氨基-4-(4-甲基-[1，4]二氮环庚烷-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[3-氨基-4-(2-羟基甲基-吗啉-4-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[3-氨基-4-(4-羟基甲基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
1-[2-氨基-4-(4-甲基-6-{2-甲基-3-[(4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-苯基}-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基)-苯基]-哌啶-4-羧酸酰胺；
4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸(3-{6-[3-氨基-4-(2-羟基甲基-吗啉-4-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-酰胺；
4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸[3-(6-{3-氨基-4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基甲酰基]-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[3-硝基-4-(吡啶-3-氧基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
N-[3-(6-{3-氨基-4-[4-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-基]-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-4-叔丁基-苯甲酰胺；
4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸{2-甲基-3-[4-甲基-5-氧代-6-(吡啶-3-基氨基)-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(3-氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[3-氨基-4-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[3-氨基-4-(4-氰基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
1-[2-氨基-4-(4-甲基-6-{2-甲基-3-[(4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-苯基}-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基)-苯基]-哌啶-3-羧酸酰胺；
N-(3-{6-[3-氨基-4-(3-羟基甲基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[3-氨基-4-(3-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；和
4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸{2-甲基-3-[4-甲基-5-氧代-6-(吡啶-4-基氨基)-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺，以及它们药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价配合物、前药和混合物。
获得在此所述的新混合物的方法对本领域技术人员而言是显而易见的，例如，在下面的反应流程和实例以及列举的参考文献中描述了适当的方法。
反应流程1
参见反应流程1，步骤1，向3，5-二溴-1H-吡啶-2-酮和粉状碳酸钾在惰性溶剂如DMF的悬浮液中加入过量(如约1.1当量)的式R16-Q的化合物，其中，Q是离去基团，如卤素。氮气下室温搅拌混合物约18小时。产物，即化学式103的化合物进行分离和任选地纯化。
参见反应流程1，步骤2，向化学式103的化合物在惰性溶剂如甲苯的溶液中加入过量(如约1.2当量)的式NH2-B-L-G的化合物、约0.07当量的外消旋-2，2’-二(联苯基膦)-1，1’-联萘、约0.05当量三(二亚苄基丙酮)二钯(0)以及过量(如约1.4当量)碳酸铯。反应管密封并于120℃加热约2天。产物，即化学式105的化合物进行分离和纯化。
参见反应流程1，步骤3，化学式105的化合物和过量(如约1.1当量)的下面反应流程2所示的化学式207的化合物的混合物；0.1当量四(三苯基膦)钯；碱如1N碳酸钠在惰性溶剂如1，2-二甲氧基乙烷中，在密封的压力容器内于100℃加热约16小时。产物，即化学式107的化合物进行分离和纯化。
反应流程2
Figure S200680016169XD00841
Figure S200680016169XD00851
参见反应流程2，步骤1，向化学式201的化合物、双(频那醇酸根)合二硼[bis(pinacolato)diboron]和碱如乙酸钾的悬浮液中加入约0.03当量[1，1’-二(二苯基膦)-二茂铁]二氯钯(II)配合物与二氯甲烷(1∶1)。该反应于约85℃加热约20小时。产物，即化学式203的化合物进行分离和纯化。
参见反应流程2，步骤2，将10％活性炭上钯加入化学式203化合物在极性质子溶剂如甲醇的混合物中。在该混合物中加入氢气。室温下在在氢气球压力下搅拌反应约13小时。产物，即化学式205的化合物进行分离和纯化。
参见反应流程2，步骤3，将约1当量化学式206的化合物在惰性溶剂如二氯甲烷的溶液分批加入到化学式205的化合物和碱如三乙胺在惰性溶剂如二氯甲烷的溶液中。室温搅拌该混合物约16小时。产物，即化学式207的化合物进行分离和纯化。
反应流程3
Figure S200680016169XD00861
Figure S200680016169XD00871
参见反应流程3，步骤1，将化学式301的化合物；过量(如约1.2当量)的二(新戊基甘醇酸根(glycolato))合二硼；和约0.3当量[1，1’-二(二苯基膦)-二茂铁]二氯钯，带有二氯甲烷的1∶1络合物；和碱如乙酸钾在惰性溶剂如二噁烷的混合物加热回流约3小时。产物即化学式303的化合物进行分离和纯化。
参见反应流程3，步骤2，化学式303的化合物和10％碳上钯在惰性溶剂如乙酸乙酯甲醇的混合物用40psi的氢室温处理约2小时。产物即化学式305的化合物进行分离和纯化。
参见反应流程3，步骤3，化学式305的化合物和碱如三乙胺在惰性溶剂如THF的溶液用约1当量的化学式306的酰基氯处理约15分钟。产物即化学式307的化合物进行分离和纯化。
反应流程4
Figure S200680016169XD00881
参见反应流程4，步骤1，将化学式501的化合物、约1当量的NH2-B-L-G的化合物和惰性碱如1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物于约130℃加热约1小时。产物即化学式503的化合物进行分离和纯化。
参见反应流程4，步骤2，在一个密封的压力容器中，将化学式503的化合物、过量(如约1.2当量)化学式107的化合物、约0.05当量四(三苯基膦)钯和碱如1N碳酸钠在惰性溶剂如1，2-二甲氧基乙烷的混合物于约100℃加热约16小时。产物即化学式505的化合物进行分离和纯化。
在一些实施方式中，在此所述的化学个体作为药物组合物或制剂给予。因此，本发明提供了药物制剂，该药物制剂包含至少一种选自化学式1的化合化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价配合物、前药和混合物的化学个体以及至少一种选自载体、佐剂和赋形剂的药学上可接受的运载体。
药学上可接受的运载体必须具有足够高的纯度和足够低的毒性，使之适合给予进行治疗的动物。运载体可以是惰性的或具有药效。运载体与化学个体结合时的用量足以提供给予每单位计量的化学个体所需的实际材料量。
示例的药学上可接受的载体或其组分包括糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉类，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；粉末状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；合成油；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油和玉米油；多元醇类，如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；褐藻酸；磷酸盐缓冲溶液；乳化剂，如TWEENS；湿润剂，如月桂基硫酸钠；色剂；调味剂；成片剂；稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原的水；等渗盐水；和磷酸盐缓冲溶液。
药物组合物中可以包含任选的活性剂，这些活性剂不会明显干扰本发明化学个体的活性。
有效浓度的至少一种选自化学式1的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价配合物、前药和混合物的化学个体与适当的药学上可接受的运载体混合。在化学个体的溶解性不足的情况，可以采用溶解化合物的方法。这类方法为本领域技术人员皆知，包括但不限于：采用助溶剂，如二甲基亚砜(DMSO)，使用表面活性剂如TWEEN，或者溶解在含水碳酸氢钠中。
混合或添加本文所述的化学个体时，形成的混合物可以是溶液、悬浮液、乳液等。形成的混合物的形式取决于许多因素，包括预计给药的方式以及化学个体在选定的运载体中的溶解性。足以改善治疗的疾病的病症的有效浓度可以凭经验决定。
本文所述的化学个体可以可以采用以下方式以剂量单位制剂给予：口服、局部、胃肠外、静脉内、肌肉注射、吸入或喷雾、舌下、经皮肤、口腔含化给药、经直肠、作为眼用溶液，或者采用其它方式。
用于口服的剂量制剂包括，例如片剂、含片、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散的粉剂或粒剂、乳剂、硬胶囊或软胶囊、或糖浆剂或酏剂。预计用于口服的组合物可以采用本领域已知用于制备药物组合物的任何方法制备，这类组合物包含一种或多种试剂，如甜味剂、调味剂、色剂和防腐剂，以提供一流和适口的药学制剂。在一些实施方式中，口服制剂含有0.1-99％的至少一种本文所述的化学个体。在一些实施方式中，口服制剂含有至少5％(重量％)的至少一种本文所述的化学个体。某些实施方式包含约25-50％，或5-75％的至少一种本文所述的化学个体。
经口给予的组合物还包括液体溶液、乳液、悬浮液、粉剂、粒剂、酏剂、酊剂、糖浆剂等。适合于制备这类组合物的药学上可接受的载体为本领域皆知。口服制剂可含有防腐剂、调味剂、甜味剂如蔗糖或糖精、遮味剂(taste-maskingagent)和色剂。
载体用于糖浆剂、酏剂、乳剂和悬浮剂的载体的典型组分包括：乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨糖醇和水。糖浆剂和酏剂可以调配有甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖。这类制剂还可以含有润药。
本文所述的化学个体可以加入到口服液体制剂如水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆剂或酏剂中。此外，含这些化学个体的制剂可以是干产品形式，在使用之前用水或其它合适的运载体进行配制。这种液体制剂可含有常用的添加剂，如悬浮剂(如，山梨糖醇糖浆、甲基纤维素、甘油/蔗糖、糖浆、明胶、羟基乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶和氢化可食用脂肪)、乳化剂(如，卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或***胶)、非水性运载体，包括可食用油(如，杏仁油、分馏的椰子油、甲硅烷基酯、丙二醇和乙醇)，以及防腐剂(如，对-羟基苯甲酸甲酯或丙酯以及山梨酸)。
对悬浮液，典型的悬浮剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、AVICELRC-591、黄芪胶和藻酸钠；典型的湿润剂包括卵磷脂和聚山梨醇酯80；典型的防腐剂包括对羟苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。
水性悬浮液含有适合制备水性悬浮液的活性物质与赋形剂的混合物。这类赋形剂包括悬浮剂，例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基(hydropropyl)甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄芪胶和***树胶；分散剂或湿润剂；天然生成的磷脂如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如，聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或者环氧乙烷与源自脂肪酸和己糖醇部分酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨糖醇替代品，或环氧乙烷与源自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的缩合产物，例如聚乙烯山梨聚糖的替代品。水性悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯。
油性悬浮液可以通过将活性组分悬浮于如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油的植物油，或由液体石蜡的矿物油中配制。油性悬浮液可含有增稠剂，例如，蜂蜡、硬质石蜡或鲸蜡醇。可以加入如上面提出的那些甜味剂和调味剂，提供适口的口服制剂。这些组合物可以通过添加抗氧化剂如抗坏血酸进行保存。
本发明的药物组合物还可以是水包油乳液形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或是矿物油，例如液体石蜡或者它们的混合物。合适的乳化剂可以是天然生成的树胶，例如***树胶或黄芪胶，天然生成的磷脂，例如大豆、卵磷脂，以及源自脂肪酸和己糖醇、酐的酯或部分酯，例如单油酸山梨醇酯，以及所述部分酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯单与酸山梨醇酯。
适合通过添加水来制备水性悬浮液的可分散的粉剂和粒剂提供在分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物中的活性组分。已在前面列举了合适的分散剂或湿润剂以及悬浮剂。
片剂提出包含常用的药学上可接受的佐剂，如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、甘露醇、乳糖和纤维素；粘合剂如淀粉、明胶和蔗糖；崩解剂如淀粉、褐藻酸和交联甲羧纤维素；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。助流剂如二氧化硅可以用于改善粉末混合物的流动特性。对应外观，可以加入色剂如FD&C染料。甜味剂和调味剂，如阿斯巴特(aspartame)、糖精、薄荷醇、薄荷油和水果香味是咀嚼片剂的有用佐剂。胶囊(包括延时释放和持续释放制剂)通常包含一种或多种上面所述的固体稀释剂。载体组分的选择通常取决于次要的考虑因素，如口味、成本和储存稳定性。
这种组合物还可以采用常规方法进行涂敷，通常涂敷以依赖于pH或时间的包衣，使化学个体在要求局部施用的附近在肠胃道中释放，或者在不同时间扩大所需的作用。这种剂型包衣包括但不限于纤维素乙酸酯对苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯酯对苯二甲酸酯、对苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂包衣、蜡和虫胶中的一种或多种。
口服用途的制剂还可以制备为硬质明胶胶囊，其中，活性组分与一种惰性固体分散剂混合，例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土，或者作为软明胶胶囊，其中活性组分与水和油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
药物组合物可以是无菌的可注射的水性油质悬浮液。这种悬浮液可以按照本领域已知的使用上面所述的那些合适的分散剂或湿润剂以及悬浮剂配制。无菌注射制剂也可以是在非毒性的母体可接受的运载体中的无菌注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。这些可接受的运载体中，可以使用水、Ringer溶液和等渗氯化钠溶液。此外，通常使用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。对这种用途，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成甘油单酯或者甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸可用于制备可注射剂。
在此所述的化学个体可以在无菌介质中胃肠外给药。胃肠外给药包括皮下注射、静脉注射、肌肉注射、鞘内注射或输注技术。取决于运载体和所使用的浓度，在此所述的化学个体可以悬浮或溶解于运载体中。佐剂如局部麻醉剂，防腐剂和缓冲剂能方便地溶解于运载体。许多用于胃肠外给药的组合物中，载体占总组合物的至少90重量％。在一些实施方式中，用于胃肠外给药的载体选自丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。
在此所述的化学个体还可以以栓剂形式给药，用于直肠给予药物。这些组合物可以通过将药物与合适的非刺激性的赋形药混合制备，所述赋形药常规温度下为固体，但在直肠温度下为液体，因此在直肠内融合，释放出药物。这种材料包括可可脂和聚乙二醇。
在此所述的化学个体可以配制成凝胶、乳膏和洗剂形式用于局部施用，如皮肤和如眼中粘膜的局部施用，以及对眼的施用。局部组合物可以是任何形式，包括例如，溶液、乳膏、软膏、凝胶、洗剂、乳液、清洁剂、增湿剂、喷雾剂、皮肤贴剂等。
这种溶液可以配制成0.01-10％等渗溶液，该溶液pH为5-7，含有适当的盐。在此所述的化学个体还可以配制成透皮贴剂用于透皮给药。
变化至少一种在此所述的化学个体的局部组合物可以与本领域皆知的各种载体材料混合，例如，水、醇类、芦荟凝胶、尿囊素、甘油、维生素A和维生素E油、矿物油、丙二醇、PPG-2丙酸肉豆蔻酯等。
适合用于局部载体的其它材料包括，例如，软化剂、溶剂、保湿剂、增稠剂和粉剂。这些类型材料可以单独使用或者以一种或多种材料的混合物使用，材料的例子如下：
软化剂的代表包括硬脂基醇、单蓖麻醇酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、丙-1，2-二醇、丁-1，3-二醇、貂油、鲸蜡醇、异硬脂酸异丙酯、硬脂酸、棕榈酸异丁酯、硬脂酸异鲸蜡酯、油醇、月桂酸异丙酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、十八烷-2-醇、异鲸蜡醇、棕榈酸鲸蜡酯、二甲基聚硅氧烷、癸二酸二正丁酯、豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、硬脂酸丁酯、聚乙二醇、三甘醇、羊毛脂、芝麻油、椰子油、花生油、蓖麻油、乙酰化羊毛脂醇、石油、矿物油、豆蔻酸丁酯、异硬脂酸、棕榈酸、亚油酸异丙酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、油酸癸酯和豆蔻酸肉豆蔻酯；喷射剂，如丙烷、丁烷、异丁烷、二甲醚、二氧化碳和一氧化二氮；溶剂，如乙醇、二氯甲烷、异丙醇、蓖麻油、乙二醇单***、二甘醇单丁醚、二甘醇单***、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃；保湿剂，如甘油、山梨糖醇、2-吡咯烷酮-5-羧酸钠、可溶性胶原、对苯二甲酸二丁酯和明胶；以及粉剂，如白堊、滑石、fullers earth、高岭土、淀粉、明胶、胶态二氧化硅、聚丙烯酸钠、四烷基铵绿土、三芳基铵绿土、化学改性的硅酸镁铝、有机改性的蒙脱粘土、水合硅酸铝、热解法二氧化硅、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纤维素钠和单硬脂酸乙二醇酯。
在此所述的化学个体还可以以脂质体递药***的形式，如小单层囊泡、大单层囊泡和多复层脂质体局部给药。脂质体可以由各种磷脂，如胆固醇，硬脂酰胺和磷酸卵磷脂形成。
能用来达到***递送化学个体的其它组合物包括舌下、口腔和鼻用剂型。这类组合物通常包含一种或多种可溶的填充物质如蔗糖、山梨糖醇和甘露醇，以及粘合剂如***胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。还可以包含上面所述的助流剂，润滑剂，甜味剂，色剂，抗氧化剂和调味剂。
通常提供的吸入剂用组合物为可以干粉末给药的溶液、悬浮液或乳液形式，或者使用常规喷射剂(如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷)的气溶胶形式。
本发明的组合物还任选包含活性增强剂。活性增强剂可以选自各种能以不同方式发挥作用或者独立于在此所述的化学个体的疗效的分子。活性增强剂的具体类型包括皮肤渗透增强剂和吸收强化剂。
本发明的药物组合物还可以含有其它活性剂，这些活性剂选自能以不同方式发挥作用，提高在此所述的至少一种化学个体的疗效的分子。本发明的组合物使用这些任选的其它活性剂时，其用量通常为0.01-15％。一些实施方式中其用量为组合物的0.1-10重量％。其它实施方式中，为组合物的0.5-5重量％。
[00196]本发明包括包装的药物制剂。这种包装的药物制剂包括含至少一种选自化学式1的化学个体及其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价配合物、前药和混合物的药物组合物，以及对使用该组合物治疗哺乳动物(通常是人患者)的说明书。在一些实施方式中，该说明书针对使用该药物组合物治疗患有对抑制Btk活性和/或抑制B-细胞活性应答的疾病的患者。本发明包括提供处方资料；例如，提供给患者或保健提供者，或者作为标签提供在包装的药物制剂中。处方资料可包括例如药效、剂量和药的服法，该药物组合物涉及的禁忌症和副反应资料。
在前面所述的全部内容内容中，化学个体可以单独给予，或与其它活性剂组合作为混合物给予。
[00198]因此，本发明包括治疗患有对抑制Btk活性应答的疾病的患者，如哺乳动物，如人的方法，该方法包括给予患有这类疾病的患者有效量的选自化学式1的至少一种化学个体、及其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价配合物、前药和混合物。
在疾病牵涉的Btk方面、疾病的减轻、病症、预防和预防疗法都在本发明范围之内。在一些实施方式中，在此所述的化学个体还可以抑制其它激酶，因此疾病的减轻、病症、与这些激酶相关的病症的预防、预防疗法也在本发明的范围之内。
治疗方法还包括通过给予患有对抑制Btk活性应答的疾病的患者有效浓度的至少一种选自化学式1的化合物的化学个体、以及药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价配合物、前药和化合物，在体内通过Btk或某些其它机理来抑制ATP结合或水解，抑制Btk活性和/或抑制B-细胞活性。有效浓度的例子是足以体外抑制Btk活性的浓度。有效浓度可以通过试验确定，例如通过测试化学个体的血液浓度，或者理论上通过计算生物药效率来确定。
在一些实施方式中，对抑制Btk活性和/或B-细胞活性应答的病症是癌症、变应性紊乱和/或自身免疫和/或炎性疾病、和/或急性炎症反应。
本发明包括治疗患有癌症、变应性紊乱和/或自身免疫和/或炎性疾病、和/或急性炎症反应的患者的方法，该方法包括给予有效量的至少一种选自化学式1的化合物的化学个体，以及药学上可接受的盐、溶剂化物、螫合物、非共价配合物、前药和混合物。
在一些实施方式中，使用在此所述的化学个体治疗的病症和疾病包括但不限于以下：
变应性紊乱，包括但不限于：湿疹、应变性鼻炎或卡他性鼻炎、花粉症、支气管哮喘、荨麻疹和食物***反应以及其它特异性反应病症；
自身免疫和/或炎性疾病，包括但不限于：牛皮癣、Crohn疾病、肠应急综合症、Sjogren疾病、组织移植排斥和移植器官的超急排异、哮喘、***性红斑狼疮(和相关的肾小球肾炎)、皮肌炎、多发性硬化症、硬皮病、脉管炎(ANCA-相关和其它脉管炎(vasculitides))、自身免疫溶血和血小板减少病症、Goodpasture’s综合症(以及相关的肾小球肾炎和肺出血)、动脉粥样硬化、风湿性关节炎、慢性特发性血小板减少性紫癫(ITP)、Addison病、Parkinson病、Alzheimer病、糖尿病、感染性休克、重症肌无力症等；
急性炎症反应，包括但不限于：皮肤晒伤、***症性疾病、炎性肠病、尿道炎、uvitis、鼻窦炎、肺炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、肠炎、皮炎、龈炎、阑尾炎、胰腺炎和cholocystitis，和
癌症，包括但不限于：B-细胞淋巴瘤、淋巴瘤(包括何杰金淋巴瘤和非-何杰金淋巴瘤)、毛细胞非白血性白血病、多发性骨髓瘤、慢性和急性骨髓内产生的非白血性白血病、慢性和急性淋巴细胞的非白血性白血病。
Btk是一种已知的淋巴瘤B-细胞中细胞凋亡的抑制剂。有缺陷的细胞凋亡对人非白血性白血病和淋巴瘤发病机理和耐药性产生影响。因此，还提供一种促进或诱发在表达Btk的细胞中的细胞凋亡的方法，该方法包括使细胞与至少一种选自化学式1的化合物的化学个体，其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价配合物、前药和混合物接触。
本发明提供了多种治疗方法，这些方法中，至少一种选自化学式1的化合物的化学个体，其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价配合物、前药和混合物是给予患者的唯一活性剂，本发明还包括多种治疗方法，这些方法中，至少一种选自化学式1的化合物的化学个体，其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价配合物、前药和混合物与一种或多种其它活性剂组合给予患者。
因此，一个实施方式中，本发明提供了治疗癌症、变应性紊乱和/或自身免疫和/或炎性疾病、和/或急性炎症反应的方法，该方法包括给予有此需要的患者有效量的至少一种选自化学式1的化合物的化学个体，其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价配合物、前药和混合物，以及可用于治疗癌症、变应性紊乱和/或自身免疫和/或炎性疾病、和/或急性炎症反应的第二活性剂。例如，第二活性剂可以是抗炎药。用第二活性剂治疗可以在用至少一种选自化学式1的化合物和其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价配合物、前药和混合物的化学个体治疗之前、期间或者之后进行。在一些实施方式中，至少一种选自化学式1的化合物和其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价配合物、前药和混合物的化学个体与另一种活性剂组合在单一的剂型中。适合与在此所述的至少一种化学个体组合使用的抗肿瘤疗法包括但不限于：化学治疗剂，例如丝裂霉素C、碳铂、泰素、顺铂、紫杉醇、依托泊苷、多柔比星，或包含至少一种前面的化学治疗剂的组合。放射疗法的抗肿瘤剂也可以单独使用，或与化学治疗剂组合使用。
在此所述的化学个体可以用作化学敏感剂，因此，所述化学个体可以与其它化学疗法药物，特别是诱发细胞凋亡的药物组合使用。
还提供一种提高癌细胞对化学疗法的敏感性的方法，该方法包括给予接受化学疗法的或者化学治疗剂与至少一种选自化学式1的化合物和其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价配合物、前药和混合物的化学个体，其量足以提高癌细胞对该化学治疗剂的敏感性。
可以与在此所述的化学个体组合使用的其它的化疗药物包括：局部异构酶I抑制剂(camptothesin或托泊替康)、局部异构酶II抑制剂(如柔红霉素和依托泊苷)、烷基化剂(如，环磷酰胺、美法仑和BCNU)、微管蛋白定向剂(如泰素和长春碱)，和生物制剂(如，抗体，如抗CD20抗体、IDEC 8、免疫毒素和细胞因子)。
本文包括治疗方法，所述方法中给予至少一种选自化学式1的化合物和其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价配合物、前药和混合物的化学个体与抗炎药的组合。抗炎药包括但不限于：NSAID、非特异性和COX-2特异性的cycloxgenase酶抑制剂、金化合物、皮质类固醇、甲氨喋呤、肿瘤坏死因子受体(TNF)受体拮抗剂、免疫抑制剂和甲氨喋呤。
NSAID的例子包括但不限于：布洛芬、氟吡洛芬、萘普生和萘普生钠、霜氯芬酸、霜氯芬酸钠和米索前列醇的组合、舒林酸、噁丙嗪、双氟尼酸、吡罗昔康、吲哚美辛、依托度酸、非诺洛芬钙、酮洛芬、萘普酮钠、柳氮磺吡啶、托美丁钠和羟基氯喹。NSAID的例子还有COX-2特异性抑制剂(即，抑制COX-2时的IC50至少比对COX-1时的IC50小50倍的化合物)，如塞来考昔、伏地考昔、lumiRacoxib、文托考昔和/或罗非考昔。
在另一个实施方式中，抗炎药是水杨酸盐。所述水杨酸盐包括但是不限于：乙酰水杨酸或阿斯匹林，水杨酸钠，和胆碱和水杨酸镁。
抗炎药还可以是皮质类固醇。例如，皮质类固醇可选自：可的松、***、甲基强的松龙、强的松龙、磷酸强的松龙钠和***。
在其它实施方式中，消炎治疗剂是金化合物，如金硫丁二钠或金诺芬。
本发明还包括以下实施方式，其中，抗炎剂是代谢抑制剂，如二氢叶酸还原酶抑制剂，如甲氨喋呤或二氢乳清酸盐脱氢酶抑制剂，如来氟米特。
本发明的其它实施方式涉及多种组合，其中，至少一种抗炎化合物是抗-C5单克隆抗体(如eculizumab或pexelizumab)，TNF拮抗剂，如entanercept或infliximab，是一种抗-TNF的α单克隆抗体。
本发明的其它实施方式涉及多种组合，其中，至少一种活性剂是免疫抑制剂化合物，如甲氨喋呤、来氟米特、环孢菌素、他克莫司、硫唑嘌呤或霉吩酸酯。
可以采用0.1-140mg/千克体重/天的剂量(0.5mg至7g/患者/天)来治疗上述病症。与运载体组合产生单一剂型的活性组分的量将依据治疗的对象和具体给药方式而变化。剂量单位形式一般含有1-500mg活性组分。
给药的频率也依据所用化合物和具体治疗的疾病而变化。在一些实施方式中，例如，对于治疗变应性紊乱和/或自身免疫和/或炎性疾病，采用少于或等于4次/天的给药方案。在一些实施方式中，采用1或2次/天的给药方式。但是，应理解，对任意特定的患者的具体剂量将取决于诸多因素，包括所用具体化合物的活性，给药患者的年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药时间、给药方式以及***速率、药物组合和接受治疗的患者中特定疾病的严重度。
本发明化合物的标记形式可以用作识别和/或获得对在此所述的激酶具有调节作用的化合物的诊断。本发明化合物还可以用于对生物鉴定的确认、优化和标准化。
在此“标记”指化合物可以直接或间接地用能提供可检测信号的指示物来如标注，所述指示物有，如放射性同位素、荧光标记、酶、抗体、微粒如磁粒、化学发光标记或特定的结合分子等。特定的结合分子包括成对的，如维生素和抗生蛋白链菌素，地高辛和抗地高辛等。对特定的结合组分，互补组分通常可以用能按照已知方式被检测的分子标记，如上所示。指示物可以直接或间接提供可检测的信号。
由下面非限制性实施例进一步说明本发明。
实施例1
4-叔丁基-N-(3-{5-[4-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺
3，5-二溴-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(1)
1-L圆底烧瓶装备有磁力搅拌器，向该烧瓶中加入3，5-二溴-1H-吡啶-2-酮(7.0g，27.7mmol)、无水DMF(280mL)和碳酸钾粉(-350目，8.4g，61.1mmol)，室温下搅拌该悬浮液15分钟。之后，加入甲基碘(4.3g，30.5mmol)，氮气中，室温下再搅拌该混合物18小时。然后，反应混合物用水(200mL)稀释，用乙酸乙酯(3×250mL)萃取，用硫酸钠干燥，真空浓缩。产生的残余物通过二氧化硅上快速色谱纯化，以84％产率获得3，5-二溴-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(1)(6.2g)，为米色固体：mp87-88℃；MS(ESI+)m/z 266(M+H)。
4-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基氨基)-苯甲酸乙酯(2)
Figure S200680016169XD00983
3，5-二溴-1-甲基-1H吡啶-2-酮(1)(990g；3.7mmol)的甲苯(12mL)溶液用氩气吹扫15分钟。然后，加入4-氨基苯甲酸乙酯(740mg；4.5mmol)、反-2，2’-二(二苯基膦)-1，1’-联萘(170mg，0.28mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(170mg，0.19mmol)和碳酸铯(1.7g，5.2mmol)。然后，密封反应管，于120℃加热2天。
将混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释，用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(1×100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。粗残余物通过快速色谱纯化(9∶1-1∶1，己烷/EtOAc，梯度)，获得4-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基氨基)-苯甲酸乙酯(2)，为淡棕色固体(380mg)。
4，4，5，5-四甲基-2-(2-甲基-3-硝基-苯基)-[1，3，2]二氧杂硼环戊烷(dioxaborolane)(3)
1-L颈圆底烧瓶装备有磁力搅拌器和调温器，该烧瓶用氮气吹扫并加入2-溴-6-硝基甲苯(60.2g；278mmol)、双(频那醇酸根)合二硼(bis(pinacolato)diboron)(85.2g；336mmol)、乙酸钾(82.4g；840mmol)和DMSO(320mL)。在形成的悬浮液中通入氮气流30分钟，然后，加入[1，1’-二(二苯基膦)-二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(1∶1)的络合物(7.60g；9.30mmol)，反应于85℃加热20小时。之后，将混合物冷却至环境温度，倒入水(1300mL)和MtBE(500mL)的混合物中，用Cellpure P65(150cc)进行处理。形成的悬浮液通过装填在烧结漏斗(ID 185mm)中的Cellpure P65(200cc)垫过滤。滤饼用MtBE(3×180mL)洗涤，滤液的有机层分离，用水(3×1L)洗涤，用硫酸钠干燥。滤除硫酸钠后，对滤液浓缩并通过快速烧瓶纯化，获得4，4，5，5-四甲基-2-(2-甲基-3-硝基-苯基)-[1，3，2]二氧杂硼环戊烷(3)，为淡黄色固体：mp 52-53℃；MS(APCI+)m/z 264(M+H)。
2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼环戊烷-2-基)-苯胺(4)
Figure S200680016169XD01001
500-mL圆底烧瓶装备有磁力搅拌器，在该烧瓶中加入4，4，5，5-四甲基-2-(2-甲基-3-硝基-苯基)-[1，3，2]二氧杂硼环戊烷(3)(8.44g；32.1mmol)和甲醇(150mL)。对该反应烧瓶抽真空并反充氩气两次。然后，将10％活性炭上钯(50％湿度，425mg干重)加入该溶液，反应烧瓶抽真空和充入氢气三次。然后，室温下，在氢气球压力下搅拌反应13小时。之后，烧瓶抽真空并反充氩气两次，然后通过硅藻土(Celite)521垫过滤，滤液真空浓缩。产生的残余物在高真空下干燥1天，以一定产率获得2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼环戊烷-2-基)-苯胺(4)(8.16g)，为白色固体：mp 110-112℃；MS(ESI+)m/z 234(M+H)。
4-叔丁基-N-[2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼环戊烷-2-基)-苯基]-苯甲酰胺(5)
Figure S200680016169XD01002
将4-叔丁基苯甲酰氯(5.24g；26.7mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液分批加入到2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼环戊烷-2-基)-苯胺(4)(6.22g；26.7mmol)和三乙胺(5.6mL；40.1mmol)在二氯甲烷(60mL)的溶液中，室温搅拌该混合物16小时。加入水(100mL)，混合物用二氯甲烷(3×70mL)萃取。合并的有机层用水(2×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，减压下蒸发，获得4-叔丁基-N-[2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼环戊烷-2-基)-苯基]-苯甲酰胺(5)，为白色固体(9.7g)。
4-{5-[3-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基氨基}-苯甲酸乙酯(6)
Figure S200680016169XD01011
4-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基氨基)-苯甲酸乙酯(2)(380mg；1.1mmol)、4-叔丁基-N-[2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼环戊烷-2-基)-苯基]-苯甲酰胺(5)(510mg；1.3mmol)、四(三苯基膦)钯(130mg；0.1mmol)、1N碳酸钠(1.6mL；3.2mmol)和1，2-二甲氧基乙烷(8mL)的混合物在一个密封压力容器内于100℃加热16小时。将该混合物冷却至室温，用水(70mL)处理，用乙酸乙酯(3×60mL)萃取。合并的有机萃取物用水(1×40mL)和盐水(1×40mL)洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。粗残余物通过快速色谱纯化(3∶1-1∶3，己烷/EtOAc，梯度)，获得4-{5-[3-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基氨基}-苯甲酸乙酯(6)，为棕色固体(460mg)。
4-{5-[3-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基氨基}-苯甲酸(7)
4-{5-[3-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基氨基}-苯甲酸乙酯(6)(460mg；0.86mmol)、1N NaOH(10mL)和乙醇(10mL)的混合物回流下加热1.5小时。将该混合物冷却至室温，形成的浆料用乙酸乙酯(2×40mL)洗涤，滗析出乙酸乙酯。用1N HCl使该含水浆料的pH为5，过滤，用水，然后用二***洗涤后，获得4-{5-[3-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-2-甲基-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基氨基}-苯甲酸(7)，为淡棕色固体(248mg)，MS510.34(M+H)。
4-叔丁基-N-(3-{5-[4-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺(8)
Figure S200680016169XD01021
4-{5-[3-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-2-甲基-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基氨基}-苯甲酸(7)(56mg；0.11mmol)、六氟磷酸苯并***-1-氧基三(二甲基氨基)(58mg；0.13mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)的溶液室温下搅拌0.5小时。加入4-羟基哌啶(56mg；0.55mmol)，室温下搅拌混合物16小时。加入水(15mL)，混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机萃取物用水(2×30mL)和盐水(1×30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物用二***制备浆料，过滤后获得4-叔丁基-N-(3-{5-[4-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺(8)，为淡棕色固体(40mg)，MS 593.41(M+H)
实施例2
采用与实施例1中所述类似的方法制备以下化合物。
Figure S200680016169XD01022
Figure S200680016169XD01031
Figure S200680016169XD01041
实施例3A
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺
3，5-二溴-1-甲基-2(1H)吡嗪酮(1)
Figure S200680016169XD01042
(J.Heterocycl.Chem.1983，20，919)
250-mL颈圆底烧瓶装备有磁力搅拌器和回流冷凝器，在该烧瓶中加有1，2-二氯苯(100mL)和草酰溴(60.6g；281mmol)。在该溶液中加入甲基氨基乙腈(7.01g；65.8mmol)，反应在氮气中加热至80℃。18小时后，将形成的混合物冷却至室温，减压下蒸发，产生的残余物通过快速色谱纯化，获得3，5-二溴-1-甲基-2(1H)吡嗪酮(1)(2.87g，16％)，为米色固体：mp 94-95℃；MS(ESI+)m/z 267(M+H)。
4-(6-溴-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基)-苯甲酸乙酯(2)
Figure S200680016169XD01043
3，5-二溴-1-甲基-2(1H)吡嗪酮(1)(21.3g；79.5mmol)、4-氨基苯甲酸乙酯(13.1g；79.5mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)的混合物于130℃加热1小时。将该混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，过滤后获得暗棕色固体。该固体用0.5N NaOH制成浆料，过滤，用水和二***洗涤后，获得4-(6-溴-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基)-苯甲酸乙酯(2)，为淡棕色固体(21.3g)。
4，4，5，5-四甲基-2-(2-甲基-3-硝基-苯基)-[1，3，2]二氧杂硼环戊烷(3)
Figure S200680016169XD01051
1-L三颈圆底烧瓶装备有磁力搅拌器和调温器，该色谱用氮气吹扫，并加入2-溴-6-硝基甲苯(60.2g；278mmol)、双(频那醇酸根)合二硼(85.2g；336mmol)、乙酸钾(82.4g；840mmol)和DMSO(320mL)。在形成的悬浮液中通入氮气流30分钟，然后，加入[1，1’二(二苯基膦)-二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(1∶1)的络合物(7.60g；9.30mmol)，反应于85℃加热20小时。之后，将混合物冷却至环境温度，倒入水(1300mL)和MtBE(500mL)的混合物中，用Cellpure P65(150cc)进行处理。形成的悬浮液通过通过装填在烧结漏斗(ID 185mm)中的Cellpure P65(200cc)垫过滤。滤饼用MtBE(3×180mL)洗涤，分离滤液的有机层，用水(3×1L)洗涤，用硫酸钠干燥。  滤除硫酸钠后，滤液浓缩，并通过快速色谱纯化，获得4，4，5，5-四甲基-2-(2-甲基-3-硝基-苯基)-[1，3，2]二氧杂硼环戊烷(3)，为淡黄色固体：mp 52-53℃；MS(APCI+)m/z 264(M+H)。
2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼环戊烷-2-基)-苯胺(4)
500-mL圆底烧瓶装备有磁力搅拌器，在该烧瓶中加入4，4，5，5-四甲基-2-(2-甲基-3-硝基-苯基)-[1，3，2]二氧杂硼环戊烷(3)(8.44g；32.1mmol)和甲醇(150mL)。对该反应烧瓶抽真空并反充氩气两次。然后，将10％活性炭上钯(50％湿度，425mg干重)加入该溶液，反应烧瓶抽真空和反充入氢气三次。然后，室温下，在氢气球压力下搅拌反应13小时。之后，烧瓶抽真空并反充氩气两次，然后通过硅藻土521垫过滤，滤液真空浓缩。产生的残余物在高真空下干燥1天，以一定产率获得2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼环戊烷-2-基)-苯胺(4)(8.16g)，为白色固体：mp 110-112℃；MS(ESI+)m/z 234(M+H)。
4-叔丁基-N-[2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼环戊烷-2-基)-苯基]-苯甲酰胺(5)
Figure S200680016169XD01061
将4-叔丁基苯甲酰氯(5.24g；26.7mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液分批加入到2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼环戊烷-2-基)-苯胺(4)(6.22g；26.7mmol)和三乙胺(5.6mL；40.1mmol)在二氯甲烷(60mL)的溶液中，室温搅拌该混合物16小时。加入水(100mL)，混合物用二氯甲烷(3×70mL)萃取。合并的有机层用水(2×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤。用硫酸镁干燥，减压下蒸发，获得4-叔丁基-N-[2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼环戊烷-2-基)-苯基]-苯甲酰胺(5)，为白色固体，9.7g。
4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯甲酸乙酯(6)
Figure S200680016169XD01062
4-(6-溴-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基)-苯甲酸乙酯(2)(340mg；0.97mmol)、4-叔丁基-N-[2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼环戊烷-2-基)-苯基]-苯甲酰胺(5)(457mg；1.16mmol)、四(三苯基膦)钯(56mg；0.05mmol)、1N碳酸钠(2.9mL；2.9mmol)和1，2-二甲氧基乙烷(30mL)的混合物在一个密封压力容器内于100℃加热16小时。将该混合物冷却至室温，用水(70mL)处理，用乙酸乙酯(3×60mL)萃取。合并的有机萃取物用水(2×40mL)和盐水(1×40mL)洗涤，用硫酸镁干燥，减压下蒸发。产生的残余物用二***/二氯甲烷研碎，获得4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯甲酸乙酯(6)，为灰色固体(330mg)，MS 539.49(M+H)。
4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯甲酸(7)
Figure S200680016169XD01071
将获得的4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯甲酸乙酯(6)(300mg；0.56mmol)、1N NaOH(5mL)和乙醇(5mL)的混合物回流下加热1小时。将混合物冷却至室温，形成的浆料用乙酸乙酯(2×40mL)洗涤，滗析出乙酸乙酯。用1N HCl使该含水浆料的pH为5，过滤，用水，然后用二***洗涤后，获得4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯甲酸(7)，为灰色固体(110mg)，MS 511.46(M+H)。
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺(8)
Figure S200680016169XD01081
4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯甲酸(7)(80mg；0.16mmol)、六氟磷酸苯并***-1-氧基三(二甲基氨基)(69mg；0.16mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.09mL；0.48mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的混合物室温下搅拌0.5小时。加入N-甲基哌嗪(80mg；0.8mmol)，室温搅拌该混合物16小时。加入水(30mL)，混合物用乙酸乙酯(3×60mL)萃取。合并的有机萃取物用水(2×30mL)和盐水(1×30mL)洗涤，用硫酸镁干燥，减压下蒸发。残余物用二***制成浆料，过滤后，获得4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺(8)，为膏状固体(50mg)，MS 593.35(M+H)。
实施例3B
5-溴-3-(4-氟-3-硝基-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡嗪-2-酮(1)
Figure S200680016169XD01082
3，5-二溴-1-甲基-2(1H)吡嗪酮(10g；37.5mmol)、4-氟-3-硝基苯胺(5.9g；37.5mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(30mL)的混合物于140℃加热1小时。将该混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释，过滤后获得5-溴-3-(4-氟-3-硝基-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡嗪-2-酮(1)，为黄色固体(8.9g)。
4-叔丁基-N-{3-[6-(4-氟-3-硝基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺(2)
5-溴-3-(4-氟-3-硝基-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡嗪-2-酮(1)(8.8g；25.7mmol)、4-叔丁基-N-[2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼环戊烷-2-基)-苯基]-苯甲酰胺(11.1g；28.3mmol)、四(三苯基膦)钯(1.48g；1.28mmol)、1N碳酸钠(77mL；77mmol)和1，2-二甲氧基乙烷(100mL)的混合物在密封的压力容器内，于100℃加热16小时。将该混合物冷却至室温，过滤，残余物用水(3×60mL)洗涤。固体用乙酸乙酯制浆1小时，过滤，用二***洗涤，获得4-叔丁基-N-{3-[6-(4-氟-3-硝基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺(2)，为暗黄色固体(13g)。
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[4-甲基-6-(4-甲基氨基-3-硝基-苯基氨基)-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺(3)
Figure S200680016169XD01092
获得的4-叔丁基-N-{3-[6-(4-氟-3-硝基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺(2)(600mg；1.13mmol)、甲胺(5mL，2M的THF溶液)和1-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)的化合物在密封的压力容器内于60℃加热16小时。将混合物冷却至室温，用水(30mL)处理，过滤后获得4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[4-甲基-6-(4-甲基氨基-3-硝基-苯基氨基)-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺(3)，为红色固体(501mg)。
N-{3-[6-(3-氨基-4-甲基氨基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺(4)
Figure S200680016169XD01101
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[4-甲基-6-(4-甲基氨基-3-硝基-苯基氨基)-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺(3)(500mg)、10％碳上钯(100mg)、乙醇(50mL)和乙酸乙酯(100mL)的混合物于室温和40psi氢压力下进行加氢16小时。混合物通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯(2×100mL)洗涤。蒸发合并的滤液，获得N-{3-[6-(3-氨基-4-甲基氨基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺(4)，为黄色固体(402mg)，m/z 512.08(MH+)。
实施例3C
4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-碳酰氯(1)：
Figure S200680016169XD01102
氮气中，将4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸(1.0g，5.50mmol)溶于二氯甲烷[DCM](25mL)，该二氯甲烷中加有5滴N，N-二甲基甲酰胺[DMF]，将混合物冷却至0℃。用注射器加入草酰氯(13.7mL，2.0M的DCM溶液)，在1小时内回热至室温。然后，减压下除去所有溶剂，产生的油状物从甲苯(3×20mL)减去，除去残余草酰氯。然后，将残余物溶解在乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠(1×100mL)洗涤，然后用饱和氯化钠(1×100mL)洗涤，用硫酸钠干燥。然后，过滤溶液并减压下浓缩，获得4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-碳酰氯(1)，为米色固体(1.03g)。
4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸[2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼环戊烷(dioxaborolan)-2-基)-苯基]-酰胺(2)：
Figure S200680016169XD01111
在氮气气氛中，于0℃，将2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼环戊烷-2-基)-苯胺(1.20g，5.16mmol，1.0当量)和吡啶(0.42mL，25.8mmol)溶于DCM(40mL)。然后，在5分钟内分批加入4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-碳酰氯(1)(1.03g，5.16mmol)，在60分钟内，使反应环回热至室温。减压除去所有溶剂，产生的油状物从甲苯(3×20mL)减去，除去残余吡啶。然后，将残余物溶解在乙酸乙酯中，用氢氧化钠(1N，1×100mL)洗涤，然后用饱和氯化钠(1×100mL)洗涤，用硫酸钠干燥。然后，过滤溶液并减压下浓缩，获得4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸[2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼环戊烷-2-基)-苯基]-酰胺(2)，为米色固体(1.87g)。
4-(6-溴-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基)-2-硝基-苯甲酸(3)：
Figure S200680016169XD01112
将3，5-二溴-1-甲基-1H-吡嗪-2-酮(1.0g，3.73mmol)和4-氨基-2-硝基苯甲酸(0.68g，3.73mmol)溶于异丙醇(20mL)，于90℃加热4小时。将反应冷却至室温，对产生的悬浮液进行过滤。然后，滤饼用***(3×100mL)洗涤，空气干燥，获得4-(6-溴-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基)-2-硝基-苯甲酸(3)，为棕褐色固体(1.17g)。
4-(6-溴-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基)-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-2-硝基-苯甲酰胺(4)：
Figure S200680016169XD01121
室温，将4-(6-溴-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基)-2-硝基-苯甲酸(3)(1.0g，2.72mmol)、六氟磷酸(苯并***-1-氧基)三(二甲基氨基)[BOP](120mg，2.72mmol，)、二异丙基乙胺(1.42mL，8.15mmol)和2-甲基氨基乙醇(0.33mL，4.07mmol)溶于DMF(25mL)，使反应60分钟。通过添加水(120mL)使反应猝灭，搅拌形成的悬浮液15分钟。然后过滤该悬浮液，用水(3×50mL)洗涤，然后空气干燥，获得4-(6-溴-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基)-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-2-硝基-苯甲酰胺(4)，为黄色固体(1.05g)。
4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸[3-(6-{4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基甲酰基]-3-硝基-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-酰胺(5)：
Figure S200680016169XD01122
将4-(6-溴-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基)-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-2-硝基-苯甲酰胺(4)(250mg，0.59mmol，1.0当量)，4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸[2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼环戊烷-2-基)-苯基]-酰胺(257mg，0.65mmol)和四(三苯基膦)钯(68mg，0.06mmol)溶于1，4-二噁烷(2.0mL)和碳酸钠(1N，1.0mL)中，在微波玻璃反应器中，于140℃加热6分钟。完成后，将反应物转移到有乙酸乙酯(50mL)的单独漏斗中，用饱和碳酸氢钠(1×100mL)，然后用饱和氯化钠(1×100mL)洗涤，用硫酸钠干燥。然后过滤溶液，减压浓缩。产生的残余物用DCM和己烷研碎，获得4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸[3-(6-{4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基甲酰基]-3-硝基-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-酰胺(5)，为淡黄色固体(225mg)。
4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸[3-(6-{3-氨基-4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基甲酰基]-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-酰胺(6)：
Figure S200680016169XD01131
将4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸[3-(6-{4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基甲酰基]-3-硝基-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-酰胺(5)(200mg，0.32mmol)溶剂于乙醇(25mL)和水(5.0mL)的混合物中。然后加入氯化铵(200mg，3.81mmol)和铁粉(200mg，3.58mmol)，反应于95℃进行30分钟。然后，通过硅藻土热过滤反应物，之后转移到有乙酸乙酯(100mL)的单独的漏斗中。粗溶液用饱和碳酸氢钠(1×100mL)，然后用饱和氯化钠(1×100mL)洗涤，用硫酸钠干燥。然后过滤该溶液并减压浓缩。产生的残余物用DCM和***研碎，获得4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸[3-(6-{3-氨基-4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基甲酰基]-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-酰胺(6)，为米色固体(135mg)，m/z 587.20(MH+)。
实施例3D
4-(6-溴-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基)-苯甲酸乙酯(1)
Figure S200680016169XD01132
3，5-二溴-1-甲基-2(1H)吡嗪酮(21.3g；79.5mmol)、4-氨基苯甲酸乙酯(13.1g；79.5mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)于130℃加热1小时。将该混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，过滤后获得暗棕色固体。该固体用0.5N NaOH制浆，过滤，用水和二***洗涤，获得4-(6-溴-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基)-苯甲酸乙酯(1)，为淡棕色固体(21.3g)。
5-溴-3-(4-羟基甲基-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡嗪-2-酮(2)
Figure S200680016169XD01141
在氮气中，将4-(6-溴-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基)-苯甲酸乙酯(1)(7.75g；22.02mmol)在CH2Cl2(200mL)中的浆料冷却至-78℃。在30分钟内，在搅拌的浆料中滴加DIBAL-H(100mL；1.0M的CH2Cl2溶液)，在30分钟内使反应逐渐回热至室温。室温搅拌该反应1小时，用LC-MS进行监测，直到观察到只有产物时。反应在冰浴织构冷却至0℃，并通过缓慢添加1.0N NaOH(75mL)被猝灭。双层反应物用EtOAc(5×100mL)萃取，合并EtOAc层，用盐水洗涤，并用固体Na2SO4干燥。滤除固体后，蒸发滤液成为橙红色油状物，然后，将该油状物溶于3mL CH2Cl2，并用二***(20mL)慢慢研碎，获得5-溴-3-(4-羟基甲基-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡嗪-2-酮(2)为淡橙色固体(3.1g)。MS 311.25 & 313.20(M+H)
4-(6-溴-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基)-苯甲醛(3)
Figure S200680016169XD01142
氮气中，于室温将化合物(2)(3.1g；10mmol)溶于150mL CH2Cl2。在搅拌的反应物中分批加入固体I2(5.1g；20mmol)，然后催化2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基(piperdinyloxy)自由基(TEMPO；0.23g；1.50mmol)。然后，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，在氮气中，室温搅拌该反应过夜。滤出产生的淡橙色固体，用CH2Cl2和二***反复洗涤，直到萃取液为透明无色。干燥后，获得接近定量的4-(6-溴-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基)-苯甲醛(3)(3.1g)，该化合物可以直接用于下一反应。MS 308.01&310.01(M+H)
4-叔丁基-N-{3-[6-(4-甲酰基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺(4)
Figure S200680016169XD01151
4-(6-溴-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基)-苯甲醛(3)(2.0g；6.51mmol)、4-叔丁基-N-[2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼环戊烷-2-基)-苯基]-苯甲酰胺(3.28g；7.8mmol)、四(三苯基膦)钯(0.75g；0.65mmol)、1N 碳酸钠(16.0mL)和1，2-二甲氧基乙烷(50mL)的混合物在密封的压力容器内于95℃加热12小时。混合物冷却至室温，用水(70mL)处理，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机萃取物用水(2×75mL)和盐水(1×75mL)洗涤，用固体硫酸钠干燥，减压下蒸发。产生的残余物用二***/二氯甲烷研碎，获得4-叔丁基-N-{3-[6-(4-甲酰基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺(4)，为淡灰色固体(3.6g)，MS 495.35(M+H)。
N-{3-[6-(4-{[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-甲基}-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺(5)
将4-叔丁基-N-{3-[6-(4-甲酰基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺(4)(110mg；0.22mmol)溶于甲醇(10mL)，加入1mL 2-(2-羟基-乙基氨基)-乙醇。然后，在该搅拌溶液中加入0.25mL冰乙酸，然后加入0.25g分子筛粉(4；活化的)，氮气中，室温搅拌形成的浆料4小时，然后加热至50℃。于50℃加热3小时后，将反应冷却至室温，在搅拌的浆料中分批加入过量的NaBH4粉(0.5g)。停止形成气体后，将反应浆料直接吸附到硅胶上，使用甲醇/CH2Cl2(1∶9)作为洗脱液进行层析，提供N-{3-[6-(4-{[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-甲基}-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺(5)(75mg)，为米色固体。MS 584.24(M+H)。
实施例3E
5-溴-3-[4-(2-羟基-乙基)-苯基氨基]-1-甲基-1H-吡嗪-2-酮(1)
Figure S200680016169XD01162
3，5-二溴-1-甲基-2(1H)吡嗪酮(2.0g；7.5mmol)、2-(4-氨基-苯基)-乙醇(1.0g；7.3mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)的混合物于120℃加热1小时。将该混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，过滤后获得暗棕色油状物。将该油状物溶于CH2Cl2，用0.01N NaOH洗涤，用固体硫酸钠干燥。过滤并蒸发CH2Cl2层后，经在棕色固体在二氧化硅上使用甲醇/CH2Cl2(1∶9)为洗脱液进行层析，获得2.0g 5-溴-3-[4-(2-羟基-乙基)-苯基氨基]-1-甲基-1H-吡嗪-2-酮(1)，为淡棕褐色固体。MS324.23(M+H)。
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(2-羟基-乙基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺(2)
5-溴-3-[4-(2-羟基-乙基)-苯基氨基]-1-甲基-1H-吡嗪-2-酮(1)(1.0g；3.11mmol)、4-叔丁基-N-[2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼环戊烷-2-基)-苯基]-苯甲酰胺(1.5g；3.57mmol)、四(三苯基膦)钯(560mg；0.5mmol)、1N碳酸钠(8mL)和1，2-二甲氧基乙烷(40mL)的混合物在密封的压力容器内于95℃加热16小时。混合物冷却至室温，用水(70mL)处理，用乙酸乙酯(3×60mL)萃取。合并的有机萃取物用水(2×40mL)和盐水(1×40mL)洗涤，用固体硫酸钠干燥，减压下蒸发。产生的残余物在二氧化硅上，用甲醇/CH2Cl2(1∶9)为洗脱液进行层析，获得1.2g 5-溴-3-[4-(2-羟基-乙基)-苯基氨基]-1-甲基-1H-吡嗪-2-酮(2)，为淡棕褐色固体。MS511.23(M+H)。
甲磺酸2-(4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯基)-乙酯(3)
Figure S200680016169XD01172
将5-溴-3-[4-(2-羟基-乙基)-苯基氨基]-1-甲基-1H-吡嗪-2-酮(2)(1.2g；2.35mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液冷却至0℃，加入1.5mL二异丙基乙胺。在氮气中，向该搅拌反应溶液中滴加含0.75mL甲磺酰氯的3mL CH2Cl2第二溶液，使反应回热至室温保持1小时。然后，在该反应物中小心加入0.1N氢氧化钠，发生分层。CH2Cl2层用盐水洗涤，用固体硫酸钠干燥，然后过滤并蒸发，成为红棕色油状物(1.5g)。该粗甲磺酸2-(4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯基)-乙酯(3)可以直接用于下一步反应。
4-叔丁基-N-[2-甲基-3-(4-甲基-5-氧代-6-{4-[2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-乙基]-苯基氨基}-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-苯基]-苯甲酰胺(4)
Figure S200680016169XD01181
将甲磺酸2-(4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯基)-乙酯(3)(0.2g；0.34mmol)溶于乙腈(2mL)，加入过量的4-氨基四氢吡喃(0.25mL)。将反应器密封并加热至90℃保持4小时。在该反应器中加入水(10mL)，反应物用EtOAc(3x25mL)萃取。合并EtOAc层，用盐水洗涤，用固体硫酸钠干燥，过滤。滤液直接吸附在二氧化硅上，并使用甲醇/CH2Cl2(1∶9)为洗脱液进行层析，获得75mg 4-叔丁基-N-[2-甲基-3-(4-甲基-5-氧代-6-{4-[2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-乙基]-苯基氨基}-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-苯基]-苯甲酰胺(4)，为淡棕褐色固体。MS 594.33(M+H)。
实施例4
采用与实施例3A-E中所述类似的方法制备以下化合物。
Figure S200680016169XD01182
Figure S200680016169XD01191
Figure S200680016169XD01201
Figure S200680016169XD01211
Figure S200680016169XD01231
Figure S200680016169XD01241
Figure S200680016169XD01251
Figure S200680016169XD01261
Figure S200680016169XD01271
Figure S200680016169XD01281
Figure S200680016169XD01301
Figure S200680016169XD01311
Figure S200680016169XD01321
Figure S200680016169XD01331
Figure S200680016169XD01341
Figure S200680016169XD01351
Figure S200680016169XD01361
Figure S200680016169XD01371
Figure S200680016169XD01381
Figure S200680016169XD01391
Figure S200680016169XD01401
Figure S200680016169XD01411
Figure S200680016169XD01421
Figure S200680016169XD01431
Figure S200680016169XD01441
Figure S200680016169XD01461
Figure S200680016169XD01471
Figure S200680016169XD01481
Figure S200680016169XD01491
Figure S200680016169XD01501
Figure S200680016169XD01511
Figure S200680016169XD01521
Figure S200680016169XD01531
Figure S200680016169XD01541
实施例5
合成4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{8-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺
步骤1：2-(2-甲基-3-硝基苯基)-5，5-二甲基[1，3，2]二氧杂硼环己烷(dioxaborinane)
Figure S200680016169XD01542
2-溴-6-硝基甲苯(3.2g；14.8mmol)、二(新戊基甘醇酸根)合二硼(4g；17.7mmol)、[1，1’-二(二苯基膦)-二茂铁]二氯钯与二氯甲烷的1∶1络合物(362mg；0.44mmol)、乙酸钾(7.3g；73.8mmol)和二噁烷(75mL)的混合物回流加热3小时。
然后，将混合物冷却至室温，用水(100mL)处理，用乙酸乙酯(3×80mL)萃取。萃取液用水(2×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物通过在硅胶上快速色谱纯化(用己烷/EtOAc 95/5-6/1洗脱，梯度)，获得2-(2-甲基-3-硝基苯基)-5，5-二甲基[1，3，2]二氧杂硼环己烷，为白色固体(3.3g)。
步骤2：3-(5，5-二甲基[1，3，2]二氧杂硼环己烷-2-基)-2-甲基苯胺
Figure S200680016169XD01551
室温，2-(2-甲基-3-硝基苯基)-5，5-二甲基[1，3，2]二氧杂硼环己烷(6.7g；27.7mmol)、10％碳上钯(670mg)、乙酸乙酯(75mL)和甲醇(75mL)的混合物室温用40psi的氢气处理2小时。
混合物提供硅藻土过滤，用DCM(2×100mL)洗涤，真空浓缩滤液，获得3-(5，5-二甲基[1，3，2]二氧杂硼环己烷-2-基)-2-甲基苯胺，为白色固体(6.0g)。
步骤3：4-叔丁基-N-[3-(5，5-二甲基[1，3，2]二氧杂硼环己烷-2-基)-2-甲基苯基]-苯甲酰胺
Figure S200680016169XD01552
3-(5，5-二甲基[1，3，2]二氧杂硼环己烷-2-基)-2-甲基苯胺(3.1g；14.2mmol)和三乙胺(3.0mL；21.2mmol)在THF(110mL)通过滴加4-(叔丁基)苯甲酰氯(2.6mL；14.2mmol)进行处理，室温搅拌该混合物15分钟。
然后，混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤，真空浓缩滤液，获得4-叔丁基-N-[3-(5，5-二甲基[1，3，2]二氧杂硼环己烷-2-基)-2-甲基苯基]-苯甲酰胺，为白色固体(4.0g)。
步骤4：4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基}-苯甲酸乙酯
4-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基)-苯甲酸乙酯(687mg；1.9mmol)、4-叔丁基-N-[3-(5，5-二甲基[1，3，2]二氧杂硼环己烷-2-基)-2-甲基苯基]-苯甲酰胺(866mg；2.3mmol)、四(三苯基膦)钯(220mg；0.19mmol)、1N碳酸钠水溶液(3mL)和DME(13mL)的混合物在MgSO4压力容器内于95℃加热16小时。
然后，将该混合物冷却至室温，用水(30mL)处理，用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。萃取液用盐水(1×50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物用己烷研碎，过滤后获得4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基}-苯甲酸乙酯，为深黄色固体(600mg)。
步骤5：4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基}-苯甲酸
Figure S200680016169XD01562
4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基}-苯甲酸乙酯(600mg；1.1mmol)、乙醇(50mL)和1N氢氧化钠水溶液(50mL)的混合物回流加热1小时。
然后，冷却混合物至室温，用1N HCl调节pH至6，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。萃取液用盐水(1×50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物用乙酸乙酯研碎，获得4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基}-苯甲酸，为白色固体(300mg)。
步骤6：4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{8-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺
Figure S200680016169XD01571
4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基}-苯甲酸(52mg；0.1mmol)、六氟磷酸苯并***-1-氧基三(二甲基氨基)(49mg；0.11mmol)、二异丙基乙胺(0.05mL；0.3mmol)和DMF(1.7mL)的混合物室温搅拌20分钟。加入吗啉(0.04mL)，室温搅拌该混合物2小时。
然后，加入水(10mL)，过滤该混合物，获得4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{8-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺，为白色固体(40mg)。
实施例6
合成6-叔丁基-N-{2-甲基-3-[8-(4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}-烟酰胺
Figure S200680016169XD01572
步骤1：4-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基)-苯甲酸
将4-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基)-苯甲酸乙酯(10.0g；27.7mmol)溶于200mL乙醇(200标准强度(proof))，加入100mL 1N NaOH。反应回流2小时，然后冷却至室温。过滤收集形成的固体，然后在0.1N HCl(75mL)中制浆，用CH2Cl2(2×75mL)萃取。合并的CH2Cl2层用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，获得4-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基)-苯甲酸，为白色固体(8g)。
Figure S200680016169XD01581
步骤2：[4-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮
4-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基)-苯甲酸(4.0g，12.0mmol)，六氟磷酸苯并***-1-氧基三(二甲基氨基)(6.0g；13.6mmol)和二异丙基乙胺(6mL；34.4mmol)的混合物溶于二甲基乙酰胺(50mL)，室温搅拌20分钟。加入吗啉(5mL；57mmol)，室温搅拌混合物16小时。
加入水(100mL)，过滤该混合物，获得[4-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，为膏状固体(2.65g)
步骤3：{4-[6-(3-氨基-2-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
[4-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮(methanone)(500mg；1.24mmol)、3-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂硼环己烷-2-基)-2-甲基-苯胺(340mg；1.6mmol)、四(三苯基膦)钯(200mg；0.17mmol)、1M碳酸钠(10mL)和DME(25mL)的混合物在密封管中于95℃加热16小时。
将混合物冷却至室温，用水(75mL)处理，用乙酸乙酯(3×80mL)萃取。萃取液用水(2×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物用***研碎，过滤后获得{4-[6-(3-氨基-2-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮，为棕褐色固体(540mg)。
Figure S200680016169XD01591
步骤4：[6-(3-氨基-2-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-胺
氮气中，室温，将{4-[6-(3-氨基-2-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮(350mg；0.82mmol)溶于无水THF(50mL)。在搅拌溶液中分批加入固体氢化锂铝(0.5g)，反应在氮气中回流2小时。在冰浴中冷却反应至0℃，并通过滴加水(0.5mL)，然后是15％NaOH(aq)(0.5mL)，最后是更多的水(5mL)小心猝灭反应。与0℃搅拌反应15分钟，然后通过硅藻土过滤该浆料，除去铝盐。滤液分配在水和乙酸乙酯之间，乙酸乙酯层用水(1×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，真空浓缩后获得[6-(3-氨基-2-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-胺，为棕褐色固体(300mg)，该化合物有足够的纯度用于下一步反应。
Figure S200680016169XD01592
步骤5：6-叔丁基-烟酸
搅拌下将烟酸(1.0g；7.3mmol)溶解于水(10mL)和浓H2SO4(0.5mL)的混合物中。加入叔丁基羧酸，氮气中搅拌产生的结晶浆料。然后加入催化量的AgNO3和过硫酸铵(140mg；0.61mmol)，用铝铂包裹烧瓶以避光，反应加热至90℃保持3小时。将反应冷却至0℃，碱化至pH 10，用EtOAc(4×50mL)萃取。合并的有机层用饱和碳酸钠(2×50mL)和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。产生的油状物通过快速色谱在硅胶上纯化，获得6-叔丁基-烟酸(1.1g)，为白色固体。
Figure S200680016169XD01601
步骤6：6-叔丁基-N-{2-甲基-3-[8-(4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}-烟酰胺
[6-(3-氨基-2-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-胺(150mg；0.36mmol)，六氟磷酸苯并***-1-氧基三(二甲基氨基)(450mg；1.0mmol)和二异丙基乙胺(0.3mL；1.7mmol)的混合物溶解于二甲基乙酰胺(1mL)，室温搅拌20分钟。加入6-叔丁基-烟酸(200mg；1.1mmol)，室温搅拌混合物16小时。
加入水(10mL)，过滤混合物，获得6-叔丁基-N-{2-甲基-3-[8-(4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}-烟酰胺，为粗棕褐色固体(120mg)。粗固体通过快速色谱在硅胶上纯化，获得最终化合物，为暗白色膏状固体(100mg)。
实施例7
合成3-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂硼环己烷-2-基)-2-氟-苯胺
Figure S200680016169XD01602
步骤1：2-(2-氟-3-硝基-苯基)-5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂硼环己烷
加热1-溴-2-氟-3-硝基苯(800mg；3.63mmol)、二(新戊基甘醇酸根)合二硼(900mg；3.98mmol)、[1，1’-二(二苯基膦)-二茂铁]二氯钯与二氯甲烷的1∶1络合物(100mg；0.12mmol)、乙酸钾(1.0g；10.2mmol)和二噁烷(20mL)的混合物回流16小时。
将混合物冷却至室温，用水(100mL)处理，用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。萃取液用水(2×25mL)和盐水(1×25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物通过快速色谱在硅胶上纯化(用***/己烷1/2洗脱)，获得2-(2-氟-3-硝基-苯基)-5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂硼环己烷，为淡黄色固体(350mg)。
Figure S200680016169XD01611
步骤2：3-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂硼环己烷-2-基)-2-氟-苯胺
2-(2-氟-3-硝基-苯基)-5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂硼环己烷(240mg；1.1mmol)、10％碳上钯(100mg)和乙酸乙酯(75mL)的混合物室温和40psi氢压下加氢2小时。
混合物通过硅藻土过滤，用CH2Cl2(2×100mL)洗涤，蒸发滤液，获得3-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂硼环己烷-2-基)-2-氟-苯胺，为棕褐色固体(200mg).
实施例8
采用与实施例5-7中所述类似的方法制备以下化合物。
Figure S200680016169XD01621
Figure S200680016169XD01631
Figure S200680016169XD01641
Figure S200680016169XD01651
实施例9
Figure S200680016169XD01652
4-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基)-苄腈
在DMF(1mL)中搅拌4-氨基苄腈(220mg；1.89mmol)和6，8-二溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪(500mg；1.81mmol)的混合物，加热至140℃保持20分钟。使反应冷却，当浴温达到75℃时，加入乙酸乙酯(40mL)，搅拌浆料，将大的固体块粉碎成细粉。过滤粉化的4-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基)-苄腈，用二***(2×50mL)洗涤，真空干燥，为细的橙色/棕褐色固体(600mg)。
Figure S200680016169XD01661
4-[6-(3-氨基-2-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-苄腈
将4-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基)-苄腈(1.02g；3.27mmol)在乙二醇中制浆，室温搅拌下，二甲醚(DME；60mL)和氮气鼓泡通过反应物达15分钟。
加入3-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂硼环己烷-2-基)-2-甲基-苯胺(950mg；3.63mmol)和四(三苯基膦)钯(500mg；0.43mmol)，室温，氮气再次鼓泡通过反应浆料10分钟。加入20mL 1.0N碳酸钠溶液，氮气中剧烈搅拌下加热该两相混合物至95℃保持16小时。将混合物分配在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间，水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。然后，滤液真空浓缩，将粗制的油状物溶于少量体积的CH2Cl2中。加入二***，过滤产生的沉淀物，用二***洗涤，获得4-[6-(3-氨基-2-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-苄腈，为淡棕褐色固体(650mg)。
Figure S200680016169XD01662
4-叔丁基-N-{3-[8-(4-氰基-苯基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺
氮气中，室温搅拌4-[6-(3-氨基-2-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-苄腈(380mg；1.12mmol)和二异丙基乙胺(187mg；1.45mmol)在无水THF(25mL)中的溶液。然后在搅拌的反应溶液中滴加4-叔丁基-苯甲酰氯(230mg；1.17mmol)在5mL无水THF的溶液。30分钟后，将混合物分配在乙酸乙酯(75mL)和水(75mL)之间，水相用乙酸乙酯(2×50mL)洗涤。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空浓缩滤液，粗制的油状物溶于少量体积的CH2Cl2中。加入二***，过滤产生的沉淀物，用二***洗涤，获得4-叔丁基-N-{3-[8-(4-氰基-苯基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺，为淡橙色固体(450mg)。
Figure S200680016169XD01671
盐酸4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-2-甲基-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基}-亚氨苯甲酸(benzimidic acid)乙酯
将4-叔丁基-N-{3-[8-(4-氰基-苯基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺在200mL乙醇(200 proof)中制浆，反应在冰浴中冷却至0℃。然后，反应用氯化去气体饱和，搅拌下在16小时内逐步回热至室温。真空除去溶剂，产生的棕褐色固体，盐酸4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-2-甲基-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基}-亚氨苯甲酸乙酯(500mg)不必进一步纯化就可以使用。
Figure S200680016169XD01672
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{8-[4-(N-甲基脒基(carbamimidoyl))-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺
在玻璃压力反应器中，将盐酸4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-2-甲基-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基}-亚氨苯甲酸乙酯(150mg；0.26mmol)溶解在甲醇(1mL)中，加入甲胺的THF溶液(2.0N；2mL)。加入反应至50℃保持2小时，然后真空浓缩。将油状物溶于2mL CH2Cl2，加入二***(20mL)，沉淀出4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{8-[4-(N-甲基脒基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺，为透明淡棕褐色固体(140mg)。
Figure S200680016169XD01681
4-叔丁基-N-(3-{8-[4-(N，N’-二甲基-脒基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺
在应该玻璃压力反应器中，将4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{8-[4-(N-甲基脒基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺(100mg；0.19mmol)溶于甲醇(1mL)，加入甲胺的THF溶液(2.0N；5mL)。加入反应至60℃保持16小时，然后真空浓缩。产生的油状物溶于2mL CH2Cl2，加入二***(20mL)，沉淀出4-叔丁基-N-(3-{8-[4-(N，N’-二甲基-脒基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺(80mg)。使用(90∶9∶1)(CH2Cl2∶甲醇∶氢氧化铵)为洗提液，进行梯度二氧化硅快速色谱。提供白色固体的纯物质(60mg)。
或者，在应该玻璃压力反应器中，将盐酸4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-2-甲基-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基}-亚氨苯甲酸乙酯(150mg；0.26mmol)溶于甲醇(1mL)，加入甲胺的THF溶液(2.0N；5mL)。加热反应至60℃保持16小时，然后真空浓缩。将油状物溶于2 mL CH2Cl2，加入二***(20mL)，沉淀出4-叔丁基-N-(3-{8-[4-(N，N’-二甲基-脒基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺，为淡棕褐色固体(100mg)。使用(90∶9∶1)(CH2Cl2∶甲醇∶氢氧化铵)为洗提液，进行梯度二氧化硅快速色谱。提供白色固体的纯物质(50mg)。
4-叔丁基-N-(3-{8-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺
在应该玻璃压力反应器中，将盐酸4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-2-甲基-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基}-亚氨苯甲酸乙酯(150mg；0.26mmol)溶于甲醇(5mL)，加入乙二胺(100mg；过量)。加热反应至60℃保持16小时，然后真空浓缩。将油状物溶于2mL CH2Cl2，加入二***(20mL)，沉淀出4-叔丁基-N-(3-{8-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺，为淡棕褐色固体(100mg)。使用(90∶9∶1)(CH2Cl2∶甲醇∶氢氧化铵)为洗提液，进行梯度二氧化硅快速色谱。提供白色固体的纯物质(50mg)。
实施例10
采用与上述实施例9类似的方法制备以下化合物。
Figure S200680016169XD01701
Figure S200680016169XD01711
Figure S200680016169XD01721
实施例11
Figure S200680016169XD01731
4-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基)-苄腈
将4-氨基苄腈(220mg；1.89mmol)和6，8-二溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪(500mg；1.81mmol)的混合物在DMF(1mL)中制浆，加热至140℃保持20分钟。使反应冷却，当浴温达到75℃时，加入乙酸乙酯(40mL)，搅拌浆料，将大的固体块粉碎成细粉。过量粉化的4-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基)-苄腈，用二***(2×50mL)洗涤，真空干燥为细的橙色/棕褐色固体(600mg)。
Figure S200680016169XD01732
4-[6-(3-氨基-2-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-苄腈
4-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基)-苄腈(1.02g；3.27mmol)的溶液在乙二醇中制浆，室温搅拌下二甲醚(DME；60mL)和氮气鼓泡通过反应15分钟。
加入3-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂硼环己烷-2-基)-2-甲基-苯胺(950mg；3.63mmol)和四(三苯基膦)钯(500mg；0.43mmol)，室温氮气再次鼓泡通过该反应浆料10分钟。加入20mL 1.0N碳酸钠溶液，氮气中，剧烈搅拌下，加热该两相混合物至95℃保持16小时。混合物分配在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间，水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空浓缩滤液，将粗制油状物溶解在少量体积的CH2Cl2中。加入二***，过滤产生的沉淀物，用二***洗涤，获得4-[6-(3-氨基-2-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-苄腈，为淡棕褐色固体(650mg)。
Figure S200680016169XD01741
4-叔丁基-N-{3-[8-(4-氰基-苯基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺
氮气中，室温搅拌4-[6-(3-氨基-2-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-苄腈(380mg；1.12mmol)和二异丙基乙胺(187mg；1.45mmol)在无水THF(25mL)中的溶液。然后，在该搅拌反应溶液中滴加4-叔丁基-苯甲酰氯(230mg；1.17mmol)在5mL无水THF的溶液。30分钟后，将混合物分配在乙酸乙酯(75mL)和水(75mL)之间，水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空浓缩滤液，将粗制油状物溶解在少量体积的CH2Cl2中。加入二***，过滤产生的沉淀物，用二***洗涤，获得4-叔丁基-N-{3-[8-(4-氰基-苯基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺，为淡橙色固体(450mg)。
Figure S200680016169XD01742
盐酸4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-2-甲基-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基}-亚氨苯甲酸乙酯
4-叔丁基-N-{3-[8-(4-氰基-苯基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺在200mL乙醇(200标准强度(proof))中制浆，在冰浴中冷却反应至0℃。然后，反应用氯化氢气体饱和，并在16小时内，搅拌下逐步回热至室温。真空除去溶剂产生的棕褐色固体，盐酸4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-2-甲基-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基}-亚氨苯甲酸乙酯(500mg)无需进一步纯化就可以使用。
Figure S200680016169XD01751
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{8-[4-(N-甲基脒基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺
在一个玻璃压力反应器内，将盐酸4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-2-甲基-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基}-亚氨苯甲酸乙酯(150mg；0.26mmol)溶解在甲醇(1mL)中，加入甲胺的THF溶液(2.0N；2mL)。加热反应至50℃保持2小时，然后真空浓缩。将油状物溶于2mL CH2Cl2，加入二***(20mL)，沉淀出4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{8-[4-(N-甲基脒基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺，为透明淡棕褐色固体(140mg)。
Figure S200680016169XD01752
4-叔丁基-N-(3-{8-[4-(N，N’-二甲基-脒基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺
在一个玻璃压力反应器内，将4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{8-[4-(N-甲基脒基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺(100mg；0.19mmol)溶解于甲醇(1mL)，加入甲胺的THF溶液(2.0N；5mL)。加热反应至60℃保持16小时，然后真空浓缩。产生的油状物溶于2mL CH2Cl2，加入二***(20mL)，沉淀出4-叔丁基-N-(3-{8-[4-(N，N’-二甲基-脒基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺(80mg)。使用(90∶9∶1)(CH2Cl2∶甲醇∶氢氧化铵)为洗脱液，在二氧化硅上进行梯度快速色谱，提供为白色固体的纯物质(60mg)。
或者，在一个玻璃压力反应器内，将盐酸4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-2-甲基-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基}-亚氨苯甲酸乙酯(150mg；0.26mmol)溶解于甲醇(1mL)，加入甲胺的THF溶液(2.0N；5mL)。加热反应至60℃保持16小时，然后真空浓缩。将油状物溶于2mL CH2Cl2，加入二***(20mL)，沉淀出4-叔丁基-N-(3-{8-[4-(N，N’-二甲基-脒基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺，为淡棕褐色固体(100mg)。使用(90∶9∶1)(CH2Cl2∶甲醇∶氢氧化铵)为洗脱液，在二氧化硅上进行梯度快速色谱，提供为白色固体的纯物质(50mg)。
Figure S200680016169XD01761
4-叔丁基-N-(3-{8-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺
在一个玻璃压力反应器内，将盐酸4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-2-甲基-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基}-亚氨苯甲酸乙酯(150mg；0.26mmol)溶解于甲醇(5mL)，加入乙二胺(100mg；过量)。加热反应至60℃保持16小时，然后真空浓缩。将油状物溶于2mL CH2Cl2，加入二***(20mL)，沉淀出4-叔丁基-N-(3-{8-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺，为淡棕褐色固体(100mg)。使用(90∶9∶1)(CH2Cl2∶甲醇∶氢氧化铵)为洗脱液，在二氧化硅上进行梯度快速色谱，提供为白色固体的纯物质(50mg)。
实施例12
采用与上面实施例11中所述类似的方法，制备以下化合物。
Figure S200680016169XD01771
Figure S200680016169XD01781
Figure S200680016169XD01791
Figure S200680016169XD01801
实施例13
生物化学Btk试验
采用如下的一种标准生物化学Btk激酶试验的通用方法测试本申请的化合物。
制备没有Btk酶的标准混合物，该混合物含有1X细胞信号传导(CellSignaling)激酶缓冲液(25mM Tris-HCl，pH 7.5，5mM β-甘油磷酸盐，2mM二硫苏糖醇，0.1mM Na3VO4，10 mM MgCl2)、0.5μM Promega PTK生物素化的肽底物2和0.01％BSA。制备加上Btk酶的标准混合物，该混合物含有1X细胞信号传导激酶缓冲液、0.5μM PTK生物素化的肽底物2、0.01％BSA和100ng/孔(0.06 mU/孔)Btk酶。Btk酶如下制备：将有C-终端V5和6x His标记的全长人野生型Btk(保藏号：NM-000061)亚克隆到pFastBac载体(vector)，用于制备载有这种抗原表位标记的Btk的杆状病毒。杆状病毒根据在其公开的规定“Bac-toBac杆状病毒表达体系”(Cat.No.10359-016和10608-016)中详细说明的Invitrogen的指令进行增殖。使用通道3病毒来感染Sf9细胞，过表达重组体Btk蛋白。然后用Ni-NTA柱对这种蛋白纯化至同源性。以灵敏的Sypro-Ruby染色法为基准，制成的蛋白制剂的纯度大于95％。制备200μMATP的水溶液，并用iN NaOH调节pH至7.4。将1.25μL化合物的5％DMSO溶液转移到96-孔面积的Costar聚苯乙烯板上。单独测试化合物和以11-点的剂量-响应曲线(起始浓度为10μM；1∶2稀释)进行测试。将18.75μL的减去酶的标准混合物(作为负对照)和加上酶的标准混合物转移到在96-孔面积的Costar聚苯乙烯板上的合适的孔中。在96-孔面积的Costar聚苯乙烯板的混合物中加入5μL 200μMATP，使最终ATP浓度为40μM。反应物于室温培养1小时。用含30mMEDTA、20nM SA-APC和1nM PT66 Ab的Perkin Elmer 1X检测缓冲液停止反应。使用时间一分辨的荧光，以使用激发滤光片330nm、发射滤光片665nm和第二发射滤光片615nm的Perkin Elmer Envision读该板。然后计算IC50值。
实施例14
Ramos细胞Btk试验
采用如下的另一种标准细胞Btk激酶试验的通用方法测试本申请揭示的化合物。
Ramos细胞以0.5×107个细胞/ml的密度在测试化合物存在下于37℃培养1小时。然后，细胞通过用10μg/ml抗-人IgM F(ab)2于37℃培养5分钟受刺激。将细胞制粒、溶解细胞，对澄清的溶胞产物进行蛋白试验。对等蛋白量的各样品进行SDS-PAGE，并用抗-phosphoBtk(Tyr223)抗体〔细胞信号传导技术(Cell SignalingTechnology)#3531〕进行蛋白质印迹，以测试Btk自磷酸化作用，或用抗-Btk抗体(BD Transduction Labs#611116)进行蛋白质印迹，对照各溶胞产物中Btk的总量。
实施例15
B-细胞增殖试验
采用如下的一种标准细胞Btk增殖试验的通用方法测试本申请揭示的化合物。
使用B-细胞分离的成套工具(Miltenyi Biotech，Cat#130-090-862)，对从8-16周龄的Balb/c老鼠脾脏的B-细胞纯化。测试化合物用0.25％DMSO稀释，并用2.5×105纯化的鼠脾B-细胞培养30分钟，然后添加10μg/ml抗-鼠IgM抗体(Southern Biotechnology Associates Cat#1022-01)，最后体积为100μl。培养24小时后，加入1μCi3H-胸腺嘧啶核苷，再培养36小时，然后采用制造商对SPA[3H]胸腺嘧啶核苷摄取试验体系的规定(Amersham Biosciences#RPNQ 0130)来获取。在microbeta计数器(Wallace Triplex 1450，Perkin Elmer)中对基于SPA-珠的荧光进行计数。
实施例16
T细胞增殖试验
采用如下的一种标准T细胞增殖试验的通用方法测试本申请揭示的化合物。
使用Pan T细胞分离的成套工具(Miltenyi Biotech，Cat#130-090-861)，对来自8-16周龄的Balb/c鼠脾脏的T细胞纯化。测试化合物用0.25％DMSO稀释，并用2.5×105纯化的鼠脾T细胞在预涂布的透明底平板上于37℃培养90分钟，最后体积为100μl，其中有各为10μg/ml的抗-CD3(BD#553057)和抗-CD28(BD#553294)抗体。培养24小时后，加入1μCi3H-胸腺嘧啶核苷，再培养36小时，然后采用制造商对SPA[3H]胸腺嘧啶核苷摄取试验体系的规定(Amersham Biosciences#RPNQ0130)来获取。在microbeta计数器(Wallace Triplex 1450，Perkin Elmer)中对基于SPA-珠的荧光进行计数。
实施例17
CD86抑制试验
采用如下的一种对B细胞活性的标准试验的通用方法测试本申请揭示的化合物。
通过红细胞溶化(BD Pharmingen#555899)，对来自8-16周龄的Balb/c鼠脾脏的总脾细胞纯化。测试化合物稀释至0.5％DMSO，并用1.25×106脾细胞在透明底平板(Falcon 353072)上于37℃培养60分钟，最后体积为200μl。然后，添加15μg/mlIgM(Jackson ImmunoResearch 115-006-020)刺激细胞，并于37℃，5％CO2条件下培养24小时。培养24小时后，将细胞转移到圆锥底的96孔的透明板中，并以1200xgx5分钟离心制粒。细胞用CD16/CD32(BD Pharmingen#553142)预阻断，然后用CD19-FITC(BD Pharmingen#553785)、CD86-PE(BD Pharmingen#553692)和7AAD(BD Pharmingen#51-68981E)进行三重染色。将细胞在BD FACSCalibur上分选，在CD19+/7AAD-种群上门控(gated)。测定相针对试验化合物的浓度，CD86在门控的(gated)种群的表面表达水平。
实施例18
B-所有细胞存活试验
以下是使用XTT读出器测定能存活的细胞数量的标准B-所有细胞存活研究的方法该试验可用来测试本申请揭示的化合物抑制B-所有细胞在培养液中存活的能力。一种可以使用的人B-细胞急性成淋巴细胞性白血病系是SUP-B15，可以从ATCC得到的人前-B-所有细胞系。
SUP-B15前-B-所有细胞以5×105个细胞/ml浓度接种在有100μl Iscove介质+20％FBS的多重96-孔微量滴定板。然后加入测试化合物，最后浓度为0.4％DMSO。细胞于37℃用5％CO2培养最多3天。三天后，细胞分成1∶3，接种在含测试化合物的新的96-孔板，再生长3天。每24小时周期后，在其中一个复制96-孔板中加入50μl XTT溶液(Roche)，按照制造商的指示在2小时、4小时和20小时读取吸光率读数。然后，对只DMSO处理的细胞用OD读取在该试验的线性范围的读数(0.5-1.5)，测定在化合物处理的孔中能存活细胞的百分数与只有DMSO处理的细胞。
实施例19
上面实施例中揭示的化合物进行在此(实施例13)所述的Btk生物化学试验，这些化合物中一些化合物的IC50值小于或等于1微摩尔。一些化合物的IC50值小于或等于100nM。一些化合物的IC50值小于或等于10nM。
在合成实施例2中揭示的某些化合物进行B-细胞增殖试验(如实施例15所述)，化合物显示IC50值小于或等于10微摩尔。其中一些化合物的IC50值小于或等于1微摩尔。一些化合物的IC50值小于或等于500nM。
其中一些化合物没有抑制T-细胞增殖，在本文所述条件(如实施例16所述)进行测试时，其IC50值大于或等于5微摩尔。
一些化合物对抑制T-细胞增殖的IC50值至少比抑制B-细胞增殖的IC50值大3-倍，某些情况大5-倍，甚至10倍。
在此揭示的一些化合物进行抑制B细胞活性(在实施例17所述的条件下)试验，显示其IC50值小于或等于10微摩尔。一些化合物的IC50值小于或等于1微摩尔。该试验中，这些化合物的IC50值小于或等于500nM。
在此揭示的一些化合物进行B-细胞非白血性白血病细胞存活试验(在实施例18所述的条件)，显示IC50值小于或等于10微摩尔。
在此所述的一些化合物同时具有生物化学和基于细胞的活性。例如，在此揭示的一些化合物在所述的Btk生物化学试验(实施例13)中的IC50值小于或等于10微摩尔，在(实施例14、15、17或18)中所述的基于细胞试验的至少一个试验中的IC50值小于或等于10微摩尔。其中一些化合物在(实施例13)所述的Btk生物化学试验中IC50值小于或等于1微摩尔，在(实施例14、15、17或18)中所述的基于细胞试验(除了T-细胞试验外)的至少一个试验中的IC50值小于或等于10微摩尔。一些化合物的IC50小于或等于0.1微摩尔，在(实施例14、15、17或18)中所述的基于细胞试验(除了T-细胞试验外)的至少一个试验中的IC50值小于或等于10微摩尔。
虽然，已经给出一些实施方式并进行说明，但是，在不偏离本发明精神和范围条件下可以进行各种修改和替换。例如，为权利要求的结构目的，意图用比其文字语言更宽的方式构成下面提出的权利要求书，因此，并未意图将说明书中的实例实施方式加入权利要求书。因此，应理解，以说明的方式描述了本发明，但不构成对本发明范围的限制。

Claims (115)

1.至少一种包含选自化学式1的药效团、和其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价配合物、前药以及混合物的化学个体：
Figure S200680016169XC00011
式中，*代表连接位点；
R3选自任选取代的哌啶基、叔丁基和异丙基；
X选自CH和N；和
R1和R2独立地选自以下：氢、低级烷基和卤素，条件是R1和R2中至少一个不是氢。
2.如权利要求1所述的至少一种化学个体，其特征在于，X是CH。
3.如权利要求1所述的至少一种化学个体，其特征在于，X是N。
4.至少一种包含选自化学式1A的药效团的化学个体，和其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价配合物、前药以及混合物：
Figure S200680016169XC00012
式中：
*代表连接位点；
R40选自氢、羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基和杂芳基；和
R1和R2独立地选自以下：氢、低级烷基和卤素，条件是R1和R2中至少一个不是氢。
5.如权利要求1-4中任一项所述的至少一种化学个体，其特征在于，R1和R2独立地选自以下：氢、甲基和氟。
6.如权利要求5所述的至少一种化学个体，其特征在于，R1选自甲基和氟，R2是氢。
7.如权利要求5所述的至少一种化学个体，其特征在于，R2选自甲基和氟，R1是氢。
8.如权利要求5所述的至少一种化学个体，其特征在于，R1和R2独立地选自甲基和氟。
9.如权利要求3-8中任一项所述的至少一种化学个体，其特征在于，R40选自氢和低级烷基。
10.至少一种包含选自化学式2的药效团，和其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价配合物、前药以及混合物的化学个体：
Figure S200680016169XC00021
式中，
R选自任选取代的环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
M选自共价键和-CH＝CH-；
Q选自以下基团：
Figure S200680016169XC00022
式中，
R10和R11独立地选自以下：氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；和
R12、R13、R14和R15各自独立地选自以下：
氢、
C1-C6烷基、
C1-C6卤代烷基、
苯基、
选自单、二和三取代的苯基的取代的苯基，其中取代基独立地选自以下：羟基、硝基、氰基、氨基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、C1-C6全氟烷基、C1-C6氟烷氧基、单-(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基和氨基(C1-C6烷基)，
杂芳基、
选自单、二和三取代的杂芳基的取代的杂芳基，其中取代基独立地选自以下：羟基、硝基、氰基、氨基、卤素，C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、C1-C6全氟烷基、C1-C6全氟烷氧基、单-(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基和氨基(C1-C6烷基))；和
Z选自任选取代的亚苯基和任选取代的亚吡啶基；
W是除咪唑并[1，2-A]吡嗪基外的任选取代的杂芳基；和
D是除氢外的氢键供体，条件是化学式2的化合物不是(4-{6-[(4-氯-苄基)-甲基-氨基]-吡嗪-2-基}-苯基)-哌啶-1-基-甲酮。
11.如权利要求10所述的至少一种化学个体，其特征在于，Z选自邻-亚苯基、间-亚苯基、对-亚苯基、邻-亚吡啶基、间-亚吡啶基和对-亚吡啶基，它们各自任选被选自以下的基团取代：任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、卤素和羟基。
12.如权利要求11所述的至少一种化学个体，其特征在于，Z选自间-亚苯基以及被选自以下基团取代的间-亚苯基：任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、卤素和羟基。
13.如权利要求12所述的至少一种化学个体，其特征在于，Z选自间-亚苯基以及被选自低级烷基和卤素的基团取代的间-亚苯基。
14.如权利要求13所述的至少一种化学个体，其特征在于，Z选自间-亚苯基以及被选自甲基和卤素的基团取代的间-亚苯基。
15.如权利要求10-14中任一项所述的至少一种化学个体，其特征在于，M是共价键。
16.如权利要求10-14中任一项所述的至少一种化学个体，其特征在于，M是-CH＝CH-。
17.如权利要求10所述的至少一种化学个体，其特征在于，化学式2的化合物选自化学式3的化合物：
Figure S200680016169XC00031
式中，
R3选自任选取代的哌啶基、叔丁基和异丙基；
X选自CH和N；
R1和R2独立地选自以下：氢、低级烷基和卤素，条件是R1和R2中至少一个不是氢。
18.如权利要求17所述的至少一种化学个体，其特征在于，X是CH。
19.如权利要求17所述的至少一种化学个体，其特征在于，X是N。
20.如权利要求17-19中任一项所述的至少一种化学个体，其特征在于，R1和R2独立地选自以下：氢、甲基和氟。
21.如权利要求20所述的至少一种化学个体，其特征在于，R1选自甲基和氟，R2是氢。
22.如权利要求20所述的至少一种化学个体，其特征在于，R1和R2独立地选自甲基和氟。
23.如权利要求10-22中任一项所述的至少一种化学个体，其特征在于，W是任选取代的杂芳基，该杂芳基还包含氢键接受体。
24.如权利要求10-22中任一项所述的至少一种化学个体，其特征在于，
Figure S200680016169XC00041
选自以下基团：
Figure S200680016169XC00042
Figure S200680016169XC00061
它们各自任选被选自以下的一个或两个基团取代：羟基、氰基、卤素、任选取代的低级烷基和任选取代的低级烷氧基，其中
R16选自氢、氰基、任选取代的环烷基和任选取代的低级烷基；
R17、R18、R19、R21、R22和R23独立地选自以下：氢和任选取代的低级烷基；和
R20选自氢、羟基、氰基、卤素、任选取代的低级烷基和任选取代的低级烷氧基。
25.如权利要求24所述的至少一种化学个体，其特征在于，R17、R18、R19、R21和R22独立地选自氢和低级烷基。
26.如权利要求24或25所述的至少一种化学个体，其特征在于，R20是氢。
27.如权利要求10-22中任一项所述的至少一种化学个体，其特征在于，
Figure S200680016169XC00071
包括
Figure S200680016169XC00072
式中，Y选自N和CR21；和
R16、R21和R22独立地选自以下：氢和任选取代的低级烷基。
28.如权利要求10-22中任一项所述的至少一种化学个体，其特征在于，D是-NHR9，其中R9选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
29.如权利要求10-27中任一项所述的至少一种化学个体，其特征在于，D是N(H)-B-L-G，其中，
B选自任选取代的亚苯基、任选取代的亚吡啶基、任选取代的2-氧代-1，2-二氢吡啶基、
Figure S200680016169XC00081
式中，
*表示与基团-L-G的连接位点，
Figure S200680016169XC00082
波浪键表示与氨基的连接位点；
X1选自N和CR31；
X2选自N和CR31；和
X3选自N和CR31；且X1、X2和X3中不超过一个是N，
R30选自氢、羟基、氰基、卤素、任选取代的低级烷基和任选取代的低级烷氧基；
R31选自氢、羟基、氰基、卤素、任选取代的低级烷基和任选取代的低级烷氧基；
L选自任选取代的C0-C4亚烷基、-O-任选取代的C0-C4亚烷基、-(C0-C4亚烷基)(SO)-、-(C0-C4亚烷基)(SO2)-；和
-(C0-C4亚烷基)(C＝O)-；和
G选自氢、卤素，羟基、烷氧基、硝基、任选取代的烷基、任选取代的氨基、任选取代的脒基、任选取代的杂环烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
30.如权利要求29所述的至少一种化学个体，其特征在于，所述化学个体包括化学式4的化合物：
Figure S200680016169XC00091
化学式4。
31.如权利要求29所述的至少一种化学个体，其特征在于，所述化学个体包括化学式5的化合物：
Figure S200680016169XC00092
式5。
32.如权利要求30所述的至少一种化学个体，其特征在于，所述化学个体包括化学式6的化合物：
Figure S200680016169XC00093
式6
式中：
R4选自氢、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、卤素和羟基。
33.如权利要求31所述的至少一种化学个体，其特征在于，所述化学个体包括化学式7的化合物：
Figure S200680016169XC00101
式7
式中：
R4选自氢、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、卤素和羟基。
34.如权利要求29-33中任一项所述的至少一种化学个体，其特征在于，B选自邻-亚苯基、间-亚苯基、对-亚苯基、邻-亚吡啶基、间-亚吡啶基、对-亚吡啶基、
35.如权利要求34所述的至少一种化学个体，其特征在于，B选自对-亚苯基和间-亚苯基。
36.如权利要求35所述的至少一种化学个体，其特征在于，B是间-亚苯基。
37.如权利要求34所述的至少一种化学个体，其特征在于，B选自
Figure S200680016169XC00103
和
Figure S200680016169XC00104
38.如权利要求10-37中任一项所述的至少一种化学个体，其特征在于，R12、R13、R14和R15各自独立地选自以下：氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和苯基。
39.如权利要求38所述的至少一种化学个体，其特征在于，R13选自氢和C1-C6烷基。
40.如权利要求10-39中任一项所述的至少一种化学个体，其特征在于，R选自苯基，
选自单、二和三取代的苯基的取代的苯基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、硫烷基、磺酰基、任选取代的氨基、低级烷氧基、被一个或多个卤素取代的低级烷基、被一个或多个卤素取代的低级烷氧基、被羟基取代的低级烷基、被低级烷氧基取代的低级烷基、任选取代的哌啶基和杂芳基，
吡啶基，
选自单、二和三取代的吡啶基的取代的吡啶基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、任选取代的哌啶基和杂芳基，
嘧啶基，
选自单、二和三取代的吡啶基的取代的嘧啶基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、任选取代的哌啶基和杂芳基，
吡嗪基，
选自单、二和三取代的吡啶基的取代的吡嗪基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、任选取代的哌啶基和杂芳基，
哒嗪基，
选自单、二和三取代的吡啶基的取代的哒嗪基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、任选取代的哌啶基和杂芳基，
噁唑-2-基，
选自单、二和三取代的噁唑-2-基的取代的噁唑-2-基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、任选取代的哌啶基和杂芳基，
2H-吡唑-3-基，
选自单、二和三取代的2H-吡唑-3-基的取代的2H-吡唑-3-基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、任选取代的哌啶基和杂芳基，
[1，2，3]噻二唑-4-基，
选自单、二和三取代的[1，2，3]噻二唑-4-基的取代的[1，2，3]噻二唑-4-基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、任选取代的哌啶基和杂芳基，
异噁唑-5-基，
选自单、二和三取代的异噁唑-5-基的取代的异噁唑-5-基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、任选取代的哌啶基和杂芳基，
4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-基，
选自单、二和三取代的4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-基的取代的4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、任选取代的哌啶基和杂芳基，
4，5，6，7-四氢苯并呋喃-2-基，
选自单、二和三取代的4，5，6，7-四氢苯并呋喃-2-基的取代的4，5，6，7-四氢苯并呋喃-2-基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、任选取代的哌啶基和杂芳基，
4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-2-基，
选自单、二和三取代的4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-2-基的取代的4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-2-基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、任选取代的哌啶基和杂芳基，和吲哚环上的胺氮任选被任选取代的低级烷基取代，
1H-吲哚-2-基，
选自单、二和三取代的1H-吲哚-2-基的取代的1H-吲哚-2-基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、任选取代的哌啶基和杂芳基，和吲哚环上的胺氮任选被任选取代的低级烷基取代，
苯并呋喃-2-基，
选自单、二和三取代的苯并呋喃-2-基的取代的苯并呋喃-2-基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、任选取代的哌啶基和杂芳基，
苯并[b]噻吩-2-基，和
选自单、二和三取代的苯并[b]噻吩-2-基的取代的苯并[b]噻吩-2-基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、任选取代的哌啶基和杂芳基。
41.如权利要求40所述的至少一种化学个体，其特征在于，  R选自
苯基，
选自单、二和三取代的苯基的取代的苯基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、任选取代的哌啶基和杂芳基，
吡啶基，
选自单、二和三取代的吡啶基的取代的吡啶基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、任选取代的哌啶基和杂芳基，
噁唑-2-基，
选自单、二和三取代的噁唑-2-基的取代的噁唑-2-基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、任选取代的哌啶基和杂芳基，
2H-吡唑-3-基，
选自单、二和三取代的2H-吡唑-3-基的取代的2H-吡唑-3-基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、任选取代的哌啶基和杂芳基，
4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-基，
选自单、二和三取代的4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-基的取代的4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、任选取代的哌啶基和杂芳基，
[1，2，3]噻二唑-4-基，
选自单、二和三取代的[1，2，3]噻二唑-4-基的取代的[1，2，3]噻二唑-4-基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、任选取代的哌啶基和杂芳基，
异噁唑-5-基，和
选自单、二和三取代的异噁唑-5-基的取代的异噁唑-5-基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、任选取代的哌啶基和杂芳基。
42.如权利要求41所述的至少一种化学个体，其特征在于，R选自4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-基以及选自单、二和三取代的4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-基的取代的4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基和杂芳基。
43.如权利要求42所述的至少一种化学个体，其特征在于，R选自4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-基以及选自单、二和三取代的4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-基的取代的4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-基，其中取代基是低级烷基。
44.如权利要求43所述的至少一种化学个体，其特征在于，R是选自单、二和三取代的苯基的取代的苯基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、硫烷基、磺酰基、任选取代的氨基、低级烷氧基、被一个或多个卤素取代的低级烷基、被一个或多个卤素取代的低级烷氧基、被羟基取代的低级烷基、被低级烷氧基取代的低级烷基、任选取代的哌啶基和杂芳基。
45.如权利要求44所述的至少一种化学个体，其特征在于，R是选自单、二和三取代的苯基的取代的苯基，其中取代基独立地选自以下：羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、任选取代的哌啶基和杂芳基。
46.如权利要求45所述的至少一种化学个体，其特征在于，R是4-低级烷基-苯基-。
47.如权利要求46所述的至少一种化学个体，其特征在于，R是4-叔丁基-苯基。
48.如权利要求46所述的至少一种化学个体，其特征在于，R是4-异丙基-苯基。
49.如权利要求45所述的至少一种化学个体，其特征在于，R是被任选取代的哌啶基取代的苯基。
50.如权利要求32所述的至少一种化学个体，其特征在于，所述化学个体包括化学式8的化合物：
Figure S200680016169XC00151
式8
式中，
X选自N和CH；
U选自N和CR41；
R41选自氢、卤素，任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、羟基、硝基、氰基、巯基、硫烷基、亚磺酰基，磺酰基、羧基、氨基羰基和任选取代的氨基；和
R5选自氢、羟基、低级烷基、磺酰基、任选取代的氨基、低级烷氧基、被一个或多个卤素取代的低级烷基、被一个或多个卤素取代的低级烷氧基、被羟基取代的低级烷基、任选取代的杂环烷基和任选取代的杂芳基。
51.如权利要求33所述的至少一种化学个体，其特征在于，所述化学个体包括化学式9的化合物：
Figure S200680016169XC00152
式9
式中：
X选自N和CH；
U选自N和CR41；
R41选自氢、卤素，任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、羟基、硝基、氰基、巯基、硫烷基、亚磺酰基，磺酰基、羧基、氨基羰基和任选取代的氨基；
R5选自氢、卤素，羟基、低级烷基、硫烷基、磺酰基、任选取代的氨基、低级烷氧基、环烷基、任选取代的杂环烷基、被羟基取代的低级烷基、被一个或多个卤素取代的低级烷基、被一个或多个卤素取代的低级烷氧基、被羟基取代的低级烷基和任选取代的杂芳基。
52.如权利要求29-51中任一项所述的至少一种化学个体，其特征在于，L选自任选取代的C0-C4亚烷基、-O-任选取代的C0-C4亚烷基、-(C0-C4亚烷基)(SO2)-；和-(C0-C4亚烷基)(C＝O)-。
53.如权利要求52所述的至少一种化学个体，其特征在于，L选自共价键、-(C＝O)-、-CH2-、-CH2(C＝O)-、-SO2-和-CH(CH3)(C＝O)-。
54.如权利要求53所述的至少一种化学个体，其特征在于，L选自-(C＝O)-、-CH2-、-CH2(C＝O)-、-SO2-和-CH(CH3)(C＝O)-。
55.如权利要求50所述的至少一种化学个体，其特征在于，所述化学个体包括化学式10的化合物：
Figure S200680016169XC00161
式10
式中：
f选自0、1和2。
56.如权利要求55所述的至少一种化学个体，其特征在于，所述化学个体包括化学式11的化合物：
Figure S200680016169XC00171
式11。
57.如权利要求51所述的至少一种化学个体，其特征在于，所述化学个体包括化学式12的化合物：
Figure S200680016169XC00172
式12
式中：
f选自0、1和2。
58.如权利要求13所述的至少一种化学个体，其特征在于，所述化学个体包括化学式13的化合物：
式13。
59.如权利要求54-58中任一项所述的至少一种化学个体，其特征在于，基团G-C(O)-(CH2)f连接在环的3位。
60.如权利要求54-58中任一项所述的至少一种化学个体，其特征在于，基团G-C(O)-(CH2)f连接在环的4位。
61.如权利要求29-60中任一项所述的至少一种化学个体，其特征在于，G选自
氢，
羟基，
-NR7R8，其中，R7和R8独立地选自以下：氢、任选取代的酰基以及任选取代的(C1-C6)烷基；或者，R7和R8与它们连接的氮一起形成一个任选取代的5-元至7-元含氮杂环烷基，该杂环烷基还任选包含一个或两个选自N、O和S的另外的杂原子；
任选取代的5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基，
低级烷氧基，和
1H-四唑-5-基。
62.如权利要求61所述的至少一种化学个体，其特征在于，G选自
氢，
羟基，
N-甲基乙醇氨基，
任选取代的吗啉-4-基，
任选取代的哌嗪-1-基，和
任选取代的高哌嗪-1-基。
63.如权利要求62所述的至少一种化学个体，其特征在于，G选自
氢，
吗啉-4-基，
4-酰基-哌嗪-1-基，
4-低级烷基-哌嗪-1-基，
3-氧代-哌嗪-1-基，
高哌嗪-1-基，和
4-低级烷基-高哌嗪-1-基。
64.如权利要求55所述的至少一种化学个体，其特征在于，所述化学个体包括化学式14的化合物：
Figure S200680016169XC00191
式14
式中：
R7和R8独立地选自以下：氢和任选取代的(C1-C6)烷基；或者R7和R8与它们连接的氮一起形成一个任选取代的5-元至7-元含氮杂环烷基，该杂环烷基还任选包含一个或两个选自N、O和S的另外的杂原子。
65.如权利要求57所述的至少一种化学个体，其特征在于，所述化学个体包括化学式15的化合物：
Figure S200680016169XC00201
式15
式中：
R7和R8独立地选自以下：氢和任选取代的(C1-C6)烷基；或者R7和R8与它们连接的氮一起形成一个任选取代的5-元至7-元含氮杂环烷基，该杂环烷基还任选包含一个或两个选自N、O和S的另外的杂原子。
66.如权利要求64或65所述的至少一种化学个体，其特征在于，R7和R8形成选自任选取代的吗啉-4-基和任选取代的哌嗪-1-基环的5-元至7-元含氮杂环烷基。
67.如权利要求66所述的至少一种化学个体，其特征在于，R7和R8形成选自吗啉-4-基、4-酰基-哌嗪-1-基和4-低级烷基-哌嗪-1-基的5-元至7-元的含氮杂环烷基。
68.如权利要求29所述的至少一种化学个体，其特征在于，所述化学个体包括化学式16的化合物：
Figure S200680016169XC00211
式16
式中：
X选自N和CH；
R5选自氢、羟基、低级烷基、磺酰基、任选取代的氨基、低级烷氧基、被一个或多个卤素取代的低级烷基、被一个或多个卤素取代的低级烷氧基、被羟基取代的低级烷基、任选取代的杂环烷基和任选取代的杂芳基；
R4选自氢、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、卤素和羟基；
R16选自氢、氰基、任选取代的环烷基和任选取代的低级烷基；和
R22选自氢和任选取代的低级烷基。
69.如权利要求29所述的至少一种化学个体，其特征在于，所述化学个体包括化学式17的化合物：
Figure S200680016169XC00212
式17
式中：
X选自N和CH；
R5选自氢、羟基、低级烷基、磺酰基、任选取代的氨基、低级烷氧基、被一个或多个卤素取代的低级烷基、被一个或多个卤素取代的低级烷氧基、被羟基取代的低级烷基、任选取代的杂环烷基和任选取代的杂芳基；
R4选自氢、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、卤素和羟基；
R16选自氢、氰基、任选取代的环烷基和任选取代的低级烷基；和
R22选自氢和任选取代的低级烷基。
70.如权利要求29所述的至少一种化学个体，其特征在于，所述化学个体包括化学式18的化合物：
Figure S200680016169XC00221
式18
式中：
X选自N和CH；
R5选自氢、羟基、低级烷基、磺酰基、任选取代的氨基、低级烷氧基、被一个或多个卤素取代的低级烷基、被一个或多个卤素取代的低级烷氧基、被羟基取代的低级烷基、任选取代的杂环烷基和任选取代的杂芳基；
R4选自氢、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、卤素和羟基；
R16选自氢、氰基、任选取代的环烷基和任选取代的低级烷基；和
R22选自氢和任选取代的低级烷基。
71.如权利要求29所述的至少一种化学个体，其特征在于，所述化学个体包括化学式19的化合物：
Figure S200680016169XC00231
式19
式中：
X选自N和CH；
R5选自氢、羟基、低级烷基、磺酰基、任选取代的氨基、低级烷氧基、被一个或多个卤素取代的低级烷基、被一个或多个卤素取代的低级烷氧基、被羟基取代的低级烷基、任选取代的杂环烷基和任选取代的杂芳基；
R4选自氢、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、卤素和羟基；
R16选自氢、氰基、任选取代的环烷基和任选取代的低级烷基；和
R22选自氢和任选取代的低级烷基。
72.如权利要求68-71中任一项所述的至少一种化学个体，其特征在于，L是共价键，G是氢。
73.如权利要求55-72中任一项所述的至少一种化学个体，其特征在于，f为0。
74.如权利要求50-67中任一项所述的至少一种化学个体，其特征在于，U是CR41。
75.如权利要求50-74中任一项所述的至少一种化学个体，其特征在于，R5选自氢、任选取代的哌啶基和低级烷基。
76.如权利要求75所述的至少一种化学个体，其特征在于，R5选自氢、任选取代的哌啶基、异丙基和叔丁基。
77.如权利要求75所述的至少一种化学个体，其特征在于，R5是叔丁基。
78.如权利要求30-77中任一项所述的至少一种化学个体，其特征在于，R22选自氢和甲基。
79.如权利要求78所述的至少一种化学个体，其特征在于，R22是氢。
80.如权利要求10-79中任一项所述的至少一种化学个体，其特征在于，至少一种化学个体在体外Btk活性的生物化学试验中的IC50为小于或等于10微摩尔。
81.如权利要求80所述的至少一种化学个体，其特征在于，至少一种化学个体在体外Btk活性的生物化学试验中的IC50为小于或等于1微摩尔。
82.如权利要求81所述的至少一种化学个体，其特征在于，至少一种化学个体在体外Btk活性的生物化学试验中的IC50为小于或等于0.1微摩尔。
83.如权利要求10-82中任一项所述的至少一种化学个体，其特征在于，至少一种化学个体在抑制B-细胞活性的试验中的IC50为小于或等于10微摩尔。
84.如权利要求83所述的至少一种化学个体，其特征在于，至少一种化学个体在抑制B-细胞活性的试验中的IC50为小于或等于1微摩尔。
85.如权利要求84所述的至少一种化学个体，其特征在于，至少一种化学个体在抑制B-细胞活性的试验中的IC50为小于或等于500毫微摩尔。
86.如权利要求10-85中任一项所述的至少一种化学个体，其特征在于，至少一种化学个体在抑制T-细胞增殖的试验中的IC50值比该至少一种化学个体在抑制B-细胞增殖的试验中的IC50值大至少3倍。
87.如权利要求86所述的至少一种化学个体，其特征在于，至少一种化学个体在抑制T-细胞增殖的试验中的IC50值比该至少一种化学个体在抑制B-细胞增殖的试验中的IC50值大至少5倍。
88.如权利要求87所述的至少一种化学个体，其特征在于，至少一种化学个体在抑制T-细胞增殖的试验中的IC50值比该至少一种化学个体在抑制B-细胞增殖的试验中的IC50值大至少10倍。
89.如权利要求10-88中任一项所述的至少一种化学个体，其特征在于，至少一种化学个体在B-ALL细胞存活试验中的IC50小于或等于10微摩尔。
90.如权利要求10所述的至少一种化学个体，其特征在于，化学式1的化合物选自以下化合物：
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{1-甲基-5-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-{5-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基氨基}-苯甲酸；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{1-甲基-5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{1-甲基-5-[4-(N-甲基乙醇胺-2-羰基)-苯基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡嗪-3-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{1-甲基-5-[4-([1，4]氧杂环庚烷-4-羰基)-苯基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{5-[4-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{1-甲基-5-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-{5-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基氨基}-苯甲酸；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{1-甲基-5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{1-甲基-5-[4-(N-甲基乙醇胺-2-羰基)-苯基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡嗪-3-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{1-甲基-5-[4-([1，4]氧杂环庚烷-4-羰基)-苯基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{5-[4-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯甲酸；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯甲酸乙酯；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{4-甲基-6-[4-(2-羟基乙基-甲基-氨基甲酰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯甲酰胺；
4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯甲酸；
4-叔丁基-N-(3-{4-乙基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{4-乙基-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-乙基-6-[4-(N-甲基乙醇胺-2-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{4-乙基-6-[4-(甲基-氨基甲酰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(4-氟-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4，5-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯甲酸；
4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-2-氟-苯甲酸；
4-叔丁基-N-(3-{3，4-二甲基-6-[4-(甲基-氨基甲酰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{3，4-二甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{3，4-二甲基-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{3，4-二甲基-6-[4-(2-羟基乙基-甲基-氨基甲酰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(1H-吲哚-6-基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(1H-吲哚-5-基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{4-甲基-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[3-氟-4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{6-[4-(1H-咪唑-2-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(4-甲磺酰基氨基羰基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{4-甲基-6-[4-(3-氨基丙基-氨基甲酰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(1H-咪唑-2-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(硫代吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(1-氧代-114-硫代吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(1，1-二氧代-116-硫代吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[4-甲基-5-氧代-6-(4-氨磺酰基-苯基氨基)-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-氟-3-[4-甲基-5-氧代-6-(4-氨磺酰基-苯基氨基)-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯甲酸；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯甲酸乙酯；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{4-甲基-6-[4-(2-羟基乙基-甲基-氨基甲酰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯甲酰胺；
4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯甲酸；
4-叔丁基-N-(3-{4-乙基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{4-乙基-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-乙基-6-[4-(N-甲基乙醇胺-2-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{4-乙基-6-[4-(甲基-氨基甲酰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(4-氟-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4，5-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯甲酸；
4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-2-氟-苯甲酸；
4-叔丁基-N-(3-{3，4-二甲基-6-[4-(甲基-氨基甲酰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{3，4-二甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{3，4-二甲基-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{3，4-二甲基-6-[4-(2-羟基乙基-甲基-氨基甲酰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(1H-吲哚-6-基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(1H-吲哚-5-基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{4-甲基-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[3-氟-4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{6-[4-(1H-咪唑-2-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(5-{6-[4-(1H-咪唑-2-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(4-甲磺酰基氨基羰基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{4-甲基-6-[4-(3-氨基丙基-氨基甲酰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(1H-咪唑-2-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(硫代吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(1-氧代-1 λ4-硫代吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[4-甲基-5-氧代-6-(4-氨磺酰基-苯基氨基)-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-氟-3-[4-甲基-5-氧代-6-(4-氨磺酰基-苯基氨基)-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-5-[4-甲基-5-氧代-6-(4-氨磺酰基-苯基氨基)-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-苯基]-4，5-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯甲酸；
3-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯甲酸；
4-叔丁基-N-(3-{3，4-二甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[3-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{4-甲基-6-[4-(N，N-二-(2-羟基乙基)氨基羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(N，N-二-(2-羟基乙基)氨基羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯磺酸吗啉-4-基酯；
N-{3-[6-(1H-苯并咪唑-5-基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[4-甲基-6-(4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氰基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(6-羟基-吡啶-3-基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(3-氧代-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(N-甲基-N-(氰基甲基)氨基羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(6-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-吡啶-2-基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(N-(2-甲氧基乙基)氨基羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(N-(2-二甲基氨基乙基)氨基羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-氟-3-[4-甲基-6-(4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[4-甲基-6-(4-噁唑-2-基-苯基氨基)-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-氟-3-[4-甲基-6-(4-噁唑-2-基-苯基氨基)-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(4-咪唑-1-基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-氟-3-[6-(4-咪唑-1-基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{4-甲基-6-[4-(N，N-二-(2-甲氧基乙基)氨基羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-氟-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(硫代吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{6-[4-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-溴-N-(2-氟-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[4-甲基-5-氧代-6-(4-硫代吗啉-4-基-苯基氨基)-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(4-咪唑-1-基甲基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-溴-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{4-甲基-6-[4-([1，4]氧杂环庚烷-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-氟-苯基]-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯甲酸；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(4-氧代-哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{6-[4-(4-羟基甲基-哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{6-[4-(2-羟基甲基-吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(1-氧代-1 λ4-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{4-甲基-6-[4-(N-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)氨基羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
5-叔丁基-噻吩-2-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
4-叔丁基-N-{2-氟-3-[4-甲基-6-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{4-甲基-6-[4-(N-(2-(2-羟基-乙氧基)-乙基)氨基羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-氟-3-[6-(4-咪唑-1-基甲基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-([1，4]氧杂环庚烷-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{4-甲基-6-[4-(N-(2，3-二羟基-丙基)氨基羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-氟-3-[4-甲基-5-氧代-6-(4-硫代吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(4-羟基甲基-哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(2-羟基甲基-吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-氟-3-[4-甲基-5-氧代-6-(4-硫代吗啉-4-基-苯基氨基)-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-环己烷羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{4-乙基-5-氧代-6-[4-(1-氧代-1 λ4-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-二甲基氨基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(1-氧代-1 λ4-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(4-氧代-4H-吡啶-1-基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-异丙基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(1-氧代-1 λ4-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-氟-3-[4-甲基-5-氧代-6-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基氨基)-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(2-羟基甲基-吗啉-4-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{4-甲基-6-[4-N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基氨基羰基-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{6-[4-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
6-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-烟酰胺；
4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2，4-二氟-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯甲酸；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{6-[4-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(N-甲基-N-乙基氨基羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-3-苯基-丙烯酰胺；
N-(2-氟-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-3-(3-氟-苯基)-丙烯酰胺；
苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-氟-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
5-溴-噻吩-2-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
5-溴-噻吩-2-羧酸(2-氟-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
N-(2-氟-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-4-甲基硫烷基-苯甲酰胺；
N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-4-甲基硫烷基-苯甲酰胺；
4-乙基硫烷基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
苯并呋喃-2-羧酸(2-氟-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
4，5-二溴-噻吩-2-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[6-(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基)-吡啶-3-基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2，6-二氟-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-环丙基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(3-氟-4-硫代吗啉-4-基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[3-氟-4-(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
6-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-烟酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{6-[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-环己烷羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[4-甲基-6-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(乙基-甲基-氨基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(乙基-甲基-氨基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-氟-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[4-甲基-6-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基氨基)-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
N-(3-{6-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-氟-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(4-羟基甲基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[4-甲基-5-氧代-6-(4-哌啶-1-基-苯基氨基)-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[4-甲基-5-氧代-6-(4-吡啶-4-基-苯基氨基)-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-氟-3-[4-甲基-6-(4-甲基氨基甲基-苯基氨基)-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(3-乙基-1-甲基-脲基甲基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-氟-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(3-羟基甲基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-455-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[4-甲基-5-氧代-6-(4-吡啶-3-基-苯基氨基)-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-[2-氟-3-(6-{4-[(甲磺酰基-甲基-氨基)-甲基]-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-苯基]-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(1-氧代-吡啶-3-基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
1-(4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯基)-哌啶-4-羧酸酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[4-(4-乙酰基-[1，4]二氮环庚烷-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮环庚烷-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-乙基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
1-(4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯基)-哌啶-3-羧酸酰胺；
1-(4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯基)-吡咯烷-2-羧酸酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[4-甲基-5-氧代-6-(吡啶-4-基氨基)-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-4-乙基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[4-甲基-5-氧代-6-(1-氧代-吡啶-3-基氨基)-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[4-甲基-5-氧代-6-(1-氧代-吡啶-4-基氨基)-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(4-脒基甲基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{4-环丙基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(3-二甲基氨基甲基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(N-(吡啶-4-基甲基)氨基羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(N-(吡啶-3-基甲基)氨基羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-烟酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(1-氧代-吡啶-4-基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(1-乙基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{4-氰基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(N-(哌啶-4-基)氨基羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[4-甲基-6-(3-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
5，6，7，8-四氢-萘-2-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(N-(1-乙基-哌啶-4-基)氨基羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(4-羟基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[4-甲基-6-(3-硝基-苯基氨基)-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
N-{3-[6-(3-氨基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(哌啶-4-氧基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(3-羟基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(N-(2-吡啶-4-基-乙基)氨基羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
6-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺；
6-叔丁基-N-{2-甲基-3-[4-甲基-6-(4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-烟酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(N-(3-氨基-苯基)氨基羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[4-(4-氨基-哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(1-乙基-哌啶-4-氧基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
N-{3-[6-(苯并噻唑-6-基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[4-(2-氨基-吡啶-4-基甲氧基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-[3-(6-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-氟-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(2-吗啉-4-基-乙酰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
5-叔丁基-吡啶-2-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺；
N-(2-氟-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(吡啶-4-氧基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
6-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(吡啶-4-氧基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-烟酰胺；
4-叔丁基-N-[3-(6-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-苯甲酰胺；
6-叔丁基-N-[3-(6-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-烟酰胺；
N-{3-[6-(3-氨基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-6-叔丁基-烟酰胺；
3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
N-{3-[6-(2-氨基-吡啶-4-基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(N，N-二-(2-甲氧基-乙基)氨基羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
5-叔丁基-吡啶-2-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
5-叔丁基-吡啶-2-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
4-碘-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
N-{3-[6-(3-苄基氨基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
6-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-烟酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(N-(四氢-吡喃-4-基)氨基羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-[2-甲基-3-(4-甲基-5-氧代-6-{4-[(四氢-吡喃-4-基氨基)-甲基]-苯基氨基}-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-苯基]-苯甲酰胺；
N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-4-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺；
四氢-呋喃-2-羧酸(3-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯基)-酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[3-(环己烷羰基-氨基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
N-{3-[6-(3-氨基-4-氟-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
5，6-二氢-4H-环戊烷[b]噻吩-2-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(1-甲基-哌啶-4-氧基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺；
6-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-烟酰胺；
6-叔丁基-N-(3-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-烟酰胺；
6-叔丁基-N-[3-(6-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-烟酰胺；
4-(6-{3-[(6-叔丁基-吡啶-3-羰基)-氨基]-2-甲基-苯基}-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基)-苯甲酸；
苯并[b]噻吩-5-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
6-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-烟酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[3-(吡啶-3-氧基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
6-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[3-(吡啶-3-氧基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-烟酰胺；
4，4-二甲基-苯并二氢吡喃-7-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
6-叔丁基-N-(3-{6-[4-(2-羟基甲基-吗啉-4-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-烟酰胺；
6-叔丁基-N-(2-氟-3-{6-[4-(2-羟基甲基-吗啉-4-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-烟酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[3-(吡啶-4-氧基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
6-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[3-(吡啶-4-氧基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-烟酰胺；
6-叔丁基-N-(3-{6-[4-(2-羟基甲基-吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-烟酰胺；
6-叔丁基-N-(2-氟-3-{6-[4-(2-羟基甲基-吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-烟酰胺；
6-叔丁基-N-(2-氟-3-{4-甲基-6-[4-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-烟酰胺；
6-叔丁基-N-(3-{6-[4-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-烟酰胺；
6-叔丁基-N-(2-氟-3-{6-[4-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-烟酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[4-甲基-6-(4-硝基-苯基氨基)-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
N-{3-[6-(4-氨基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[4-(4-氨基-哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-6-叔丁基-烟酰胺；
4-(6-{3-[(6-叔丁基-吡啶-3-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基)-苯甲酸；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(吡啶-3-氧基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
6-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(吡啶-3-氧基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-烟酰胺；
6-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-烟酰胺；
6-叔丁基-N-[2-氟-3-(6-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-455-二氢-吡嗪-2-基)-苯基]-烟酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(N-(羟基)氨基羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
N-{3-[6-(3-氨基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺；
6-叔丁基-N-[3-(6-{4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基甲酰基]-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-烟酰胺；
6-叔丁基-N-(3-{6-[4-(氰基甲基-甲基-氨基甲酰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-烟酰胺；
6-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(3-氧代-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-烟酰胺；
N-(3-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺；
6-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-烟酰胺；
6-叔丁基-N-(3-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-烟酰胺；
N-{2-甲基-3-[4-甲基-6-(4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(N-(1-氨基-亚乙基))-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(3-环丙基氨基甲基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[4-甲基-5-氧代-6-(3-哌啶-1-基甲基-苯基氨基)-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-[3-(6-{3-[(氰基甲基-甲基-氨基)-甲基]-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-苯甲酰胺；
1-(3-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苄基)-哌啶-4-羧酸酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(3-{[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-[3-(6-{3-[(2-羟基-乙基氨基)-甲基]-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[3-(4-羟基-哌啶-1-基甲基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[3-(2-羟基甲基-吗啉-4-基甲基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
四氢-呋喃-2-羧酸(4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯基)-酰胺；
四氢-呋喃-3-羧酸(4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯基)-酰胺；
3，4，5，6-四氢-2H-[1，3’]联吡啶基-6’-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
6-叔丁基-N-(2-氟-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-烟酰胺；
N-(3-{6-[4-(1，1-二氧代-116-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺；
6-叔丁基-N-(3-{6-[4-(1，1-二氧代-116-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-氟-苯基)-烟酰胺；
2-叔丁基-嘧啶-5-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
6-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-烟酰胺；
N-(3-{6-[4-(4-氨基-哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-氟-苯基)-6-叔丁基-烟酰胺；
6-叔丁基-N-(2-氟-3-{4-甲基-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-烟酰胺；
5-叔丁基-吡嗪-2-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
6-叔丁基-N-(2-氟-3-{6-[4-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-烟酰胺；
N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺；
6-叔丁基-N-(2-氟-3-{4-甲基-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-烟酰胺；
6-叔丁基-N-(3-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-氟-苯基)-烟酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[4-(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-氟-苯基)-6-叔丁基-烟酰胺；
N-(3-{6-[4-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺；
6-叔丁基-N-(3-{6-[4-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-烟酰胺；
4-氮杂环庚烷-1-基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
5-叔丁基-吡啶-2-羧酸(2-氟-3-{6-[4-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
N-{3-[5-(3-氨基-苯基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-2-甲基-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
四氢-呋喃-2-羧酸(3-{5-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基氨基}-苯基)-酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[1，4-二甲基-5-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{5-[4-(1，1-二氧代-116-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
6-叔丁基-N-(3-{6-[4-(氨基甲酰基甲基-甲基-氨基甲酰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-烟酰胺；
6-叔丁基-N-{3-[6-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-455-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-烟酰胺；
5-叔丁基-吡啶-2-羧酸(3-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-酰胺；
N-(3-{6-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
4-{6-[3-(4-(1-哌啶基)-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯并异羟肟酸；
5-叔丁基-吡啶-2-羧酸(3-{6-[4-(1，1-二氧-1 λ6-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-酰胺；
5-叔丁基-吡嗪-2-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
5-叔丁基-吡啶-2-羧酸(3-{6-[4-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-酰胺；
N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-4-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[4-甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
5-叔丁基-吡啶-2-羧酸(3-{6-[4-(2-羟基甲基-吗啉-4-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-酰胺；
N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(3-氧代-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺；
4-(1-哌啶基)-N-(3-{4-甲基-6-[4-(2-羟基乙基-甲基-氨基甲酰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[4-甲基-5-氧代-6-(1H-吡唑-3-基氨基)-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯基)-异烟酰胺；
5-叔丁基-吡嗪-2-羧酸(3-{6-[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-酰胺；
四氢-呋喃-2-羧酸(3-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-氟-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯基)-酰胺；
5-叔丁基-吡啶-2-羧酸(3-{6-[4-(氨基甲酰基甲基-甲基-氨基甲酰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-酰胺；
4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸(3-{6-[4-(氨基甲酰基甲基-甲基-氨基甲酰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-酰胺；
N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-4-(3-甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰胺；
N-{3-[6-(3-乙酰基氨基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
四氢-呋喃-3-羧酸(3-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯基)-酰胺；
噻唑-4-羧酸(3-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯基)-酰胺；
(3-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯基)-氨基甲酸乙酯；
4-叔丁基-N-(3-{6-[3-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
5-叔丁基-嘧啶-2-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
4-(异丙基-甲基-氨基)-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
N-[2-甲基-3-(4-甲基-5-氧代-6-{4-[(四氢-吡喃-4-基氨基)-甲基]-苯基氨基}-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-苯基]-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(4-{[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
N-[3-(6-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺；
1-(4-{4-甲基-6-[2-甲基-3-(4-哌啶-1-基-苯甲酰基氨基)-苯基]-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯基)-哌啶-4-羧酸酰胺；
5-叔丁基-吡嗪-2-羧酸(3-{6-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-酰胺；
N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-[2-氟-3-(4-甲基-6-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基氨基]-苯基氨基}-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-苯基]-苯甲酰胺；
N-{3-[6-(3-氨基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-氟-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
N-{3-[6-(3-氨基-苯基氨基)-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
5-叔丁基-吡啶-2-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
四氢-呋喃-2-羧酸(3-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯基)-酰胺；
四氢-呋喃-2-羧酸[3-(6-{2-甲基-3-[(4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-苯基}-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基)-苯基]-酰胺；
四氢-呋喃-2-羧酸(5-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-2-氟-苯基)-酰胺；
乙酸3-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯基酯；
N-(2-甲基-3-{6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-2-基甲氧基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
6-叔丁基-哒嗪-3-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[4-甲基-5-氧代-6-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基氨基)-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-咪唑-1-基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[3-(3-甲氧基-丙酰基氨基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
呋喃-2-羧酸(3-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯基)-酰胺；
6-叔丁基-N-(3-{6-[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-烟酰胺；
4-叔丁基-N-[3-(6-{4-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-苯甲酰胺；
(3-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯基)-氨基甲酸四氢-呋喃-3-基酯；
四氢-呋喃-2-羧酸(3-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯基)-酰胺；
四氢-呋喃-2-羧酸(3-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯基)-酰胺；
N-{3-[6-(5-氨基-吡啶-3-基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(1H-吲哚-5-基氨基)-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
吡咯烷-2-羧酸(3-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯基)-酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[3-(2-羟基-乙酰基氨基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-[3-(6-环丙基氨基-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-[3-(6-羟基-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[3-(2-乙氧基-乙酰基氨基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
N-{3-[6-(3-氨基-4-甲基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(4-羟基甲基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[3-(2-羟基-2-甲基-丙酰基氨基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
四氢-吡喃-4-羧酸(3-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯基)-酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[4-甲基-5-氧代-6-(4-硫代吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-(4-羟基-哌啶-1-基)-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
N-{3-[6-(3-氨基-4-氯-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[3-氨基-4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-4-(2-甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰胺；
4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸(3-{6-[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(哌啶-4-基甲氧基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-[3-(6-{4-[(2-羟基-乙基氨基)-甲基]-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-苯甲酰胺；
(3-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯基)-氨基甲酸苯基酯；
4-叔丁基-N-{3-[6-(4-环丙基氨基甲基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-[3-(6-{4-[(氨基甲酰基甲基-氨基)-甲基]-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-苯甲酰胺；
4-(4-甲氧基甲氧基-哌啶-1-基)-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[3-(2-氨基-乙酰基氨基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
氮杂环丁烷-2-羧酸(3-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯基)-酰胺；
四氢-呋喃-2-羧酸(5-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-2-甲基-苯基)-酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
1-甲基-3-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-(2-苯基-苯并噁唑-7-基)-1H-吡嗪-2-酮；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(1-甲基-哌啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
5-[2-(4-甲氧基-苯基)-苯并噁唑-7-基]-1-甲基-3-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-1H-吡嗪-2-酮；
4-叔丁基-N-{3-[6-(1H-吲哚-5-基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
N-{3-[6-(3-氨基甲基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(1-乙基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[4-甲基-5-氧代-6-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-6-基氨基)-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-呋喃-2-基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
6-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸{3-[6-(3-氨基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-酰胺；
4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-2-羟基-苯甲酸；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-3-硝基-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
5-乙基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
4-氮杂环丁烷-1-基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-3-甲氧基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-2-甲氧基-苯甲酸；
1，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
4-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-(2，2-二甲基-丙酰基)-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[3-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-2-甲氧基-N-(3-甲氧基-丙基)-苯甲酰胺；
N-{3-[6-(3-丙烯酰基氨基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(1H-吲哚-4-基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-[3-(6-{4-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(4-乙基氨基甲基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(4-二乙基氨基甲基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-[3-(6-{4-[(异丙基-甲基-氨基)-甲基]-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(2-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-[2-甲基-3-(4-甲基-5-氧代-6-{4-[2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-乙基]-苯基氨基}-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-苯基]-苯甲酰胺；
5-氨基-2-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-N-环丙基-苯甲酰胺；
5-氨基-苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
2-氨基-N-{3-[6-(苯并噻唑-6-基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-[3-(6-{2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-4-基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-N-(2-羟基-乙基)-2-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[3-甲氧基-4-(哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
N-{3-[6-(3-氨基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
N-{3-[6-(4-氨基-2-哌啶-1-基甲基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
(4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苄基氨基)-乙酸；
4-叔丁基-N-[3-(6-{4-[(环丙基甲基-氨基)-甲基]-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-苯甲酰胺；
N-{3-[6-(3-氨基-4-硫代吗啉-4-基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(哌啶-3-基甲氧基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[3-氨基-4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[3-氨基-4-(哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[4-甲基-5-氧代-6-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氨基)-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-[3-(6-{4-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-[3-(6-{4-[2-(2-羟基-乙基氨基)-乙基]-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(4-{2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-乙基}-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{6-[4-(2-二乙基氨基-乙基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
2-氨基-4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-苯甲酰胺；
4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-1，1-二甲基-乙基]-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-(3-甲氧基甲氧基-哌啶-1-基)-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(4-羟基甲基-3-甲氧基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(1H-吲哚-6-基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[3-氨基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[3-氨基-4-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
2-氨基-4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[6-(4-吗啉-4-基-3-硝基-苯基氨基)-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[4-甲基-6-(4-吗啉-4-基-3-硝基-苯基氨基)-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
N-{3-[6-(3-氨基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
2-氨基-4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-N-(2-二乙基氨基-乙基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{4-乙基-6-[4-(苯基-氨基甲酰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{4-乙基-6-[4-(2-甲基-苯基-氨基甲酰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(4-环丙基氨基甲基-3-甲氧基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(4-环丙基氨基甲基-3-甲氧基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(3-{2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-乙基}-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[3-氨基-4-(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
4-(1-甲基-环丁基)-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
N-{3-[6-(4-{[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-甲基}-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-[3-(6-{3-[2-(2-羟基-乙基氨基)-乙基]-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-[3-(6-{3-[2-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-乙基]-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-[3-(6-{3-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-苯甲酰胺；
N-{3-[6-(3-{2-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙基}-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[4-(4-氨基甲基-4-羟基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
2-氨基-4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯甲酸；
5-(3-氨基-2-甲基-苯基)-1-甲基-3-(4-吗啉-4-基-3-硝基-苯基氨基)-1H-吡嗪-2-酮；
5-叔丁基-吡啶-2-羧酸{3-[6-(3-氨基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-酰胺；
4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸{3-[6-(3-氨基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-酰胺；
N-{3-[6-(3-氨基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺；
N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-4-甲基硫烷基-苯甲酰胺；
N-{3-[6-(3-氨基-4-环丙基氨基甲基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
5-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸(3-{6-[3-氨基-4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-酰胺；
N-(3-{6-[3-氨基-4-(硫代吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
2-氨基-4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-N-吡啶-3-基-苯甲酰胺；
N-(5-{6-[3-氨基-4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
2-氨基-4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-苯甲酰胺；
八氢-异喹啉-2-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
N-(3-{6-[3-氨基-4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-6-叔丁基-烟酰胺；
N-{3-[6-(2-氨基-二氢化茚-5-基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[3-氨基-4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-氟-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
N-{3-[6-(3-氨基-4-甲氧基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[3-氨基-4-(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[3-氨基-4-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[3-氨基-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
1-(2-氨基-4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯基)-哌啶-4-羧酸酰胺；
N-{3-[6-(3-氨基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-氟-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[3-氨基-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[4-(4-氨基甲基-4-羟基-哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-五氟乙基-苯甲酰胺；
5-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸{2-甲基-3-[4-甲基-6-(4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；
5-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸(3-{6-[3-氨基-4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-氟-苯基)-酰胺；
N-{3-[6-(3-氨基-4-[1，4]氧杂环庚烷-4-基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
5-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸(3-{6-[3-氨基-4-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-酰胺；
N-[3-(6-{3-氨基-4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-4-叔丁基-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(3-甲氧基-4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[3-氨基-4-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[3-氨基-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸(3-{6-[3-氨基-4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-酰胺；
N-[3-(6-{3-氨基-4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-4-叔丁基-苯甲酰胺；
4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-2-甲基-苯甲酸甲基酯；
4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-2-甲基-苯甲酸；
4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸(3-{6-[3-氨基-4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-氟-苯基)-酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[4-甲基-6-(3-甲基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
5-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸[2-甲基-3-(4-甲基-5-氧代-6-{4-[(四氢-吡喃-4-基氨基)-甲基]-苯基氨基}-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-苯基]-酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[4-甲基-6-(4-[1，4]氧杂环庚烷-4-基甲基-苯基氨基)-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
5-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸{3-[6-(4-羟基甲基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-酰胺；
5-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸[3-(6-{4-[(氨基甲酰基甲基-氨基)-甲基]-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-酰胺；
5-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸(3-{6-[3-氨基-4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-酰胺；
4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸(3-{6-[3-氨基-4-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-酰胺；
1-(2-氨基-4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯基)-4-羟基-吡啶鎓；
N-[3-(6-{3-氨基-4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-4-叔丁基-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[3-氨基-4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[3-氨基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
5，6，7，8-四氢-萘-2-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-5-氧代-6-[4-(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；
5-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸[2-甲基-3-(4-甲基-5-氧代-6-{4-[(四氢-吡喃-4-基氨基)-甲基]-苯基氨基}-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-苯基]-酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[4-甲基-6-(4-[1，4]氧杂环庚烷-4-基甲基-苯基氨基)-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
5-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸{3-[6-(4-羟基甲基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-酰胺；
5-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸[3-(6-{4-[(氨基甲酰基甲基-氨基)-甲基]-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-酰胺；
5-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸(3-{6-[3-氨基-4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-酰胺；
4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸(3-{6-[3-氨基-4-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-酰胺；
1-(2-氨基-4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基}-苯基)-4-羟基-吡啶鎓；
N-[3-(6-{3-氨基-4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-4-叔丁基-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[3-氨基-4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[3-氨基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸(3-{6-[3-氨基-4-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-酰胺；
N-(3-{6-[3-氨基-4-(3-羟基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[3-氨基-4-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
N-{3-[6-(3-氨基-4-哌啶-1-基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
4-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
1-[2-氨基-4-(4-甲基-6-{2-甲基-3-[(4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-苯基}-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基)-苯甲酰基]-哌啶-4-羧酸酰胺；
4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸(3-{6-[3-氨基-4-(3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-酰胺；
4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸(3-{6-[3-氨基-4-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-酰胺；
4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸(3-{6-[3-氨基-4-(3-羟基-哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-酰胺；
N-(3-{6-[3-氨基-4-(4-甲基-[1，4]二氮环庚烷-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[3-氨基-4-(2-羟基甲基-吗啉-4-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[3-氨基-4-(4-羟基甲基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
1-[2-氨基-4-(4-甲基-6-{2-甲基-3-[(4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-苯基}-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基)-苯基]-哌啶-4-羧酸酰胺；
4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸(3-{6-[3-氨基-4-(2-羟基甲基-吗啉-4-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-酰胺；
4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸[3-(6-{3-氨基-4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基甲酰基]-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[3-硝基-4-(吡啶-3-氧基)-苯基氨基]-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-苯甲酰胺；
N-[3-(6-{3-氨基-4-[4-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-基]-苯基氨基}-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-4-叔丁基-苯甲酰胺；
4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸{2-甲基-3-[4-甲基-5-氧代-6-(吡啶-3-基氨基)-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(3-氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[3-氨基-4-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[3-氨基-4-(4-氰基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
1-[2-氨基-4-(4-甲基-6-{2-甲基-3-[(4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-苯基}-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基氨基)-苯基]-哌啶-3-羧酸酰胺；
N-(3-{6-[3-氨基-4-(3-羟基甲基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
N-(3-{6-[3-氨基-4-(3-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；和
4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸{2-甲基-3-[4-甲基-5-氧代-6-(吡啶-4-基氨基)-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺。
91.一种药物组合物，该组合物包含权利要求10-90中任一项所述的至少一种化学个体，以及选自载体、佐剂和赋形剂的至少一种药学上可接受的运载体。
92.如权利要求91所述的药物组合物，其特征在于，将所述组合物配制出选自以下的一种形式：可注射液体、气溶胶、膏剂、凝胶、片剂、丸剂、胶囊、糖浆剂、眼用溶液和透皮贴剂。
93.一种包装的药物组合物，该组合物包括权利要求91或92所述的药物组合物；以及使用该组合物治疗患有对抑制Btk活性应答的疾病的患者的说明书。
94.如权利要求93所述的包装的药物组合物，其特征在于，所述对抑制Btk活性应答的疾病是癌症。
95.如权利要求93所述的包装的药物组合物，其特征在于，所述对抑制Btk活性应答的疾病选自变应性紊乱、自身免疫性疾病、炎性疾病和急性炎症反应。
96.一种治疗患有对抑制Btk活性应答的疾病的患者的方法，该方法包括给予或者有效量的权利要求10-90中任一项所述的至少一种化学个体。
97.如权利要求96所述的方法，其特征在于，患者是人。
98.如权利要求96所述的方法，其特征在于，患者选自猫和狗。
99.如权利要求96-98中任一项所述的方法，其特征在于，对抑制Btk活性应答的疾病是癌症。
100.如权利要求99所述的方法，其特征在于，对抑制Btk活性应答的疾病是B-细胞淋巴瘤和白血病。
101.如权利要求96-100中任一项所述的方法，其特征在于，采用选自静脉内、肌肉和胃肠外的方法给予有效量的所述至少一种化学个体。
102.如权利要求96-100中任一项所述的方法，其特征在于，口服给予有效量的至少一种化学个体。
103.一种治疗患有选自癌症、自身免疫性疾病、炎性疾病、急性炎症反应和变应性紊乱的疾病的患者的方法，该方法包括给予患者有效量的权利要求10-90中任一项所述的至少一种化学个体。
104.如权利要求103所述的方法，其特征在于，所述患者是人。
105.如权利要求103所述的方法，其特征在于，所述患者选自猫和狗。
106.如权利要求104-106中任一项所述的方法，其特征在于，采用选自静脉内、肌肉和胃肠外的方法给予有效量的所述至少一种化学个体。
107.如权利要求103-105中任一项所述的方法，其特征在于，口服给予有效量的至少一种化学个体。
108.一种增强癌细胞对化学疗法的敏感性的方法，该方法包括给予接受用化学治疗剂进行化学疗法的患者一定量的权利要求10-90中任一项所述的至少一种化学个体，所述化学个体的给予量足以提高癌细胞对化学治疗剂的敏感性。
109.一种减少药物错投并增强对治疗对抑制Btk活性应答的疾病的患者治疗顺应性的方法，该方法包括提供权利要求93所述的包装的药物制剂，该制剂中，说明书还包括与所包装的药物组合物相关的禁忌症和副反应资料。
110.一种抑制ATP水解的方法，该方法包括使表达Btk的细胞与权利要求10-90中任一项所述的至少一种化学个体接触，其量足以可检测地减ATP在体外水解的程度。
111.如权利要求110所述的方法，其特征在于，所述细胞存在于哺乳动物中。
112.如权利要求111所述的方法，其特征在于，哺乳动物是人。
113.如权利要求111所述的方法，其特征在于，哺乳动物选自猫和狗。
114.一种确定样品中存在Btk的方法，该方法包括使样品与权利要求10-90中任一项所述的至少一种化学个体在允许检测Btk活性的条件接触，检测样品中Btk活性水平，因而确定样品中是否存在Btk。
115.一种抑制B-细胞活性的方法，该方法包括使表达Btk的细胞与权利要求10-90中任一项所述的至少一种化学个体接触，其量足以可检测地降低B-细胞的体外活性。
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