BR112014023639B1 - Composto inibidor de indazol, composição farmacêutica compreendendo dito composto e uso terapêutico do mesmo - Google Patents

Composto inibidor de indazol, composição farmacêutica compreendendo dito composto e uso terapêutico do mesmo Download PDF

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Abstract

inibidores de indazol do caminho de sinal wnt e usos terapêuticos destes. são descritos compostos de indazol para tratar várias doenças e patologias. mais particularmente, a presente invenção diz respeito ao uso de um composto de indazol ou análogos destes no tratamento de desordens caracterizadas pela ativação de sinalização do caminho wnt (por exemplo, câncer, proliferação celular anormal, angiogênese, mal de alzheimer, doença do pulmão e osteoartrite), a modulação de eventos celulares mediados por sinalização do caminho wnt, bem como condições/desordens/doenças neurológicas de doença genética devido às mutações ou desrregulação do caminho wnt e/ou de um ou mais dos componentes de sinalização de wnt. também são fornecidos métodos para tratar estados de doença relacionados a wnt.

Description

Pedidos de Patente Relacionados Referência cruzada aos pedidos de patente relacionados
[001] Este pedido de patente reivindica o benefício do pedido de patente provisório U.S. No. 61/620.107, depositado em 4 de abril de 2012, que está aqui incorporado pela referência na íntegra.
Antecedentes da invenção Campo da invenção
[002] Esta invenção diz respeito a inibidores de uma ou mais proteínas no caminho Wnt, incluindo inibidores de uma ou mais proteínas Wnt e composições compreendendo os mesmos. Mais particularmente, diz respeito ao uso de um composto de indazol ou sais ou análogos destes, no tratamento de desordens caracterizadas pela ativação de sinalização do caminho Wnt (por exemplo, câncer, proliferação celular anormal, angiogênese, doença de Alzheimer, doença do pulmão e osteoartrite), a modulação de eventos celulares mediados por sinalização do caminho Wnt, bem como condições/desordens/doenças neurológicas de doença genética devido à mutação ou desrregulação do caminho Wnt e/ou de um ou mais dos componentes de sinalização de Wnt.Também fornecidos são métodos para tratar estados de doença relacionados a Wnt.
Descrição da tecnologia relacionada
[003] Formação de padrão é a atividade pela qual células embriônicas formam arranjos espaciais ordenados de tecidos diferenciados. Especulação dos mecanismos que salientam estes efeitos de padronagem normalmente centram na secreção de uma molécula de sinalização que aumenta uma resposta apropriada dos tecidos o padronizados. Trabalho mais recente reivindicados na identificação de tais moléculas de sinalização implica em proteínas secretadas codificadas por membros individuais de um número pequeno de famílias de gene.
[004] Uma ideia antiga em biologia do câncer é que câncers surge e cresce devido à formação de células tronco de câncer, que podem constituir somente uma minoria das células em um tumor, mas são não obstantes críticas para sua propagação. Células tronco aparecem como a célula de origem de câncer em virtude de sua capacidade pré-existente de auto-regeneração e de replicação ilimitada. Álém do mais, células tronco são relativamente duradouras em comparação a outras células nos tecidos, fornecendo uma maior oportunidade de acumular as múltiplas mudações adicionais que podem ser requeridas para aumentar a taxa de proliferação celular e produzem cânceres clinicamente significativos. De interesse particular recente na origem do câncer é a observação que o caminho de sinalização Wnt, que implicou na auto-regeneração de célula tronco em tecidos normais, mediante contínua ativação também foi associado com o início e crescimento de muitos tipos de câncer. Este caminho assim fornece uma ligação potencial entre a auto-regeneração normal de células tronco e a proliferação aberrantemente regulada das células tronco de câncer.
[005] O família do fator de crescimento de Wnt inclui mais que 10 genes identificados no camundongo e pelo menos 7 genes identifiados no humano. Membros da família de Wnt das moléculas de sinalização medeiam muitos processos de padronização de faixa curta e longa importantes durante desenvolvimento de invertebrados e vertebrados. O caminho de sinalização Wnt é conhecido por seu papel importante nas interações indutivas que regulam o crescimento e diferenciação e provavelmente também exerce papéis importantes na manutenção homeostática da integridade de tecido pós-embriogênico. Wnt estabiliza p-catenina citoplasmática, que estimula a expressão de genes incluindo c-myc, c jun, fra-l e ciclina Dl. Álém do mais, desrregulação da sinalização Wnt pode causar defeitos de desenvolvimento e é implicado na gênese de vários cânceres humanos. Mais recentemente, o caminho Wnt foi implicado na manutenção de células tronco ou progenitoras em uma lista crescente de tecidos adultos que agora inclui pele, sangue, intestino, próstata, músculo e o sistema nervoso.
[006] Também acredita-se que a ativação patológica do caminho Wnt seja o evento inicial que leva ao câncer colorretal em mais de 85 % dos casos esporádicos no mundo ocidental. Ativação de o caminho Wnt também foi extensivamente reportada para carcinoma hepatocelular, câncer de mama, câncer de ovário, câncer pancreático, melanomas, mesoteliomas, linfomas e leucemias. Além do câncer, inibidores do caminho Wnt podem ser usados para pequisa de célula tronco ou para o tratamento de quaisquer doenças caracterizadas por ativação aberrante de Wnt, tais como retinopatia diabética, fibrose pulmonar, artrite reumatóide, escleroderma, bem como infecções micóticas e virais e doenças ósseas e cartilaginosas. Como tal, é um alvo terapêutico que é de maior interesse no campo.
[007] Além do câncer, existem muitos casos de doenças genéticas devido a mutações em componentes de sinalização de Wnt. Exemplos de algumas das muitas doenças são doença de Alzheimer [Proc. Natl. Acad. Sci. U S A(2007), 104(22), 94349], osteoartrite, poliposis coli [Science(1991), 253(5020), 665-669], defeitos de densidade óssea e vasculares nos olhos (síndrome osteoporose-pseudoglioma, OPPG)[N. Engl. J. Med. (2002), 346(20), 1513-21], vitreo-retinopatia exudativa familiar[Hum. Mutat. (2005), 26(2), 104-12], retinal angiogênese retinal [Nat. Genet. (2002), 32(2), 326-30], doença coronária precoce [Science(2007), 315(5816), 127882], síndrome tetra-amelia [Am. J. Hum. Genet. (2004), 74(3), 558-63], regressão e virilização do duto Müllerian [Engl. J. Med. (2004), 351(8), 792-8], síndrome de SERKAL [Am. J. Hum. Genet. (2008), 82(1), 39-47], diabetes melito tipo 2 [Am. J. Hum. Genet. (2004), 75(5), 832-43; N. Engl. J. Med. (2006), 355(3), 241-50], síndrome de Fuhrmann [Am. J. Hum. Genet. (2006), 79(2), 402-8], síndrome de Al-Awadi/Raas- Rothschild/Schinzel phocomelia [Am. J. Hum. Genet. (2006), 79(2), 402-8], displasia odonto-onicho-dérmica [Am. J. Hum. Genet. (2007), 81(4), 821-8], obesidade [Diabetologia (2006), 49(4), 678-84], malformação mão/pé [Hum. Mol. Genet. (2008), 17(17), 2644-53], síndrome da duplicação caudal [Am. J. Hum. Genet. (2006), 79(1), 155-62], agênese dos dentes [Am. J. Hum. Genet. (2004), 74(5), 1043-50], tumor de Wilms [Science (2007), 315(5812), 642-5], displasia esquelética [Nat. Genet. (2009), 41(1), 95-100], hiperplasia dérmica focal [Nat. Genet. (2007), 39(7), 836-8], anonichia recessiva autossômica [Nat. Genet. (2006), 38(11), 1245-7], defeitos do tubo neural [N. Engl. J. Med. (2007), 356(14), 1432-7], síndrome de alfa-talassemia (ATRX) [The Journal of Neuroscience (2008), 28(47), 12570 -12580], síndrome do X frágil [PLoS Genetics (2010), 6(4), e1000898], síndrome de ICF, síndrome de Angelman [Brain Research Bulletin (2002), 57(1), 109-119], síndrome de Prader-Willi [Journal of Neuroscience (2006), 26(20), 5383-5392], síndrome de Beckwith-Wiedemann [Pediatric and Developmental Pathology (2003), 6(4), 299-306] e síndrome de Rett.
[008] Regulação de sinalização celular pelo caminho de sinalização Wnt é crítica para a formação de circuitos neurais. Caminho Wnt modula em tecido neural, entre outras coisas, explçoração do éxon, desenvolvimento dendrítico e montagem sináptica. Embora diferentes receptores, caminho Wnt ativa e/ou regula diversos caminhos de sinalização e outros processos que levam a mudanças de local no citoesqueleto ou mudanças celulares globais que envolvem função nuclear. Recentemente, uma ligação entre atividade neuronal, essencial para formação e refino de conexões neuronais e sinalização de Wnt não foi coberta. De fato, atividade neuronal regula a liberação das várias proteínas Wnt e a localização de seus receptores. Caminho Wnt medeia mudanças estruturais sinápticas induzidas pela atividade ou experiência neuronal. Evidência sugere que disfunção na sinalização de Wnt contribui para desordens neurológicas [Brain Research Reviews (2000), 33(1), 112; Oncogene (2006) 25(57), 7545-7553; Molecular Neurodegeneration (2008), 3, 9; Neurobiology of Desease (2010), 38(2), 148-153; Journal of Neurodevelopmental Desordens (2011), 3(2), 162-174and Cold Spring Harbor Perspectives in Biology February (2012), 4(2)].
Sumário da Invenção
[009] A presente invenção disponibiliza métodos e reagentes, que envolvem contato de uma célula com um agente, tais como um composto aromático, em uma quantidade suficiente para antagonizar uma atividade Wnt, por exemplo, para reverter ou controlar um estado aberrante de crescimento ou corrigir uma desordem genética devido a mutações em componentes de sinalização de Wnt.
[0010] Algumas modalidades aqui descritas incluem inibidores de Wnt contendo um núcleo de indazol. Outras modalidades aqui descritas incluem composições farmacêuticas e métodos de tratamento que usam estes compostos.
[0011] Uma modalidade aqui descrita inclui um composto tendo a estrutura da fórmula I:
Figure img0001
bem como promedicamentos e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
[0012] Em algumas modalidades da fórmula (I): R1 é -heteroarilR3R4; R2 é selecionado do grupo que consiste em H, -heteroarilR5, -heterociclilR6 e -arilR7; R3 é selecionado do grupo que consiste em H,-heterociclilR8, -NHC(=O)R9, - NHSO2R10, -NR11R12 e -(C1-6alquil)NR11R12; com a condição de que R2 e R3 não sejam ambos H; R4 é 1-3 substituintes cada um selecionado do grupo que consiste em H, alquila C1-9 , haleto, -CF3, -CN, OR13 e amino; cada R5 é independentemente 1-4 substituintes cada um selecionado do grupo que consiste em H, alquila C1-9 , haleto, -CF3, -CN, OR13, -C(=O)R11, amino e - (alquil C1-6)NR11R12; cada R6 é independentemente 1-5 substituintes cada um selecionado do grupo que consiste em H, alquila C1-9 , haleto, -CF3, -CN, OR13 e amino; cada R7 é independentemente 1-5 substituintes cada um selecionado do grupo que consiste em H, alquila C1-9 , haleto, -CF3, -CN, OR13, amino, -(alquil Ci- 6)NHSO2R11, -NR12(alquil C1-6)NR11R12 e -(alquil C1-6)NR11R12; R8 é 1-5 substituintes cada um selecionado do grupo que consiste em H, alquila C1-9 , haleto, -CF3, -CN, OR13 e amino; R9 é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-9 , -heteroarilR5, - heterociclilR6, -arilR7 e -CH2carbociclila; R10 é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-9 , -heteroarilR5, - heterociclilR6, -arilR7 e -carbociclilR14; cada R11 é independentemente selecionado de alquila C1-6; cada R12 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H e alquila C1-6; cada R11 e R12 são opcionalmente ligados para formar um anel heterocíclico de cinco ou seis membros; cada R13 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H e alquila C1-6; R14 é 1-5 substituintes cada um selecionado do grupo que consiste em H, alquila C1-9 , haleto, -CF3, -CN, OR13 e amino; com a condição de que Fórmula I não seja uma estrutura selecionada do grupo que consiste em:
Figure img0002
[0013] Algumas modalidades incluem estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis de um composto da fórmula geral (I).
[0014] Algumas modalidades incluem promedicamentos de um composto da fórmula geral (I).
[0015] Algumas modalidades da presente invenção incluem composições farmacêuticas compreendendo um composto da fórmula geral (I) e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0016] Outras modalidades aqui descritas incluem métodos de inibir um ou mais membros do caminho Wnt, incluindo uma ou mais proteínas Wnt administrando a um sujeito afetado por uma desordem ou doença em que sinalização de Wnt aberrante é implicada, tais como câncer e outras doenças associadas com angiogênese anormal, proliferação celular, ciclização celular e mutações em componentes de sinalização de Wnt, um composto de acordo com qualquer uma das fórmulas anteriores. Desta maneira, os compostos e composições fornecidos aqui podem ser usados para tratar câncer, reduzir ou inibir angiogênese, reduzir ou inibir proliferação celular e corrigir uma desordem genética devido a mutações em componentes de sinalização de Wnt. Exemplos não limitantes de doenças que podem ser tratadas com os compostos e composições fornecidos aqui incluem uma variedade de cânceres, retinopatia diabética, fibrose pulmonar, artrite reumatóide, escleroderma, infecções micóticas e virais, osteochondrodysplasia, mal de Alzheimer, doença do pulmão, osteoartrite, poliposis coli, síndrome osteoporose-pseudoglioma, vitreo- retinopatia exudativa familiar, retinal angiogênese retinal, doença coronária precoce, síndrome tetra-amelia, regressão e virilização do duto Müllerian, síndrome de SERKAL, diabetes melito tipo 2, síndrome de Fuhrmann, síndrome de Al-Awadi/Raas- Rothschild/Schinzel phocomelia, displasia odonto-onicho-dérmica, obesidade, malformação mão/pé, síndrome da duplicação caudal, agênese dos dentes, tumor de Wilms, displasia esquelética, hiperplasia dérmica focal, anonichia recessiva autossômica, defeitos do tubo neural, síndrome de alfa-talassemia (ATRX), síndrome do X frágil, síndrome de ICF, síndrome de Angelman, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Beckwith-Wiedemann e síndrome de Rett.
[0017] Uma outra modalidade aqui descrita inclui uma composição farmacêutica que tem um composto de acordo com qualquer uma das fórmulas anteriores e um veículo farmaceuticamente aceitável, diluente ou excipiente.
[0018] Algumas modalidades da presente invenção incluem métodos para preparar um composto da fórmula geral (I).
[0019] Deve-se entender que tanto a descrição geral anterior quanto a seguinte descrição detalhada são exemplares e explanatórias somente e não são restritivas da invenção, conforme reivindicado.
Descrição detalhada da invenção
[0020] Composições e métodos para inibir um ou mais membros do caminho Wnt, incluindo uma ou mais proteínas Wnt podem ser de enorme benefício. Certas modalidades fornecem tais composições e métodos. Certos compostos e métodos relacionados são descritos no pedido de patente U.S. No. de série 12/852.706, depositado em 9 de agosto de 2010, que reivindica prioridade para os pedidos de patente provisórios U.S. Nos. de série 61/232.603 e 61/305.459, todos os quais estão aqui incorporados pela referênia na íntegra.
[0021] Algumas modalidades dizem respeito a um método para tratar uma doença, tais como cânceres, retinopatia diabética, fibrose pulmonar, artrite reumatóide, escleroderma, infecções micóticas e virais, osteochondrodysplasia, doença de Alzheimer, doença do pulmão, osteoartrite, poliposis coli, síndrome osteoporose-pseudoglioma, vitreo-retinopatia exudativa familiar, retinal angiogênese retinal, doença coronária precoce, síndrome tetra-amelia, regressão e virilização do duto Müllerian, síndrome de SERKAL, diabetes melito tipo 2, síndrome de Fuhrmann, síndrome de Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel phocomelia, displasia odonto- onicho-dérmica, obesidade, malformação mão/pé, síndrome da duplicação caudal, agênese dos dentes, tumor de Wilms, displasia esquelética, hiperplasia dérmica focal, anonichia recessiva autossômica, defeitos do tubo neural, síndrome de alfa- talassemia (ATRX), síndrome do X frágil, síndrome de ICF, síndrome de Angelman, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Beckwith-Wiedemann e síndrome de Rett.
[0022] Em algumas modalidades, composições farmacêuticas são fornecidas que são efetivas para o tratamento de uma doença de um animal, por exemplo, um mamífero, causada pelas mutações de ativação patológica do caminho Wnt. A composição inclui um veículo farmaceuticamente aceitável e um inibidor do caminho Wnt da forma aqui descrita.
Definições
[0023] A menos que de outra forma definido, todos os termos técnicos e científicos aqui usados têm o mesmo significado que comumente entendido por um versado na tecnologia ao qual descrição pertence. Todas as patentes, pedidos de patente, pedidos de patente publicados e outras publicações estão incorporadas pela referência na íntegra. No evento que há uma pluralidade de definições para um termo aqui, os nesta seção prevalecem a menos que de outra forma estabelecido.
[0024] Neste relatório e nas reivindicações, os seguintes termos têm os significados definidos. Da forma aqui usada, “alquila” significa um grupo químico de cadeia ramificada ou reta contendo somente carbono e hidrogênio, tais como metila, etila, n-propilisopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, terc-pentila, neopentila, isopentila e sec-pentila. Grupos alquila podem ser tanto não substituído ou substituído com um ou mais substituintes, por exemplo, haleto, alcóxi, acilóxi, amino, amido, ciano, nitro, hidroxila, tio, carbóxi, carbonila, benzilóxi, arila, heteroarila, heterociclila, carbocicila ou outra funcionalidade que pode ser adequadamente bloqueada, se necessário para propósitos da invenção, com um grupo protetor. Grupos alquila podem ser saturados ou insaturados (por exemplo, contendo -C=C- ou -C C- subunidades), em uma ou várias posições. Tipicamente, grupos alquila compreenderão 1 a 9 átomos de carbono, preferivelmente 1 a 6, mais preferivelmente 1 a 4 e acima de tudo preferivelmente 1 a 2 átomos de carbono.
[0025] Da forma aqui usada, “carbociclila” significa um sistema de anel cíclico contendo somente átomos de carbono na espinha dorsal do sistema de anel, tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e cicloexenila. Carbociclilas podem incluir múltiplos anéis fundidos. Carbociclilas podem ter qualquer grau de saturação fornecido que pelo menos um anel no sistema de anel não é aromático. Grupos carbociclila podem ser tanto não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes, por exemplo, alquila, haleto, alcóxi, acilóxi, amino, amido, ciano, nitro, hidroxila, mercapto, carbóxi, carbonila, benzilóxi, arila, heteroarila ou outra funcionalidade que pode ser adequadamente bloqueada, se necessário para propósitos da invenção, com um grupo protetor. Tipicamente, grupos carbociclila compreenderão 3 a 10 átomos de carbono, preferivelmente 3 a 6.
[0026] Da forma aqui usada, “alquila inferior” significa um subconjunto de alquila e assim é um substituinte hidrocarboneto, que é reto ou ramificado. Alquilas inferiores preferidos são de 1 a cerca de 4 carbonos e podem ser ramificados ou retos. Exemplos de alquila inferior incluem butila, propila, isopropila, etila e metila. Igualmente, radicais que usam a terminologia “inferior” referem-se aos radicais preferivelmente com 1 a cerca de 4 carbonos na porção alquila do radical.
[0027] Da forma aqui usada, “amido” significa um grupo H-CON- ou alquil-CON-, carbociclil-CON-, aril-CON-, heteroaril-CON- ou heterociclil-CON em que o grupo alquila, carbociclila, heteroarila, arila ou heterociclila é da forma aqui descrita.
[0028] Da forma aqui usada, “arila” significa um radical aromático tendo um anel simples (por exemplo, fenila) ou múltiplos anéis condensados (por exemplo, naftila ou antrila) com somente átomos de carbono presentes na espinha dorsal do anel. Grupos arila podem ser tanto não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes, por exemplo, amino, ciano, hidroxila, alquila inferior, haloalquila, alcóxi, nitro, halo, mercapto e outros substituintes. Um arila carbocíclico preferido é fenila.
[0029] Da forma aqui usada, o termo “heteroarila” significa um radical aromático tendo um ou mais heteroátomo(s) (por exemplo, N, O ou S) na espinha dorsal do anel e pode incluir um anel simples (por exemplo, piridina) ou múltiplos anéis condensados (por exemplo, quinolina). Grupos heteroarila podem ser tanto não substituído ou substituído com um ou mais substituintes, por exemplo, amino, ciano, hidroxila, alquila inferior, haloalquila, alcóxi, nitro, halo, mercapto e other substituintes. Exemplos de heteroarilas incluem thienila, piridinila, furila, oxazolila, oxadiazolila, pirrolila, imidazolila, triazolila, tiodiazolila, pirazolila, isoxazolila, thiadiazolila, piranila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, triazinila, tiazolil benzotienila, benzoxadiazolila, benzofuranila, benzimidazolila, benzotriazolila, cinnolinila,indazolila, indolila, isoquinolinila, isotiazolila, naftiridinila, purinila, tienopiridinila,pirido[2,3-d]pirimidinila, pirrolo[2,3-b]piridinila, quinazolinila,quinolinila, tieno[2,3-c]piridinila, pirazolo[3,4- b]piridinila, pirazolo[3,4-c]piridinila, pirazolo[4,3-c]piridina, pirazolo[4,3-b]piridinila, tetrazolila e outros.
[0030] Nestas definições claramente contempla-se que substituição nos anéis arila e heteroarila está no escopo de certas modalidades. Onde substituição ocorre, o radical é chamado arila substituído ou heteroarila substituído. Preferivelmente um a três e mais preferivelmente um ou dois substituintes ocorrem no anel arila. Todavia, muitos substituintes serão usados, substituintes preferidos incluem os comumente encontrados em compostos arila, tais como alquila, carbociclila, hidróxi, alcóxi, ciano, halo, haloalquila, mercapto e similares.
[0031] Da forma aqui usada, “amida” inclui tanto RNR’CO- quanto RCONR’- . R pode ser alquila substituído ou não substituído, heterociclila substituído ou não substituído, heteroarila substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído ou carbociclila substituído ou não substituído. R’ pode ser H ou alquila substituído ou não substituído.
[0032] Da forma aqui usada, “halo”, “haleto” ou “halogênio” é um radical do átomo cloro, bromo, flúor ou iodo. Cloro, bromo e flúor são haletos preferidos. Haleto acima de tudo preferido é flúor.
[0033] Da forma aqui usada, “haloalquila” significa um substituinte hidrocarboneto, que é um alquila, alquenila ou alquinila reto ou ramificado ou cíclico substituído com átomo de cloro, bromo, flúor ou iodo. Acima de tudo preferido destes são fluoralquilas, em que um ou mais dos átomos de hidrogênio foram substituídos por flúor. Haloalquilas preferidos são de 1 a cerca de 3 carbonos de comprimento, haloalquilas mais preferidos são 1 a cerca de 2 carbonos e acima de tudo preferidos são 1 carbono de comprimento. Versados perceberão então que da forma aqui usada, “haloalquileno” significa uma variante di-radical de haloalquila, tais di-radicais podem agir como espaçadores entre radicais, outros átomos ou entre o anel pai e um outro grupo funcional.
[0034] Da forma aqui usada, “heterociclila” significa um sistema de anel cíclico compreendendo pelo menos um heteroátomo na espinha dorsal do sistema de anel. Heterociclilas podem incluir múltiplos anéis fundidos. Heterociclilas podem ter qualquer grau de saturação desde que pelo menos um anel no sistema de anel não é aromático. Heterociclilas poedm ser substituídos ou não substituídos com um ou mais substituintes, por exemplo, alquila, haleto, alcóxi, acilóxi, amino, amido, ciano, nitro, hidroxila, mercapto, carbóxi, carbonila, benzilóxi, arila, heteroarila e outros substituintes e são anexados a outros grupos por meio de qualquer valência disponível, preferivelmente qualquer carbono ou nitrogênio disponível. Heterociclos mais preferidos são de 5-7 membros. Em heterociclos monocíclicos de seis membros, o heteroátomo(s) são selecionados de um até três de O, N ou S e em que quando o heterociclo é de cinco membros, preferivelmente ele tem um ou dois heteroátomos selecionados de O, N ou S. Exemplos de heterociclila incluem azirinila, aziridinila, azetidinila, oxetanila, tietanila,1,4,2-ditiazolila, 1,3-benzodioxolila, diidroisoindolila, diidroisoquinolinila, diidrocinnolinila, diidrobenzodioxinila, diidro[1,3]oxazolo[4,5- b]piridinila, benzotiazolila, diidroindolila, diidropiridinila,1,3-dioxanila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxolanila, isoindolinila,morpholinila, tiomorpholinila, piperazinila, piranila, pirrolidinila, tetraidrofurila, tetraidropiridinila, oxazinila, tiazinila, tiinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, piperidinila, pirazolidinil imidazolidinila, tiomorfolinila e outros.
[0035] Da forma aqui usada, “amino substituído” significa um radical amino que é substituído por um ou dois grupos alquila, carbociclila, arila, heteroarila ou heterociclila, em que o alquila, carbociclila, arila, heteroarila ou heterociclila são conforme definido anteriormente.
[0036] Da forma aqui usada, “tiol substituído” significa grupo RS em que R é um grupo alquila, um arila, heteroarila ou um heterociclila, em que o alquila, carbociclila, arila, heteroarila ou heterociclila são conforme definido anteriormente.
[0037] Da forma aqui usada, “sulfonila” significa um grupo alquilO2, arilSO2, heteroarilSO2, carbociclilO2 ou heterociclil-SO2 em que o alquila, carbociclila, arila, heteroarila ou heterociclila são conforme definido anteriormente.
[0038] Da forma aqui usada, “sulfonamido” significa um grupo alquil-S(O)2N- , aril-S(O)2N-, heteroaril-S(O)2N-, carbociclil-S(O)2N- ou heterociclil-S(O)2N- em que o grupo alquila, carbociclila, arila, heteroarila ou heterociclila é da forma aqui descrita.
[0039] Da forma aqui usada, quando dois grupos são indicados para ser “ligados” ou “unidos” para formar um “anel,” deve-se entender que uma ligação é formada entre os dois grupos e pode envolver substituição de um átomo de hidrogênio em um ou ambos os grupos com a ligação, formando assim um arila carbociclila, heterociclila, arila ou heteroanel. Versados perceberão que tais anéis podem e são prontamente formados por reações química de rotina e está no âmbito dos versados tanto prever tais anéis quanto os métodos de suas formações. Preferidos são anéis tendo de 3-7 membros, mais preferivelmente 5 ou 6 membros. Da forma aqui usada o termo “anel” ou “anéis” quando formado pela combinação de dois radicais refere-se a anéis heterocíclicos, carbocíclicos, arila ou heteroarila.
[0040] Versados na técnica perceberão que algumas estruturas da forma aqui descrita podem ser formas de ressonância ou tautômeros de compostos que podem ser bastante representados por outras estruturas químicas, mesmo quando cineticamente; versados percebem que tais estruturas são somente uma porção muito pequena de uma amostra de tal composto(s). Tais compostos são claramente contemplados no escopo desta invenção, embora tais formas de ressonância ou tautômeros não sejam aqui representados.
[0041] Os compostos fornecidos aqui podem englobar várias formas estereoquímicas. Os compostos também englobam diastereômeros, bem como isômeros óticos, por exemplo, misturas de enantiômeros incluindo misturas racêmicas, bem como enantiômeros e diastereômeros individuais, que surgem como uma consequência da assimetria estrutural em certos compostos. Separação dos isômeros individuais ou síntese seletiva dos isômeros individuais é realizada pela aplicação de vários métodos que são bem conhecidos pelos versados na tecnologia. A menos que de outra forma indicado, quando um composto descrito é nomeado ou apresentado por uma estrutura sem especificar a estereoquímica e tem um ou mais centros quirais, sabe-se representar todos os possíveis estereoisômeros do composto.
[0042] O termo “administração” ou “administrar” refere-se a um método de dar uma dosagem de um composto ou composição farmacêutica a um vertebrado ou invertebrado, incluindo um mamífero, um pássaro, um peixe ou um anfíbio, onde o método é, por exemplo, oral, subcutâneo, intravenosa, intranasal, tópica, transdérmica, intraperitoneal, intramuscular, intrapulmonar, vagina, retal, ontológica, neuro-otológica, intraocular, subconjutival, por meio de injeção na câmara do olho anterior, intravitreal, intraperitoneal, intratecal, intracística, intrapleural, por meio de irrigação na ferida, intrabucal, intra-abdominal, intra-articular, intra-aural, intrabronquial, intracapsular, intrameningeal, por meio de inalação, por meio de instilação endotraqueal ou endobronquial, por meio de instilação direta nas cavidades pulmonares, intraespinhal, intrasinovial, intratoráxical, por meio de irrigação por toracostomia, epidural, intratimpânica, intracisternal, intravascular, intraventricular, intraóssea, por meio de irrigação do osso infectado ou por meio da aplicação como pare de qualquer mistura com um dispositivo prostético. O método preferido de administração poed variar dependendo de vários fatores, por exemplo, os componentes da composição farmacêutica, o local da doença, a doença envolvida e a sevedidade da doença.
[0043] Um “diagnóstico” da forma aqui usada é um composto, método, sistema ou dispositivo que ajuda na identificação e caracterização de um estado saudável ou doente. O diagnóstico pode ser usado em arranjos padrão conforme conhecido na tecnologia.
[0044] O termo “mamífero” é usado no seu sentido biológico. Assim, especificamente inclui humanos, gado, cavalos, cães e gatos, mas também inclui muitas outras espécies.
[0045] O termo “veículo farmaceuticamente aceitável” ou “excipiente farmaceuticamente aceitável” inclui qualquer e todos os solventes, co-solventes, agentes complexantes, meio de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e de retardo da absorção e similares que não são biologicamente ou de outra maneira indesejáveis. O uso de tais meios e agentes para substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecido na tecnologia. Exceto na medida como qualquer meio ou agente convencional é incompatível com o ingrediente ativo, seu uso nas composições terapêuticas é contemplado. Ingredientes ativos suplementares também podem ser incorporados nas composições. Álém do mais, vários adjuvantes, tais como são comumente usados na tecnologia podem ser incluídos. Estes e outros tais compostos são descritos na literatura, por exemplo, no Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJ. Considerações para a inclusão de vários componentes nas composições farmacêuticas são descritas, por exemplo, em Gilman et al. (Eds.) (2010); Goodman and Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12a Ed., The McGraw-Hill Companies.
[0046] O termo “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se a sais que retêm a efetividade biológica e propriedades dos compostos fornecidas aqui e que não são biologicamente ou de outra forma indesejáveis. Em muitos casos, os compostos fornecidos aqui são capazes de formar sais de ácido e/ou base em virtude da presença de grupos amino e/ou carboxila ou grupos similares a este. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos. Ácidos inorgânicos dos quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares. Ácidos orgânicos dos quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maléico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfôico, ácido salicílico e similares. Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com bases inorgânicas e orgânicas. Bases inorgânicas das quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e similares; particularmente preferidos são os sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio. Bases orgânicas das quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas que ocorrem naturalmente, aminas cíclicas, resinas de troca iônica básicas e similares, especificamente, tais como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina e etanolamina. Muitos sais como estes são conhecidos na tecnologia, conforme descrito em WO 87/05297.
[0047] “Solvato” refere-se ao composto formado pela interação de um solvente e um inibidor do caminho Wnt, um metabólito ou sal destes. Solvatos adequados são solvatos farmaceuticamente aceitáveis incluindo hidratos.
[0048] “Paciente” da forma aqui usada, significa um mamífero humano ou não humano, por exemplo, um cão, um gato, um camundongo, um rato, uma vaca, uma ovelha, um porco, um carneiro, um primata não humano ou um pássaro, por exemplo, uma galinha, bem como qualquer outro vertebrado ou invertebrado.
[0049] Por “quantidade terapeuticamente efetiva” ou “quantidade farmaceuticamente efetiva” de um composto da forma aqui fornecida é uma que é suficiente para alcançar o efeito desejado e pode variar de acordo com a natureza e severidade da condição da doença e a potência do composto. “Quantidade terapeuticamente efetiva” também deve incluir um ou mais dos compostos da fórmula (I) em combinação com um ou mais outros agentes que são efetivos para inibir doenças e/ou condições relacionadas a Wnt. A combinação de compostos é preferivelmente uma combinação sinergística. Sinergia, conforme descrito, por exemplo, por Chou,Cancer Research (2010), 70(2), 440-446, ocorre quando o efeito dos compostos quando administrados em combinação é maior que o efeito aditivo dos compostos quando administrados sozinhos como um agente único. No geral, um efeito sinergístico é mais claramente demonstrado em concentrações subideais dos compostos. Percebe-se que diferentes concentrações podem ser empregadas para profilaxia que para o tratamento de uma doença ativa. Esta quantidade ainda pode depender da altura, peso, sexo, idade e histórico médico do paciente.
[0050] Um efeito terapêutico alivia, até certo ponto, um ou mais dos sintomas da doença e inclui curia de uma doença. “Cura” significa que os sintomas da doença ativa são eliminados. Entretanto, certos efeitos a longo prazo ou permanentes da doença podem existir mesmo depois que uma cura é obtida (tal como dano extensivo ao tecido).
[0051] “Tratar,” “tratamento,” ou “tratando,” da forma aqui usada refere-se a administração de um composto ou composição farmacêutica da forma aqui fornecida para propósitos terapêuticos. O termo “tratamento terapêutico” refere-se à administração do tratamento a um paciente que já sofre de uma doença assim causando um efeito terapeuticamente benéfico, tais como aliviando sintomas existentes, prevenindo sintomas adicionais, aliviando ou prevenindo as causas metabólicas salientadas dos sintomas, postergando ou prevenindo o desenvolvimento adicional de uma desordem e/ou reduzindo a severidade dos sintomas que serão ou são esperados de desenvolver.
[0052] “Eluição do medicamento” e ou liberação controlada da forma aqui usada refere-se a qualqauer e todos os mecanismos, por exemplo, difusão, migração, permeão e/ou dessorção pelos quais o medicamento(s) incorporado na eluição do material medicamento passa nele como o tempo no tecido corporal circundante.
[0053] “Eluição do material medicamento” e ou material de liberação controlada da forma aqui usada refere-se a qualquer material natural, sintético ou semi-sintético capaz de adquirir e reter uma forma ou configuração desejada e no qual um ou mais medicamentos podem ser incorporados e dos quais medicamentos incorporados são capazes de eluir com o tempo.
[0054] “Medicamento que pode ser eluído” da forma aqui usada refere-se a qualquer medicamento ou combinação de medicamentos tendo a capacidade de passar com o tempo da eluição do material medicamento em que ele é incorporado nas áreas circundantes do corpo. Compostos
[0055] Os compostos e composições aqui descritos podem ser usados como agentes antiproliferativos, por exemplo, agentes anticâncer e antiangiogênese, e/ou como inibidores do caminho de sinalização Wnt, por exemplo, para tratar doenças ou desordens associadas com sinalização de Wnt aberrante. Álém do mais, os compostos podem ser usados como inibidores de uma ou mais quinases, receptores de quinase ou complexos de quinase. Tais compostos e composições também são usados para controlar proliferação celular, diferenciação, e/ou apoptose.
[0056] Algumas modalidades da presente invenção incluem compostos, sais, sais farmaceuticamente aceitáveis ou promedicamentos da fórmula(I):
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[0057] Em algumas modalidades, R1 é -heteroarilR3R4.
[0058] Em algumas modalidades, R2 é selecionado do grupo que consiste em H, -heteroarilR5, -heterociclilR6 e -arilR7.
[0059] Em algumas modalidades, R3 é selecionado do grupo que consiste em H,-heterociclilR8, -NHC(=O)R9, -NHSO2R10, -NR11R12e -(alquil C1-6)NR11R12.
[0060] Em algumas modalidades, existe a condição de que R2 e R3 não sejam ambos H.
[0061] Em algumas modalidades, R4 é 1-3 substituintes cada um selecionado do grupo que consiste em H, alquila C1-9 , haleto, -CF3, -CN, OR13 e amino.
[0062] Em algumas modalidades, cada R5 é independentemente 1-4 substituintes cada um selecionado do grupo que consiste em H, alquila C1-9 , haleto, - CF3, -CN, OR13, -C(=O)R11, amino e -(alquil C1-6)NR11R12.
[0063] Em algumas modalidades, cada R6 é independentemente 1-5 substituintes cada um selecionado do grupo que consiste em H, alquila C1-9 , haleto, - CF3, -CN, OR13 e amino.
[0064] Em algumas modalidades, cada R7 é independentemente 1-5 substituintes cada um selecionado do grupo que consiste em H, alquila C1-9 , haleto, - CF3, -CN, OR13, amino, -(alquil C1-6)NHSO2R11, -NR12(alquil C1-6)NR11R12 e -(alquil C1- 6)NR11R12.
[0065] Em algumas modalidades, R8 é 1-5 substituintes cada um selecionado do grupo que consiste em H, alquila C1-9, haleto, -CF3, -CN, OR13 e amino.
[0066] Em algumas modalidades, R9 é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-9, -heteroarilR5, -heterociclilR6, -arilR7 e -CH2carbociclila.
[0067] Em algumas modalidades, R10 é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-9, -heteroarilR5, -heterociclilR6, -arilR7 e -carbociclilR14.
[0068] Em algumas modalidades, cada R11 é independentemente selecionado de alquila C1-6.
[0069] Em algumas modalidades, cada R12 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H e alquila C1-6.
[0070] Em algumas modalidades, cada R11 e R12 são opcionalmente ligados para formar um anel heterocíclico de cinco ou seis membros.
[0071] Em algumas modalidades, cada R13 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H e alquila C1-6.
[0072] Em algumas modalidades, R14 é 1-5 substituintes cada um selecionado do grupo que consiste em H, alquila C1-9, haleto, -CF3, -CN, OR13 e amino.
[0073] Em algumas modalidades, existe a condição de que Fórmula I não seja uma estrutura selecionada do grupo que consiste em:
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[0074] Em algumas modalidades,R1 é piridinaR3R4.
[0075] Em algumas modalidades, R1 é piridin-3-ilR3R4.
[0076] Em algumas modalidades, R3 é H.
[0077] Em algumas modalidades, R3 é -(alquil C1-6)NR11R12.
[0078] Em algumas modalidades, R3 é -(alquil C1-4)NR11R12.
[0079] Em algumas modalidades, R3 é -(alquil C1-2)NR11R12.
[0080] Em algumas modalidades, R3 é -CH2NR11R12.
[0081] Em algumas modalidades, R3 é -NR11R12.
[0082]Em algumas modalidades, R11 é -(alquila C1-2).
[0083]Em algumas modalidades, R12 é -(alquila C1-2).
[0084]Em algumas modalidades, R12 é H.
[0085]Em algumas modalidades, R4 é H.
[0086]Em algumas modalidades, R4 é amino.
[0087]Em algumas modalidades, R11 e R12 são ligados para formar um anel heterocíclico de cinco ou seis membros.
[0088]Em algumas modalidades, R11 e R12 são ligados para formar um anel de morfolina.
[0089]Em algumas modalidades, R11 e R12 são ligados para formar um anel de piperidina.
[0090]Em algumas modalidades, R11 e R12 são ligados para formar um anel de pirrolidina.
[0091]Em algumas modalidades, R11 e R12 são ligados para formar um anel de piperazina.
[0092]Em algumas modalidades, R11 e R12 são ligados para formar
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[0093]Em algumas modalidades, R3 é -NHC(=O)R9
[0094]Em algumas modalidades, R9 é-(alquila C2-5).
[0095]Em algumas modalidades, R9 é fenila.
[0096]Em algumas modalidades, R9 é-CH2carbociclila.
[0097]Em algumas modalidades, R3 é -NHSO2R10.
[0098]Em algumas modalidades, R10 é -(alquila C1-4).
[0099]Em algumas modalidades, R10 é fenila.
[00100]Em algumas modalidades, R3 é -heterociclilR8.
[00101]Em algumas modalidades, R3 é morfolina.
[00102]Em algumas modalidades, R3 é piperazina.
[00103]Em algumas modalidades, R3 é piperidina.
[00104]Em algumas modalidades, R3 é 1-metilpiperazina.
[00105]Em algumas modalidades, R2 é -heteroarilR5.
[00106]Em algumas modalidades, R2 é -piridinilR5.
[00107]Em algumas modalidades, R2 é -piridin-2-ilR5.
[00108]Em algumas modalidades, R2 é -piridin-3-ilR5.
[00109]Em algumas modalidades, R2 é -piridin-4-ilR5.
[00110]Em algumas modalidades, R5 é 1-2 átomos de flúor.
[00111]Em algumas modalidades, R2 é tiofenoR5.
[00112]Em algumas modalidades, R2 é furanR5.
[00113]Em algumas modalidades, R2 isimidazolR5.
[00114]Em algumas modalidades, R2 é selecionado do grupo que consiste em:
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[00115]Em algumas modalidades, R2 é-heterociclilR6.
[00116]Em algumas modalidades, R2 é morfolina.
[00117]Em algumas modalidades, R2 é piperazina.
[00118]Em algumas modalidades, R2 é piperidina.
[00119]Em algumas modalidades, R2 é 1-metilpiperazina.
[00120]Em algumas modalidades, R6 é selecionado do grupo que consiste em H, F e -(alquila C1-4).
[00121]Em algumas modalidades, R2 é -arilR7.
[00122]Em algumas modalidades, R2 é -fenilR7.
[00123]Em algumas modalidades, R7 é 1-2 átomos de flúor.
[00124]Em algumas modalidades, R7 é-(alquil Ci-6)NHSO2R11.
[00125]Em algumas modalidades, R7 é-(alquil Ci-4)NHSO2R11.
[00126]Em algumas modalidades, R7 é-(alquil C1—2)NHSO2R11.
[00127]Em algumas modalidades, R7 é -CH2NHSO2R11.
[00128]Em algumas modalidades, R7 é -CH2NHSO2CH3.
[00129]Em algumas modalidades, R7 é -NR12(alquil C1-6)NR11R12.
[00130]Em algumas modalidades, R7 é -NR12(alquil C1-4)NR11R12.
[00131]Em algumas modalidades, R7 é -NR12CH2CH2NR11R12.
[00132]Em algumas modalidades, R7 é -NHCH2CH2NR11R12.
[00133]Em algumas modalidades, R7 é -NHCH2CH2N(CH3)2.
[00134]Em algumas modalidades, R7 é 2 substituintes que consistem em 1 átomo de flúor e -NR12(alquil C1-6)NR11R12.
[00135]Em algumas modalidades, R7 é 2 substituintes que consistem em 1 átomo de flúor e -NHCH2CH2NR11R12.
[00136]Em algumas modalidades, R7 é 2 substituintes que consistem em 1 átomo de flúor e -(alquil C1—6)NHSO2R11.
[00137]Em algumas modalidades, R7 é 2 substituintes que consistem em 1 átomo de flúor e -CH2NHSO2R11.
[00138]Em algumas modalidades, R1 é piridin-3-ilR3R4; R3 é H; R4 é H; R2 é selecionado do grupo que consiste em piridina e -heterociclilR6; e R6 é selecionado do grupo que consiste em H, F e -(alquila C1-4).
[00139]Em algumas modalidades, R1 é piridin-3-ilR3R4; R3 é H; R4 é amino; R2 é selecionado do grupo que consiste em -heteroarilR5, -fenilR7 e -heterociclilR6; R5 é H; R6 é selecionado do grupo que consiste em H, F e -(alquil C1-4); R7 é 1-2 átomos de flúor; e o heteroarila é selecionado do grupo que consiste em piridina, furano e tiofeno.
[00140]Em algumas modalidades, R1 é piridin-3-ilR3R4; R3 é -NHC(=O)R9; R4 é H; R9 é selecionado do grupo que consiste em etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila, neopentila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e fenila; R2 é selecionado do grupo que consiste em H, -heteroarilR5, -fenilR7 e -heterociclilR6; R5 é H ou F; R6 é selecionado do grupo que consiste em H, F e -(alquil C1-4); R7 é selecionado do grupo que consiste em 1-2 átomos de flúor e -CH2NHSO2R11; e o heteroarila é selecionado do grupo que consiste em piridina, furano e tiofeno.
[00141]Em algumas modalidades, R1 é piridin-3-ilR3R4; R3 é -CH2NR11R12; R4 é H; R2 é selecionado do grupo que consiste em H, -heteroarilR5, -fenilR7 e - heterociclilR6; R5 é selecionado do grupo que consiste em H, F, Me e -C(=O)Me; R6 é selecionado do grupo que consiste em H, F e -(alquil C1-4); R7 é 1-2 átomos de flúor; R11 e R12 são ligados para formar um anel heterociclílico de cinco membros; o anel de heterociclila é substituído com 1-2 átomos de flúor; e o heteroarila é selecionado do grupo que consiste em piridina, furano e tiofeno. Compostos ilustrativos da fórmula (I) são mostrados na tabela 1.
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[00142]Algumas modalidades incluem composições farmacêuticas compreendendo: (a) uma quantidade terapeuticamente segura e efetiva do indazol ou seu enantiômero, diaestereoisômero ou tautômero correspondente ou sal farmaceuticamente aceitável; e (b) um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00143]Os compostos aqui fornecidos também podem ser usados em combinação (administrado junto ou sequencialmente) com outros agentes conhecidos.
[00144]Exemplos não limitantes de doenças que podem ser tratadas com uma combinação de um composto da fórmula (I) e outros agentes conhecidos são câncer colorretal, câncer de ovário, retinite pigmentosa, degeneração macular, fibrose pulmonar idiopática e osteoartrite.
[00145]Em algumas modalidades, câncer colorretal pode ser tratado com uma combinação de um composto tanto da Fórmula (I) e um ou mais dos seguintes medicamentos: 5-Fluoruracil (5-FU), que é frequentemente dado com o medicamento tipo vitamina leucovorin (também chamado ácido folínico); Capecitabina (Xeloda®), Irinotecan (Camptosar®), Oxaliplatina (Eloxatin®). Exemplos de combinações destes medicamentos que podem ser tanto combinados com um composto da Fórmula (I) são FOLFOX (5-FU, leucovorina e oxaliplatina), FOLFIRI (5-FU, leucovorina e irinotecan), FOLFOXIRI (leucovorina, 5-FU, oxaliplatina e irinotecan) e CapeOx (Capecitabina e oxaliplatina). Para câncer retal, químio com 5-FU ou capecitabina combinada com radiação pode ser dado antes da cirurgia (tratamento neoadjuvante).
[00146]Em algumas modalidades, câncer de ovário pode ser tratado com uma combinação de um composto da fórmula (I) e um ou mais dos seguintes medicamentos: Topotecan, Liposomal doxorubicina (Doxil®), Gemcitabina (Gemzar®), Ciclofosfamida (Cytoxan®), Vinorelbina (Navelbine®), Ifosfamida (Ifex®), Etoposídeo (VP-16), Altretamina (Hexalen®), Capecitabina (Xeloda®), Irinotecan (CPT-11, Camptosar®), Melfalan, Pemetrexed (Alimta®) e Paclitaxel ligado à albumina (nab- paclitaxel, Abraxane®). Exemplos de combinações destes medicamentos que podem ser ainda combinados com um composto da fórmula (I) são TIP (paclitaxel [Taxol], ifosfamida e cisplatina), VeIP (vinblastina, ifosfamida e cisplatina) e VIP (etoposídeo [VP-16], ifosfamida e cisplatina).
[00147]Em algumas modalidades, um composto da fórmula (I) pode ser usado para tratar câncer em combinação com qualquer um dos seguintes métodos: (a) Terapia de hormônio, tais como inibidores de aromatase, análogos e inibidores de LHRH [hormônio que libera hormônio luteinizante] e outros; (b) Procedimentos de ablação ou embolização, tais como ablação com radiofrequência (RFA), ablação com etanol (álcool), termoterapia com microondas e criocirurgia (crioterapia); (c) Quimioterapia usando agentes alquilantes, tais como cisplatina e carboplatina, oxaliplatina, meclorethamina, ciclofosfamida, clorambucila e ifosfamida; (d) Quimioterapia usando anti-metabólitos, tais como azatioprina e mercaptopurina; (e) Quimioterapia usando alcalóides e terpenóides de plantas, tais como alcalóides da vinca (isto é, Vincristina, Vinblastina, Vinorelbina e Vindesina) e taxanos; (f) Quimioterapia usando podofillotoxina, etoposídeo, teniposídeo e docetaxel; (g) Quimioterapia usando inibidores de topoisomerase, tais como irinotecan, topotecan, amsacrina, etoposídeo, fosfato de etoposídeo e teniposídeo; (h) Quimioterapia usando antibióticos citotóxicos, tais como actinomicina, anthraciclines, doxorubicina, daunorubicina, valrubicina, idarubicina, epirubicina, bleomicina, plicamicina e mitomicina; (i) Quimioterapia usando inibidores de tirosina-quinase, tais como mesilato de Imatinib (Gleevec®, também conhecido como STI-571), Gefitinib (Iressa, também conhecido como ZD1839), Erlotinib (comercializado como Tarceva®), Bortezomib (Velcade®), tamoxifeno, tofacitinib, crizotinib, inibidores de Bcl-2 (por exemplo, obatoclax em experimentos clínicos, ABT-263 e Gossypol), inibidores PARP (por exemplo, Iniparib, Olaparib em experimentos clínicos), inibidores PI3K (por exemplo, perifosinea em um experimento de fase III), inibidores do Receptor 2 de VEGF (por exemplo, Apatinib), A-152, (AEZS-108), inibidores de Braf (por exemplo, vemurafenib, dabrafenib e LGX818), inibidores de MEK (por exemplo, trametinib e MEK162), inibidores de CDK, (por exemplo, PD-0332991), salinomicina e Sorafenib; (j) Quimioterapia usando anticorpos monoclonais, tais como Rituximab (comercializado como MabThera® ou Rituxan®), Trastuzumab (Herceptin também conhecido como ErbB2), Cetuximab (comercializado como Erbitux®) e Bevacizumab (comercializado como Avastin®); e (k) terapia de radiação.
[00148]Em algumas modalidades, fibrose pulmonar idiopática podem ser tratada com uma combinação de um composto da fórmula (I) e um ou mais dos seguintes medicamentos: pirfenidona (pirfenidona foi aprovado para uso em 2011 na Europa com o nome Esbriet®), prednisona, azatioprina, N-acetilcisteína, interferon-Y 1b, bosentan (bosentan é atualmente estudado em pacientes com IPF, [The American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine (2011), 184(1), 92-9]), Nintedanib (BIBF 1120 e Vargatef), QAX576 [British Journal of Pharmacology (2011), 163(1), 141-172] e agentes anti-inflamatórios, tais como corticosteróides.
[00149]Em algumas modalidades, um composto da fórmula (I) pode ser usado para tratar fibrose pulmonar idiopática em combinação com qualquer um dos seguintes métodos: terapia de oxigênio, reabilitação pulmonar e cirurgia.
[00150]Em algumas modalidades, um composto da fórmula (I) pode ser usado para tratar osteoartrite em combinação com qualquer um dos seguintes métodos: (a) Medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs), tais como ibuprofeno, naproxeno, aspirina e acetaminofeno; (b) teerapia física; (c) injeções de medicações corticosteróide; (d) injeções de derivados de ácido hialurônico (por exemplo, Hyalgan, Synvisc); (e) narcóticos, tipo codeína (f) em combinação com insertos de aparelhos dentários e/ou sapato ou qualquer dispositivo que pode imobilizar ou suportar as juntas para ajudar a manter a pressão fora dela (por exemplo, insertos de talas, aparelhos dentários, sapatos ou outros dispositivos médicos); (g) realinhamento ósseo (osteotomia); (h) substituição das juntas (artroplastia); e (i) em combinação com um classe de dor crônica.
[00151]Em algumas modalidades, degeneração macular pode ser tratada com uma combinação de um composto da fórmula (I) e um ou mais dos seguintes medicamentos: Bevacizumab (Avastin®), Ranibizumab (Lucentis®), Pegaptanib (Macugen), Aflibercept (Eilea®), verteporfin (Visudyne®) em combinação com terapia fotodinâmica (PDT) ou com qualquer um dos seguintes métodos: (a) em combinação com laser para destruir vasos de sangue anormais (fotocoagulação); e (b) em combinação com maior absorção de vitamina de vitaminas antioxidantes e zinco.
[00152]Em algumas modalidades, retinite pigmentosa pode ser tratada com uma combinação de um composto da fórmula (I) e um ou mais dos seguintes medicamentos: UF-021 (Ocuseva™), palmitato de vitamina A e pikachurin ou com qualquer um dos seguintes métodos: (a) com o implante da retina Argus® II; e (b) com terapia de célula tronco e/ou genética.
[00153]Administração dos compostos aqui descritos ou os sais farmaceuticamente aceitáveis destes podem ser por meio de qualquer um dos modos aceitos de administração para agentes que servem de utilidades similares incluindo, mas sem limitações, oral, subcutânea, intravenosa, intranasal, topical, transdérmica, intraperitoneal, intramuscular, intrapulmonaril, vaginal, retal, ontológica, neuro- otológica, intraocular, subconjutival, por meio da injeção na câmara do olho anterior, intravitreal, intraperitoneal, intratecal, intracística, intrapleural, por meio de irrigação da ferida, intrabucal, intra-abdominal, intra-articular, intra-aural, intrabronquial, intracapsular, intrameningeal, por meio de inalação, por meio de instilação endotraqueal ou endobronquial, por meio de instilação direta nas cavidades pulmonares, intraespinhal, intrasinovial, intratoráxica, por meio de irrigação toracostomia, epidural, intratimpânica, intracisternal, intravascular, intraventricular, intraóssea, por meio de irrigação do osso infectado ou por meio da aplicação como parte de qualquer mistura com um dispositivo prostético. Administrações oral e parenteral são costumeiras no tratamento das indicações.
[00154]Compostos aqui fornecidos que se detinam para uso farmacêutico podem ser administrados como produtos cristalinos ou amorfos. Composições farmaceuticamente aceitáveis podem incluir soluções sólidas, semi-sólidas, líquidas, coloidais, lipossomas, emulsões, suspensões, complexos, coacervatos e aerossóis. Formas de dosagem, tais como, por exemplo, comprimidos, cápsulas, pós, líquidos, suspensões, supositórios, aerossóis, implantes, liberação controlada ou similares. Eles podem ser obtidos, por exemplo, como plugues sólidos, pós ou películas por métodos, tais como pecipitação, cristalização, trituração, moagem, processamento de fluido supercrítico, coacervação, coacervação de complexo, encapsulação, emulsificação, complexação, secagem por congelamento, secagem por aspersão ou secagem evaporativa. Secagem em microondas ou radiofrequência podem ser usadas para este propósito. Os compostos também podem ser administrados em formas de dosagem de liberação prolongada ou controlada, incluindo injeções de depósito, bombas osmóticas, pílulas (comprimidos e ou cápsulas), adesivos transdérmicos (incluindo eletrotransporte), implantes e similares, para administração prolongada e/ou cronometrada, pulsada em uma taxa predetreminada.
[00155]Os compostos podem ser administrados tanto sozinhos ou mais tipicamente em combinação com um veículo farmacêutico convencional, excipiente ou similares. O termo “excipiente” é usado aqui para descrever qualquer ingrediente a não ser o composto(s) fornecido aqui. Excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas sem limitações, trocadores iônicos, alumina, estearato de alumínio, lecitina, sistemas de distribuição de medicamento auto-emulsificante (SEDDS), tais como d-α-tocoferol polietilene glicol 1000 succinato, agentes tensoativos usado em formas de dosagem farmacêuticas, tais como Tweens, poloxâmeros ou outras matrizes de distribuição polimérica similares, proteínas do soro, tais como albumina sérica humana, substâncias tampão, tais como fosfatos, tris, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerídeo parcial de ácidos graxos saturados vegetais, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de dissódio, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias a base de celulose, polietileno glicol, sódio carboximetil celulose, poliacrilatos, ceras, polímeros bloco polietileno-polioxipropileno e graxa de madeira. Ciclodextrinas, tais como α-, β e Y- ciclodextrina ou derivados quimicamente modificados, tais como hidroxialquilciclodextrinas, incluindo 2- e 3-hidroxipropil-b-ciclodextrinas ou outros derivados solubilizados também podem ser vantajosamente usados para melhorar a distribuição dos compostos aqui descritos. Formas de dosagem ou composições contendo um composto da forma aqui descrita na faixa de 0,005 % a 100 % com o equilíbrio constituído de veículo não tóxico podem ser preparadas. As composições contempladas podem conter 0,001 %-100 % de ingrediente ativo, em uma modalidade 0,1-95 %, em uma outra modalidade 75-85 %, em uma modalidade adicional 20-80 %. Métodos reais de preparar tais formas de dosagem são conhecidos ou ficarão evidentes, aos versados nesta tecnologia; por exemplo, ver Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22a Edição (Pharmaceutical Press, London, UK. 2012).
[00156]Em uma modalidade preferida, as composições terão a forma de uma forma de dosagem unitária, tais como um pílula ou comprimido e assim as composição podem conter, juntamente com o ingrediente ativo, um diluente, tais como lactose, sacarose, fosfato de dicálcio ou similares; um lubrificante, tais como estearato de magnésio ou similares; e um aglutinante, tais como amido, goma acácia, polivinilpirrolidina, gelatina, celulose, derivados de celulose ou similares. Em uma outra forma de dosagem sólida, um pó, marume, solução ou suspensão (por exemplo, em propileno carbonato, óleos vegetais, PEG’s, poloxâmero 124 ou triglicerídeos) é encapsulada em uma cápsula (cápsula a base de gelatina ou celulose). Formas de dosagem unitárias em que os dois ingrediente ativos são fisicamente separados também são contempladas; por exemplo, cápsulas com grânulos (ou comprimidos em um cápsula) de cada medicamento; comprimidos de duas camadas; capas de gel de dois compartimentos, etc. Formas de dosagem oral revestidas entéricas ou de liberação atrasada também são contempladas.
[00157]Composições que podem ser administradas farmaceuticamente líquidas podem, por exemplo, ser preparadas dissolvendo, dispersando, etc. um composto ativo da forma definida anteriormente e adjuvantes farmacêuticos opcionais em um veículo (por exemplo, água, salina, dextrose aquosa, glicerol, glicóis, etanol ou similares) para formar uma solução, colóide, lipossoma, emulsão, complexos, coacervato ou suspensão. Se desejado, a composição farmacêutica também pode conter quantidades menores de substâncias auxiliares não tóxicas, tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes, co-solventes, agentes solubilizantes, agentes de tamponamento do pH e similares (por exemplo, acetato de sódio, citrato de sódio, derivados de ciclodextrina, monolaurato de sorbitano, acetato de trietanolamina, oleato de trietanolamina e similares).
[00158]Em algumas modalidades, o derivados de ciclodextrina dos compostos da fórmula (I) é 0,25 mg/Kg to 50 mg/Kg em humanos. Petição 870200094174, de 28/07/2020, pág. 73/194 60/159
[00159]Em algumas modalidades, a dosagem unitária dos compostos da fórmula (I) é 0,25 mg/Kg a 20 mg/Kg em humanos.
[00160]Em algumas modalidades, a dosagem unitária dos compostos da fórmula (I) é 0,50 mg/Kg a 19 mg/Kg em humanos.
[00161]Em algumas modalidades, a dosagem unitária dos compostos da fórmula (I) é 0,75 mg/Kg a 18 mg/Kg em humanos.
[00162]Em algumas modalidades, a dosagem unitária dos compostos da fórmula (I) é 1,0 mg/Kg a 17 mg/Kg em humanos.
[00163]Em algumas modalidades, a dosagem unitária dos compostos da fórmula (I) é 1,25 mg/Kg a 16 mg/Kg em humanos.
[00164]Em algumas modalidades, a dosagem unitária dos compostos da fórmula (I) é 1,50 mg/Kg a 15 mg/Kg em humanos.
[00165]Em algumas modalidades, a dosagem unitária dos compostos da fórmula (I) é 1,75 mg/Kg a 14 mg/Kg em humanos.
[00166]Em algumas modalidades, a dosagem unitária dos compostos da fórmula (I) é 2,0 mg/Kg a 13 mg/Kg em humanos.
[00167]Em algumas modalidades, a dosagem unitária dos compostos da fórmula (I) é 3,0 mg/Kg a 12 mg/Kg em humanos.
[00168]Em algumas modalidades, a dosagem unitária dos compostos da fórmula (I) é 4,0 mg/Kg a 11 mg/Kg em humanos.
[00169]Em algumas modalidades, a dosagem unitária dos compostos da fórmula (I) é 5,0 mg/Kg a 10 mg/Kg em humanos.
[00170]Em algumas modalidades, as composições são fornecidas em formas de dosagem unitárias adequadas para administração única de uma dose precisa.
[00171]Em algumas modalidades, as composições são fornecidas em formas de dosagem unitárias adequadas para administração duas vezes ao dia de uma dose precisa.
[00172]Em algumas modalidades, as composições são fornecidas em formas de dosagem unitárias adequadas para administração três vezes ao dia de uma dose precisa.
[00173]Injetáveis podem ser preparados na forma convencional, tanto como soluções líquidas, colóide, lipossomas, complexos, coacervato ou suspensões, como emulsões ou nas formas sólidas adequadas para reconstituição em líquido antes da injeção. A porcentagem de composto ativo contida em tais composições parenterais altamente dependente da natureza específica deste, bem como a atividade do composto e as necessidades do sujeito. Entretanto, porcentagens de ingrediente ativo de 0,01 % a 10 % de em solução podem ser empregadas e poedm ser maiores se a composição for um sólido ou suspensão, que pode ser subsequentemente diluída nas porcentagens anteriores.
[00174]Em algumas modalidades, a composição compreenderá 0,1-10 % do agente ativo em solução.
[00175]Em algumas modalidades, a composição compreenderá 0,1-5 % do agente ativo em solução.
[00176]Em algumas modalidades, a composição compreenderá 0,1-4 % do agente ativo em solução.
[00177]Em algumas modalidades, a composição compreenderá 0,15-3 % do agente ativo em solução.
[00178]Em algumas modalidades, a composição compreenderá 0,2-2 % do agente ativo em solução.
[00179]Em algumas modalidades, as composições são fornecidas em formas de dosagem adequadas para dosagem contínua por infusão intravenosa durante um período de 1-96 horas.
[00180]Em algumas modalidades, as composições são fornecidas em formas de dosagem adequada para dosagem contínua por infusão intravenosa durante um período de 1-72 horas.
[00181]Em algumas modalidades, as composições são fornecidas em formas de dosagem adequada para dosagem contínua por infusão intravenosa durante um período de 1-48 horas.
[00182]Em algumas modalidades, as composições são fornecidas em formas de dosagem adequada para dosagem contínua por infusão intravenosa durante um período de 1-24 horas.
[00183]Em algumas modalidades, as composições são fornecidas em formas de dosagem adequada para dosagem contínua por infusão intravenosa durante um período de 1-12 horas.
[00184]Em algumas modalidades, as composições são fornecidas em formas de dosagem adequada para dosagem contínua por infusão intravenosa durante um período de 1-6 horas.
[00185]Em algumas modalidades, estas composições podem ser administradas por infusão intravenosa a humanos em doses de 5 mg/m2 a 300 mg/m2.
[00186]Em algumas modalidades, estas composições podem ser administradas por infusão intravenosa a humanos em doses de 5 mg/m2 a 200 mg/m2.
[00187]Em algumas modalidades, estas composições podem ser administradas por infusão intravenosa a humanos em doses de 5 mg/m2 a 100 mg/m2.
[00188]Em algumas modalidades, estas composições podem ser administradas por infusão intravenosa a humanos em doses de 10 mg/m2 a 50 mg/m2.
[00189]Em algumas modalidades, estas composições podem ser administradas por infusão intravenosa a humanos em doses de 50 mg/m2 a 200 mg/m2.
[00190]Em algumas modalidades, estas composições podem ser administradas por infusão intravenosa a humanos em doses de 75 mg/m2 a 175 mg/m2.
[00191]Em algumas modalidades, estas composições podem ser administradas por infusão intravenosa a humanos em doses de 100 mg/m2 a 150 mg/m2.
[00192]Nota-se que concentrações e valores de dosagem também podem variar dependendo do composto específico e da severidade da condição a ser aliviada. Deve-se entender ainda que para qualquer paciente particular, regimes de dosagem específicos devem ser ajustados com o tempo de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional do versado que administra ou supervisiona a administração das composições e das faixas de concentração apresentadas aqui são exemplares somente enão devem limitar o escopo ou prática das composições reivindicadas.
[00193]Em uma modalidade preferida, as composições podem ser administradas ao trato respiratório (incluindo nasal e pulmonar), por exemplo, por meio de um nebulizador, inalantes de dose medida, atomizador, mister, aerossol, inalador de pó seco, insuflador, instilação de líquido ou outros dispositivo ou técnicas adequados.
[00194]Em algumas modalidades, aerossóis destinados a distribuição à mucosa nasal são fornecidos para inalação no nariz. Para distribuição ideal nas cavidades nasais, tamanhos de partícula inalada de cerca de 5 a cerca de 100 microns são usadas, com tamanhos de partícula de cerca de 10 a cerca de 60 microns sendo preferidas. Para distribuição nasal, um maior tamanho de partícula inalada é desejada para maximizar o impacto na mucosa nasal e minimizar ou prevenir depósito pulmonar da formulação administrada. Em algumas modalidades, aerossóis destinados a distribuição aos pulmões são fornecidos para inalação no nariz ou na boca. Para distribuição ideal aos pulmões, tamanhos de partícula aerodinâmicos inalados de cerca de menos que 10 μm são usados, com um tamanho de partícula aerodinâmico de cerca de 1 a cerca de 10 microns sendo preferido. Partículas inaladas podem ser definidas como gotículas líquidas contendo medicamento dissolvido, gotículas líquidas contendo partículas de medicamento suspensas (nos casos onde o medicamento é insolúvel no meio de suspensão), partículas secas de substância de medicamento puro, substância de medicamento incorporada com excipientes, lipossomas, emulsões, sistemas coloidais, coacervatos, agregados de nanopartículas de medicamento ou partículas secas de um diluente que contém nanopartículas de medicamento submersas.
[00195]Em algumas modalidades, compostos da fórmula (I) aqui descritos destinados para distribuição respiratória (tanto sistêmica ou local) podem ser administredos como formulações aquosas, como soluções ou suspensões não aquosas, como suspensões ou soluções em propulsores de hidrocarboneto halogenados com ou sem álcool, como um sistema coloidal, como emulsões, coacervatos ou como pós secos. Formulações aquosas podem ser aerossolizadas por nebulizadores líquidos que empregam tanto atomização hidráulica ou ultrassônica ou por sistemas de microbomba modificada (como os inaladores de mistura macia, os sistemas Aerodose® ou o AERx®). Sistemas a base de propulsor podemusar inalantes pressurizados adequados de dose medida (pMDIs). Pós secos podem usar dispositivos de inalador de pó seco (DPIs), que são capazes de dispersar a substância de medicamento efetivamente. Um tamanho e distribuição de partícula desejados podem ser obtidos escolhendo um dispositivo apropriado.
[00196]Em algumas modalidades, as composições da fórmula (I) aqui descritas podem ser administradas aos vários métodos. Por exemplo, um catéter de janela redonda (por exemplo, patentes U.S. Nos. 6.440.102 e 6.648.873) pode ser usado.
[00197]Alternativamente, formulações podem ser incorporadas em um pavio para uso entre o ouvido externo e médio (por exemplo, Patente U.S. No. 6.120.484) ou absorvido na esponja de colágeno ou outros suporte sólido (por exemplo, Patente U.S. No. 4.164.559).
[00198]Se desejado, formulações da invenção podem ser incorporadas em uma formulação de gel (por exemplo, Patentes U.S. Nos. 4.474.752 e 6.911.211).
[00199]Em algumas modalidades, compostos da fórmula (I) aqui descritos devem ser destinados para distribuição no ouvido podem ser administrados por meio de uma bomba implantada e sistema de distribuição por meio de uma agulha diretamente no ouvido médio ou interno (cóclea) ou por meio de um canal de estilete de implante coclear ou canal de distribuição de medicamento preparado alternativo, tais como mas sem limitações uma agulha através do osso temporal na cóclea.
[00200]Outras opções incluem distribuição por meio de uma bomba através de uma película fina revestida em um eletrodo de múltiplos canais ou eletrodo com um canal de distribuição de medicamento especialmente submerso (caminhos) cravados na película fina para este propósito. Em outras modalidades o composto sólido ácido ou básico da fórmula I pode ser distribuído do reservatório de um sistema de implantação de bomba externa ou interna
[00201]Formulações da invenção também podem ser administradas no ouviudo por injeção intratimpânica no ouvido médio, ouvido interno ou cóclea (por exemplo, Patentes U.S. No. 6.377.849 e Ser. No. 11/337.815).
[00202]Injeção intratimpânica de agentes terapêuticos é a técnica de injeção de um agente terapêutico atrás da membrana timpânica no ouvido médio e/ou interno. Em uma modalidade, as formulações aqui descritas são administradas diretamente na membrana da janela redonda por meio de injeção transtimpânica. Em uma outra modalidade, as formulações adeitáveis de agente que modula o canal iônico aqui descritas são administradas na membrana da janela redonda por meio de uma abordagem não transtimpânica ao ouvido interno. Em modalidades adicionais, a formulação aqui descrita é administrada na membrana da janela redonda por meio de uma abordagem cirúrgica na membrana da janela redonda compreendendo modificação da crista fenestrae coclear.
[00203]Em algumas modalidades, os compostos da fórmula (I) são formulados em composições retais, tais como enemas, géis retais, espumas retais, aerossóis retais, supositórios, supositórios em gel ou enemas de retenção, contendo bases de supositório convencionais, tais como manteiga de cacau ou outros glicerídeos, bem como polímeros sintéticos, tais como polivinilpirrolidona, PEG (como unguentos de PEG) e similares.
[00204]Supositórios para administração retal do medicamento (tanto como uma solução, colóide, suspensão ou um complexo) podem ser preparados misturando o medicamento com um excipiente não irritante adequado que é sólido em temperaturas comuns, mas líquido na temperatura retal e, desta forma, fundirá ou erodirá/dissolverá no reto e liberará o medicamento. Tais materiais incluem manteiga de cacau, gelatina glicerinada, óleos vegetais hidrogenados, poloxâmeros, misturas de polietileno glicóis de vários pesos moleculares e ésteres de ácido graxo de polietileno glicol. Em formas de supositório das composições, uma cera de fusão baixa, tais como, mas sem limitações, uma mistura de glicerídeos de ácido graxo, opcionalmente em combinação com manteiga de cacau é primeiramente fundido.
[00205]Composições sólidas podem ser fornecidas em vários diferentes tipos de formas de dosagem, dependendo das propriedades fisicoquímicas do medicamento, da taxa de dissolução desejada, das considerações de custo e outros critérios. Em uma daso modalidades, a composição sólida é uma unidade simples. Isto implica que uma dose unitária do medicamento é composta de uma forma ou artigo sólido fisicamente modelado, simples. Em outras palavras, a composição sólida é coerente, que é, ao contrário de uma forma de dosagem unitária múltipla, em que as unidades são incoerentes.
[00206]Exemplos de unidades simples que podem ser usadas como formas de dosagem para a composição sólida incluem comprimidos, tais como comprimidos prensados, unidades tipo película, unidades tipo folha, pastilhas, unidades de matriz liofilizada e similares. Em uma modalidade preferida, a composição sólida é uma forma liofilizada altamente porosa. Taisliofilizados, algumas vezes também chamados pastilhas ou comprimidos liofilizados, são particularmente usados por sua rápida desintegração, que também possiblita a rápida dissolução do composto ativo.
[00207]Por outro lado, para algumas aplicações a composição sólida também pode ser formada como uma forma de dosagem unitária múltipla conforme definido anteriormente. Exemplos de múltiplas unidades são pós, grânulos, micropartículas, precipitados, mini-comprimidos, contas, pós liofilizados e similares. Em uma modalidade, a composição sólida é um pó liofilizado. Um sistema liofilizado disperso compreende múltiplas partículas em pó e devido ao processo de liofilização usado na formação do pó, cada partícula tem uma microestrutura irregular, porosa através da qual o pó é capaz de absorver água muito rapidamente, resultando em dissolução rápida. Composições efervescentes também são contempladas para ajudar na dispersão rápida e absorção do composto.
[00208]Um outro tipo de sistema multiparticulado que também é capaz de alcançar rápida dissolução do medicamento é o de pós, grânulos ou precipitados de excipientes solúveis em água que são revestidos com o medicamento, de maneira tal que o medicamento seja localizado na superfície externa as partículas individuais. Neste tipo de sistema, o excipiente de baixo peso molecular solúvel em água é usado para preparar os núcleos de tais partículas revestidas, que podem ser subsequentemente revestidas com uma composição de revestimento compreendendo o medicamento e, preferivelmente, um ou mais excipientes adicionais, tais como um aglutinante, um formador de poro, um sacarídeo, um álcool de açúcar, um polímero que forma película, um plasificante ou outros excipientes usados nas composições de revestimento farmacêuticas.
[00209]Também são fornecidos aqui kits. Tipicamente, um kit inclui um ou mais compostos ou composições da forma aqui descrita. Em certas modalidades, um kit pode incluir um ou mais sistemas de distribuição, por exemplo, para distribuir ou administrar um composto da forma aqui fornecida e direções para uso do kit (por exemplo, instruções para tratar um paciente). Em uma outra modalidade, o kit pode incluir um composto ou composição da forma aqui descrita e um rótulo que indica que os conteúdos devem ser administrados a um paciente com câncer. Em uma outra modalidade, o kit pode incluir um composto ou composição da forma aqui descrita e um rótulo que indica que os conteúdos devem ser administrados a um paciente com um ou mais de carcinoma hepatocelular, colon câncer, leucemia, linfoma, sarcoma, câncer de ovário, retinopatia diabética, fibrose pulmonar, artrite reumatóide, escleroderma, infecções micóticas e virais, doenças ósseas e cartilaginosas, doença de Alzheimer, doença do pulmão, osteoartrite, poliposis coli, defeitos de densidade óssea e vasculares nos olhos (Síndrome osteoporose-pseudoglioma, OPPG), vitreo- retinopatia exudativa familiar, retinal angiogênese retinal, doença coronária precoce, tetra-amelia, regressão e virilização do duto Müllerian, síndrome de SERKAL, diabetes tipo II, síndrome de Fuhrmann, síndrome de Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel phocomelia, displasia odonto-onicho-dérmica, obesidade, malformação mão/pé, duplicação caudal, agênese dos dentes, tumor de Wilms, displasia esquelética, hiperplasia dérmica focal, anonichia recessiva autossômica, defeitos do tubo neural, síndrome de alfa-talassemia (ATRX), síndrome do X frágil, síndrome de ICF, síndrome de Angelman, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Beckwith-Wiedemann, doença de Norrie e síndrome de Rett. A dose real dos compostos ativos da presente invenção depende do composto específico e da condição a ser tratada; a seleção da dose apropriada é bem conhecida por versados na tecnologia.
Métodos de Tratamento
[00210]Os compostos e composições aqui fornecidas podem ser usadas como inibidores e/ou moduladores de um ou mais componentes do caminho Wnt, que podem incluir uma ou mais proteínas Wnt e assim podem ser usados para tratar uma variedade de desordens e doenças em que sinalização de Wnt aberrante é implicada, tais como câncer e outras doenças associadas com angiogênese anormal, proliferação celular e ciclização celular. Desta maneira, os compostos e composições aqui fornecidas podem ser usadas para tratar câncer, reduzir ou inibir angiogênese, reduzir ou inibir proliferação celular, para corrigir uma desordem genética, e/ou para tratar condição/desordem/doença neurológica devido a mutações ou desrregulação do caminho Wnt e/ou de um ou mais dos componentes de sinalização de Wnt. Exemplos não limitantes de doenças que podem ser tratadas com os compostos e composições aqui fornecidas incluem uma variedade de cânceres, retinopatia diabética, fibrose pulmonar, artrite reumatóide, escleroderma, infecções micóticas e virais, doenças ósseas e cartilaginosas, neurological condiçãos/doenças, tais como doença de Alzheimer, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), motor neurone doença, multiple sclerosis ou autism, doença do pulmão, osteoartrite, poliposis coli, defeitos de densidade óssea e vasculares nos olhos (Síndrome osteoporose-pseudoglioma, OPPG), vitreo-retinopatia exudativa familiar, retinal angiogênese retinal, doença coronária precoce, tetra-amelia, regressão e virilização do duto Müllerian, síndrome de SERKAL, diabetes tipo II, síndrome de Fuhrmann, síndrome de Al-Awadi/Raas- Rothschild/Schinzel phocomelia, displasia odonto-onicho-dérmica, obesidade, malformação mão/pé, duplicação caudal, agênese dos dentes, tumor de Wilms, displasia esquelética, hiperplasia dérmica focal, anonichia recessiva autossômica, defeitos do tubo neural, síndrome de alfa-talassemia (ATRX), síndrome do X frágil, síndrome de ICF, síndrome de Angelman, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Beckwith-Wiedemann, doença de Norrie e síndrome de Rett.
[00211]Com relação ao câncer, sabe-se que o caminho Wnt é constitutivamente ativado em uma variedade de cânceres incluindo, por exemplo, câncer de cólon, carcinoma hepatocelular, câncer de pulmão, câncer de ovário, câncer de próstata, câncer pancreático e leucemias, tais como CML, CLL e T-ALL. A ativação constitutiva é devido à β-catenina constitutivamente ativa, talvez devido a sua estabilização por fatores de interação ou inibição do caminho de degradação. Desta maneira, os compostos e composições aqui descritos podem ser usados para tratar estes cânceres em que o caminho Wnt é constitutivamente ativado. Em certas modalidades, o câncer é escolhido de carcinoma hepatocelular, câncer de cólon, leucemia, linfoma, sarcoma e câncer de ovário.
[00212]Outros cânceres também podem ser tratados com os compostos e composições aqui descritos.
[00213]Mais particularmente, cânceres que podem ser tratados pelo composto, composições e métodos aqui descritos incluem, mas sem limitações, s seguintes:
[00214] 1) Cânceres de mama, incluindo, por exemplo câncer de mama ER+, câncer de mama ER-, câncer de mama her2-, câncer de mama her2+, tumores estromais, tais como fibroadenomas, tumores filodes e sarcomas e epiteliais, tais como papilomas de duto grande; carcinomas da mama incluindo carcinoma in situ (não invasivo) que inclui carcinoma dutal in situ (incluindo doença de Paget) e carcinoma lobular in situ e carcinoma invasivo (infiltrante) incluindo, mas sem limitações, carcinoma invasivo dutal, carcinoma invasivo lobular, carcinoma medular, carcinoma de colóide (mucinoso), carcinoma tubular e carcinoma invasivo papilar; e neoplasmas malignos mistos. Exemplos adicionais de cânceres de mama podem incluir câncer de mama luminal A, luminal B, basal A, basal B e triplo negativo, que é receptor negativo de estrogênio (ER-), receptor negativo de progesterona e her2 negativo (her2-). Em algumas modalidades, o câncer de mama pode ter uma pontuação Oncotype de alto risco.
[00215] 2) Cânceres cardíacos, incluindo, por exemplo sarcoma, por exemplo, angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma e liposarcoma; mixoma; rabdomioma; fibroma; lipoma e teratoma.
[00216] 3) Cânceres de pulmão, incluindo, por exemplo, carcinoma broncogênico, por exemplo, célula escamosa, célula pequena não diferenciada, célula grande não diferenciada e adenocarcinoma; carcinoma alveolar e bronquiolar; adenoma brônquico; sarcoma; linfoma; hamartoma condromatoso; e mesotelioma.
[00217] 4) Câncer gastrintestinal, incluindo, por exemplo, cânceres do esôfago, por exemplo, carcinoma de célula escamosa, adenocarcinoma, leiomiossarcoma e linfoma; cânceres do estômago, por exemplo, carcinoma, linfoma e leiomiossarcoma; cânceres do pâncreas, por exemplo, adenocarcinoma dutal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinóides e vipoma; cânceres do intestino delgado, por exemplo, adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinóides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma e fibroma; cânceres do intestino grosso, por exemplo, adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma viloso, hamartoma e leiomioma.
[00218] 5) Cânceres do trato genitourinário, incluindo, por exemplo, cânceres dos rins, por exemplo, adenocarcinoma, tumor de Wilm (nefroblastoma), linfoma e leucemia; cânceres da bexiga e uretra, por exemplo, carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula transicional e adenocarcinoma; cânceres da próstata, por exemplo, adenocarcinoma e sarcoma; câncer dos testículos, por exemplo, seminoma, teratoma, carcinoma embrional, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de célula intersticial, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatóides e lipoma.
[00219] 6) Cânceres do fígado, incluindo, por exemplo, hepatoma, por exemplo, carcinoma hepatocelular; colangiocarcinoma; hepatoblastoma; angiosarcoma; adenoma hepatocelular; e hemangioma.
[00220] 7) Cânceres ósseos, incluindo, por exemplo, sarcoma osteogênico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma da célula redículo), mieloma múltiplo, cordoma de tumor de célula gigante maligna, osteocrondroma (exostoses osteocartilaginosas), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteomas osteóides e tumores de célula gigante.
[00221] 8) Cânceres do sistema nervoso, incluindo, por exemplo, cânceres do crânio, por exemplo, osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma e osteite deformans; cânceres das meninges, por exemplo, meningioma, meningiosarcoma e gliomatose; cânceres do cérebro, por exemplo, astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma (pinealoma), glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, tumores de retinoblastoma e congênito; e cânceres da medula espinhal, por exemplo, neurofibroma, meningioma, glioma e sarcoma.
[00222] 9) Cânceres ginecológicos, incluindo, por exemplo, cânceres do útero, por exemplo, carcinoma endometrial; cânceres do cérvix, por exemplo, carcinoma cervical e displasia cervical pré tumoral; cânceres dos ovários, por exemplo, carcinoma de ovário, incluindo cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma não classificado, tumores de célula reca granulosa, Stumores de célula ertoli Leydig, disgerminoma e teratoma maligna; cânceres da vilva, por exemplo, carcinoma de célula escamosa, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma e melanoma; cânceres da vagina, por exemplo, carcinoma de célula clara, carcinoma de célula escamosa, sarcoma botrióide e rabdomiossarcoma embrional; e cânceres das trompas de falópio, por exemplo, carcinoma.
[00223] 10) Cânceres hematológicos, incluindo, por exemplo, cânceres do sangue, por exemplo, leucemia mielóide aguda, leucemia mielóide crônica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfoblástica crônica, doenças mieloproliferativa, mieloma múltiplo e síndrome mielodisplástica, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin (linfoma maligno) e macroglobulinemia de Waldenstrom.
[00224] 11) Cânceres de pele e desordens de pele, incluindo, por exemplo, melanoma maligno, carcinoma da célula basal, carcinoma de célula escamosa, sarcoma de Kaposi, lipoma, angioma, dermatofibroma, quelóides e escleroderma.
[00225] 12) Cânceres da glândula adrenal, incluindo, por exemplo, neuroblastoma.
[00226]Cânceres podem ser tumores sólidos que podem ou não ser metastáticos. Cânceres também podem ocorrer, como em leucemia, como um tecido difuso. Assim, o termo “célula tumoral,” da forma aqui fornecida, inclui uma célula aflingida por qualquer uma das desordens identificadas anteriormente.
[00227]Um método de tratar câncer usando um composto ou composição da forma aqui descrita pode ser combinado com métodos existentes de tratar cânceres, por exemplo, por quimioterapia, irradiação ou cirurgia (por exemplo, ooforectomia). Em algumas modalidades, um composto ou composição pode ser administrado antes, durante ou depois de um agente ou tratamento anticancerígeno.
[00228]Os compostos e composições aqui descritos podem ser usados como agentes antiangiogênese e como agentes para modular e/ou inibir a atividade das proteínas quinases, assim fornecendo tratamentos para câncer e outras doenças associadas com proliferação celular mediada por proteínas quinases. Por exemplo, os compostos aqui descritos podem inibir a atividade de uma ou mais quinases. Desta maneira, é aqui fornecido um método de tratar câncer ou prevenir ou reduzir angiogênese por meio de inibição de quinase.
[00229]Além disso e incluindo tratamento de câncer, os compostos e composições aqui descritos podem funcionar como agentes de controle de ciclo celular para tratar oliferative desordens proliferativas em um paciente. Desordens associadas com proliferação excessiva incluem, por exemplo, cânceres, escleroderma, desordens imunológicas que envolvem proliferação indesejada de leucócitos e restenose e outras desordens do músculo liso. Além disto, tais compostos podem ser usados para prevenir diferenciação de tecido e/ou células pós-mitóticos.
[00230]Doenças ou desordens associadas com proliferação celular não controlada ou anormal incluem, mas sem limitações, as seguintes: - uma variedade de cânceres, incluindo, mas sem limitações, carcinoma, tumores hematopoiéticos de linhagem linfóide, tumores hematopoiéticos de linhagem mielóide, tumores de origem mesenquimal, tumores do sistema nervoscentral e periférico e outros tumores incluindo melanoma, seminoma e sarcoma de Kaposi. - um processo de doença que caracteriza proliferação celular anormal, por exemplo, hiperplasia prostática benigna, neurofibromatose de adenomatose polipose familiar, aterosclerose, artrite, glomerulonefrite, restenose seguida de angioplastia ou cirurgia vascular, doença do intestino inflamatório, rejeição de transplante, choque endotóxico e infecções fúngicas. Desordens fibróticas, tais como fibrose de pele; escleroderma; fibrose sistêmica progressiva; fibrose pulmonar; fibrose muscular; fibrose renal; glomerulosclerose; glomerulonefrite; formação de cicatriz hipertrófica; fibrose uterina; fibrose renal; cirrose do fígado, fibrose do fígado; adesões, tais como as que ocorrem no abdôme, pelvis, espinha ou tendões; doença pulmonar obstrutiva crônica; fibrose seguida de infarto do miocárdio; fibrose pulmonar; fibrose e formação de cicatriz associada a doença do pulmão difusa/intersticial; fibrose do sistema nervoso central, tais como fibrose seguida de derrame; fibrose associada com desordens neuro-degenerativas, tais como Doença de Alzheimer ou esclerose múltipla; fibrose associada com vitreoretinopatia proliferativa (PVR); restenose; endometriose; doença isquêmica e fibrose de radiação. - condições associadas a apoptose defectiva, tais como cânceres (incluindo mas sem limitações os tipos aqui mencionados), infecções virais (incluindo, mas sem limitações, herpesvírus, poxvírus, vírus Epstein-Barr, vírus Sindbis e adenovírus), prevenção do desenvolvimento de AIDS em indivíduos infectados com HIV, doenças autoimunes (incluindo mas sem limitações lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, escleroderma, glomerulonefrite mediada autoimune, doença do intestino inflamatório e diabetes melito autoimune), desordens neurodegenerativas (incluindo, mas sem limitações, doença de Alzheimer, doença do pulmão, amyotrophic lateral sclerosis, retinite pigmentosa, doença de Parkinson, demência relacionada à AIDS, atrofia muscular espinhal e degeneração cerebelar), síndrome mielodisplásticas, anemia aplástica, lesão isquêmica associada com infartos do miocárdio, acidente vascular e lesão de reperfusão, arritmia, aterosclerose, doenças do fígado induzidas por toxina ou relacionadas ao álcool, doenças hematológicas (incluindo, mas sem limitações, anemia crônica e anemia aplástica), doenças degenerativas do sistema muscoloesquelético (incluindo, mas sem limitações, osteroporose e artrite), rinosinusite sensível à aspirina, fibrose cística, esclerose múltipla, doenças renais e dor de câncer. - doenças genéticas devido a mutações em componentes de sinalização de Wnt, tais como poliposis coli, síndrome osteoporose-pseudoglioma, vitreo-retinopatia exudativa familiar, retinal angiogênese retinal, doença coronária precoce, síndrome tetra-amelia, regressão e virilização do duto Müllerian, síndrome de SERKAL, diabetes melito tipo 2, síndrome de Fuhrmann, síndrome de Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel phocomelia, displasia odonto-onicho-dérmica, obesidade, malformação mão/pé, síndrome da duplicação caudal, agênese dos dentes, tumor de Wilms, displasia esquelética, hiperplasia dérmica focal, anonichia recessiva autossômica, defeitos do tubo neural, síndrome de alfa-talassemia (ATRX), síndrome do X frágil, síndrome de ICF, síndrome de Angelman, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Beckwith- Wiedemann e síndrome de Rett.
[00231]Além disto, os compostos e composições aqui descritos podem ser usados para tratar condições, desordens e/ou doenças neurológicas causadas por disfunção no caminho de sinalização Wnt. Exemplos não limitantes de condiçõess/desordens/doenças neurológicas que podem ser tratadas com os compostos e composições aqui fornecidas incluem doença de Alzheimer, afasia, apraxia, arachnoidite, ataxia telangiectasia, desordem de hiperatividade de défcite de atenção, desordem de processamenro de autoridade, autismo, alcoolismo, plasia de Bell, desordem bipolar, lesão do plexo braquial, doença de Canavan, síndrome do túnel carpal, causalgia, síndrome da dor central, mielinolisr pontina central, miopatia centronuclear, desordem cefálica, aneurisma cerebral, arteriosclerose cerebral, atrofia cerebral, gigantismo cerebral, plasia cerebral, vasculite cerebral, estenose espinhal cervical, doença de Charcot-Marie-Tooth, malformação de Chiari, síndrome da fadica crônica, polineuropatia de desminealização inflamatória crônica (CIDP), dor crônica, síndrome de Coffin-Lowry, síndrome de dor regional complexa, neuropatia de compressão, diplegia facial congênita, degeneração corticobasal, arterite cranial, craniosinostose, doença de Creutzfeldt-Jakob, desordem de trauma cumulativo, síndrome de Cushing, doença do corpo de inclusão citomegálico (CIBD), síndrome de Dandy-Walker, doença de Dawson, síndrome de De Morsier, plasia de Dejerine- Klumpke, doença de Dejerine-Sottas, síndrome de dase de sono atrasada, demência, dermatomiosite, dispraxia de desenvolvimento, neuropatia diabética, esclerose difusa, síndrome de Dravet, disautonomia, discalculia, disgrafia, dislexia, distonia, síndrome do ninho vazio, encefalites, encefalocele, angiomatose encefalotrigeminal, encoprese, epilepsia, plasia de Erb, eritromelalgia, tremor essencial, doença de Fabry, síndrome de Fahr, paralisia espástica familiar, doença febril, síndrome de Fisher, ataxia de Friedreich, fibromialgia, síndrome de Fovill, doença de Gaucher, síndrome de Gerstmann, arterite da célula ggantei, doença de inclusão da célula gigante, leucodistrofia da célula globóide, heterotopia do corpo cinzento, síndrome de Guillain- Barré, mielopatia associada a HTLV-1, doença de Hallervorden-Spatz, spasmo hemifacial, paraplegia espástica hereditárea, polineuritiforme atática heredopatia, herpes zoster ótica, herpes zoster, síndrome de Hirayama, holoprosencefalia, doença de Huntington, hidranencefalia, hidrocáfalo, hipercortisolismo, hipoxia, encefalomielite imuno mediada, miosite do corpo de inclusão, incontinentia pigmenti, doença de armazenamento de ácido ftânico infantil, doença de Refsum infantil, espasmos infantis, miopatia inflamatória, cisto intracranial, hipertensão intracranial, síndrome de Joubert, síndrome de Karak, síndrome de Kearns-Sayre, doença de Kennedy, síndrome de Kinsbourne, síndrome de Klippel Feil, doença de Krabbe, doença de Kugelberg-Welander, doença de kuru, Lafora, síndrome de Lambert-Eaton, síndrome de Landau-Kleffner, síndrome medular lateral (de Wallenberg), doença de Leigh, síndrome de Lennox-Gastaut, síndrome de Lesch-Nyhan, leucodistrofia, demência do corpo de Lewy, lissencefalia, doença de Lou Gehrig, doença do disco lombar, estenose espinhal lombar, doença de Lyme, doença de Machado-Joseph (ataxia epinocerebelar tipo 3), macrencefalia, macropsia, megalencefalia, síndrome de Melkersson-Rosenthal, doença de Menieres, meningite, doença de Menkes, leucodistrofia etacromática, microcefalia, micropsia, síndrome de Miller Fisher, misofonia, miopatia mitocondrial, síndrome de Mobius, amiotrofia monomélica, doença do neurônio motor, desordem de habilidade motora, doença de Moyamoya, mucopolissacaridoses, demência de múltiplos infartos, neuropatia motora multifocal, esclerose múltipla, atrofia de múltiplos sistemas, distrofia muscular, encefalomielite miálgica, miastenia gravis, esclerose difusa mielinoclástica, encefalopatia mioclônica de crianças, mioclonus, miopatia, miopatia miotubular, miotonia congênita, narcolepsia, neurofibromatose, síndrome maligna neuroléptica, lupus eritematoso, neuromiotonia, lipofuscinose ceróide neuronal, doença de Niemann-Pick, síndrome de O'Sullivan-McLeod, Neuralgia ocipital, sequência de disrafismo espinhal oculto, síndrome de Ohtahara, atrofia olivopontocerebelar, síndrome de opsoclonus mioclonus, neurite ótica, hipertensão ortostática, palinopsia, parestesia, doença de Parkinson, paramiotonia Congênita, doenças paraneoplásticas, ataques paroxismais, síndrome de Parry-Romberg, doença de Pelizaeus-Merzbacher, paralisias periódicas, neuropatia periférica, reflexo de espirro fótico, doença de armazenamento de ácido ftânico, doença de Pick, polimicrogiria (PMG), polimiositis, porencefalia, síndrome pós polio, neuralgia pós herpética (PHN), hipotensão postural, síndrome de Prader-Willi, esclerose lateral promária, doenças de príon, atrofia hemifacial progressiva, leucoencefalopatia multifocal progressiva, plasia supranuclear progressiva, pseudotumor cerebal, síndrome de Ramsay Hunt tipo I, síndrome de Ramsay Hunt tipo II, síndrome de Ramsay Hunt tipo III, encefalite de Rasmussen, distrofia neurovascular de reflexo, doença de Refsum, síndrome das pernas inquietas, mielopatia associada ao retrovírus, síndrome de Rett, síndrome de Reye, desordem de movimento ritmico, síndrome de Romberg, doença de Saint Vitus, doença de Sandhoff, esquizofrenia, doença de Schilder, esquizencefalia, disfunção de integração sensorial displasia, septo-ótica, síndrome de Shy-Drager, síndrome de Sjogren, síndrome de Sotos, espasticidade, espinha bífida, tumores na medula espinhal, atrofia muscular espinhal, ataxia espinocerebelar, síndrome de Steele-Richardson- Olszewski, síndrome de Stiff, acidente vascular, síndrome de Sturge-Weber, panencefalite esclerosante subaguda, encefalopatia arteriosclerótica subcortical, siderose superficial, córea de Sydenham, síncope, sinestesia, siringomielia, síndrome do túnel tarsal, discinesia tardiva, disfrenia tardia, cisto de Tarlov, doença de Tay- Sachs, arterite temporal, tétano, síndrome de da medula espinhal tethered, doença de Thomsen, síndrome da saída toráxica, tic douloureux, paralisia de Todd, síndrome de Tourette, encefalopatia tóxica, ataque isquêmico transiente, encefalopatias spongiformes transmissíveis, mielite transversa, tremor, neuralgia trigeminal, paraparese espástica tropical, tripanosomiasis, esclerose tuberosa, ubisiose, doença de Von Hippel-Lindau (VHL), Viliuisk Encephalomyelitis (VE), síndrome de Wallenberg, Werdnig, doença de Hoffman, síndrome do leste, síndrome de Williams, doença de Wilson e síndrome de Zellweger.
[00232]Os compostos e composições também podem ser usados na inibição do desenvolvimento de câncer invasivo, angiogênese tumoral e metástase.
[00233]Em algumas modalidades, a descrição fornece um método para tratar uma doença ou desordem associada com proliferação celular aberrante administrando a um paciente em necessidade de tal tratamento uma quantidade efetiva de um ou mais dos compostos da fórmula (I), em combinação (simultânea ou sequencialmente) com pelo menos um outro agente.
[00234]Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável destes e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00235]Em algumas modalidades, o método de tratar uma desordem ou doença em que sinalização de Wnt aberrante é implicado em um paciente, o método compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
[00236]Em algumas modalidades, a desordem ou doença é câncer.
[00237]Em algumas modalidades, a desordem ou doença é retinopatia diabética.
[00238]Em algumas modalidades, a desordem ou doença é fibrose pulmonar.
[00239]Em algumas modalidades, a desordem ou doença é artrite reumatóide.
[00240]Em algumas modalidades, a desordem ou doença é escleroderma.
[00241]Em algumas modalidades, a desordem ou doença infecção micótica ou viral.
[00242]Em algumas modalidades, a desordem ou doença é uma doença do osso ou cartilagem.
[00243]Em algumas modalidades, a desordem ou doença é doença de Alzheimer.
[00244]Em algumas modalidades, a desordem ou doença é osteoartrite.
[00245]Em algumas modalidades, a desordem ou doença é doença do pulmão.
[00246]Em algumas modalidades, a desordem ou doença é um doença genética causada por mutações em componentes de sinalização de Wnt, em que a doença genética é selecionada de: poliposis coli, síndrome osteoporose- pseudoglioma, vitreo-retinopatia exudativa familiar, angiogênese retinal, doença coronária precoce, síndrome tetra-amelia, regressão e virilização do duto Müllerian, síndrome de SERKAL, diabetes melito tipo 2, síndrome de Fuhrmann, síndrome de Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel phocomelia, displasia odonto-onicho-dérmica, obesidade, malformação mão/pé, síndrome da duplicação caudal, agênese dos dentes, tumor de Wilms, displasia esquelética, hiperplasia dérmica focal, anonichia recessiva autossômica, defeitos do tubo neural, síndrome de alfa-talassemia (ATRX), síndrome do X frágil, síndrome de ICF, síndrome de Angelman, síndrome de Prader- Willi, síndrome de Beckwith-Wiedemann,doença de Norrie e síndrome de Rett.
[00247]Em algumas modalidades, o paciente é um humano.
[00248]Em algumas modalidades, o câncer é escolhido de: carcinoma hepatocelular, câncer de cólon, câncer de mama, câncer pancreático, leucemia mielóide crônica (CML), leucemia mielomonocítica crônica, leucemia linfoblástica crônica (CLL), leucemia mielóide aguda, leucemia linfocítica aguda, linfoma de Hodgkin, linfoma, sarcoma e câncer de ovário.
[00249]Em algumas modalidades, o câncer é escolhido de: câncer de pulmão - não célula pequena, câncer de pulmão - célula pequena, mieloma múltiplo, câncer nasofaringeal, neuroblastoma, osteosarcoma, câncer de pênis, tumores ptuitários, câncer de próstata, retinoblastoma, rhabdomiossarcoma, câncer da glândula salivar, câncer de pele - célula basal e escamosa, câncer de pele - melanoma, câncer do intestino delgado, cânceres de estômago, câncer testicular, câncer do timo, câncer da tireóide, sarcoma uterino, câncer vaginal, câncer vulvar, câncer laringeal ou hipofaringeal, câncer dos rins, sarcoma de Kaposi, doença trofoblástica gestacional, tumor estromal gastrintestinal, tumor carcinóide gastrintestinal, câncer de bexiga, câncer nos olhos (melanoma e linfoma), tumor de Ewing, câncer de esôfago, câncer endometrial, câncer colorretal, câncer cervical, tumor cerebral ou da medula espinhal, metástase óssea, câncer ósseo, câncer de bexiga, câncer do duto biliar, câncer anal e câncer adrenal cortical .
[00250]Em algumas modalidades, o câncer é carcinoma hepatocelular.
[00251]Em algumas modalidades, o câncer é câncer de cólon.
[00252]Em algumas modalidades, o câncer é câncer de mama.
[00253]Em algumas modalidades, o câncer é câncer pancreático.
[00254]Em algumas modalidades, o câncer é leucemia mielóide crônica (CML).
[00255]Em algumas modalidades, o câncer é leucemia mielomonocítica crônica.
[00256]Em algumas modalidades, o câncer é leucemia linfoblástica crônica (CLL).
[00257]Em algumas modalidades, o câncer é leucemia mielóide aguda.
[00258]Em algumas modalidades, o câncer é leucemia linfocítica aguda.
[00259]Em algumas modalidades, o câncer é linfoma de Hodgkin.
[00260]Em algumas modalidades, o câncer é linfoma.
[00261]Em algumas modalidades, o câncer é sarcoma.
[00262]Em algumas modalidades, o câncer é câncer de ovário.
[00263]Em algumas modalidades, o câncer é câncer de pulmão - não célula pequena.
[00264]Em algumas modalidades, o câncer é câncer de pulmão - célula pequena.
[00265]Em algumas modalidades, o câncer é mieloma múltiplo.
[00266]Em algumas modalidades, o câncer é câncer nasofaringeal.
[00267]Em algumas modalidades, o câncer é neuroblastoma.
[00268]Em algumas modalidades, o câncer é osteosarcoma.
[00269]Em algumas modalidades, o câncer é câncer de pênis.
[00270]Em algumas modalidades, o câncer é tumores ptuitários.
[00271]Em algumas modalidades, o câncer é câncer de próstata.
[00272]Em algumas modalidades, o câncer é retinoblastoma.
[00273]Em algumas modalidades, o câncer é rabdomiossarcoma.
[00274]Em algumas modalidades, o câncer é câncer da glândula salivar.
[00275]Em algumas modalidades, o câncer é câncer de pele - célula basal e escamosa.
[00276]Em algumas modalidades, o câncer é câncer de pele - melanoma.
[00277]Em algumas modalidades, o câncer é câncer do intestino delgado.
[00278]Em algumas modalidades, o câncer é cânceres de estômago.
[00279]Em algumas modalidades, o câncer é câncer testicular.
[00280]Em algumas modalidades, o câncer é câncer do timo.
[00281]Em algumas modalidades, o câncer é câncer da tireóide.
[00282]Em algumas modalidades, o câncer é sarcoma uterino.
[00283]Em algumas modalidades, o câncer é câncer vaginal.
[00284]Em algumas modalidades, o câncer é câncer vulvar.
[00285]Em algumas modalidades, o câncer é tumor de Wilms.
[00286]Em algumas modalidades, o câncer é câncer laringeal ou hipofaringeal.
[00287]Em algumas modalidades, o câncer é câncer dos rins.
[00288]Em algumas modalidades, o câncer é sarcoma de Kaposi.
[00289]Em algumas modalidades, o câncer é doença trofoblástica gestacional.
[00290]Em algumas modalidades, o câncer é tumor estromal gastrintestinal.
[00291]Em algumas modalidades, o câncer é tumor carcinóide gastrintestinal.
[00292]Em algumas modalidades, o câncer é câncer de bexiga.
[00293]Em algumas modalidades, o câncer é câncer nos olhos (melanoma e linfoma).
[00294]Em algumas modalidades, o câncer é tumor de Ewing.
[00295]Em algumas modalidades, o câncer é câncer de esôfago.
[00296]Em algumas modalidades, o câncer é câncer endometrial.
[00297]Em algumas modalidades, o câncer é câncer colorretal.
[00298]Em algumas modalidades, o câncer é câncer cervical.
[00299]Em algumas modalidades, o câncer é tumor cerebral ou da medula espinhal.
[00300]Em algumas modalidades, o câncer é metástase óssea.
[00301]Em algumas modalidades, o câncer é câncer ósseo.
[00302]Em algumas modalidades, o câncer é câncer de bexiga.
[00303]Em algumas modalidades, o câncer é câncer do duto biliar.
[00304]Em algumas modalidades, o câncer é câncer anal.
[00305]Em algumas modalidades, o câncer é câncer adrenal cortical.
[00306]Em algumas modalidades, a desordem ou doença é uma condição, desordem ou doença neurológica, em que a condição/desordem/doença neurológica é selecionada de: doença de Alzheimer, demências frontotemporais, demência com corpos de lewy, doenças de príon, doença de Parkinson, doença de Huntington, plasia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal, atrofia de múltiplos sistemas, esclerose lateral amiotrófica (ALS), miosite de corpo de inclusão, autismo, miopatias degenerativas, neuropatia diabética, outras neuropatias metabólicas, neuropatias endócrinas, hipotensão ortostática, esclerose múltipla e doença de Charcot-Marie- Tooth.
[00307]Em algumas modalidades, o composto da fórmula (I) inibe uma ou mais proteínas no caminho Wnt.
[00308]Em algumas modalidades, o composto da fórmula (I) inibe sinalização induzida por uma ou mais proteínas Wnt.
[00309]Em algumas modalidades, as proteínas Wnt são escolhidas de: WNT1, WNT2, WNT2B, WNT3, WNT3A, WNT4, WNT5A, WNT5B, WNT6, WNT7A, WNT7B, WNT8A, WNT8B, WNT9A, WNT9B, WNT10A, WNT10B, WNT11 e WNT16.
[00310]Em algumas modalidades, o composto da fórmula (I) inibe uma atividade de quinase.
[00311]Em algumas modalidades, o método de tratar uma doença ou desordem mediated pelo caminho Wnt em um paciente, o método compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto (ou compostos) da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
[00312]Em algumas modalidades, o composto da fórmula (I) inibe um ou mais proteínas Wnt.
[00313]Em algumas modalidades, o método de tratar uma doença ou desordem mediada pela atividade de quinase em um paciente, o método compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto (ou compostos) da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
[00314]Em algumas modalidades, a doença ou desordem compreende crescimento do tumor, proliferação celular ou angiogênese.
[00315]Em algumas modalidades, o método inibe a atividade de uma proteína quinase receptor, o método compreende colocar o receptor em contato com uma quantidade efetiva de um composto (ou compostos) da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
[00316]Em algumas modalidades, o método trata uma doença ou desordem associada com proliferação celular aberrante em um paciente; o método compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto (ou compostos) da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
[00317]Em algumas modalidades, o método previne ou reduz angiogênese em um paciente; o método compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto (ou compostos) da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
[00318]Em algumas modalidades, o método previne ou reduz proliferação celular anormal em um paciente; o método compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto (ou compostos) da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
[00319]Em algumas modalidades, o método trata uma doença ou desordem associada com proliferação celular aberrante em um paciente, o método compreende administrar ao paciente uma composição farmacêutica compreendendo um ou mais dos compostos da reivindicação 1 em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável e um ou mais outros agentes.
[00320]Além disso, os compostos e composições, por exemplo, como inibidores das quinases dependentes de ciclina (CDKs), podem modular o nível de síntese de RNA e celular DNA e, desta forma, espera-se que sejam usados no tratamento de infecções virais, tais como HIV, papilloma vírus humano, herpes vírus, vírus Epstein-Barr, adenovírus, Sindbis vírus, pox vírus e similares.
[00321]Compostos e composições aqui descritos podem inibir a atividade de quinase de, por exemplo, complexos CDK/ciclina, tais como os ativos no estágio G0, ou G.1 do ciclo celular, por exemplo, complexos CDK2, CDK4, e/ou CDK6.
Avaliação da atividade biológica
[00322]A atividade biológica dos compostos aqui descritos pode ser testada usando qualquer ensaio adequado conhecido pelos versados na tecnologia, por exemplo, WO 2001/053268 ou WO 2005/009997. Por exemplo, a atividade de um composto pode ser testada usando um ou mais dos métodos de teste salientados a seguir.
[00323]Em um exemplo, células tumorais podem ser selecionadas para crescimento de Wnt independente. Em um método como este, células tumorais de interesse são colocadas em contato com um composto (isto é, inibidor) de interesse e a proliferação das células, por exemplo, por absorção da timidina tritiada, é monitorada. Em algumas modalidades, células tumorais podem ser isoladas de um paciente candidato que foi selecionado para a presença de um câncer que é associado com uma mutação no caminho de sinalização Wnt. Cânceres candidatos incluem, sem limitação, os listados anteirormente.
[00324]Em um outro exemplo, pode-se utilizar ensaios in vitro para atividade biológica de Wnt, por exemplo, estabilização de β-catenin e promoção do crescimento das células tronco. Ensaios para atividade biológica de Wnt incluem estabilização de β-catenina, que pode ser medida, por exemplo, por diluições em série de uma composição inibidora candidata. Um ensaio exemplar para atividade biológica de Wnt cooca uma composição Wnt na presença de um inibidor candidato em contato com células, por exemplo, células L de camundongo. As células são cultivadas por um período de tempo suficiente para estabilizar β-catenina, normalmente pelo menos cerca de 1 hora e lisadas. O lisato cvelular é resolvido por SDS PAGE, então transferido para nitrocelulose e sondado com anticorpos específicos para β-catenina.
[00325]Em um exemplo adicional, a atividade de um composto candidato pode ser medida em um bioensaio de eixo secundário Xenopus (Leyns, L. et al.Célula (1997), 88(6), 747-756).
[00326]Para ilustrar ainda esta invenção, os seguintes exemplos são incluídos. Os exemplos, certamente, não devem ser considerados como especificamente limitantes da invenção. Variações destes exemplos no escopo das reivindicações estão no conhecimento dos cersados da tecnologia e são considerados no escopo da invenção conforme descrito e reivindicado aqui. O leitor perceberá que o versado, armados com a presente descrição e versado na tecnologia é capez de preparar e usar a invenção sem exemplos exaustivos.
EXEMPLOS Preparação do composto
[00327]Os materiais de partida usados no prepado dos compostos da invenção são conhecidos, feitos por métodos conhecido ou são comercialmente disponíveis. Versados na tecnologia percebem que métodos para preparar precursores e funcionalidade relacionada aos compostos reivindicados aqui são geralmente descritos na literatura. Versados na literatura sabem que esta descrição é bem equipada para preparar quaisquer dos compostos.
[00328]Percebe-se que versados na tecnologia de química orgânica podem prontamente realizar manipulações sem direção adicional, isto é, está bem no escopo e prática do versado realizar estas manipulações. Estes incluem redução de compostos de carbonila e seus álcoois correspondentes, oxidações, acilações, substituições aromáticas, tanto eletrofílica quanto nucleofílica, eterificações, esterificação e saponificação e similares. Estas manipulações são discutidas em terxtos padrão, tais como March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mecanismos and Structure 7a Ed., John Wiley & Sons (2013), Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 5a Ed., Springer (2007), Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Transformations, 2a Ed., John Wiley & Sons (1999) (aqui incorporado pela referência na íntegra) e similares.
[00329]Versados na técnica prontamente perceberão que certas reações são m carrieds bem realizadas quando outra funcionalidade é mascarada ou protegida na molécula, assim evitando quaisquer reações laterais indesejáveis e/ou aumentando o rendimento da reação. Frequentemente versados utilizam grupos protetores para realizar tais maiores rendimentos ou evitar as reações indesejadas. Estas reações são encontradas na literatura e também estão no escopo do versado. Exemplos de muitas destas manipulações podem ser encontradas, por exemplo, em T. Greene and P. Wuts Protective Groups in Organic Synthesis, 4a Ed., John Wiley & Sons (2007), aqui incorporado pela referência na íntegra.
[00330]Nomes comerciais usados aqui são exemplos somente e refletem materiais ilustrativos usados no momento da invenção. Versados perceberão que variações no lote, processos de fabricação e similares, são esperadas. Assim, os exemplos e os nomes comerciais usados são não limitantes e eles não devem ser limitantes, mas são meramente uma ilustração de como um versado pode escolher realizar uma ou mais das modalidades da invenção.
[00331] Espectros de ressonância magnética nuclear 1H (NMR) foram medidos nos solventes indicados em um espectrômetro de RMN Bruker (Avance TM DRX300, 300 MHz for 1H). Posições do pico são expressas em partes por milhão (ppm) abaixo do tetrametilsilano. As multiplicidades do pico são denotadas como se segue, s, singlete; d, duplete; t, triplete; q, quartete; quin, quintete; sex, sextete; sep, septete; non, nonete; dd, duplete de dupletes; td, triplete de dupletes; dt, duplete de tripletes;m, multiplete.
[00332] As seguintes abreviações têm os significados indicados: (Boc)2O = di-terc-butil dicarbonato salmoura = cloreto de sódio aquoso saturado CDCl3 = clorofórmio deuterado CsCO3 = carbonato de césio DCE = dicloroetano DCM = diclorometano DEAD = dietil azodicarboxilato DHP = 3,4-diidro-2H-pirano DMF = N,N-dimetilformamida DMSO-d6 = sulfóxido de dimetila deuterado ES/MS = espectrometria de massa de aspersão de elétron EtOAc = acetato de etila Et3SiH = trietilsilano HCl = ácido clorídrico HOAc = ácido acético KOAc = acetato de potássio KOH = hidróxido de potássio K3PO4 = fosfato de potássio LAH = hidreto de alumínio e lítio MeOH = metanol MgSO4 = sulfato de magnésio NaBH4= boroidreto de sódio NaBH(OAc)3 = triacetóxi boroidreto de sódio NaCNBH3 = cianoboroidreto de sódio Na2CO3 = carbonato de sódio NaHCO3 = bicarbonato de sódio NaHSO3 = bissulfito de sódio NaHSO4 = bissulfato de sódio NaOAc = acetato de sódio RMN = ressonância magnética nuclear ON = durante toda a noite PE = éter de petróleo Pd/C = paládio em carbono Pd2(dba)3 = tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) Pd(dppf)2Cl2 = 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II)dicloreto Pd(PPh3)2Cl2 = dicloro-bis(trifenilfosfine)paládio (II) Pd(PPh3)4 = tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) PPh3 = trifenilfosfina PPTS = piridínio p-toluenossulfonato rt = temperatura ambiente SEM = 2-(trimetilsilil)etoximetil TEA = trietilamina TFA = ácido trifluoracético THF = tetraidrofurano TLC = cromatografia de camada delgada
[00333]Os seguintes esquemas de exemplo são fornecidos para o guia do leitor e coletivamente representam um método do exemplo para preparar os compostos aqui fornecidos. Além disto, outros métodos para preparar compostos da invenção serão evidentes aos versados na tecnologia na luz dos seguintes esquemas de reação e exemplos. O versado é completamente equipado para preparar estes compostos pelos métodos dados na literatura e nesta descrição. A numeração do composto usada nos esquemas sintéticos apresentados a seguir são entendidas pelos esquemas específicos somente e não devem ser considerados ou confundidos com as mesmas numerações em outras seções do pedido de patente. A menos que de outra forma indicado, todas as variáveis são conforme definido anteriormente. Procedimentos gerais
[00334]Compostos da fórmula I da presente invenção podem ser preparados conforme apresentado no esquema 1.
Figure img0036
Esquema 1
[00335]Esquema 1 descreve um método para a preparação de derivados de indazol (VIII) primeiramente reagindo 5-iodo-1-(tetraidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3- carbaldeído (II) com bis(pinacolato)diboro para formar o éster de borato (III). Acoplamento de Suzuki com vários brometo (IV) rende derivados de indazol (V). Aldeído (V) reagiu com várias 1,2-diaminas (VI) para produzir (VII). Desproteção final do nitrogênio do pirazol rende os derivados de indazol desejados (VIII).
[00336]Alternativamente, compostos da fórmula I da presente invenção podem ser preparados conforme apresentado no esquema 2.
Figure img0037
Figure img0038
[00337]Esquema 2 descreve um método alternativo para a preparação de derivados de indazol (VIII) promeiramente formilando 5-bromo-1H-indol (IX) para produzir 5-bromo-1H-indazol-3-carbaldeído (X) seguido por proteção tanto com SEM- Cl ou DHP para dar o aldeído protegido (XI). Aldeído (XI) então reagiu com bis(pinacolato)diboro para formar o éster de borato (XII). acoplamento de Suzuki com various brometo (IV) rende derivados de indazol (XIII). Aldeído (XIII) reagiu com various 1,2-diaminas (VI) para produzir (XIV). Desproteção final do nitrogênio do pirazol rende o derivados de indazol desejados (VIII).
Exemplos do composto ilustrativo
[00338]Preparação do intermediário (II) é apresentado a seguir no esquema 3.
Figure img0039
Etapa 1
[00339]Ácido 1H-indazol-3-carboxílico (XV) (100 g, 617 mmol) em DMF foi tratado com carbonildiimidazol (110 g, 678 mmol) a temperatura ambiente até que a evolução de gás parasse (ca. 15 minutos). A reação foi aquecida a 60-65 °C por duas horas e então resfriou naturalmente a temperatura ambiente. N,O-Dimetilidroxilamina- HCl (66,2 g, 678 mmol) foi adicionada como um sólido e a mistura foi aquecida a 65 °C por 3 horas. A reação foi concentrada a uma pasta e retirada em DCM e lavada subsequentemente com água e HCl 2 N. O produto pôde ser visto saindo da solução. O sólido foi filtrado e rinsado separadamente com EtOAc. As camadas de EtOAc e DCM foram separadamente lavadas com bicarbonato de sódio seguido por salmoura, secas sobre MgSO4 e concentradas em pressão reduzida. Os sólidos resultantes foram combinados, triturados com mistura 1:1 de DCM-éter, filtrados e secos para produzir N-metóxi-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida (XVI) na forma de um sólido branco (100 g, 487 mmol, 79 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm 3,46 (s, 3H), 3,69-3,85 (m, 3H), 7,13-7,31 (m, 1H), 7,41 (t, J=7,25 Hz, 1H), 7,56-7,65 (m, 1H), 7,93-8,08 (m, 1H); ES/MS encontrado para C10H11N3O2m/z 206 (M+H). Etapa 2
[00340]Ao N-metóxi-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida (XVI) (20 g, 97,4 mmol) em DCM (1 L) foi adicionado bis(trifluoracetóxi)iodobenzeno (46 g, 107 mmol) seguido por adição em porções de iodine (14,84 g, 58,5 mmol) a temperatura ambiente. Depois de 1 hora, 600 mL de NaHSO3 saturado foi adicionado e um sólido começou a precipitar que foi filtrado e rinsado com DCM em excesso. O filtrado foi lavado com salmoura, seco sobre MgSO4, concentrado e o sólido restante foi triturado com uma quantidade mínima de DCM. Os sólidos combinados foram secos em vácuo sobre KOH para produzir 5-iodo-N-metóxi-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida (XVII) na forma de um sólido branco (23,2 g, 70 mmol, 72 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm 3,45 (s, 4H), 3,77 (s, 4H), 7,45-7,54 (m, 1H), 7,66 (dd, J=8,81, 1,51 Hz, 1H), 8,40 (d, J=1,01 Hz, 1H); ES/MS encontrado para C10H10IN3O2m/z 331 (M+H). Etapa 3
[00341]Uma mistura de 5-iodo-N-metóxi-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida (XVII) (16,5 g, 50 mmol), 3,4-diidro-2H-pirano (10,3 mL, 113 mmol) e PPTS (0,12 g, 0,6 mmol) em DCM foi aquecida a refluxo por 5 horas. A solução foi vertida em uma solução saturada de NaHCO3, as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM. A camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 5 % de ácido cítrico aquoso e salmoura, secas sobre MgSO4 e concentradas. O produto bruto foi purificado em um coluna de gel de sílica (100 % de EtOAc ^ 3:97 MeOH:DCM) para fornecer 5-iodo-N-metóxi-N-metil-1-(tetraidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3- carboxamida (XVIII) na forma de um óleo viscoso branco (19,1 g, 46 mmol, 92 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm 1,28-1,84 (m, 6H), 3,43 (s, 3H), 3,60-4,04 (s, 5H), 5,86-6,08 (m, 1H), 7,45-7,87 (m, 2H), 8,39 (s, 1H); ES/MS encontrado para C15H18IN3O3m/z 416 (M+H). Etapa 4
[00342]Hidreto de alumínio e lítio (160 mg, 4,21 mmol) foi adicionado em porções a uma solução resfriada (0 °C) de 5-iodo-N-metóxi-N-metil-1-(tetraidro-2H- piran-2-il)-1H-indazol-3-carboxamida (XVIII) (1,46 g, 3,5 mmol) em THF. Agitação continuou a 0 °C até que a reação fosse completa, aproximadamente 30 min. A reação foi finalizada pela adição lenta de EtOAc a 0 °C e toda a mistura foi vertida em NaHSO4 0,4 N. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, concentrada e purificada em uma coluna de gel de sílica (100 % de EtOAc ^ 3:97 MeOH:DCM) para dar 5-iodo-1-(tetraidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-carbaldeído (II) na forma de um sólido branco (0,90 g, 3,15 mmol, 72 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm 1,50-1,71 (m, 2H), 1,71-1,87 (m, 1H), 1,97-2,15 (m, 2H), 2,31-2,42 (m, 1H), 3,66-3,99 (m, 2H), 5,96-6,17 (m, 1H), 7,78 (d, J=6 Hz, 1H), 7,84 (d, J=6 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 10,13 (s, 1H); ES/MS encontrado para C13H13IN2O2m/z 357 (M+H).
[00343]Preparação do intermediário protegido SEM (XX) é apresentado a
Figure img0040
Esquema 4 Etapa 1
[00344]Uma solução de NaNO2 (110,4 g, 1,6 mol, 8 eq) em água (200mL) foi adicionada em porções a uma solução de 5-bromoindol (IX) (39,2 g, 0,2 mol, 1 eq) em acetona (1000 mL) agitada a -10^0 oC, adicionando ao mesmo tempo NaNO2 a temperatura ambiente da solução foi mantida abaixo de 20 oC. Uma solução aquosa de HCl 2 N (480 mL) foi adicionada lentamente à solução com agitação vigorosa mantendo ao mesmo tempo a temperatura interna entre 0 e 20 oC. A solução foi ainda agitada a 20 oC por 3 h depois da adição. A solução foi concentrada em pressão reduzida para remover acetona mantendo ao mesmo tempo a temperatura abaixo de 35 oC. O sólido foi coletado por filtração e transferido a um frasco. DCM frio (-10 oC) (200 mL) foi adicionado e agitado por 30 min a -5 oC, os sólidos foram filtrados e secos em vácuo a 40 oC para obter 5-bromo-1H-indazol-3-carbaldeído (X)(34,0 g,151mmol,76 % de rendimento) na forma de um sólido marrom. ES/MS encontrado para C8H5BrN2O m/z 225 (M+H). Etapa 2
[00345]A uma suspensão de NaH (6,6 g, 166 mmol, 1,10 eq) em DMF (500 mL) foi adicionado uma solução de 5-bromo-1H-indazol-3-carbaldeído (X) (34,0 g, 151 mmol, 1,00 eq) em DMF (50 mL) em porções a 0 oC durante um período de 30 min. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 2 h, então SEM-Cl (26,4 g, 159 mmol, 1,08 eq) foi adicionado em porções e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por mais 3 h. Então a mistura foi vertida em uma mistura gelo-água(1000 mL) e extraída com EtOAc (300 mL x 3), as fases orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (PE:EtOAc = 20:1^-10:1) para disponibilizar 5- bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-indazol-3-carbaldeído (XIX) na forma de uma mistura de regioisômeros (53,0 g, 151 mmol, 100 % de rendimento) na forma de um óleo amarelo. ES/MS encontrado para C14H19BrN2O2Si m/z 355 (M+H). Etapa 3
[00346]A uma solução do 5-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-indazol-3- carbaldeído misto (XIX) (53,0 g, 151 mmol, 1,0 eq), bis(pinacolato)diboro (38,0 g, 150 mmol, 1,0 eq) e KOAc (44,0 g, 450 mmol, 3,00 eq) em DMF(1000 mL) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (7,7 g, 10,5 mmol, 0,07 eq). A mistura foi agitada a 90 oC em nitrogênio por 10 h. A mistura foi filtrada; o filtrado foi vertido em água (1000 mL) e extraído com EtOAc (500 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (PE:EtOAc = 10:1^1:1) para dar o 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-indazol-3-carbaldeído(XX) na forma de uma mistura de regioisômeros (42,9 g, 106 mmol, 71 % de rendimento) na forma de um óleo amarelo. ES/MS encontrado para C20H31BN2O4Sim/z 403 (M+H).
[00347]Preparação do intermediário protegido THP (XXI) é apresentado a seguir no esquema 5.
Figure img0041
Esquema 5 Etapa 1
[00348]Procedimento pode ser encontrado no esquema 4, Etapa 1. Etapa 2
[00349]Procedimento pode ser encontrado no esquema 3, Etapa 3. 5-Bromo- 1-(tetraidro-2H-piran-2-il)-3a,7a-diidro-1H-indazol-3-carbaldeído XXI foi isolado na forma de um sólido branco (16,4 g, 52,7 mmol, 39,6 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,57-1,65 (m, 2H), 1,72-1,83 (m, 1H), 2,02-2,11 (m, 2H), 2,33-2,44 (m 1H), 3,76-3,83 (m, 1H), 3,84-3,93 (m, 1H), 6,08 (dd, J=2,5Hz, 9Hz, 1H), 7,72 (dd, J=1,5Hz, J=8,5Hz, 1H), 7,92 (d, J=9Hz, 1H), 8,28 (d, J=2Hz, 1H), 10,17 (s, 1H); ES/MS found C13H15BrN2O2m/z 311,0 (M+H).
[00350]Preparação do intermediárioN-(5-bromopiridin-3-il)isobutiramida (XXIV) é apresentado a seguir no esquema 6.
Figure img0042
Esquema 6 Etapa 1
[00351]3-Amino-5-bromo piridina (XXII)(1eq) foi dissolvido em DCM e resfriado a 0 oC antes da adição de piridina (2,2 eq) e cloreto de isobutirila (XXIII) (1,1 eq). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 15 h até que TLC mostrasse que a reação foi completa. A mistura de reação foi diluída com DCM e lavada com água. O extrato orgânico foi seco, concentrado e purificado por cromatografia em coluna usando gel de sílica (100-200 malha) para disponibilizar N- (5-bromopiridin-3-il)isobutiramida (XXIV) na forma de um sólido branco amarelado, (71 % de rendimento). RMN 1H (CDCl3) δ ppm 8,55-8,35 (m, 3H), 7,32 (s, 1H), 2,59-2,48 (m, 1H), 1,28-1,27 (d, 6H); ES/MS found C9H11BrN2O m/z 243,05(M+H).
[00352]Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o procedimento descrito no esquema anterior 6.
Figure img0043
[00353]N-(5-Bromopiridin-3-il)propionamida (XXV): Sólido branco amarelado (92 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm 1,09 (t, J=7,54 Hz, 3H), 2,36 (q, J=7,54 Hz, 2H), 8,36 (m, 2H), 8,65 (d, J=2,07 Hz, 1H), 10,26 (s, 1H); ES/MS encontrado C8H9BrN2O m/z 231 (M+H).
Figure img0044
[00354]N-(5-Bromopiridin-3-il)butiramida (XXVI): Sólido amarelo (2,1 g, 8,64 mmol, 88,8 % de rendimento). ES/MS encontrado C9H11BrN2O m/z 243 (M+H).
Figure img0045
[00355]N-(5-Bromopiridin-3-il)pentanamida (XXVII): Sólido amarelo (2,0 g, 7,78 mmol, 85,3 % de rendimento). ES/MS encontrado C10H13BrN2O m/z 257 (M+H).
Figure img0046
[00356]N-(5-Bromopiridin-3-il)-3-metilbutanamida (XXVIII): Sólido branco amarelado, (67 % de rendimento), RMN 1H (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 8,55-8,42 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 2,31-2,18 (m, 3H), 1,02-1,01 (d, J = 6Hz, 6H); ES/MS encontrado C10H13BrN2O m/z 258,80 (M+H).
Figure img0047
[00357]N-(5-Bromopiridin-3-il)-3,3-dimetilbutanamida (XXIX): Sólido amarelo (1,7 g, 6,27 mmol, 78,6 % de rendimento). ES/MS encontrado C11H15BrN2O m/z 271 (M+H).
Figure img0048
[00358]N-(5-Bromopiridin-3-il)pivalamida (XXX): Off-white sólido (1,082 g, 4,22 mmol, 73,1 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz)δ ppm 1,23 (s, 9H), 8,37 (d, J=2Hz, 1H), 8,39 (t, J=2Hz, 1H), 8,80 (d, J=2Hz, 1H), 9,58 (brs, 1H); ES/MS encontrado C10H13BrN2O m/z 257,0 (M+H).
Figure img0049
[00359]N-(5-Bromopiridin-3-il)-2-fenilacetamida (XXXI): Sólido branco (2,5 g, 8,59 mmol, 77,9 % de rendimento). ES/MS encontrado C13H11BrN2O m/z 291 (M+H).
Figure img0050
[00360]N-(5-Bromopiridin-3-il)benzamida (XXXII): Sólido branco (2,7 g, 9,74 mmol, 60 % de rendimento). ES/MS encontrado C12H9BrN2O m/z 277 (M+H).
Figure img0051
[00361]N-(5-Bromopiridin-3-il)ciclopropanocarboxamida (XXXIII): Sólido branco amarelado, (83 % de rendimento), RMN 1H (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 8,46-8,39 (m, 3H), 7,54 (bs, 1H), 1,56-1,50 (m, 1H), 1,13-1,07 (m, 2H), 0,96-0,90 (m, 2H); ES/MS encontrado para C9H9BrN2O m/z 240,9 (M+H).
Figure img0052
[00362]N-(5-Bromopiridin-3-il)ciclobutanocarboxamida (XXXIV): Sólido amarelo (2,1 g, 6,27 mmol, 86,6 % de rendimento). ES/MS encontrado C10H11BrN2O m/z 255 (M+H).
Figure img0053
[00363]N-(5-Bromopiridin-3-il)ciclopentanecarboxamida (XXXV): Sólido amarelo (1,9 g, 7,06 mmol, 80,2 % de rendimento). ES/MS encontrado C11H13BrN2O m/z 269 (M+H).
Figure img0054
[00364]N-(5-bromopiridin-3-il)cicloexanocarboxamida (XXXVI): Sólido amarelo (2,0 g, 7,06 mmol, 84,3 % de rendimento). ES/MS encontrado C12H15BrN2O m/z 283 (M+H).
Figure img0055
[00365]N-(5-bromopiridin-3-il)-1-metilpiperidina-4-carboxamida (XXXVII): Sólido marrom ceroso, (43 % de rendimento), RMN 1H (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 1,67 (dq, 2H), 1,77 (d, 2H), 1,96 (t, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,31 (m, 1H), 2,86 (d, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,67 (s, 1H)m 10,34 (s, 1H); ES/MS encontrado C12H16BrN3O m/z 297,8 (MBr79+H) e 299,8 (MBr81+H).
Figure img0056
[00366]N-(5-bromopiridin-3-il)metanosulfonamida (XXXVIII): Sólido branco amarelado, (67 % de rendimento), RMN 1H (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 3,14 (s, 3H), 7,80 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 10,28 (brs, 1H); ES/MS encontrado C6H7BrN2O2S m/z 250,9 (MBr79+H) e 252,9 (MBr81+H).
Figure img0057
[00367]N-(5-bromopiridin-3-il)benzenosulfonamida (XXXIX):Sólido branco, (84 % de rendimento), RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 7,58-7,61 (m, 2H), 7,657,67 (m, 2H), 7,83 (d, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 10,87 (brs, 1H); ES/MS encontrado C11H9BrN2O2S m/z 314,3 (MBr81+H).
[00368]Preparação do intermediário (XLI) é apresentado a seguir no esquema 7.
Figure img0058
Esquema 7 Etapa 1
[00369]A uma solução de 3,5-dibromopiridina (XL) (1,68 g, 7,1 mmol) em dioxano (14 mL) foi adicionado morfolina (682 mg, 7,8 mmol), CsCO3 (3,24 g, 9,93 mmol) e xantfos (123 mg, 0,21 mmol). A solução foi desgaseificada antes da adição de Pd2(dba)3 (195 mg, 0,21 mmol). A reação foi colocada em microondas a 90 oC por 4 h. A reação foi vertida em uma mistura de CHCl3/H2O; a camada aquosa foi separada, lavada com água, então salmoura e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado em um coluna de gel de sílica (100 % de hexano ^ 1:3 EtOAc:hexano) para dar 4-(5-bromopiridin-3-il)morfolina (XLI) na forma de um sólido amarelo (1,12 g, 4,6 mmol, 65 % de rendimento). ES/MS encontrado C9H11BrN2Om/z 244 (M+H).
[00370]O seguinte composto foi preparado de acordo com o procedimento descrito no esquema anterior 7.
Figure img0059
[00371]1-(5-bromopiridin-3-il)-4-metilpiperazina (XLII): Óleo marrom (50 % de rendimento), RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2,21 (s, 3H), 2,41-2,43 (m, 4H), 3,22-3,24 (m, 4H), 7,51-7,52 (m, 1H), 8,02 (d, J=1,9Hz, 1H), 8,28 (d, J=2,6Hz, 1H); ES/MS encontrado C10H14BrN3m/z 256 (M+H).
[00372]Preparação do intermediário5-bromo-N,N-dimetilpiridin-3-amina (XLIII) é apresentado a seguir no esquema 8.
Figure img0060
Esquema 8 Etapa 1
[00373]A uma solução de 3,5-dibromopiridina (XL) (2,37 g, 10,0 mmol) em DMF seco (20,0 mL) foi adicionado K2CO3 (4,5 g, 33 mmol) e cloridrato de dimetilamino (1,79 g, 22 mmol). A mistura foi aquecida durante toda a noite a 200 oC em um tubo selado. A solução foi resfriada a temperatura ambiente e DMF em excesso foi removido em vácuo. O resíduo foi particionado entre EtOAc e água. A fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi lavada com EtOAc e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 e concentradas para disponibilizar 5-bromo-N,N- dimetilpiridin-3-amina (XLIII) na forma de um sólido branco amarelado (1,78 g, 8,85 mmol, 88 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz)δ ppm 2,94 (s, 6H), 7,25 (t, J=2Hz, 1H), 7,91 (d, J=2Hz, 1H), 8,07 (d, J=2Hz, 1H); ES/MS encontrado C7H9BrN2m/z 201,1 (M+H).
[00374]Preparação do intermediário 5-bromo-N-isopropilpiridin-3-amina
Figure img0061
Esquema 9 Etapasl
[00375]A uma solução de 5-bromopiridin-3-amina (XXII) (535 mg, 3,09 mmol) em MeOH (62 mL) foi adicionado acetona (296 µL, 4,02 mL). O pH foi ajustado a 4 usando HOAc e agitado por 30 min. NaCNBH3 (272 mg, 4,33 mmol) foi adicionado e agitado a temperatura ambiente durante toda a noite. O MeOH foi removido em vácuo e o resíduo foi particionado entre EtOAc e NaHCO3saturado aquoso. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e evaporada em vácuo. O produto bruto foi purificado em uma coluna de gel de sílica (100 % de hexano → 90:10 hexano:EtOAc) para produzir 5-bromo-N-isopropilpiridin-3-amina (XLIV) na forma de um óleo que lentamente solidificado em um sólido branco amarelado (309 mg, 1,44 mmol, 47 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz)δ ppm 1,12 (d, J=6,3Hz, 6H), 3,55-3,59 (m, 1H), 6,03 (d, J=7,9Hz, 1H), 7,05-7,06 (m, 1H), 7,75 (d, J=2Hz, 1H), 7,90 (d, J=2Hz, 1H); ES/MS encontrado C8H11BrN2m/z 215 (M+H).
[00376]Preparação do intermediário 1-(5-bromopiridin-3-il)-N,Ndimetilmetanamina (XLVI) é apresentado a seguir no esquema 10.
Figure img0062
[00377]A uma solução de 5-bromonicotinaldeído (XLV) (5,0 g, 26,9 mmol) em DCE (108 mL) foi adicionado dimetilamina-HCl (4,39 g, 53,8 mmol) e TEA (7,5 g, 53,8 mmol). A reação foi agitada a temperatura ambiente por 1 h. NaBH(OAc)3 foi adicionado e a reação foi agitada durante toda a noite a temperatura ambiente. A reação foi diluída com DCM e NaHCO3sat. aq., A camada orgânica foi separada, lavada com água, salmoura, seca e concentrada em vácuo para produzir 1-(5- bromopiridin-3-il)-N,N-dimetilmetanamina (XLVI) na forma de um líquido marrom (5,36 g, 24,9 mmol, 92,6 % de rendimento). RMN 1H (CDCl3) δ ppm 2,15 (s, 6H), 3,43 (s, 2H), 7,94 (s, 1H), 8,47 (d, J=1,1Hz, 1H), 8,59 (d, J=2,2Hz, 1H); ES/MS encontrado C8H11BrN2m/z 215 (MBr79+H) e 217 (MBr81+H).
[00378]Os seguintes intermediários foram preparados de acordo com o procedimento descrito no esquema anterior 10.
Figure img0063
[00379]3-Bromo-5-(pirrolidin-1-ilmetil)piridina (XLVII): Líquido dourado (1,35 g, 97 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6) 1,68-1,71 (m, 4H), 2,42-2,44 (m, 4H), 3,60 (s, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,48 (d, J=2Hz, 1H), 8,58 (d, J=3Hz, 1H); ES/MS encontrado para C10H13BrN2m/z 242 (M+H).
Figure img0064
[00380]3-Bromo-5-((3,3-difluorpirrolidin-1-il)metil)piridina (XLVIII): Óleo marrom (6,4 g, 81 % de rendimento).ES/MS encontrado para CioHiiBrF2N2m/z 277,0 (M+H).
Figure img0065
[00381]3-Bromo-5-(piperidin-i-ilmetil)piridina (XLIX): Líquido marrom (i3,i g, 94 % de rendimento). RMN iH (DMSO-d6) i,36-i,39 (m, 2H), i,46-i,5i (m, 4H), 2,3i- 2,32 (m, 4H), 3,46 (s, 2H), 7,94 (s, iH), 8,47 (d, J=2Hz, iH), 8,58 (d, J=3Hz, iH); ES/MS encontrado para CiiHi5BrN2m/z 257 (M+H).
Figure img0066
[00382]N-((5-Bromopiridin-3-il)metil)etanamina (L): Líquido dourado (1,29 g, 6,00 mmol, 60 % de rendimento). ES/MS encontrado para C8H11BrN2m/z 215 (M+H).
Figure img0067
[00383]N-Benzil-1-(5-bromopiridin-3-il)metanamina (LI): Líquido dourado (77 mg, 0,28 mmol, 25 % de rendimento). ES/MS encontrado para C13H13BrN2m/z 277 (M+H).
[00384]Preparação do intermediário terc-butil (5-bromopiridin-3-
Figure img0068
Etapa 1
[00385]A uma solução de 5-bromonicotinaldeído (XLV) (2,0g, 10,8mmol, 1 eq) em MeOH (20 mL) foi adicionado NaBH4 (2,4g, 64,9mmol, 6eq) e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 3 h. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi diluído em água (15 mL), a fase aquosa foi extraída com DCM(10mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo para disponibilizar (5-bromopiridin-3-il)metanol (LII) (1,8g, 9,57 mmol, 90,0 % de rendimento) na forma de um óleo incolor. RMN 1H (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 4,73 (s, 2H), 7,90 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,57 (s, 1H).ES/MS encontrado para C6H6BrNOm/z 188 (M+H). Etapa 2
[00386]A uma solução agitada de (5-bromopiridin-3-il)metanol (LII) (1,60 g, 8,5 mmol, 1 eq), ftalimida (1,24g, 8,5mmol, 1 eq) e PPh3 (3,33 g, 12,75 mmol, 1,5 eq) em THF anidro (15 mL) foi adicionado DEAD (2,21 g, 12,75 mmol, 1,5 eq) em porções a 0 °C em N2. Então a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 6 h. A mistura foi lavada com solução saturada de NaHCO3 (15 mL), água (15 mL) e salmoura (15 mL) subsequentemente. As camadas orgânicas foram secas sobre MgSO4, concentradas em pressão reduzida, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (PE:EtOAc =4:1) para dar 2-((5-bromopiridin-3- il)metil)isoindolina-1,3-diona (LIII) (2,5g,7,88 mmol, 82,3 % de rendimento) na forma de um sólido branco. ES/MS encontrado para C14H9BrN2O2m/z 317 (M+H). Etapa 3
[00387]Uma solução de2-((5-bromopiridin-3-il)metil)isoindolina-1,3-diona (LIII) (1,9 g, 6,0 mmol, 1 eq) e hidrazina hidratada (2,0 g, 40 mmol, 6 eq) em EtOH (20 mL) foi aquecido a 70 oC por 3 h. A mistura foi filtrada através de almofada de Celite® e o filtrado foi concentrado em vácuo, o produto bruto foi dissolvido em solução de HCl 1 N (15 mL) e concentrado até secura, então foi lavado com acetona(10mL x 3), o precipitado foi coletado por filtração, seco em vácuo para dar (5-bromopiridin-3- il)metanamina (LIV) (1,3 g, 6,95 mmol, 97,7 % de rendimento) na forma de um sólido branco. RMN 1H (D2O, 500 MHz) δ ppm 4,34 (s, 2H), 8,56 (s, 1H), 8,75 (d, J=1,2Hz, 1H), 8,91 (d,J=1,6Hz, 1H).ES/MS encontrado para C6H7BrN2m/z 187 (M+H). Etapa 4
[00388]Uma solução de (5-bromopiridin-3-il) metanamina (LIV) (1,30 g, 5,8 mmol, 1,0 eq), ciclopentanocarbaldeído (0,57 g, 5,8 mmol,1,0 eq) e TEA (0,60 g, 5,8 mmol, 1,0 eq) em MeOH (15 mL) foi agitada temperatura ambiente por 2h. Então NaBH3CN(1,98 g, 34,6 mmol, 6,0 eq) foi adicionado e a mistura foi agitada na mesma temperatura por mais 3 h. O solvente foi removido em pressão reduzida e o resíduo foi diluído em água (20mL) e extraído com DCM (10mL x 3), as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 e concentradas em vácuo para dar 1-(5- bromopiridin-3-il)-N-(ciclopentilmetil)metanamina (LV) (1,23g,4,57 mmol, 79,3 % de rendimento) na forma de um óleo marrom.ES/MS encontrado para C12H17BrN2m/z 269 (M+H). Etapa 5
[00389]A uma solução de 1-(5-bromopiridin-3-il)-N- (ciclopentilmetil)metanamina (LV) (1,00 g, 3,7 mmol, 1 eq) e TEA (0,93 g, 9,2 mmol, 2,5 eq) em DCM (20 mL) foi adicionado em porções (0 oC) 2O (0,85 g, 4,0 mmol, 1,1 eq) a 0 oC, a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 1h. A mistura foi lavada com água (10 mL), salmoura (10 mL), a camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4 e concentrada em vácuo para dar terc-butil (5-bromopiridin-3- il)metil(ciclopentilmetil)carbamato (LVI) (1,25g, 3,38 mmol, 91,9 % de rendimento) na forma de um sólido branco. ES/MS encontrado para C17H25BrN2O2m/z 369 (M+H).
[00390]Preparação do intermediário (LX) é apresentada a seguir no esquema 12.
Figure img0069
Etapa 1
[00391]Uma mistura de 3-nitropiridin-4-amina (LVII) (10 g, 71,94 mmol) e ácido acético (120 mL) foi adicionada a um tubo selado seguido pela adição de NaOAc (29,50 g, 93,52 mmol) e adição em porções de brometo (4,7 mL, 359,7 mmol) em agitação. O tubo selado foi aquecido a 100 oC por 28 h até que TLC mostrasse consumo do material de partida. A mistura de reação foi concentrada para obter um sólido que foi dissolvido em água, basificado com NaHCO3 e extraído com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos e concentrados para produzir 3-bromo-5- nitropiridin-4-amina (LVIII) na forma de um sólido amarelo (12 g, 55 mmol, 77 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm 9,19 ( s, 1H), 8,58 (s, 1H); ES/MS encontrado para C5H4BrN3O2m/z 217, 219 (M+, M+2). Etapa 2
[00392]Uma solução de 3-bromo-5-nitropiridin-4-amina (LVIII) (6 g, 26 mmol), ácido piridin-3-ilborônico (3,54g, 29 mmol), solução Na2CO3 1 N (78 ml) e 1,4-dioxano (150 mL) foi desgaseificada com argônio duas vezes. Pd(PPh3)2Cl2 (927 mg, 5 mmol %) foi adicionado à reação e a solução foi refluxada por 15h até que TLC mostrasse que a reação foi completa. A reação foi passada através de uma almofada de Celite® e então concentrada em pressão reduzida. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi tomado em EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com água, seco e concentrado em vácuo. O produto bruto foi purificado em uma coluna de gel de sílica (100 % de EtOAc ^ 2:98 MeOH:DCM) para dar 5-nitro-3,3'-bipiridin-4-amina (LIX) na forma de um sólido amarelo (5 g, 23,1 mmol, 87 % de rendimento). RMN 1H (CDCl3, 500 MHz,) δ ppm9,31 ( s, 1H), 8,80-8,79 (m, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,80-7,73 (m, 1H),7,52-7,48 (m, 1H). ES/MS encontrado C10H8N4O2m/z 216,95 (M+H). Etapa 3
[00393]A uma solução de 5-nitro-3,3'-bipiridin-4-amina (LIX) (5g, 23 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionado 10 % de Pd/C. A solução foi purgada com hidrogênio e agitada a temperatura ambiente em hidrogênio for 15 h. A suspensão foi filtrada através de Celite® e o concentrado em vácuo para produzir 3,3'-bipiridina-4,5-diamina (LX) na forma de sólido branco amarelado (3,3 g, 17,7 mmol, 76 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz,): δppm 8,63-8,53 (m, 1H), 7,90-7,83 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,48-7,43 (m, 2H), 6,13 (bs, 2H), 5,31 (bs, 2H). ES/MS encontrado C10H10N4m/z 187,10 (M+H).
[00394]Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o procedimento descrito no esquema anterior 12.
Figure img0070
[00395]3,4'-Bipiridina-4,5-diamina (LXI): Sólido laranja claro, (84 % de rendimento). ES/MS encontrado CioHioNim/z 187,0 (M+H).
Figure img0071
[00396]2,3'-Bipiridina-4',5'-diamina (LXII): Sólido laranja amorfo, (76 % de rendimento). ES/MS encontrado CioHioN4m/z 187,0 (M+H).
Figure img0072
[00397]5-(3-Fluorfenil)piridina-3,4-diamina (LXIII): Sólido branco amarelado, (76 % de rendimento), RMN 1H (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 4,72 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 7,17-7,23 (m, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,48-7,52 (m, 1H), 7,68 (s, 1H); ES/MS encontrado C11H10FN3m/z 204,1 (M+H).
Figure img0073
[00398]5-(4-Fluorfenil)piridina-3,4-diamina (LXIV): Sólido amarelo claro, (97 % de rendimento). ES/MS encontrado CnHwFN3m/z 204,3 (M+H).
Figure img0074
[00399]5-(2-Fluorfenil)piridina-3,4-diamina (LXV): Sólido vermelho claro, (44 % de rendimento). ES/MS encontrado C11H10FN3m/z 204,4 (M+H).
Figure img0075
[00400]5'-Flúor-3,3'-bipiridina-4,5-diamina (LXVI): Sólido branco amarelado, (100 % de rendimento), RMN 1H (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 4,78 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,73-7,76 (m, 1H), 8,44-8,45 (m, 1H), 8,56 (d, J=2,8Hz, 1H); ES/MS encontrado C10H9FN4m/z 205 (M+H).
Figure img0076
[00401]5-(Furano-3-il)piridina-3,4-diamina (LXVII): Sólido rosa claro, (68 % de rendimento).ES/MS encontrado C9H9N3Om/z 176,0 (M+H).
Figure img0077
[00402]5-(Tiofen-3-il)piridina-3,4-diamina (LXVIII): Sólido marrom claro amorfo, (100 % de rendimento).ES/MS encontrado C9H9N3Sm/z 192,0 (M+H).
Figure img0078
[00403]5-(tiofen-2-il)piridina-3,4-diamina (LXIX): sólido amorfo branco, (1,257 g, 6,57 mmol, 100 % de rendimento).ES/MS encontrado C9H9N3Sm/z 192,2 (M+H).
[00404]Preparação do intermediário (LXXI) é apresentado a seguir no
Figure img0079
Esquema 13 Etapa 1
[00405]Uma solução de 3-bromo-5-nitropiridin-4-amina (LVIII) (618 mg, 2,83 mmol) em 1-metilpiperazina (1 mL, 8,51 mmol) foi aquecida a 140 oC durante toda a noite. A reação foi vertida em uma mistura EtOAc/H2O; a camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4 e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado em uma coluna de gel de sílica (100 % de CHCI3 ^ 3:97 MeOH(7N NH3):CHCl3) para dar 3-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitropiridin-4-amina (LXX) na forma de um sólido amarelo (382 mg, 1,61 mmol, 56,7 % de rendimento). RMN 1H (CDCl3, 500 MHz,) δ ppm 2,20 (s, 3H), 2,35-2,37 (m, 4H), 4,52-3,54 (m, 4H), 5,96 (s, 1H), 7,42 (s, 2H), 8,78 (s, 1H); ES/MS encontrado C10H15N5O2m/z 238 (M+H). Etapa 2
[00406]A uma solução de 3-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitropiridin-4-amina (LXX) (382 mg, 1,61 mmol) em MeOH (11 mL) foi adicionado 10 % de Pd/C. A solução foi purgada com hidrogênio e agitada a temperatura ambiente em hidrogênio por 4 h. A suspensão foi filtrada através de Celite® e o concentrado em vácuo para produzir 5- (4-metilpiperazin-1-il)piridina-3,4-diamina (LXXI) na forma de um sólido rosa (330 mg, 1,59 mmol, 99 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz,): δ2,18 (s, 3H), 2,342,36 (m, 4H), 3,13-3,16 (m, 4H), 3,89 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 5,94 (s, 1H), 7,31 (s, 1H); ES/MS encontrado C10H17N5m/z 208 (M+H).
[00407]Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o procedimento descrito no esquema anterior 13.
Figure img0080
[00408]5-Morfolinopiridina-3,4-diamina (LXXII): RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 3,10 (t, 4H), 3,65 (t, 4H), 3,93 (brs, 2H), 5,23 (brs, 2H), 5,94 (s, 1H), 7,33 (s, 1H); ES/MS encontrado C9H14N4Om/z 195 (M+H).
Figure img0081
[00409]5-(Piperidin-1-il)piridina-3,4-diamina (LXXIII): Sólido rosa, (83 % de rendimento).ES/MS encontrado C10H16N4m/z 193,1 (M+H).
[00410]Preparação do intermediário (LXXVIII) é apresentado a seguir no esquema 14.
Figure img0082
Esquema 14 Etapa 1
[00411]A uma solução de 1,3-dibromo-5-fluorbenzeno (LXXIV) (4 g, 15,75 mmol) em tolueno (50 mL) foi adicionado tBuOK (5,3 g, 47,25 mmol) e N1,N1,N2- trimetiletano-1,2-diamina (2,778 mL, 31,5 mmol). A reação foi agitada a 110 oC durante toda a noite. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi particionado entre EtOAc e água. A camada orgânica foi separada, lavada com água, salmoura, seca sobre MgSO4 e evaporada em vácuo. O produto bruto foi purificado em uma coluna de gel de sílica (100 % de CHCI3 ^ 5:95 MeOH:CHCl3) para produzir N1-(3-bromo-5- fluorfenil)-N2,N2-dimetiletano-1,2-diamina (LXXV) na forma de um óleo marrom viscoso (1,02 g, 3,91 mmol, 24,8 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2,17 (s, 6H), 2,40 (t, J=3,5Hz, 2H), 3,01-3,09 (m, 2H), 6,10 (t, J=5Hz, 1H), 6,38 (dt, J=12Hz, J=2Hz, 1H), 6,51 (dt, J=8,5Hz, J=2Hz, 1H), 6,60 (s, 1H); ES/MS encontrado C12H16BrFN2m/z 261 (M+H). Etapa 2-3
[00412]Uma solução de N1-(3-bromo-5-fluorfenil)-N2,N2-dimetiletano-1,2- diamina (LXXV) (5 g, 19,15 mmol), bis(pinacolato)diboro (5,83 g, 22,98 mmol), KOAc (5,63 g, 57,45 mmol) e DMF seco (20 mL) foi purgada com argônio. PdCl2(dppf)2 (938 mg, 1,15 mmol) foi adicionada à reação e purgada novamente com argônio. A solução foi aquecida a 95 oC por 2 h. Uma vez que TLC mostrou o desaparecimento de (LXXV), a solução foi resfriada a temperatura ambiente. A esta solução foi adicionada K3PO4 (6,09 g, 28,72 mmol), 3-bromo-5-nitropiridin-4-amina (LVIII) (4,17 g, 19,15 mmol), Pd(PPh3)4 (663 mg, 0,57 mmol) e água (4 mL). A solução foi purgada com argônio e aquecida a 100 oC por 4h. A solução foi resfriada a temperatura ambiente e então concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi particionado entre DCM e água. A fase aquosa foi filtrada através de Celite® e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado em uma coluna de gel de sílica (100 % de CHCI3 ^ 5:95 MeOH:CHCla) para dar N1-(3-(4-amino-5-nitropiridin-3-il)-5-fluorfenil)-N2,N2-dimetiletano-1,2-diamina (LXXVII) na forma de um sólido amarelo amorfo (3,30 g, 10,33 mmol, 54,0 % de rendimento para 2 etapas). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2,18 (s, 6H), 2,44 (t, J=6,5Hz, 2H), 3,12 (q, J=6Hz, 2H), 6,01 (t, J=5Hz, 1H), 6,35 (d, J=9Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,48 (dt, J=10Hz, J=2Hz, 1H), 7,32 (brs, 2H), 8,10 (s, 1H), 9,01 (s, 1H); ES/MS encontrado para C15H18FN5O2m/z 320,3 (M+H). Etapa 4
[00413]A uma solução de N1-(3-(4-amino-5-nitropiridin-3-il)-5-fluorfenil)-N2,N2- dimetiletano-1,2-diamina (LXXVII) (2,1 g, 6,58 mmol) em MeOH (40 mL) foi adicionado 10 % de Pd/C (300 mg, 15 % em peso). A solução foi purgada com hidrogênio e agitada por 4 h a temperatura ambiente em hidrogênio. A suspensão foi filtrada através de Celite® e concentrada em vácuo para produzir 5-(3-(2-(dimetilamino)etilamino)-5- fluorfenil)piridina-3,4-diamina (LXXVIII) na forma de um sólido marrom (1,90 g, 6,57 mmol, 99,8 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2,20 (s, 6H), 2,46 (t, J=7Hz, 2H), 3,12 (q, J=6Hz, 2H), 4,79 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 5,91 (t, J=5Hz, 1H), 6,28 (dd, J=9Hz, J=1Hz, 1H), 6,36 (t, J=2Hz, 1H), 6,37-6,42 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,64 (s, 1H); ES/MS encontrado C15H20FN5m/z 290,1 (M+H).
[00414]Preparação do intermediário (LXXXIII) é apresentado a seguir no esquema 15.
Figure img0083
Esquema 15 Etapa 1
[00415]A uma solução de 3-bromo-5-fluorbenzaldeído (LXXIX) (2,03 g, 10,01 mmol) em DCE (50 mL) foi adicionado metanosulfonamida (1,43 g, 15,01 mmol) e TEA (2,79 mL, 20,02 mmol). NaBH(OAc)3 (3,00 g, 14,13 mmol) foi adicionado e agitado a temperatura ambiente durante toda a noite. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi particionado entre EtOAc e água. A camada orgânica sparada e lavada com água, salmoura, seca sobre MgSO4 e evaporada em vácuo para produzir N-(3- bromo-5-fluorbenzil)metanosulfonamida (LXXX) na forma de um óleo incolor (2,653 g, 9,40 mmol, 93,9 % de rendimento).ES/MS encontrado C8H9BrFNO2Sm/z 282,0 (M+H). Etapa 2-4
[00416]Procedimentos podem ser encontrado no esquema 13, Etapas 2-4. N- (3-(4,5-Diaminopiridin-3-il)-5-fluorbenzil)metanosulfonamida LXXXIII foi isolado como um sólido laranja claro (428,4 mg, 1,38 mmol, rendimento quantitativo). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2,92 (s, 3H), 4,24 (d, J=6,3Hz, 2H), 4,80 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 7,11-7,13 (m, 1H), 7,16-7,18 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,64 (d, J=6,3Hz, 1H), 7,68 (s, 1H); ES/MS encontrado C13H15FN4O2Sm/z 311 (M+H). Exemplo 1.
[00417]Preparação do composto (1) é apresentada a seguir no esquema 16.
Figure img0084
Esquema 16 Etapa 1 -2
[00418]Uma solução de 5-iodo-1-(tetraidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3- carbaldeído (II) (498 mg, 1,4 mmol), bis(pinacolato)diboro (426 mg, 1,6 mmol), KOAc (412 mg, 4,2 mmol) e DMF seco (10 mL) foi purgada com nitrogênio. Pd(dppf)2Cl2(68 mg, 0,08 mmol) foi adicionado à reação e purgada novamente com nitrogênio. A solução foi aquecida a 90 oC por 2 h. Uma vez que TLC mostrou o desaparecimento de (II), a solução foi resfriada a temperatura ambiente. A esta solução foi adicionado K3PO4 (446 mg, 2,1 mmol), N-(5-bromopiridin-3-il)-3-metilbutanamida (XXVIII) (358 mg, 1,4 mmol), Pd(PPh3)4 (48 mg, 0,042 mmol) e água (2 mL). A solução foi purgada com nitrogênio e aquecida a 90 oC por 4 h. A reação foi passada através de uma almofada de Celite® e então concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em água, sonicado, filtrado e seco. O produto bruto foi purificado em uma coluna de gel de sílica (100 % de DCM ^ 3:97 MeOH:DCM) para dar N-(5-(3-formil- 1-(tetraidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3-il)-3-metilbutanamida (LXXXIV) na forma de um sólido branco amarelado (239 mg, 0,59 mmol, 42 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0,96 (d, 6H), 1,60-1,67 (m, 1H), 1,75-1,84 (m, 1H), 2,05-2,15 (m, 3H), 2,26 (d, 2H), 2,39-2,47 (m, 1H), 3,80-3,86 (m, 1H), 3,89-3,93 (m, 1H), 6,13 (dd, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,81 (d, 1H), 10,23 (s, 1H); ES/MS encontrado C23H26N4O3m/z 407,3 (M+H). Etapa 3-4
[00419]Uma solução de N-(5-(3-formil-1-(tetraidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol- 5-il)piridin-3-il)-3-metilbutanamida (LXXXIV) (52 mg, 0,127 mmol), 5-(4-metilpiperazin- 1-il)piridina-3,4-diamina (LVIII) (29 mg, 0,13 mmol) e enxofre (45 mg, 0,13 mmol) em DMF seco (10 mL) foi aquecido a 140 oC durante toda a noite. A reação foi resfriada e evaporada em vácuo. O resíduo viscoso foi seco durante toda a noite em vácuo. O sólido foi lavado com água fria e seco em vácuo. O produto bruto (LXXXV) foi dissolvido em DCM (5 mL) seguido por EtaSiH (48 μL, 0,30 mmol) e lentamente adição de TFA (2,5 mL). A reação foi agitada até que TLC (10 % MeOH/DCM) mostrasse que a reação foi completa. A reação foi evaporada em vácuo e o resíduo foi tratado com água, sonicado e então basificado com amônia aquosa. Os sólidos foram filtrados, lavados com água fria e secos. O produto bruto foi aquecido em EtOAc e filtrado a quente para remover impurezas. A solução de EtOAc quente foi lentamente resfriada a temperatura ambiente e filtrada para dar 3-metil-N-(5-(3-(7-(4-metilpiperazin-1-il)- 3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3-il)butanamida 1 na forma de um sólido rosa (36 mg, 0,071 mmol, 59 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0,97 (d, 6H), 2,13 (m, 1H), 2,27 (m, 4H), 3,45 (m, 4H), 6,70 (s, 1H), 7,79 (dd, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 12,97 (s, 1H), 13,82 (s, 1H); ES/MS encontrado para C28H31N9Om/z 510,5 (M+H).
[00420]Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o procedimento descrito no exemplo anterior 1.
Figure img0085
[00421]N-(5-(3-(7-(4-metilpiperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H- indazol-5-il)piridin-3-il)isobutiramida2
[00422]Sólido vermelho tijolo (35 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz)δ ppm 1,16 (d, 6H), 2,33 (brs, 3H), 2,58 (m, 4H), 2,64 (m, 1H), 3,49 (m, 4H), 6,71 (s, 1H), 7,79 (dd, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,66 (s, 2H), 8,86 (dd, 1H), 10,23 (s, 1H), 12,99 (s, 1H), 13,83 (s, 1H); ES/MS encontrado para C27H29N9Om/z 496,4 (M+H).
Figure img0086
[00423]N,N-dimetil-1-(5-(3-(7-(4-metilpiperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin- 2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3-il)metanamina3
[00424]Sólido branco amarelado (63 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz)δ ppm 2,22 (s, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,46 (m, 4H), 3,45 (m, 4H), 3,55 (s, 2H), 6,69 (s, 1H), 7,81 (dd, 2H), 8,03 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,84 (d, 1H), 12,95 (brs, 1H), 13,81 (brs, 1H); ES/MS encontrado para C26H29N9m/z 468,3(M+H).
Figure img0087
[00425]7-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(5-(piridin-3-il)-1H-indazol-3-il)-3H- imidazo[4,5-c]piridina4
[00426]Sólido marrom claro (51 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2,24 (s, 3H),2,56-2,67 (m, 4H), 3,43-3,54 (m, 4H), 6,72 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,83 (dd, 2H), 8,16 (dd, 1H), 8,61 (dd, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,96 (d, 1H), 13,00 (brs, 1H), 13,82 (s, 1H); ES/MS encontrado C23H22N8m/z 411,1 (M+H).
Figure img0088
[00427]4-(5-(3-(7-(4-metilpiperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H- indazol-5-il)piridin-3-il)morfolina5
[00428]Sólido branco amarelado (69 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2,24 (s, 3H), 2,46 (m, 4H), 3,36 (m, 4H), 3,45 (m, 4H), 3,80 (t, 4H), 6,69 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,80 (dd, 2H), 8,35 (dd, 2H), 8,66 (d, 1H), 12,92 (brs, 1H), 13,76 (brs, 1H); ES/MS encontrado C27H29N9Om/z 4,96,5 (M+H).
Figure img0089
[00429]4-(2-(5-(piridin-3-il)-1H-indazol-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-7- il)morfolina6
[00430]Sólido bege (65 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 3,41 (t, 4H), 3,76 (t, 4H), 6,75 (brs, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,83 (dd, 2H), 8,17 (dd, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,66 (brs, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 13,05 (brs, 1H), 13,84 (s, 1H); ES/MS encontrado C22Hi9N7Om/z 398,0 (M+H).
Figure img0090
[00431]2-(5-(5-(4-metilpiperazin-i-il)piridin-3-il)-iH-indazol-3-il)-3H- imidazo[4,5-c]piridina 7
[00432]Sólido branco amarelado (68 % de rendimento). RMN iH (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm2,29 (s, 3H), 2,57 (m, 4H), 3,35 (m, 4H), 7,52 (brs, iH), 7,57 (t, iH), 7,8i (dd, 2H), 8,34 (m, 3H), 8,70 (s, iH), 9,06 (brs, iH), i3,45 (brs, iH), i3,89 (brs, iH); ES/MS encontrado C23H22N8m/z 4i0,9 (M+H).
Figure img0091
[00433]N-(5-(3-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-iH-indazol-5-il)piridin-3- il)isobutiramida 9
[00434]Sólido laranja (63 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm1,16 (d, 6H), 2,67 (sep, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,79 (dd, 2H), 8,34 (d, 1H), 8,40, (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 13,49 (s, 1H), 13,98 (s, 1H); ES/MS encontrado C22H19N7Om/z 3,98,0 (M+H).
Figure img0092
[00435]N-(5-(3-(7-(3-fluorfenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5- il)piridin-3-il)-3-metilbutanamida 10
[00436]Sólido branco (98 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0,98 (d, 6H), 2,13 (m, 1H), 2,28 (d, 2H), 7,24 (t, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,84 (dd, 2H), 8,27 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,77 (s, 2H), 8,87 (d, 2H), 10,23 (s, 1H), 13,81 (brs, 1H), 14,05 (s, 1H); ES/MS encontrado C29H24FN7Om/z 506,1(M+H).
Figure img0093
[00437]N-(5-(3-(7-(2-fluorfenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5- il)piridin-3-il)-3-metilbutanamida 11
[00438]Sólido branco (37 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0,98 (d, 6H), 2,13 (m, 1H), 2,29 (d, 2H), 7,37-7,41 (m, 2H), 7,48-7,63 (m, 1H), 7,77-7,84 (m, 2H), 8,15 (m, 1H), 8,30-8,45 (m, 1H), 8,51-8,60 (dd, 1H), 8,73 (dd, 1H), 8,85 (m, 2H), 8,88 (s, 1H), 10,27 (m, 1H), 13,68 (brs, 1H), 14,93 (s, 1H); ES/MS encontrado C29H24FN7Om/z 506,3(M+H).
Figure img0094
[00439]N-(5-(3-(7-(4-fluorfenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5- il)piridin-3-il)-3-metilbutanamida 12
[00440]Sólido branco (50 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0,98 (d, 6H), 2,17 (m, 1H), 2,32 (d, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,84 (s, 2H), 8,45 (m, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,67 (s, 2H), 8,72 (d, 1H), 8,83 (m, 2H), 10,30 (s, 1H), 13,71 (brs, 1H), 14,02 (s, 1H); ES/MS encontrado C29H24FN7Om/z 506,1(M+H).
Figure img0095
[00441]7-(3-fluorfenil)-2-(5-(piridin-3-il)-1H-indazol-3-il)-3H-imidazo[4,5- c]piridina 15
[00442]Sólido marrom (75 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm7,32 (td, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,85 d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,20 (d, 2H), 8,49 (d, 1H), 8,63 (dd, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 9,03 (1H), 13,82 (brs, 1H), 14,02 (s, 1H); ES/MS encontrado C24H15FN6m/z 407,3 (M+H).
Figure img0096
[00443]1-(5-(3-(7-(5-fluorpiridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol- 5-il)piridin-3-il)-N,N-dimetilmetanamina 16
[00444]Sólido branco amarelado (60 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm2,36 (brs, 6H), 3,69 (brs, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,83 (m, 3H), 8,92 (s, 2H), 9,49 (s, 1H), 13,86 (s, 1H), 14,06 (s, 1H); ES/MS encontrado C26H21FN8m/z 465,0 (M+H).
Figure img0097
[00445]N-(5-(3-(7-(5-fluorpiridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol- 5-il)piridin-3-il)propionamida 20
[00446]Sólido marrom (63 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm1,13 (t, 3H), 2,41 (m, 2H), 7,81-7,87 (m, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,65 (s, 2H), 8,78-8,93 (m, 4H), 9,40 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 13,91 (brs, 1H), 14,02 (s, 1H); ES/MS encontrado C26H19FN8Om/z 479,1(M+H).
Figure img0098
[00447]N-(5-(3-(7-(3-Fluorfenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5- il)piridin-3-il)propionamida 24
[00448]Sólido laranja (37,5 mg). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,14 (t, J=7,5Hz, 3H), 2,44 (q, J=7,5Hz, 2H), 7,28 (t, J=8Hz, 1H), 7,61 (q, J=8Hz, 1H), 7,84 (q, J=8,5Hz, 2H), 8,23 (brs, 1H), 8,35 (brs, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,76 (s, 2H), 8,85 (s, 1H), 8,93 (brs, 1H), 10,24 (s, 1H), 14,07 (s, 1H); ES/MS encontrado C27H20FN7O m/z 478,3 (M+H).
Figure img0099
[00449]N-(5-(3-(7-(2-Fluorfenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5- il)piridin-3-il)isobutiramida 31
[00450]Sólido bege (27,5 mg, 20,3 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,17 (d, J=6,5Hz, 6H), 2,68 (sex, J=7Hz, 1H), 7,40-7,52 (m, 3H), 7,557,63 (m, 2H), 7,84 (dd, J=9Hz, J=1,5Hz, 1H), 7,90 (d, J=8,5Hz, 1H), 8,50 (brs, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,72 (s, 2H), 8,80 (brs, 1H), 10,27 (s, 1H), 13,09 (brs, 1H), 14,29 (brs, 1H); ES/MS encontrado C28H22FN7O m/z 492,2 (M+H).
Figure img0100
[00451]N-(5-(3-(7-(3-Fluorfenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5- il)piridin-3-il)-2-fenilacetamida 86
[00452]Sólido bege (14,1 mg, 16,1 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 3,76 (s, 2H), 7,18 (t, J=6,5Hz, 1H), 7,27 (t, J=7,5Hz, 1H), 7,29-7,42 (m, 4H), 7,81 (d, J=7,5Hz, 1H), 7,85 (d, J=8,5Hz, 1H), 8,25 (d, J=7,5Hz, 1H), 8,36 (d, J=11Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,86 (d, J=3Hz, 1H), 10,56 (s, 1H), 13,77 (s, 1H), 14,04 (s, 1H); ES/MS encontrado C32H22FN7O m/z 540,5 (M+H).
Figure img0101
[00453]1-(5-(3-(7-(3-Fluorfenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5- il)piridin-3-il)-N,N-dimetilmetanamina 89
[00454]Sólido marrom claro (16,1 mg, 19,0 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2,30 (brs, 9H), 3,69 (brs, 2H), 7,31 (dt, J=2,5Hz, J=8,5Hz, 1H), 7,61 (q, J=7,5Hz, 1H), 7,85 (d, J=9Hz, 1H), 7,91 (d, J=9Hz, 1H), 8,08 (brs, 1H), 8,23 (d, J=7,5Hz, 1H), 8,32 (d, J=7Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,88 (d, J=7,5Hz, 2H), 8,99 (s, 1H), 13,78 (brs, 1H), 14,04 (brs, 1H); ES/MS encontrado C27H22FN7m/z 463,9 (M+H).
Figure img0102
[00455]N-(5-(3-(7-(3-Fluorfenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5- il)piridin-3-il)-3,3-dimetilbutanamida 90
[00456]Sólido marrom claro (10,5 mg, 5,9 % de rendimento). RMN 1H (DMSO- d6, 500 MHz,) δ ppm 1,06 (s, 9H), 2,28 (s, 2H), 7,24 (dt, J=8,5Hz, J=2Hz, 1H), 7,59 (q, J=8Hz, 1H), 7,81 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,86 (d, J=8,5Hz, 1H), 8,26 (d, J=8Hz, 1H), 8,38 (d, J=11Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,66 (d, J=1,5Hz, 1H), 8,77 (dd, J=5,5Hz, J=2Hz, 2H), 8,87 (d, J=8Hz, 2H), 10,17 (s, 1H), 13,78 (s, 1H), 14,04 (s, 1H); ES/MS encontrado C30H26FN7O m/z 520,3 (M+H).
Figure img0103
[00457]N-(5-(3-(7-(3-Fluorfenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5- il)piridin-3-il)ciclopropanocarboxamida 91
[00458]Sólido branco amarelado (3,7 mg, 1,5 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0,92-0,97 (m, 2H), 1,01-1,06 (m, 2H), 1,86 (quin, J=4,5Hz, 1H), 7,18 (dt, J=8Hz, J=2Hz, 1H), 7,56 (q, J=8Hz, 1H), 7,72 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,76 (dd, J=8,5Hz, J=1,5Hz, 1H), 7,86-8,10 (m, 2H), 8,47 (t, J=2,5Hz, 1H), 8,50 (brs, 1H), 8,62 (d, J=2Hz, 1H), 8,74 (d, J=2,5Hz, 1H), 8,82 (s, 2H); ES/MS encontrado C28H20FN7O m/z 489,8 (M+H). 94
Figure img0104
[00459]N-(5-(3-(7-(3-Fluorfenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5- il)piridin-3-il)cicloexanocarboxamida 94
[00460]Sólido marrom claro (27,6 mg, 29,0 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,16-1,25 (m, 1H), 1,31 (q, J=12,5Hz, 2H), 1,45 (q, J=12Hz, 2H), 1,67 (d, J=11,5Hz, 1H), 1,79 (d, J=12,5Hz, 2H), 1,88 (d, J=12Hz, 2H), 2,41 (dq, J=8Hz, J=3Hz, 1H), 7,22 (dt, J=8Hz, J=2Hz, 1H), 7,60 (q, J=7,5Hz, 1H), 7,84 (q, J=9Hz, 2H), 8,28 (d, 8Hz, 1H), 8,39 (t, J=11Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,66 (d, J=1,5Hz, 1H), 8,77 (s, 2H), 8,86 (d, J=6Hz, 2H), 10,17 (s, 1H), 13,77 (s, 1H), 14,04 (s, 1H); ES/MS encontrado C31H26FN7O m/z 532,2 (M+H).
Figure img0105
[00461]5-(3-(7-(4-Fluorfenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5- il)piridin-3-amina 97
[00462]Sólido laranja (51,0 mg). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 5,53 (brs, 2H), 7,31-7,42 (m, 3H), 7,78 (q, J=8Hz, 1H), 7,99 (d, J=2Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,23 (brs, 1H), 8,46 (brs, 2H), 8,67 (s, 1H), 8,84 (s, 2H), 13,72 (brs, 1H), 14,02 (brs, 1H); ES/MS encontrado C24H16FN7m/z 422,0 (M+H).
Figure img0106
[00463]7-(4-Fluorfenil)-2-(5-(4-metilpiridin-3-il)-1H-indazol-3-il)-3H- imidazo[4,5-c]piridina 99
[00464]Sólido marrom claro (18,2 mg, 14,2 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2,39 (s, 3H), 7,36 (t, J=8,5Hz, 2H), 7,50 (d, J=5Hz, 1H), 7,62 (dd, J=8,5Hz, J=1,5Hz, 1H), 7,85 (d, J=8,5Hz, 1H), 8,28 (brs, 2H), 8,54 (d, J=3,5Hz, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,06 (brs, 1H), 14,21 (s, 1H); ES/MS encontrado C25H17FN6m/z 421,0 (M+H).
Figure img0107
[00465]N-(5-(3-(7-(4-Fluorfenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5- il)piridin-3-il)pivalamida 102
[00466]Sólido laranja (66,3 mg). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,30 (s, 9H), 7,38 (t, J=8,5Hz, 2H), 7,85 (s, 2H), 8,48 (brs, 2H), 8,62 (brs, 1H), 8,67 (s, 2H), 8,83 (s, 1H), 8,85 (brs, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 13,76 (brs, 1H), 14,03 (s, 1H); ES/MS encontrado C29H24FN7O m/z 506,1 (M+H).
Figure img0108
[00467]N-(5-(3-(7-(4-Fluorfenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5- il)piridin-3-il)benzamida 104
[00468]Sólido marrom claro (1,1 mg, 0,002 mmol, 2,4 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 7,39 (t, J=9Hz, 2H), 7,59 (t, J=7,5Hz, 2H), 7,65 (d, J=7Hz, 1H), 7,89 (s, 2H), 8,06 (dd, J=1Hz, J=8,5Hz, 2H), 8,47 (brs, 2H), 8,70 (brs, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,91 (brs, 1H), 8,99 (s, 1H), 10,69 (s, 1H), 14,12 (s, 1H); ES/MS encontrado C31H20FN7O m/z 526,3 (M+H).
Figure img0109
[00469]7-(4-Fluorfenil)-2-(5-(5-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-il)- 3H-imidazo[4,5-c]piridina 107
[00470]Sólido marrom (12,7 mg, 57 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,71 (brs, 4H), 2,47-2,56 (m, 4H), 3,76 (s, 2H), 7,41 (t, J=9Hz, 2H), 7,83 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,93 (d, J=9Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,45 (t, J=6Hz, 2H), 8,56 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 13,72 (brs, 1H), 14,00 (brs, 1H); ES/MS encontrado C29H24FN7m/z 490,2 (M+H).
Figure img0110
[00471]N-(5-(3-(7-(4-Fluorfenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5- il)piridin-3-il)ciclobutanocarboxamida 111
[00472]Sólido marrom (4,1 mg, 0,008 mmol, 22,0 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,25-1,36 (m, 1H), 1,43-1,53 (m, 1H), 1,77-1,88 (m, 1H), 1,93-2,02 (m, 1H), 2,13-2,22 (m, 1H), 2,25-2,34 (m, 1H), 2,84-2,95 (m, 1H), 7,35 (brs, 2H), 7,40 (t, J=9Hz, 2H), 7,84 (s, 2H), 8,19 (brs, 1H), 8,47 (brs, 1H), 8,63 (brs, 1H), 8,66 (d, J=1,5Hz, 1H), 8,73 (brs, 1H), 8,84 (brs, 1H), 10,17 (s, 1H), 13,74 (brs, 1H); ES/MS encontrado C29H22FN7O m/z 504,1 (M+H). 124
Figure img0111
[00473]5-(3-(7-(2-Fluorfenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5-il)-N- isopropilpiridin-3-amina 124
[00474]Sólido laranja (11,1 mg, 0,024 mmol). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,14-1,26 (m, 6H), 3,59-3,77 (m, 1H), 5,80-5,90 (m, 1H), 7,10, 7,20 (2 rotâmeros, 1H), 7,32-7,43 (m, 2H), 7,48-7,59 (m, 1H), 7,77 (s, 2H), 8,03-8,13 (m, 1H), 8,30, 8,49 (2 rotâmeros, 1H), 8,68, 8,69 (2 rotâmeros, 1H), 8,88, 9,10 (2 rotâmeros, 1H), 13,66, 13,68 (2 rotâmeros, 1H), 13,87, 13,94 (2 C27H22FN7m/z 463,9 (M+H).
Figure img0112
[00475]7-(2-Fluorfenil)-2-(5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-il)- 3H-imidazo[4,5-c]piridina 127
[00476]Sólido marrom (53,7 mg, 39 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,36-1,57 (m, 6H), 2,42 (m, 4H), 3,61 (s, 2H), 7,35-7,46 (m, 2H), 7,50- 7,58 (m, 1H), 7,82 (d, J=9Hz, 1H), 7,88 (d, J=7,5Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,16 (t, J=8Hz, 1H), 8,52 (d, J=7,5Hz, 2H), 8,79 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 13,71 (s, 1H), 13,99 (s, 1H); ES/MS encontrado C3oH26FN7m/z 504,3 (M+H).
Figure img0113
[00477]7-(Piridin-3-il)-2-(5-(piridin-3-il)-1H-indazol-3-il)-3H-imidazo[4,5- c]piridina 136
[00478]Sólido marrom claro (35,1 mg, 51,5 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 7,56-7,64 (m, 2H), 7,85 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,90 (d, J=10Hz, 1H), 8,19 (td, J=1,5Hz, J=8Hz, 1H), 8,64 (dd, J=4,5Hz, J=1,5Hz, 1H), 8,69 (dd, J=5Hz, J=1,5Hz, 1H), 8,77 (brs, 2H), 8,86 (s, 1H), 8,95 (brs, 1H), 9,01 (d, J=1,5Hz, 1H), 9,52 (brs, 1H), 14,06 (s, 1H); ES/MS encontrado C23H15N7m/z 389,8 (M+H).
Figure img0114
[00479]2-(5-(4-Metilpiridin-3-il)-1H-indazol-3-il)-7-(piridin-4-il)-3H-imidazo[4,5- c]piridina 154
[00480]Sólido amarelo claro (2,7 mg, 3,0 % de rendimento). RMN 1H (DMSO- d6, 500 MHz) δ ppm 2,42 (s, 3H), 7,45 (d, J=5Hz, 1H), 7,61 (d, J=9Hz, 1H), 7,83 (d, J=8,5Hz, 1H), 8,36 (d, J=5,5Hz, 2H), 8,50 (d, J=5,5Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,65 (d, J=5Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 13,85 (s, 1H), 14,05 (s, 1H); ES/MS encontrado C24Hi7N7m/z 404,1 (M+H).
Figure img0115
[00481]7-(Piridin-4-il)-2-(5-(5-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-il)- 3H-imidazo[4,5-c]piridina 163
[00482]Sólido marrom (9,7 mg, 70 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,73 (brs, 4H), 2,51-2,62 (m, 4H), 3,76 (s, 2H), 7,85 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,94 (d, J=9Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,47 (d, J=4Hz, 2H), 8,56 (s, 1H), 8,77 (d, J=4Hz, 2H), 8,85 (s, 1H), 8,93 (brs, 3H), 13,85 (brs, 1H), 14,04 (brs, 1H); ES/MS encontrado C28H24N8m/z 473,3 (M+H).
Figure img0116
[00483]2-(5-(5-(Piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-il)-7-(piridin-4-il)- 3H-imidazo[4,5-c]piridina 164
[00484]Sólido marrom (70 mg, 73 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,40 (brs, 2H), 1,51 (brs, 4H), 2,43 (brs, 4H), 3,63 (brs, 2H), 7,85 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,92 (d, J=8,5Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,46 (d, J=5,5Hz, 2H), 8,54 (s, 1H), 8,76 (d, J=5,5Hz, 2H), 8,84 (s, 1H), 8,90-8,97 (m, 3H), 13,85 (brs, 1H), 14,04 (brs, 1H); ES/MS encontrado C29H26N8m/z 487,1 (M+H).
Figure img0117
[00485]N-(5-(3-(7-(Piridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5- il)piridin-3-il)ciclopentanocarboxamida 170
[00486]Sólido laranja (30,2 mg, 0,06 mmol). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,54-1,65 (m, 2H), 1,65-1,76 (m, 2H), 1,76-1,87 (m, 2H), 1,88-1,98 (m, 2H), 2,88 (quin, J=8Hz, 1H), 7,86 (s, 2H), 8,46 (d, J=4,5Hz, 2H), 8,66 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,708,77 (m, 3H), 8,86 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 13,86 (brs, 1H), 14,06 (s, 1H); ES/MS encontrado C29H24N8O m/z 501,2 (M+H).
Figure img0118
[00487]1-Ciclopentil-N-((5-(3-(7-(piridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H- indazol-5-il)piridin-3-il)metil)metanamina 173
[00488]Sólido marrom (1,7 mg, 0,003 mmol, 2,5 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,41-1,63 (m, 8H), 1,79 (brs, 1H), 3,01 (brs, 2H), 4,34 (brs, 2H), 7,84-7,89 (m, 1H), 7,92 (d, J=5,5Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,47 (d, J=6Hz, 2H), 8,75 (s, 1H), 8,76 (d, J=6Hz, 2H), 8,86 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 13,81 (brs, 1H), 14,11 (s, 1H); ES/MS encontrado C3θH28Nεm/z 501,3 (M+H).
Figure img0119
[00489]N-(5-(3-(7-(Piridin-2-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5- il)piridin-3-il)propionamida 174
[00490]Sólido laranja (40,1 mg). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,15 (t, J=7,5Hz, 3H), 2,44 (q, J=7Hz, 2H), 7,47 (brs, 1H), 7,89 (s, 2H), 8,03 (t, J=7,5Hz, 1H), 8,59 (brs, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,75(brs, 1H), 8,83 (brs, 1H), 9,03 (brs, 1H), 9,21 (brs, 2H), 10,30 (s, 1H), 14,10 (s, 1H); ES/MS encontrado C26H20N8O m/z 461,1 (M+H).
Figure img0120
[00491]7-(Piridin-2-il)-2-(5-(piridin-3-il)-1H-indazol-3-il)-3H-imidazo[4,5- c]piridina 177
[00492]Sólido branco (32,4 mg, 41,6 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 7,51 (dd, J=7Hz, J=5Hz, 1H), 7,61 (dd, J=7,5Hz, J=5Hz, 1H), 7,87 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,92 (d, J=9Hz, 1H), 8,02 (t, J=7,5Hz, 1H), 8,23 (d, J=8Hz, 1H), 8,65 (d, J=4Hz, 1H), 8,84 (brs, 1H), 8,90 (brs, 1H), 9,05 (brs, 2H), 9,20 (brs, 2H), 14,09 (s, 1H); ES/MS encontrado C23Hi5N7m/z 390,2 (M+H).
Figure img0121
[00493]N,N-Dimetil-i-(5-(3-(7-(piridin-2-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-iH- indazol-5-il)piridin-3-il)metanamina i86
[00494]Sólido marrom claro (i8,4 mg, 25,8 % de rendimento). RMN iH (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2,84 (s, 6H), 4,47 (s, 2H), 7,52 (dd, J=6,5Hz, J=4,5Hz, iH), 7,92 (s, 2H), 8,02 (t, J=7Hz, iH), 8,38 (s, iH), 8,73 (s, iH), 8,80-9,26 (m, 6H), 14,17 (brs, 1H); ES/MS encontrado C26H22N8m/z 447,0 (M+H).
Figure img0122
[00495]3-Metil-N-(5-(3-(7-(piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H- indazol-5-il)piridin-3-il)butanamida 199
[00496]Sólido marrom (22,7 mg, 22,2 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0,98 (d, J=6,5Hz, 6H), 1,52-1,64 (m, 6H), 2,13 (sep, J=7Hz, 1H), 2,28 (d, J=7,5Hz, 2H), 3,38-3,52 (m, 4H), 6,67 (s, 1H), 7,79 (s, 2H), 8,36 (d, J=2,5Hz, 1H), 8,63 (dd, J=5Hz, J=2Hz, 2H), 8,66 (s, 1H), 8,85 (d, J=2Hz, 1H), 10,26 (s, 1H), 12,88 (s, 1H), 13,80 (s, 1H); ES/MS encontrado C28H30N8O m/z 495,4 (M+H).
Figure img0123
[00497]2-(5-(4-Metilpiridin-3-il)-1H-indazol-3-il)-7-(piperidin-1-il)-3H- imidazo[4,5-c]piridina 202
[00498]Sólido branco (1,5 mg, 1,1 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,65 (brs, 6H), 2,38 (s, 3H), 3,51 (brs, 4H), 7,02 (brs, 1H), 7,59 (dd, J=9Hz, J=1,5Hz, 1H), 7,65 (d, J=5Hz, 1H), 7,85 (d, J=8,5Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,64 (brs, 2H), 8,71 (brs, 1H), 13,76 (brs, 1H), 14,21 (s, 1H); ES/MS encontrado C24H23N7m/z 410,1 (M+H).
Figure img0124
[00499]N-(5-(3-(7-(Piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5- il)piridin-3-il)pivalamida 205
[00500]Sólido laranja (66,5 mg). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,29 (s, 9H), 1,60 (brs, 6H), 3,48 (brs, 4H), 6,67 (s, 1H), 7,80 (s, 2H), 8,41 (t, J=2Hz, 1H), 8,63 (d, J=1,5Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,97 (d, J=2Hz, 1H), 9,59 (s, 1H), 12,89 (s, 1H), 13,81 (s, 1H); ES/MS encontrado C28H30N8O m/z 495,5 (M+H).
Figure img0125
[00501]7-(Piperidin-1-il)-2-(5-(5-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3- il)-3H-imidazo[4,5-c]piridina 211
[00502]Sólido marrom (17,1 mg, 53 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,61 (brs, 6H), 1,74 (brs, 4H), 2,48-2,56 (m, 4H), 3,48 (brs, 4H), 3,75 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,81 (q, J=9,5Hz, 2H), 8,04 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 12,88 (brs, 1H), 13,79 (brs, 1H); ES/MS encontrado
Figure img0126
[00503]N-(5-(3-(7-(Piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5- il)piridin-3-il)butiramida 214
[00504]Sólido marrom (33,2 mg, 0,069 mmol). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0,96 (t, J=7,5Hz, 3H), 1,61 (brs, 6H), 1,66 (sex, J=7,5Hz, 2H), 2,38 (t, J=7,5Hz, 2H), 3,48 (brs, 4H), 6,67 (s, 1H), 7,79 (s, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,85 (d, J=1,5Hz, 1H), 10,27 (s, 1H), 12,88 (s, 1H), 13,80 (s, 1H); ES/MS encontrado C27H28N8Om/z 481,0 (M+H).
Figure img0127
[00505]N-(5-(3-(7-(Piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5- il)piridin-3-il)ciclobutanocarboxamida 217
[00506]Sólido bege (12 mg, 0,024 mmol, 46,9 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,61 (brs, 6H), 1,80-1,88 (m, 1H), 1,93-2,04 (m, 1H), 2,112,21 (m, 2H), 2,22-2,33 (m, 2H), 3,26-3,32 (m, 1H), 3,48 (brs, 4H), 6,67 (s, 1H), 7,79 (s, 2H), 8,37 (d, J=2Hz, 1H), 8,62 (d, J=2Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,87 (d, J=2Hz, 1H), 10,12 (s, 1H), 12,88 (s, 1H), 13,80 (s, 1H); ES/MS encontrado C28H28N8O m/z 493,2 (M+H).
Figure img0128
[00507]5-(3-(7-(4-Metilpiperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H- indazol-5-il)piridin-3-amina 247
[00508]Sólido laranja (9,6 mg). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2,36 (s, 3H), 2,44-2,56 (m, 4H), 3,46 (brs, 4H), 5,50 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,26 (t, J=2Hz, 1H), 7,65-7,76 (m, 2H), 7,96 (d, J=2Hz, 1H), 8,09 (d, J=1,5Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 12,95 (s, 1H), 13,76 (s, 1H); ES/MS encontrado C23H23N9m/z 426,4 (M+H).
Figure img0129
[00509]N-(5-(3-(7-(4-Metilpiperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H- indazol-5-il)piridin-3-il)-2-fenilacetamida 252
[00510]Sólido bege (7,0 mg, 4,5 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2,24 (s, 3H), 2,46 (brs, 5H), 3,45 (brs, 3H), 3,74 (s, 2H), 6,69 (s, 1H), 7,27 (t, J=5,5Hz, 1H), 7,32-7,41 (m, 4H), 7,79 (s, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,64 (s, 2H), 8,66 (s, 1H), 8,86 (d, J=2,5Hz, 1H), 10,58 (s, 1H), 12,96 (s, 1H), 13,82 (s, 1H); ES/MS encontrado C31H29N9O m/z 544,2 (M+H).
Figure img0130
[00511]3,3-Dimetil-N-(5-(3-(7-(4-metilpiperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin- 2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3-il)butanamida 257
[00512]Sólido branco (65,7 mg, 23,0 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,06 (s, 9H), 2,24 (s, 4H), 2,28 (s, 2H), 2,46 (brs, 4H), 3,45 (brs, 3H), 6,69 (s, 1H), 7,79 (ABq, J=10,5Hz, 2H), 8,37 (t, J=2Hz, 1H), 8,65 (dt, J=9,5Hz, J=2Hz, 3H), 8,85 (d, J=2Hz, 1H), 10,2 (s, 1H), 12,97 (s, 1H), 13,82 (s, 1H); ES/MS encontrado C29H33N9O m/z 524,3 (M+H).
Figure img0131
[00513]N-(5-(3-(7-(4-Metilpiperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H- indazol-5-il)piridin-3-il)ciclopropanocarboxamida 260
[00514]Sólido marrom (30,0 mg, 15,1 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0,83-0,91 (m, 4H), 1,80-1,87 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,47 (brs, 5H), 3,45 (brs, 3H), 6,69 (s, 1H), 7,78 (ABq, J=9Hz, 2H), 8,36 (d, J=2Hz, 1H), 8,62 (d, J=2Hz, 1H), 8,66 (d, J=2Hz, 2H), 8,84 (d, J=2Hz, 1H), 10,60 (s, 1H), 12,96 (s, 1H), 13,82 (s, 1H); ES/MS encontrado C27H27N9O m/z 494,4 (M+H).
Figure img0132
[00515]N-(5-(3-(7-(4-Metilpiperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H- indazol-5-il)piridin-3-il)cicloexanocarboxamida 263
[00516]Sólido marrom (1,7 mg, 2,2 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,16-1,26 (m, 5H), 1,31 (q, J=12,5Hz, 2H), 1,45 (q, J=9,5Hz, 3H), 1,67 (d, J=12Hz, 1H), 1,78 (d, J=18Hz, 2H), 1,87 (d, J=12Hz, 2H), 2,23-2,51 (m, 6H), 3,44 (brs, 3H), 6,70 (1H), 7,79 (ABq, J=13,5Hz, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,60 (d, J=2Hz, 1H), 8,64 (d, J=4Hz, 2H), 8,84 (d, J=2Hz, 1H), 10,20 (s, 1H), 12,99 (brs, 1H), 13,82 (s, 1H); ES/MS encontrado C30H33N9O m/z 536,3 (M+H).
Figure img0133
[00517]5-(3-(3H-Imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3-amina 268
[00518]Sólido laranja (81,6 mg). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 7,54 (brs, 1H), 7,81 (dd, J=8,5Hz, J=1,5Hz, 1H), 7,89 (d, J=9Hz, 1H), 8,02 (d, J=2,5Hz, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,56 (d, J=6Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 14,31 (s, 1H); ES/MS encontrado Ci8Hi3N7m/z 328,1 (M+H).
Figure img0134
[00519]N-(5-(3-(3H-Imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3-il)-2- fenilacetamida 274
[00520]Sólido bege (19,0 mg, 10,3 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 3,74 (s, 2H), 7,27 (t, J=7Hz, 1H), 7,32-7,40 (m, 4H), 7,52 (d, J=5,5Hz, 1H), 7,81 (ABq, J=11,5Hz, 2H), 8,34 (d, J=5,5Hz, 1H), 8,38 (t, J=2Hz, 1H), 8,65 (d, J=2Hz, 1H), 8,86 (d, J=1,5Hz, 1H), 9,05 (s, 1H), 10,58 (s, 1H), 13,48 (brs, 1H), 13,95 (brs, 1H); ES/MS encontrado C26H19N7O m/z 446,3 (M+H).
Figure img0135
[00521]N-(5-(3-(3H-Imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3- il)benzamida 275
[00522]Sólido marrom claro (2,1 mg, 0,005 mmol, 3,1 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 7,57 (dt, J=2Hz, J=7,5Hz, 2H), 7,64 (dd, J=2,5Hz, J=7,5Hz, 2H), 7,86 (s, 2H), 8,05 (dd, J=1,5Hz, J=8,5Hz, 2H), 8,35 (d, J=5,5Hz, 1H), 8,57 (dt, J=2Hz, J=4Hz, 1H), 8,72 (d, J=2Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 9,04 (d, J=2Hz, 1H), 9,09 (d, J=2Hz, 1H), 10,64 (s, 1H), 14,02 (s, 1H); ES/MS encontrado C25H17N7O m/z 432,3 (M+H).
Figure img0136
[00523]N-(5-(3-(3H-Imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3-il)-3,3- dimetilbutanamida 280
[00524]Sólido marrom claro (12,2 mg, 10,9 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,07 (s, 9H), 2,29 (s, 2H), 7,85 (dd, J=9Hz, J=1,5Hz, 1H), 7,92 (d, J=8,5Hz, 1H), 8,06 (brs, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,62 (d, J=6,5Hz, 1H), 8,67 (dd, J=7Hz, J=1,5Hz, 2H), 8,82 (d, J=1,5Hz, 1H), 9,58 (brs, 1H), 10,28 (s, 1H), 14,35 (s, 1H), 14,78 (brs, 1H); ES/MS encontrado C24H23N7O m/z 426,1 (M+H).
Figure img0137
[00525]N-(5-(3-(3H-Imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3- il)ciclopropanocarboxamida 283
[00526]Sólido branco amarelado (5,7 mg, 2,3 % de rendimento). RMN 1H (CD3OD, 500 MHz) δ ppm 0,91-0,96 (m, 2H), 1,02-1,07 (m, 2H), 1,86 (quin, J=3,5Hz, 1H), 7,21 (sd, J=1,5Hz, 1H), 7,69 (t, J=1,5Hz, 1H), 7,73 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,78 (dd, J=7,5Hz, J=1,5Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,59 (t, J=2Hz, 1H), 8,65 (d, J=2Hz, 2H), 8,71 (d, J=2Hz, 2H), 8,84 (s, 1H); ES/MS encontrado C22H17N7O m/z 396,3 (M+H).
Figure img0138
[00527]N-(5-(3-(3H-Imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3- il)cicloexanocarboxamida 286
[00528]Sólido marrom claro (31,2 mg, 13,3 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,16-1,34 (m, 3H), 1,45 (dq, J=12,5Hz, J=3Hz, 2H), 1,67 (d, J=17Hz, 1H), 1,79 (d, J=13Hz, 2H), 1,87 (d, J=12,5Hz, 2H), 2,41 (t of quin, J=11,5Hz, J=3,5Hz, 1H), 7,53 (brs, 1H), 7,82 (dq, J=9Hz, J=1,5Hz, 2H), 8,34 (d, 5Hz, 1H), 8,40 (t, J=2Hz, 1H), 8,62 (d, J=2Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,85 (d, J=2Hz, 1H), 9,07 (brs, 1H), 10,21 (s, 1H), 13,51 (brs, 1H), 13,99 (s, 1H); ES/MS encontrado C25H23N7O m/z 438,0 (M+H).
Figure img0139
[00529]N-(5-(3-(7-(Tiofen-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5- il)piridin-3-il)propionamida 289
[00530]Sólido laranja (24,9 mg). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,16 (t, J=7,5Hz, 3H), 2,46 (q, J=7,5Hz, 2H), 7,76 (dd, J=4,5Hz, J=3Hz, 1H), 7,88 (s, 2H), 8,15 (brs, 1H), 8,65 (brs, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,78 (brs, 1H), 8,82-8,93 (m, 3H), 10,30 (s, 1H), 14,13 (s, 1H); ES/MS encontrado C25H19N7OS m/z 466,2 (M+H).
Figure img0140
[00531]5-(3-(7-(Tiofen-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5- il)piridin-3-amina 291
[00532]Laranja (11,9 mg). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 5,49 (s, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,70-7,83 (m, 3H), 7,99 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,22 (d, J=4,5Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 13,67 (s, 1H), 13,97 (s, 1H); ES/MS encontrado C22H15N7S m/z 410,1 (M+H).
Figure img0141
[00533]2-(5-(4-Metilpiridin-3-il)-1H-indazol-3-il)-7-(tiofen-3-il)-3H-imidazo[4,5- c]piridina 293
[00534]Sólido marrom claro (36,0 mg, 35,0 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2,47 (s, 3H), 7,66 (dd, J=9,5Hz, J=5,5Hz, 1H), 7,68 (d, J=1,5Hz, 1H), 7,80 (q, J=3Hz, 1H), 7,91 (d, J=8,5Hz, 1H), 8,16 (brs, 1H), 8,56-8,64 (m, 2H), 8,70 (s, 1H), 8,82 (brs, 1H), 8,96 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 14,41 (s, 1H); ES/MS encontrado C23H16N6S m/z 409,4 (M+H).
Figure img0142
[00535]N,N-Dimetil-5-(3-(7-(tiofen-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H- indazol-5-il)piridin-3-amina 295
[00536]Sólido laranja (28,8 mg, 0,066 mmol). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 3,09 (s, 6H), 7,43 (s, 1H), 7,73 (dd, J=4,5Hz, J=7,5Hz, 2H), 7,83 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,90 (dd, J=1,5Hz, J=9Hz, 1H), 8,17 (brs, 1H), 8,19 (d, J=3Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,80 (brs, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 13,81 (brs, 1H), 14,02 (s, 1H); ES/MS encontrado C24H19N7S m/z 438,1 (M+H).
Figure img0143
[00537]N,N-Dimetil-1-(5-(3-(7-(tiofen-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H- indazol-5-il)piridin-3-il)metanamina 301
[00538]Sólido marrom (45 mg, 43,3 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2,24 (s, 6H), 3,59 (d, J=3Hz, 2H), 7,75 (dd, J=10Hz, J=3Hz, 1H), 7,85 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,93 (d, J=10,5Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,20 (d, J=5Hz, 1H), 8,54 (ABq, J=10,5Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,94 (d, J=2Hz, 1H), 13,69 (s, 1H), 14,01 (s, 1H); ES/MS encontrado C25H21N7S m/z 452,0 (M+H).
Figure img0144
[00539]2-(5-(5-(Piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-il)-7-(tiofen-3-il)- 3H-imidazo[4,5-c]piridina 303
[00540]Sólido marrom (92,8 mg, 52 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,39 (brs, 2H), 1,51 (brs, 4H), 2,43 (brs, 4H), 3,64 (s, 2H), 7,75 (t, J=4,5Hz, 1H), 7,85 (d, J=8Hz, 1H), 7,92 (d, J=9Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,19 (d, J=5Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,79 (s, 2H), 8,81 (s, 1H), 8,92 (s, 2H), 13,69 (brs, 1H), 14,01 (brs, 1H); ES/MS encontrado C28H25N7S m/z 492,3 (M+H).
Figure img0145
[00541]3,3-Dimetil-N-(5-(3-(7-(tiofen-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H- indazol-5-il)piridin-3-il)butanamida 304
[00542]Sólido marrom (15 mg, 26,2 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,07 (s, 9H), 2,32 (s, 2H), 7,84 (dt, J=3Hz, J=5Hz, 1H), 7,90 (d, J=9Hz, 1H), 7,94 (d, J=8,5Hz, 1H), 8,23 (brs, 1H), 8,66 (brs, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,94 (brs, 1H), 9,00 (brs, 1H), 9,11 (brs, 1H), 10,30 (s, 1H), 14,42 (s, 1H), 14,93 (brs, 1H); ES/MS encontrado C28H25N7OS m/z 508,2 (M+H).
Figure img0146
[00543]1-Ciclopentil-N-((5-(3-(7-(tiofen-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H- indazol-5-il)piridin-3-il)metil)metanamina 311
[00544]Sólido marrom claro (4,9 mg, 0,01 mmol, 5,4 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,13-1,26 (m, 2H), 1,39-1,56 (m, 4H), 1,70 (brs, 2H), 2,01 (t, J=7,5Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 7,76 (dd, J=5Hz, J=3Hz, 1H), 7,85 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,92 (d, J=8,5Hz, 1H), 8,19 (brs, 1H), 8,22 (d, J=4,5Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,79 (s, 2H), 8,82 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 14,01 (brs, 1H); ES/MS encontrado C29H27N7Sm/z 506,0 (M+H).
Figure img0147
[00545]7-(Furano-3-il)-2-(5-(piridin-3-il)-1H-indazol-3-il)-3H-imidazo[4,5- c]piridina 315
[00546]Sólido marrom (68 mg, 77,5 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 7,44 (d, J=1,5Hz, 1H), 7,59 (dd, J=8Hz, J=5Hz, 1H), 7,87 (q, J=9Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,21 (dd, J=11Hz, J=2Hz, 1H), 8,63 (dd, J=9,5Hz, J=1,5Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,86 (d, J=10Hz, 2H), 9,03 (d, J=2,5Hz, 1H), 13,65 (s, 1H), 14,01 (s, 1H); ES/MS encontrado C22H14N6O m/z 379,1 (M+H).
Figure img0148
[00547]N-(5-(3-(7-(Furano-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5- il)piridin-3-il)pivalamida 319
[00548]Sólido laranja (42,2 mg). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,30 (s, 9H), 7,83 (s, 1H), 7,86 (s, 2H), 8,59 (s, 1H), 8,71 (s, 2H), 8,77 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,91 (d, J=2Hz, 1H), 9,59 (s, 1H), 13,68 (brs, 1H), 14,02 (s, 1H); ES/MS encontrado C27H23N7O2m/z 478,3 (M+H).
Figure img0149
[00549]N-(5-(3-(7-(Furano-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5- il)piridin-3-il)-2-fenilacetamida 321
[00550]Sólido bege (12,6 mg, 7,3 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 3,76 (s, 2H), 7,27 (t, J=7Hz, 1H), 7,30-7,40 (m, 4H), 7,45 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,84 (ABq, J=11,5Hz, 2H), 8,57 (s, 1H), 8,71 (s, 2H), 8,76 (s, 2H), 8,79 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 10,58 (s, 1H), 13,65 (s, 1H), 14,02 (s, 1H); ES/MS encontrado C30H21N7O2m/z 512,1 (M+H).
Figure img0150
[00551]N-(5-(3-(7-(Furano-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5- il)piridin-3-il)pentanamida 329
[00552]Sólido marrom (70,0 mg, 0,15 mmol, 7,3 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0,92 (t, J=7,5Hz, 3H), 1,37 (sex, J=7,5Hz, 2H), 1,63 (quin, J=7,5Hz, 2H), 2,41 (t, J=7,5Hz, 2H), 7,49 (brs, 1H), 7,82-7,93 (m, 3H), 8,60 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 8,88 (s, 1H), 8,96 (brs, 1H), 10,30 (s, 1H), 14,25 (s, 1H); ES/MS encontrado C27H23N7O2m/z 478,3 (M+H).
Figure img0151
[00553]N-(5-(3-(7-(Furano-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5- il)piridin-3-il)ciclopropanocarboxamida 330
[00554]Sólido marrom claro (10,6 mg, 4,2 % de rendimento). RMN 1H (DMSO- d6, 500 MHz) δ ppm 0,82-0,86 (m, 4H), 1,86 (quin, J=5,5Hz, 1H), 7,49 (brs, 1H), 7,847,92 (m, 3H), 8,64 (brs, 1H), 8,71 (d, J=7,5Hz, 2H), 8,83 (d, J=9Hz, 2H), 8,89 (s, 1H), 8,98 (brs, 1H), 10,64 (s, 1H), 14,28 (s, 1H); ES/MS encontrado C26H19N7O2m/z 461,9 (M+H).
Figure img0152
[00555]N-(5-(3-(7-(Furano-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5- il)piridin-3-il)cicloexanocarboxamida 333
[00556]Sólido marrom (9,7 mg, 3,8 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,14-1,36 (m, 3H), 1,46 (dq, J=12,5Hz, J=2,5Hz, 2H), 1,49 (dq, J=12,5Hz, J=2,5Hz, 2H), 1,67 (d, J=12,5Hz, 1H), 1,79 (d, J=13Hz, 1H), 1,89 (d, J=12Hz, 2H), 2,00 (d, J=10Hz, 2H), 7,44 (brs, 1H), 7,80-7,87 (m, 3H), 8,57 (brs, 1H), 8,64-8,86 (m, 7H), 10,20 (s, 1H), 13,75 (brs, 1H), 14,04 (s, 1H); ES/MS encontrado C29H25N7O2m/z 504,3 (M+H).
Figure img0153
[00557]2-(5-(5-((3,3-Difluorpirrolidin-1-il)metil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-il)-7- (3-fluorfenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridina 336
[00558]Sólido marrom claro (71,2 mg, 82,5 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2,26 (sep, J=7Hz, 2H), 2,76 (t, J=7Hz, 2H), 2,95 (t, J=13Hz, 2H), 3,79 (s, 2H), 7,30 (dt, J=8,5Hz, J=2Hz, 1H), 7,60 (q, J=7,5Hz, 1H), 7,85 (d, J=9Hz, 1H), 7,91 (d, J=8,5Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,22 (d, J=7,5Hz, 1H), 8,42 (d, J=11,5Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,93 (d, J=2Hz, 1H), 13,77 (s, 1H), 14,03 (s, 1H); ES/MS encontrado C29H22FaN?m/z 526,2 (M+H).
Figure img0154
[00559]2-(5-(5-((3,3-Difluorpirrolidin-1-il)metil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-il)-7- (piridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridina 339
[00560]Sólido marrom (67,2 mg, 87,2 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2,27 (sep, J=7Hz, 2H), 2,79 (t, J=7Hz, 2H), 2,98 (t, J=13Hz, 2H), 3,83 (s, 2H), 7,60 (dd, J=7,5, J=4,5Hz, 1H), 7,84 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,92 (d, J=8,5Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,67 (d, J=4Hz, 1H), 8,75 (brs, 2H), 8,89 (s, 2H), 8,93 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 13,79 (s, 1H), 14,02 (s, 1H); ES/MS encontrado C28H22F2N8m/z 509,3 (M+H).
Figure img0155
[00561]2-(5-(5-((3,3-Difluorpirrolidin-1-il)metil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-il)-7- (piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridina 342
[00562]Sólido marrom (50,4 mg, 42,1 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1,60 (brs, 6H), 2,28 (sep, J=7Hz, 2H), 2,78 (t, J=7Hz, 2H), 2,96 (t, J=13Hz, 2H), 3,42 (brs, 1H), 3,48 (brs, 3H), 3,80 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,76-7,86 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,86 (d, J=2Hz, 1H), 12,88 (s, 1H), 13,79 (s, 1H); ES/MS encontrado C28H28F2N8m/z 515,4 (M+H).
Figure img0156
[00563]2-(5-(5-((3,3-Difluorpirrolidin-1-il)metil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-il)-7- (tiofen-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridina 346
[00564]Sólido marrom (73,9 mg, 96,8 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2,28 (sep, J=7Hz, 2H), 2,79 (t, J=7Hz, 2H), 2,98 (t, J=13Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 7,75 (dd, J=5Hz, J=3Hz, 1H), 7,85 (d, J=9Hz, 1H), 7,92 (d, J=8,5Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,20 (d, J=4,5Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,79 (s, 2H), 8,82 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 13,69 (s, 1H), 14,01 (s, 1H); ES/MS encontrado C27H21F2N7S m/z 514,4 (M+H).
Figure img0157
[00565]N-(5-(3-(7-(3-(2-(Dimetilamino)etilamino)-5-fluorfenil)-3H-imidazo[4,5- c]piridin-2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3-il)-3-metilbutanamida349
[00566]Sólido marrom claro (17,8 mg, 0,03 mmol, 50,7 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0,97 (d, J=6,5Hz, 6H), 2,09 (s, 7H), 2,26 (d, J=7Hz, 2H), 2,31 (brs, 2H), 3,11 (t, J=6Hz, 2H), 5,79 (s, 1H), 6,44 (d, J=11Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,41 (d, J=9,5Hz, 1H), 7,77 (d, J=9Hz, 1H), 7,85 (d, J=8,5Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,63 (s, 2H), 8,83 (s, 2H), 10,19 (s, 1H), 13,68 (brs, 1H), 14,01 (s, 1H); ES/MS encontrado C33H34FN9Om/z 592,3 (M+H).
Figure img0158
[00567]N-(5-(3-(7-(3-Flúor-5-(metilsulfonamidometil)fenil)-3H-imidazo[4,5- c]piridin-2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3-il)-3-metilbutanamida373
[00568]Sólido marrom claro (13,8 mg, 0,023 mmol, 20,9 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0,97 (d, J=6,5Hz, 6H), 2,11 (non, J=7,5Hz, 1H), 2,27 (d, J=7Hz, 2H), 2,89 (s, 3H), 4,29 (d, J=6Hz, 2H), 7,24 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,71 (t, J=6Hz, 1H), 7,80 (d, J=9Hz, 1H), 7,87 (d, J=8,5Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,39 (d, J=10,5Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 13,80 (s, 1H), 14,05 (s, 1H); ES/MS encontrado C31H29FN8O3Sm/z 613,1 (M+H).
Figure img0159
[00569]3-Metil-N-(5-(3-(7-(tiofen-2-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H- indazol-5-il)piridin-3-il)butanamida397
[00570]Sólido marrom claro (79,8 mg, 0,16 mmol, 62,2 % de rendimento). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0,98 (d, J=6,5Hz, 6H), 2,15 (non, J=7Hz, 1H), 2,31 (d, J=7,5Hz, 2H), 7,26 (dd, J=5Hz, J=3,5Hz, 1H), 7,66 (d, J=5Hz, 1H), 7,86 (s, 2H), 8,23 (brs, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,70 (d, J=1,5Hz, 1H), 8,73 (d, J=2Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 13,77 (brs, 1H), 14,04 (s, 1H); ES/MS encontrado C27H23N7OSm/z 494,1 (M+H). Exemplo 2
[00571]Os compostos sintetizados anteriormente foram selecionados usando o procedimento do ensaio para atividade de Wnt descrita a seguir.
[00572]As linhagens celulares reportadoras podem ser geradas transduzindo estavelmente células de linhagens de célula de câncer (por exemplo, câncer de cólon) com um construto lentiviral que inclui um promotor responsivo ao wnt que aciona a expressão do gene luciferase.
[00573]Construtos lentivirais podem ser preparados em que o promotor de SP5, um promotor tendo oito sítios de ligação TCF/LEF derivados do promotor de SP5, é ligado à montante do gene luciferase de vagalume. Os construtos lentivirais também podem incluir um gene de resistência à higromicina como um marcador selecionável. O construto do promotor de SP5 pode ser usado para transduzir células SW480, uma linhagem celular de câncer de cólon tendo um gene APC mutado que gera uma proteína APC truncada, levando ao acúmulo desrregulado de β-catenina. Uma linhagem de controle celular pode ser gerada usando um outro construto lentiviral contendo o gene luciferase no controle do promotor SV40 quenão requer β-catenina para ativação.
[00574]Células SW480 cultivadas que carregam um construto reportador podem ser distribuídas a aproximadamente 10.000 células por poço em placas de múltiplos poços de 384 poços. Compostos de uma biblioteca de composto de molécula pequena podem então ser adicionados aos poços em diluições meio-log usando uma concentração de topo três micromolar. Uma série de poços de controle para cada tipo de célula recebe somente tampão e composto solvente. Vinte horas depois da adição do composto, atividade reportadora para luciferases podem ser ensaiadas, por exemplo, pela adição do reagente luminescente BrightGlo (Promega) e o leitor de placa Victor3 (Perkin Elmer). Leituras podem ser normalizadas para células tratadas somente com DMSO e atividades normalizadas então podem ser usadas nos cálculos de IC50. Tabela 2 mostra a atividade de análogos de indazol selecionados.
Figure img0160
Figure img0161
Exemplo 3
[00575]Preparação de uma suspensão parenteral com um composto da fórmula I para o tratamento de doenças de osso/cartilagem.
[00576]Tabela 3. Solubilidade aproximada de um composto da fórmula I
Figure img0162
[00577]Sorção de vapor dinâmica mostra que até 17,2 % de água é absorvida, mostrando a higroscopicidade do composto da fórmula I. Tabela 4. Resultados de calorimetria de varredura diferencial para um composto da fórmula I
Figure img0163
[00578]Preparação de uma suspensão 220 μg/mL em 0,5 % de CMC/0,05 % de tween 80 começa dispersando 597 g ± 1 g de Gibco 1X PBS em uma garrafa de vidro de 1 L. Usando uma seringa estéril de 1 mL, mede 0,3 mL de Tween 80. Em um bote de pesagem, que pesa 3 g ± 0,1 g de Carboximetil Celulose 7LXF PH (CMC). Começar misturando a solução de Tween80/PBS e lentamente salpicar o CMC em uma garrafa de 1 L contendo a mistura PBS/Tween (aumento da velocidade de mistura conforme necessário). Uma vez visualmente disperso e o polímero hidratado, começar a aquecer o recipiente em uma placa de aquecimento para promover inversão de fase (turbidez).Uma vez que a solução é resfriada ao toque, filtroar NLT 120 mL em uma garrafa de vidro de 250 mL. Pesar 27 mg de um composto da fórmula I e suspender misturando com a ajuda de 120g da solução CMC/tween filtrada estéril. Preencher frascos de vidro deschott de 2 mL e 1tampas de borracha revestidas de 3 mm Flurotec (West Pharma) e autoclavar os frascos a 260 °F por NLT 25 minutos. Medição do tamanho de partícula (Tabela 4) foi realizada depois da autoclave usando um Horiba L-950.
Figure img0164
Figure img0165
Exemplo 4
[00579]Preparação de uma preparação parenteral com um composto da fórmula I.
[00580]Pesar 10 mg de um composto da fórmula I (ou seu sal) e dissolver com a ajuda de 10 mL de propileno glicol (grau USP), usando técnicas assépticas, filtrar estéril a solução usando um filtro de seringa millex GP em um recipiente de vidro estéril (tipo II). Antes da administração parenteral, adicionar 10 mL da solução anterior em propileno glicol a um frasco contendo 90 mL de água estéril, misturar bem. Exemplo 5
[00581]Preparação de uma suspensão para injeção intravítrea com um composto da fórmula I.
[00582]Pesar 10 mg do composto micronizado da fórmula I (tamanho de partícula mediano de 5 μm) adicionar lentamente mantendo a agitação a 100 mL de solução de 0,5 % de Carboximetil celulose (Aqualon 7LXF) e 0,05 % de tween 80 HP- LQ-MH (Croda) dissolvido em PBS (Gibco, pH 7,4). A suspensão final é carregada em frascos de vidro de 2 mL e terminalmente esterilizada por autoclave.
[00583]Também contempla-se que esterilização aquente do composto micronizado da fórmula I e mistura asséptica com a solução filtrada etéril de 0,5 % de Carboximetil celulose (Aqualon 7LXF) e 0,05 % de tween 80 HP-LQ-MH (Croda) dissolvido em PBS (Gibco, pH 7,4).
[00584]Administração foi realizada usando uma agulha 30G e um volume de aproximadamente 50 μL para injeção intravítrea em coelhos, a presença do medicamento na parte posterior dos olhos (coroida/retina) foi confirmada por análise LC/MS depois da extração usando solução acetonitrila/ ácido fórmico. Exemplo 6
[00585]Composição para injeção intratimpânica com um composto da fórmula I.
[00586]Pesar 10 mg de um composto da fórmula I e dissolver com a ajuda de 100 mL de propileno glicol (grau USP), usando técnicas assépticas, filtrar etéril a solução usando um filtro de seringa GP millex em um recipiente de vidro estéril (tipo II). Antes da administração parenteral, adicionar 10 mL da solução em propileno glicol anterior a um frasco contendo 90 mL de água estéril, misturar bem.
[00587]Administração é realizada usando uma agulha 25G e um volume de aproximadamente 200 μL para injeção intratimpânica que alveja a membrana da janela redonda. Exemplo 7
[00588]Preparação de uma composição para distribuição pulmonar com um composto da fórmula I para o tratamento de fibrose pulmonar.
[00589]Pesar 100 mg de um composto da fórmula I (ou seu sal) uma adição lentamente mantendo mistura a 100 mL de solução de 1,5 % de dextrose (ou lactose) + 0,05 % de tiloxapol. A solução final filtra estéril a solução usando um filtro de seringa GP millex.
[00590]Administração é realizada usando um nebulizador de jato (Pari LC plus) ou um nebulizador de aerodose.
[00591]Camundongos C57/Bl6 foram dosados por 30 minutos por meio de uma câmara de bico somente (CH technology) a uma vazão de 15 LPM, distribuição do tamanho de partícula e dose foi medido por um impactador de estágio 7 (1 LPM) colocado em uma das portas. Um tamanho de partícula aerossol mediana de 1,2 μm com um GSD de 1,8 μm foi obtido e uma taxa de dosagem de 1,8 μM/min/camundongo.
Figure img0166
Figure img0167
[00592]Uma formulação diluída de 0,5 mg/mL de composto da fórmula I foi nebulizada por 10 e 30 minutos a camundongos C57/bl6 (animais com fibrose pulmonar induzida por bleomicina por meio da administração de bleomicina po rmeio de administração intratraqueal), o composto da fórmula I foi distribuido por meio de uma câmara de bico somente (CH technology) a uma vazão de 20 LPM diariamente por 14 dias. Ao final dos 14 dias, os animais foram testados para níveis MMP-7 e os pulmões foram classificados usando o sistema de classificação Ashcroft para avaliar fibrose pulmonar.
Figure img0168
Exemplo 8
[00593]Preparação de uma suspensão de eluição do material medicamento com um composto da fórmula I.
[00594]Solução 1 (ativo contendo PLGA): Pesar 425 mg de PLGA 50:50 (PLGA 0,55-0,75, Lactel B6010-2P) + 4,5 mg de um composto da fórmula I + 4 mL de diclorometano, misturar bem para dissolver.
[00595]Solução 2 (1 % de solução PVA): Adicionar 40 mL de água DI, então adicionar 413 mg de álcool polivinílico (Sigma 87-89 % hidrolizado, PN 363170-25), mirar para dissolver então filtrar estéril através de um filtro de seringa PES de 0,22 μ (Millipore Millex GP).
[00596]Formação de micropartícula PLGA: Adicionar 20 mL de solução 2 em um recipiente estéril limpo, misturando ao mesmo tempo (mistura em alta velocidade) lentamente adicionar todo 4 mL de solução 1 a solução 2.
[00597]O termo “compreendendo” da forma aqui usada é sinônimo de “incluindo,” “contendo,” ou “caracterizado por,” e é inclusivo ou em aberto e não exclui elementos ou etapas do método adicionais, não citados.

Claims (6)

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta uma estrutura de:
Figure img0169
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
2. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto conforme definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
3. Uso do composto conforme definido na reivindicação 1, ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para tratar uma desordem ou doença em que sinalização de Wnt aberrante é implicada em um paciente, em que o paciente é um humano.
4. Uso, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que a desordem ou doença é selecionada do grupo que consiste em: retinopatia diabética, fibrose pulmonar, artrite reumatóide, escleroderma, infecção micótica ou viral, doença do osso ou cartilagem, doença de Alzheimer, osteoartrite, doença do pulmão e câncer, em que o câncer é selecionado do grupo que consiste em: carcinoma hepatocelular, câncer de cólon, câncer de mama, câncer pancreático, leucemia, linfoma, sarcoma e câncer de ovário.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 3 ou 4, CARACTERIZADO pelo fato de que a desordem ou doença é uma doença do osso ou cartilagem.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 3 ou 4, CARACTERIZADO pelo fato de que a desordem ou doença é osteoartrite.
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