CN101155799A - 嘧啶化合物和使用方法 - Google Patents

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J.雷尼克
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Abstract

本发明提供式(A)的嘧啶化合物。本发明的嘧啶化合物能够抑制激酶，例如Src激酶家族的成员，和各种其他特异性受体与非受体激酶。

Description

嘧啶化合物和使用方法
相关申请的交叉参考
本申请要求2005年3月16日提交的美国专利申请流水号60/662,947的根据35U.S.C.$119(e)的优先权的权益，其全部内容在此引用作为参考。
发明领域
本发明一般涉及化合物治疗多种疾患、疾病和病理症状的用途，更具体涉及嘧啶化合物用于治疗各种疾患的用途。
背景
蛋白激酶是催化蛋白质中特定残基的磷酸化作用的酶家族，基于被磷酸化的氨基酸可以主要地分类为酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸激酶。这种共价的转译后修饰是正常细胞通讯和内环境稳定维持的关键组分。酪氨酸激酶信号传导途径在正常情况下防止失控的增殖或者有助于细胞程序死亡性刺激敏感性。这些信号传导途径经常在癌细胞中被遗传性或外遗传性改变，将选择优势赋予癌细胞。因此可以理解，发源于酪氨酸激酶的异常增强的信号赋予这些酶以显性致癌蛋白状态，导致信号传导网络的功能障碍。由于生长因子或细胞因子的突变、过量表达或者不适当的调节、调节异常、错误调节或失调以及超量产生或产生不足而产生的不适当的激酶活性已经牵连到很多疾病中，包括但不限于癌症、心血管疾病、***反应、哮喘与其他呼吸性疾病、自体免疫疾病、炎性疾病、骨疾病、代谢疾患和神经病性与神经变性疾患，例如阿尔茨海默氏病。不适当的激酶活性引发多种生物学细胞应答，涉及牵连到上述疾病中的细胞生长、细胞分化、存活、细胞程序死亡、有丝***发生、细胞周期控制和细胞运动性。目前的证据表明，若干不同的酪氨酸激酶家族在这些应答中的每一种中发挥功能，并且不同受体途径之间的广泛串扰导致额外的复杂性。能够与大量不同受体通讯的一个胞质酪氨酸激酶家族是Src蛋白酪氨酸激酶家族。c-Src原癌基因在多种人类癌症的形成、生长、进展和转移中起重要作用。Src过度活化的形式为提高的激酶活性和蛋白质表达水平，已经在若干主要癌症类型中得到证明，包括结肠、乳腺、胰腺、肺和脑癌。Src激酶通过多重致癌途径调控信号转导，包括EGFR、Her2/neu、PDGFR、FGFR和VEGFR。蛋白酪氨酸激酶Src家族的原型成员被首次鉴定为致癌逆转录病毒劳斯肉瘤病毒的转化蛋白(v-Src)。v-Src是通过进化被遍在性表达和高度保守的细胞蛋白质的突变变体。Src家族激酶与细胞受体之间和Src家族激酶对受体诱导的被这些激酶调节的生物活性的结构性与功能性相互作用是相当突出的。
因而，预期通过抑制Src的激酶活性来阻断信号传导将是调控异常途径的有效方式。基因剔除实验提示，抑制Src家族的一些成员可能具有潜在的治疗益处。
c-Src是被无遍在性表达的Src家族的三个成员之一。c-Src在大多数细胞类型中被低水平表达并且，在没有适当的细胞外刺激的存在下，通过调节性酪氨酸结构域在Tyr 530上的磷酸化作用维持无活性构象。c-Src的活化通过Tyr 530位点的去磷酸化作用和存在于该酶的激酶结构域中的第二个酪氨酸Tyr 419的磷酸化作用而发生。
在若干人类肿瘤类型中，最主要在结肠和乳腺肿瘤中，存在失调或错误调节的c-Src激酶活性增加的大量证据。错误调节的c-Src TK活性也已经与肿瘤细胞和其他细胞中的粘着和细胞骨架变化有关，最终导致侵占表型，该表型可能是游动性的。已经显示c-Src TK活性是上皮向间质过渡中的重要组分，这种过渡发生在癌细胞侵入的早期阶段。c-Src活性也已知是局部粘着更新所必需的，这是一种关键的细胞运动性组分。在转移的体内模型中，c-Scr抑制明显降低淋巴和肝脏转移的速度。临床数据证明了错误调节的Src活性与肿瘤细胞侵入潜力增加之间的联系。在结肠肿瘤中，已经显示c-Src TK活性增加与肿瘤进展相关联，最高的活性见于转移组织中。结肠肿瘤中Src活性增加可能是预后较差的指征。在乳腺和卵巢癌症中已经报道过Src激酶活性的增强，在膀胱的过渡细胞癌中，如同浅表肿瘤达到峰值的c-Src活性变为肌肉侵入性的。
在生物化学上引起Src活化的细胞刺激导致Src与细胞骨架之间的结合增加。其结果是，Src介导很多细胞内底物，例如EGFR、FAK、PYK2、桩蛋白、Stat3和细胞周期蛋白D的磷酸化作用。这些相互作用的生物学效应影响细胞运动性、粘着、细胞周期进展和细胞程序死亡，并且可能与上述的疾病相关效应具有一定的联系。因而，Src在响应局部低氧、养分有限和自我毁灭的内在细胞效应中起作用。
c-Src TK活性增加导致E-钙粘着蛋白介导的上皮细胞-细胞粘着的分解，这可以被Src抑制作用所恢复。VEGF活性、Src活性与涉及血管溢漏的细胞屏障功能之间的紧密联系也已经得到证实。在体内研究中给予外源性VEGF时，Src的抑制作用导致血管溢漏的减少。过度血管渗透性引起特别有害效应的实例包括肺水肿、脑水肿和心水肿。
引起内皮屏障功能丧失的事件级联是复杂的和认识不充分的。数据证明了激酶在这一过程中的一定作用。例如，已经显示VEGF介导的水肿牵涉Src家族激酶、蛋白激酶C和Akt激酶所致的细胞内信号传导。Rho相关激酶已经与凝血酶介导的血管溢漏有联系，蛋白激酶C与TNF-诱导的溢漏相关联。据信激酶介导接头蛋白，例如β-联蛋白和血管内皮VE-钙粘着蛋白的磷酸化作用，引起粘着连接的溶解和钙粘着蛋白-联蛋白复合体从它们的细胞骨架锚上解离。调节细胞间缩机制的蛋白质，例如肌球蛋白轻链激酶(MLCK)和肌球蛋白轻链(MLC)也被活化，导致细胞收缩，并因此导致胞间连接点的打开。
抑制血管溢漏的一般方法可以是干扰任何基础机械途径，无论是通过抑制激酶信号传导还是细胞间收缩器或其他细胞过程。这然后可以导致对水肿及其相关病变的潜在治疗。例如，抑制水肿形成应当有益于在诸如炎症、变应性疾病、癌症、脑中风、心肌梗塞、肺与心机能不全、肾衰竭和视网膜病的情形中患者的总体结果，仅举数例。此外，由于水肿是组织低氧的普遍后果，所以也可以得出这样的结论，即，抑制血管溢漏代表组织低氧治疗的潜在手段。例如，使用血管溢漏的抑制剂有可能急性和预防性治疗血流被病变(例如血栓形成)或医疗干预(例如心麻痹、器官移植和血管成形术)所中断，尤其在Src抑制剂的情况下。
由于Src的活化和或许Src的过量表达已经牵连到癌症、骨质疏松、中风、心肌梗塞和血管溢漏等中，c-Src的小分子抑制剂可以有益于若干疾病状态的治疗。
概述
本发明提供某些化合物，例如激酶抑制剂治疗各种疾病、疾患和病变，例如癌症和血管疾患，诸如心肌梗塞(MI)、中风或局部缺血的使用方法。
本发明所述的嘧啶化合物可以有益于治疗其中疾患影响细胞运动性、粘着和细胞周期进展的疾病，另外具有相关低氧症状的疾病、骨质疏松和起因于或涉及血管渗透性增加、炎症或呼吸窘迫的病症、肿瘤生长、侵入、血管生成、转移瘤和细胞程序死亡。
按照本发明的实施方案，一些能够用于产生有益治疗结果的激酶抑制剂的实例包括Src激酶的抑制剂。
按照本发明的一种实施方案，提供具有结构(A)的化合物。
Figure A20068001165100221
在结构(A)中，每个A可以独立地是CH、N、NH、O、S之一或者可以是稠合构成第二个环的环的一部分，其中该第二个环可以是芳族、杂芳族、二环芳族或二环芳族杂环的环；
每个B可以独立地是CH或者可以是稠合构成第二个环的环的一部分，其中该第二个环可以是芳族、二环芳族或二环的环，只有第一个环是芳族的；
A1可以是NRa、C(O)、S(O)、S(O)2、P(O)2、O、S或CRa之一，其中R可以是H、低级烷基、支链烷基、羟基烷基、氨基烷基、硫代烷基、烷基羟基、烷硫基或烷基氨基之一，其中如果A1是NRa，则a＝1，而如果A1是CRa，则a＝2；
A2可以是NR、C(O)、S(O)、S(O)2、P(O)2、O或S之一，其条件是A1与A2之间的连接是化学上正确的；
R0可以是H、低级烷基或支链烷基之一；
L1可以是价键、O、S、C(O)、S(O)、S(O)2、NRa、C1-C6烷基之一；L2可以是价键、O、S、C(O)、S(O)、S(O)2、C1-C6烷基、NRa之一；或者L1和L2一起可以是价键；
每个Rb、Rd、Re、Rf要么不存在，要么独立地是H、C1-C6烷基、环烷基、支链烷基、羟基烷基、氨基烷基、硫代烷基、烷基羟基、烷硫基或烷基氨基之一；
每个p、q、m、r独立地是0至6的整数；
Rb和Rd一起可以是(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)m或(CH2)r-O-(CH2)m之一；或者
Rb和Re一起可以是(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)m或(CH2)r-O-(CH2)m之一；或者
Rd和Rf一起可以是(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)m或(CH2)r-O-(CH2)m之一；或者
Rb和Rf一起可以是(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)m或(CH2)r-O-(CH2)m之一；或者
Rd和Re一起可以是(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)m或(CH2)r-O-(CH2)m之一；
R1可以是(CRa)m、O、N、S、C(O)(O)R′、C(O)N(R′)2、SO3R′、OSO2R′、SO2R′、SOR′、PO4R′、OPO2R′、PO3R′、PO2R′或者具有一个或多个杂环原子的3-6元杂环之一，其中R′可以是氢、低级烷基、烷基羟基、支链烷基、支链烷基羟基之一，或者可以构成具有一个或多个杂环原子的闭合3-6元杂环，其中每个R′在存在一个以上R′的情况下是独立的；
R2可以是氢、烷基、支链烷基、苯基、取代的苯基、卤素、烷基氨基、烷基氧代、CF3、磺酰氨基、取代的磺酰氨基、烷氧基、硫代烷基、磺酸盐、磺酸酯、磷酸盐、磷酸酯、膦酸盐、膦酸酯、羧基、酰氨基、脲基、取代的羧基、取代的酰氨基、取代的脲基或者具有一个或多个杂环原子的3-6元杂环，进一步的条件是在环中可以存在一个或两个取代基R2，如果存在一个以上取代基R2，则每个取代基可以是相同或不同的；
R3可以是氢、烷基、支链烷基、烷氧基、卤素、CF3、氰基、取代的烷基、羟基、烷基羟基、巯基、烷硫基、硫代烷基、氨基或氨基烷基之一；
n是可以在1与5之间的整数，进一步的条件是如果n≥2，那么每个基团R3独立于其他基团R3。
在另一种实施方案中，提供药物组合物，包括至少一种结构(A)化合物和其药学上可接受的载体。
在另一种实施方案中，提供制品，包括包装材料和包含在该包装材料内的药物组合物，其中该包装材料包括表明该药物组合物能够用于治疗与受损的血管稳定有关的疾患的标签，其中该药物组合物包含至少一种结构(A)化合物。
在另一种实施方案中，提供制品，包括包装材料和包含在该包装材料内的药物组合物，其中该包装材料包括表明该药物组合物能够用于治疗与血管渗透性溢漏或受损的血管稳定有关的疾患的标签，所述疾患选自心肌梗塞、中风、充血性心力衰竭、局部缺血或再灌注损伤、癌症、关节炎或其他关节病、视网膜病或另一种眼科疾病(例如黄斑变性)、自体免疫疾病、血管溢漏综合征、炎性疾病、水肿、移植物排斥、灼伤或者急性或成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，其中该药物组合物包含至少一种结构(A)化合物。
在另一种实施方案中，提供治疗与受损的血管稳定有关的疾患的方法，包括对需要这类治疗的受治疗者给予治疗有效量的至少一种结构(A)化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、晶型和个别非对映体。
在另一种实施方案中，提供治疗与受损的血管稳定有关的疾患的方法，包括对需要这类治疗的受治疗者给予治疗有效量的至少一种结构(A)化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、晶型和个别非对映体与抗炎剂、化疗剂、免疫调控剂、治疗性抗体或蛋白激酶抑制剂的组合。
在另一种实施方案中，提供治疗患有心肌梗塞或者面临危险的受治疗者的方法，包括对该受治疗者给予治疗有效量的至少一种结构(A)化合物，从而治疗该受治疗者。
在另一种实施方案中，提供治疗患有血管溢漏综合征(VLS)或者面临危险的受治疗者的方法，包括对该受治疗者给予治疗有效量的至少一种结构(A)化合物，从而治疗该受治疗者。
在另一种实施方案中，提供治疗患有癌症或者面临此危险的受治疗者的方法，包括对该受治疗者给予治疗有效量的至少一种结构(A)化合物，从而治疗该受治疗者。
在另一种实施方案中，提供治疗患有中风或者面临此危险的受治疗者的方法，包括对该受治疗者给予治疗有效量的至少一种结构(A)化合物，从而治疗该受治疗者。
在另一种实施方案中，提供治疗患有ARDS或者面临此危险的受治疗者的方法，包括对该受治疗者给予治疗有效量的至少一种结构(A)化合物，从而治疗该受治疗者。
在另一种实施方案中，提供治疗患有灼伤或者面临此危险的受治疗者的方法，包括对该受治疗者给予治疗有效量的至少一种结构(A)化合物，从而治疗该受治疗者。
在另一种实施方案中，提供治疗患有关节炎或者面临此危险的受治疗者的方法，包括对该受治疗者给予治疗有效量的至少一种结构(A)化合物，从而治疗该受治疗者。
在另一种实施方案中，提供治疗患有水肿或者面临此危险的受治疗者的方法，包括对该受治疗者给予治疗有效量的至少一种结构(A)化合物，从而治疗该受治疗者。
在另一种实施方案中，提供治疗患有血管溢漏综合征(VLS)或者面临此危险的受治疗者的方法，包括对该受治疗者给予治疗有效量的至少一种结构(A)化合物，从而治疗该受治疗者。
在另一种实施方案中，提供治疗患有视网膜病或另一种眼科疾病或者面临此危险的受治疗者的方法，包括对该受治疗者给予治疗有效量的至少一种结构(A)化合物，从而治疗该受治疗者。
在另一种实施方案中，提供治疗患有局部缺血或再灌注相关的组织损伤或伤害或者面临此危险的受治疗者的方法，包括对该受治疗者给予治疗有效量的至少一种结构(A)化合物，从而治疗该受治疗者。
在另一种实施方案中，提供治疗患有自体免疫疾病或者面临此危险的受治疗者的方法，包括对该受治疗者给予治疗有效量的至少一种结构(A)化合物，从而治疗该受治疗者。
在另一种实施方案中，提供治疗患有移植物排斥或者面临此危险的受治疗者的方法，包括对该受治疗者给予治疗有效量的至少一种结构(A)化合物，从而治疗该受治疗者。
在另一种实施方案中，提供治疗患有炎性疾病或者面临此危险的受治疗者的方法，包括对该受治疗者给予治疗有效量的至少一种结构(A)化合物，从而治疗该受治疗者。
在另一种实施方案中，提供制备药物组合物的方法，包括合并至少一种结构(A)化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、晶型盐和个别非对映体与药学上可接受的载体的组合。
详细说明
A.术语和定义
下列术语和定义适用于本申请，一般依照由国际纯粹与应用化学联合会(IUPAC)推荐的术语：
术语“杂原子”表示除碳以外的任何原子，例如N、O或S。
术语“芳族”表示环状共轭的分子实体，由于离域作用，其稳定性显著大于假设的定域结构，例如凯库勒结构的稳定性。
术语“杂环基”在用于描述芳族环时，表示含有至少一个杂原子的如上所定义的芳族环。
术语“杂环基”在不用于描述芳族环时，表示除芳族基团以外的环状(即含环的)基团，该环状基团是由3至约14个碳原子和至少一个上述杂原子所构成的。
术语“取代的杂环基”就芳族和非芳族结构而言，都表示进一步携带一个或多个下述取代基的杂环基团。
术语“烷基”表示具有1至约12个碳原子的一价直链或支链烃基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。术语“低级烷基”表示具有1至约6个碳原子的烷基。
术语“取代的烷基”表示进一步携带一个或多个取代基的烷基，例如所述取代基为羟基、烷氧基、巯基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳氧基、取代的芳氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、酰氨基、醛、酰基、氧基酰基、羧基、磺酰基、磺酰胺、硫酰基等。
术语“烯基”表示直链或支链烃基团，具有至少一个碳-碳双键，并且具有约2至约12个碳原子，术语“取代的烯基”表示进一步携带一个或多个上述取代基的烯基。
术语“炔基”表示直链或支链烃基团，具有至少一个碳-碳三键，并且具有约2至约12个碳原子，术语“取代的炔基”表示进一步携带一个或多个上述取代基的炔基。
术语“芳基”表示具有约5至约14个碳原子的芳族基团，术语“取代的芳基”表示进一步携带一个或多个上述取代基的芳基。
术语“杂芳基”表示芳族环，其中该环结构是由3至约14个碳原子和至少一个上述杂原子所构成的，术语“取代的杂芳基”表示进一步携带一个或多个上述取代基的杂芳基。
术语“烷氧基”表示-O-烷基部分，其中烷基是如上所定义的，术语“取代的烷氧基”表示进一步携带一个或多个上述取代基的烷氧基。
术语“环烷基”表示具有排列成环的3至约8个碳原子的烷基，术语“取代的环烷基”表示进一步携带一个或多个上述取代基的环烷基。
术语“烷基芳基”表示烷基取代的芳基，术语“取代的烷基芳基”表示进一步携带一个或多个上述取代基的烷基芳基。
术语“芳基烷基”表示芳基取代的烷基，术语“取代的芳基烷基”表示进一步携带一个或多个上述取代基的芳基烷基。
术语“芳基烯基”表示芳基取代的烯基，术语“取代的芳基烯基”表示进一步携带一个或多个上述取代基的芳基烯基。
术语“芳基炔基”表示芳基取代的炔基，术语“取代的芳基炔基”表示进一步携带一个或多个上述取代基的芳基炔基。
术语“亚芳基”表示具有5至约14个碳原子的二价芳族基团，术语“取代的亚芳基”表示进一步携带一个或多个上述取代基的亚芳基。
术语“激酶”表示任何催化磷酸基团添加到蛋白质残基上的酶；例如丝氨酸和苏氨酸激酶催化磷酸基团添加到丝氨酸和苏氨酸残基上。
术语“Src激酶”、“Src激酶家族”和“Src家族”表示属于哺乳动物Src激酶家族的相关同系物或类似物，例如，包括c-Src、Fyn、Yes和Lyn激酶，和造血限制性激酶Hck、Fgr、Lck和BIk。
术语“Src激酶信号传导途径”和“Src级联”表示Src信号级联放大的上游和下游组分。
术语“治疗有效量”表示化合物或药物组合物将引发研究人员、兽医、医生或其他临床医师所寻求的组织、***、动物或人的生物或医学应答的量，例如所述的应答为血管稳定的恢复或维持或者危害或丧失或血管稳定的防止；肿瘤负荷的降低；发病率和/或死亡率的降低。
术语“药学上可接受的”表示载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其他成分相容并且对其接受者无害的事实。
术语“化合物的给药”或“给予化合物”表示向需要治疗的受治疗者提供本发明的化合物或药物组合物的行为。
术语“抗体”表示多克隆或单克隆抗体的完整分子及其片段，例如Fab和F(ab’)2、Fv和SCA片段，它们能够结合表位决定子。
术语“血管稳定”表示引起正常生理功能的内环境稳定性血管功能的维持。
术语“血管稳定剂”表示通过防止血管稳定的丧失或者恢复或维持血管稳定而设法对付其中血管稳定受损的状况的药剂。
B.发明实施方案
按照本发明的实施方案，提供具有结构(A)的化合物，用于治疗各种疾病、疾患和病变。
Figure A20068001165100291
在结构(A)中，每个A可以独立地是CH、N、NH、O、S之一或者可以是稠合构成第二个环的环的一部分，其中该第二个环可以是芳族、杂芳族、二环芳族或二环芳族杂环的环。
在结构(A)中，每个B可以独立地是CH或者可以是稠合构成第二个环的环的一部分，其中该第二个环可以是芳族、二环芳族或二环的环，只有第一个环是芳族的。
在结构(A)中，A1可以是NRa、C(O)、S(O)、S(O)2、P(O)2、O、S或CRa之一，其中R可以是H、低级烷基、支链烷基、羟基烷基、氨基烷基、硫代烷基、烷基羟基、烷硫基或烷基氨基之一，其中如果A1是NRa，则a＝1，而如果A1是CRa，则a＝2。
在结构(A)中，A2可以是NR、C(O)、S(O)、S(O)2、P(O)2、O或S之一，其条件是A1与A2之间的连接是化学上正确的。
在结构(A)中，R0可以是H、低级烷基或支链烷基之一。
在结构(A)中，L1可以是价键、O、S、C(O)、S(O)、S(O)2、NRa、C1-C6烷基之一；L2可以是价键、O、S、C(O)、S(O)、S(O)2、C1-C6烷基、NRa之一；或者L1和L2一起可以是价键。
在结构(A)中，每个Rb、Rd、Re、Rf要么不存在，要么独立地是H、C1-C6烷基、环烷基、支链烷基、羟基烷基、氨基烷基、硫代烷基、烷基羟基、烷硫基或烷基氨基之一。
在结构(A)中，每个p、q、m、r独立地是0至6的整数。
在结构(A)中，Rb和Rd一起可以是(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)m或(CH2)r-O-(CH2)m之一；或者
Rb和Re一起可以是(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)m或(CH2)r-O-(CH2)m之一；或者
Rd和Rf一起可以是(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)m或(CH2)r-O-(CH2)m之一；或者
Rb和Rf一起可以是(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)m或(CH2)r-O-(CH2)m之一；或者
Rd和Re一起可以是(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)m或(CH2)r-O-(CH2)m之一。
在结构(A)中，R1可以是(CRa)m、O、N、S、C(O)(O)R′、C(O)N(R′)2、SO3R′、OSO2R′、SO2R′、SOR′、PO4R′、OPO2R′、PO3R′、PO2R′或者具有一个或多个杂环原子的3-6元杂环之一，其中R′可以是氢、低级烷基、烷基羟基、支链烷基、支链烷基羟基之一，或者可以构成具有一个或多个杂环原子的闭合3-6元杂环，其中每个R′在存在一个以上R′的情况下是独立的。
在结构(A)中，R2可以是氢、烷基、支链烷基、苯基、取代的苯基、卤素、烷基氨基、烷基氧代、CF3、磺酰氨基、取代的磺酰氨基、烷氧基、硫代烷基、磺酸盐、磺酸酯、磷酸盐、磷酸酯、膦酸盐、膦酸酯、羧基、酰氨基、脲基、取代的羧基、取代的酰氨基、取代的脲基或者具有一个或多个杂环原子的3-6元杂环，进一步的条件是在环中可以存在一个或两个取代基R2，如果存在一个以上取代基R2，则每个取代基可以是相同或不同的。
在结构(A)中，R3可以是氢、烷基、支链烷基、烷氧基、卤素、CF3、氰基、取代的烷基、羟基、烷基羟基、巯基、烷硫基、硫代烷基、氨基或氨基烷基之一。
在结构(A)中，n是可以在1与5之间的整数，进一步的条件是如果n≥2，那么每个基团R3独立于其他基团R3。
一类可以使用的结构(A)所述的示范性化合物包括如下所示的化合物I至LX：
Figure A20068001165100321
Figure A20068001165100331
Figure A20068001165100341
Figure A20068001165100361
Figure A20068001165100371
Figure A20068001165100381
Figure A20068001165100391
Figure A20068001165100401
本发明的方法、化合物和组合物在单独或者与其他药剂(例如如下所述化疗剂或蛋白质治疗剂)联合给予时可用于治疗多种与受损的血管稳定有关的疾患和其他疾患，包括但不限于：中风，心血管疾病，心肌梗塞，充血性心力衰竭，心肌病，心肌炎，缺血性心脏病，冠状动脉疾病，心源性休克，血管性休克，肺性高血压，肺水肿(包括心源性肺水肿)，癌症，胸膜渗漏，类风湿性关节炎，糖尿病性视网膜病，色素性视网膜炎和视网膜病，包括糖尿病性视网膜病(DR)和早产的视网膜病，炎性疾病，再狭窄，水肿(包括与病理情形，例如癌症有关的水肿，或者由医疗干预，例如化疗诱发的水肿，或者糖尿病性黄斑水肿(DME))，哮喘，急性或成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，狼疮，血管溢漏，移植物(例如器官移植物、急性移植物或者异种移植物或同种移植物(例如在灼伤治疗中所采用的))排斥；局部缺血或再灌注损伤，例如在器官移植，移植耐受性诱导期间招致的局部缺血或再灌注损伤的保护；血管成形术后的局部缺血或再灌注损伤；关节炎(例如类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎或骨关节炎)；多发性硬化；炎性肠疾病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病；狼疮(***性红斑狼疮)；移植物抗宿主疾病；T-细胞介导的过敏性疾病，包括接触性过敏、迟发型超敏反应和麸质敏感性肠病(乳糜泻)；1型糖尿病；牛皮癣；接触性皮炎(包括由毒常春藤引起的)；桥本氏甲状腺炎；斯耶格伦氏综合征；自体免疫性甲状腺机能亢进，例如格雷夫氏病；阿狄森氏病(肾上腺的自体免疫疾病)；自体免疫性多腺疾病(也被称为自体免疫性多腺综合征)；自体免疫性脱发；恶性贫血；白癜风；自体免疫性垂体机能减退；格-巴氏综合征；其他自体免疫疾病；癌症，包括其中激酶，例如Src家族激酶被活化或过量表达的那些癌症，例如结肠癌和胸腺瘤，或者其中激酶活性促进肿瘤生长或存活的癌症；肾小球性肾炎，血清病；荨麻疹；变应性疾病，例如呼吸性***反应(哮喘、枯草热、变应性鼻炎)或皮肤***反应；蕈样真菌病；急性炎症反应(例如急性或成人呼吸窘迫综合征和局部缺血/再灌注损伤)；皮肤肌炎；斑秃；慢性光化性皮炎；湿疹；贝切特氏病；掌跖脓疱病；坏疽性脓皮病；赛塞利氏综合征；特应性皮炎；***性硬化病；硬斑病；外周四肢缺血和缺血性四肢疾病；骨疾病，例如骨质疏松、骨软化、甲状旁腺机能亢进、佩吉特氏病和肾性骨营养不良；血管溢漏综合征，包括由化疗剂或免疫调控剂，例如IL-2诱发的血管溢漏综合征；脊髓和脑损伤或创伤；青光眼；视网膜疾病，玻璃体视网膜疾病，包括黄斑变性，例如年龄相关性黄斑变性(AMD)，包括干性AMD，或者另一种眼科疾病；胰腺炎；脉管炎，包括结节性脉管炎、川崎病、血栓闭塞性脉管炎、韦格内氏肉芽肿病和贝切特氏病；硬皮病；先兆子痫；地中海贫血；卡波济氏肉瘤；VHL病；等等。本发明的化合物、组合物和方法可以用于降低眼科疾病进展的危险。
本发明的化合物、组合物和方法可以用于抑制嗜中性白细胞中Fcγ诱导的呼吸爆发反应，也可以用于抑制Fcγ依赖性TNFα产生。抑制Fcγ受体依赖性嗜中性白细胞、单核细胞和巨噬细胞反应的能力可以导致用于本发明方法中的化合物额外的抗炎活性。这种活性可以用于例如治疗炎性疾病，例如关节炎或炎性肠疾病。本发明的化合物、组合物和方法也可以用于治疗自体免疫性肾小球性肾炎和由免疫复合物沉积在肾脏中所诱发的其他肾小球性肾炎情形，它们触发Fcγ受体反应并可以引起肾脏损伤。
本发明的化合物、组合物和方法也可以用于抑制Fcε诱导的脱粒反应。抑制Fcε受体依赖性肥大细胞和嗜碱细胞反应的能力可以导致本发明化合物超出它们对T细胞的作用的额外的抗炎活性。
本发明也提供制品，包含包装材料和包含在该包装材料内的药物组合物，其中该包装材料包括表明该药物组合物能够用于治疗疾患的标签，其中该药物组合物包含根据本发明的化合物。因而，在一方面，本发明提供药物组合物，包含治疗剂和本发明的化合物，其中该化合物以有效减少与适应症或者具有血管溢漏副作用的治疗剂相关的血管溢漏的浓度存在。例如，本发明的化合物可以与IL-2、免疫毒素、抗体或化疗剂一起给药。在这些情况下，IL-2、免疫毒素、抗体或化疗剂的浓度可以由本领域普通技术人员根据标准治疗方案加以确定，或者例如，通过体内动物测定法加以确定。
本发明也提供药物组合物，包含IL-2、免疫毒素、抗体或化疗剂和有效抑制血管渗透性量的至少一种本发明化合物，和药学上可接受的载体或稀释剂。本发明的组合物可以含有其他治疗剂，并且在配制时可以例如采用常规的固体或液体载体或稀释剂，以及适合于所需给药方式类型的药物添加剂(例如赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂等)，按照药物制剂领域已知的技术配制。
本发明的化合物可以被配制成天然或盐形式的治疗组合物。药学上可接受的无毒性盐包括碱加成盐(与游离羧基或其他阴离子基团生成的)，它们可以衍生于无机碱，例如钠、钾、铵、钙或铁的氢氧化物，和有机碱，例如异丙胺、三甲胺、2-乙基氨基-乙醇、组胺、普鲁卡因等。这类盐也可以与任何游离阳离子基团生成酸加成盐，一般与无机酸，例如盐酸、硫酸或磷酸，或者有机酸，例如乙酸、柠檬酸、对-甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等生成。本发明的盐包括通过用无机酸使氨基质子化所生成的胺盐，无机酸例如为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等。本发明的盐也包括通过用适合的有机酸使氨基质子化所生成的胺盐，有机酸例如为对-甲苯磺酸、乙酸等。另外打算用于实施本发明的赋形剂是本领域普通技术人员可得到的那些，例如参见United States Pharmacopeia Vol.XXII and NationalFormulary Vol.XVII，U.S.Pharmacopeia Convention，Inc.，Rockville，MD(1989)，其有关内容在此引用作为参考。此外，本发明化合物的多晶型也包括在本发明内。
本发明的药物组合物可以通过任何适宜的方式给药，例如口服，剂型例如为片剂、胶囊剂、颗粒剂或粉剂；舌下；含服；肠胃外，例如通过皮下、静脉内、肌内、鞘内或脑池内注射或输注技术(例如作为无菌可注射的水性或非水性溶液或悬浮液)；鼻用，例如通过吸入喷雾；局部，剂型例如为霜剂或软膏剂；或者直肠用，剂型例如为栓剂；以含有无毒的药学上可接受的载体或赋形剂的剂量单位制剂形式。本发明化合物可以例如以适合于即刻释放或延长释放的形式给药。使用包含本发明化合物的适宜的药物组合物可以实现即刻释放或延长释放，或者特别是在延长释放的情况下，使用诸如皮下植入物或渗透泵等装置。本发明化合物也可以以脂质体方式给药。
除了灵长类，例如人类以外，多种其他哺乳动物也可以按照本发明的方法治疗。例如，可以治疗包括但不限于牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、豚鼠、大鼠或其他牛类、羊类、马类、犬类、猫类、啮齿动物或鼠类的哺乳动物。不过，该方法也可以实施于其他物种，例如鸟类(例如鸡)。
用于本实施方案的化合物单独或者与IL-2、免疫毒素、抗体或化疗剂联合给药的药物组合物可以适宜地呈剂量单位形式，并且可以借助制药领域熟知的任何方法加以制备。所有方法都包括使活性成分与载体结合的步骤，该载体构成一种或多种辅助成分。一般而言，药物组合物是如下制备的，使活性成分与液体载体或细碎的固体载体或者这两种载体均匀而紧密地结合，然后，如果必要的话，使产物成形为所需的制剂。在药物组合物中包括的活性化合物的量足以对疾病的过程或状况产生所需的效应。含有活性成分的药物组合物可以是适合于口服使用的形式，例如片剂、锭剂(troche)、锭剂(lozenge)、水性或油性悬浮液、可分散性粉剂或颗粒剂、乳液、硬或软胶囊剂或者糖浆剂或酏剂。
打算口服使用的组合物可以按照药物组合物制造领域已知的任何方法加以制备，这类组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的成分，目的是提供药学上完美的和可口的制备物。片剂含有活性成分并混合有适合于片剂制造的无毒的药学上可接受的赋形剂。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或***树胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的，或者它们可以借助已知技术包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供长时间的持续作用。例如，可以采用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们也可以被包衣以形成控制释放的渗透性治疗片剂。
口服使用的制剂也可以呈硬明胶胶囊剂形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者呈软明胶胶囊剂形式，其中活性成分与水或者油介质，例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水性悬浮液含有活性成分并混合有适合于水性悬浮液制造的赋形剂。这类赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和***树胶；分散或湿润剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或者烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或者氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七碳烯氧基鲸蜡醇，或者氧化乙烯与从脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或者氧化乙烯与从脂肪酸和己糖醇酐混合物衍生的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。增溶剂也是有用的，例如聚乙二醇。水性悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂，例如乙基或正丙基的对羟基苯甲酸酯，一种或多种着色剂，一种或多种矫味剂，和一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
油性悬浮液可以如下配制，将活性成分悬浮在植物油，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或者矿物油，例如液体石蜡中。油性悬浮液可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂，例如上述那些，和矫味剂，以提供可口的口服制备物。加入抗氧化剂，例如抗坏血酸可以保存这些组合物。
适合于通过加入水制备水性悬浮液的可分散性粉剂和颗粒剂含有活性成分并混合有分散或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。适合的分散或润湿剂和悬浮剂例如为上文已经提到的那些。也可以含有另外的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
糖浆剂和酏剂可以用甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制。这类制剂还可以含有缓和剂、防腐剂和矫味与着色剂。
药物组合物可以是无菌可注射的水性或油性悬浮液的形式。这种悬浮液可以按照已知技术配制，使用上文已经提到的那些适合的分散或润湿剂和悬浮剂。无菌可注射的制备物还可以是无菌可注射的溶液或悬浮液，溶于或悬浮于肠胃外可接受的稀释剂或溶剂或助溶剂或配合剂或分散剂或赋形剂或其组合，例如1，3-丁二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙醇或其他醇、聚维酮、各种品牌的吐温表面活性剂、十二烷基硫酸钠、脱氧胆酸钠、二甲基乙酰胺、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、环糊精、脂质和赋形剂，例如无机盐(例如氯化钠)、缓冲剂(例如柠檬酸钠、磷酸钠)和糖(例如蔗糖和葡萄糖)。可以使用的可接受的载体和溶剂有水、葡萄糖溶液、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，通常使用无菌的固定油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何品牌的固定油，包括合成的单或二甘油酯。另外，脂肪酸，例如油酸可用于注射剂的制备。
取决于所治疗的病症，这些药物组合物可以被配制供全身或局部给药。配制和给药的技术可以参见最新版的″Remington′sPharmaceutical Sciences″(Mack Publishing Co，Easton Pa.)。适合的途径可以例如包括口服或经粘膜给药；以及肠胃外递送，包括肌内、皮下、髓内、鞘内、心室内、静脉内、腹膜内或鼻内给药。就眼科应用而言，可以将药物组合物以玻璃体内或眼周方式给药至眼睛后部。
就注射而言，本发明的药物组合物可以被配制在水溶液，优选生理学上相容的缓冲液，例如汉克氏溶液、林格氏溶液或生理盐水缓冲液中。就组织或细胞给药而言，在制剂中使用适合于所要渗透的特定屏障的渗透剂。这类渗透剂是本领域公知的。肠胃外给药的药物制剂包括水溶形式活性化合物的水溶液。另外，活性化合物的悬浮液可以被制成适当的油性注射悬浮液。适合的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油，例如芝麻油，或者合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯，或者脂质体。水性注射悬浮液可以含有增加悬浮液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还可以含有适合的稳定剂或者增加化合物溶解度的物质，以允许高度浓缩溶液的制备。就眼科应用而言，药物组合物可以被配制成滴眼剂的形式给药。
本发明化合物也可以被配制成栓剂的形式供直肠给药。这些组合物可以如下制备，混合药物与适合的非刺激性赋形剂，它在常温下是固体，但是在直肠温度下是液体，因此将在直肠中熔化，释放药物。这类材料有可可脂和聚乙二醇。
就局部使用而言，采用霜剂、软膏剂、胶冻剂、溶液或悬浮液等，其中含有本发明的化合物。(就这种应用而言，局部应用应当包括漱口剂和含漱剂。)
一方面，将本发明化合物与抗炎剂、抗组胺剂、化疗剂、免疫调控剂、治疗性抗体或蛋白激酶抑制剂，例如酪氨酸激酶抑制剂联合对需要这类治疗的受治疗者给药。不希望受到限制，化疗剂包括抗代谢药，例如甲氨蝶呤，DNA交联剂，例如顺铂/卡铂；烷基化剂，例如canbusil；拓扑异构酶I抑制剂，例如放线菌素；微管抑制剂，例如紫杉醇等。其他化疗剂包括例如长春花属生物碱、丝裂霉素型抗生素、博莱霉素型抗生素、抗叶酸剂、秋水仙碱、地美可辛、依托泊苷、紫杉烷、蒽环抗生素、阿霉素、柔红霉素、洋红霉素、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌、4-二甲氧基-柔红霉素、11-脱氧柔红霉素、13-脱氧柔红霉素、阿德里亚霉素-14-苯甲酸盐、阿德里亚霉素-14-辛酸盐、阿德里亚霉素-14-萘乙酸盐、安吖啶、卡莫司汀、环磷酰胺、阿糖胞苷、依托泊苷、洛伐他汀、美法仑、托泊替康、奥沙利铂、苯丁酸氮芥、甲氨蝶呤、罗莫司汀、硫代鸟嘌呤、天冬酰胺酶、长春花碱、长春地辛、他莫昔芬或氮芥。不希望受到限制，治疗性抗体包括针对HER2蛋白的抗体，例如trastuzumab；针对生长因子或生长因子受体的抗体，例如bevacizumab，它靶向血管内皮生长因子，和OSI-774，它靶向内皮生长因子；靶向整联蛋白受体的抗体，例如Vitaxin(也称为MEDI-522)等。适合用于本发明的组合物和方法中的抗癌剂类别包括但不限于：1)生物碱，包括微管抑制剂(例如长春新碱、长春花碱和长春地辛等)、微管稳定剂(例如紫杉醇和Docetaxel、Taxotere等)和染色质功能抑制剂，包括拓扑异构酶抑制剂，例如表鬼臼毒素(例如依托泊苷[VP-16]和替尼泊苷[VM-26]等)，和靶向拓扑异构酶I的药物(例如喜树碱和伊立替康[CPT-11]等)；2)共价DNA-结合剂(烷基化剂)，包括氮芥(例如氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺和白消安[Myleran]等)、亚硝基脲(例如卡莫司汀、罗莫司汀和塞莫司汀等)和其他烷基化剂(例如达卡巴嗪、羟甲基密胺、噻替派和Mitocycin等)；3)非共价DNA-结合剂(抗肿瘤抗生素)，包括核酸抑制剂(例如放线菌素(放线菌素D)等)、蒽环(例如柔红霉素(道诺霉素和红比霉素)、阿霉素(阿德里亚霉素)和伊达比星(伊达霉素)等)、蒽二酮(例如蒽环类似物，例如米托蒽醌等)、博莱霉素(Blenoxane)等和plicamycin(光辉霉素)等；4)抗代谢药，包括抗叶酸剂(例如甲氨蝶呤、Folex和Mexate等)、嘌呤抗代谢药(例如6-巯基嘌呤[6-MP，巯基嘌呤]、6-硫代鸟嘌呤[6-TG]、硫唑嘌呤、阿昔洛韦、更昔洛韦、氯脱氧腺苷、2-氯脱氧腺苷[CdA]和2’-脱氧助间型霉素[Pentostatin]等)、嘧啶拮抗剂(例如氟嘧啶(例如5-氟尿嘧啶(Adrucil)、5-氟脱氧尿苷(FdUrd)(氟尿苷)等)和胞嘧啶阿糖苷(例如Cytosar[ara-C]和氟达拉滨等)；5)酶，包括L-天冬酰胺酶和羟基脲等；6)激素，包括糖皮质激素，例如抗***(例如他莫昔芬等)、非甾族抗雄激素(例如氟他胺等)和芳构化酶抑制剂(例如阿那曲唑[Arimidex]等)；7)铂化合物(例如顺铂和卡铂等)；8)与抗癌药、毒素和/或放射性核素等缀合的单克隆抗体；9)生物反应调节物(例如干扰素(例如IFN-α等)和白介素(例如IL-2等)等)；10)过继免疫治疗；11)造血生长因子；12)诱导肿瘤细胞分化的药物(例如全-反式-视黄酸等)；13)基因治疗技术；14)反义治疗技术；15)肿瘤疫苗；16)针对肿瘤转移的疗法(例如Batimistat等)；和17)血管生成抑制剂。
本发明的药物组合物和方法可以进一步包含其他如本文所述的通常应用于治疗上文提到的病变的治疗活性化合物。其他治疗剂的实例包括如下：环孢菌素(例如环孢菌素A)，CTLA4-Ig，抗体，例如ICAM-3、抗-IL-2受体(抗-Tac)、抗-CD45RB、抗-CD2、抗-CD3(OKT-3)、抗-CD4、抗-CD80、抗-CD86，阻断CD40与gp 39之间相互作用的药物，例如CD40和/或gp 39(即CD154)特异性抗体，从CD40和gp 39构建的融合蛋白(CD40Ig和CD8gp 39)，NF-κB功能抑制剂，例如核易位抑制剂，例如脱氧精胍菌素(DSG)，胆固醇生物合成抑制剂，例如HMG CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀和辛伐他汀)，非甾族消炎药(NSAID)，例如布洛芬，环加氧酶抑制剂，例如罗非考昔，甾族化合物，例如***或***，金化合物，抗增殖剂，例如甲氨蝶呤，FK 506(他克莫司，Prograf)，霉酚酸莫非替克，细胞毒性药，例如硫唑嘌呤和环磷酰胺，TNF-α抑制剂，例如替尼达普，抗-TNF抗体或可溶性TNF受体，和雷帕霉素(西罗莫司或Rapamune)或其衍生物。
可以与本发明化合物联合给药的其他药物包括蛋白质治疗剂，例如细胞因子、免疫调控剂和抗体。本文所用的术语“细胞因子”涵盖趋化因子、白介素、淋巴因子、单核因子、集落刺激因子和受体相关蛋白，和其功能片段。本文所用的术语“功能片段”表示具有通过所限定的功能测定法所鉴定的生物功能或活性的多肽或肽。
细胞因子包括内皮单核细胞活化性多肽II(EMAP-II)、粒细胞-巨噬细胞-CSF(GM-CSF)、粒细胞-CSF(G-CSF)、巨噬细胞-CSF(M-CSF)、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-12和IL-13、干扰素等，它与细胞或细胞机构中的特定生物学、形态学或表型改变有关。
当其他治疗剂与本发明的化合物联合使用时，它们可以使用例如Physician Desk Reference(PDR)中所述的量，或者由本领域普通技术人员来确定其用量。
在牵涉受损的血管稳定的病症的治疗或预防中，适当的剂量水平一般可以在约0.01与约500mg每1kg患者体重每天之间，可以在单一或多个剂量中给予。例如，剂量水平可以在约0.01与约250mg/kg每天之间；更狭窄地在约0.5与约100mg/kg每天之间。适合的剂量水平可以在约0.01与约250mg/kg每天之间，在约0.05与约100mg/kg每天之间，或者在约0.1与约50mg/kg每天之间，或者约1.0mg/kg每天。例如，在此范围内，剂量可以在约0.05与约0.5mg/kg每天之间，或者在约0.5与约5mg/kg每天之间，或者在约5与约50mg/kg每天之间。就口服给药而言，可以提供片剂形式的组合物，其中含有约1.0与约1,000mg之间的活性成分，例如约1.0、约5.0、约10.0、约15.0、约20.0、约25.0、约50.0、约75.0、约100.0、约150.0、约200.0、约250.0、约300.0、约400.0、约500.0、约600.0、约750.0、约800.0、约900.0和约1,000.0mg的活性成分，根据所治疗患者的症状调节剂量。化合物可以按照每天1至4次的服法给药，例如每天一次或两次。在另一种给药方案之前可以有一段时间不给药。优选地，化合物的给药与IL-2给药的安排密切相关。例如，给药可以在IL-2给药之前、同时或之后不久。
不过将被理解到，就任何特定患者而言的具体剂量水平和给药频率可以各不相同，将取决于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间的长短、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药的方式和时间、***的速率、药物组合、特定病症的严重性和接受治疗的宿主。
本发明的化合物可以单独或者与有效量的治疗性抗体(或其治疗性片段)、化疗剂或免疫毒性剂联合用于肿瘤的治疗。尽管阿霉素、docetaxel或紫杉醇在本申请中作为化疗剂的说明性实例被描述，不过应当理解，本发明包括联合疗法，包括本发明的化合物，包括但不限于血管静态剂，例如酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸激酶抑制剂，例如Src-家族抑制剂，和任何化疗剂或治疗性抗体。
C.实施例
下列实施例供进一步阐述本发明的优点和特征，但是不打算限制本发明的范围。
实施例1.一般方法
所有实验都是在无水条件下(即无水溶剂)、在氩气氛中进行的，另有规定除外，使用经过烘箱干燥的设备，在处理空气敏感性材料时采用标准技术。碳酸氢钠(NaHCO3)和氯化钠(盐水)的水溶液是饱和的。分析型薄层色谱(TLC)是在Merck Kieselgel 60 F254平板上进行的，用紫外线和/或浸入茴香醛、高锰酸钾或磷钼酸观察。反相HPLC色谱是在Gilson 215液体处理器上进行的，所述处理器配有WatersSymmetryShieldTM RP 187μm(40×100mm)Prep-Pak柱体。移动相由标准乙腈(ACN)和DI水组成，各自加入有0.1％TFA。纯化是在40mL/min的流速下进行的。NMR光谱：1H核磁共振光谱是在500MHz下记录的。数据表示如下：化学漂移，峰裂数(s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qn＝五重峰，dd＝双重双峰，m＝多重峰，bs＝宽的单峰)，偶合常数(J/Hz)和积分。偶合常数直接获自光谱，未经校正。低分辨率质谱：利用电子喷射(ES+)电离。引述质子化母离子(M+H)或最高质量的片段。分析型梯度由含10％ACN的水，历经5分钟上升至100％ACN组成，另有规定除外。
实施例2.N-(2-二甲氨基-乙基)-3-(5-硝基-嘧啶-2-基氨基)- 苯磺酰胺(1)
Figure A20068001165100511
将5-硝基-嘧啶-2-基胺(1.11mmol，1.0当量)、Pd2(dba)3(0.111mmol，0.1当量)、Cs2CO3(3.33mmol，3.0当量)、Xantphos(0.222mmol，0.2当量)和3-溴-N-(2-二甲氨基-乙基)-苯磺酰胺(1.67mmol，1.5当量)溶于6mL二烷，用真空清除空气。将反应混合物置于氩气氛下，在100℃下回流18h。通过Celite过滤钯和Cs2CO3，然后用EtOAc、饱和NaHCO3和盐水萃取。将有机相干燥(MgSO4)，在减压下浓缩。用EtOAc/己烷(1∶5v/v)沉淀出残余物，得到标题化合物，为黄褐色固体(216mg，22％)。
实施例3.3-(5-氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-(2-二甲氨基-乙基)苯 磺酰胺(2)
将化合物1(0.464mmol，1.0当量)溶于6mL MeOH。然后将排空空气的样品置于氩气罩下；向反应混合物加入Pd/C(10％wt)，然后用氢笼罩排空氩的样品。将反应混合物在室温下搅拌4h。产物通过Celite过滤除去钯，然后在减压下浓缩。残余物经过快速色谱纯化，在5cm×40cm柱上使用DCM/MeOH 50∶50作为洗脱剂。用MeOH/Et2O(1∶5v/v)沉淀出纯产物，得到标题化合物，为淡黄色固体(43mg，28％)。MS(ES+)：m/z 337(M+H)+LC保留时间：1.26min。
实施例4.N-{2-[3-(2-二甲氨基-乙基氨磺酰基)-苯基氨基]-嘧 啶-5-基}-2，6-二甲基-苯甲酰胺(I)
Figure A20068001165100521
将实施例3所述化合物2(0.055mmol，2.0当量)、2，6-二甲基苯甲酰氯(0.030mmol，1.0当量)和TEA(0.12mmol，4.0当量)溶于5mL甲苯。使反应混合物在111℃氩气氛下回流18h。冷却至室温后，将反应物溶于DCM，用饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，在减压下浓缩。进行制备型HPLC，使用10-50-75乙腈和水作为移动相，得到标题化合物，为白色固体(6.7mg，48％)。
Rf＝0.14(DCM/MeOH 9∶1).1H NMR(DMSO-d6)：δ2.08(bs，3H)，2.29(s，6H)，2.88(bs，3H)，3.32(smear under water，6H)，7.13(d，J＝7.7Hz，1H)，7.24(t，J＝7.6Hz，2H)，7.34(d，J＝8.2Hz，1H)，7.47(t，J＝8.0Hz，2H)，7.66(d，J＝8.6Hz，2H)，7.87(t，J＝8.5Hz，2H)，8.36(s，1H)，8.84(s，2H)，10.02(s，1H)，10.51(s，1H).MS(ES+)：m/z＝469(M+H)+.LC保留时间：2.02min.
实施例5.(5-溴-吡啶-2-基)-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲 烷酮(3)
Figure A20068001165100522
向2-哌嗪-1-基-乙醇(1.0g，7.7mmol)与5-溴-吡啶-2-羧酸(1.0g，5.0mmol)的无水DMF溶液(0.05-0.2M)加入HBTU(1.5摩尔当量)和HOBt(1.3摩尔当量)，继之加入DIEA(3.0摩尔当量)。将反应混合物在室温下搅拌16h，然后用EtOAc稀释。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)。在减压下浓缩滤液，在己烷/Et2O(5∶1v/v)中研制，得到标题化合物，为白色固体(1.0g，65％)。
实施例6.[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-[5-(5-硝基-嘧啶-2- 基氨基)-吡啶-2-基]甲烷酮(4)
Figure A20068001165100531
将5-硝基-嘧啶-2-基胺(0.85g，6.1mmol)、实施例5所述化合物3(2.5g，8.0mmol)、Pd(OAc)2(0.4g，0.44mmol)、Xantphos(0.5g，0.86mmol)与Cs2CO3(4.0g，12mmol)的混合物悬浮在30mL二烷中，在100℃氩气氛下回流18h。使混合物冷却至室温，过滤，用DCM洗涤。浓缩滤液，粗产物经过硅胶快速色谱纯化(5％MeOH/DCM至15％MeOH/DCM)，得到标题化合物，为黄色固体(0.9g，40％)。MS(ES+)：m/z＝374(M+H)+.
实施例7.[5-(5-氨基-嘧啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-[4-(2-羟基 -乙基)-哌嗪-1-基]-甲烷酮(5)
Figure A20068001165100532
将实施例6所述化合物4(0.7g，1.9mmol)溶于MeOH(0.05-1.0M)，排空空气，置于氩气罩下；加入Pd/C(10％wt)。排空混合物，然后重新填充氢，在室温下搅拌4h。通过Celite过滤产物，用MeOH洗涤，在减压下浓缩，得到标题化合物，为白色固体。粗的氨基化合物无需纯化即可用于下一步。MS(ES+)：m/z＝344(M+H)+.
实施例8.2，6-二氯-N-(2-{6-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-羰基]- 吡啶-3-基氨基}-嘧啶-5-基)-苯甲酰胺(II)
Figure A20068001165100541
将实施例7所述化合物5(0.292mmol，1.0当量)和2，6-二氯苯甲酰氯(0.437mmol，1.5当量)溶于8mL THF。经由注射器合并TEA(0.584mmol，2.0当量)，在70℃氩气氛下回流18h。在减压下浓缩溶剂，将残余物悬浮在EtOAc中，用饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，在减压下浓缩。用MeOH/己烷(1∶5v/v)沉淀出残余物，得到标题化合物，为淡黄色固体(89.0mg，60％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.17(t，J＝7.2Hz，2H)，2.42(m，4H)，3.51(q，J＝11.6Hz，J＝6.0Hz，4H)，3.62(bs，2H)，7.57(m，smeared together)，8.32(dd，J＝8.6Hz，J＝2.6Hz，1H)，8.84(s，2H)，8.88(d，J＝2.6Hz，1H)，10.19(s，1H)，10.97(s，1H)MS(ES+)：m/z＝516(M+H)+.LC保留时间：1.78min.
实施例9.4-溴-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺(6)
Figure A20068001165100542
将4-溴-苯磺酰氯(3.36g，13.1mmol，1当量)溶于50mL DCM，用TEA(9.16mL，65.7mmol，5当量)处理。在搅拌溶液的同时，向其中加入2-吡咯烷-1-基-乙基胺(3g，26.3mmol，2当量)。3小时后，将反应物倒在DCM/水混合物上，洗涤一次。水相用新鲜的DCM反萃取一次。合并有机相，用盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥。过滤，继之加入旋转蒸发，得到所需产物。白色针晶(3.92g，90％)。Rf＝0.35，10％MeOH/DCM。
实施例10.4-(5-硝基-嘧啶-2-基氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙 基)-苯磺酰胺(7)
Figure A20068001165100551
将2-氨基-5-硝基嘧啶(7.14mmol，1.0当量)、实施例9所述化合物6(10.71mmol，1.5当量)、Pd(OAc)2(0.357mmol，0.05当量)、Xantphos(0.714mmol，0.1当量)与叔丁醇钾(14.28mmol，2.0当量)的混合物悬浮在40mL二烷中，在100℃氩气氛下回流18h。使混合物冷却至室温，过滤，用DCM洗涤。浓缩滤液，用EtOAc/己烷(1∶5v/v)沉淀出粗产物，得到标题化合物，为黄色固体(1.67g，60％)。MS(ES+)：m/z＝393(M+H)+。LC保留时间：1.79min。
实施例11.4-(5-氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基) 苯磺酰胺(8)
Figure A20068001165100552
将实施例10所述化合物7(4.26mmol，1.0当量)溶于MeOH(0.05-1.0M)，排空空气，置于氩气罩下；加入Pd/C(10％wt)。排空混合物，然后重新填充氢，在室温下搅拌4h。通过Celite过滤，用MeOH洗涤，继之加入在减压下浓缩，得到标题化合物，为白色固体(100mg，7％)。粗的氨基-化合物无需纯化即可用于下一步。MS(ES+)：m/z＝363(M+H)+.LC保留时间：1.34min。
实施例12.2，6-二氯-N-{2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨磺酰基)- 苯基氨基]-嘧啶-5-基}-苯甲酰胺(III)
将实施例11所述化合物8(0.276mmol，1.0当量)和2，6-二氯苯甲酰氯(0.414mmol，1.5当量)溶于8mL THF。经由注射器合并TEA(0.552mmol，2.0当量)，在70℃氩气氛下回流18h。在减压下浓缩溶剂，将残余物悬浮在EtOAc中，用饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，在减压下浓缩。用MeOH/己烷(1∶5v/v)沉淀出残余物，得到标题化合物，为淡黄色固体(26.4mg，20％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.71(bs，4H)，2.61(m，4H)，2.88(bs，2H)，3.38(m，smeared under water)，7.54(dd，J＝7.3Hz，J＝8.9Hz，1H)，7.61(d，J＝7.6Hz，2H)，7.71(q，J＝7.1Hz，2H)，7.94(m，J＝7.2Hz，2H)，8.84(s，2H)，10.24(s，1H)，11.01(s，1H).MS(ES+)：m/z＝535(M+H)+.LC保留时间：2.07min.
实施例13.N-甲基-4-(5-硝基-嘧啶-2-基氨基)-N-(2-吡咯烷-1- 基-乙基)-苯磺酰胺(9)
Figure A20068001165100561
将5-硝基-嘧啶-2-基胺(0.964mmol，1.0当量)、4-溴-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺(1.45mmol，1.5当量)、Pd2(dba)3(0.096mmol，0.1当量)、Cs2CO3(2.89mmol，3.0当量)和Xantphos(0.193mmol，0.2当量)溶于25mL二烷，用真空清除空气。将反应混合物置于氩气氛下，在100℃下回流18h。通过Celite过滤溶剂以除去过量钯和Cs2CO3，然后用EtOAc、饱和NaHCO3和盐水萃取。将有机相干燥(MgSO4)，在减压下浓缩。将残余物溶于MeOH，用二氧化硅塞纯化(5％-20％MeOH/DCM)，得到标题化合物，为黄褐色固体(41.6mg，11％)。MS(ES+)：m/z＝409(M+H)+。LC保留时间：1.95min。
实施例14.4-(5-氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1- 基-乙基)-苯磺酰胺(10)
Figure A20068001165100571
将实施例13所述化合物9(0.099mmol，1.0当量)溶于MeOH(0.05-1.0M)，排空空气，置于氩气罩下；加入Pd/C(10％wt)。排空混合物，然后重新填充氢，在室温下搅拌4h。通过Celite过滤产物，用MeOH洗涤，在减压下浓缩，得到标题化合物，为奶油固体，无需纯化即可用于下一步(16mg，43％)。MS(ES+)：m/z＝377(M+H)+。LC保留时间：1.5min。
实施例15.2，6-二氯-N-(2-{4-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨 磺酰基]-苯基氨基}-嘧啶-5-基)-苯甲酰胺(IV)
Figure A20068001165100572
将实施例14所述化合物10(0.043mmol，1.0当量)和2，6-二氯苯甲酰氯(0.064mmol，1.5当量)溶于8mL THF。经由注射器合并TEA(0.086mmol，2.0当量)，在70℃氩气氛下回流18h。在减压下浓缩溶剂，将残余物悬浮在EtOAc中，用饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，在减压下浓缩。对残余物进行制备型HPLC，使用10-50-75梯度的乙腈和水，流速为40mL/min，得到标题化合物的TFA盐，为黄色的油(1.25mg，11％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.25(s，4H)，1.73(t，J＝7.0Hz，2H)，1.98(s，3H)，3.16(s，4H)，4.02(q，J＝7.2Hz，2H)，7.39(t，J＝7.4Hz，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，2H)，7.61(t，J＝7.5Hz，2H)，7.73(dd，J＝8.9Hz，J＝3.0Hz，2H)，7.99(dd，J＝22.4Hz，J＝8.9Hz，2H)，8.85(d，1H).MS(ES+)：m/z＝549(M+H)+.LC保留时间：2.17min.
实施例16.[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-(5-硝基-嘧啶 -2-基)-胺(11)
Figure A20068001165100581
将5-硝基-嘧啶-2-基胺(1.78mmol，1.0当量)、1-(4-溴-苯磺酰基)-4-甲基-哌嗪(2.68mmol，1.5当量)、Pd(OAc)2(0.089mmol，0.05eq)、Xantphos(0.178mmol，0.1当量)和叔丁醇钾(3.56mmol，2.0当量)悬浮在15mL二烷中，在100℃氩气氛下回流18h。使混合物冷却至室温，过滤，用DCM洗涤。在减压下浓缩滤液，经过二氧化硅塞纯化产物(5％MeOH/DCM)，得到标题化合物，为淡黄色固体(758mg，95％)。MS(ES+)：m/z＝379(M+H)+。LC保留时间：1.76min。
实施例17.N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，5-二 胺(12)
Figure A20068001165100582
将实施例16所述化合物11(2.005mmol，1.0当量)溶于MeOH(0.05-1.0M)，排空空气，置于氩气罩下；向反应物加入Pd/C(10％wt)，排空，然后重新填充氢，在室温下搅拌4h。通过Celite过滤，用MeOH洗涤，在减压下浓缩，得到标题化合物，为白色固体(413mg，59％)。粗的氨基-化合物无需纯化即可用于下一步。MS(ES+)：m/z＝349(M+H)+。LC保留时间：1.39min。
实施例18.2，6-二氯-N-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基氨 基]-嘧啶-5-基}-苯甲酰胺(V)
Figure A20068001165100583
将实施例17所述化合物12(1.186mmol，1.0当量)和2，6-二氯苯甲酰氯(1.78mmol，1.5当量)溶于8mL THF。经由注射器合并TEA(2.372mmol，2.0当量)，在70℃氩气氛下回流18h。在减压下浓缩溶剂，将残余物悬浮在EtOAc中，用饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，在减压下浓缩。用EtOAc/DCM(1∶5v/v)沉淀出残余物，得到标题化合物，为奶油固体(4.86mg，1％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.14(s，3H)，2.36(s，4H)，2.86(s，4H)，7.54(dd，J＝9.3Hz，J＝7.4Hz，1H)，7.61(d，J＝8.7Hz，2H)，7.63(d，J＝9.0Hz，2H)，7.99(d，J＝7.0Hz，2H)，8.86(s，2H)，10.31(s，1H)，10.99(s，1H).MS(ES+)：m/z＝520(M+H)+.LC保留时间：2.07min.
实施例19.2，6-二甲基-N-{2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨磺酰 基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基}-苯甲酰胺(VI)
Figure A20068001165100591
将实施例11所述化合物8(0.05g，0.14mmol，1当量)用4mL DCM稀释，用DIEA(53μL，0.30mmol，2.2当量)和2，6-二甲基-苯甲酰氯(0.023g，0.14mmol，1当量)处理。18h后，加入另外1.0当量2，6-二甲基-苯甲酰氯和4mL甲苯。然后加热至回流达2小时。然后将反应物冷却至环境温度，蒸发成褐色残余物。HPLC纯化得到标题化合物，为白色固体(0.01g，15％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.84-1.88(m，2H)，1.98-2.02(m，2H)，2.29(s，6H)，2.97-3.05(m，4H)，3.19-3.25(m，2H)，3.48(bs，1H)，3.52-3.60(m，2H)，7.13(d，J＝7.6Hz，2H)，7.26(t，J＝7.6Hz，1H)，7.73(d，J＝9.0Hz，2H)，7.76(t，J＝6.2Hz，1H)，7.97(d，J＝8.9Hz，2H)，8.88(s，2H)，9.55(bs，1H)，10.22(s，1H)10.55(s，1H).MS(ES+)：m/z＝496(M+H)+.LC保留时间：2.06min.
实施例20.2-氯-5-甲氧基-N-{2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨磺 酰基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基}-苯甲酰胺(13)
Figure A20068001165100601
将2-氯-5-甲氧基-苯甲酸(0.051g，0.27mmol，1当量)与2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(CDMT)(0.058g，0.329mmol，1.2当量)合并，用DCM(4mL)稀释。立即用4-甲基吗啉(60μL，0.55mmol，2当量)处理，在环境温度下搅拌1小时。然后一次性加入实施例11所述化合物8(0.1g，0.27mmol，1当量)。继续搅拌过夜。将反应物用氯仿(50mL)稀释，用水洗涤一次。水相用新鲜的氯仿反萃取一次。合并有机相，用盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥。过滤，继之加入旋转蒸发，得到粗产物，为黄色的油。硅胶色谱处理(6∶1DCM/MeOH)得到所需酰胺产物，为白色固体(0.065g，44％)。MS(ES+)：m/z＝532(M+H)+。LC保留时间：2.07min。
实施例21.2-氯-5-羟基-N-{2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨磺酰 基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基}-苯甲酰胺(VII)
Figure A20068001165100602
将实施例20所述化合物13(0.065g，0.12mmol，1当量)用5mLDCM稀释，利用冰浴冷却至0℃。然后分若干份加入1.0M BBr3的DCM溶液(1mL，0.99mmol，8当量)，导致深色反应混合物。一旦加入完全，使反应物达到环境温度，搅拌5小时。然后将反应物小心倒在饱和碳酸氢钠溶液上，继之加入声波处理3-5分钟，进行淬灭。滤出所得固体。HPLC纯化得到标题化合物，为白色固体(0.042g，66％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.84-1.88(m，2H)，1.97-2.02(m，2H)，2.99-3.05(m，4H)，3.18-3.25(m，2H)，3.50-3.58(m，2H)，6.92(dd，J＝8.7Hz，J＝2.9Hz，1H)，6.96(d，J＝2.9Hz，1H)，7.35(d，J＝8.8Hz，1H)，7.73(d，J＝9.0Hz，2H)，7.77(t，J＝6.2Hz，1H)，7.98(d，J＝9.0Hz，2H)，8.86(s，2H)，9.58，(bs，1H)，10.09(bs，1H)，10.22(s，1H)，10.62(s，1H).MS(ES+)：m/z＝519(M+H)+.LC保留时间：1.85min.
实施例22.5-溴-吡啶-2-羧酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺(14)
Figure A20068001165100611
将5-溴-吡啶-2-羧酸(0.81g，4mmol，1当量)与2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(CDMT)(0.85g，4.8mmol，1.2当量)合并，用DCM(20mL)稀释。立即用4-甲基吗啉(0.81g，8mmol，2当量)处理，在环境温度下搅拌1小时。然后一次性加入2-吡咯烷-1-基-乙基胺(0.46g，4mmol，1当量)。继续搅拌过夜。除去反应溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤一次。水相用新鲜的乙酸乙酯反萃取一次。合并有机相，用盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥。过滤，继之加入旋转蒸发，得到产物，为黄色的油，放置后固化，变为浅黄色固体(0.5g，42％)。
实施例23.5-(5-硝基-嘧啶-2-基氨基)-吡啶-2-羧酸(2-吡咯烷 -1-基-乙基)-酰胺(15)
Figure A20068001165100612
在干燥的50mL圆底烧瓶中合并5-硝基-嘧啶-2-基胺(0.2g，1.36mmol，1当量)、实施例22所述化合物14(0.61g，2.04mmol，1.5当量)、碳酸铯(1.33g，4.08mmol，3当量)、4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基呫吨(0.157g，0.272mmol，0.2当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.124g，0.136mmol，0.1当量)。将反应剂用氩冲洗，用二烷(8mL)稀释，配备回流冷凝器。将反应物加热至回流达18小时。然后趁热过滤反应物，蒸发溶剂，得到深色固体。硅胶色谱处理(6∶1DCM/MeOH)得到所需产物，为黄色粉末(0.17g，33％)。Rf＝0.23(10％MeOH/DCM)。
实施例24.5-(5-氨基-嘧啶-2-基氨基)-吡啶-2-羧酸(2-吡咯烷 -1-基-乙基)-酰胺(16)
Figure A20068001165100621
将实施例23所述化合物15(0.17g，0.476mmol，1当量)与10％披钯碳(0.14g)合并，用氩冲洗。然后用甲醇(15mL)稀释反应剂，排空反应气氛，用氢代替。附加氢气囊，将反应物搅拌2.5小时。然后向反应混合物通入氩，通过CeliteTM垫过滤内容物。蒸发溶剂，得到粗产物。用庚烷研制，继之加入过滤，得到所需的胺，为米色固体(0.14g，90％)。MS(ES+)：m/z＝328(M+H)+。LC保留时间：1.12min。
实施例25.5-[5-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-嘧啶-2-基氨基]-吡啶 -2-羧酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺(VIII)
Figure A20068001165100622
将实施例24所述化合物16(0.06g，0.183mmol，1.0当量)溶于10mL THF，用2，6-二氯-苯甲酰氯(0.046g，0.22mmol，1.2当量)处理，在环境温度下搅拌5小时。然后除去溶剂，所得残余物经过色谱处理。HPLC纯化得到标题化合物，为米色固体(0.012g，13％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.85-1.89(m，2H)，1.97-2.03(m，2H)，3.01-3.09(m，2H)，3.31-3.38(m，2H)，3.59-3.67(m，5H)，4.20(bs，1H)，7.52-7.56(m，1H)，7.62(d，J＝8.5Hz，2H)，8.00(d，J＝8.7Hz，1H)，8.42(dd，J＝8.6Hz，J＝2.5Hz，1H)，8.86(s，2H)，8.94(t，6.0Hz，1H)，8.99(d，J＝2.6Hz，1H)，9.38(bs，1H)，10.31(s，1H)，11.0(s，1H).MS(ES+)：m/z＝502(M+H)+.LC保留时间：1.95min.
实施例26.5-[5-(2-氯-5-甲氧基-苯甲酰氨基)-嘧啶-2-基氨 基]-吡啶-2-羧酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺(17)
将2-氯-5-甲氧基-苯甲酸(0.046g，0.24mmol，1当量)与2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(CDMT)(0.052g，0.29mmol，1.2当量)合并，用DCM(4mL)稀释。立即用4-甲基吗啉(53μL，0.49mmol，2当量)处理，在环境温度下搅拌1小时。然后一次性加入实施例24所述化合物16(0.08g，0.22mmol，1当量)。加入1mL DMF以提高溶解度，继续搅拌过夜。将反应物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水洗涤一次。水相用新鲜的乙酸乙酯反萃取一次。合并有机相，用盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥。过滤，继之加入旋转蒸发，得到产物，为微粘性白色固体(0.1g，83％)。MS(ES+)：m/z＝497(M+H)+。LC保留时间：1.98min。
实施例27.5-[5-(2-氯-5-羟基-苯甲酰氨基)-嘧啶-2-基氨基]- 吡啶-2-羧酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺(IX)
Figure A20068001165100632
将实施例26所述化合物17(0.08g，0.1612mmol，1当量)用10mLDCM稀释，利用冰浴冷却至0℃。分若干份加入1.0M BBr3的DCM溶液(1.6mL，1.6mmol，8当量)，导致深色反应混合物。一旦加入完全，使反应物来到环境温度，搅拌5小时。然后将反应物小心倒在饱和碳酸氢钠溶液上，继之加入声波处理3-5分钟，进行淬灭。滗析水层，蒸发有机相成褐色残余物。HPLC纯化得到标题化合物，为白色固体(0.04g，51％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.84-1.87(m，2H)，1.99-2.02(m，2H)，3.00-3.09(m，2H)，3.33(bs，2H)，3.60-3.65(m，4H)，6.91(dd，J＝8.7Hz，J＝2.9Hz，1H)，6.96(d，J＝2.9Hz，1H)，7.35(d，J＝8.7Hz，1H)，8.00(d，J＝8.6Hz，1H)，8.43(dd，J＝8.6Hz，J＝2.5Hz，1H)，8.87(s，2H)，8.94(t，J＝6.2Hz，1H)，8.97(d，J＝2.4Hz，1H)，9.38(bs，1H)，10.08(s，1H)，10.26(s，1H)，10.63(s，1H).MS(ES+)：m/z＝483(M+H)+.LC保留时间：1.76min.
实施例28.(5-硝基-嘧啶-2-基)-吡啶-3-基-胺(18)
Figure A20068001165100641
在干燥的50mL圆底烧瓶中合并5-硝基-嘧啶-2-基胺(0.63g，4.5mmol，1当量)、3-溴-吡啶(1.07g，6.8mmol，1.5当量)、碳酸铯(4.4g，13.5mmol，3当量)、4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基呫吨(0.523g，9.03mmol，0.2当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.42g，0.45mmol，0.1当量)。将反应剂用氩冲洗，用二烷(15mL)稀释，配备回流冷凝器。将反应物加热至回流达18小时。然后趁热过滤反应物，蒸发溶剂，得到深色固体。硅胶色谱处理(6∶1DCM/MeOH)得到所需产物，为黄色粉末(0.36g，37％)。
实施例29.N-吡啶-3-基-嘧啶-2，5-二胺(19)
将实施例28所述化合物18(0.36g，0.476mmol，1当量)与10％披钯碳(0.3g)合并，用氩冲洗。反应剂然后用甲醇(15mL)稀释，排空反应气氛，用氢代替。附加氢气囊，将反应物搅拌2.5小时。然后向反应混合物通入氩，通过CeliteTM垫过滤内容物。蒸发溶剂，得到粗产物。用庚烷研制，继之加入过滤，得到所需的胺，为米色固体(0.28g，90％)。
实施例30.2，6-二氯-N-[2-(吡啶-3-基氨基)-嘧啶-5-基]-苯甲 酰胺(X)
Figure A20068001165100651
将实施例29所述化合物19(0.077g，0.41mmo l，1.0当量)溶于10mL THF，用2，6-二氯-苯甲酰氯(0.103g，0.494mmol，1.2当量)处理，在环境温度下搅拌4小时。然后除去溶剂，所得残余物经过色谱处理，得到标题化合物，为米色固体(0.026g，18％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ3.73(bs，1H)，7.54-7.57(m，1H)，7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.73-7.76(m，1H)，8.37(bs，1H)，8.49(d，J＝8.7Hz，1H)，8.88(s，2H)，9.20(bs，1H)，10.45(s，1H)，11.03(s，1H).MS(ES+)：m/z＝360(M+H)+.LC保留时间：1.84min.
实施例31.2-氯-5-甲氧基-N-[2-(吡啶-3-基氨基)-嘧啶-5-基]- 苯甲酰胺(20)
Figure A20068001165100652
将2-氯-5-甲氧基-苯甲酸(0.073g，0.392mmol，1当量)与2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(CDMT)(0.0828g，0.47mmol，1.2当量)合并，用DCM(10mL)稀释。立即用4-甲基吗啉(0.086mL，0.785mmol，2当量)处理，在环境温度下搅拌1小时。然后一次性加入实施例29所述化合物19(0.073g，0.392mmol，1当量)。2h后，加入1mL DMF以提高溶解度。继续搅拌过夜。除去反应溶剂，将残余物溶于DCM，装上硅胶柱。经过色谱处理(100％EtOAc)，得到所需产物，为白色粉末(0.13g，95％)。
实施例32.氯-5-羟基-N-[2-(吡啶-3-基氨基)-嘧啶-5-基]-苯 甲酰胺(XI)
Figure A20068001165100661
将实施例31所述化合物20(0.092g，0.26mmol，1当量)用10mLDCM稀释，利用冰浴冷却至0℃。分若干份加入1.0M BBr3的DCM溶液(2.0mL，2.07mmol，8当量)，导致深色反应混合物。一旦加入完全，使反应物来到环境温度，搅拌5小时。然后将反应物小心倒在饱和碳酸氢钠溶液上，继之加入声波处理3-5分钟，进行淬灭。滗析水层，蒸发有机相成褐色残余物。HPLC纯化得到标题化合物，为白色固体(0.03g，34％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ3.80(bs，1H)，6.91(dd，J＝2.9Hz，J＝8.7Hz，1H)，6.97(d，J＝2.9Hz，1H)，7.35(d，J＝8.6Hz，1H)，7.73-7.77(m，1H)，8.36(bs，1H)，8.49(d，J＝8.6Hz，1H)，8.89(s，2H)，9.20(bs，1H)，10.09(bs，1H)，10.41(s，1H)，10.67(s，1H).MS(ES+)：m/z＝343(M+H)+.保留时间：1.64min.
实施例33.(5-硝基-嘧啶-2-基)-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)- 苯基]-胺(21)
Figure A20068001165100662
在干燥的100mL圆底烧瓶中合并5-硝基-嘧啶-2-基胺(2g，14.3mmol，1当量)、1-[2-(4-溴-苯氧基)-乙基]-吡咯烷(4.45mL，21.4mmol，1.5当量)、碳酸铯(14g，42.9mmol，3当量)、4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基呫吨(1.65g，1.43mmol，0.2当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(1.3g，0.714mmol，0.1当量)。将反应剂用氩冲洗，用二烷(50mL)稀释，配备回流冷凝器。将反应物加热至回流达18小时。将反应物冷却至室温，过滤。硅胶色谱处理得到所需硝基产物，为黄色粉末(1.5g，32％)。
实施例34.N-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-嘧啶-2，5-二 胺(22)
Figure A20068001165100671
将实施例33所述化合物21(1.5g，6.48mmol)的甲醇溶液用氩净化若干分钟，然后用10％披钯碳(0.85g)处理。排空反应气氛，用氢代替，经由填充有氢的气囊加入。2小时后，除去氢气囊，用氩净化反应溶剂。向反应溶剂加入Celite，所得浆液通过Celite垫过滤。然后除去溶剂，得到所需的胺，为黄色固体(0.36g，26％)。
实施例35.N′-(2，6-二氯-苄基)-N-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧 基)-苯基]-嘧啶-2，5-二胺(XII)
将2-溴甲基-1，3-二氯-苯(0.45g，1.87mmol，1.4当量)与实施例34所述化合物22(0.4g，1.34mmol，1当量)、碳酸铯(1.09g，3.34mmol，2.5当量)合并，用二烷(25mL)稀释。加热至100℃，搅拌过夜。然后除去反应溶剂，所得粗固体经由硅胶色谱纯化。分离产物，为黄色的油(0.20g)，然后用DCM(10mL)稀释，用0.33mL 4M HCl/醚处理。然后除去溶剂，得到所需产物的HCl盐，为淡黄色固体(0.20g，33％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.85-1.9(m，2H)，1.96-2.05(m，2H)，3.05-3.1(m，2H)，3.55-3.61(m，8H)，4.27(t，J＝4.8Hz，2H)，4.39(s，2H)，6.9(d，J＝9.15Hz，2H)，7.38(t，J＝7.65Hz，1H)，7.52(d，J＝8.05Hz，2H)，7.6(d，J＝9.1Hz，2H)，8.08(s，2H)，8.97(bs，1H)，10.61(bs，1H).
实施例36.3-(3-溴-苯基)-丙烷-1-醇(23)
Figure A20068001165100681
将3-(3-溴-苯基)-丙酸(3.88g，16.9mmol，1当量)用THF(50mL)稀释，冷却至0℃。缓慢加入1M LAH溶液，以便不使内部反应温度升至10-15℃以上。一旦LAH加入完全，使反应物来到室温，搅拌3h。然后先后加入水(0.5mL)、15％NaOH(0.5mL)和水(1.5mL)，淬灭反应。然后过滤，蒸发溶剂，得到产物，为苍白色油(2.75g，98％)。Rf＝0.42(30％EtOAc/己烷)。
实施例37.1-溴-3-(3-溴-丙基)-苯(24)
Figure A20068001165100682
将实施例36所述醇23(4g，18.6mmol，1当量)用THF(100mL)稀释，用CBr4(9.27g，27.9mmol，1.5当量)、三苯膦(7.31g，27.9mmol，1.5当量)处理，随后搅拌16h。然后将反应物用EtOAc(125mL)稀释，用盐水洗涤(2×75mL)。从水相中分离有机相，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发，得到所需溴化物，为澄清的油(4g，78％)。
实施例38.1-[3-(3-溴-苯基)-丙基]-吡咯烷(25)
Figure A20068001165100683
将实施例37所述溴化物24(1g，3.68mmol，1当量)用二烷(30mL)稀释，用吡咯烷(0.61mL，7.35mmol，2当量)、碳酸铯(2.4g，7.35mmol，2当量)处理，搅拌18h。然后将反应物用水(125mL)稀释，用EtOAc萃取(2×100mL)。从水相中分离有机相，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发，得到所需产物，为澄清的油(0.6g，61％)。
实施例39.(5-硝基-嘧啶-2-基)-[3-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯 基]-胺(26)
Figure A20068001165100691
在干燥的50mL圆底烧瓶中合并5-硝基-嘧啶-2-基胺(0.35g，2.5mmol，1当量)、实施例38所述化合物25(0.8g，3mmol，1.2当量)、碳酸铯(2.43g，7.5mmol，3当量)、4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基呫吨(0.288g，0.5mmol，0.2当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.228g，0.25mmol，0.1当量)。将反应剂用氩冲洗，用二烷(20mL)稀释，配备回流冷凝器。将反应物加热至回流达18小时。然后将反应物冷却至室温，过滤。硅胶色谱处理得到所需硝基产物，为黄色粉末(0.5g，61％)。
实施例40.N-[3-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯基]-嘧啶-2，5-二胺 (27)
Figure A20068001165100692
将实施例39所述化合物26(0.15g，0.459mmol，1当量)与10％披钯碳(0.10g)合并，用氩冲洗。然后用甲醇(25mL)稀释反应剂，排空反应气氛，用氢代替。附加氢气囊，将反应物搅拌2.5小时。然后向反应混合物通入氩，通过CeliteTM垫过滤内容物。蒸发溶剂，得到粗产物。用庚烷研制，继之加入过滤，得到所需的胺，为黄色固体(0.10g，74％)。
实施例41.2，6-二氯-N-{2-[3-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯基氨 基]-嘧啶-5-基}-苯甲酰胺(XIII)
Figure A20068001165100701
将实施例40所述胺27(0.138g，0.47mmol，1当量)用THF(15mL)稀释，用2，6-二氯-苯甲酰氯(0.116mL，0.56mmol，1.2当量)处理，搅拌18h。然后除去反应溶剂，所得粗固体经由HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.140g，64％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.8-1.88(m，2H)，1.9-2.05(m，4H)，2.61(t，J＝7.65Hz，2H)，2.95-3.04(m，2H)，3.1-3.18(m，2H)，3.5-3.59(m，2H)，6.81-6.82(d，J＝7.5Hz，1H)，7.22(t，J＝7.85Hz，1H)，7.5-7.53(m，1H)，7.58-7.62(m，4H)，8.75(s，2H)，9.59(bs，1H)，9.69(s，1H)，10.87(s，1H).
实施例42.(4-(5-硝基嘧啶-2-基氨基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基) 甲烷酮(28)
将5-硝基-嘧啶-2-基胺(504mg，3.6mmol)、(4-溴-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲烷酮(1.1g，3.9mmol)、Cs2CO3(4.6g，14.2mmol)、Xantphos(420mg，0.7mmol)、Pd2(dba)3(330mg，0.4mmol)与3分子筛在二烷(70mL)中的混合物用氩净化5min，在氩下加热至回流达18h。在真空中除去二烷，使所得混合物在EtOAc与水(各200mL)之间分配。分离各层，水层用EtOAc(200mL)萃取两次。合并有机层，在真空中浓缩。粗产物经过快速柱色谱纯化(0.5％NH4OH/10％MeOH/89.5％二氯甲烷)，得到灰白色固体(657mg，53％)。
Rf0.07(0.5％NH4OH，10％MeOH in CHCl3).1H NMR(DMSO-d6)δ2.19(s，3H)，2.31(bs，4H)，3.48(bs，4H)，7.38(d，J＝8.6Hz，2H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，9.16(s，2H)，11.01(bs，1H).MS(ES+)：m/z＝343(M+H)+.LC保留时间：1.62min.
实施例43.(4-(5-氨基嘧啶-2-基氨基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基) 甲烷酮(29)
用氩冲洗后，向实施例42所述中间体28(656mg，1.9mmol)的THF(30mL)溶液加入10％Pd/C(655mg，1.9mmol)。向该悬浮液通入氢达10min，在H2气氛下搅拌2h。将悬浮液用氩净化，通过Celite过滤，使用甲醇充分洗涤滤饼。在真空中浓缩有机溶液，溶于甲苯，再次在真空中浓缩，得到灰白色固体(608mg，quant)。MS(ES+)：m/z＝313(M+H)+。LC保留时间：0.72min。
实施例44.2-(5-硝基嘧啶-2-基氨基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基) 噻唑-4-羧酰胺(30)
Figure A20068001165100712
将5-硝基-嘧啶-2-基胺(251mg，1.8mmol)、2-溴-噻唑-4-羧酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺(540mg，1.8mmol)、Cs2CO3(2.3g，7.1mmol)、Xantphos(211mg，0.4mmol)、与Pd2(dba)3(161mg，1.2mmol)在二烷(36mL)中的混合物用氩净化5min。将反应浆液在氩下加热至回流达18h。在真空中除去二烷，使所得粗混合物吸附到硅胶上，利用Isco快速色谱***纯化(0％至30％甲醇的DCM溶液，含有1％NH4OH)，得到白色固体(270mg，42％)。Rf0.31(0.5％NH4OH，10％MeOH in CHCl3)。MS(ES+)：m/z＝364(M+H)+。LC保留时间：1.74min。
实施例45.2-(5-氨基嘧啶-2-基氨基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基) 噻唑-4-羧酰胺(31)
Figure A20068001165100721
在用氩冲洗后，向实施例44所述中间体30(270mg，0.7mmol)在MeOH(3mL)与THF(60mL)中的溶液加入10％Pd/C(270mg，0.07mmol)。向该悬浮液通入氢达10min，在H2气氛下搅拌2h。将悬浮液用氩净化，通过Celite过滤，使用甲醇充分洗涤滤饼。在真空中浓缩有机溶液，溶于MeOH和DCM。用***和己烷沉淀出产物，得到灰白色固体(粗品：192mg，79％；重结晶后：136.7mg，56％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.71(bs，4H)，2.53(bs，4H)，2.61(bs，2H)，3.38-3.41(m，2H)，5.09(s，2H)，7.52(s，1H)，7.70(bs，1H)，8.06(s，2H)，11.22(bs，1H).MS(ES+)：m/z＝334(M+H)+.LC保留时间：1.30min.
实施例46.3-溴-N-(2-羟基乙基)-N-异丙基苯甲酰胺(32)
Figure A20068001165100722
向2-异丙基氨基-乙醇(1.5mL，9.1mmol，70％纯)与TEA(2.5mL，18mmol)在DCM(40mL)中的混合物一次性加入3-溴-苯甲酰氯(1mL，7.6mmol)。将反应混合物搅拌30min，连续用10％NaHCO3(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。在丙酮/EtOAc/己烷混合物中重结晶，得到标题化合物，为白色固体(1.78g，82％)。Rf0.33(EtOAc)。MS(ES+)：m/z＝286/288(M+H)+。LC保留时间：2.32min。
实施例47.3-(5-硝基嘧啶-2-基氨基)-N-(2-羟基乙基)-N-异丙 基苯甲酰胺(33)
Figure A20068001165100731
将5-硝基-嘧啶-2-基胺(141mg，1.0mmol)、实施例46所述溴化物中间体32(301mg，1.1mmol)、Cs2CO3(1.3g，4.0mmol)、Xantphos(117mg，0.2mmol)与Pd2(dba)3(92mg，0.1mmol)在二烷(20mL)中的混合物用氩净化5min，将该悬浮液在氩下加热至回流达16h。在真空中除去二烷，使粗混合物吸附到硅胶上，利用Isco快速色谱***纯化(0％至30％甲醇的DCM溶液，含有1％NH4OH)，得到黄褐色固体(142mg，41％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.11(bs，6H)，3.33-3.36(m，2H)，3.56(bs，2H)，3.87(bs，1H)，4.76(bs，1H)，7.08(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43(t，J＝7.9Hz，1H)，7.78(bs，1H)，7.79(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，9.25(s，2H)，10.94(s，1H).MS(ES+)：m/z＝346(M+H)+.LC保留时间：2.21min.
实施例48.3-(5-氨基嘧啶-2-基氨基)-N-(2-羟基乙基)-N-异丙 基苯甲酰胺(34)
Figure A20068001165100732
在用氩冲洗后，向实施例47所述中间体33(140mg，0.4mmol)的1∶1THF/MeOH(10mL)溶液加入10％Pd/C(143mg，0.04mmol)，向所得悬浮液通入氢达10min。然后将反应物在H2气氛下搅拌90min。将悬浮液用氩净化，通过Celite过滤，使用甲醇充分洗涤滤饼。在真空中浓缩有机溶液，得到黄褐色固体(90mg，71％)。MS(ES+)：m/z＝316(M+H)+。LC保留时间：1.55min。
实施例49.4-溴苯甲酰氯(35)
Figure A20068001165100741
向4-溴-苯甲酸(5g，24.9mmol)的DCM(40mL)溶液加入草酰氯(3.4mL，39.6mmol)，继之加入DMF(0.25mL，3.2mmol)。加入DMF后，发生剧烈的冒泡。约45min后冒泡停止。将反应物再搅拌15min，总计1小时。在真空中小心地浓缩反应混合物，得到粗的黄-褐色固体，无需进一步纯化即可原样使用(5.6g，quant.)。
实施例50.4-溴-N-(2-羟基乙基)-N-异丙基苯甲酰胺(36)
Figure A20068001165100742
向实施例49所述酰氯中间体35(3.26g，14.9mmol)与TEA(9.2mL，66.2mmol)在DCM(140mL)中的混合物一次性加入2-异丙基氨基-乙醇(2.5mL，15.2mmol)，搅拌30min。在真空中浓缩反应物，吸附到硅胶上，利用Isco快速色谱***纯化(100％EtOAc)，得到白色固体(2.62g，62％)。
Rf0.29(0.5％NH4OH，10％MeOH in CHCl3).1H NMR(DMSO-d6)δ1.07(bs，6H)，3.30(bs，2H)，3.54(bs，2H)，3.73(bs，1H)，4.74(bs，1H)，7.30(dt，J＝8.7，2.1Hz，2H)，7.63(bd，J＝8.0Hz，2H).MS(ES+)：m/z＝286/288(M+H)+.LC保留时间：2.35min.
实施例51.4-(5-硝基嘧啶-2-基氨基)-N-(2-羟基乙基)-N-异丙 基苯甲酰胺(37)
Figure A20068001165100743
将5-硝基-嘧啶-2-基胺(142mg，1.0mmol)、实施例50所述溴化物中间体36(285mg，1.0mmol)、Cs2CO3(1.4g，4.3mmol)、Xantphos(114mg，0.2mmol)与Pd2(dba)3(91mg，0.1mmol)在二烷(20mL)中的混合物用氩净化5min，将该悬浮液在氩下加热至回流达2.5小时。在真空中除去二烷，使粗混合物吸附到硅胶上，利用Isco快速色谱***纯化(0％至10％甲醇的DCM溶液，含有1％NH4OH)，得到粗的黄褐色固体(357mg，quant.)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.10(bs，6H)，3.54(bs，2H)，4.74(bs，1H)，7.36(d，J＝8.5Hz，2H)，7.82(d，J＝8.5Hz，2H)，9.26(s，2H)，10.99(s，1H).MS(ES+)：m/z＝346(M+H)+.LC保留时间：2.18min.
实施例52.4-(5-氨基嘧啶-2-基氨基)-N-(2-羟基乙基)-N-异丙 基苯甲酰胺(38)
Figure A20068001165100751
在用氩冲洗后，向实施例51所述中间体37(357mg，1.0mmol)在1∶1THF/MeOH(26mL)溶液加入10％Pd/C(360mg，0.01mmol)，向所得悬浮液通入氢达10min。然后将反应物在H2气氛下搅拌18h。将悬浮液用氩净化，通过Celite过滤，使用甲醇充分洗涤滤饼。在真空中浓缩有机溶液，用***研制，得到黄褐色固体，过滤收集(252mg，78％)。MS(ES+)：m/z＝316(M+H)+。LC保留时间：1.51min。
实施例53.2-氯-5-甲氧基苯甲酸(39)
Figure A20068001165100752
将2-氯-5-甲氧基-溴苯(5g，22.6mmol)的THF(55mL)溶液冷却至-78℃，历经15min滴加2.5M正BuLi的己烷溶液(10.8mL)，保持反应温度低于-60℃。当反应已经完全冷却回到-78℃时，摩擦除去13片固体CO2(2-4cm×1cm圆柱)的冰，缓慢加入到反应物中。除去冷却浴，使反应物缓慢升温至室温(约1.5小时)。将反应物用85mL EtOAc和100mL NaHCO3(sat.)稀释，用30％NaOH调节pH至10-12。分离各层，水层用HCl(conc.)酸化，以沉淀出标题化合物，为灰白色固体，过滤收集，用冷水冲洗。在真空中除去痕量溶剂(2.2g，52％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.33(s，3H)，7.10(dd，J＝8.9，3.3Hz，1H)，7.28(d，J＝3.2Hz，1H)，7.43(d，J＝8.9Hz，1H).MS(ES+)：m/z＝169(M+H)+.LC保留时间：2.20min.
实施例54.2，6-二氯-N-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨 基]-嘧啶-5-基}-苯甲酰胺(XIV)
Figure A20068001165100761
向实施例43所述中间体29(50mg，0.2mmol)的THF(25mL)溶液一次性加入2，6-二氯苯甲酰氯(1.5mL，10.7mmol)，将反应物搅拌15min，此时已有固体生成。将反应物搅拌18h，粗混合物经过HPLC纯化，得到标题化合物，为黄色固体(14mg，15％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.83(s，3H)，3.08(bs，2H)，3.27(bs，2H)，4.23(bs，2H)，7.42(d，J＝8.8Hz，2H)，7.54(dd，J＝9.0，7.1Hz，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，7.86(d，J＝8.7Hz，2H)，8.81(s，2H)，9.86(bs，1H)，10.05(s，1H)，10.94(s，1H).MS(ES+)：m/z＝485/487/489(M+H)+.LC保留时间：1.89min.
实施例55.2，6-二甲基-N-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨 基]-嘧啶-5-基}-苯甲酰胺(XV)
Figure A20068001165100762
采用与实施例49所述中间体35相似的工艺，将2，6-二甲基苯甲酸(29mg，0.19mmol)转化为相应的酰氯，使用DCM(1mL)、草酰氯(0.026mL，0.3mmol)和DMF(约20μL)。当反应完全时(约20min)，在真空中小心地浓缩溶液。加入THF(1mL)以溶解酰氯，继之加入加入实施例43所述胺中间体29(52mg，0.17mmol)。反应历经18h生成沉淀，经过HPLC纯化，得到淡黄色固体(36mg，40％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.30(s，6H)，2.83(s，3H)，3.08(bs，2H)，3.27(bs，2H)，3.42-3.48(m，2H)，4.22(bs，2H)，7.13(d，J＝7.6Hz，2H)，7.26(t，J＝7.6Hz，1H)，7.42(d，J＝8.8Hz，2H)，7.86(dd，J＝6.9，1.9Hz，2H)，8.84(s，2H)，9.85(bs，1H)，9.99(s，1H)，10.50(s，1H).MS(ES+)：m/z＝446(M+H)+.LC保留时间：1.86min.
实施例56.2-氯-5-甲氧基-N-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯 基氨基]-嘧啶-5-基}-苯甲酰胺(40)
采用与实施例49所述中间体35相似的工艺，将实施例53所述中间体39(74mg，0.4mmol)转化为相应的酰氯，使用DCM(3mL)、草酰氯(0.053mL，0.6mmol)和DMF(约0.02mL)。当反应完全时(约45min)，在真空中小心地浓缩溶液。加入THF(3mL)以溶解酰氯，继之加入实施例43所述胺中间体29(104mg，0.3mmol)。反应生成中间体沉淀，搅拌18h。真空过滤收集固体，用***冲洗，在真空中除去残留溶剂，得到白色固体(117mg，68％)。MS(ES+)：m/z＝481/483(M+H)+。LC保留时间：1.89min。
实施例57.2-氯-5-羟基-N-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基 氨基]-嘧啶-5-基]-苯甲酰胺(XVI)
向实施例56所述化合物40的HCl盐(117mg，0.2mmol)的DCM(20mL)悬浮液加入1.5mL 1M BBr3的DCM溶液(1.5mmol)。1小时后，加入另外0.138mL净的BBr3(1.5mmol)。将反应物搅拌18h，加入另外0.138mL净的BBr3(1.5mmol)，搅拌另外24h。将反应物用NaHCO3淬灭，在真空中浓缩。粗残余物经过HPLC纯化，得到淡黄色固体(13mg，10％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.83(s，3H)，3.05-3.12(m，2H)，3.26(bs，2H)，3.41-3.47(m，2H)，4.15(bs，2H)，6.91(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)，6.96(d，J＝2.9Hz，1H)，7.35(d，J＝8.8Hz，1H)，7.42(d，J＝8.7Hz，2H)，7.86(d，J＝8.8Hz，2H)，8.82(s，2H)，9.78(bs，1H)，9.99(s，1H)，10.07(bs，1H)，10.57(s，1H).MS(ES+)：m/z＝467/469(M+H)+.LC保留时间：1.68min.
实施例58.2-甲基-3-乙酰氧基-N-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰 基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基}-苯甲酰胺(41)
Figure A20068001165100782
采用与实施例54所述化合物XIV相似的工艺合成标题化合物，使用3-(氯羰基)-2-甲基苯基乙酸酯(75mg，0.35mmol)与实施例43所述胺中间体29(104mg，0.33mmol)的THF(3mL)溶液。分离产物，得到白色固体(131mg，75％)。MS(ES+)：m/z＝490(M+H)+。LC保留时间：1.80min。
实施例59.2-甲基-3-羟基-N-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯 基氨基]-嘧啶-5-基}-苯甲酰胺(XVII)
Figure A20068001165100783
向实施例58所述化合物41的HCl盐(131mg，0.27mmol)的甲醇(1mL)悬浮液加入0.5M甲醇钠的甲醇溶液(1mL，0.5mmol)。生成中间体沉淀，10min后加入HCl以淬灭反应。混合物经过HPLC纯化，除去过量盐，分离标题化合物，为黄色固体(88mg，58％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.18(s，3H)，2.83(s，3H)，3.03-3.13(m，2H)，3.27(bs，2H)，3.40-3.49(m，2H)，4.24(bs，2H)，6.92(d，J＝7.4Hz，1H)，6.93(d，J＝8.1Hz，1H)，7.12(t，J＝7.8Hz，1H)，7.42(d，J＝8.7Hz，2H)，7.86(d，J＝8.8Hz，2H)，8.84(s，2H)，9.65(bs，1H)，9.80(bs，1H)，9.95(s，1H)，10.34(s，1H).MS(ES+)：m/z＝447(M+H)+.LC保留时间：1.56min.
实施例60.2-[5-(2-氯-5-甲氧基-苯甲酰氨基)嘧啶-2-基氨基]- 噻唑-4-羧酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺(42)
Figure A20068001165100791
采用与实施例56所述化合物40所用相似的工艺，使用实施例53所述酸中间体39(74mg，0.40mmol)、草酰氯(0.053mL，0.62mmol)和实施例45所述胺31(115mg，0.35mmol)，HPLC纯化后分离标题化合物，为黄色固体(89mg，41％)。MS(ES+)：m/z＝502(M+H)+。LC保留时间：2.01min。
实施例61.2-[5-(2-氯-5-羟基-苯甲酰氨基)-嘧啶-2-基氨基]- 噻唑-4-羧酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺(XVIII)
Figure A20068001165100792
采用与实施例57所述化合物XV I相似的工艺，使用实施例60所述化合物42的HCl盐(89mg，0.17mmol)，历经150min一次性加入BBr3(0.156mL，1.7mmol)的15mL DCM溶液，得到标题化合物的TFA盐，为白色固体(19.1mg，19％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.82-1.92(m，2H)，1.97-2.06(m，2H)，3.01-3.09(m，2H)，3.33(q，J＝5.8Hz，2H)，3.60-3.64(m，2H)，6.92(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)，6.98(d，J＝2.9Hz，1H)，7.36(d，J＝8.8Hz，1H)，7.75(s，1H)，8.15(t，J＝6.1Hz，1H)，8.95(s，2H)，9.40(bs，1H)，10.09(s，1H)，10.71(s，1H)，11.83(s，1H).MS(ES+)：m/z＝488(M+H)+.LC保留时间：1.80min.
实施例62.2，6-二氯-N-(2-{3-[(2-羟基-乙基)-异丙基-氨甲酰 基]-苯基氨基}-嘧啶-5-基)-苯甲酰胺(XIX)
Figure A20068001165100801
采用与实施例54所述化合物XIV相似的工艺，使用实施例48所述胺中间体34(45mg，0.14mmol)、2，6-二氯苯甲酰氯(0.022mL，0.16mmol)与TEA(0.040mL，0.28mmol)的THF(2mL)溶液，得到标题化合物，为淡黄色固体(45mg，64％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.11(bs，6H)，3.29-3.37(m，2H)，3.53-3.54(m，2H)，3.88-3.95(m，2H)，6.89(d，J＝7.4Hz，1H)，7.33(t，J＝7.9Hz，1H)，7.53(dd，J＝9.0，7.2Hz，1H)，7.58-7.63(m，2H)，7.74-7.78(m，2H)，8.77(s，2H)，10.89(s，1H).MS(ES+)：m/z＝488/490/492(M+H)+.LC保留时间：2.38mi.
实施例63.2-氯-5-甲氧基-N-(2-{3-[(2-羟基-乙基)-异丙基-氨 甲酰基]-苯基氨基}-嘧啶-5-基)-苯甲酰胺(43)
Figure A20068001165100802
采用与实施例56所述化合物40所用相似的工艺，使用实施例53所述酸中间体39(30mg，0.16mmol)、草酰氯(0.022mL，0.25mmol)和实施例48所述胺中间体34(45mg，0.14mmol)，得到标题化合物，为淡黄色固体(7.5mg，11％)。MS(ES+)：m/z＝484/486(M+H)+。LC保留时间：2.38min。
实施例64.2-氯-5-羟基-N-(2-{3-[(2-羟基-乙基)-异丙基-氨甲 酰基]-苯基氨基}-嘧啶-5-基)-苯甲酰胺(XX)
Figure A20068001165100811
采用与化合物XVI相似的工艺，使用实施例63所述化合物43(7.5mg，0.015mmol)，历经2小时两次加入BBr3(14.7μL，0.15mmol和29.4μL，0.31mmol)的0.5mL DCM溶液，得到标题化合物，为淡黄色固体(6mg，88％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.11(bs，3H)，3.92(bs，2H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.6，3.0Hz，1H)，6.96(d，J＝3.0Hz，1H)，7.30-7.36(m，2H)，7.75(s，1H)，7.77(s，1H)，8.79(s，2H)，9.80(s，1H)，10.05(bs，1H)，10.53(s，1H).MS(ES+)：m/z＝471/473(M+H)+.LC保留时间：2.11min.
实施例65.2，6-二氯-N-(2-{4-[(2-羟基-乙基)-异丙基-氨甲酰 基]-苯基氨基}-嘧啶-5-基)-苯甲酰胺(XXI)
Figure A20068001165100812
采用与实施例54所述化合物XIV相似的工艺，使用实施例52所述胺中间体38(57mg，0.18mmol)、2，6-二氯苯甲酰氯(0.026mL，0.18mmol)与TEA(0.063mL，0.45mmol)的THF(1.5mL)溶液，得到标题化合物，为灰白色固体(46mg，51％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.12(bs，6H)，3.51(bs，2H)，4.73(t，J＝5.5Hz，1H)，7.28(d，J＝8.6Hz，2H)，7.53(dd，J＝9.1，7.1Hz，1H)，7.61(d，J＝7.7Hz，2H)，7.80(d，J＝8.7Hz，2H)，8.79(s，2H)，9.93(s，1H)，10.91(s，1H).MS(ES+)：m/z＝488/490/492(M+H)+.LC保留时间：2.34min.
实施例66.2-氯-5-羟基-N-(2-{4-[(2-羟基-乙基)-异丙基-氨甲 酰基]-苯基氨基}-嘧啶-5-基)-苯甲酰胺(XXII)
Figure A20068001165100821
采用与实施例56所述化合物40所用相似的工艺，使用实施例53所述酸中间体39(68mg，0.36mmol)、草酰氯(49.9μL，0.58mmol)和实施例52所述胺中间体38(115mg，0.37mmol)，得到2-氯-5-甲氧基-N-(2-{4-[(2-羟基-乙基)-异丙基-氨甲酰基]-苯基氨基}-嘧啶-5-基)-苯甲酰胺，为淡黄色固体。利用与实施例57所述化合物XVI所用相似的工艺，使用该粗固体和BBr3(0.345mL，3.6mmol)的DCM(20mL)溶液得到标题化合物。用NaHCO3淬灭反应，分离有机层，在真空中浓缩。粗混合物经过HPLC纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(15.5mg，9％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.12(bs，6H)，3.28-3.33(m，2H)，6.90(dd，J＝8.7，3.0Hz，1H)，6.96(d，J＝2.9Hz，1H)，7.27(d，J＝8.6Hz，2H)，7.35(d，J＝8.8Hz，1H)，7.79(d，J＝8.7Hz，2H)，8.80(s，2H)，9.87(s，1H)，10.04(s，1H)，10.54(s，1H).MS(ES+)：m/z＝470/472(M+H)+.LC保留时间：2.07min.
实施例67.4-溴-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺(44)
Figure A20068001165100822
向4-溴苯甲酸(5g，24.8mmol)的二氯甲烷(125mL)溶液加入亚硫酰氯(18.15mL，248.7mmol)，继之加入DMF(1mL)。将反应混合物在回流下加热5h，直至观察到没有气体放出。在减压下蒸发挥发物，将残余物溶于己烷-乙酸乙酯(200mL，3∶1)。通过小硅胶塞过滤浆液，蒸发。得到粗的氯化物，为黄色糖浆，最终变为固体(4.47g，82％)。在0℃下向该酰氯(2.0g，9.11mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液加入三乙胺(6.35mL，45.55mmol)和吡咯烷乙基胺(1.15mL，9.11mmol)，升温至室温。在室温下搅拌16h后，用饱和含水碳酸氢钠(30mL)淬灭反应混合物。分离有机层，水层再次用二氯甲烷(100mL)萃取。合并有机相，分离，干燥(MgSO4)，通过二氧化硅塞过滤，在减压下除去挥发物，得到白色固体(2.4g，89％)。
实施例68.4-(5-氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙 基)-苯甲酰胺(45)
Figure A20068001165100831
将2-氨基-5-硝基嘧啶(140mg，1.0mmol)、实施例67所述化合物44(297mg，1.0mmol)、Pd2(dba)3(9.0mg，0.01mmol)、Xantphos(12mg，0.02mmol)与碳酸铯(650mg，2.0mmol)的混合物悬浮在二烷(15mL)中，在氩气氛下加热至回流达15h。蒸发溶剂，残余物用氯仿-水-盐水(50mL，1∶1∶1)研制。分离氯仿层，干燥，蒸发。将残余物(400mg)溶于甲醇(50mL)，经过Pd/C(10％，120mg)氢化3hr。过滤除去催化剂，蒸发溶剂。将残余物用氯仿-甲醇混合物结晶，得到标题化合物(344mg，quant.)，为黄色固体。
实施例69.2-溴-5-甲氧基-N-{2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨甲 酰基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基}-苯甲酰胺(46)
Figure A20068001165100832
向实施例68所述中间体45(50mg，0.15mmol)的THF(1mL)溶液一次性加入2-溴-5-甲氧基苯甲酰氯(45mg，0.18mmol)的1mL THF溶液，将反应物搅拌2h，此时加入醚使产物沉淀完全。过滤反应物，得到标题化合物的HCl盐，为浅黄色固体(58mg，65％)。MS(ES+)：m/z＝539/541(M+H)+。LC保留时间：2.03min.
实施例70.2-溴-5-羟基-N-{2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨甲酰 基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基}-苯甲酰胺(XXIII)
Figure A20068001165100841
向实施例69所述化合物46的HCl盐(58mg，0.1mmol)的DCM(2mL)悬浮液加入57μL BBr3(0.6mmol)。20min后用MeOH和水淬灭反应，在真空中浓缩。粗残余物经过HPLC纯化，得到标题化合物的TFA盐，为灰白色固体(23mg，36％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.82-1.92(m，2H)，1.97-2.07(m，2H)，3.02-3.11(m，2H)，3.29-3.35(m，2H)，3.54-3.59(m，2H)，3.60-3.68(m，2H)，6.85(dd，J＝8.7，2.9Hz，1H)，6.95(d，J＝2.9，Hz，1H)，7.49(d，J＝8.8Hz，1H)，7.81(d，J＝9.0Hz，2H)，7.86(d，J＝8.9Hz，2H)，8.53(t，J＝5.5Hz 1H)，8.83(s，2H)，9.42(bs，1H)，10.02(s，1H)，10.09(s，1H)，10.57(s，1H).MS(ES+)：m/z＝525/527(M+H)+.LC保留时间：1.79min.
实施例71.4-[5-(3-羟甲基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2- 吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺(XXIV)
Figure A20068001165100842
将实施例68所述胺中间体45(18.4μL，0.15mmol)、3-溴苄基醇(48.5mg，0.15mmol)、KOtBu(40.6mg，0.36mmol)、Xantphos(23.4mg，0.04mmol)与Pd(OAc)2(4.5mg，0.02mmol)的二烷(3mL)悬浮液用氩净化5min，在氩下加热至回流达2.5小时。在真空中除去二烷，粗混合物经过HPLC纯化，得到标题化合物的TFA盐，为玻璃状固体(11.3mg，14％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.82-1.92(m，2H)，1.97-2.07(m，2H)，3.02-3.11(m，2H)，3.50-3.62(m，4H)，3.63-3.67(m，2H)，4.42(s，2H)，6.72(d，J＝7.4Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.0Hz，J＝1.9Hz，1H)，6.92(s，1H)，7.15(t，J＝7.8Hz，1H)，7.80(d，J＝9.0Hz，2H)，7.85(d，J＝9.0Hz，2H)，7.98(s，1H)，8.42(s，2H)，8.51(t，J＝5.7Hz，1H)，9.45(bs，1H)，9.81(s，1H).MS(ES+)：m/z＝433(M+H)+.LC保留时间：1.72min.
实施例72.2-氯-5-羟基-N-{2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨甲酰 基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基}-苯甲酰胺(47)
Figure A20068001165100851
将实施例68所述化合物45(344mg，0.95mmol)、2-氯-5-甲氧基苯甲酸(176mg，0.95mmol)与DIPEA(827μL，4.75mmol)的混合物溶于DMF(5mL)，在室温下用HATU(433mg，1.14mmol)处理16h。将反应混合物萃取，用乙酸乙酯-水-盐水(30mL，1∶1∶1)研制。分离有机层，干燥(Na2SO4)，蒸发。残余物经过HPLC纯化，得到标题化合物，为褐色固体(317mg，63％)。
实施例73.2-氯-5-羟基-N-{2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨甲酰 基)苯基氨基]-嘧啶-5-基}-苯甲酰胺(XXV)
Figure A20068001165100852
向实施例72所述化合物47(27mg，0.05mmol)的10mL二氯甲烷溶液加入1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(0.5mmol，0.5mL)。将反应混合物搅拌2h。再加入一批三溴化硼(0.5mL 1M二氯甲烷溶液)，继续在室温下搅拌2h。蒸发反应混合物，将残余物溶于DMSO。经过制备型HPLC分离产物，得到标题化合物，为褐色糖浆(10mg，37％)。
1H NMR(MeOH-d4)：δ2.03-2.12(m，2H)，2.16-2.27(m，2H)，3.15-3.24(m，2H)，3.44(t，J＝6.0Hz，2H)，3.75(t，J＝5.8Hz，2H)，3.77-3.86(m，2H)，6.91(dd，J＝8.7Hz，J＝3.0Hz，1H)，7.00(d，J＝2.9Hz，1H)，7.32(d，J＝8.8Hz，1H)，7.85-7.92(m，4H)，8.81(s，2H).MS(ES+)：m/z＝481(M+H)+
实施例74.2-氯-5-羟基-N-{2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨甲酰 基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基}-苯甲酰胺(XXVI)
Figure A20068001165100861
向实施例68所述胺45(35mg，0.1mmol)的2mL DMF溶液加入2-氯-4-羟基苯甲酸(19mg，0.1mmol)和二异丙基乙基胺(41μL，0.3mmol)。将混合物在冰浴中冷却，加入HATU(49mg，0.13mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。利用制备型HPLC分离粗产物，得到奶油色固体(2.0mg，12％)。
1H NMR(MeOH-d4)：δ1.27-1.41(m，6H)，2.06-2.09(m，2H)，2.29(s，3H)，3.18-3.28(m，2H)，3.65-3.73(m，2H)，6.83(dd，J＝8.5Hz，J＝2.3Hz，1H)，6.92(d，J＝2.3Hz，1H)，7.49(d，J＝8.6Hz，1H)，7.82-7.9(m，4H)，8.80(s，2H).MS(ES+)：m/z＝481(M+H)+.
实施例75.3-羟基-2-甲基-N-{2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨甲 酰基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基}-苯甲酰胺(XXVII)
Figure A20068001165100862
向实施例68所述胺45(50mg，0.15mmol)的10mL THF溶液加入3-乙酰氧基-2-甲基苯甲酰氯(21mg，0.12mmol)和二异丙基乙基胺(78μL，0.45mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，继之加入回流6h。蒸发溶剂，将残余物溶于5mol无水甲醇。将甲醇溶液用1mL 25％甲醇钠的甲醇溶液处理15分钟。蒸发溶剂，将残余物溶于2mL DMSO，利用制备型HPLC分离，得到奶油色固体(29mg，34％)。
1H NMR(MeOH-d4)：δ2.02-2.12(m，2H)，2.16-2.27(m，2H)，2.29(s，3H)，3.14-3.23(m，q2H)，3.44(t，J＝6.0Hz，2H)，3.75(t，J＝5.6Hz，2H)，3.77-3.86(m，2H)，6.91(dd，J＝8.0Hz，J＝0.8Hz，1H)，6.98(dd，J＝7.7Hz，J＝0.9Hz，1H)，7.13(t，J＝7.7Hz，1H)，8.82(s，2H).MS(ES+)：m/z＝461(M+H)+.
实施例76.2，6-二氯-N-{2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨甲酰基)- 苯基氨基]-嘧啶-5-基}-苯甲酰胺(XXVIII)
Figure A20068001165100871
向实施例68所述胺45(32mg，0.1mmol)的10mL THF溶液加入2，6-二氯苯甲酰氯(16μL，0.11mmol)和二异丙基乙基胺(52μL，0.3mmol)。使反应混合物回流过夜。蒸发溶剂，将残余物溶于DMSO，利用制备型HPLC分离，得到绿色/黄色固体(7mg，12％)。
1H NMR(MeOH-d4)：δ2.02-2.12(m，2H)，2.16-2.27(m，2H)，3.14-3.23(m，2H)，3.44(t，J＝5.9Hz，2H)，3.75(t，J＝5.7Hz，2H)，3.77-3.86(m，2H)，7.47(dd，J＝7.7Hz，J＝6.8Hz，1H)，7.85-7.92(m 4H)，8.81(s，2H).MS(ES+)：m/z＝499(M+H)+.
实施例77.2，6-二甲基-N-{2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨甲酰 基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基}-苯甲酰胺(XXIX)
Figure A20068001165100872
向实施例68所述胺45(35mg，0.1mmol)的10mL THF溶液加入2，6-二甲基苯甲酰氯(21mg，0.12mmol)和二异丙基乙基胺(52μL，0.3mmol)。使反应混合物回流过夜。蒸发溶剂，将残余物溶于DMSO，利用制备型HPLC分离，得到褐色糖浆(6mg，12％)。
1H NMR(MeOH-d4)：δ2.01-2.12(m，2H)，2.15-2.25(m，2H)，2.39(s，6H)，3.14-3.22(m，2H)，3.44(t，J＝5.8Hz，2H)，3.75(t，J＝5.8Hz，2H)，3.76-3.85(m，2H)，7.13(d，J＝7.7Hz，2H)，7.25(t，J＝7.6Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.1Hz，J＝6.6Hz，4H)，8.83(s，2H).MS(ES+)：m/z＝460(M+H)+.
实施例78.2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-4-三氟甲 基-嘧啶-5-羧酸乙酯(48)
将2-氨基-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸乙酯(280mg，1.2mmol)、1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]吡咯烷(640mg，2.4mmol)、碳酸铯(1.16g，3.6mmol)、Xantphos(140mg，0.24mmol)、Pd2(dba)3(110mg，0.12mmol)在20mL无水二烷中的混合物用氩脱气5分钟，在氩下回流过夜。冷却下来后，在减压下除去溶剂。粗产物经过硅胶柱(3.5×16cm)色谱纯化，使用20％CH3OH的CHCl3溶液作为洗脱剂，得到淡黄色固体(300mg，59％)。
实施例79.2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-4-三氟甲 基-嘧啶-5-碳酰氯(49)
使实施例78所述化合物48(250mg，0.59mmol)与KOH(330mg，5.9mmol)的EtOH(20mL)溶液回流5h。TLC显示没有原料。在减压下除去溶剂。将粗产物溶于水(5mL)，用含水HBr酸化至pH 2，得到黄色沉淀。过滤收集固体，用水洗涤，在真空中干燥，得到淡黄色固体(180mg，77％)。将粗的羧酸(80mg，0.20mmol)溶于2.0M亚硫酰氯的二氯甲烷溶液(20mL，40mmol)。使反应混合物在氩下回流4h。在真空下除去挥发物，粗产物在高真空下干燥过夜。
实施例80.2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-4-三氟甲 基-嘧啶-5-羧酸(2-氯-5-羟基-苯基)-酰胺(XXX)
Figure A20068001165100891
将实施例79所述粗的酰氯49溶于无水甲苯(10mL)，在氩下用3-氨基-4-氯苯酚(140mg，1mmol)在回流下处理2h。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，使用20％CH3OH的CHCl3溶液作为洗脱剂。合并相似的级分，在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为淡黄色固体(80mg，64％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.69(m，4H)，2.54(m，4H)，2.80(m，2H)，4.05(t，J＝5.9Hz，2H)，6.66(dd，J＝8.7Hz，J＝2.8Hz，1H)，6.94(d，J＝9.0Hz，2H)，7.29(d，J＝8.8Hz，2H)，7.62(d，J＝9Hz，2H)，8.83(s，1H)，9.82(s，1H)，10.09(s，1H)，10.32(s，1H).MS(ES+)：m/z＝522(M+H)+.
实施例81.1-溴-4-(3-溴-丙烷-1-磺酰基)-苯(50)
Figure A20068001165100892
向4-溴苯硫酚(4.0g，21.2mmol)的甲醇(50mL)溶液加入NaOMe(2.28g，42mmol)。将混合物在室温下搅拌直至澄清。在室温下将该澄清溶液滴加到22mL 1，3-二溴丙烷(42.5g，210mmol)中。将反应混合物在室温下搅拌16h，用20mL二氯甲烷(二氯甲烷)和50mL水稀释。合并有机相，干燥(MgSO4)，在减压下除去挥发物。在0℃下向粗产物的150mL二氯甲烷溶液加入3-氯过苯甲酸(4.9g，20mmol)。在相同温度下搅拌1h后，加入另一批mCPBA(4.9g，20mmol)。继续在0℃下搅拌30min，然后使混合物升温至室温。用二氯甲烷(40mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次。将有机相干燥(MgSO4)，产物经过硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物，为无色固体(5.35g，76％)。Rf＝0.50(EtOAc/己烷＝1/1).
实施例82.1-[3-(4-溴-苯磺酰基)-丙基]-吡咯烷(51)
向实施例81所述中间体50(1.0g，3.27mmol)的20mL无水1，4-二烷溶液加入Cs2CO3(2.13g，6.54mmol)和吡咯烷(540μL，6.54mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。合并有机相，干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂。在真空中干燥产物，得到褐色的油1(994mg，91％)，无需进一步纯化即可使用。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.62(m，4H)，1.65-1.70(m，2H)，2.32(m，2H)，2.39(t，J＝7.0Hz，2H)，3.34(m，2H)，7.83(d，J＝9.0Hz，2H)，7.88(d，J＝9.0Hz，1H).MS(ES+)：m/z＝333(M+H)+.
实施例83.N-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙烷-1-磺酰基)-苯基]-嘧啶 -2，5-二胺(52)
Figure A20068001165100902
向2-氨基-5-硝基嘧啶(350mg，2.5mmol)的20mL无水1，4-二烷溶液加入实施例82所述中间体51(1.25g，3.76mmol)的5mL无水1，4-二烷溶液、Xantphos(289mg，0.5mmol)、Pd2(dba)3(229mg，0.25mmol)和Cs2CO3(1.63g，5mmol)。在氩下将反应混合物在100℃下搅拌5h。将反应混合物用甲醇和二氯甲烷(各5mL)稀释，然后过滤。滤液用盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO7)，除去溶剂。将残余物溶于甲醇和乙酸乙酯(各2mL)，用20mL己烷稀释。过滤分离所沉淀的黄-褐色固体，在真空中干燥(800mg)。将粗产物在20mL甲醇中用Pd/C(10％，500mg)氢化2h。过滤除去钯催化剂，蒸发溶剂。在真空中干燥残余物，得到标题化合物(550mg，73％)，无需进一步纯化即可使用。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.60-1.68(m，6H)，2.32(m，4H)，2.39(m，2H)，3.19(m，2H)，5.02(bs，2H)，7.68(d，J＝9.0Hz，2H)，7.87(d，J＝9.0Hz，1H)，8.02(s，2H)，9.68(s，1H).MS(ES+)：m/z＝362(M+H)+.
实施例84.3-氰基-N-{2-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙烷-1-磺酰基)- 苯基氨基]-嘧啶-5-基}-苯甲酰胺(XXXI)
Figure A20068001165100911
向实施例83所述中间体52(60mg，0.166mmol)与3-氰基苯甲酸(49mg，0.332mmol)的15mL乙腈溶液加入亚乙基碳二亚胺(EDC)(64mg，0.332mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h，除去溶剂。将残余物溶于20mL二氯甲烷，用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤。水层用二氯甲烷(50mL)萃取。合并有机相，干燥(Na2SO4)，除去溶剂。粗产物经过反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(60mg，60％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.83(m，2H)，1.92(m，2H)，1.99(m，2H)，2.97(m，2H)，3.21(m，2H)，3.34(t，J＝7.6Hz，2H)，3.53(m，2H)，7.80(dd，J＝8.0Hz，J＝7.8Hz，1H)，7.81(d，J＝8.9Hz，2H)，8.04(d，J＝8.9Hz，2H)，8.11(ddd，J＝7.8Hz，J＝1.5Hz，J＝1.5Hz，1H)，8.28(ddd，J＝8.0Hz，J＝1.5Hz，J＝1.5Hz，1H)，8.42(dd，J＝1.5Hz，J＝1.5Hz，1H)，8.92(s，2H)，10.33(s，1H)，10.65(s，1H).MS(ES+)：m/z＝491(M+H)+.
实施例85.2-氯-5-甲氧基-N-{2-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙烷-1-磺 酰基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基}-苯甲酰胺(53)
向实施例83所述中间体52(108mg，0.3mmol)与2-氯-5-甲氧基苯甲酸(112mg，0.6mmol)的20mL乙腈溶液加入EDC(115mg，0.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h，除去溶剂。将残余物溶于20mL二氯甲烷，用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤。水层用二氯甲烷(20mL)萃取。合并有机相，干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂。粗产物经过反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(50mg，26％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.82(m，2H)，1.92(m，2H)，1.99(m，2H)，2.97(m，2H)，3.21(m，2H)，3.34(t，J＝7.6Hz，2H)，3.53(m，2H)，3.82(s，3H)，7.11(dd，J＝8.9Hz，J＝3.0Hz，1H)，7.21(d，J＝3.0Hz，1H)，7.49(d，J＝8.9Hz，1H)，7.80(d，J＝9.0Hz，2H)，8.03(d，J＝9.0Hz，2H)，8.89(s，2H)，10.33(s，1H)，10.69(s，1H).MS(ES+)：m/z＝531(M+H)+.
实施例86.2-氯-5-羟基-N-{2-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙烷-1-磺酰 基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基}-苯甲酰胺(XXXII)
Figure A20068001165100922
向实施例85所述化合物53(42mg，0.065mmol)的3mL无水二氯甲烷溶液加入BBr3(31μL，0.33mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，倒入饱和含水硫代硫酸钠中。产物用20mL二氯甲烷/甲醇(90∶10)萃取。合并有机相，干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂。粗产物经过反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(29mg，71％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.82(m，2H)，1.92(m，2H)，1.99(m，2H)，2.97(m，2H)，3.21(m，2H，3.34(t，J＝7.7Hz，2H)，3.53(m，2H)，6.92(dd，J＝8.7Hz，J＝2.9Hz，1H)，6.96(d，J＝2.9Hz，1H)，7.36(d，J＝8.7Hz，1H)，7.80(d，J＝9.0Hz，2H)，8.03(d，J＝9.0Hz，2H)，8.88(s，2H)，10.09(s，OH)，10.32(s，1H)，10.65(s，1H).MS(ES+)：m/z＝516(M+H)+.
实施例87.3-羟基-2-甲基-N-{2-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙烷-1-磺 酰基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基}-苯甲酰胺(XXXIII)
Figure A20068001165100931
向实施例83所述中间体52(47mg，0.13mmol)的5mL无水THF溶液加入3-乙酰氧基-2-甲基苯甲酰氯(33.2mg，0.156mmol)的5mL无水THF溶液。将混合物在室温下搅拌40h，除去溶剂。将残余物在5mL甲醇中用25％w/w NaOMe的甲醇溶液(250mg，1.16mmol)处理2h。将反应混合物用盐水(10mL)淬灭，粗产物用二氯甲烷(50mL)萃取。合并有机相，干燥(MgSO4)，除去溶剂。粗产物经过反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(20mg，25％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.82(m，2H)，1.92(m，2H)，1.99(m，2H)，2.97(m，2H)，3.21(m，2H)，3.34(t，J＝7.6Hz，2H)，3.53(m，2H)，6.92-6.95(m，2H)，7.12(t，J＝7.8Hz，1H)，7.80(d，J＝9.0Hz，2H)，8.03(d，J＝9.0Hz，2H)，8.90(s，2H)，9.66(s，OH)，10.29(s，1H)，10.42(s，1H).MS(ES+)：m/z＝496(M+H)+.
实施例88.2，6-二氯-N-{2-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙烷-1-磺酰 基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基}-苯甲酰胺(XXXIV)
Figure A20068001165100932
将2，6-二氯苯甲酰氯(46mg，0.22mmol)的2mL无水THF溶液滴加到实施例83所述中间体52(65mg，0.18mmol)的3mL无水THF溶液中。将混合物在室温下搅拌40h。除去溶剂，粗产物经过反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(14mg，12％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.82(m，2H)，1.92(m，2H)，1.99(m，2H)，2.97(m，2H)，3.21(m，2H)，3.34(t，J＝7.7Hz，2H)，3.53(m，2H)，7.54(dd，J＝8.7Hz，J＝7.2Hz，1H)，7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.80(d，J＝8.9Hz，2H)，8.03(d，J＝8.9Hz，2H)，8.87(s，2H)，10.38(s，1H)，11.02(s，1H).MS(ES+)：m/z＝534(M+H)+.
实施例89.2-氯-4-羟基-N-{2-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙烷-1-磺酰 基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基}-苯甲酰胺(XXXV)
Figure A20068001165100941
向4-苄氧基-2-氯-苯甲酸(58mg，0.22mmol)的2mL无水二氯甲烷溶液加入CDMT(44mg，0.25mmol)和NMM(66μL，0.6mmol)。在室温下搅拌1h后，加入实施例83所述中间体52(72mg，0.2mmol)，继续搅拌16h。除去溶剂，粗产物经过反相制备型HPLC纯化。将经过纯化的前体溶于1mL无水二氯甲烷，在0℃下用BBr3(15.1μL，0.16mmol)处理1h。将反应混合物用10mL二氯甲烷稀释，用饱和硫代硫酸钠水溶液(10mL)洗涤两次。将有机相干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂。粗产物经过反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(5mg，4％)。
1H NMR(MeOH-d4)：δ2.02(m，2H)，2.11-2.18(m，4H)，3.09(m，2H)，3.27-3.37(m，4H)，3.66(m，2H)，6.84(dd，J＝8.5Hz，J＝2.2Hz，1H)，6.93(d，J＝2.2Hz，1H)，7.49(d，J＝8.5Hz，1H)，7.86(d，J＝9.0Hz，2H)，8.05(d，J＝9.0Hz，2H)，8.85(s，2H).MS(ES+)：m/z＝516(M+H)+.
实施例90.3-羟基-N-{2-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙烷-1-磺酰基)- 苯基氨基]-嘧啶-5-基}-苯甲酰胺(XXXVI)
向3-羟基苯甲酸(28mg，0.2mmol)的2mL无水二氯甲烷溶液加入CDMT(39mg，0.22mmol)和N-甲基吗啉(44μL，0.4mmol)。在室温下搅拌1h后，加入实施例83所述中间体52(65mg，0.18mmol)在二氯甲烷与DMF(各1mL)中的溶液，继续搅拌16h。除去溶剂，粗产物经过制备型TLC纯化，使用CHCl3/MeOH/NH4OH(90∶10∶1)作为移动相，得到标题化合物，为灰白色固体(8mg，9％)。
1H NMR(MeOH-d4)：δ1.81(m，4H)，1.90(m，2H)，2.54(m，4H)，2.58(t，J＝7.5Hz，2H)，3.26(m，2H)，7.02(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.0Hz，J＝8Hz，1H)，7.38(bs，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.83(d，J＝9.0Hz，2H)，8.04(d，J＝9Hz，2H)，8.86(s，2H).MS(ES+)：m/z＝482(M+H)+.
实施例91.2，5-二氯-N-{2-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙烷-1-磺酰 基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基}-苯甲酰胺(XXXVII)
Figure A20068001165100951
将2，5-二氯苯甲酰氯(48mg，0.23mmol)的2mL无水THF溶液滴加到实施例83所述中间体52(65mg，0.18mmol)的3mL无水THF溶液中。在氩下将混合物在室温下搅拌5h。除去溶剂，粗产物经过反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(12mg，11％)。
1H NMR(MeOH-d4)：δ2.02(m，2H)，2.12-2.18(m，4H)，3.08(m，2H)，3.31-3.37(m，4H)，3.66(m，2H)，7.52-7.56(m，2H)，7.68(bs，1H)，7.86(d，J＝9.0Hz，2H)，8.05(d，J＝9.0Hz，2H)，8.86(s，2H).MS(ES+)：m/z＝534(M+H)+.
实施例92.N 2 -(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)嘧啶-2，5-二 胺(54)
Figure A20068001165100952
向2-氨基-5-硝基嘧啶(0.54g，4mmol)的无水1，4-二烷(20mL)溶液加入1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]吡咯烷(1.62g，6mmol)、Cs2CO3(5.2g，16mmol)、Pd2(dba)3(0.36g，0.4mmol)和Xantphos(0.7g，1.2mmol)。在氩下将该悬浮液在回流下加热2h。滤出固体，用EtOAc洗涤。将滤液用盐水洗涤(1×100mL)，水相用EtOAc萃取(3×50mL)。合并有机溶液，干燥(Na2SO4)，浓缩直至剩余10mL溶液，然后加入己烷(100mL)。混合物用声波处理2min。过滤收集固体，用己烷洗涤。粗产物进一步经过快速柱纯化(二氯甲烷∶MeOH∶NH3.H2O＝100∶10∶1)。将所得黄色固体溶于MeOH(200mL)，通入Ar达2min，然后加入10％Pd-C。使混合物在室温下氢化1h。滤出催化剂，用MeOH洗涤。在真空中浓缩滤液。得到所需产物，为黄色固体(0.48g，40％)。
实施例93.N-(2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基氨基)嘧啶 -5-基)-2-氯-5-羟基苯甲酰胺(XXXVIII)
Figure A20068001165100961
向2-氯-5-甲氧基苯甲酸(97mg，0.52mmol)的无水CH2Cl2(10mL)溶液加入2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(CDMT，92mg，0.52mmol)和4-甲基吗啉(NMM，0.2mL，1.73mmol)。将混合物在室温下搅拌0.5h，继之加入加入实施例92所述化合物54(130mg，0.43mmol)。将混合物在室温下搅拌另外2h。加入饱和NaHCO3(20mL)，将混合物搅拌5min。分离有机层，水层用CH2Cl2萃取(3×10mL)。合并有机溶液，干燥(Na2SO4)。在真空中除去溶剂，将残余物溶于无水CH2Cl2(10mL)，加入1.0M BBr3的CH2Cl2溶液(3.5mL，3.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h。加入饱和NaHCO3(20mL)，声波处理。产物沉淀出来，过滤收集，用H2O和CH2Cl2洗涤，得到最终产物(95mg，45％)，为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.88-191(m，2H)，1.99-2.01(m，2H)，3.08-3.11(m，2H)，3.54-3.58(m，4H)，4.32(t，J＝4.8Hz，2H)，6.92(dd，J＝8.7Hz，J＝2.8Hz，1H)，6.93(d，J＝9.0Hz，2H)，6.98(d，J＝2.9Hz，1H)，7.32(d，J＝8.7Hz，1H)，7.65(d，J＝9.0Hz，2H)，8.73(s，2H)，9.52(s，1H)，10.49(s，1H)，11.16(s，1H).MS(ES+)：m/z＝454(M+H)+.
实施例94.N-(2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基氨基)嘧啶 -5-基)-2，6-二甲基-苯甲酰胺(XXXIX)
Figure A20068001165100971
向实施例92所述化合物54(109mg，0.36mmol)的无水PhMe(6mL)溶液加入2，6-二甲基苯甲酰氯(74mg，0.44mmol)。将混合物在回流下加热18h。加入饱和NaHCO3(30mL)和CH2Cl2(30mL)。分离有机相，水相用CH2Cl2萃取(3×10mL)。合并有机溶液，干燥(Na2SO4)。产物经过制备型HPLC纯化，合并含有产物的级分。加入EtOAc(20mL)和饱和NaHCO3(20mL)，分离有机相。水相用EtOAc萃取(2×10mL)。合并有机溶液，干燥(Na2SO4)，得到最终产物(33mg，16％)，为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.88-191(m，2H)，1.98-2.03(m，2H)，2.29(s，6H)，3.08-3.12(m，2H)，3.54-3.59(m，4H)，4.30(t，J＝4.9Hz，2H)，6.96(d，J＝7.0Hz，2H)，7.12(d，J＝7.7Hz，2H)，7.24(t，J＝7.6，1H)，7.66(d，J＝7.0Hz，2H)，8.74(s，2H)，9.52(s，1H)，10.40(s，1H)，10.57(br，1H).MS(ES+)：m/z＝433(M+H)+.
实施例95.N-(2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基氨基)嘧啶 -5-基)-2-氯-6-甲基苯磺酰基酰胺(XL)
借助类似于实施例94所述化合物XXXIX所述的方法制备标题产物，使用2-氯-6-甲基苯磺酰氯(81.2mg，0.36mmol)和实施例92所述化合物54(90mg，0.3mmol)，得到最终产物的HCl盐(25mg，13％)，为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.87-190(m，2H)，1.98-2.02(m，2H)，2.49(s，3H)，3.05-3.10(m，2H)，3.51-3.56(m，4H)，4.29(t，J＝4.9Hz，2H)，6.92(d，J＝9.2Hz，2H)，7.34(d，J＝7.2Hz，2H)，7.47(t，J＝7.6Hz，1H)，7.51(d，J＝7.2，1H)，7.56(d，J＝9.2，2H)，8.07(s，2H)，9.58(s，1H)，10.15(s，1H)，10.88(br，1H).MS(ES+)：m/z＝490(M+H)+.
实施例96.3-((2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基氨基)嘧啶 -5-基氨基)甲基)-4-氯苯酚(XLI)
Figure A20068001165100981
向实施例92所述化合物54(46mg，0.15mmol)的无水1，4-二烷(10mL)溶液加入Cs2CO3(100mg，0.31mmol)、2-氯-5-甲氧基苄基溴(37mg，0.15mmol)。将混合物在60℃下加热18h。滤出固体。产物经过制备型HPLC纯化，合并含有产物的级分。加入EtOAc(20mL)和饱和NaHCO3(20mL)，分离有机相。水相用EtOAc萃取(2×10mL)。合并有机溶液，干燥(Na2SO4)。在真空中除去溶剂，将残余物溶于无水CH2Cl2(10mL)，加入1.0M BBr3的CH2Cl2溶液(3.5mL，3.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h。加入饱和NaHCO3(20mL)，声波处理。分离有机层，水层用CH2Cl2萃取(3×10mL)。合并有机溶液，干燥(Na2SO4)，得到最终产物(16mg，21％)，为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.87-190(m，2H)，1.98-2.03(m，2H)，3.08-3.12(m，2H)，3.54-3.59(m，4H)，4.26(t，J＝4.8Hz，2H)，6.68(dd，J＝8.7Hz，J＝2.9Hz，1H)，6.85(d，J＝2.9Hz，1H)，6.89(d，J＝9.0Hz，2H)，7.22(d，J＝8.6Hz，1H)，7.58(d，J＝9.0Hz，2H)，7.90(s，2H)，8.97(s，1H)，9.20(s，1H).MS(ES+)：m/z＝440(M+H)+.
实施例97.1-[2-(3-溴-苯氧基)-乙基]-吡咯烷(55)
Figure A20068001165100982
合并3-溴苯酚(5.34g，30.9mmol)和1-(2-氯-乙基)-吡咯烷盐酸盐(5.24g，30.9mmol)，用DMF(100mL)稀释。然后加入碳酸钾(34g，247mmol)，将所得混合物在环境温度下搅拌72h。然后将反应物倒在水上，用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发成无色的油。粗产物然后经过色谱处理，除去任何未反应的溴化物。合并纯的级分，蒸发成澄清浅黄色油(3.6g，43％)。
实施例98.N 2 -(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)嘧啶-2，5-二 胺(56)
Figure A20068001165100991
向2-氨基-5-硝基嘧啶(200mg，1.4mmol)的无水1，4-二烷(20mL)溶液加入实施例97所述化合物55(380mg，1.4mmol)、Cs2CO3(1.82g，5.6mmol)、Pd2(dba)3(128mg，0.14mmol)和Xantphos(243mg，0.42mmol)。在Ar下将该悬浮液在回流下加热2h。滤出固体，用EtOAc洗涤。将滤液用盐水洗涤(1×100mL)，水相用EtOAc萃取(3×50mL)。合并有机溶液，干燥(Na2SO4)，浓缩直至剩余10mL溶液，然后加入己烷(100mL)。混合物用声波处理2min。过滤收集固体，用己烷洗涤。粗产物进一步经过快速柱纯化(SiO2/CH2Cl2，然后CH2Cl2∶MeOH∶NH3·H2O＝100∶10∶1)。将所得黄色固体溶于MeOH(200mL)，通入Ar达2min，然后加入10％Pd-C。使混合物在室温下氢化1h。滤出催化剂，用MeOH洗涤。在真空中浓缩滤液。得到所需产物，为黄色固体(350mg，83％)。
实施例99.N-(2-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基氨基)嘧啶 -5-基)-2-氯-5-羟基苯甲酰胺(XLII)
Figure A20068001165100992
借助类似于实施例94所述化合物XXXIX的方法制备标题化合物，使用实施例98所述化合物56(174mg，0.58mmol)，得到标题化合物(80mg，68％)，为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.88-191(m，2H)，1.99-2.04(m，2H)，3.08-3.14(m，2H)，3.57-3.60(m，4H)，4.32(t，J＝4.8Hz，2H)，6.59(dd，J＝8.5Hz，J＝2.4Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.9Hz，J＝2.91H)，6.97(d，J＝2.9Hz，1H)，7.21(t，J＝8.3Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.4Hz，J＝1.7Hz，1H)，7.34(d，J＝8.8Hz，1H)，7.58(t，J＝2.3Hz，1H)，8.79(s，2H)，9.71(s，1H)，10.55(s，1H).MS(ES+)：m/z＝455(M+H)+.
实施例100.N-(2-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基氨基)嘧啶 -5-基)-2，6-二甲基苯甲酰胺(XLIII)
Figure A20068001165101001
借助类似于实施例94所述化合物XXXIX所述的方法制备标题产物，使用实施例98所述化合物56(132mg，0.44mmol)，得到标题化合物(16mg，8％)，为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.88-191(m，2H)，1.99-2.03(m，2H)，2.29(s，6H)，3.08-3.13(m，2H)，3.56-3.59(m，4H)，4.33(t，J＝4.8Hz，2H)，6.58(dd，J＝8.3，Hz，J＝2.4Hz，1H)，7.12(d，J＝7.7Hz，2H)，7.20(t，J＝8.1，1H)，7.25(t，J＝7.6，1H)，7.31(dd，J＝8.0Hz，J＝1.6Hz，1H)，7.59(t，J＝2.2，1H)，8.81(s，2H)，9.71(s，1H)，10.48(s，1H)，10.80(br，1H).MS(ES+)：m/z＝433(M+H)+.
实施例101.N-(2-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基氨基)嘧啶 -5-基)-2，6-二氯苯甲酰胺(XLIV)
借助类似于实施例94所述化合物XXXIX的方法制备标题产物，使用实施例98所述化合物56(126mg，0.42mmol)和2，6-二氯苯甲酰氯，得到标题化合物(30mg，14％)，为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.88-191(m，2H)，1.99-2.03(m，2H)，3.08-3.13(m，2H)，3.56-3.59(m，4H)，4.33(t，J＝4.9Hz，2H)，6.60(dd，J＝8.0，Hz，J＝2.4Hz，1H)，7.21(t，J＝8.1，1H)，7.32(dd，J＝7.6Hz，J＝1.0Hz，1H)，7.53(t，J＝7.5，1H)，7.58(t，J＝2.1Hz，1H)，7.61(d，J＝8.2Hz，2H)，8.78(s，2H)，9.77(s，1H)，10.94(s，1H)，10.68(br，1H).MS(ES+)：m/z＝474(M+H)+.
实施例102.3-(2-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基氨基)嘧啶 -5-基氨基)-4-氯苯酚(XLV)
Figure A20068001165101011
向实施例98所述化合物56(100mg，0.33mmol)的无水1，4-二烷(30mL)溶液加入2-溴-1-氯-4-甲氧基苯(82mg，0.36mmol)、Cs2CO3(436mg，1.33mmol)、Pd2(dba)3(31mg，0.03mmol)和Xantphos(58mg，0.10mmol)。在Ar下将该悬浮液在回流下加热4h。滤出固体，用EtOAc洗涤。将滤液用盐水洗涤(1×100mL)，水相用EtOAc萃取(3×50mL)。合并有机溶液，干燥(Na2SO4)，浓缩直至剩余10mL溶液，然后加入己烷(100mL)。混合物用声波处理2min。过滤收集固体，用己烷洗涤。在真空中除去溶剂，粗产物进一步经过快速柱纯化(SiO2/CH2Cl2，然后CH2Cl2∶MeOH∶NH3·H2O＝100∶10∶1)。将所得黄色固体溶于无水CH2Cl2(10mL)。加入1.0M BBr3的CH2Cl2溶液(1.0mL，1.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h。加入饱和NaHCO3(20mL)，声波处理。分离有机层，水层用CH2Cl2萃取(3×20mL)。合并有机溶液，干燥(Na2SO4)。在真空中除去溶剂。粗产物用HPLC纯化。合并含有产物的HPLC级分，用饱和NaHCO3(50mL)中和。游离碱用EtOAc萃取(2×50mL)。合并有机层，干燥(Na2SO4)。在真空中除去溶剂。将游离碱溶于MeOH(2mL)，加入2.0M HCl的Et2O溶液(0.2mL，0.4mmol)。将溶液在室温下搅拌5min，然后除去溶剂。将残余物溶于MeOH(1mL)，加入无水Et2O(20mL)。离心收集固体，得到标题化合物的HCl盐(28mg，18％)，为黄色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.88-191(m，2H)，1.99-2.04(m，2H)，3.08-3.13(m，2H)，3.54-3.58(m，4H)，4.31(t，J＝4.8Hz，2H)，6.20(dd，J＝8.5Hz，J＝2.6Hz，1H)，6.26(d，J＝2.8Hz，2H)，6.59(dd，J＝7.9Hz，J＝2.4Hz，1H)，7.13(d，J＝8.6Hz，1H)，7.21(t，J＝8.2Hz，1H)，7.34(m，2H)，7.57(t，J＝2.2Hz，1H)，8.38(s，2H)，9.65(s，1H).MS(ES+)：m/z＝426(M+H)+.
实施例103.4-(4-(5-氨基嘧啶-2-基氨基)苯基磺酰基)哌啶-1- 羧酸叔丁基酯(57)
Figure A20068001165101021
向2-氨基-5-硝基嘧啶(200mg，1.4mmol)的无水1，4-二烷(20mL)溶液加入4-(4-溴苯基磺酰基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(404mg，1.0mmol)、Cs2CO3(1.30g，4.0mmol)、Pd2(dba)3(92mg，0.10mmol)和Xantphos(173mg，0.30mmol)。在氩下将该悬浮液在回流下加热2h。滤出固体，用EtOAc洗涤。将滤液用盐水洗涤(1×100mL)，水相用EtOAc萃取(3×50mL)。合并有机溶液，干燥(Na2SO4)，浓缩直至剩余10mL溶液，然后加入己烷(100mL)。混合物用声波处理2min。过滤收集固体，用己烷洗涤。粗产物进一步经过快速柱纯化(SiO2/CH2Cl2，然后CH2Cl2∶MeOH∶NH3.H2O＝100∶10∶1)。将所得黄色固体溶于MeOH(200mL)，通入Ar达2min，然后加入阮内镍。使混合物在室温下氢化1h。滤出催化剂，用MeOH洗涤。在真空中浓缩滤液。得到所需产物，为黄色固体。
实施例104.N-(2-(4-(哌啶-4-基磺酰基)苯基氨基)嘧啶-5- 基)-3-羟基苯甲酰胺(XLVI)
Figure A20068001165101031
向3-甲氧基苯甲酸(183mg，1.20mmol)的无水CH2Cl2(20mL)溶液加入2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(CDMT，211mg，1.20mmol)和4-甲基吗啉(NMM，0.44mL，4.0mmol)。将混合物在室温下搅拌0.5h，继之加入加入实施例103所述化合物57(1.0mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和NaHCO3(40mL)，将混合物搅拌5min。分离有机层，水层用CH2Cl2萃取(3×20mL)。合并有机溶液，干燥(Na2SO4)。在真空中除去溶剂。将残余物溶于无水CH2Cl2(10mL)，加入1.0M BBr3的CH2Cl2溶液(3.0mL，3.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h。加入饱和NaHCO3(20mL)，声波处理。分离有机层，水层用CH2Cl2萃取(3×20mL)。合并有机溶液，干燥(Na2SO4)。在真空中除去溶剂。粗产物用HPLC纯化。合并含有产物的HPLC级分，用饱和NaHCO3(50mL)中和。有机碱用EtOAc萃取(2×50mL)。合并有机层，干燥(Na2SO4)。在真空中除去溶剂。将游离碱溶于MeOH(2mL)，加入2.0M HCl的Et2O溶液(0.5mL，1.0mmol)。将溶液在室温下搅拌5min，然后除去溶剂。将残余物溶于MeOH(1mL)，加入无水Et2O(20mL)。离心收集固体，得到标题化合物的HCl盐(70mg，14％)，为黄色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.64-173(m，2H)，2.02(d，J＝13.1Hz，2H)，2.82-2.89(m，2H)，3.44-3.50(m，4H)，7.01(dd，J＝8.0Hz，J＝2.4Hz，1H)，7.33-7.37(m，2H)，7.42(d，J＝7.7Hz，1H)，7.73(d，J＝9.0Hz，2H)，8.05(d，J＝9.0Hz，2H)，8.40-8.44(m，1H)，8.93(s，2H)，9.84(s，1H)，10.31(s，1H)，10.40(s，1H).MS(ES+)：m/z＝454(M+H)+.
实施例105.硝基化合物还原的一般工艺(方法A)
可以将硝基化合物(1.0摩尔当量)的MeOH(0.05-1.0M)溶液用氩冲洗，然后加入Pd/C(10％wt)。可以排空混合物，然后重新填充氢，在室温下搅拌2-4h。可以将多相反应混合物通过Celite垫过滤，用MeOH洗涤，在真空中浓缩，得到相应的氨基-化合物。粗的氨基-化合物无需纯化即可用于下一步。
实施例106.酰胺键形成的一般工艺(方法B)
可以向氨基-化合物(1.0摩尔当量)与羧酸(1.2摩尔当量)的无水DMF(0.05-0.2M)溶液中加入HBTU(1.5摩尔当量)和HOBt(1.3摩尔当量)，继之加入DIPEA(3.0摩尔当量)。可以将反应混合物在室温下搅拌16h，然后用EtOAc稀释。可以将有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤。可以在真空中浓缩滤液，如下所述纯化粗产物。
实施例107.用BBr 3 使甲氧基前体去保护的一般工艺(方法C)
可以在室温下向甲氧基前体(1.0摩尔当量)的DCM(0.01-0.03M溶液或悬浮液)中加入BBr3(5-10摩尔当量)，将混合物在室温下搅拌4-12h。可以将反应用饱和NaHCO3溶液淬灭，直至pH为约7，过滤所得固体。可以将所过滤的固体用大量的水和***洗涤。可以直接测试所得固体的酶活性，或者如果需要的话进一步纯化所得固体。
实施例108.4-(4-溴-苯磺酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(58)
Figure A20068001165101041
向4-溴-苯磺酰氯(1.0g，3.9mmol)与哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(1.0g，5.4mmol)的无水DCM(15mL)溶液加入三乙胺(1.6mL，11mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2.5h，然后用EtOAc稀释。将有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤。浓缩滤液，得到标题化合物，无需纯化即可用于下一步。
实施例109.4-[4-(5-硝基-嘧啶-2-基氨基)-苯磺酰基]-哌嗪-1- 羧酸叔丁基酯(59)
Figure A20068001165101042
将5-硝基-嘧啶-2-基胺(0.25g，1.8mmol)、实施例108所述化合物58(1.0g，2.5mmol)、Pd(OAc)2(20mg，0.09mmol)、Xantphos(0.1g，0.17mmol)与叔丁醇钾(0.40g，3.6mmol)的混合物悬浮在二烷(15mL)中，在氩气氛下加热至回流达16h。使混合物冷却至室温，过滤，用DCM洗涤。浓缩滤液，在DCM-Et2O(1∶5v/v)中研制残余物，过滤固体。将固体用Et2O洗涤，得到标题化合物(0.25g，30％)，为橙色固体。粗的标题化合物无需纯化即可用于下一步。MS(ES+)：m/z 365(M+H-Boc)+。
实施例110.4-[4-(5-氨基-嘧啶-2-基氨基)-苯磺酰基]-哌嗪-1- 羧酸叔丁基酯(60)
Figure A20068001165101051
从实施例109所述化合物59(0.25g，0.54mmol)制备标题化合物，按照实施例105所述方法A，无需纯化即可用于下一步。MS(ES+)：m/z335(M+H-Boc)+。
实施例111.4-{4-[5-(2-氯-5-甲氧基-苯甲酰氨基)-嘧啶-2-基 氨基]-苯磺酰基}-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(61)
Figure A20068001165101052
从实施例110所述化合物60(0.20g，0.45mmol)和2-氯-5-甲氧基-苯甲酸制备标题化合物，按照实施例106所述方法B，粗产物经过硅胶快速色谱纯化(40％EtOAc/己烷)，得到4(0.1g，33％)，为白色固体。MS(ES+)：m/z 503(M+H-Boc)+。
实施例112.2-氯-5-羟基-N-{2-[4-(哌嗪-1-磺酰基)-苯基氨 基]-嘧啶-5-基}-苯甲酰胺(XLVII)
Figure A20068001165101061
从实施例111所述化合物61制备标题化合物，借助实施例107所述方法C，同时除去Boc-保护基团。淡黄色固体(50mg，67％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.65-2.85(m，8H)，6.91(dd，J＝8.8Hz，J＝2.9Hz，1H)，6.97(d，J＝2.9Hz，1H)，7.35(d，J＝8.8Hz，2H)，7.63(d，J＝8.9Hz，2H)，7.99(d，J＝8.9Hz，2H)，8.87(s，2H)，10.06(bs，1H)，10.25(s，1H)，10.63(s，1H).MS(ES+)：m/z 489(M+H)+.
实施例113.2-氯-N-(2-{6-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-羰基]- 吡啶-3-基氨基}-嘧啶-5-基)-5-甲氧基-苯甲酰胺(62)
Figure A20068001165101062
从实施例7所述化合物5(0.25g，0.73mmol)和2-氯-5-甲氧基-苯甲酸制备标题化合物，按照实施例106所述方法B，粗产物(0.25g)无需纯化即可用于下一步。MS(ES+)：m/z 512(M+H)+。
实施例114.2-氯-5-羟基-N-(2-{6-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1- 羰基]-吡啶-3-基氨基}-嘧啶-5-基)-苯甲酰胺(XLVIII)
Figure A20068001165101063
从实施例113所述化合物62(0.10g，0.20mmol)制备标题化合物，借助实施例107所述方法C，粗产物经过HPLC纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(13mg，11％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ3.05-3.30(m，4H)，3.40-3.65(m，4H)，3.65-3.75(m，2H)，4.40-4.65(m，2H)，5.41(bs，1H)，6.91(dd，J＝8.8Hz，J＝2.9Hz，1H)，6.97(d，J＝2.9Hz，1H)，7.35(d，J＝8.7Hz，1H)，7.70(d，J＝8.7Hz，1H)，8.38(dd，J＝8.8Hz，J＝2.6Hz，1H)，8.87(s，2H)，8.91(d，J＝2.5Hz，1H)，9.75(bs，1H)，10.08(s，1H)，10.23(s，1H)，10.63(s，1H)).MS(ES+)：m/z498(M+H)+.
实施例115.2-[4-(5-溴-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-乙醇(63)
Figure A20068001165101071
将5-溴-2-碘-吡啶(5.0g，18mmol)与2-哌嗪-1-基-乙醇(5.0g，39mmol)在乙腈(40mL)中的混合物在回流下加热1天。使混合物冷却至室温，倒入水中，用EtOAc萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤。浓缩滤液，残余物经过硅胶快速色谱纯化(5％MeOH/DCM至10％MeOH/DCM)，得到标题化合物(1.3g，26％)，为白色固体。
实施例116.2-{4-[5-(5-硝基-嘧啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-哌 嗪-1-基}-乙醇(64)
Figure A20068001165101072
将5-硝基-嘧啶-2-基胺(0.30g，2.1mmol)、实施例115所述化合物63(2.5g，2.8mmol)、Pd2(dba)3(0.10g，0.11mmol)、Xantphos(0.13g，0.22mmol)与碳酸铯(1.4g，4.3mmol)的混合物悬浮在二烷(30mL)中，在氩气氛下加热至回流达18h。使混合物冷却至室温，过滤，用DCM洗涤。浓缩滤液，粗产物经过硅胶快速色谱纯化(10％MeOH/DCM至15％MeOH/DCM)，得到最终标题产物(0.30g，41％)，为灰白色固体。MS(ES+)：m/z 346(M+H)+。
实施例117.2-{4-[5-(5-氨基-嘧啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-哌 嗪-1-基}-乙醇(65)
Figure A20068001165101081
从实施例116所述化合物64(0.30g，0.87mmol)制备标题化合物，按照实施例105所述方法A，无需纯化即可用于下一步。MS(ES+)：m/z316(M+H)+。
实施例118.2，6-二氯-N-(2-{6-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]- 吡啶-3-基氨基}-嘧啶-5-基)-苯甲酰胺(XLIX)
Figure A20068001165101082
向实施例117所述化合物65(0.25g，0.80mmol)与2，6-二氯-苯甲酰氯(0.40g，1.9mmol)的THF(20mL)溶液加入三乙胺(0.30mL，2.2mmol)。将混合物在回流下加热17h。使混合物冷却至室温，除去大多数THF。将所得残余物重新溶于EtOAc，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤。浓缩滤液，残余物经过硅胶快速色谱纯化(5％MeOH/DCM至20％MeOH/DCM)，得到游离碱化合物，得到最终标题产物(30mg，8％总收率)，暴露于空气后变为淡黄色凝胶。
1H NMR(DMSO-d6)：δ3.15-3.30(m，4H)，3.50-3.70(m，4H)，3.83(t，J＝5.2Hz，2H)，4.35-4.45(m，2H)，7.30-7.40(m，1H)，7.52(d，J＝7.3Hz，1H)，7.54(d，J＝7.3Hz，1H)，7.60(d，J＝8.7Hz，1H)，8.19(dd，J＝9.4Hz，J＝2.3Hz，1H)，8.66(d，J＝2.6Hz，1H)，8.80(s，2H)，9.98(bs，1H)，10.96(bs，1H)，11.00(s，1H).MS(ES+)：m/z 448(M+H)+.
实施例119.4-(4-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(66)
Figure A20068001165101091
向4-溴-苯甲酰氯(1.0g，4.5mmol)与哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(1.1g，5.9mmol)的无水DCM(15mL)溶液加入三乙胺(1.5mL，11mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12h，然后用EtOAc稀释。将有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤。浓缩滤液，在己烷-Et2O(10∶1v/v)研制所得固体，过滤固体。将固体用Et2O洗涤，得到标题化合物(1.6g，95％)，为白色固体。
实施例120.4-[4-(5-硝基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰基]-哌嗪-1- 羧酸叔丁基酯(67)
Figure A20068001165101092
将5-硝基-嘧啶-2-基胺(0.90g，6.4mmol)、实施例119所述化合物66(3.1g，8.4mmol)、Pd(OAc)2(0.10g，0.44mmol)、Xantphos(0.52g，0.89mmol)与叔丁醇钾(1.5g，13mmol)的混合物悬浮在二烷(15mL)中，在氩气氛下加热至回流达5h。使混合物冷却至室温，过滤，用DCM洗涤。浓缩滤液，在Et2O中研制残余物，过滤后得到标题化合物，为黄色固体(0.70g)。再次浓缩滤液，残余物经过硅胶快速色谱纯化(40％EtOAc/己烷)，得到额外的产物(0.70g，51％总收率)
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.35-2.45(m，4H)，3.45-3.55(m，4H)，3.60-3.70(m，2H)，4.43(t，J＝5.4Hz，2H)，7.64(d，J＝8.5Hz，1H)，8.31(dd，J＝8.7Hz，J＝2.5Hz，1H)，8.93(d，J＝2.2Hz，1H)，9.30(s，2H)，11.17(s，1H).MS(ES+)：m/z 329(M+H-Boc)+.
实施例121.4-[4-(5-氨基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰基]-哌嗪-1- 羧酸叔丁基酯(68)
Figure A20068001165101101
从实施例120所述化合物67(1.3g，3.0mmol)制备标题化合物，按照实施例105所述方法A，在Et2O中研制残余物，过滤后得到标题化合物，为黄色固体(0.50g)。浓缩滤液，残余物经过硅胶快速色谱纯化(5％MeOH/DCM)，得到额外的产物(0.15g，54％总收率)。MS(ES+)：m/z  399(M+H)+。
实施例122.4-{4-[5-(2，6-二甲基-苯甲酰氨基)-嘧啶-2-基氨 基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(69)
Figure A20068001165101102
向实施例121所述化合物68(0.20g，0.50mmol)与2，6-二甲基-苯甲酰氯(0.20g，1.2mmol)的THF(15mL)溶液加入三乙胺(0.20mL，1.4mmol)。将混合物在回流下加热19h。使混合物冷却至室温，除去大多数THF。将所得残余物重新溶于EtOAc，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤。浓缩滤液，残余物经过硅胶快速色谱纯化(5％MeOH/DCM)，得到标题化合物，为淡黄色固体(60mg，23％)。
实施例123.2，6-二甲基-N-{2-[4-(哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-嘧 啶-5-基}-苯甲酰胺(L)
Figure A20068001165101103
将实施例122所述化合物69在30％TFA/DCM(6mL)中的溶液在室温下搅拌30min。除去溶剂，残余物经过HPLC纯化。将所合并的级分倒入饱和NaHCO3溶液中，用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤。浓缩滤液，在DCM-Et2O(1∶5v/v)中研制残余物，过滤后得到标题化合物，为白色固体(10mg，22％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.30(s，6(s，2.65-2.75(m，4H)，3.45-3.50(m，4H)，7.13(d，J＝7.6Hz，2H)，7.25(t，J＝7.7Hz，1H)，7.32(d，J＝7.0Hz，2H)，7.81(d，J＝7.0Hz，2H)，8.83(s，2H)，9.90(s，1H)，10.48(s，1H).MS(ES+)：m/z 431(M+H)+.
实施例124.4-{4-[5-(2-氯-5-甲氧基-苯甲酰氨基)-嘧啶-2-基 氨基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(70)
Figure A20068001165101111
从实施例121所述化合物68(0.20g，0.50mmol)和2-氯-5-甲氧基-苯甲酸制备标题化合物，按照实施例106所述方法B，粗产物经过硅胶快速色谱纯化(60％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.15g，53％)，为淡黄色固体。MS(ES+)；m/z 567(M+H)+。
实施例125.2-氯-5-羟基-N-{2-[4-(哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]- 嘧啶-5-基}-苯甲酰胺(LI)
Figure A20068001165101112
从实施例124所述化合物70制备标题化合物，借助实施例107所述方法C，同时除去Boc-保护基团。粗产物经过HPLC纯化，在高真空中浓缩所合并的级分，得到标题化合物，为灰白色固体(12mg，9％).
1H NMR(DMSO-d6)：δ3.10-3.20(m，4H)，3.60-3.75(m，4H)，6.91(dd，J＝8.8Hz，J＝3.0Hz，1H)，6.96(d，J＝2.9Hz，1H)，7.35(d，J＝8.7Hz，1H)，7.42(d，J＝8.8Hz，2H)，7.85(d，J＝8.8Hz，2H)，8.82(s，2H)，8.86(bs，1H)，9.97(s，1H)，10.08(s，1H)，10.57(s，1H).MS(ES+)：m/z 453(M+H)+.
实施例126.N’-(2，6-二氯-苄基)-N-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧 基)-苯基]-嘧啶-2，5-二胺(LII)
Figure A20068001165101121
将实施例98所述化合物56(0.10g，0.33mmol)、2，6-二氯苄基溴(0.10g，0.42mmol)与碳酸铯(0.25g，0.77mmol)的二烷/DMF(18mL，5/1v/v)溶液在105℃下搅拌1天。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水中。水层用EtOAc萃取，合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤。浓缩滤液，残余物经过HPLC纯化。将正确的级分倒入饱和NaHCO3中，用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤。浓缩滤液，得到游离碱化合物。游离碱化合物得到标题化合物，为黄色固体(20mg，12％总收率)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.85-1.95(m，2H)，1.95-2.05(m，2H)，3.05-3.15(m，2H)，3.50-3.60(m，4H)，4.29(t，J＝4.9Hz，2H)，4.41(s，2H)，6.49(dd，J＝7.7Hz，J＝2.4Hz，1H)，7.15(t，J＝8.1Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.3Hz，J＝1.6Hz，1H)，7.40(t，J＝7.8Hz，1H)，7.50(t，J＝2.2Hz，1H)，7.53(d，J＝8.1Hz，2H)，8.12(s，2H)，9.18(bs，1H)，10.41(bs，1H).MS(ES+)：m/z 458(M+H)+.
实施例127.2-[4-(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙醇 (71)
向4，6-二氯-2-甲基-嘧啶(5.0g，31mmol)与2-哌嗪-1-基-乙醇(2.7g，21mmol)的二烷(25mL)溶液加入DIPEA(3.0mL，17mmol)。将混合物在回流下加热16h。使混合物冷却至室温，倒入水中。所得水层用EtOAc萃取，合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤。浓缩滤液，残余物经过硅胶快速色谱纯化(5-10％MeOH/DCM)，得到标题化合物，为褐色液体(2.1g，39％)。MS(ES+)：m/z 257(M+H)+。
实施例128.2-{4-[2-甲基-6-(5-硝基-嘧啶-2-基氨基)嘧啶-4- 基]-哌嗪-1-基}-乙醇(72)
Figure A20068001165101131
将5-硝基-嘧啶-2-基胺(0.45g，3.2mmol)、实施例127所述化合物71(1.0g，3.9mmol)、Pd(OAc)2(50mg，0.22mmol)、Xantphos(0.26g，0.45mmol)与叔丁醇钾(0.72g，6.4mmol)的混合物悬浮在二烷(15mL)中，在氩气氛下加热至回流达15h。使混合物冷却至室温，过滤，用DCM洗涤。将所过滤的固体用水和DCM洗涤，得到标题化合物(0.60g，52％)，无需进一步纯化即可用于下一步。MS(ES+)：m/z 361(M+H)+。
实施例129.2-{4-[6-(5-氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲基-嘧啶-4- 基]-哌嗪-1-基}-乙醇(73)
Figure A20068001165101132
从实施例128所述化合物72(0.60g，1.7mmol)制备标题化合物，按照实施例105所述方法A，在Et2O中研制残余物，过滤后得到标题化合物，为淡黄色固体(0.47g，85％)。MS(ES+)：m/z 331(M+H)+.
实施例130.2，6-二氯-N-(2-{6-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1- 基]-2-甲基-嘧啶-4-基氨基}-嘧啶-5-基)-苯甲酰胺(LIII)
Figure A20068001165101133
将实施例129所述化合物73(0.10g，0.30mmol)、2，6-二氯-苯甲酰氯(90mg，0.43mmol)与碳酸铯(0.20g，0.61mmol)的二烷/DMF(11mL，10/1，v/v)溶液在105℃下加热16h。使混合物冷却至室温，倒入水中。水层用EtOAc萃取，合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤。浓缩滤液，残余物经过快速HPLC纯化。将正确的级分倒入饱和NaHCO3中，用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤。浓缩滤液，得到游离碱化合物，得到标题化合物，为白色固体(30mg，19％总收率)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.55(s，3H)，3.15-3.25(m，4H)，3.55-3.70(m，6H)，3.81(t，J＝4.9Hz，2H)，7.28(bs，1H)，7.50-7.65(m，3H)，9.05(s，2H)，10.90(bs，1H)，11.15(bs，1H)，11.34(s，1H).MS(ES+)：m/z 504(M+H)+.
实施例131.6-氯-2-氟-3-羟基-苯甲酸(74)
Figure A20068001165101141
在-78℃氩气氛下，向4-氯-2-氟-1-甲氧基-苯(2.0g，12.5mmol)的THF(20mL)溶液缓慢加入正丁基锂(2.5M己烷溶液；7.5mL，19mmol)。将混合物在相同温度下搅拌30min，加入几块干冰颗粒。历经4h升高温度至室温。将反应物用水小心地淬灭，然后用NaOH溶液稀释至pH～10。混合物用乙酸乙酯萃取，分离有机层。将有机层用浓HCl酸化至pH～2，过滤所得白色固体。将该固体(2.7g，98％)用水洗涤，无需进一步纯化即可用于下一步。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.27(t，J＝9.0Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.9Hz，J＝1.4Hz，1H)，3.70(s，3H).
实施例132.6-氯-2-氟-3-甲氧基-N-{2-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙 烷-1-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基}-苯甲酰胺(75)
从实施例83所述化合物52(0.30g，0.84mmol)和化合物74(1.9g，0.93mmol)制备标题化合物，按照实施例106所述方法B，粗产物经过硅胶快速色谱纯化(20％MeOH/DCM至18％MeOH和2％TEA/DCM)，得到标题化合物(0.37g，81％)，为黄色泡沫。MS(ES+)：m/z 548(M+H)+。
实施例133.6-氯-2-氟-3-羟基-N-{2-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙烷 -1-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基}-苯甲酰胺(LIV)
Figure A20068001165101151
从实施例132所述化合物75(0.16g，0.33mmol)制备标题化合物，借助实施例107所述方法C，粗产物经过HPLC纯化，得到标题化合物，为橙色固体(TFA盐；30mg，16％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.65-1.75(m，6H)，2.40-2.60(m，4H)，3.20-3.30(m，2H)，3.30-3.40(m，2H)，7.09(t，J＝9.1Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.9Hz，J＝1.4Hz，1H)，7.78(d，J＝9.0Hz，2H)，8.01(d，J＝9.0Hz，2H)，8.87(s，2H)，10.32(s，1H)，10.99(s，1H).MS(ES+)：m/z534(M+H)+.
实施例134.(3-溴-4-甲基-苯基)-甲醇(76)
Figure A20068001165101152
在0℃氩气氛下，向3-溴-4-甲基-苯甲酸(2.0g，9.3mmol)的THF(10mL)溶液加入LiAlH4(1.0M THF溶液；10mL，10mmol)。加入后，升高温度至室温，将混合物搅拌2h。然后使混合物回流另外2h，冷却至室温。将反应物用1M HCl淬灭至pH～4，过滤所得固体，用乙酸乙酯洗涤。分离有机层，用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤。浓缩滤液，粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.32(s，3H)，4.45(d，J＝5.8Hz，2H)，7.20(dd，J＝7.8Hz，J＝1.2Hz，1H)，7.29(d，J＝7.8Hz，1H)，7.51(s，1H).
实施例135.5-羟甲基-2-甲基-苯甲酸(77)
Figure A20068001165101161
在-78℃氩气氛下，向实施例134所述化合物76(1.8g，9.0mmol)的THF(20mL)溶液缓慢加入正丁基锂(2.5M己烷溶液；7.0mL，15mmol)。将混合物在相同温度下搅拌30min，加入几块干冰颗粒。历经4h升高温度至室温，将反应物用1M HCl小心地淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。混合物用乙酸乙酯萃取，分离有机层。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤。浓缩滤液，粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。
实施例136.5-羟甲基-2-甲基-N-{2-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙烷 -1-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基}-苯甲酰胺(LV)
Figure A20068001165101162
从实施例135所述化合物77(0.50g，3.0mmol)和实施例83所述化合物52(0.10g，0.30mmol)制备标题化合物，按照实施例106所述方法B，粗产物经过HPLC纯化，得到标题化合物(TFA盐；30mg，16％)，为褐色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.75-2.05(m，6H)，2.39(s，3H)，2.90-3.00(m，2H)，3.15-3.25(m，2H)，3.30-3.40(m，2H)，3.50-3.60(m，2H)，4.54(s，2H)，7.28(d，J＝7.8Hz，1H)，7.36(d，J＝7.9Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.80(d，J＝8.9Hz，2H)，8.03(d，J＝8.9Hz，2H)，8.91(s，2H)，10.29(s，1H)，10.48(s，1H).MS(ES+)：m/z 510(M+H)+.
实施例137.3-(4-溴-苯基)-丙-1-醇(78)
Figure A20068001165101171
在0℃氩气氛下，向3-(4-溴-苯基)-丙酸(4.0g，18mmol)的THF(30mL)溶液加入LiAlH4(1.0M THF溶液；14mL，14mmol)。加入后，除去冰浴，使混合物回流18h。冷却至室温后，将反应物用1M HCl淬灭，混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤。浓缩滤液，粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。
实施例138.1-溴-4-(3-溴-丙基)-苯(79)
Figure A20068001165101172
在0℃氩气氛下，向实施例137所述化合物78(4.0g，19mmol)的THF(30mL)溶液加入PPh3(6.3g，24mmol)，继之加入CBr4(8.0g，24mmol)。将混合物在相同温度下搅拌15min，然后在室温下搅拌另外15h。除去大多数溶剂，残余物经过硅胶快速色谱纯化(己烷)，得到标题化合物(3.5g，66％)，为无色的油。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.03-2.12(m，2H)，2.68(t，J＝7.5Hz，2H)，3.49(t，J＝6.5Hz，2H)，7.19(d，J＝8.3Hz，2H)，7.47(d，J＝8.3Hz，2H).
实施例139.1-[3-(4-溴-苯基)-丙基]-吡咯烷(80)
Figure A20068001165101173
向实施例138所述化合物79(3.5g，13mmol)的二烷(40mL)溶液加入吡咯烷(2.1mL，25mmol)，继之加入碳酸铯(8.2g，25mmol)。将混合物在室温下搅拌15h，倒入水中。混合物用乙酸乙酯萃取，分离有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤。浓缩滤液，残余物经过硅胶快速色谱纯化(10％MeOH/DCM至25％MeOH和2％TEA/DCM)，得到标题化合物(1.8g，53％)，为淡橙色油。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.60-1.65(m，6H)，2.35(t，J＝7.3Hz，2H)，2.35-2.43(m，4H)，2.57(t，J＝7.7Hz，2H)，7.16(d，J＝8.3Hz，2H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H).
实施例140.(5-硝基-嘧啶-2-基)-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯 基]-胺(81)
将5-硝基-嘧啶-2-基胺(0.15g，1.1mmol)、实施例139所述化合物80(0.30g，1.1mmol)、Pd2(dba)2(75mg，0.082mmol)、Xantphos(96mg，0.17mmol)与碳酸铯(0.69g，2.1mmol)的混合物悬浮在二烷(15mL)中，在氩气氛下加热至回流达15h。使混合物冷却至室温，过滤，用DCM洗涤。浓缩滤液，残余物经过硅胶快速色谱纯化(10％MeOH/DCM至20％MeOH和2％TEA/DCM)，得到标题化合物，为黄色固体(0.20g，56％)。
实施例141.N-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯基]-嘧啶-2，5-二胺 (82)
Figure A20068001165101182
从实施例140所述化合物81(0.20g，0.61mmol)制备标题化合物，按照实施例105所述方法A，无需进一步纯化即可用于下一步。
实施例142.2，6-二氯-N-{2-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯基氨 基]-嘧啶-5-基}-苯甲酰胺(LVI)
Figure A20068001165101191
向实施例141所述化合物82(0.10g，0.33mmol)的THF(10mL)溶液加入2，6-二氯-苯甲酰氯(0.11g，0.53mmol)，继之加入三乙胺(0.15mL，1.1mmol)。将混合物在RT下搅拌15h，然后倒入饱和NaHCO3溶液中。混合物用EtOAc萃取，合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤。浓缩滤液，经过HPLC纯化，得到标题化合物(TFA盐；25mg，13％)，为褐色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.80-2.05(m，6H)，2.59(t，J＝7.6Hz，2H)，2.95-3.05(m，2H)，3.05-3.15(m，2H)，3.50-3.60(m，2H)，7.14(d，J＝8.6Hz，2H)，7.53(dd，J＝9.0，J＝7.1Hz，1H)，7.60(d，J＝7.3Hz，1H)，7.61(d，J＝8.6Hz，1H)，7.67(d，J＝8.5Hz，2H)，8.73(s，2H)，9.50(bs，1H)，9.67(s，1H)，10.84(s，1H).MS(ES+)：m/z470(M+H)+.
实施例143.N’-(2，6-二氯-苄基)-N-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)- 苯基]-嘧啶-2，5-二胺(LVII)
将实施例141所述化合物82(0.30g，1.0mmol)、2，6-二氯苄基溴(0.35g，1.5mmol)与碳酸铯(0.90g，2.8mmol)的DMF(15mL)溶液在100℃下搅拌8h。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水中。水层用EtOAc萃取，合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤。浓缩滤液，残余物经过HPLC纯化，得到标题化合物(TFA盐；0.14g，25％)，为淡黄色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.75-2.05(m，6H)，2.55(t，J＝7.6Hz，2H)，2.90-3.05(m，2H)，3.05-3.15(m，2H)，3.50-3.60(m，2H)，4.40(s，2H)，5.52(bs，1H)，7.07(d，J＝8.6Hz，2H)，7.39(t，J＝8.1Hz，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，2H)，7.62(d，J＝8.5Hz，2H)，8.09(s，2H)，9.03(s，1H)，9.59(bs，1H).MS(ES+)：m/z456(M+H)+.
实施例144.激酶抑制作用的测试
测试本发明的化合物抑制三组激酶活性的能力。所测试的激酶包括src家族(主要为src和yes)、血管生长因子受体(FGFR1，PDGFRb和VEGFR2)和肝配蛋白，EphB4。在96-孔平板中进行全部激酶反应，最终反应体积为50μl。
Src家族
重组人c-Src或Yes(28ng/孔，Panvera/Invitrogen，MadisonWI)、ATP(3μM)、酪氨酸激酶底物(PTK2，250μM，Promega Corp.，Madison WI)和待测物质(浓度从约1nM/L至约100μM/L)，在Src激酶反应缓冲液(Upstate USA，Lake Placid NY)的存在下。在室温下反应约90分钟后，利用基于萤光素酶的测定法(KinaseGlo，PromegaCorp.)测定残留的ATP，作为激酶活性的量度。然后取四孔数据的平均值，用于测定供试化合物的IC50值(Prism software package，GraphPad Software，San Diego CA)。
生长因子受体
将PDGFRb(0.16μg/孔，Panvera/Invitrogen)、500nM ATP和PTK2肽(700μM)与如上关于src所述的化合物和反应缓冲液合并。在37℃下温育反应物达60分钟，利用也如上所述的基于萤光素酶的技术测定残留的ATP浓度。
与之相似进行FGFR1和VEGFR2激酶测定。将FGFR1(76ng/孔，Panvera/Invitrogen)与12.5mg/ml聚(glu4tyr)(Sigma)和2.5μM ATP合并。VEGFR2(14.1U/孔，Cell Signaling/ProQinase)与0.3mg/ml聚(glu4tyr)和1.5μM ATP一起使用。二者都在37℃下温育60分钟，按照上述程序，经由萤光测量残留的ATP。
EphB4
利用上述基于萤光素酶的技术，与之相似测量EphB4激酶活性。使28.9mU/孔EphB4(Upstate)与1mg/ml聚(glu4tyr)、6μMATP和试剂反应。将反应物在37℃下温育60分钟，测量残留的ATP浓度。
Src激酶抑制作用的试验结果列在表1中，一些其他激酶(即，Yes，Vegfr，EphB4，Pdgfrβ和Fgfr1)抑制作用的试验结果列在表2中。缩写“IC50”意指特定的本发明化合物当以指定浓度存在时抑制激酶达50％。
表1.一些本发明的化合物对Src激酶的抑制作用的测试结果
Figure A20068001165101211
Figure A20068001165101221
Figure A20068001165101231
Figure A20068001165101251
Figure A20068001165101261
Figure A20068001165101271
Figure A20068001165101281
表2.一些本发明的化合物对所选激酶的抑制作用的测试结果
全部数据代表IC50，以nM计。
Figure A20068001165101282
Figure A20068001165101291
尽管已经参照上述实施例描述了本发明，不过将被领会到，修改和变化也包括在本发明的精神和范围内。因此，本发明仅受下列权利要求所限。

Claims (83)

1.结构A化合物：
Figure A2006800116510002C1
其中
每个A独立地选自CH、N、NH、O、S，或者A是稠合构成第二个环的环的一部分，其中该第二个环选自芳族、杂芳族、二环芳族和二环芳族杂环；
每个B独立地是CH，或者是稠合构成第二个环的环的一部分，其中该第二个环选自芳族、二环芳族或二环的环，进一步的条件是当该第二个环存在时，只有第一个环是芳族的；
A1选自NRa、C(O)、S(O)、S(O)2、P(O)2、O、S或CRa，其中R选自H、低级烷基、支链烷基、羟基烷基、氨基烷基、硫代烷基、烷基羟基、烷硫基和烷基氨基，其中如果A1是NRa，则a＝1，而如果A1是CRa，则a＝2；
A2选自NR、C(O)、S(O)、S(O)2、P(O)2、O和S，A1与A2之间的连接是化学上正确的；
R0选自H、低级烷基和支链烷基；
L1选自价键、O、S、C(O)、S(O)、S(O)2、NRa和C1-C6烷基；L2选自价键、O、S、C(O)、S(O)、S(O)2、C1-C6烷基和NRa；或者L1和L2一起为价键；
每个Rb、Rd、Re、Rf要么不存在，要么选自H、C1-C6烷基、环烷基、支链烷基、羟基烷基、氨基烷基、硫代烷基、烷基羟基、烷硫基和烷基氨基；
每个p、q、m、r独立地是0至6的整数；
Rb和Rd一起是选自(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)m和(CH2)r-O-(CH2)m的部分；或者
Rb和Re一起是选自(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)m和(CH2)r-O-(CH2)m的部分；或者
Rd和Rf一起是选自(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)m和(CH2)r-O-(CH2)m的部分；或者
Rb和Rf一起是选自(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)m和(CH2)r-O-(CH2)m的部分；或者
Rd和Re一起是选自(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)m和(CH2)r-O-(CH2)m的部分；
R1选自(CRa)m、O、N、S、C(O)(O)R′、C(O)N(R′)2、SO3R′、OSO2R′、SO2R′、SOR′、PO4R′、OPO2R′、PO3R′、PO2R′和具有一个或多个杂环原子的3-6元杂环，其中R′选自氢、低级烷基、烷基羟基、支链烷基、支链烷基羟基，或者构成具有一个或多个杂环原子的闭合3-6元杂环，其中每个R′在存在一个以上R′的情况下是独立的；
R2选自氢、烷基、支链烷基、苯基、取代的苯基、卤素、烷基氨基、烷基氧代、CF3、磺酰氨基、取代的磺酰氨基、烷氧基、硫代烷基、磺酸盐、磺酸酯、磷酸盐、磷酸酯、膦酸盐、膦酸酯、羧基、酰氨基、脲基、取代的羧基、取代的酰氨基、取代的脲基和具有一个或多个杂环原子的3-6元杂环，进一步的条件是在环中可以存在一个或两个取代基R2，如果存在一个以上取代基R2，则每个取代基R2可以是相同或不同的；
R3选自氢、烷基、支链烷基、烷氧基、卤素、CF3、氰基、取代的烷基、羟基、烷基羟基、巯基、烷硫基、硫代烷基、氨基和氨基烷基；
n是1与5之间的整数，进一步的条件是如果n≥2，那么每个基团R3独立于其他基团R3。
2.权利要求1的化合物，其中该化合物选自化合物XXXVIII和XXXIX：
Figure A2006800116510004C1
3.权利要求1的化合物，其中该化合物选自化合物XII和XLI：
Figure A2006800116510004C2
4.权利要求1的化合物，其中该化合物选自化合物XLII、XLIII和XLIV：
Figure A2006800116510004C3
5.权利要求1的化合物，其中该化合物选自化合物XXXI、XXXII、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVI、XXXVII、LIV、LV和LX：
Figure A2006800116510005C1
Figure A2006800116510006C1
6.权利要求1的化合物，其中该化合物选自化合物III、IV、VI和VII：
Figure A2006800116510006C2
7.权利要求1的化合物，其中该化合物选自化合物I和LXI：
Figure A2006800116510006C3
Figure A2006800116510007C1
8.权利要求1的化合物，其中该化合物选自化合物XIV、XV、XVI、XVII、L和LI：
Figure A2006800116510007C2
9.权利要求1的化合物，其中该化合物选自化合物XXIII、XXV、XXVI、XXVII、XXVIII和XXIX：
Figure A2006800116510008C1
10.权利要求1的化合物，其中该化合物选自化合物VIII和IX：
Figure A2006800116510009C1
11.权利要求1的化合物，其中该化合物选自化合物II和XLVIII：
Figure A2006800116510009C2
12.权利要求1的化合物，其中该化合物选自化合物V和XLVII：
13.权利要求1的化合物，其中该化合物是化合物XVIII：
Figure A2006800116510010C1
14.权利要求1的化合物，其中该化合物是化合物LXII：
Figure A2006800116510010C2
15.权利要求1的化合物，其中该化合物选自化合物XXI和XXII：
16.权利要求1的化合物，其中该化合物选自化合物XIX和XX：
Figure A2006800116510010C4
17.权利要求1的化合物，其中该化合物是化合物XXX：
Figure A2006800116510011C1
18.权利要求1的化合物，其中该化合物是化合物LII：
Figure A2006800116510011C2
19.权利要求1的化合物，其中该化合物是化合物XLIX：
20.权利要求1的化合物，其中该化合物选自化合物X和XI：
21.权利要求1的化合物，其中该化合物是化合物XIII：
Figure A2006800116510011C5
22.权利要求1的化合物，其中该化合物是化合物XLVI：
Figure A2006800116510011C6
23.权利要求1的化合物，其中该化合物是化合物LIII：
24.权利要求1的化合物，其中该化合物选自化合物LVI和LVII：
Figure A2006800116510012C2
25.治疗与受损的血管稳定有关的疾患的方法，包含对有需要的受治疗者给予治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物。
26.权利要求25的方法，其中该疾患是心肌梗塞、中风、充血性心力衰竭、局部缺血或再灌注损伤、癌症、关节炎或其他关节病、视网膜病或玻璃体视网膜疾病、黄斑变性、自体免疫疾病、血管溢漏综合征、炎性疾病、水肿、移植物排斥、灼伤或者急性或成人呼吸窘迫综合征(ARDS)。
27.权利要求25的方法，其中该疾患是血管溢漏综合征(VLS)。
28.权利要求25的方法，其中该疾患是癌症。
29.权利要求25的方法，其中该疾患是一种眼科疾病。
30.权利要求29的方法，其中该眼科疾病选自年龄-相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病(DR)、糖尿病性黄斑水肿(DME)、癌症、青光眼和眼睛的其他病理症状。
31.权利要求29的方法，其中该化合物经玻璃体内或眼周途径被给药至眼睛后部。
32.权利要求29的方法，其中该化合物在滴眼剂形式的制剂中。
33.权利要求29的方法，其中该化合物对患有干性AMD的受治疗者给药。
34.权利要求29的方法，其中给予该化合物以降低该眼科疾病进展的危险。
35.权利要求25的方法，其中该疾患是ARDS。
36.权利要求25的方法，其中该疾患是自体免疫疾病。
37.权利要求25的方法，其中该疾患是灼伤。
38.权利要求25的方法，其中该疾患是中风。
39.权利要求25的方法，其中该疾患是心肌梗塞。
40.权利要求25的方法，其中该疾患是局部缺血或再灌注损伤。
41.权利要求25的方法，其中该疾患是关节炎。
42.权利要求25的方法，其中该疾患是水肿。
43.权利要求25的方法，其中该疾患是移植物排斥。
44.权利要求25的方法，其中该疾患是炎性疾病。
45.权利要求25的方法，其中该疾患是充血性心力衰竭。
46.权利要求25的方法，其中该疾患与激酶有关。
47.权利要求46的方法，其中该激酶是酪氨酸激酶。
48.权利要求46的方法，其中该激酶是丝氨酸激酶或苏氨酸激酶。
49.权利要求46的方法，其中该激酶是Src家族激酶。
50.药物组合物，包含至少一种权利要求1的化合物和其药学上可接受的载体。
51.制品，包括包装材料和含有在该包装材料内的药物组合物，其中该包装材料包括表明该药物组合物能够用于治疗与受损的血管稳定有关的疾患的标签，且其中该药物组合物包含至少一种权利要求1的化合物。
52.制品，包括包装材料和含有在该包装材料内的药物组合物，其中该包装材料包括表明该药物组合物能够用于治疗与血管渗透性溢漏或受损的血管稳定有关的疾患的标签，所述疾患选自心肌梗塞、中风、充血性心力衰竭、局部缺血或再灌注损伤、癌症、关节炎或其他关节病、视网膜病或另一种眼科疾病、黄斑变性、自体免疫疾病、血管溢漏综合征、炎性疾病、水肿、移植物排斥、灼伤或者急性或成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，且其中该药物组合物包含至少一种权利要求1的化合物。
53.权利要求52的制品，其中该疾患是癌症。
54.治疗与受损的血管稳定有关的疾患的方法，包括对需要这类治疗的受治疗者给予治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、晶型和个别非对映体。
55.权利要求54的方法，其中该疾患是血管溢漏综合征(VLS)。
56.权利要求54的方法，其中该疾患是癌症。
57.权利要求54的方法，其中该疾患是眼科疾病。
58.权利要求54的方法，其中该疾患是ARDS。
59.权利要求54的方法，其中该疾患是自体免疫疾病。
60.权利要求54的方法，其中该疾患是灼伤。
61.权利要求54的方法，其中该疾患是中风。
62.权利要求54的方法，其中该疾患是心肌梗塞。
63.权利要求54的方法，其中该疾患是局部缺血或再灌注损伤。
64.权利要求54的方法，其中该疾患是关节炎。
65.权利要求54的方法，其中该疾患是水肿。
66.权利要求54的方法，其中该疾患是移植物排斥。
67.权利要求54的方法，其中该疾患是炎性疾病。
68.治疗与受损的血管稳定有关的疾患的方法，包括对需要这类治疗的受治疗者给予治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、晶型和个别非对映体与抗炎剂、化疗剂、免疫调控剂、治疗性抗体或蛋白激酶抑制剂的组合。
69.治疗患有心肌梗塞或者面临此危险的受治疗者的方法，包括对该受治疗者给予治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，从而治疗该受治疗者。
70.治疗患有血管溢漏综合征(VLS)或者面临此危险的受治疗者的方法，包括对该受治疗者给予治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，从而治疗该受治疗者。
71.治疗患有癌症或者面临此危险的受治疗者的方法，包括对该受治疗者给予治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，从而治疗该受治疗者。
72.治疗患有中风或者面临此危险的受治疗者的方法，包括对该受治疗者给予治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，从而治疗该受治疗者。
73.治疗患有ARDS或者面临此危险的受治疗者的方法，包括对该受治疗者给予治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，从而治疗该受治疗者。
74.治疗患有灼伤或者面临此危险的受治疗者的方法，包括对该受治疗者给予治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，从而治疗该受治疗者。
75.治疗患有关节炎或者面临此危险的受治疗者的方法，包括对该受治疗者给予治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，从而治疗该受治疗者。
76.治疗患有水肿或者面临此危险的受治疗者的方法，包括对该受治疗者给予治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，从而治疗该受治疗者。
77.治疗患有血管溢漏综合征(VLS)或者面临此危险的受治疗者的方法，包括对该受治疗者给予治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，从而治疗该受治疗者。
78.治疗患有视网膜病或另一种眼科疾病或者面临此危险的受治疗者的方法，包括对该受治疗者给予治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，从而治疗该受治疗者。
79.治疗患有局部缺血或再灌注相关的组织损伤或伤害或者面临此危险的受治疗者的方法，包括对该受治疗者给予治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，从而治疗该受治疗者。
80.治疗患有自体免疫疾病或者面临此危险的受治疗者的方法，包括对该受治疗者给予治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，从而治疗该受治疗者。
81.治疗患有移植物排斥或者面临此危险的受治疗者的方法，包括对该受治疗者给予治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，从而治疗该受治疗者。
82.治疗患有炎性疾病或者面临此危险的受治疗者的方法，包括对该受治疗者给予治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，从而治疗该受治疗者。
83.制备药物组合物的方法，包括合并至少一种权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、晶型盐和个别非对映体与药学上可接受的载体的组合。
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