JP6133291B2 - ピラゾロ[3,4−c]ピリジン化合物と使用方法 - Google Patents
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Description
PimキナーゼはPim-1、Pim-2、及びPim-3なる遺伝子によってコードされる3種の高度に関連したセリン及びスレオニンタンパク質キナーゼのファミリーである。遺伝子名は、挿入がPimキナーゼの過剰発現と、トランスジェニックMyc駆動リンパ腫モデルにおける腫瘍形成の劇的な加速又はデノボT細胞リンパ腫を導く、マウスモロニーウィルスの頻繁な組込み部位のProviral Insertion Moloney(プロウィルス挿入モロニー)なる語句に由来する(Cuypers等(1984) Cell, vol. 37 (1) pp. 141-50;Selten等(1985) EMBO J. vol. 4 (7) pp. 1793-8;van der Lugt等(1995) EMBO J. vol. 14 (11) pp. 2536-44;Mikkers等(2002) Nature Genetics, vol. 32 (1) pp. 153-9;van Lohuizen等(1991) Cell, vol. 65 (5) pp. 737-52)。これらの実験は癌遺伝子c-Mycとの相乗作用を明らかにし、Pimキナーゼの阻害が治療的恩恵を有しうることを示唆している。
ここで使用される「アルキル」なる用語は、1から12の炭素原子(C1-C12)の飽和した直鎖状もしくは分枝鎖一価炭化水素基を意味し、ここで、アルキル基は場合によっては以下に記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。他の実施態様では、アルキル基は1から8の炭素原子(C1-C8)、又は1から6の炭素原子(C1-C6)である。アルキル基の例は、限定しないが、メチル(Me、-CH3)、エチル(Et、-CH2CH3)、1-プロピル(n-Pr、n-プロピル、-CH2CH2CH3)、2-プロピル(i-Pr、i-プロピル、-CH(CH3)2)、1-ブチル(n-Bu、n-ブチル、-CH2CH2CH2CH3)、2-メチル-1-プロピル(i-Bu、i-ブチル、-CH2CH(CH3)2)、2-ブチル(s-Bu、s-ブチル、-CH(CH3)CH2CH3)、2-メチル-2-プロピル(t-Bu、t-ブチル、-C(CH3)3)、1-ペンチル(n-ペンチル、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-ペンチル(-CH(CH2CH3)2)、2-メチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH2CH3)、3-メチル-2-ブチル(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-メチル-1-ブチル(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-メチル-1-ブチル(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-ヘキシル(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ヘキシル(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-ヘキシル(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-メチル-2-ペンチル(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-メチル-3-ペンチル(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-メチル-3-ペンチル(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-ジメチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-ジメチル-2-ブチル(-CH(CH3)C(CH3)3、1-ヘプチル、1-オクチル等を含む。
本発明は、Pimキナーゼによって調節される疾病、症状及び/又は疾患の治療に潜在的に有用である、式Iのピラゾロ[3,4-c]ピリジン化合物及びその薬学的製剤を提供する。
を有し、またその立体異性体、幾何異性体、互変異性体又は薬学的に許容可能な塩であり、ここで、
R1は、-CN、-CH2CN、-CH2CONH2、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-NHCONH2、C3−C12カルボシクリル、C2−C20ヘテロシクリル、C1−C20ヘテロアリール、-(C1−C20ヘテロアリール)-(C1−C20ヘテロアリール)、-(C1−C20ヘテロアリール)-(C2−C20ヘテロシクリル)、-(C1−C20ヘテロアリール)-O-(C2−C20ヘテロシクリル)、-(C1−C20ヘテロアリール)-O-(C1−C12アルキレン)-(C2−C20ヘテロシクリル)、-(C1−C20ヘテロアリール)-NR3-(C2−C20ヘテロシクリル)、及び-(C1−C20ヘテロアリール)-NR3-(C1−C12アルキレン)-(C2−C20ヘテロシクリル)から選択され;
R2は、C1−C12アルキル、C3−C12カルボシクリル、C2−C20ヘテロシクリル、C1−C20ヘテロアリール、C6−C20アリール、-(C6−C20アリール)-(C2−C20ヘテロシクリル)、-(C1−C12アルキレン)-(C2−C20ヘテロシクリル)、-(C1−C12アルキレン)-NR3(C2−C20ヘテロシクリル)、-(C1−C12アルキレン)-NR3-(C1−C12アルキレン)-(C2−C20ヘテロシクリル)、-(C1−C20ヘテロアリール)-(C1−C20ヘテロアリール)、-(C1−C20ヘテロアリール)-(C2−C20ヘテロシクリル)、-(C1−C20ヘテロアリール)-(C2−C20ヘテロシクリル)-(C2−C20ヘテロシクリル)、-(C1−C20ヘテロアリール)-NR3-(C2−C20ヘテロシクリル)、-(C1−C20ヘテロアリール)-(C1−C12アルキレン)-(C2−C20ヘテロシクリル)、-(C1−C20ヘテロアリール)-NR3-(C1−C12アルキレン)-(C2−C20ヘテロシクリル)、及び-(C1−C20ヘテロアリール)-NR3-(C1−C12アルキレン)-(C1−C20ヘテロアリール)から選択され;
R3は、Hと、F、Cl、CN、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-NHCH2CH2NH2、-NHCH2CH2CH2NH2、-NHCH2CH2CH2CH2NH2、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2NH2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、及び-S(O)2CH3で置換されていてもよいC1−C12アルキルから独立して選択され;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2NH2、-CH2CHCH2NH2、-CH2CHCH2CH2NH2、-CH2CH(CH3)NH2、-CH2CONH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-NHCH2CH2NH2、-NHCH2CH2CH2NH2、-NHCH2CH2CH2CH2NH2、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2NH2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3、-S(O)2CH3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、(ピペリジン-4-イル)エチル)、ピラニル、(ピペリジン-4-イルメチル)、モルホリノメチル、及びモルホリノから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい。
式Iの化合物の例示的な実施態様は、R2がC1−C20ヘテロアリールであるものを含む。
式Iの化合物の例示的な実施態様は、R2が-(C1−C20ヘテロアリール)-(C2−C20ヘテロシクリル)であるものを含む。
から選択され、ここで波線が結合部位を示し、かつ、
R4が、F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2NH2、-CH2CHCH2NH2、-CH2CHCH2CH2NH2、-CH2CH(CH3)NH2、-CH2CONH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-NHCH2CH2NH2、-NHCH2CH2CH2NH2、-NHCH2CH2CH2CH2NH2、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2NH2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3、-S(O)2CH3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、(ピペリジン-4-イル)エチル)、ピラニル、(ピペリジン-4-イルメチル)、モルホリノメチル、及びモルホリノから選択され;及び
nが0、1、又は2であるものを含む。
の構造を有し、
ここで、R4が、F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2NH2、-CH2CHCH2NH2、-CH2CHCH2CH2NH2、-CH2CH(CH3)NH2、-CH2CONH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-NHCH2CH2NH2、-NHCH2CH2CH2NH2、-NHCH2CH2CH2CH2NH2、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2NH2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3、-S(O)2CH3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、(ピペリジン-4-イル)エチル)、ピラニル、(ピペリジン-4-イルメチル)、モルホリノメチル、及びモルホリノから選択され;及び
nが0、1、又は2であるものを含む。
の構造を有し、
ここで、R3がH、C3−C12カルボシクリル、及びC1−C12アルキルから選択され、ここで、カルボシクリル及びアルキルがF、Cl、CN、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-NHCH2CH2NH2、-NHCH2CH2CH2NH2、-NHCH2CH2CH2CH2NH2、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2NH2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、及び-S(O)2CH3で置換されていてもよく;及び
nが0、1、又は2であるものを含む。
の構造を有し、
ここで、R4がF、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2NH2、-CH2CHCH2NH2、-CH2CHCH2CH2NH2、-CH2CH(CH3)NH2、-CH2CONH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-NHCH2CH2NH2、-NHCH2CH2CH2NH2、-NHCH2CH2CH2CH2NH2、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2NH2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3、-S(O)2CH3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、(ピペリジン-4-イル)エチル)、ピラニル、(ピペリジン-4-イルメチル)、モルホリノメチル、及びモルホリノから選択され;かつ
nが0、1、又は2である化合物を含む。
式I化合物のPimキナーゼ活性の決定は多くの直接的な及び間接的な検出方法により可能である。ここに記載される所定の例示的な化合物について、そのアイソフォームPim-1、Pim-2及びPim-3を含むPimキナーゼ結合活性(実施例901)及び腫瘍細胞に対するインビトロ活性(実施例902)をアッセイした。本発明の所定の例示的な化合物は約1マイクロモル(μM)未満のPim結合活性IC50値を有していた。本発明の所定の化合物は約1マイクロモル(μM)未満の腫瘍細胞ベースの活性EC50値を有していた。
本発明の式Iの化合物は、治療される症状に適した任意の経路によって投与されうる。適切な経路には、経口、非経口(皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、くも膜下腔内及び硬膜外を含む)、経皮、直腸、局所(頬側及び舌下を含む)、膣内、腹腔内、肺内及び鼻腔内が含まれる。局所的免疫抑制治療に対しては、化合物は、灌流又は移植前に阻害剤に移植組織を接触等させることを含む病巣内投与によって投与されうる。好ましい経路は例えばレシピエントの状態と共に変わりうることは理解される。化合物が経口的に投与される場合、それは丸薬、カプセル剤、錠剤等として薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に製剤化されうる。化合物が非経口的に投与される場合、それは、以下に詳細に記載するように、薬学的に許容可能な非経口ビヒクルと共に単位投薬注射用形態で製剤化することができる。
本発明の式Iの化合物は、限定しないが例えばPim-1、Pim-2及びPim-3キナーゼのようなPimキナーゼの過剰発現によって特徴付けられるものを含む、過剰増殖疾病、症状及び/又は疾患を治療するのに有用である。従って、この発明の他の態様は、Pimキナーゼを阻害することによって治療され又は予防されうる疾患又は症状の治療又は予防方法を含む。一実施態様では、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、治療的有効量の式Iの化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、又は薬学的に許容可能な塩を投与することを含む。一実施態様では、ヒト患者が式Iの化合物及び薬学的に許容可能な担体、アジュバント、又はビヒクルで治療され、ここで、式Iの該化合物はPimキナーゼ活性を検出可能に阻害する量で存在する。
ヒトを含む哺乳動物の治療的処置(予防的処置を含む)のために本発明の式Iの化合物を使用するためには、それを通常は標準的な製薬的実務に従って薬学的組成物として製剤化される。本発明のこの態様によれば、薬学的に許容可能な希釈剤又は担体と共に本発明の化合物を含有する薬学的組成物が提供される。
通常は、化合物は固形組成物、凍結乾燥製剤又は水溶液として保存されうる。
式Iの化合物は、単独であるいは過剰増殖性疾患(例えば癌)のような、ここに記載された疾患又は障害の治療のための他の治療剤と併用して用いることができる。ある実施態様では、式Iの化合物は、抗過剰増殖性を有するか、過剰増殖性疾患(例えば癌)を治療するのに有用である第二化合物と、薬学的併用製剤において、又は併用療法における投与計画において、併用される。薬学的併用製剤又は投与計画の第二化合物は、好ましくは、それらが互いに悪影響を及ぼさないように式Iの化合物に対して相補的な活性を有している。かかる化合物は、好適には、意図された目的に対して効果的である量で併用されて存在する。一実施態様では、この発明の組成物は、ここに記載された化学療法剤との併用で、式Iの化合物を含有する。
また本発明の範囲内に入るのは、ここに記載されている式Iの化合物のインビボ代謝産物である。このような産物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、エステル分解、酵素分解等から生じうる。従って、本発明は、その代謝産物を生じさせるのに十分な期間、本発明の化合物を哺乳動物に接触させる工程を含む方法によって生産される化合物を含む、式Iの化合物の代謝産物を含む。
本発明の他の実施態様では、上述の疾病及び疾患の治療に有効な物質を含む製造品、又は「キット」が提供される。キットは式Iの化合物を含む容器を含む。キットは、容器上又は容器に付随して、ラベル又はパッケージ挿入物を更に含みうる。「パッケージ挿入物」という用語は、適応症、用法、用量、投与法、禁忌及び/又はこのような治療製品の使用に関する警告についての情報を含む、治療製品の商業的パッケージ中に常套的に含められる指示書を指すために使用される。適切な容器には、例えば、ビン、バイアル、シリンジ、ブリスターパック等が含まれる。容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成されうる。容器は、症状を治療するのに効果的な式I又はIIの化合物又はその製剤を収容し得、無菌のアクセスポートを有し得る(例えば、容器は皮下注射針で貫通可能なストリッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルであり得る)。組成物中の少なくとも一種の活性剤は式Iの化合物である。ラベル又はパッケージ挿入物は、組成物が癌のような選択した症状の治療に使用されることを示している。また、ラベル又はパッケージ挿入物は、治療される患者が、過剰増殖障害、神経変性、心肥大、疼痛、偏頭痛又は神経性外傷性疾患又は事象のような障害を有する者であることを示し得る。一実施態様では、ラベル又はパッケージ挿入物は、式Iの化合物を含有する組成物を、異常な細胞増殖から生じる障害を治療するために使用することができることも示している。ラベル又はパッケージ挿入物はまた組成物が他の障害を治療するのに使用されうることも示し得る。あるいは、又は付加的に、製造品は、注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液及びデキストロース溶液等の薬学的に許容可能なバッファーを含む第二の容器を更に含みうる。それは、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む商業的及び使用者の観点から望ましい他の材料を更に含みうる。
式Iの化合物は、特にここに含まれる説明に照らして、化学技術分野でよく知られているものに類似した方法を含む合成経路と、Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, 編者Katritzky及びRees, Elsevier, 1997, 例えば第3巻;Liebigs Annalen der Chemie, (9):1910-16, (1985);Helvetica Chimica Acta, 41:1052-60, (1958);Arzneimittel-Forschung, 40(12):1328-31, (1990)(その各々が出典明示により明示的にここに援用される)に記載された他の複素環に対するものによって合成されうる。出発物質はアルドリッチ・ケミカルズ(Milwaukee, WI)のような市販元から一般に入手でき、又は当業者によく知られている方法を使用して直ぐに調製される(例えば、Louis F. Fieser及びMary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, Wiley, N.Y. (1967-2006版)、又はBeilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl.版 Springer-Verlag, Berlinで補遺版を含むもの(またBeilsteinオンラインデータベースを介して入手可能である)に記載された方法によって調製される)。
式Iの化合物の調製方法において、互いから及び/又は出発材料から反応産物を分離することが有利である場合がある。各工程又は一連の工程の所望の生成物は、当該分野において一般的な技術により、望ましい程度の均質性になるまで分離及び/又は精製される。典型的には、そのような分離は、多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、又はクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば、逆相及び順相;サイズ排除;イオン交換;高、中及び低圧液体クロマトグラフィー方法及び装置;小規模分析;疑似移動床(SMB)及び分取薄層又は厚層クロマトグラフィー、並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む多数の方法を含みうる。
スキーム1は、化合物13の一般的な合成を示す。4-R1置換6-アザインダゾール5は、2-ブロモ-4-メチル-5-ニトロピリジンから開始する3工程合成により製造することができる。鈴木反応によるR1基の導入に続いてニトロ基還元及び酸化的インダゾール環形成により化合物5を得る。続くヨウ素化とSEM保護が、位置異性体7a及び8aの混合物をもたらす。例えば、テトラヒドロピラン、Boc基等の他の適切な保護基が、SEM基の代替物になりうる。R2基の付加は、直接の鈴木、ブッフバルト又はゴールドバーグ反応を介して、又はスティル反応を介してスズ試薬7b及び8bから出発して、達成することができる。R2基の更なる修飾は、直接の又はSnAr又はブッフバルト反応の何れかによってなされうる。化合物13は、適切な溶媒中で、酸性、塩基性又はフッ素化試薬を用いて、11及び12の混合物から作製することができる。
実施例1 4-メチル-5-ニトロ-2,3'-ビピリジン
DMF(2000mL)中の2-ブロモ-4-メチル-5-ニトロピリジン(217g、1mol)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(5g)、Na2CO3の飽和溶液(200mL)及びピリジン-3-イルボロン酸(147g、1.2mol)を加えた。混合物を100℃で6時間、アルゴン下で撹拌した。冷却後、溶媒を減圧蒸発下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:EA:PE=1:1)により精製して、4-メチル-5-ニトロ-2,3'-ビピリジン(172g、80%)を得た。
4-メチル-5-ニトロ-2,3'-ビピリジン(215g、1mol)、Pd/C(10g、10%)及びMeOH(1000mL)の混合物を10atmの水素下で16時間、室温で攪拌した。反応後、混合物を濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、黄色固形物として4-メチル-2,3'-ビピリジン-5-アミンを得た(152g、82%)。
AcOH(27L)中の4-メチル-2,3'-ビピリジン-5-アミン(185g、1mol)の溶液に水性NaNO2溶液(82g、1.2mol、100mL)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。反応後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:EA:PE=1:1)により精製して、5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンを黄色固形物として得た(98g、50%)。
5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(196g、1mol)を、1000mLのDMFに溶解した。KOH(112g、2mol)を加えた。30分間撹拌した後、I2(303g、1.2mol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応後、反応物を飽和Na2S2O5水溶液でクエンチし、ついで水(5 L)を添加した。固形物を濾過し、水で洗浄して3-ヨード-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンを黄色固形物として得た(290g、90%)。
CH2Cl2(500mL)中の3-ヨード-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(100g、0.31mol)の溶液にDIPEA(120g、0.93mol)及びSEM-Cl(77g、0.46mol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:EA:PE=1:1)により精製し、3-ヨード-5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン及び3-ヨード-5-(ピリジン-3-イル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンの混合物を白色固形物として得た(50g、35%)。
酢酸(412.8mL、7.260mol)中の6-ブロモ-4-メチルピリジン-3-アミン(7.76g、0.0415mol)の溶液に、4.0 mlの水中の亜硝酸ナトリウム(2.87g、0.0416mol)を添加した(Bioorg. Med. Chem. 15 (2007) 2441-2452)。反応物を15分間撹拌し、2日(d)の間、室温(rt)で放置した。反応物を濃縮し、EtOAcで希釈し、ついでNaHCO3及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を5%MeOHで溶出したクロマトグラフィー(DCM/MeOH)により精製し、5-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンを得た(79.1%収率)。
DMF(1.2L)中に5-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(168.0g、848.4mmol)及びNIS(286.3g、1.27mol)を含む溶液を室温で撹拌し続けた。反応混合物を水に注ぎ、ついで濾過した。固形物を水及び5%のNa2S2O5で洗浄した。粗生成物を高真空下で一晩乾燥させ、5-ブロモ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンを得た。
塩化メチレン(500mL)中のブロモ-ヨード-アザインダゾール(50g、154.36mmol)の溶液に、ジヒドロピラン(28.57g、339.59mmol)とTsOH(2.06g、10.81mmol)を添加した。反応物を一晩20℃で撹拌した。LCMSが反応の完了を示し、ついで反応を飽和NaHCO3でクエンチした。有機層を乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、5-ブロモ-3-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンを淡黄色の固形物として得た(40g、71%)。
トルエン45ml中の2.0g(4.90mmol)の5-ブロモ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン、2.0グラム(5.17mol)の2-フルオロ-6-トリブチルスタンナニル-ピリジン及び566.4mg(0.4902mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の混合物を脱気し、24時間120℃で加熱した。透明な溶液を真空中で濃縮し、結晶性残留物をエチルエーテル30mlと混合し、20分間撹拌した。黄色沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、空気で乾燥させて、ブロモ-3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンを得た。収量1.356g(71%)。ESI MS m/z=377.0、378.9(二重線、M+1)
60mlのアセトニトリル中の水中の1.356グラム(3.60mmol)の5-ブロモ-3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン、3.445グラム(16.80mmol)の3-ピリジンボロン酸ピナコールエステル及び0.457g(0.560mmol)の1,1'ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド及び7.2mlの1.0Mの炭酸セシウムの混合物を脱気し、密封したガラスバイアル中で2時間95℃で加熱した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をジクロロメタンに再溶解し、有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残留物を、ジクロロメタン中の3−4%メタノールで溶出する80gシリカゲルカラムで精製した。プールした画分を濃縮した。残留物を冷メタノール7mlで粉砕し、濾過して3-(6-フルオロピリジン2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンを得た。収量1.147g(85%)。ESI MS m/z=376.1(M+1)
DME:EtOH(5:1、5mL)中の5-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(100g、0.5mmol)の溶液にPd(dppf)Cl2(20mg)、Na2CO3の飽和溶液(1mL)及び4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(116g、0.6mmol)を添加した。アルゴン下、混合物を150℃で60分間マイクロ波照射下で撹拌した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:EA:PE=1:1)により精製して、5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(40mg、43%)を得た。1H NMR(500MHz、MeOD)δ9.17(s、1H)、8.98(s、1H)、8.17(m、3H)、8.05(d、J=1.5、1H)。ESI MS m/z=186.1(M+1)。
DME:EtOH(5:1、5mL)中の5-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(100g、0.5mmol)の溶液にPd(dppf)Cl2(20mg)、Na2CO3の飽和溶液(1mL)及び5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(116g、0.6mmol)を加えた。アルゴン下、混合物を60分間150℃でマイクロ波照射下で撹拌した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:EA:PE=1:1)により精製して、5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(20mg、22%)を得た。1H NMR(500MHz、MeOD)δ9.05(s、1H)、8.24(m、2H)、7.75(s、1H)、6.89(s、1H)。ESI MS m/z=186.1(M+1)
実施例101 3-メチル-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン101
工程1:5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
DMF(5mL)中の実施例6の5-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(100mg、0.5mmol)の溶液にPd(dppf)Cl2(20mg)、Na2CO3の飽和溶液(1mL)及びピリジン-3-イルボロン酸(74mg、0.6 mmol)を加えた。混合物を80℃で16時間アルゴン下で撹拌した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:EA:PE=1:1)により精製して、5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンを得た(59mg、60%)。1H NMR(500MHz、MeOD) δ9.17(s、1H)、9.09(s、1H)、8.52(d、J=3.5、1H)、8.44(q、J=7、2、1H)、8.29(d、J=5、1H)、8.23(s、1H)、7.53(q、J=9.5、5.5、1H)。 ESI MS m/z=197.1(M+1)。
1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(1g)、臭素(1.33g)、及び水(40mL)を1時間撹拌した。20%水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸の添加によりpHを7に調整し、3-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(1.1g、67%)を得た。ESI MS m/z=275(M+1)
工程1:1-(2-ブロモ-5-フルオロピリジン-4-イル)エタノール
1000mLの三ツ口フラスコに−78℃で2-ブロモ-5-フルオロピリジン(8.80g、50mmol)及びTHF(200mL)を添加し、続いてLDA(20.0mL、50mmol、2.5M)を滴下して加えた。−78℃で4時間攪拌後、アセトアルデヒド(3.1mL、55mmol)をシリンジを介して滴下して加えた。内容物を冷浴から取り出し、室温で一晩攪拌した。混合物をH2O(150mL)で希釈し、5分間激しく撹拌した。内容物をエチルエーテル(3×150mL)で抽出し、組合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して黄色油を得た。粗生成物を短いシリカカラム(溶離剤:3:1 PE/EtOAc)に通して白色固形物(9.5g、86%)として1-(2-ブロモ-5-フルオロピリジン-4-イル)エタノールを得た。ESI MS m/z=220(M+1)
350mLの密封されたフラスコに、60mLの無水CHCl3中の1-(2-ブロモ-5-フルオロ-4-ピリジニル)エタノール(9.4g、42.3mmol)を溶解した。次に撹拌溶液に添加したのは、酸化マンガン(IV)(14.7g、169mmol)であった。激しく撹拌した内容物を密封し、2.5時間95℃で加熱した。室温まで冷却後、黒色の不均一混合物をセライトパッドを通して真空濾過し、CH2Cl2(10mL)でフィルターパッドを洗浄した。黄色の濾液を黄色油まで真空濃縮し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:9:1 PE/ EtOAc)により精製して、淡黄色油として1-(2-ブロモ-5-フルオロピリジン-4-イル)エタノンを得た(8.2g、88%)。ESI MS m/z=218(M+1)
50mLの無水エチレングリコールを含む150mLの密封フラスコに1-(2-ブロモ-5-フルオロ-4-ピリジニル)エタノン(8.2g、37.6mmol)を溶解した。次にシリンジを介して滴下して加えたのは無水ヒドラジン(1.24mL、39.5mmol)であった。撹拌した淡黄色の混合物を密封し、165℃で加熱した。3.5時間後、赤茶色の反応混合物を加熱から除去した。室温に冷却した後、内容物を300gの氷/水(1:1)の撹拌混合物上に注いだところ、固形沈殿が生じた。10分間攪拌した後、オフホワイトの沈殿物を回収した。この固形物を真空乾燥させ、オフホワイトの固形物(7.9g、99%)として5-ブロモ-3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンを回収した。ESI MS m/z=212(M+1)。
DMF(5mL)中の実施例102からの5-ブロモ-3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(106mg、0.5mmol)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(20mg)、Na2CO3の飽和溶液(1mL)及び1H-ピラゾール-4-イルボロン酸(67mg、0.6mmol)を加えた。混合物を80℃で16時間アルゴン下で撹拌した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:EA:PE=1:1)により精製して、103(15mg、15%)を得た。1H NMR(500MHz、MeOD)δ8.96(s、1H)、8.23(s、1H)、7.71(s、1H)、6.90(d、J=1.5、1H)、2.65(s、3H)。 ESI MS m/z=200.1(M+1)
マイクロ波反応バイアルに、5-ブロモ-3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(296mg、1.0mmol)、ピリミジン-5-ボロン酸(185mg、1.5mmol)、1,1 '-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド(81.7mg、0.1mmol)、水中の酢酸カリウム(1.5mL、1.5mmol)1.00M、水中の炭酸ナトリウム(1.5mL、1.5mmol)1.00M、及びアセトニトリル(10mL)を充填した。反応混合物を30分間130℃でマイクロ波下で加熱した。混合物を濃縮し、残留物を1%NH4OHを含むDCM中の0から5%のMeOHで溶出するシリカ上で精製し、3-メチル-5-(ピリミジン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(281.9mg、95.45%)を得た。
DME:EtOH(5:1、5mL)中の実施例4からの3-ヨード-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(161mg、0.5mmol)の溶液にPd(dppf)Cl2(20mg)、Na2CO3の飽和溶液(1mL)及びフェニルボロン酸(74g、0.6mmol)を添加した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:EA:PE=1:1)により精製して、116(82mg、60%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.33(s、1H)、9.21(s、1H)、8.56(s、1H)、8.53−8.51(m、2H)、8.12−8.10(m、2H)、7.57−7.44(m、4H);ESI MS m/z=273.7(M+1
実施例116に記載の手順に従って、実施例4からの3-ヨード-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンと2-フルオロフェニルボロン酸を二工程で黄色固形物として117に転換させた(86mg、56%)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.32(s、1H)、9.25(s、1H)、8.59−8.58(m、1H)、8.48−8.47(m、1H)、8.35(s、1H)、7.94から7.91(m、1H)、7.59−7.54(m、4H)。;ESI MS m/z=291.7(M+1)
実施例115に記載の手順に従い、2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラジンで始めて、118を二工程でオフホワイトの固形物(3.10mg、13%)として得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ13.42(s、1H)、9.56(d、J=1.3Hz、1H)、9.11(s、1H)、8.73−8.70(m、2H)8.64(d、J=2.5Hz、1H)、2.61(s、3H);ESI MS m/z=212.1(M+1)
窒素保護下で、ジオキサン6mLに実施例102からの5-ブロモ-3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(0.21g、1mmol)、3-フルオロフェニルボロン酸(0.28g、2mmol)、Pd(dppf)Cl2(87mg、0.1mmol)及び2MのNa2CO3(2mmol、1mL)を加えた。懸濁液を1時間130℃でマイクロ波照射下で加熱した。それを室温に冷却し、溶媒を除去した。粗生成物をSGC(EtOAc/石油:1/1)により精製して白色固形物として79mg(34%)の122を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ9.12(s、1H)、7.98(s、1H)、7.75−7.82(m、2H)、7.44−7.47(m、1H)、7.08−7.09(m、1H)、2.67(s、3 H)。ESI MS m/z=229(M+1)
アセトニトリル(2.86mL、54.7mmol)中の5-ブロモ-3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(90.0mg、0.304mmol)、5-フルオロピリジン-3-イルボロン酸(128.6mg、0.9124mmol)及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド(37.2mg、0.0456mmol)の混合物に水中の酢酸カリウム1.0M(0.456mL)及び水中の炭酸ナトリウム1.0M(0.456mL)を添加した。反応混合物に20分間125℃でマイクロ波照射した。反応物をセライトを通して濾過し、濃縮した。粗生成物を酢酸エチル/ヘプタンを用いるシリカゲルカラムにより精製して、5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンを得、これを12MのHCl(1.30mL、15.6mmol)及びメタノール(13.0mL)に溶解した。反応混合物を18時間RT(室温)で攪拌した。反応物を濃縮し、ついでrHPLCに供して123(27.9mg、40.2%収率)を得た。ESI MS m/z=229.1(M+1)。1H NMR(400MHz、DMSO)、δ9.25(s、1H)、9.08(s、1H)、8.62−8.49(m、2H)、8.47−8.30(m、1H)、2.60(s、3H)
実施例159の鈴木カップリング手順に従い、5-ブロモ-3-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン及び3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸を反応させ、その結果の生成物を実施例10の鈴木カップリング手順の下で3-ピリジンボロン酸ピナコールエステルと反応させ、実施例131の手順によって脱保護した。混合物を塩基として得、酢酸エチルから結晶化によって精製し、3工程で56mg(33%)の126を得た。 ESI MS m/z341.1(M+1)
マイクロ波バイアルに、5-ブロモ-3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(53mg、0.17mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(70.6mg、0.34mmol)、酢酸カリウム(205.5mg、2.09mmol)、炭酸セシウム(166.0mg、0.51mmol)、及びジクロロメタン(1:1)と錯化したビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(13.9mg、0.017mmol)を充填した。DMF(2.6mL)及び水(0.5mL)を加えた。窒素を15分間混合物を通過させ、バイアルに蓋をした。反応混合物を20分間125℃でのマイクロ波照射に供した。反応混合物をセライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、水及びEtOAcで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(Si-PPC勾配溶出、溶媒:ヘプタン中50−100%の酢酸エチルと、続く酢酸エチル中の0−30%メタノール)を用いて精製し、泡状物として127を得た(26.0mg、71.8%)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ13.08(ブロードs、1H)、8.90(s、1H)、8.19(s、1H)、7.98(s、1H)、7.94(s、1H)、3.88(s、3H)、2.53(s、3H)。LC/MS:m/z 214.1 [M+1]
工程1:3-(2-フルオロフェニル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
フェニルボロン酸の代わりに2-フルオロベンジルボロン酸を用い、実施例133の方法に従って、3-(2-フルオロフェニル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンを発泡体として得た(2工程で50.7%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 9.15(s、1H)、7.97(d、J=5.6Hz、2H)、7.90−7.81(m、2H)、7.45(ddd、J=7.3、6.3、1.7Hz、1H)、7.30(dd、J=9.2、5.9Hz、1H)、7.25(d、J=6.6Hz、1H)、5.90(dd、J=8.8、2.5Hz、1H)、4.06(dd、J=11.8、4.1Hz、1H)、3.97(s、3H)、3.87−3.76(m、1H)、2.63−2.51(m、1H)、2.19(d、J=9.5Hz、2H)、1.89−1.68(m、3H)。LC/MS:m/z 378.3 [M+1]
メタノール3ml中の120mg(0.32mmol)の実施例10からの3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンの混合物に12mlのジオキサン中の4NのHClを加えた。混合物を8時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をエチルエーテルで粉砕した。固形物質を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。上記固形物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液30ml中に分散させ、懸濁液を1時間撹拌した。固形塩基を集め、水で洗浄し、高真空下で24時間乾燥させて、95mgの131(90%)を得た。ESI MS m/z292.1(M+1)。1H NMR(400MHz、DMSO):9.32−9.21(m、1H)、8.81(s、1H)、8.61(dd、J=4.7、1.4Hz、1H)、8.42(d、J=8.0Hz、1H)、8.21−8.06(m、1H)、7.55(dd、J=7.9、4.7Hz、1H)、7.18(d、J=7.7Hz、1H)、6.53(s、1H)、6.28(s、1H)。
58.2mg(0.200mmol)の3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンの混合物を15mlの1NのHCl水溶液中で加熱した。生成物は冷却時に結晶化した。沈殿物を回収し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて132を得た。収量48mg(83%)。ESI MS m/z290.0(M+1)。1H NMR(400MHz、DMSO):14.18(s、1H)、9.54(s、1H)、9.26(s、1H)9.15(s、1H)、8.94(d、J=6.5Hz、1H)、8.77(d、J=5.0Hz、1H)、7.86(s、1H)、7.74(t、J=7.7Hz、1H)、7.52(s、1H)、6.62(d、J=8.2Hz、1H)
工程1:5-ブロモ-3-フェニル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
オーブン乾燥したフラスコに5-ブロモ-3-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(2.0g、4.90mmol)、フェニルボロン酸(627.5mg、5.15mmol)、及びジクロロメタン(1:1)と錯化したビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(200.14mg、0.24mmol)を入れた。脱気したアセトニトリル(53mL)を加え、ついで1.0Mの炭酸ナトリウム水溶液(7.4mL)と1.0Mの酢酸カリウム水溶液(7.4mL)を加えた。反応混合物を5分間以上N2下で脱気し、1時間N2下80℃で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcと水の間で分配し、層を分離した。有機層を水(3×)及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、油に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(Si-PPC勾配溶出、溶媒:ヘプタン中0−60%の酢酸エチル)を用いて精製し、5-ブロモ-3-フェニル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]を固形物として得た(1.45g、82.47%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.95(d、J=0.9Hz、1H)、8.08(d、J=0.9Hz、1H)、7.94−7.88(m、2H)、7.55−7.48(m、 2H)、7.48−7.41(m、1H)、5.86(dd、J=8.6、2.6Hz、1H)、4.07−3.97(m、1H)、3.80(ddd、J=12.3、8.9、3.8Hz、1H)、2.54(qd、J=9.0、5.5Hz、1H)、2.24−2.11(m、2H)、1.89−1.67(m、3H)。LC/MS:m/z274.1(des-THP)[M+1]
マイクロ波バイアル中に5-ブロモ-3-フェニル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(500mg、1.39mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(435.6mg、2.09mmol)、酢酸カリウム(205.5mg、2.09mmol)、炭酸ナトリウム(221.9mg、2.09mmol)、及びジクロロメタン(1:1)と錯化したビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(108.3mg、0.13mmol)を充填した。脱気したアセトニトリル(10.5mL)及び水(2.6mL)を添加した。窒素を15分間混合物に通過させ、バイアルに蓋をした。反応混合物を25分間125℃のマイクロ波照射に供した。反応混合物をセライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、水及びEtOAcで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(Si-PPC勾配溶出、溶媒:ヘプタン中60−100%酢酸エチルに酢酸エチル中0−30%メタノールが続く)を用いて精製し、5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-フェニル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンを泡状物として得た(340.0mg、67.8%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)9.15(s、1H)、8.07−7.94(m、5H)、7.54(t、J=7.6Hz、2H)、7.45(t、J=7.4Hz、1H)、5.88(dd、J=8.8、2.2Hz、1H)、4.06(dd、J=11.8、4.0Hz、1H)、3.98(s、3H)、3.86−3.76(m、1H)、2.66−2.52(m、1H)、2.19(d、J=10.8Hz、2H)、1.89−1.67(m、3 H)。LC/MS:m/z378.3 [M+1]
5-ブロモ-3-(2-フルオロフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(376g、1mmol)、1H-ピラゾール-4-イルボロン酸(224g、2mmol)、Pd(dppf)Cl2(50mg、0.0625mmol)、Na2CO3の飽和溶液(0.5mL)、及びDME/EtOH(5mL/0.5mL)を充填したマイクロ波管に1時間140℃でマイクロ波を照射した。冷却後、酢酸エチルを加えた。混合物を水で2回(2×20mL)洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘプタン中の50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、3-(2-フルオロフェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンを白色固形物として得(300mg、82%、ESI MS m/z=364(M+1)、これをHCl/ジオキサン(4mL、3mol/L)で処理し、一晩撹拌した。粗生成物を濾過して受け取り、少量のジオキサンで洗浄した。それを更に10mmolのNH4HCO3水溶液中5から95%のCH3CNで溶出する分取HPLCにより精製し、白色の固形物として136を得た(180mg、72%)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.02(s、1H)、8.16(s、2 H)、8.02(m、1H)、7.87(m、1H)、7.54(m、1H)、7.38(m、2H)。ESI MS m/z=280(M+1)
実施例136に記載された手順に従って、1H-ピラゾール-4-イルボロン酸及び5-ブロモ-3-フェニル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンを反応させ、生成物を脱保護して2工程で黄色固形物(26mg、23%)として137を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)、δ12.9(s、1H)、9.05(s、1H)、8.37−8.09(m、5H)、7.56(m、1H)、7.44(m、1H)
実施例136に記載した手順に従って、ピリミジン-5-イルボロン酸及び3-(2-フルオロフェニル)-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンを反応させ、生成物を脱保護して2工程で白色固形物(25mg、25%)として138を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ14.2(s、1H)、9.51(s、2 H)、9.28(s、1H)、9.21(s、1H)、8.50(s、1H)、7.92(mt、2H)、7.59(t、2H)、7.41(t、1H)。ESI MS m/z=292(M+1)
実施例146及び131の手順に従って、5-ブロモ-3-フェニル-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン及び1,2,4-トリアゾールを反応させて、二段階で白色固形物として142を得た(20mg、27%)。ESI MS m/z263.0(M+1)。 1H NMR(400MHz、DMSO):14,32(s、1H)、9.36(s、1H)、9.09(d、J=1.0Hz、1H)、8.38(d、J=1.0Hz、1H)、8.30(s、1H)、8.07−8.00(m、2H)、7.60(t、J=7.6Hz、2H)、7.48(t、J=7.4Hz、1H)
56.3mg(0.150mmol)の3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンと1.0ml(15.0mmol)の1,2-エチレンジアミンの混合物を30分間、160℃で加熱した。混合物を水と混合し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で3回、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を6mlのジオキサン中の塩化水素4Mと2mlの濃塩酸の混合物中で18時間60℃で加熱した。混合物を高真空下で濃縮し、エチルエーテルで粉砕した。固形物質を濾過し、エチルエーテルで洗浄して143を得た。2工程で収量37.5mg(56%)。ESI MS m/z332.1(M+1)。1H NMR(400MHz、DMSO):14.27(s、1H)、9.57(s、1H)、9.30(s、1H)、9.19(d、J=8.0Hz、1H)、9.11(s、1H)、8.90(d、J=4.8Hz、1H)、8.23(s、3H)、8.11(dd、J=7.9、5.6Hz、1H)、7.68(d、J=7.5Hz、1H)、7.53(d、J=7.2Hz、1H)、6.71(d、J=7.3Hz、1H)、3.75(t、J=6.0Hz、2H)、3.17(dd、J=11.4、5.7Hz、2H)
1.0mlのジメチルスルホキシド中の56.3mg(0.150mmol)の3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンと211mg(0.90mmol)のベンジルピペリジン-4-イルカルバメートの混合物を24時間100℃で加熱した。混合物を水と混合し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、1%クエン酸水溶液、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をジオキサン6ml中の塩化水素4Mと2mlの濃塩酸の混合物中で18時間60℃で加熱した。混合物を高真空下で濃縮し、エチルエーテルで粉砕した。固形物質を濾過し、エチルエーテルで洗浄して144を得た。2工程で収量13.7mg(19%)。 ESI MS m/z372.1(M+1)。 1H NMR(400MHz、DMSO):14.17(s、1H)、9.41(s、1H)、9.29(s、1H)、8.99(s、1H)、8.93(d、J=7.9Hz、1H)、8.87(d、J=5.0Hz、1H)、8.14(s、3H)、8.07から7.99(m、1H)、7.76−7.69(m、1H)、7.51(d、J=7.4Hz、1H)、6.99( d、J=8.5Hz、1H)、4.52(d、J=13.3Hz、3H)、3.40(s、2H)、3.12(t、J=11.9Hz、2H)、2.08(d、J=10.1Hz、2H)、1.66(dt、J=12.0、8.5Hz、2H)
3mlのN,N-ジメチルホルムアミド中の100.0mg(0.2791mmol)の5-ブロモ-3-フェニル-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン、47.51mg(0.6979mmol)の1H-イミダゾール、53.16mg(0.2791mmol)のヨウ化銅(I)、30.04μL(0.2791mmol)のN,N'-ジメチルエチレンジアミン及び363.8mg(1.116mmol)の炭酸セシウムの混合物を120℃で48時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を高真空で濃縮し、残留物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配で5-(1H-イミダゾール-1-イル)-3-フェニル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンを溶離するシリカゲルカラム4gで精製した。収量67mg(69%)。ESI MS m/z 346.1(M+1)。
実施例144の手順に従い、3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン及びピペリジン-3-イルカルバミン酸(R)-ベンジルを反応させて、17mgの149(2工程で15%)を得た。ESI MS m/z372.1(M+1)。1H NMR(400MHz、DMSO):14.24(s、1H)、9.49(s、1H)、9.30(s、1H)、9.10(d、J=8.3Hz、1H)、9.06(s、1H)、8.36(s、3H)、8.21−8.12(m、1H)、7.78−7.72(m、1H)、7.56(d、J=7.4Hz、1H)、6.99(d、J=8.5Hz、1H)、4.49( d、J=11.3Hz、2H)、3.53−3.44(m、3H)、3.35(m、1H)、3.22(d、J=9.2Hz、1H)、2.10(m、1H)、1.95(m、1H )
実施例136の方法に従って、ピリミジン-5-イルボロン酸及び5-ブロモ-3-フェニル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンとを反応させ、生成物を脱保護して、2工程で黄色固形物物として150を得た(25mg、25%)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.59(s、1H)、9.26(s、1H)、9.21(s、1H)、8.79(s、1H)、8.40(s、1H)、8.18(d、2H)、7.57(t、2 H)、7.47(t、1H)。ESI MS m/z=274(M+1)
工程1: 3-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
実施例159の鈴木カップリング手順に従い、5-ブロモ-3-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンと1-ベンジル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールを反応させ、生成物を結果的に3-ピリジンボロン酸ピナコールエステルと実施例10の鈴木カップリング手順によって反応させた。生成物をDCM中のメタノールの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、236mg(54%)の3-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンを2工程で得た。ESI MS m/z 437.1(M+1)。
234mg(0.54mmol)の3-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン、3.0ml(32mmol)の1,4-シクロヘキサジエン及び400mgの炭素上20%水酸化パラジウムの混合物を8時間加熱して還流した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、3工程で106mg(31%)の3-(1H-ピラゾール-4-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンを得た。ESI MS m/z 347.1(M+1)。
工程1:tert-ブチル1-(5-ブロモピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イルカルバメート
トルエン(16.9mL)中の3,5-ジブロモピリジン(0.400g、1.69mmol)、4-(N-Boc-アミノ)-ピペリジン(0.238g、1.19mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(54mg、0.059mmol)、rac-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(73.9mg、0.119mmol)、及びナトリウム-tert-ブトキシド(114mg、1.19mmol)の溶液を85℃で18時間加熱した。反応物をセライトを通して濾過し、ついでEtOAcですすいだ。粗生成物をIsco(EtOAc/ヘプ40%で溶出)により精製して、1-(5-ブロモピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルを得た(320g、75.6%収率)。ESI MS m/z=357.1(M+1)。
1,4-ジオキサン(5.00mL)中の1-(5-ブロモピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル(0.120g、0.337mmol)、ボロン酸ビスピナコールエステル(0.13g、0.50mmol)、1,1 '-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド(13.75mg、0.01684mmol)及び酢酸カリウム(99.17mg、1.010mmol)の溶液にN2をパージし、ついで85℃で18時間加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を水及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルを次工程に移した。ESI MS m/z=404.1(M+1)。
5-ブロモ-3-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(0.0736g、0.180mmol)、1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル(0.080g、0.20mmol)及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド(0.0221g、0.0270mmol)をアセトニトリル(3.00mL)に溶解した後、水中の酢酸カリウム1.0M(0.270mL)と水中の炭酸ナトリウム(0.270mL)1.0Mを加えた。反応を80℃で1時間撹拌した。濾過後、粗生成物を蒸発させ、(75%EtOAcでのEtOAc/Hepで溶出)を用いてシリカゲルカラムによって精製し、1-(5-(5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルを得た(45mg、収率45%)。ESI MS m/z=558.1(M+1)。
アセトニトリル(1.01mL、19.4mmol)中の1-(5-(5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル(45.0mg、0.0807mmol)、3-ピリジルボロン酸(29.8mg、0.242mmol)及び1,1 '-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド(9.888mg、0.01211mmol)の混合物に、水中の酢酸カリウム(0.121mL)1.0Mと水中の炭酸ナトリウム(0.121mL)1.0Mを添加した。反応混合物に20分間、125℃でマイクロ波を照射した。反応物をセライトを通して濾過した。濾液をH2O及びブラインで洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、1-(5-(5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルを得た。
工程1: 5-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-5-イル)-3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
実施例10の鈴木カップリング手順に従い、5-ブロモ-3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンと2-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-5-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを反応させ、ヘプタン中のEtOAcの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製し、68mg(45%)の5-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-5-イル)-3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンを得た。ESI MS m/z 381.1(M+1)。
8mlのエタノール中の68mg(0.18mmol)の5-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-5-イル)-3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン、2.0ml(21mmol)の1,4-シクロヘキサジエン及び300mgのカーボン担持10%パラジウムの混合物を24時間加熱して還流した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、70mg(100%)の3-(6-フルオロピリジン2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンを得た。ESI MS m/z 383.1(M+1)。
実施例144の手順に従い、3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンとピペラジンを反応させ、その結果、実施例131の手順によって脱保護し、ラセミ混合物を得、これを、0.1%NH4OHでの水中MeOHの勾配を用いる逆相HPLCによって精製して、30mg(20%)の3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンを得た。ESI MS m/z 365.1(M+1)。
12mlのアセトニトリル中の0.408グラム(1.00mmol)の5-ブロモ-3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン、0.162g(1.15mmol)の3-ピリジンボロン酸ピナコールエステル及び0.817g(0.10mmol)の1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド及び1.2mlの水中の炭酸セシウム1.0Mの混合物を脱気し95℃で2時間、密封したガラスバイアル中で加熱した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、3-(2-フルオロピリジン-4-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンを得た。
実施例144の手順に従って、3-(2-フルオロピリジン-4-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンとピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルを反応させ、その結果、実施例229の手順によって脱保護し、混合物を、0.1%NH4OHを含む水中のMeOH勾配を用いる逆相HPLCによって精製して、50mg(59%)の160を得た。ESI MS m/z 372.1(M+1)
実施例144の手順に従い、3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンと(R)-ベンジルピペリジン-3-イルカルバメートを反応させた。反応混合物を、0.1%NH4OHを含む水中のMeOH勾配を用いる逆相HPLCによって精製して、2工程で20.0mg(20%)の161を得た。ESI MS m/z372.1(M+1)。 1H NMR(400MHz、DMSO):9.30(s、1H)、9.21(s、1H)、9.00(s、1H)、8.60(s、1H)、8.48(m、1H)、7.66(s、1H)、7.53(m、1H)、7.46(s、1H)、6.87(d、J=8.5Hz、1H)、4.37(m、1H)、4.29(d、J=12.6Hz、1H)、3.06−2.97(m、1H)、2.79(d、J=7.6Hz、2H)、1.94(m、1H)、1.80(m、1H)、1.61(d、J=9.5Hz、1H)、1.34(m、1H)
実施例143の手順に従い、3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンとピペラジンを反応させ、0.1%NH4OHを含む水中のMeOH勾配を用いる逆相HPLCによって精製して、42mg(78%)の162を得た。ESI MS m/z 358.1(M+1)。 1H NMR(400MHz、DMSO):9.24(d、J=8.1Hz、1H)、8.90(s、1H)、8.61(s、1H)、8.42(d、J=7.2Hz、1H)、7.74(d、J=7.9Hz、1H)、7.56(d、J=6.7Hz、1H)、6.96(d、J=8.1Hz、1H)、3.82(s、2H)、3.17(s、2H)
メタノール中の3,5-ビス(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンを1,4-ジオキサン中の4MのHClで50℃で3時間、処理した。揮発性溶媒を真空中で蒸発させた。得られた残留物を逆相HPLCによって精製し、白色固形物(34.2%)として163を得た。1H NMR(500MHz、DMSO)δ13.35(s、1H)、8.96(s、1H)、8.47(s、1H)、8.29(s、1H)、8.15(s、1H)、8.10(d、J=5.6Hz、2H)、3.96(s、3H)、3.90(s、3H)。 LC/MS:m/z 280.0 [M+1]
実施例158の手順に従って、(1-(5-(5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メチルカルバミン酸tert-ブチルを165に転換させた。ESI MS m/z=386.1(M+1)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.37(s、1H)、9.23(s、1H)、8.59(d、J=4.6Hz、1H)、8.55(s、1H)、8.52(s、1H)、 8.06(d、J=2.4Hz、1H)、7.56(s、1H)、7.51(dd、J=8.0、4.7Hz、1H)、6.13(d、J=5.3Hz、1H)、3.15−3.00(m、4H)、2.62(dd、J=25.8、13.5Hz、2H)、1.90−1.76(m、3H)、1.21(dd、J=10.6Hz、2H)
実施例158の手順に従って、((3R)-1-(5-(5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)メチルカルバミン酸tert-ブチルを168に転換させた。ESI MS m/z=372.1(M+1)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.39(d、J=1.7Hz、1H)、9.24(s、1H)、8.70−8.52(m、4H)、8.03(d、J=2.6Hz、1H)、7.51(dd、J=7.9、4.8Hz、1H)、7.43(s、1H)、3.59−3.45(m、4H)、2.81(d、J=7.1Hz、2H)、2.20−2.12(m、1H)、1.87−1.74(m、1H)
実施例158の手順に従って、1-(5-(5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)アゼパン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルを169に転換させた。ESI MS m/z=386.2(M+1)。1H NMR(400MHz、DMSO)9.38(s、1H)、9.24(s、1H)、8.64−8.49(m、4H)、8.21(d、J=2.7Hz、1H)、7.58(s、1H)、7.51(dd、J=7.8、4.8Hz、1H)、3.76−3.65(m、1H)、3.66−3.57(m、1H)、3.56−3.43(m、2H)、3.04(dd、J=14.6、9.5Hz、1H)、2.12−2.00(m、1H)、2.01−1.90(m 1H)、1.83−1.59(m、2H)、1.53−1.37(m、1H)、1.25−1.15(m、1H)
実施例158の手順に従って、4-(5-(5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-3-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを170に転換させた。ESI MS m/z=372.1(M+1)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.37(d、J=2.0Hz、1H)、9.23(s、1H)、8.59(d、J=4.6Hz、1H)、8.56−8.47(m、3H)、8.05(d、J=2.4Hz、1H)、7.57(s、1H)、7.51(dd、J=7.9、4.7Hz、1H)、5.90(d、J=8.0Hz、1H)2.99(d、J=12.5Hz、2H)、2.60(t、J=11.0Hz、2H)、1.95(d、J=10.6Hz、2H)、1.30(dd、J=19.6、10.8Hz、2H)
工程1: 3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
マイクロ波バイアルに3-クロロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(29.4mg、0.093mmol)、2-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(35.0mg、0.139mmol)、酢酸カリウム(13.6g、0.14mmol)、炭酸ナトリウム(14.7g、0.14mmol)、及びジクロロメタン(1:1)で錯化させたビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(7.5mg、9.2E−3mmol)を充填した。脱気したアセトニトリル(0.8mL)及び水(0.3mL)を添加した。窒素を15分間混合物に通過させ、バイアルに蓋をした。反応混合物を25分間125℃でのマイクロ波照射に供した。反応混合物をセライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、水及びEtOAcで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(Si-PPC勾配溶出、溶媒:ヘプタン中10−100%酢酸エチル)を用いて精製して3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンを発泡体(37.3mg、98.9%)として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.12(s、1H)、7.95(s、1H)、7.90(s、1H)、7.81(d、J=2.8Hz、1H)、7.32(dd、J=5.5、3.2Hz、1H)、7.15(t、J=9.4Hz、1H)、6.97−6.89(m、1H)、5.86(dd、J=8.7、2.1Hz、1H)、4.07−3.98(m、1H )、3.93(s、3H)、3.86−3.74(m、4H)、2.64−2.47(m、1H)、2.16(d、J=9.7Hz、2H)、1.83−1.66(m、3H)。LC/MS:m/z 408.2 [M+1]。
実施例189に記載された手順に従い、3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン及びピペリジン-3-イルカルバミン酸(S)-tert-ブチルを反応させ、生成物を脱保護して白色固形物(2工程で71.7%)として173を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.03(d、J=1.2Hz、1H)、8.59(d、J=1.2Hz、1H)、8.34(s、1H)、δ 7.95(s、1H)、7.67−7.60(m、1H)、7.42(d、J=7.3Hz、1H)、6.84(d、J=8.5Hz、1H)、4.46(d、J=8.9Hz、1H )、4.21(d、J=12.7Hz、1H)、3.90(s、3H)、3.02−2.93(m、1H)、2.84−2.74(m、2H)、2.00−1.92(m、2H)、1.88−1.77(m、2H)、1.67−1.52(m、2H)、1.39−1.28(m、1H)。LC/MS:m/z 375.1 [M+1]
実施例189に記載された手順に従い、3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンとピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルを反応させ、生成物を脱保護して、白色固形物として174を得た(2工程で36.8%)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.03(d、J=1.2Hz、1H)、8.54(d、J=1.3Hz、1H)、8.12(s、1H)、 7.82(s、1H)、7.63(dd、J=8.4、7.5Hz、1H)、7.41(d、J=7.3Hz、1H)、6.86(d、J=8.5Hz、1H)、4.37(d、J=13.1Hz、2H)、3.91(s、3H)、3.51−3.20(m、3H)、3.14−3.04(m、2H)、2.96−2.83(m、1H)、1.87(d、J=9.9Hz、2H)、1.45−1.27(m、2H)。LC/MS:m/z 375.1 [M+1]
工程1:4-(4-(5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例159の鈴木カップリング手順に従い、5-ブロモ-3-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンtert-ブチル4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートを反応させ、その結果の生成物を実施例10の鈴木カップリング手順によって3-ピリジンボロン酸ピナコールエステルと反応させた。生成物混合物をDCM中のメタノールの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、230mg(75%)の4-(4-(5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを2工程で得た。ESI MS m/z 530.2(M+1)。
マイクロ波管に5-ブロモ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(100g、0.31mmol)、ピリジン-3-イルボロン酸(343mg、2.79mmol)、Pd(dppf)Cl2(24mg、0.03mmol)、炭酸ナトリウム(131mg、1.24mmol)、1,2-ジメトキシエタン(2mL)、エタノール(0.5mL)及び水(0.5mL)を加えた。該管に2分間窒素を流し、Biotageマイクロ波装置で160℃で1時間加熱した。溶媒を蒸留により除去し、粗生成物を、水性の10mmolNH4HCO3中の15%CH3CNで溶出する逆相HPLCによって精製し、淡黄色の固形物として176を得た(30mg、28%)。1H NMR(500MHz、DMSO)1H NMR(500MHz、DMSO)δ14.1(s、1H)、9.44(s、1H)、9.37(s、3H)、9.26(s、1H)、8.71(s、1H)、8.67−8.66(m、1H)、8.60−8.59(m、2H)、8.56−8.54(m、1H)、7.60−7.58(m、1H)、7.52−7.51(m、1H)。 ESI MS m/z=274(M+1)
実施例189に記載された手順に従い、3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンとピペリジン-3-イルカルバミン酸(R)-tert-ブチルを反応させ、生成物を脱保護して、白色固形物として177を得た(2工程で59.5%)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.03(d、J=1.1Hz、1H)、8.60(s、1H)、8.34(s、1H)、7.95(s、1H)、7.69−7.56(m、1H)、7.42(d、J=7.3Hz、1H)、6.83(d、J=8.6Hz、1H)、4.47(d、J=9.0Hz、1H)、4.22(d、J=12.8Hz、1H)、3.89(s、3H)、3.04−2.90(m、1H)、2.81−2.66(m、2H)、2.01−1.92(m、2H)、1.88−1.74(m、2H)、1.56−1.52(m、2H )、1.37−1.27(m、1H)。LC/MS:m/z 375.1 [M+1]。
工程1:2-(4-(3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸エチル
実施例10の鈴木カップリング手順に従い、5-ブロモ-3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンと2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸エチルを反応させ、ヘプタン中のEtOAcの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製し、100mg(56%)の2-(4-(3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸エチルを得た。ESI MS m/z 451.1(M+1)。
100mg(0.22mmol)の2-(4-(3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸エチルと6mlのメタノール中の1M水酸化リチウム水溶液1mlと2mlのテトラヒドロフランの混合物を2時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、1NのHCl水溶液を注意深く添加してpH5に中和した。生成物を濾過により集め、水で洗浄し、高真空下で乾燥させ、82mg(85%)の2-(4-(3-(6-フルオロピリジン2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸を得た。ESI MS m/z423.0(M+1)。
実施例144の手順に従い、2-(4-(3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸と塩化アンモニウムを反応させて、60mg(75%)の2-(4-(3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。ESI MS m/z 422.2(M+1)。
実施例189に記載された手順に従い、3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンとピペリジン-4-イルメチルカルバミン酸tert-ブチルを反応させ、生成物を脱保護して、白色固形物として182を得た(2工程で63%)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.03(s、1H)、8.54(s、1H)、8.11(s、1H)、7.82(s、1H)、7.63(t、J=8.0Hz、1H)、 7.41(d、J=7.4Hz、1H)、6.84(d、J=8.5Hz、1H)、4.50(d、J=12.1Hz、2H)、3.91(s、3H)、2.99(t、J=12.5Hz、2H)、2.53−2.44(m、4H)、1.92−1.74(m、3H)、1.58(s、1H)、1.31−1.18(m、2H)。LC/MS:m/z389.2 [M+1]
実施例189に記載された手順に従い、3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンと4-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを反応させ、生成物を脱保護して白色固形物(2工程で55%)として183を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.01(s、1H)、8.66(s、1H)、8.16(s、1H)、7.92(s、1H)、7.47(t、J=7.8Hz、1H)、 7.30(d、J=7.3Hz、1H)、6.76−6.70(m、1H)、6.50(d、J=8.3Hz、1H)、3.90(s、3H)、3.44−3.34(m、4H)、2.99(d、J=12.2Hz、2H)、2.55−2.44(m、2H)、1.85−1.71(m、3H)、1.27−1.09(m、2H)。LC/MS:m/z389.2 [M+1]
実施例189の手順に従って、5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンを脱保護して固形物として184を得た(52.1%)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ13.85(s、1H)、9.08(s、1H)、8.66(s、1H)、8.43(s、1H)、8.25(s、1H)、8.16(s、1H )、7.98(d、J=7.5Hz、2H)、7.90(t、J=7.8Hz、1H)、7.65(d、J=7.7Hz、1H)、3.98(s、3H)、3.93(s、3H )。LC/MS:m/z 357.1 [M+1]
実施例176に記載された手順に従って、ピリミジン-5-イルボロン酸と5-ブロモ-3-フェニル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンを反応させ、生成物を脱保護して、二段階にわたって白色固形物(25mg、28%)として185を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.00(s、1H)、8.17(t、1H)、8.14(t、1H)、8.03(t、2 H)、7.06−7.60(m、3 H)、7.45(t、1H)、7.05(s、1H)。ESI MS m/z=262(M+1)
工程1:4-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
THF5ml中の630.8mg(2.5mmol)の1,1'-(アゾジカルボニル)-ジピペリジンの溶液を、6mlのテトラヒドロフラン中の388mg(2.0mmol)の4,4,5,5-テトラメチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン、538mg(2.5mmol)の4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル及び0.62ml(2.5mmol)のトリブチルホスフィンの混合物に0℃で滴下して加えた。混合物を18時間撹拌した。沈殿物を濾過し、エチルエーテルで洗浄した。濾液を50mlの水と混合し、エチルエーテルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をDCM中の0−4%のMeOH勾配で溶出する24gのシリカカラムで精製して、0.43g(55%)の4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。ESI MS m/z 392.1
実施例143の手順に従い、3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3 1,4-c]ピリジン及びホモピペラジンで始めて、187を得、水から凍結乾燥して42mg(78%)を得た。ESI MS m/z372.1(M+1)。 1H NMR(400MHz、DMSO)・9.58(s、1H)、9.44(s、1H)、9.36(s、2H)、9.31(s、1H)、9.11(d、J=8.3Hz、1H)、8.99(s、1H)、8.94(d、J=5.4Hz、1H)、8.23−8.15(m、1H)、7.73(t、J=8.0Hz、1H)、7.52(d、J=7.4Hz、1H)、6.83(d、J=8.5Hz、1H)、4.12(s、2H)、3.89(t、J=6.0Hz、2H)、3.43(d、J=21.5Hz、2H)、3.27−3.17(m、2H)、2.24(s、2H)
実施例189に記載された手順に従い、3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンとアゼパン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルを反応させた。生成物を脱保護して白色固形物として188を得た(2工程で47.1%)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.02(s、1H)、8.55(s、1H)、8.11(s、1H)、7.83(s、1H)、7.60(t、J=8.0Hz、1H)、 7.37(d、J=7.3Hz、1H)、6.61(d、J=8.5Hz、1H)、4.02−3.86(m、4H)、3.85−3.75(m、1H)、3.75−3.55(m、3H)、2.93−2.85(s、1H)、2.10−1.93(m、2H)、1.89−1.56(m、3H)、1.45−1.31(m、1H);2プロトンは見られず。LC/MS:m/z389.2 [M+1]
工程1:(3R)-1-(6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル
密封管中においてDMSO(2.6mL)中の3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(50.0mg、0.13mmol)及び(R)-3-(Boc-アミノ)ピロリジン(246.1mg、1.32mmol)の混合物を3日間N2下、95℃で撹拌した。冷却した反応混合物を1:1エーテル−酢酸エチルに希釈した。有機層をpH〜5から5まで10%クエン酸水溶液で、また水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(Si-PPC勾配溶出、溶媒:酢酸エチル中0−20%メタノール)を用いて精製し、(3R)-1-(6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチルを泡状体(61.4mg、85.3%)として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.11(s、1H)、8.79(s、1H)、8.05(ブロードs、1H)、7.9 7(s、1H)、7.62−7.50(m、2H)、6.37(d、J=7.9Hz、1H)、5.86(dd、J=8.5、2.2Hz、1H)、4.79(s、1H)、4.44(s、1H)、 4.07−3.95(m、4H)、3.92−3.84(m、1H)、3.84−3.69(m、3H)、3.63−3.51(m、1H)、2.64−2.49(m、1H)、2.37(td、J=13.6、7.7Hz、1H)、2.17(d、J=9.8Hz、2H)、2.11−2.01(m、1H)、1.89−1.68(m、3H)、1.46(s、9H)。LC/MS:m/z 545.3 [M+1]。
ジメチルスルホキシド(1.40mL、0.0197mol)中に3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(0.070g、0.00019mol)及びピペリジン-3-イルカルバミン酸(R)-tert-ブチル(0.224g、0.00112mol)を含む溶液を95℃で18時間加熱した。反応物を水でクエンチし、ついで濾過し水で洗浄した。粗生成物を高真空下で一晩乾燥させて、(3R)-1-(5-(5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチルを得、これを塩化メチレン(1.4mL、0.022mol)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.72mL、0.0093mol)で処理した。反応物を室温で18時間撹拌した。ついで、反応物を濃縮し、rHPLCに供して191を得た(50.6mg、73%収率)。ESI MS m/z=372.1(M+1)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.40(d、J=1.7Hz、1H)、9.18(s、1H)、8.88(d、J=2.3Hz、1H)、8.60−8.53(m、3H)、8.21(dd、J=8.9、2.4Hz、1H)、7.50(dd、J=7.7、5.1Hz、1H)、6.97(d、J=9.0Hz、1H)、4.27(dd、J=23.6、12.1Hz、2H)、2.88(dd、J=17.5、7.2Hz、2H)、2.73−2.56(m、2H)、1.89(d、J=12.0Hz、1H)、1.73(d、J=13.5Hz、1H)、1.47(dd、J=24.5、12.1Hz、1H)、1.25(ddd、J=16.2、12.6、4.0Hz、1H)
1,4-ジオキサン(5mL)中の4.0M塩化水素中の3-(1H-ピラゾール-3-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(29.36mg、0.08476mmol)及び1,4-ジオキサン(5mL)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相HPLCによって精製して、オフホワイトの固形物(10.2mg、45.9%)として193を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ13.71(s、1H)、13.14(s、1H)、9.23(d、J=31.1Hz、2H)、8.72−8.55(m、2H)、8.43(s、1H)、7.91(s、1H)、7.53(dd、J=8.0、4.8Hz、1H)、6.84(s、1H);ESI MS m/z=263.0(M+1)
マイクロ波管に実施例4からの3-ヨード-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(100g、0.31mmol)、ピリジン-4-イルボロン酸(190mg、1.55mmol)、Pd(dppf)Cl2(50mg、0.06mmol)、炭酸ナトリウム(131mg、1.24mmol)、1,2-ジメトキシエタン(2mL)、エタノール(0.3mL)及び水(0.3mL)を加えた。管に窒素を2分間流し、Biotageマイクロ波装置で160℃で1時間加熱した。溶媒を蒸留で除去し、粗生成物を15%CH3CN水性10mmolNH4HCO3溶液で溶出する逆相HPLCによって精製し、白色固形物として194を得た(18mg、21%)。1H NMR(400MHz、DMSO)1H NMR(500MHz、DMSO)δ9.44(s、1H)、9.28(s、1H)、8.76−8.73(m、3H)、8.62−8.59(m、2H)、8.19(d、J=6.0Hz、2H)、7.55−7.53(m、1H)。ESI MS m/z=274(M+1)
実施例191の手順に従って、3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンを196 に転換させた。ESI MS m/z=372.1(M+1)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.40(d、J=1.6Hz、1H)、9.18(s、1H)、8.87(d、J=2.4Hz、1H)、8.62−8.50(m、3H)、 8.21(dd、J=8.9、2.4Hz、1H)、7.50(dd、J=8.0、4.7Hz、1H)、6.97(d、J=9.0Hz、1H)、4.27(dd、J=23.4、12.0Hz、2H)2.94−2.82(m、1H)、2.65(m、2H)、1.90(d、J=9.1Hz、1H)、1.78−1.64(m、2H)、1.55−1.37(m、1H)、 1.33−1.17(m、1H)
実施例191の手順に従って、3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンを197 に転換させた。ESI MS m/z=386.1(M+1)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.25−9.17(m、1H)、8.97(s、1H)、8.60(d、J=4.7Hz、1H)、8.38(d、J=7.9Hz、1H)、7.66−7.59(m、1H)、7.55(dd、J=7.9、4.7Hz、1H)、7.42(d、J=7.3Hz、1H)、6.64(d、J=8.6Hz、1H)、3.99−3.89 (m、1H)、3.86−1.77(m、1H)、3.74−3.56(m、1H)、2.98−2.83(m、1H)、2.08−1.96(m、2H)、1.92−1.54(m、3H)、1.47−1.34(m、1H)
実施例189に記載された手順に従い、3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン及び4-アミノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを反応させ、生成物を脱保護して白色固形物として200を得た(2工程で5.4%)。1H NMR(400MHz、MeOD)δ8.97(s、1H)、8.61(s、1H)、8.47(s、2H)、8.12(s、1H)、8.01(s、1H)、7.55(t、J=7.8Hz、1H)、7.44(d、J=7.3Hz、1H)、6.57(d、J=8.2Hz、1H)、4.69(m、1H)、4.41−4.32(m、1H)、3.99(s、3H)、3.52−3.43(m、2H)、3.12(dd、J=16.9、6.7Hz、2H)、2.44−2.33(m、2H)、1.97−1.85(m、2H)。LC/MS:m/z375.1 [M+1]
実施例191の手順に従って、3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンを202 に転換させた。ESI MS m/z=358.1(M+1)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.41(s、1H)、9.17(s、1H)、8.89(d、J=2.2Hz、1H)、8.62−8.54(m、3H)、8.20(dd、J=8.8、2.3Hz、1H)、7.54−7.46(m、1H)、6.58(d、J=8.8Hz、1H)、3.66−3.56(m、3H)、3.52−3.44(m、1H)、3.19−3.11(m、1H)、2.15−2.03(m、1H)、1.80−1.70(m、1H)
実施例191の手順に従って、3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンを203 に転換させた。ESI MS m/z=358.1(M+1)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.41(s、1H)、9.17(s、1H)、8.89(d、J=2.2Hz、1H)、8.62−8.52(m、3H)、8.20(dd、J=8.8、2.3Hz、1H)、7.50(dd、J=7.5、5.1Hz、1H)、6.58(d、J=8.8Hz、1H)、3.67−3.56(m、3H)、3.52−3.40(m、1H)、3.22−3.10(m、1H)、2.16−2.00(m、1H)、1.81−1.68(m、1H)
マイクロ波管に、実施例4からの3-ヨード-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(120g、0.37mmol)、2-(ブチルジペンチルスタンニル)ピリジン(168mg、0.45mmol)、Pd(PPh)3(12mg、0.015mmol)、LiCl(48mg、1.14mmol)、CuI(12mg、0.06mmol)及び1,4-ジオキサン(0.3mL)を加えた。管に2分間窒素を流し、15分間、140℃でBiotageマイクロ波装置において加熱した。溶媒を蒸留で除去し、粗生成物を0.5%NH4OH水溶液中の10%から80%のCH3CNで溶出する逆相コンビフラッシュで精製し、淡赤色固形物として204を得た(11mg、11%)。1H NMR(400MHz、DMSO)1H NMR(500MHz、DMSO)δ14.0(s、1H)、9.30(s、1H)、9.25(s、1H)、8.97(s、1H)、8.81(d、J=4.0Hz、1H)、8.62−8.61(m、1H)、8.45(d、J=8.5Hz、1H)、8.22(d、J=7.5Hz、1H)、7.97−7.94(m、1H)、7.55−7.53(m、1H)、7.45−7.43(m、1H)。ESI MS m/z=274(M+1)
実施例172の手順に従って、2-フルオロ-5-メチルフェニルボロン酸と3-クロロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンと反応させ、脱保護して白色固形物として205(2工程で21.3%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ(400MHz、DMSO)δ13.86(s、1H)、9.05(s、1H)、8.25(s、1H)、7.98(s、1H)、7.88(d、J=2.7Hz、1H)、7.63(d、J=6.3Hz、1H)、7.36−7.27(m、2H)、3.88(s、3H)、2 40(s、3H)。LC/MS:m/z 308.0 [M+1]
ジメチルスルホキシド(0.840mL、11.8mmol)中に3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(0.055g、0.14mmol)とピペリジン-3-イルカルバミン酸(S)-tert-ブチル(0.196g、0.979mmol)を含む溶液を18時間95℃で加熱した。反応を水でクエンチし、ついでEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を高真空下で一晩乾燥させて(3S)-1-(6-(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチルを得、これを1,4-ジオキサン(1.50mL、19.2mmol)に溶解し、1,4-ジオキサン中の塩化水素4.0M(2.50mL)で処理した。反応物を室温で18時間撹拌した。反応物を濃縮し、ついでrHPLCに供して206(37.8mg、69%収率)を得た。ESI MS m/z=390.1(M+1)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.22(s、1H)、9.18(s、1H)、9.03(s、1H)、8.60(d、J=2.7Hz、1H)、8.32(d、J=10.3Hz、1H)、7.66(t、J=8.0Hz、1H)、7.45(d、J=7.4Hz、1H)、6.87(d、J=8.5Hz、1H)、4.37−4.25(m、2H)、3.08−2.96(m、1H)、2.85−2.75(m、2H)、2.00−1.88(m、1H)、1.85−1.75(m、1H)、1.68−1.56(m、1H)、1.42−1.25(m、1H)
実施例206の手順に従って、3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンを208に転換させた。ESI MS m/z=376.1(M+1)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.23(s、1H)、9.12(s、1H)、9.02(s、1H)、8.61(d、J=2.7Hz、1H)、8.23(d、J=10.4δHz、1H)、7.69(t、J=7.9Hz、1H)、7.49(d、J=7.4Hz、1H)、6.88(d、J=8.5Hz、1H)、3.67−3.60(m、4H)、2.94−2.86(m、4H)
実施例206の手順に従って、3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンを210に転換させた。ESI MS m/z=390.1(M+1)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.23(s、1H)、9.18(s、1H)、9.02(s、1H)、8.60(d、J=2.7Hz、1H)、8.32(d、J=10.4Hz、1H)、7.66(t、J=8.0Hz、1H)、7.45(d、J=7.4Hz、1H)、6.87(d、J=8.5Hz、1H)、4.39−4.23(m、2H)、3.08−2.98(m、1H)、2.86−2.74(m、2H)、1.99−1.88(m、1H)、1.71−1.65(m、1H)、1.62−1.58(m、1H)、1.38−1.30(m、1H)
実施例206の手順に従って、3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンを212に転換させた。ESI MS m/z=351.1(M+1)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.02(s、1H)、8.29(s、1H)、7.66(t、J=7.9Hz、1H)、7.46(d、J=7.4Hz、1H)、6.84(d、J=8.5Hz、1H)、4.13(t、J=7.6Hz、1H)、3.99−3.83(m、2H)、3.80−3.60(m、2H)、3.65−3.60(m、4H)、3.00−2.92(m、4H)、2.45−2.35(m、1H)、2.25−2.15(m、1H)
実施例204の手順に従って、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-イミダゾールと5-ブロモ-3-フェニル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンを反応させ、生成物を脱保護して、2工程で黄色固形物として213を得た(30mg、25%)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ8.23(s、1H)、7.75(s、1H)、7.43(m、1H)、7.34(m、1H)、7.27(m、2H)、6.77 (m、2H)、6.66(m、1H)。ESI MS m/z=262(M+1)
実施例204の方法に従って、2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラジンと5-ブロモ-3-フェニル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンを反応させ、生成物を脱保護して、2工程で黄色固形物として214を得た(22mg、28%)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.61(s、1H)、9.26(s、1H)、8.97(s、1H)、8.76(s、1H)、8.67(d、1H)、8.05(t、2H)、7.61(t、2 H)、7.48(t、1H)。ESI MS m/z=274(M+1)
工程1:5-ブロモ-3-(1H-ピラゾール-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
マイクロ波反応バイアルに、5-ブロモ-3-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(408.03mg、1.0mmol)、1H-ピラゾール-3-イルボロン酸(117.49mg、1.05mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド(81.66mg、0.1mmol)、水中の酢酸カリウム1.00M(1.5mL、1.5mmol)、水中の炭酸ナトリウム1.00M(1.5mL、1.5mmol)、及びアセトニトリル(3mL)を充填した。反応混合物を20分間100℃でマイクロ波下で加熱した。1H-ピラゾール-3-イルボロン酸の更なる2当量を添加し、20分間100℃でマイクロ波下で加熱を続けた。同じ手順を2回以上繰り返した。混合物を濃縮し、残留物をヘプタン中の0から100%酢酸エチルで溶出するシリカで精製し、5-ブロモ-3-(1H-ピラゾール-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンをオフホワイトの固形物として得た(153.7mg、44%)。
マイクロ波反応バイアルに、オフホワイトの固形物として5-ブロモ-3-(1H-ピラゾール-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(153.7mg、0.44mmol)、3-ピリジルボロン酸(81.62mg、0.66mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド(36.15mg、0.044mmol)、水中1.00Mの酢酸カリウム(0.66mL、0.66mmol)、水中1.00Mの炭酸ナトリウム(0.66mL、0.66mmol)、及びアセトニトリル(3mL)を充填した。反応混合物をマイクロ波下で130℃で20分間加熱した。混合物を濃縮し、残留物を、1%NH4OHでDCM中0から7%ののMeOHで溶出するシリカ上で精製し、3-(1H-ピラゾール-3-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(73.4、48%)を得た。
N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の3-(1H-ピラゾール-3-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(44.0mg、0.13mmol)、1-N-BOC-4-ブロモピペリジン(100.8mg、0.38mmol)、及び炭酸セシウムは、(124.3mg、0.38mmol)の混合物を100℃で7日間加熱した。この混合物を濃縮して4-(3-(5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得、これを精製することなく使用した。
実施例189に記載された手順に従い、3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン及び2-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-エチルアミンを反応させた。生成物を脱保護して白色の固形物として216を得た(2工程で69.7%)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.02(s、1H)、8.59(s、1H)、8.11(s、1H)、7.84(s、1H)、7.59(t、J=7.9Hz、1H)、 7.36(d、J=7.4Hz、1H)、6.64(ブロードs、1H)、6.50(d、J=8.2Hz、1H)、4.76(s、1H)、3.91(s、3H)、3.75(s、 1H)、3.69(d、J=8.5Hz、1H)、3.49−3.32(m、2H)、3.00(s、2H)、1.89(d、J=8.5Hz、1H)、1.78(d、J=9.1Hz、1H)。LC/MS:m/z373.1 [M+1]
実施例189に記載された手順に従い、3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンと2-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-エチルアミンを反応させた。生成物を脱保護して、白色固形物として217を得た(2工程で37.6%)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.01(s、1H)、8.62(s、1H)、8.26(s、1H)、8.03(s、1H)、7.88(s、1H)、7.56(s、1H)、7.49(d、J=8.1Hz、1H)、7.34(d、J=7.4Hz、1H)、6.86(s、1H)、6.80(s、1H)6.49(d、J=8.3Hz、1H )、3.88(s、3H)、3.78−3.70(m、2H)、2.92(t、J=7.5Hz、2H)、2.54(s、1H)。LC/MS:m/z386.1 [M+1]
工程1:5-ブロモ-3-(2-フルオロフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
マイクロ波管に、5-ブロモ-3-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(300g、0.74mmol)、2-フルオロフェニルボロン酸(134g、0.96mmol)、Pd(dppf)Cl2(60mg、0.07mmol)、炭酸ナトリウム(314mg、2.96mmol)、1,2-ジメトキシエタン(3mL)、エタノール(0.3mL)及び水(0.3)を加えた。管に2分間窒素を流し、Biotageマイクロ波装置において145℃で1時間加熱した。溶媒を蒸留で除去し、粗生成物を、石油エーテル中20%から95%酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、5-ブロモ-3-(2-フルオロフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンを黄色油として得た(105mg、38%)。ESI MS m/z=377(M+1)。
100mLの丸底フラスコに5-ブロモ-3-(2-フルオロフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(150mg、0.40mmol)、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-イミダゾール(222mg、0.80mmol)、Pd(PPh3)4(33mg、0.04mmol)、CsF(152mg、1mmol)、CuI(8mg、0.04mmol)及びDMF(6mL)を加えた。反応混合物を窒素下で一晩90℃で加熱した。得られた混合物を50mLの水に注ぎ、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をCH2Cl2中の5%から10%のCH3OHで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、3-(2-フルオロフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンを褐色油として得た(100mg、84%)。ESI MS m/z=448(M+1)。
実施例218に記載の手順に従って、3-(2-フルオロフェニル)-5-(ピラジン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンで始めて、219を2工程で淡赤色固形物(16mg、20%)として得た。1H NMR(500MHz、DMSO)δ9.60(s、1H)、9.27(s、1H)、8.77(s、1H)、8.73(s、1H)、8.67(s、1H)、7.93−7.90(m、1H)、7.60−7.56(m、1H)、7.49(t、J=8.0、1H)、7.43(t、J=8.0、1H)。ESI MS m/z=292(M+1)
工程1:(3R)-1-(3-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)フェニル)ピペリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル
実施例172の鈴木カップリング手順に従い、1-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン-3-イルカルバミン酸(R)tert-ブチルと3-クロロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンを反応させ、(3R)-1-(3-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)フェニル)ピペリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル(60%)を固形物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.12(s、1H)、7.97(s、1H)、7.95(s、1H)、7.93(s、1H)、7.34(t、J=7.8Hz、1H)、7.26(s、1H)、7 19(s、1H)、6.73(d、J=8.4Hz、1H)、5.90−5.83(m、1H)、4.09−4.00(m、2H)、3.97(s、3H)、3.88−3.76(m、2H)、3.67(s、1H)、3.52(s、1H)、3.17(s、1H)、3.03(s、1H)、2.64−2.52(m、1H)、 2.17(d、J=10.1Hz、2H)、2.09−1.99(m、1H)、1.84−1.70(m、5H)、1.65−1.54(m、1H)、1.41(s、9H)。LC/MS:m/z558.2 [M+1]。
実施例224の手順に従い、(3S)-1-(6-(5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチルと1-メチルピペラジン-2-オンを反応させ、実施例229の手順によって脱保護した。混合物を水から凍結乾燥させ、冷メタノールで粗生成物を粉砕することによって精製した。固形物質を濾過によって集めて2工程で52mg(28%)の223を得た。ESI MS m/z393.2(M+1)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ13.55(s、1H)、9.07(s、2H)、8.81(s、1H)、7.73(t、J=8.0Hz、1H)、7.60(s、1H)、7.52(d、J=7.5Hz、1H)、6.92(d、J=8.5Hz、1H)、3.95(s、2H)、3.88(m、6H)、3.48−3.44(m、2H)、3.31(s、4H)、2.91(s、3H)
工程1:4-(6-(5-(3-tert-ブチルウレイド)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
1mlのジオキサン中109mg(0.2mmol)の4-(6-(5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル、46.5mg(0.40mmol)の(1,1-ジメチルエチル)尿素、23mg(0.040mmol)の4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン及び130mg(0.40mmol)の炭酸セシウムの混合物を脱気し、95℃で30分間加熱した。混合物をジクロロメタン10mlで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、表題化合物をヘプタン中の酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して86mg(74%)を得た。4-(6-(5-(3-tert-ブチルウレイド)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルのESI MSのm/z 579.2(M+1)
工程1:3-シクロペンテニル-5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
実施例159の鈴木カップリング手順に従い、5-ブロモ-3-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンと2-シクロペンテニル-4,4 5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを反応させた。生成物を、実施例10の鈴木カップリング手順によって、3-ピリジンボロン酸ピナコールエステルと反応させ、混合物を、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、二工程で106mg(61%)の3-シクロペンテニル-5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンを得た。ESI MS m/z347.3(M+1)。
実施例189に記載された手順に従い、3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンとアゼパン-3-イルカルバミン酸tert-ブチルを反応させた。生成物 を脱保護して白色固形物として226を得た(2工程で58.6%)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.04(s、1H)、8.52(s、1H)、8.32(s、1H)、8.28(s、1H)、7.94(s、1H)、7.64(t、J=7.9Hz、1H)、7.43(d、J=7.4Hz、1H)、6.75(d、J=8.5Hz、1H)、4.18(d、J=12Hz、1H)、4.13−4.06(m、1H )、3.90(s、3H)、3.54(m、1H)、3.36(d、J=8.8Hz、1H)、3.32(s、1H)、2.05−1.95(m、1H)、1.84−1.69(m、 3H)、1.53−1.41(m、1H)、1.40−1.27(m、1H)、2プロトンは見られない。LC/MS:m/z389.2 [M+1]
工程1:(4S)-1-(6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼパン-4-イルカルバミン酸ベンジル
実施例189の手順に従って、アゼパン-4-イルカルバミン酸(S)-ベンジルと3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンを反応させ、(4S)-1-(6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼパン-4-イルカルバミン酸ベンジルを固形物(73.4%)として得た。LC/MS:m/z 607.3 [M+1]。
工程1:3-シクロペンチル-5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
エタノール10ml中の42mg(0.12mmol)の3-シクロペンテニル-5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン、2.0ml(21mmol)の1,4-シクロヘキサジエン及び100mgの10%パラジウム炭素の混合物を48時間、加熱して還流し、その間に1,4-シクロヘキサジエンを徐々に加えた。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して31mg(76%)の3-シクロペンチル-5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンを得た。ESI MS m/z349.2(M+1)。
工程1:4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル
実施例144の手順に従い、3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[ 3,4-c]ピリジン及び4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン-4-カルボン酸メチルを反応させ、ヘプタン中のEtOAcの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、241mg(67%)の4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチルを得た。ESI MS m/z 614.2(M+1)。
20mlのメタノール及び10mlのテトラヒドロフラン中の240mg(0.39mmol)の4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル及び3mlの水酸化リチウムの1M水溶液の混合物を室温で18時間と60℃で2時間、攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、1NのHCl水溶液を注意深く添加してpH5に中和し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、150mg(43%)の4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸を2工程で得た。ESI MS m/z 600.2(M+1)。
N,N,N',N'-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(45.6mg、0.120mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド2ml中の4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(60.0mg、0.100mmol)、塩化アンモニウム21mg(0.40mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.087ml、0.50mmol)の混合物に加えた。混合物を18時間攪拌し、濃縮した。残留物を酢酸エチルと1%クエン酸水溶液の間で分配した。有機抽出物を水、飽和NaHCO3の5%水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、4-カルバモイル-1-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルを得た。収量47mg(78%)。ESI MS m/z 599.2(M+1)。
工程1: 3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
マイクロ波反応バイアルに、3-ヨード-5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(49.10mg、0.11mmol)、1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(33.19mg、0.16mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド(8.68mg、0.011mmol)、水中の酢酸カリウム1.00M(0.16mL、0.16mmol)、水中の炭酸ナトリウム1.00M(0.16mL、0.16mmol)、及びアセトニトリル(3mL)を充填した。反応混合物を150℃で5分間マイクロ波下で加熱した。混合物を濃縮し、3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンを得、これを精製することなく使用した。
実施例189に記載された手順に従い、3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンと1-ピペラジンカルボン酸tert-ブチルを反応させた。生成物を脱保護して、白色固形物として234(二工程で61%)を得た。1H NMR(40MHz、DMSO)δ9.03(s、1H)、8.53(s、1H)、8.11(s、1H)、7.82(s、1H)、7.65(t、J=7.9Hz、1H)、7.45(d、J=7.2Hz、1H)、6.83(d、J=8.5Hz、1H)、3.91(s、3H)、3.63(s、4H)、2.94(s、4H);2つのプロトンは見られず。LC/MS:m/z361.1 [M+1]
工程1:4-(6-(5-(シアノメチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
ヘキサン中の1.6Mのn-ブチルリチウムの0.940mLの溶液を−78℃でテトラヒドロフラン中の0.102mL(1.95mmol)のアセトニトリルの溶液に滴下した。混合物を30分間攪拌し、272mg(0.500mmol)の4-{6-[5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを加えた。褐色の混合物を−50℃で30分間撹拌し、2mlの飽和NH4Cl水溶液を加えた。混合物を室温に温め、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、44mg(17%)の4-(6-(5-(シアノメチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。ESI MS m/z 504.2(M+1)。
実施例229の手順に従って、4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸とメチルアミンを反応させ、0.1%HCOOHを含む水中のMeCNの勾配を用いる逆相HPLCによって精製し、2工程で19mg(24%)の236を得た。ESI MS m/z429.2(M+1)。1H NMR(400MHz、DMSO):13.95(s、1H)、9.22(d、J=8.4Hz、2H)、8.92(s、1H)、8.61(s、1H)、8.41(d、J=7.6Hz、1H)、8.28(s、1H)、8.13(s、1H)、7.72(t、J=7.9Hz、1H)、7.52(d、J=7.6Hz、2H)、6.96(d、J=8.3Hz、1H)、6.49(s、1H)、4.27(d、J=13.0Hz、2H)、3.53(t、J=12.5Hz、2H)、2.67(s、3H)、2.29(m、2H)、1.87−1.73(m、2H)。
実施例149の手順に従い、3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン及びラセミ体2-(ピペリジン-3-イル)エチルカルバミン酸tert-ブチルで開始して、237及び242を得て、0.1%NH4OHを含む水中のMeOHの勾配を用いる逆相HPLCを介して精製した後、エナンチオマーをSFC分離して、27mg(14%)及び23mg(12%)を得た。
ESI MS m/z400.2(M+1)。1H NMR(400MHz、DMSO):9.24(d、J=8.8Hz、2H)、8.96(s、1H)、8.61(s、1H)、8.42(d、J=8.2Hz、1H)、7.67(t、J=7.9Hz、1H)、7.60−7.52(m、1H)、7.47(d、J=7.1Hz、1H)、6.90(d、J=8.5Hz、1H)、4.34(t、J=11.3Hz、2H)、3.00(m、2H)、2.83−2.76(m、2H)、1.91−1.19(m、5H)。
ESI MS m/z400.2(M+1)。1H NMR(400MHz、DMSO):9.23(d、J=9.3Hz、2H)、8.95(s、1H)、8.60(s、1H)、8.41(d、J=7.9Hz、1H)、7.66(t、J=7.6Hz、1H)、7.56(s、1H)、7.46(d、J=6.3Hz、1H)、6.88(d、J=7.9Hz、1H)、4.30(t、J=10.7Hz、2H )、3.02(m、2H)、2.75−2.68(m、2H)、1.88−1.17(m、5H)
工程1:4-(6-(5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例144の手順に従い、5-ブロモ-3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンとピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを反応させ、エチルエーテルで粉砕し、濾過によって集めて、910 mg(80%)の4-(6-(5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。ESI MS m/z 543.2(M+1)。
実施例143の手順に従い、3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[ 3,4-c]ピリジン及びシス-及びトランス-シクロヘキサンジアミンの混合物から出発して、239及び245を得て、水中0.1%NH4OHを含む水中のMeOHの勾配を使用する逆相HPLCを介して精製し、ついでエナンチオマーをSFC分離して、35mg(29%)ESI MS m/z 386.1(M+1)、及び10mg(8%)ESI MS m/z 386.1(M+1)を得た。
実施例159の鈴木カップリング手順に従い、5-ブロモ-3-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンと4-(3-シアノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを反応させた。生成物を、実施例10の鈴木カップリング手順によって、3-ピリジンボロン酸ピナコールエステルとカップリングさせ、実施例225の手順によって脱保護した。混合物を、0.1%NH4OHを含む水中のMeOHの勾配を用いる逆相HPLCによって精製し、3工程で37mg(19%)の240を得た。ESI MS m/z 382.2(M+1)。1H NMR(400MHz、DMSO):9.41(s、1H)、9.23(s、1H)、8.68−8.59(m、2H)、8.55(d、J=7.8Hz、1H)、7.87(s、1H)、7.80(s、1H)、7.56−7.50(m、1H)、7.43(s、1H)、3.26−3.23(m、4H)、2.87−2.81(m、4H)
工程1:5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3-(トリメチルスタンニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
アルゴン下でテトラヒドロフラン(50mL、600mmol)中の3-ヨード-5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(3.3435g、7.3912mmol)の混合物にトランス-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(259.39mg、0.36956mmol)、ヘキサメチルジチン(1.6859mL、8.1303mmol)及び塩化リチウム(1.8800g、44.347mmol)を加えた。得られた混合物を65℃で2時間還流した。混合物を室温まで冷却し、セライト(登録商標)を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾過物を濃縮し、残留物をジクロロメタン中0から6%のメタノールで溶出するシリカで精製して、5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3-(トリメチルスタンニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンを黄色油(2.2541g、62.33%)として得た。
圧力管中でアルゴン下でテトラヒドロフラン(10mL、100mmol)中の5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3-(トリメチルスタンニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(1.3490g、2.7571mmol)及び6-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロピリジン(696.23mg、3.3086mmol)の溶液にフッ化セシウム(837.64mg、5.5143mmol)、塩化パラジウム(II)(24.446mg、0.13786mmol)、ヨウ化銅(I)(52.510mg、0.27571mmol)、及びトルエン中1.000Mのトリ-tert-ブチルホスフィン(275.71μL)を室温で加えた。管を密閉し、混合物を45℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、セライト(登録商標)を通して濾過した。フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し;合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ついで濃縮した。残留物をヘプタン中の0から100%のEtOAcで溶出するシリカ上で精製し、3-(5-クロロ-6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンを黄色油として得、これは放置していると固化した。
マイクロ波反応バイアル中に実施例241からの1-(3-クロロ-6-(5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル(72.1mg、0.113mmol)、メチルボロン酸(34.0mg、0.567mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド(9.25mg、0.0113mmol)、水中1.00Mの酢酸カリウム(0.17mL、0.17mmol)、水中1.00Mの炭酸ナトリウム(0.17mL、0.17mmol)、及びアセトニトリル(3mL)を充填した。反応混合物をマイクロ波下で150℃で3分間加熱した。更に5当量のメチルボロン酸を添加し、3分間150℃でマイクロ波下で加熱を続行した。同じ手順を2回以上繰り返した。混合物を濃縮して、粗1-(3-メチル-6-(5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルを得、これを1,4-ジオキサン(5mL)に溶解し、1,4-ジオキサン(5mL)中の塩化水素4.0Mで室温で一晩処理した。ついで、混合物を濃縮し、残留物を逆相HPLCによって精製して、オフホワイトの固形物(14.0mg、32%)として243を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.24(d、J=17.9Hz、2H)、9.07(s、1H)、8.61(s、1H)、8.43(d、J=7.8Hz、1H)、8.38(s、1H)、7.76(d、J=7.6Hz、1H)、7.65(d、J=7.6Hz、1H)、7.56(d、J=4.6Hz、1H)、3.73(d、J=11.9 H z は 、 2H)、3.13(s、1H)、3.01(d、J=11.6Hz、2H)、2.32(s、3H)、2.02(d、J=12.0Hz、2H)、1.68(d、J=11.1Hz、2H)。ESI MS m/z=386.2(M+1)
工程1:(4R)-1-(6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼパン-4-イルカルバミン酸ベンジル
実施例189の手順に従い、3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンとアゼパン-4-イルカルバミン酸(R)-ベンジルを反応させ、(4R)-1-(6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼパン-4-イルカルバミン酸ベンジルを固形物(90.5%)として得た。LC/MS:m/z 607.3 [M+1]。
5mLの高圧バイアルに(4R)-1-(6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼパン-4-イルカルバミン酸ベンジル(110.0mg、0.18mmol)、エタノール(8.3)中の1,4-シクロヘキサジエン(102μL、1.09mmol)を加えた。C担持10%Pd(11.0 mg)を加え、反応混合物に真空でN2を3×パージした。バイアルを密封し、反応混合物を100℃で攪拌した。2時間後、追加のC担持10%Pd(11.0 mg)と1,4-シクロヘキサジエン(102μL)を加えた。バイアルを再密閉し、反応混合物を14時間100℃で撹拌した。冷却した反応物をセライト(登録商標)のパッドで濾過反応させ、パッドをEtOAc(3×5mL)、メタノール(3×5mL)、DCM(3×5mL)ですすぎ、EtOAc(3×5mL)で最終のすすぎを実施した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(Si-PPC勾配溶出、溶媒:EtOAc中0−80%のMeOH+1%のEt3N)を用いて精製して(4R)-1-(6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼパン-4-アミンを固形物として得た(61.1mg、71.3%)。LC/MS:m/z473.3 [M+1]。
工程1:4-(6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H )-カルボン酸tert-ブチル
高圧バイアルに、3-(6-クロロピリジン-2-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン ((84.1、0.21mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(197.5mg、0.64mmol)、炭酸セシウム(346.979mg、1.06494mmol)、及びジクロロメタン(1:1)と錯化した[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(17.4mg、0.021mmol)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(2.5mL)を配した。窒素を15分間混合物を通過させ、容器を密閉した。反応混合物を4日間N2下、90℃で攪拌し、室温に冷却し、EtOAcで希釈した。反応混合物をセライト(登録商標)のパッドを通して濾過した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(Si-PPC勾配溶出、溶媒:酢酸エチル中0−20%メタノール)と逆相HPLC精製の両方を用いて精製して、4-(6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H )-カルボン酸tert-ブチルを油として得た(40.4mg、35.0%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.12(s、1H)、8.72(s、1H)、8.08(d、J=7.8Hz、1H)、7.98(s、1H)、7.93(s、1H)、7.75(t、J=7.8Hz、1H)、7.39(d、J=7.7Hz、1H)、6.79(s、1H)、5.87(dd、J=8.5、2.0Hz、1H)、4.23(d、J=2.6Hz、2H)、4.07−3.96(m、1H)、3.98(s、3H)、3.85−3.72(m、3H)、2.87(s、2H)、2.66−2.52(m、1H)、2.17(d、J=9.2Hz、2H)、1.90−1.67(m、3H)、1.52(s、9H)。LC/MS:m/z 542.4 [M+1]。
工程2:4-(6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
マイクロ波バイアルに4-(6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H )-カルボン酸tert-ブチル(40.0mg、0.074mmol)、1,4-シクロヘキサジエン (69μL、0.74mmol)、及びエタノール(3.000mL)を配した。パラジウム(4.0mg、0.04mmol;C担持10%Pd)を添加し、反応混合物にN2を3×真空パージし、N2で終えた。バイアルに蓋 をし、反応混合物を120℃で60分間のマイクロ波照射に供した。追加のC担持10%パラジウム(4.0mg)とシクロヘキサジエン(69μL)を加え、反応混合物を120℃で60分間マイクロ波照射に再び供した。出発物質がLC/MSにより検出されなくなるまで、このプロセスを繰り返した(2×)。反応混合物をセライト(登録商標)のパッドを通して濾過した。パッドを酢酸エチル(3×5mL)、MeOH(3×5mL)、DCM(3×5mL)ですすぎ、EtOAcで最終のすすぎ(3×5mL)を実施した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、高真空でポンピングして乾燥させ、4-(6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H )-カルボン酸tert-ブチルを得た(27.7mg、69.0%)。LC/MS:m/z 544.4 [M+1]。
(4S)-1-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼパン-4-イルカルバミン酸ベンジル(0.100g、0.166mmol)に水中の2.0M塩化水素(10.0mL)を加えた。反応物を100℃で18時間撹拌した。反応物を濃縮し、ついでHPLC精製に供して248を得た(6.9mg、11%収率)。ESI MS m/z=386.1(M+1)。1H NMR(500MHz、DMSO)δ9.22(s、1H)、9.19(s、1H)、8.95(s、1H)、8.59(d、J=4.3Hz、1H)、8.38(d、J=7.6Hz、1H)、7.61(t、J=7.7Hz、1H)、7.57−7.51(m、1H)、7.42(d、J=7.3Hz、1H)、6.61(d、J=8.3Hz、1H)、3.80−3.70(m、2H)、3.60−3.55(m、2H)、2.95−2.85(m、1H)、2.10−1.96(m、2H)、1.86−1.56(m、3H)、1.40(m、1H )
3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(0.075g、0.20mmol)及びアゼパン-4-イルカルバミン酸(R)-ベンジル(0.298g、1.20mmol)をジメチルスルホキシド(1.20mL)中に含む溶液を95℃で18時間加熱した。反応を水でクエンチし、ついでEtOAcで2×抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を高真空下で一晩乾燥させて、(4R)-1-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼパン-4-イルカルバミン酸ベンジルを得、これを−10℃で塩化メチレン(2.56mL)に溶解し、塩化メチレン中の三臭化ホウ素1.00M(0.600mL)でゆっくりと処理した。反応物を室温で7時間撹拌した。混合物を濃縮した。粗生成物を水で希釈し、EtOAcで洗浄した。水層をpH11に塩基性化し、ついでEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をrHPLCに供して249を得た(21mg、収率27%)。ESI MS m/z=386.1(M+1)。1H NMR(500MHz、DMSO)δ9.21(d、J=12.7Hz、2H)、8.96(s、1H)、8.59(d、J=3.8Hz、1H)、8.38(d、J=7.6Hz、1H)、7.61(t、J=7.6Hz、1H)、7.58−7.51(m、1H)、7.42(d、J=7.3Hz、1H)、6.62(d、J=8.2Hz、1H)、4.00−3.78(m、2H)、3.76−3.57(m、2H)、2.89(s、1H)、2.00(d、J=30.7Hz、2H)、1.85−1.55(m、3H)、1.44−1.31(m、1H)
実施例172の手順に従って、2-メチル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール及び3-クロロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンを反応させ、脱保護して、白色固形物として250を得た(2工程で40.7%)。1H NMR(500MHz、DMSO)δ13.39(s、1H)、8.97(s、1H)、8.39(s、1H)、8.30(s、1H)、8.16(d、J=10.2Hz、2H)、8.10(s、1H)、4.78(s、1H)、4.13(s、2H)、3.90(s、3H)、1.13(s、6H)。LC/MS:m/z 338.1 [M+1]
実施例189に記載された手順に従い、3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンと(1s,4s)-4-アミノシクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチルを反応させた。生成物を脱保護し、精製して、白色固形物として251を得た(2工程で41.4%)。1H NMR(500MHz、DMSO)δ9.01(s、1H)、8.59(s、1H)、8.13(s、1H)、7.87(s、1H)、7.46(t、J=7.5Hz、1H)、 7.29(d、J=7.0Hz、1H)、6.55(dd、J=14.4、7.8Hz、2H)、4.12(s、1H)、3.90(s、3H)、3.42(s、1H)、2.87(s、1H)、1.99−1.39(m、9H);1プロトンは見られない。LC/MS:m/z 389.2 [M+1]
塩化メチレン(3.030mL、47.28mmol)中の5-(ピリジン-3-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)-1-トリチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(0.120g、0.236mmol)の溶液にトリエチルシラン(0.151mL、0.946mmol)及びトリフルオロ酢酸(3.642mL、47.28mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。反応物を濃縮した。粗生成物をDMF中でHPLC精製に供し、252を得た(22.4mg、35.7%収率)。ESI MS m/z=266.1(M+1)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ12.34(s、1H)9.30(d、J=1.8Hz、1H)、8.90(d、J=0.9Hz、1H)、8.53(dd、J=4.7、1.5Hz、1H)、8.50−8.42(m、1H)、8.32(s、1H)、7.47(dd、J=7.9、4.7Hz、1H)、3.63(t、J=6.5Hz、4H)、1.99(t、J=6.5Hz、4H)
工程1:2-(3-(6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)マロン酸ジエチル
4.0mlの1,4-ジオキサン中の218mg(0.40mmol)の4-{6-[5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、1.22mL(8.02mmol)のエチルマロン酸、76mg(0.40mmol)のヨウ化銅(I)、654mg(2.006mmol)の炭酸セシウム及び99mg(0.80mmol)のピコリン酸の混合物を脱気し、ついで100℃で24時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液、5%クエン酸水溶液、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、117mg(47%)の2-(3-(6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)マロン酸ジエチルを得た。ESI MS m/z 623.3(M+1)。
6mlのメタノール/THF混合物(2:1)中の2-(3-(6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)マロン酸ジエチル(117mg(0.188mmol)及び0.5mlの1MのLiOH水溶液の混合物を60℃で1時間加熱した。混合物をpH<1まで1NのHCl水溶液で酸性化し、20分間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水の間で分配した。混合物のpHを、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を注意深く添加して4に調整した。有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、2-(3-(6-(4-(tertブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)酢酸(68mg、2工程で32%)を得た。ESI MS m/z 523.4(M+1)。
1,4-ジオキサン(3.00mL)中の4.00M塩化水素及び1,4-ジオキサン(3.00mL、38.4mmol)中の1-メチル-3-(5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン(0.140g、0.371mmol)の溶液を室温で18時間撹拌した。反応物を濃縮した。粗生成物をHPLCに供し、254を得た(16.9 mg、15.4%収率)。ESI MS m/z=295.1(M+1)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.18(s、1H)、9.04(s、1H)、8.82(s、1H)、8.56(d、J=4.3Hz、1H)、8.32(d、J=8.0Hz、1H)、7.50(dd、J=7.9、4.7Hz、1H)、4.01−3.93(m、2H)、3.64−3.53(m、2H)、2.86(s、3H)
実施例241に記載の手順に従い、1-メチルピペラジンから出発し、255を2工程でオフホワイトの固形物(11.0mg、29%)として得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.30−9.20(m、2H)、8.97( s、1H)、8.61(d、J=4.7Hz、1H)、8.41(d、J=8.0Hz、1H)、7.91(d、J=8.1Hz、1H)、7.79(d、J=8.1Hz、1H)、7.56(dd、J=8.0、4.7Hz、1H)、3.54(s、4H)、2.58(s、4H) 、2.29(s、3H);ESI MS m/z=406.1(M+1)
1,4-ジオキサン(5mL)中の塩化水素4.0M中の3-(ピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(67.6mg、0.189mmol)及びメタノール(5mL、100mmol)を室温で一晩撹拌した。ついで、混合物を濃縮し、残留物を逆相HPLCによって精製し、オフホワイトの固形物(20.8mg、40%)として256を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ14.04(s、1H)、9.50(s、1H)、9.19(d、J=0.9Hz、1H)、8.84(d、J=4.4Hz、1H)、8.72(d、J=4.0Hz、1H)、8.45(d、J=8.0Hz、1H)、8.23(d、J=8.0Hz、1H)、7.95(qd、J=7.6、1.7Hz、2H)、7.46−7.38(m、2H);ESI MS m/z=274.1(M+1)
実施例241に記載の手順に従い、1-メチルピペラジンから出発し、257を、2工程でオフホワイトの固形物(6.8mg、19%)として得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.25(s、1H)、9.21(s、1H)、9.07(s、1H)、8.61(d、J=4.6Hz、1H)、8.41(d、J=8.0Hz、1H)、8.16(s、1H)、7.76(d、J=7.6Hz、1H)、7.65(d、J=7.7Hz、1H)、7.56(dd、J=7.9、4.8Hz、1H)、2.60 (s、4H)、2.31(d、J=3.7Hz、6H);ESI MS m/z=386.2(M+1)
実施例254の手順に従い、1-(5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピロリジン-2-オンを258に転換させた。ESI MS m/z=280.1(M+1)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.20(d、J=1.9Hz、1H)、9.09(d、J=1.0Hz、1H)、8.66(d、J=1.0Hz、1H)、8.57(dd、J=4.7、1.5Hz、1H)、8.37−8.31(m、1H)、7.51(dd、J=7.9、4.8Hz、1H)、4.02(t、J=7.1Hz、2H)、2.60(t、J=8.0Hz、2H)、2.27−2.15(m、2H)
工程1:4-(3-フェニル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)フラン-2(5H)-1
高圧反応容器に、5-ブロモ-3-フェニル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(400.0mg、1.12mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(79.0mg、0.11mmol)、及び無水トルエン(8.0mL)を充填した。トリブチルスタンナニル-5H-フラン-2-オン(437.5mg、1.17mmol)を加え、反応混合物に真空パージし、窒素を戻して満たした(3×)。容器を密閉し、反応混合物を110℃で3日間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ゆっくりと飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30mL)中に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル(3×75mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Si-PPC勾配溶出、溶媒:ヘプタン中0−100%の酢酸エチル)を用いて精製して、4-(3-フェニル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)フラン-2(5H)-オンを白色固形物(130.0mg、32.2%)として得た。LC/MS:m/z 362.3 [M+1]。
高圧反応容器に、4-(3-フェニル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)フラン-2(5H)-オン(120.0mg、0.33mmol)及びメタノール中の2Mのメチルアミン(10mL)を充填した。容器を密封し、不均一反応混合物を90℃で17時間撹拌した。得られた反応混合物を室温に冷却した。揮発性溶媒を真空で蒸発させ油を得た。油を1:1v/vのDCM-エーテル(〜10mL)に取り上げた。オレンジ色の固形物が沈殿するまでヘプタンをゆっくりと添加し、沈殿物を濾別した。濾液を真空中で蒸発させ、高真空ポンプで乾燥させ、1-メチル-5-(メチルアミノ)-4-(3-フェニル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピロリジン-2-オン(104.8mg、77.8%)を泡状物として得た。1H NMR 1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.16(d、J=8.2Hz、1H)、7.94(d、J=7.6Hz、2H)、7.75(s、1H)、7.52(t、J=7.5Hz、2H)、7.43(t、J=7.3Hz、1H)、5.90−5.83(m、1H)、4.66(dd、J=5.4、2.0Hz、1H)、4.09−4.01(m、1H)、 3.87−3.76(m、1H)、3.59−3.52(m、1H)、2.88(s、3H)、2.64−2.52(m、1H)、2.40(s、3H)、2.20(d、J=14.8Hz、2H)、1.91−1.68(m、6H)。LC/MS:m/z 406.3 [M+1]。
実施例254の手順に従い、1-(5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピペリジン-2-オンを260に転換させた。ESI MS m/z=294.1(M+1)
実施例271の手順に従って、実施例279からの3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンで始めて、261を2工程で黄色固形物(20mg、32%)として得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.22(s、2H)、8.97(s、1H)、8.60(s、1H)、8.38(d、1H、J=6、4Hz)、7.67−7.64(t、1H、J=6、4Hz)、7.57−7.54(m、1H)、7.45(d、1H、J=6、4Hz)、6.87(d、1H、J=6、8Hz)、3.73(s、4H)、1.69(s、6H)。ESI MS m/z=356.4(M+1)
実施例189に記載された手順に従い、3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンとピペリジン-3-オールを反応させた。生成物を脱保護し、精製して白色固形物(2工程で62.8%)として262を得た。1H NMRδ13.68(ブロードs、1H)、9.03(s、1H)、8.60(s、1H)、8.24(s、1H)、7.96(s、1H)、7.67−7.58(m、1H)、7.42(d、J=7.4Hz、1H)、6.83mmol(d、J=8.5Hz、1H)、5.04(d、J=5.1Hz、1H)、4.59−4.49(m、1H)、4.08(d、J=13.1Hz、1H)、3.89(s、3H)、3.65(dt、J=14.0、4.8Hz、1H)、3.05(dd、J=17.1、6.8Hz、1H)、2.91(dd、J=12.4、9.4Hz、1H)、2.07−1.97(m、1H)、1.91−1.78(m、1H)、1.65−1.42(m、2H)。LC/MS:m/z 376.1 [M+1]
高圧容器に1-メチル-5-(メチルアミノ)-4-(3-フェニル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピロリジン-2-オン259 (70.0 、0.17mmol)及びトリフルオロ酢酸(5mL)を配した。容器を密封し、反応混合物を105℃で20時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、トリエチルシラン(0.50mL)を加えた。容器を再度密封し、反応混合物を75℃で攪拌した。2時間後、更にトリエチルシラン(0.5mL)を室温で添加し、反応混合物を95℃で17時間、密封容器中で撹拌した。揮発性溶媒を真空中で蒸発させた。得られた粗油状物をDMF(2mL)に溶解させた。黒色の不溶性物質を濾過し、メタノール(2×2mL)でよくすすいだ。合わせた濾液を真空中で蒸発させ、粗生成物を逆相HPLCによって精製して白色固形物として263(12.7mg、25.2%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ13.37(ブロードs、1H)、9.08(s、1H)、8.04(d、J=7.4Hz、2H)、7.98(s、1H)、7.54(t、J=7.6Hz、2H)、7.44(d、J=7.4Hz、1H)、3.98−3.85(m、1H)、3.75(t、J=9.0Hz、1H)、3.53(dd、J=9.3、7.2Hz、1H)、2.78(s、3H)、2.66(dd、J=8.8、2.9Hz、2H)。LC/MS:m/z 293.1 [M+1]
工程1:3-(6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸(3R)-tert-ブチル
無水DMF(3mL)中の3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸(R)-tert-ブチル(61.2mg、0.30mmol)に水素化ナトリウム(40.5mg、1.01mmol、鉱油中60%)を添加し、反応混合物をN2下60℃で1時間撹拌した。ついで無水DMF(〜1.0mL)中の3-(6-クロロピリジン-2-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(40.0g、0.10mmol)の溶液を添加し、反応混合物をN2下90℃で16時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(Si-PPC勾配溶出、溶媒:0−60%のMeOH/EA)を用いて精製して、3-(6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸(3R)-4-tert-ブチルを泡状物として得た(15.8mg、27.9%)。LC/MS:m/z 560.4 [M+1]。
実施例241に記載の手順に従い、ピペリジン-3-イルカルバミン酸(S)-tert-ブチルから出発し、265を2工程でオフホワイトの固形物(8.4mg、25%)として得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.31(s、1H)、9.23(s、1H)、9.03(s、1H)、8.60(d、J=4.4Hz、1H)、8.49−8.42(m、1H)、7.90(d、J=8.1Hz、1H)、7.78(d、J=8.1Hz、1H)、7.53(dd、J=7.9、4.8Hz、1H)、6.62(s、1H)、3.90(dd、J=33.6、11.5Hz、2H)、2.91(dd、J=13.2、7.5Hz、2H)、2.85−2.75(m、1H)、1.96(d、J=12.4Hz、1H)、1.83(s、1H )、1.74(d、J=9.8Hz、2H)、1.36−1.24(m、1H);ESI MS m/z=406.2(M+1)
実施例241に記載の手順に従い、ピペリジン-3-イルカルバミン酸(R)-tert-ブチルから出発し、266を2工程でオフホワイトの固形物(55.1mg、58%)として得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.31(d、J=2.1Hz、1H)、9.22(s、1H)、9.03(s、1H)、8.59(dd、J=4.7、1.4Hz、1H)、8.48−8.43(m、1H)、7.89(d、J=8.1Hz、1H)、7.77(d、J=8.1Hz、1H)、7.52(dd、J=8.0、4.8Hz、1H)、3.94(d、J=9.1Hz、1H)、3.87(d、J=12.1Hz、1H)、2.88(dd、J=17.0、6.1Hz、2H)、2.82−2.73(m、1H)、1.95(d、J=12.7Hz、1H)、1.89−1.72(m、2H)、1.31−1.22(m、1H);ESI MS m/z=406.2(M+1)
実施例271の手順に従って、3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンで始めて、267を二段階で黄色固形物(20mg、32%)として得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.25(s、1H)、9.22(s、1H)、8.93(s、1H)、8.60−9.59(m、1H)、8.39−8.37(m、1H)、7.74−7.71(t、1H)、7.57−7.54(m、2H)、6.91(d、1H、J=6、8Hz)、3.83−3.80(m、4H)、3.67−3.65(m、4H)。ESI MS m/z=358.4(M+1)
実施例271の手順に従って、3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンで始めて、268を二段階で黄色固形物(58mg、46%)として得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.29(s、1H)、9.23(s、1H)、9.06(s、1H)、8.62(s、1H)、8.44(d、J=6.0、1H)、7.69(t、J=6.4、1H)、7.59−7.57(m、1H)、7.49(d、J=5.6、1H)、6.54(d、J=6.4、1H)、3.98(s、1H )、3.88−3.68(m、4 H)、2.40−2.35(m、1H)、2.17−2.13(m、1H)。ESI MS m/z=358.1(M+1)
実施例271の手順に従い、(S)-ピロリジン-3-イルメタンアミンから出発し、269を3工程で黄色固形物(30mg、35%)として得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.27(s、1H)、9.20(s、1H)、9.13(s、1H)、8.59(s、1H)、8.43−8.41(m、1H)、7.64−7.61(s、1H)、7.54−7.52(m、1H)、7.42−7.40(m、1H)、6.46−6.45(d、J=6.4、1H)、3.81−3.80(m、2H)、3.65−3.64( m、2H)、3.14−3.13(m、2H)、2.18−2.13(m、2H)、1.83−1.81(m、2H)、1.22(s、1H)。 ESI MS m/z=374(M+1)
実施例271の手順に従い、(R)-ピロリジン-3-イルメタンアミンから出発し、270を3工程で黄色固形物(34mg、36%)として得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.28(s、1H)、9.21(s、1H)、9.15(s、1H)、8.60(s、1H)、8.42−8.41(m、1H)、7.63−7.60(s、1H)、7.54−7.52(m、1H)、7.42−7.40(m、1H)、6.46−6.45(d、J=6.4、1H)、3.81−3.80(m、2H)、3.65−3.64(m、2H)、3.14−3.13(m、2H)、2.19−2.17(m、2H)、1.82−1.78(m、2H)、1.24(s、1H)。ESI MS m/z=374(M+1)
工程1: 3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
3mLのDMF中の3-ヨード-5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(GCP-P3-205-1)(200mg、0.44mmol)及び2-フルオロ-6-(トリブチルスタンニル)ピリジン(206mg、0.53mmol)の混合物に、1mLのTEA、LiCl(56mg、1.32mmol)及びCuI(84mg、0.44mmol)、及びPd(PPh3)4(254mg、0.22mmol)を加えた。反応混合物を1時間マイクロ波照射下で120℃に加熱し、反応をLCMSによってモニターした。完了後、反応混合物を100mLのEtOAcで抽出し、50mLのブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸留で除去し、粗物質をヘプタン中の5%から30%の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンを黄色固形物(148mg、80%)として得た。ESI MS m/z=421.1(M+1)。
EtOH5mL中の3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(200mg、0.5mmol)及び(R)-ピペリジン-3-オール(100mg、1.0mmol)の混合物に5mLのDIPEAを加えた。反応混合物を15時間、120℃で加熱し、反応をLCMSによってモニターした。反応終了時に溶媒を蒸留で除去し、粗物質を、5%から30%ヘプタン/酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、(R)-1-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-オールを黄色油として得た(163mg、65%)。ESI MS m/z=502.2(M+1)。
実施例271の手順に従って、3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンで始めて、272を二段階で黄色固形物(20mg、30%)として得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.22−9.20(m、2H)、8.94(s、1H)、8.60−8.59(m、1H)、8.39−8.38(m、1H)、7.67−7.64(m、1H)、7.56−7.53(m、1H)、7.47−7.44(m、1H)、6.90−6.89(m、1H)、4.77−4.76(m、1H)、4.22−4.19(m、2H)、3.80−3.79(m、1H)、3.42−3.39(m、1H)、1.91−1.89(m、2H)、1.51−1.49(m、2H)。ESI MS m/z=373.7(M+1)
実施例143の手順に従い、3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[ 3,4-c]ピリジン、4,4 '-ビピペリジンで始めて、273を得、0.1%HCOOHを含む水中MeCNの勾配を用いる逆相HPLCによって精製して2工程で25mg(20%)を得た。ESI MS m/z440.2(M+1)。1H NMR(400MHz、DMSO):9.23(s、1H)、8.97(s、1H)、8.61(s、1H)、8.39(s、1H)、7.67(t、J=7.9Hz、1H)、7.55 (s、1H)、7.46(d、J=7.3Hz、1H)、6.89(d、J=8.2Hz、1H)、4.54(d、J=11.1Hz、2H)、2.97(s、2H)、2.66(s、2H)、1.88−1.71(m、4H)、1.46(s、1H)、1.31(s、5H)
マイクロ波反応バイアルに、3-(5-クロロ-6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(387.1mg、0.8489mmol)、メチルフェニルボロン酸(254.1mg、4.245mmol)、1,1 '-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド(69.3mg、0.085mmol)、水中1.00Mの酢酸カリウム(1.27mL、1.27mmol)、水中1.00Mの炭酸ナトリウム(1.27mL、1.27mmol)、及びアセトニトリル(10mL)を充填した。反応混合物を5分間150℃でマイクロ波下で加熱した。更なる5当量のメチルボロン酸を加え、3分間150℃でマイクロ波下で加熱を続けた。同じ手順をもう一回繰り返した。混合物を濃縮し、残留物をヘプタン中の0から100%のEtOAcで溶出するシリカ上で精製し、3-(6-フルオロ-5-メチルピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(311.7mg、84%)を得た。
工程1: 5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3-(トリメチルスタンニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
10mLのTHF中の3-ヨード-5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(200mg、0.44mmol)及び1,1,1,2,2,2-ヘキサメチルジスタンナン(159mg、0.48mmol)の混合物にLiCl(112mg、2.64mmol)及びPd(PPh3)Cl2(16mg、0.0 2mmol)を加えた。反応混合物を1時間アルゴン下で80℃で加熱し、反応をLCMSによってモニターした。反応終了時に混合物を蒸発乾固させた。残留物をCH2Cl2/CH3OH(9:1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し 5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3-(トリメチルスタンニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンを透明な油として得た(188mg、87%)。ESI MS m/z=490.1(M+1)。
DMF10mL中の5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3-(トリメチルスタンニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(250mg、0.51mmol)及び2-ブロモ-5-メチルピリジン(87mg、0.51mmol)の混合物に、TEA(10mL)、LiCl(64mg、1.53mmol)、CuI(97mg、0.51mmol)、及びPd(PPh3)4(294mg、0.25mmol)を加えた。反応混合物を1時間マイクロ波照射下で120℃で加熱し、反応をLCMSによってモニターした。反応終了時に混合物を100mLのEtOAcで抽出し、50mLのブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸留で除去し、粗物質をヘプタン中の33%から66%の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、3-(5-メチルピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンを透明な油(115mg、54%)として得た。ESI MS m/z=417.2(M+1)。
実施例271の手順に従って、3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンを二工程で黄色固形物(24mg、25%)として276に転換させた。1H NMR(400MHz、DMSO及びH2O)δ9.13(d、J=8.0、1H)、9.01(s、1H)、8.55(s、1H)、8.36(d、J=6.0、1H)、7.60−7.54(m、2H)、7.35(d、J=5.6、1H)、6.42(d、J=6.8、1H)、3.72−3.53(m、4 H)、3.27(s、1H)、 2.19(s、1H)、1.83(s、1H)。ESI MS m/z=358.1(M+1)
実施例271の手順に従って、3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン (GCP-P3-205-3)で始めて、277を2工程で黄色固形物物(20mg、25%)として得た。(1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.34−9.28(m、1H)、9.21(s、1H)、8.62−8.58(m、1H)、8.45(d、J=6、1H)、7.67−7.64(m、1H)、7.54−7.50(m、1H)、7.45−7.44(m、1H)、6.87−6.85(m、1H)、4.96(s、1H)、4.36−4.34(m、1H)、4.15−4.12(m、1H)、3.63(s、1H)、3.16−3.12(m、1H)、3.01−2.97(m、1H)、1.99−1.97(m、1H)、1.85−1.83(m、1H)、1.60−1.56(m、1H)、1.52−1.45(m、1H)。ESI MS m/z=373.7(M+1)
工程1:(1-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メチルカルバミン酸tert-ブチル
DMF(5mL)中の実施例271からの3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(211mg、0.5mmol)及びメチル(ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル(213mg、1.0mmol)の混合物に炭酸カリウム(138mg、1.0mmol)を加えた。反応混合物を15時間、120℃で加熱し、反応をLCMSによってモニターした。反応終了時に溶媒を蒸留で除去し、粗物質をヘプタン中5%から30%酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィー により精製して、(1-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メチルカルバミン酸tert-ブチルを黄色油として得た(193mg、63%)。ESI MS m/z=615.34(M+1)。
工程1:4-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-2-オン
ピリジン(5mL)中の実施例271からの3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c](211mg、0.5mmol)及びピペラジン-2-オン(100mg、1.0mmol)の混合物を16時間130℃で加熱し、反応をLCMSによりモニターした。反応終了時に溶媒を蒸留で除去し、粗物質をヘプタン中の5%から30%アセテートで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、4-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-2-オンを黄色油(76mg、30%)として得た。ESI MS m/z=501.23(M+1)。
実施例271の手順に従って、3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンプロパン-1,3-ジアミンを反応させ、生成物を脱保護して、二工程で黄色固形物として280を得た(20mg、31%)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.30(s、1H)、9.22(s、1H)、9.03(s、1H)、8.60(s、1H)8.43−8.44(m、1H)、 7.53−7.57(m、2H)、7.38−7.40(m、1H)、7.03(s、1H)、6.53(d、J=6.4Hz、1H)、4.01(t、J=1.2Hz、2H )、2.92(m、2H)、2.50(t、J=1.2Hz、2)。ESI MS m/z=346(M+1)
マイクロ波管中に、実施例4からの3-ヨード-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(0.32g、1mmol)、2-(5,6-ジヒドロ-4H-ピラン-3-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.31g、1.5mmol)、2MのNa2CO3(2mmol、1mL)、PdCl2(dppf)(87mg、0.1mmol)及びジオキサン(8mL)を加えた。懸濁液にN2をパージ し、130℃で1時間マイクロ波照射下で加熱した。ついで、それを室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をSGC(ガソリン/EtOAc:5/1から1/1)で精製して黄色固形物として281を得た(97mg、35%)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.19(d、J=1.2Hz、1H)、9.07(d、J=0.8Hz、1H)、8.53−856(m、2H)、8.45(d、J=0.8Hz、1H)、7.71(s、1H)、7.47−7.49(m、1H)、4.08−4.10(m、2H)、2.59−2.61(m、2H)、1.98−2.0(m、2H)。ESI MS m/z=279(M+1)
実施例271の手順に従って、3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンとピペラジン-1-イル)エタノールを反応させ、生成物を脱保護して、2工程で黄色固形物物として282を得た(20mg、32%)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.22(s、1H)、8.94(s、1H)、8.61(s、1H)、8.40−8.38(m、1H)、7.70−7.67(m、1H)、7.57−7.55(m、1H)、7.51−7.49(m、1H)、6.90−6.88(m、1H)、4.50(s、1H)、3.69(s、4H)、3.60−3.57(m、2H)、2.62(s、1H)、2.51−2.48(m、2H)。ESI MS m/z=402.7(M+1)
実施例271の手順に従って、3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンブタン-1,4-ジアミンを反応させ、生成物を脱保護して、2工程で黄色固形物として283を得た(20mg、28%)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.19−9.21(m、1H)、9.12−9.13(m、2H)、8.53−8.60(m、2H)、7.60−7.63(m、1H)7.51−7.54(m、1H)、7.44−7.46(m、1H)、6.53(d、J=6.4Hz、1H)、3.65(t、J=1.2Hz、2H)、2.93(t、J=1.2Hz、2 H)、1.80−1.85(m、4H)。ESI MS m/z=360(M+1)
実施例281の手順に従って、実施例4からの3-ヨード-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンと2-(4,5-ジヒドロフラン-3-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを反応させ、白色固形物として284を得た(0.1g、40%)。1H NMR(400MHz、DMSO):δ9.42(s、1H)、9.09(s、1H)、8.56−8.57(m、2H)、8.51(s、1H)、7.86(s、1H )、7.47−7.49(m、1H)、4.46−4.50(m、2H)、3.12−3.14(m、2H)。ESI MS m/z=265(M+1)
実施例189に記載された手順に従い、3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンとピペリジン-3-イルカルバミン酸(R)-tert-ブチルを反応させた。生成物を脱保護し精製して、白色固形物として285を得た(2工程で41.6%)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.02(s、1H)、8.60(s、1H)、8.34(s、1H)、7.97(s、1H)、7.62(t、J=8.0Hz、1H)、 7.42(d、J=7.4Hz、1H)、6.83(d、J=8.5Hz、1H)、4.45(d、J=8.7Hz、1H)、4.28−4.12(m、3H)、2.98(t、J=10.9Hz、1H)、2.82−2.72(m、2H)、2.03−1.93(m、1H)、1.86−1.77(m、1H)、1.67−1.51(m、1H)、1.42(t、J=7.3Hz、3H)、1.38−1.26(m、1H);3プロトンは見られず。LC/MS:m/z 389.2 [M+1]
実施例189に記載された手順に従い、3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンと3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチルを反応させた。生成物を脱保護し、精製して、白色固形物として286を得た(2工程で47.3%)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.02(s、1H)、8.65(s、1H)、8.09(s、1H)、7.86(s、1H)、7.65(t、J=7.9Hz、1H)、 24.6(d、J=7.4Hz、1H)、6.51(d、J=8.3Hz、1H)、3.91−3.86(m、4H)、3.84−3.65(m、3H)、2.47(s、2H)、2.38−2.27(m、1H)、2.05(dd、J=12.3、6.1Hz、1H)、1プロトンは見られず。LC/MS:m/z 429.2 [M+1]
工程1:3-ブロモ-2-フルオロ-6-ヨードピリジン
DMF(100mL)中の2-フルオロピリジン-3-アミン(5.00g、44.60mmol)の溶液にN-ヨードスクシンイミド(11.04g、49.06mmol)を添加した。得られた混合物を一晩撹拌した。反応混合物をEtOAcと水の間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をヘプタン中の0から50%EtOAcで溶離するシリカで精製した。2-フルオロ-6-ヨードピリジン-3-アミンを暗褐色の固形物(8.8674g、83%)として得た。アセトニトリル(5mL)中の亜硝酸tert-ブチル(356.8μL、3.000mmol)及び臭化銅(II)(536.0mg、2.400mmol)の氷冷混合物に、2-フルオロ-6-ヨードピリジン-3-アミンを添加し、暗黄褐色の固形物を得た(476.0mg、2.000mmol)。得られた混合物を一晩攪拌し、室温に温めた。混合物をセライトを通して濾過した。濾過物を濃縮した。残留物をEt2Oと飽和NH4Clの間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ついで濃縮した。残留物をヘプタン中の0から20%EtOAcで溶出するシリカ上で精製した。3-ブロモ-2-フルオロ-6-ヨードピリジンを黄色固形物として得た(407.1mg、57%)
N,N-ジメチルホルムアミド(5mL、60mmol)中の5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3-(トリメチルスタンニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(239mg、0.489mmol)及び3-ブロモ-2-フルオロ-6-ヨードピリジン(162.3mg、0.538mmol)のアルゴン保護混合物にフッ化セシウム(148mg、0.98mmol)を加えた。ついで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(56.482mg、0.048878mmol)及びヨウ化銅(I)(18.618mg、0.097757mmol)を添加し、得られた混合物を2時間40℃で攪拌した。混合物を室温に冷却し、セライト(登録商標)を通して濾過した。フィルターケーキをEtOAcで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ついで濃縮した。残留物をヘプタン中の0から100%のEtOAcで溶出するシリカ上で精製して、淡黄色油として3-(5-ブロモ-6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンを得、これは放置すると固化した(208.1mg、85%)。
実施例241、243、及び287に記載の手順に従って、3-(5-ブロモ-6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン及びピペリジン-4-オールで始めて、288を3工程でオフホワイトの固形物として得た(20.4mg、29%)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ13.85(s、1H)、9.25(d、J=1.5Hz、1H)、9.20(s、1H)、9.09(s、1H)、8.61(d、J=3.7Hz、1H)、8.41(d、J=8.0Hz、1H)、7.74(d、J=7.6Hz、1H)、7.63(d、J=7.7Hz、1H)、7.55(dd、J=7.9、4.8 Hz、1H)、4.73(d、J=4.0Hz、1H)、3.74(dd、J=8.7、4.3Hz、1H)、3.61(d、J=12.7Hz、2H)、3.06(t、J=10.3Hz、2H)、2.31(s、3H)、1.95(d、J=10.4Hz、2H)、1.65(q、J=9.2Hz、2H);ESI MS m/z=387.2(M+1)
実施例241に記載された手順に従い、3-(5-ブロモ-6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン及びピペリジン-3-イルカルバミン酸(S)-tert-ブチルで始めて、289を二工程でオフホワイトの固形物として得た(17.8mg、22.32%)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.31(d、J=1.8Hz、1H)、9.23(s、1H)、9.03(s、1H)、8.60(d、J=4.7Hz、1H)、8.46(d、J=7.9Hz、1H)、8.06 (d、J=8.1Hz、1H)、7.71(d、J=8.1Hz、1H)、7.62(dd、J=11.8、7.1Hz、1H)、7.52(dd、J=8.0、4.8Hz、1H)、3.92(d、J=10.0Hz、1H)、3.84(d、J=11.7Hz、1H)、2.89(dt、J=16.9、10.7Hz、2H)、2.82−2.75(m、1H)、1.96(d、J=12.6Hz、1H)、1.90−1.71(m、2H)、1.27(dd、J=20.9、9.6Hz、1H);ESI MS m/z=450.1(M+1)
実施例241に記載された手順に従い、3-(5-ブロモ-6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン及びピペリジン-3-イルカルバミン酸(R)-tert-ブチルで始めて、290を二工程でオフホワイトの固形物として得た(19.7mg、35.9%)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.31(s、1H)、9.22(s、1H)、9.03(s、1H)、8.59(d、J=4.7Hz、1H)、8.46(d、J=8.0Hz、1H)、8.05(d、J=8.1Hz、1H)、7.70(d、J=8.1Hz、1H)、7.62(dd、J=11.8、7.1Hz、1H)、7.54(ddd、J=12.7、7.2、4.0Hz、2H)、3.92(d、J=9.3Hz、1H)、3.84(d、J=12.1Hz、1H)、2.88(d、J=12.9Hz、2H)、2.81−2.69(m、1H)、1.95(d、J=12.6Hz、1H)、1.90−1.69(m、2H)、1.26(dd、J=22.3、7.8Hz、1H);ESI MS m/z=450.1(M+1)
実施例241に記載された手順に従い、3-(5-ブロモ-6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン及び(R)-ピペリジン-3-オール塩酸塩で始め、291を2工程でオフホワイトの固形物として得た(11.0mg、29.9%)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.31(d、J=1.8Hz、1H)、9.24(s、1H)、9.01(s、1H)、8.60(d、J=4.0Hz、1H)、8.44(d、J=8.1Hz、1H)、8.06(d、J=8.1Hz、1H)、7.70(d、J=8.1Hz、1H)、7.51(dd、J=8.0、4.8Hz、1H)、4.93(d、J=4.4Hz、1H)、3.97(d、J=11.6Hz、1H)、3.83(d、J=12.2Hz、1H)、3.74(dd、J=9.2、4.8Hz、1H)、2.99−2.81(m、2H)、2.02(d、J=9.1Hz、1H)、1.88(d、J=13.3Hz、1H)、1.72(dd、J=22.7、10.5Hz、1H)、1.39(dd、J=22.0、8.0Hz、1H);ESI MS m/z=451.1(M+1)
実施例241に記載された手順に従い、3-(5-ブロモ-6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン及びピペリジン-4-オールで始め、292を二工程でオフホワイトの固形物として得た(9.50mg、26.8%)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.26−9.20(m、2H)、8.99(s、1H)、8.61(d、J=3.7Hz、1H)、8.41(d、J=7.9Hz、1H)、8.06(d、J=8.1Hz、1H)、7.70(d、J=8.1Hz、1H)、7.55(dd、J=8.0、4.8Hz、1H)、4.75(d、J=3.7Hz、1H)、3.91−3.71(m、3H)、3.18(d、J=10.1Hz、2H)、1.96(d、J=11.1Hz、2H)、1.65(dd、J=18.8、9.2Hz、2H);ESI MS m/z=451.2(M+1)
実施例241に記載された手順に従い、3-(5-ブロモ-6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン及び(R)-ピロリジン-3-オール塩酸塩で始め、293を二工程でオフホワイトの固形物として得た(3.50mg、9.60%)。ESI MS m/z=437.1(M+1)
実施例189に記載された手順に従い、3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンとピペリジン-4-オールを反応させた。生成物を脱保護し、精製して、白色固形物として294を得た(2工程で56.1%)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ13.69(ブロードs、1H)、9.03(s、1H)、8.53(s、1H)、8.11(s、1H)、7.82(s、1H)、7.64(t、δ J=7.9Hz、1H)、7.42(d、J=7.4Hz、1H)、6.87(d、J=8.5Hz 、1H)、4.73(d、J=3.2Hz、1H)、4.24−4.15(m、 2H)、3.91(s、3H)、3.6−3.76(m、1H)、3.37−3.29(m、2H)、1.97−1.86(m、2H)、1.58−1.44(m、2H)。LC/MS:m/z 376.2 [M+1]
工程1:1-オキソ-2-(5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸ベンジル
1,4-ジオキサン(7.08mL、90.7mmol)中に3-ヨード-5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(0.196g、0.434mmol)、1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸ベンジル(0.250g、0.867mmol)、N,N'-ジメチルエチレンジアミン(0.103mL、0.954mmol)、ヨウ化銅(I)(0.0908g、0.477mmol)及び炭酸セシウム(0.311g、0.954mmol)を含む溶液を2時間75℃で撹拌した。反応物をセライトを通して濾過し、濃縮した。粗生成物をIscoカラム(50%EtOAcでEtOAc/Hepで溶出)により精製して、1-オキソ-2-(5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸ベンジルを得た(140mg、52.7%収率)。ESI MS m/z=613.1(M+1)。
工程1:1-アセチル-3-(5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン
1,4-ジオキサン(40.0mL、512mmol)中に5-ブロモ-3-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(1.00g、2.45mmol)、1-アセチルイミダゾリジン-2-オン(0.3768g、2.941mmol)、N,N'-ジメチルエチレンジアミン(0.528mL、4.90mmol)、ヨウ化銅(I)(0.467g、2.45mmol)及び炭酸カリウム(0.4064g、2.941mmol)を含む溶液を2時間75℃で撹拌した。反応物をセライトで濾過し、濃縮した。粗生成物をISCOカラム(55%EtOAcで1%MeOH/EtOAc/Hepで溶出)により精製し、1-アセチル-3-(5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オンを得た(620mg、62%収率)。ESI MS m/z=408.1(M+1)。
アセトニトリル(5.47mL、105mmol)中に1-アセチル-3-(5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン(0.295g、0.722mmol)、3-ピリジンボロン酸ピナコールエステル(0.444g、2.17mmol)、1,1 '-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド(0.0472g、0.0578mmol)を含む溶液に水中の1.00M酢酸カリウム(1.44mL)と水中の1.00M炭酸ナトリウム(1.44mL)を添加した。反応物を3時間100℃で撹拌した。反応物をセライトを通して濾過した。粗生成物をEtOAcで希釈し、ついで水と飽和NaClで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、1-(5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オンを得た。ESI MS m/z=365.2(M+1)。
実施例189に記載された手順に従い、3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンと1-アミノ-2-メチル-プロパン-2-オールを反応させた。生成物を脱保護し、精製して、白色固形物として297を得た(2工程で87%)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ13.62(ブロードs、1H)、9.01(s、1H)、8.72(s、1H)、8.25(s、1H)、7.98(s、1H)、7.47(t、J=7.8Hz、1H)、7.31(d、J=7.3Hz、1H)、6.63−6.56(m、2H)、4.73(s、1H)、3.89(s、3H)、3.56(d、J=5.8Hz、2H)、1.25(s、6H)。LC/MS:m/z364.2 [M+1]
実施例224のブッフバルト・ハートウィッグ手順に従って、(3S)-1-(6-(5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチルと(1,1-ジメチルエチル)尿素を反応させ、実施例229の手順により脱保護した。混合物を、0.1%NH4OHを含む水中のMeOHの勾配を用いる逆相HPLCによって精製し、3工程で20mg(23%)の298を得た。ESI MS m/z353.2(M+1)。1H NMR(400MHz、DMSO):9.14(s、1H)、8.96(s、1H)、8.75(s、1H)、8.40(s、2H)、7.63(t、J=8.0Hz、1H)、7.45(d、J=7.4Hz、1H)、6.80(d、J=8.5Hz、1H)、6.48(s、2H)、4.92(d、J=11.4Hz、1H)、4.05(d、J=12.9Hz、1H)、3.09(m、1H)、2.94−2.77(m、2H)、2.54(s、2H)、2.05(d、J=9.7Hz、1H)、1.84(d、J=13.1、Hz、1H )、1.64−1.42(m、2H)
工程1:tert-ブチル(1S,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシル
5mlのTHF中の0.5238g(2.4mmol)のジ-tert-ブチルジカーボネートの溶液と0.6mlの水中の4.0Mの水酸化ナトリウムを、0℃の4mlの水とテトラヒドロフラン6mL中の230.3mg(2.0mmol)の(1S,3S)-3-アミノシクロヘキサノールの溶液に滴下して加えた。混合物を18時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮させて、結晶性残留物として434mg(100%)の(1S,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチルを得た。
テトラヒドロフラン2ml中の0.473mL(2.4mmol)のジイソプロピルアゾジカルボキシレートの溶液を、0−5℃のテトラヒドロフラン5ml中の454mg(2.0mmol)の(1S,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチル、418mg(2.40mmol)の2-ブロモ-6-ヒドロキシピリジン及び629.5mg(2.4mmol)のトリフェニルホスフィンの混合物に滴下して加えた。混合物を18時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製して、(1S,3R)-3 222mgの(30%)を-(6-ブロモピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチルを得た。ESI MS m/z 370.9(M+1)。
2mlのN,N-ジメチルホルムアミド中の147mg(0.3mmol)の5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3-(トリメチルスタンニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン、123mg、0.33mmol)の(1S,3R)-3-(6-ブロモピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチル、109mg(0.72mmol)のフッ化セシウム、35mg(0.03mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)及び11.4mg(0.06mmol)のヨウ化銅(I)の混合物を、スティルカップリングにおいて50℃で2時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をヘプタン中の酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、98mg(53%)の(1S,3R)-3-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチルを得た。ESI MS m/z617.5(M+1)。
工程1:3-(2-クロロピリミジン-4-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
実施例299のスティルカップリング手順に従い、5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3-(トリメチルスタンニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンと2,4-ジクロロピリミジンを反応させた。生成物をヘプタン中の酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、60mg(50%)の3-(2-クロロピリミジン-4-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンを得た。ESI MS m/z 439.2(M+1)。
工程1:3-(6-ブロモピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
実施例299のスティルカップリング手順に従い、5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3-(トリメチルスタンニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンと2,6-ジブロモピリジンを反応させた。混合物をヘプタン中の酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、81mg(67%)の3-(6-ブロモピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンを得た。ESI MS m/z 482.2(M+1)。
実施例299のスティルカップリング手順に従い、5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3-(トリメチルスタンニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンと2-ブロモイソニコチンアミドを反応させた。生成物を実施例225の手順によって脱保護し、ジクロロメタン中のメタノールの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2工程で10mg(21%)の302を得た。ESI MS m/z317.1(M+1)。1H NMR(400MHz、DMSO):14.16(s、1H)、9.28(d、J=12.0Hz、2H)、8.96(s、1H)、8.94(d、J=5.1Hz、1H)、8.62(d、J=5.3Hz、2H)、8.45(d、J=8.0Hz、1H)、8.40(s、1H)、7.80(d、J=5.1Hz、1H)、7.76(s、1H)、7.55(dd、J=8.0、4.7Hz、1H)
実施例296の手順に従って、1-(5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オンを303に転換させた。ESI MS m/z=364.2(M+1)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.17(d、J=2.1Hz、1H)、9.05(s、1H)、8.81(s、1H)、8.57(dd、J=4.7、1.3Hz、1H)、8.31(d、J=8.0Hz、1H)、7.51(dd、J=8.0、4.7Hz、1H)、4.06から3.96(m、2H)、3.69−3.60(m、2H)、3.30(dd、J=7.4、3.5Hz、2H)、3.22−3.07(m、2H)、3.00(dd、J=17.3、9.1Hz、1H)、2.77(dd、J=11.0、7.1Hz、1H)、1.98(dt、J=12.7、7.6Hz、1H)、1.57(dt、J=20.3、7.6Hz、1H)
実施例241に記載された手順に従い、3-(5-ブロモ-6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン及び(S)-ピロリジン-3-オールで始めて、305を3工程でオフホワイトの固形物として得た(17mg、20%)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.25(s、1H)、9.18(s、1H)、9.09(s、1H)、8.59(d、J=4.6Hz、1H)、8.40(d、J=8.0Hz、1H)、7.53(dd、J=7.9、4.7Hz、1H)、7.47(q、J=7.6Hz、2H)、4.96(s、1H)、4.43(s、1H)、4.00−3.87(m、 2H)、3.75(td、J=8 0.8、3.9Hz、1H)、3.51(d、J=11.0Hz、1H)、2.37(s、3H)、2.12−2.04(m、1H)、1.97−1.88(m、1H);ESI MS m/z=373.2(M+1)
実施例241、243、287に記載された手順に従い、3-(5-ブロモ-6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン及び(R)-ピロリジン-3-オール塩酸塩で始めて、306を3工程でオフホワイトの固形物 として得た(25.5mg、35%)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.25(s、1H)、9.18(s、1H)、9.09(s、1H)、8.60(d、J=4.6Hz、1H)、8.40(d、J=7.9Hz、1H)、7.54(dd、J=7.9、4.8Hz、1H)、7.51−7.44(m、2H)、4.96(s、1H)、4.43(s、1H)、4.00−3.88(m、2H)、3.80−3.70(m、1H)、3.51(d、J=10.2Hz、1H)、2.38(s、3H)、2.10−2.03(m、1H)、1.93(s、1H);ESI MS m/z=373.2(M+1)
マイクロ波反応バイアルに、1-(3-ブロモ-6-(5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イルカルバミン酸(S)-tert-ブチル(128.3mg、0.189mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(320μL、1.9mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)塩化物(15.4mg、0.0189mmol)、水中1.00Mの酢酸カリウム(0.28mL、0.28mmol)、水中1.00Mの炭酸ナトリウム(0.28mL、0.28mmol)、及びアセトニトリル(10mL)を充填した。反応混合物を5分間150℃でマイクロ波下で加熱した。混合物を濃縮し、残留物をヘプタン中の0から100%のEtOAcで溶出するシリカ上で精製し、1-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)-3-ビニルピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イルカルバミン酸(S)-tert-ブチル(107mg、91%)を得た。
実施例307に記載の手順に従い、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロランで始めて、308を2工程でオフホワイトの固形物として得た(6.7mg、43%)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.33(d、J=1.8Hz、1H)、9.21(s、1H)、9.11(s、1H)、8.59(d、J=3.6Hz、1H)、8.48(d、J=8.0Hz、1H)、7.73(d、J=7.7Hz、1H)、7.58(d、J=7.7Hz、1H)、7.51(dd、J=8.0、4.7Hz、1H)、5.23(d、J=27.4Hz、2H)、4.00(d、J=10.2Hz、1H)、3.83(d、J=12.2Hz、1H)、2.76(ddd、J=30.9、18.3、10.1Hz、3H)、2.13 (s、3H)、1.93(d、J=8.9Hz、1H)、1.82−1.62(m、2H)、1.22(dd、J=22.4、7.9Hz、1H);ESI MS m/z=412.2(M+1)
実施例241、243、287に記載された手順に従い、3-(5-ブロモ-6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン及び(R)-ピペリジン-3-オール塩酸塩で始めて、309を3工程でオフホワイトの固形物として得た(18mg、34%)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ13.87(s、1H)、9.31(d、J=1.7Hz、1H)、9.21(s、1H)、9.11(s、1H)、8.60(d、J=3.6Hz、1H)、8.45(d、J=8.0Hz、1H)、7.74(d、J=7.6Hz、1H)、7.63(d、J=7.7Hz、1H)、7.51(dd、J=8.0、4.7Hz、1H)4.88(d、J=4.4Hz、1H)、3.80−3.65(m、2H)、3.53(d、J=12.2Hz、1H)、2.84(dt、J=20.1、9.9Hz、2H)、2.31(s、3H)、2.00(d、J=11.7Hz、1H)、1.86(d、J=13.5Hz、1H)、1.77−1.63(m、1H)、1.39(dd、J=21.1、8.2Hz、1H);ESI MS m/z=387.2(M+1)
実施例241、243、287に記載された手順に従い、3-(5-ブロモ-6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン及びピペリジン-3-イルカルバミン酸(R)-tert-ブチルで始めて、310を3工程でオフホワイトの固形物として得た(46mg、42%)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.30(s、1H)、9.22(s、1H)、9.08(s、1H)、8.61 (d、J=4.6Hz、1H)、8.45(d、J=7.9Hz、1H)、8.32(s、2H)、7.77(d、J=7.7Hz、1H)、7.66(d、J=7.7Hz、1H)、7.54(dd、J=7.9、4.7Hz、1H)、3.70(s、2H)、2.90(s、2H)、1.98(s、1H)、1.88(s、1H)、1.77(s、1H)、1.43(s、1H);ESI MS m/z=386.3(M 1)
実施例241、243、287に記載された手順に従って、3-(5-ブロモ-6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンと(R)-ベンジルアゼパン-4-イルカルバメート塩酸塩を反応させて、1-(3-メチル-6-(5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼパン-4-イルカルバミン酸(R)-ベンジルを得、これをトリフルオロ酢酸(5mL)及び塩化メチレン(5mL)に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸(5当量)及びトリエチルシラン(5当量)で処理した。得られた混合物を室温で2日間撹拌した。ついで、混合物を濃縮し、残留物を逆相HPLCによって精製して、3工程でオフホワイトの固形物として311を得た(31mg、28%)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.23(d、J=14.6Hz、2H)、8.99(s、1H)、8.61(d、J=4.6Hz、1H)、8.42(d、J=8.0Hz、1H)、8.29(s、1H)、7.59(ddd、J=14.0、12.7、6.2Hz、3H)、3.82(dd、J=10.5、5.8Hz、1H)、3.72(t、J=9.3Hz、1H )、3.66−3.61(m、1H)、3.55−3.50(m、2H)、2.34(s、3H)、2.17(d、J=9.2Hz、1H)、2.06−1.80(m、4H)、1.72( q、J=10.4Hz、1H);ESI MS m/z=400.2(M+1)
実施例241及び287の手順に従って、3-(5-ブロモ-6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン及びアゼパン-4-イルカルバミン酸(S)-ベンジルを反応させて、1-(3-ブロモ-6-(5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼパン-4-イルカルバミン酸(S)-ベンジルを得、これをトリフルオロ酢酸(5mL)及び塩化メチレン(5mL)に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸(5当量)及びトリエチルシラン(5当量)で処理した。得られた混合物を室温で2日間撹拌した。ついで、混合物を濃縮し、残留物を逆相HPLCによって精製して、2工程でオフホワイトの固形物として312を得た(21mg、37%)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.25(s、2H)、8.91(s、1H)、8.62(d、J=3.7Hz、1H)、8.42(d、J=8.0Hz、1H)、8.04(d、J=8.1Hz、1H)、7.60(d、J=8.0Hz、1H)、7.56(dd、J=7.8、4.7Hz、1H)、4.02(d、J=15.1Hz、1H)、3.91−3.83(m、1H)、3.78(dd、J=11.6、6.8Hz、1H)、3.69−3.58(m、1H)、2.19(s、1H)、1.99(d、J=38.8Hz、4H)、1.71(dd、J=21.2、10.1Hz、1H);ESI MS m/z=464.01(M+1)
実施例241及び287の手順に従って、3-(5-ブロモ-6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン及び(R)-ベンジルアゼパン-4-イルカルバメート塩酸塩を反応させて、1-(3-ブロモ-6-(5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼパン-4-イルカルバミン酸(R)-ベンジルを得、これをトリフルオロ酢酸(5mL)及び塩化メチレン(5mL)に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸(5当量)及びトリエチルシラン(5当量)で処理した。得られた混合物を室温で2日間撹拌した。ついで、混合物を濃縮し、残留物を逆相HPLC によって精製して、2工程でオフホワイトの固形物として313を得た(14.2mg、25.5%)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.24(s、2H)、8.91(s、1H)、8.61(d、J=3.6Hz、1H)、8.42(d、J=8.0Hz、1H)、8.35(s、1H)、8.03(d、J=8.0Hz、1H)、7.62−7.51(m、2H)、4.00(d、J=14.6Hz、2H)、3.90−3.81(m、2H)、3.77(dd、J=11.4、6.7Hz、2H)、3.67−3.59(m、3H)、2.18(s、1H)、1.98(dd、J=31.3、18.3Hz、4H)、1.75−1.59(m、1H);ESI MS m/z=464.01(M+1)
実施例241の手順に従って、3-(5-ブロモ-6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン及びアゼパン-4-イルカルバミン酸(S)-ベンジルを反応させて、1-(3-メチル-6-(5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼパン-4-イルカルバミン酸(S)-ベンジルを得、これをトリフルオロ酢酸(5mL)及び塩化メチレン(5mL)に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸(5当量)及びトリエチルシラン(5当量)で処理した。得られた混合物を室温で2日間撹拌した。ついで、混合物を濃縮し、残留物を逆相HPLCによって精製して、3工程でオフホワイトの固形物として314を得た(34.1mg、30.5%)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.25(d、J=1.9Hz、1H)、9.21(s、1H)、8.99(s、1H)、8.61(d、J=4.7Hz、1H)、8.41(d、J=7.9Hz、1H)、8.34(s、1H)、7.63(t、J=10.2Hz、1H)、7.59−7.53(m、1H)、2.34(s、3H)、2.15(s、1H)、1.95(dd、J=29.7、7.9Hz、4H)、1.77−1.64(m、1H);ESI MS m/z=400.12(M+1)
実施例241、243、287の手順に従って、3-(5-ブロモ-6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン及びピペリジン-3-イルカルバミン酸(S)-tert-ブチルで始めて、315を3工程でオフホワイトの固形物として得た(37mg、29%)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.31(d、J=2.0Hz、1H)、9.20(s、1H)、9.13(s、1H)、8.59(dd、J=4.7、1.3Hz、1H)、8.46(d、J=8.0Hz、1H)、7.74(d、J=7.6Hz、1H)、7.62(d、J=7.7Hz、1H)、7.52(dd、J=8.0、4.7Hz、1H)、3.67(d、J=9.6Hz、1H)、3.53(d、J=11.9Hz、1H)、2.89(dd、J=11.6、7.5Hz、1H)、2.81(t、J=10.3Hz、1H)、2.75−2.65(m、1H)、2.31(s、3H)、1.95(d、J=12.4Hz、1H)、1.84(d、J=13.4Hz、1H)、1.75(t、J=11.7Hz、1H)、1.24(dt、J=12.0、6.0Hz、1H);ESI MS m/z=386.1(M+1)
マイクロ波反応バイアルに、1-(3-ブロモ-6-(5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イルカルバミン酸(R)-tert-ブチル(124.5mg、0.1867mmol)、メチルボロン酸(111.76 mg、1.867mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド(15.2mg、0.01876mmol)、水中の1.00Mの酢酸カリウム(0.28mL、0.28mmol)、水中の1.00Mの炭酸ナトリウム(0.28mL、0.28mmol)、及びアセトニトリル(10mL)を加えた。反応混合物を5分間150℃でマイクロ波下で加熱した。混合物を濃縮し、残留物をヘプタン中の0から100%のEtOAcで溶出するシリカ上で精製し、1-(3-メチル-6-(5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イルカルバミン酸(R)-tert-ブチルを得た(43.8mg、39%)。
実施例241、243、287に記載された手順に従い、3-(5-ブロモ-6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン及びピペリジン-3-イルカルバミン酸(S)-tert-ブチルで始めて、317を3工程でオフホワイトの固形物として得た(11mg、38%)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.27(d、J=2.1Hz、1H)、9.18(s、1H)、9.1 2(s、1H)、8.59(dd、J=4.7、1.3Hz、1H)、8.41(d、J=8.0Hz、1H)、7.53(dd、J=7.9、4.7Hz、1H)、7.49−7.43(m、2H)、3.89−3.81(m、2H)、3.81−3.73(m、 1H)、3.63−3.55(m、1H)、3.45−3.41(m、1H)、2.37(s、3H)、2.10(td、J=12.3、5.9Hz、1H)、1.74(dq、J=14.0、 7.1Hz、1H);ESI MS m/z=372.2(M+1)
実施例241に記載された手順に従い、3-(5-ブロモ-6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン及び(S)-ピロリジン-3-オールで始めて、318を2工程でオフホワイトの固形物として得た(1.8mg、3.0%)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.29−9.18(m、2H)、9.00(s、1H)、8.60 (d、J=4.6Hz、1H)、8.40(d、J=8.0Hz、1H)、7.93(d、J=8.0Hz、1H)、7.54(dd、J=8.0、4.7Hz、1H)、7.46(d、J=8.0Hz、1H)、5.75(s、1H)、5.01(d、J=3.5Hz、1H)、4.45(s、1H)、4.11−4.00(m、2H)、3.90−3.81(m、1H)、3.63(d、J=10.7Hz、1H)、2.06(dd、J=8.4 、4.2Hz、1H)、1.95(s、1H);ESI MS m/z=437.1(M+1)
丸底フラスコにおけるエタノール(30mL)中の1-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)-3-ビニルピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イルカルバミン酸(S)-tert-ブチル(59.18mg、0.09426mmol)及びカーボン担持水酸化パラジウム20%(0.2:0.8、水酸化パラジウム:カーボンブラック、6.619mg)を真空にし、水素バルーンに連結した。混合物を週末にわたって室温で撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して1-(3-エチル-6-(5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イルカルバミン酸(S)tert-ブチルを得、これをトリフルオロ酢酸(3mL)及び塩化メチレン(3mL)に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸(83.4μL、0.943mmol)及びトリエチルシラン(150.6μL、0.943mmol)で処理した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ついで、混合物を濃縮し、残留物を逆相HPLCによって精製して、2工程でオフホワイトの固形物として327を得た(5.8mg、15%)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.31( s、1H)、9.20(s、1H)、9.13(s、1H)、8.59(d、J=4.5Hz、1H)、8.46(d、J=8.0Hz、1H)、7.81(d、J=7.8Hz、1H)、7.71(d、J=7.8Hz、1H)、7.53(dd、J=8.0、4.8Hz、1H)、3.60(d、J=11.4Hz、2H)、2.86(dt、J=20.8、9.5Hz、2H)、2.70(dd、J=18.0、10.0Hz、2H)、1.95(d、J=12.5Hz、1H)、1.84(d、J=13.1Hz、1H)、1.80から1.69(m、1H)、1.26(t、J=7.5Hz、3H);ESI MS m/z=400.2(M+1)
丸底フラスコにおけるエタノール(30mL)中の1-(3-(プロパ-1-エン-2-イル)-6-(5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イルカルバミン酸(S)-tert-ブチル(60.50mg、0.09426mmol)及びカーボン担持水酸化パラジウム20%(0.2:0.8、水酸化パラジウム:カーボンブラック、6.619mg)を真空にし、水素バルーンに連結した。混合物を週末にわたって室温で撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して1-(3-イソプロピル-6-(5-(ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イルカルバミン酸(S)tert-ブチルを得、これをトリフルオロ酢酸(3mL)及び塩化メチレン(3mL)に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸(83.4μL、0.943mmol)及びトリエチルシラン(150.6μL、0.943)で処理した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ついで、混合物を濃縮し、残留物を逆相HPLCによって精製して、2工程でオフホワイトの固形物として328を得た(8.2mg、21%)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.31(d、J=2.1Hz、1H)、9.22(s、1H)、9.06(s、1H)、8.61(dd、J=4.7、1.3Hz、1H)、8.45(d、J=8.0Hz、1H)、8.32(s、1H)、7.88(d、J=7.9Hz、1H)、7.82(d、J=7.9Hz、1H)、7.54(dd、J=8.0、 4 0.8Hz、1H)、2.90(d、J=9.1Hz、2H)、2.00(d、J=12.6Hz、1H)、1.90(d、J=13.4Hz、1H)、1.76(dd、J=24.1、11.0Hz、1H)、1.46−1.34(m、1H)、1.25(t、J=6.9Hz、6H);ESI MS m/z=414.2(M+1)
PIM-1、PIM-2、及びPIM-3酵素を、細菌において発現される融合タンパク質として産生させ、IMACカラムクロマトグラフィーによって精製した(Sun, X., Chiu, J.F., 及びHe, Q.Y. (2005) Expert Rev. Proteomics, 2:649-657)。蛍光標識したPim特異的ペプチド基質は、American Peptide Company(Sunnyvale, CA)によってカスタム合成された。反応バッファーには、10mMのHEPES、pH7.2、10mMのMgCl2、0.01%Tween20、2mMのDTTを含めた。終止バッファーには、190mMのHEPES、pH7.2、0.015%Brij-35、0.2%Coating Reagent3 (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA)、20mMのEDTAを含めた。分離バッファーには、100mMのHEPES、pH7.2、0.015%Brij-35、0.1%のCoating Reagent3、1:200のCoating Reagent8(Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA)、10mMのEDTA及び5%DMSOを含めた。
BaF3親株をDSMZリポジトリから得た。PIM-1又はPIM-2でトランスフェクトされたBaF3株を産生した。マウスIL−3をR&D Systemsから購入した。G418をClontechから購入した。BaF3親株の培地には、RPMI、10%FBS、2mMのL-グルタミン、2ng/mLのmIL-3を含めた。BaF3 PIM1及び2株の培地には、RPMI、10%FBS、2mMのL-グルタミン、250μg/mLを含めた。MM1.S (多発性骨髄腫細胞) 株の培地には、RPMI、10%FBS、2mMのL-グルタミンを含めた。
◎「0000」
本発明の代表的な化合物を上記のように試験したところ、以下に示すようにインビトロ細胞増殖能アッセイにおいて所定のKi/IC50/EC50を示すことが分かった。
Claims (16)
- 式I:
及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体又は薬学的に許容可能な塩から選択される化合物であって、
R1が、-CH2CN、-CH2CONH2、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-NHCONH2、C3−C12カルボシクリル、C2−C20ヘテロシクリル、C1−C20ヘテロアリール、-(C1−C20ヘテロアリール)-(C1−C20ヘテロアリール)、-(C1−C20ヘテロアリール)-(C2−C20ヘテロシクリル)、-(C1−C20ヘテロアリール)-O-(C2−C20ヘテロシクリル)、-(C1−C20ヘテロアリール)-NR3-(C2−C20ヘテロシクリル)、及び-(C1−C20ヘテロアリール)-NR3-(C1−C12アルキレン)-(C2−C20ヘテロシクリル)から選択され;
R2がC1−C12アルキル、C3−C12カルボシクリル、C2−C20ヘテロシクリル、C1−C20ヘテロアリール、C6−C20アリール、-(C6−C20アリール)-(C2−C20ヘテロシクリル)、-(C1−C12アルキレン)-(C2−C20ヘテロシクリル)、-(C1−C12アルキレン)-NR3(C2−C20ヘテロシクリル)、-(C1−C12アルキレン)-NR3-(C1−C12アルキレン)-(C2−C20ヘテロシクリル)、-(C1−C20ヘテロアリール)-(C1−C20ヘテロアリール)、-(C1−C20ヘテロアリール)-(C2−C20ヘテロシクリル)、-(C1−C20ヘテロアリール)-(C2−C20ヘテロシクリル)-(C2−C20ヘテロシクリル)、-(C1−C20ヘテロアリール)-NR3-(C2−C20ヘテロシクリル)、-(C1−C20ヘテロアリール)-(C1−C12アルキレン)-(C2−C20ヘテロシクリル)、-(C1−C20ヘテロアリール)-NR3-(C1−C12アルキレン)-(C2−C20ヘテロシクリル)、及び-(C1−C20ヘテロアリール)-NR3-(C1−C12アルキレン)-(C1−C20ヘテロアリール)から選択され;
R3が、Hと、F、Cl、CN、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-NHCH2CH2NH2、-NHCH2CH2CH2NH2、-NHCH2CH2CH2CH2NH2、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2NH2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、及び-S(O)2CH3で置換されていてもよいC1−C12アルキルから独立して選択され;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH(CH3)NH2、-CH2CONH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-NHCH2CH2NH2、-NHCH2CH2CH2NH2、-NHCH2CH2CH2CH2NH2、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2NH2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3、-S(O)2CH3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、(ピペリジン-4-イル)エチル)、ピラニル、(ピペリジン-4-イルメチル)、モルホリノメチル、及びモルホリノから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい、化合物。 - R1がC1−C20ヘテロアリールである請求項1に記載の化合物。
- R1が、-CN、-CH2CN、-CH2CONH2、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、及び−NHCONH2から選択される請求項1又は2に記載の化合物。
- R2がC1−C20ヘテロアリールである請求項1から4の何れか一項に記載の化合物。
- R2が-(C1−C20ヘテロアリール)-(C2−C20ヘテロシクリル)である請求項1から5の何れか一項に記載の化合物。
- R2が構造:
から選択され、ここで波線が結合部位を示し、かつ、
R4が、F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH(CH3)NH2、-CH2CONH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-NHCH2CH2NH2、-NHCH2CH2CH2NH2、-NHCH2CH2CH2CH2NH2、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2NH2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3、-S(O)2CH3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、(ピペリジン-4-イル)エチル)、ピラニル、(ピペリジン-4-イルメチル)、モルホリノメチル、及びモルホリノから選択され;及び
nが0、1、又は2である、請求項1から6の何れか一項に記載の化合物。 - 式Ia:
の構造を有し、
ここで、R4が、F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH(CH3)NH2、-CH2CONH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-NHCH2CH2NH2、-NHCH2CH2CH2NH2、-NHCH2CH2CH2CH2NH2、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2NH2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3、-S(O)2CH3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、(ピペリジン-4-イル)エチル)、ピラニル、(ピペリジン-4-イルメチル)、モルホリノメチル、及びモルホリノから選択され;及び
nが0、1、又は2である、請求項1から7の何れか一項に記載の化合物。 - 式Ib:
の構造を有し、
ここで、R3がH、C3−C12カルボシクリル、及びC1−C12アルキルから選択され、
ここで、カルボシクリル及びアルキルがF、Cl、CN、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-NHCH2CH2NH2、-NHCH2CH2CH2NH2、-NHCH2CH2CH2CH2NH2、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2NH2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、及び-S(O)2CH3で置換されていてもよく;及び
nが0、1、又は2である、請求項1から8の何れか一項に記載の化合物。 - 式Ic:
の構造を有し、
ここで、R4がF、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH(CH3)NH2、-CH2CONH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-NHCH2CH2NH2、-NHCH2CH2CH2NH2、-NHCH2CH2CH2CH2NH2、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2NH2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3、-S(O)2CH3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、(ピペリジン-4-イル)エチル)、ピラニル、(ピペリジン-4-イルメチル)、モルホリノメチル、及びモルホリノから選択され;かつ
nが0、1、又は2である、請求項1から9の何れか一項に記載の化合物。 - 3-メチル-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
3-メチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
3-メチル-5-(1H-ピラゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
(S)-1-((5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)メチル)ピペリジン-3-アミン
(R)-1-((5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)メチル)ピペリジン-3-アミン
1-((5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-アミン
(S)-1-((5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)メチル)ピペリジン-3-アミン
1-((5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-アミン
N-((5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-アミン
1-(6-(3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン
(S)-1-((5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)メチル)ピペリジン-3-アミン
(S)-1-(3-(3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピリジン-4-イル)ピペリジン-3-アミン
1-(ピペリジン-4-イル)-N-((5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)メチル)メタンアミン
3-メチル-5-(1-(オキセタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
3-メチル-5-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
3-フェニル-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
3-(2-フルオロフェニル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
3-メチル-5-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
(R)-1-(3-(3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピリジン-4-イル)ピペリジン-3-アミン
(S)-1-(6-(3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピラジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
(R)-1-(6-(3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピラジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
5-(3-フルオロフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
(S)-1-(3-(3-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピリジン-4-イル)ピペリジン-3-アミン
3-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ベンズアミド
5-(ピリジン-3-イル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
3-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
1-(3-(3-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-アミン
3-(2-フルオロフェニル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
(S)-(1-(3-(3-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピリジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)メタンアミン
3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2(1H)-オン
5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
2-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)アセトニトリル
2-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)アセトニトリル
3-(2-フルオロフェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
3-フェニル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
3-(2-フルオロフェニル)-5-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
1-(3-(3-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピリジン-4-イル)アゼパン-4-アミン
(S)-(1-(3-(3-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピリジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メタンアミン
(R)-1-(3-(3-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピリジン-4-イル)ピペリジン-3-アミン
3-フェニル-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
N1-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)エタン-1,2-ジアミン
1-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン
2-(5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)アセトニトリル
5-(1H-イミダゾール-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
1-(6-(3-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン
(S)-3-(2-フルオロフェニル)-5-(4-(ピペリジン-3-イルオキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
(R)-1-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
3-フェニル-5-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
(S)-1-(6-(3-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-アミン
(S)-1-(6-(3-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピラジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
(R)-1-(6-(3-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピラジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
(R)-1-(6-(3-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-アミン
3-(2-フルオロフェニル)-5-(4-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
3-(1H-ピラゾール-4-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
1-(5-(3-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-アミン
1-(5-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-アミン
N1-(4-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)エタン-1,2-ジアミン
1-(4-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン
(S)-1-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
3,5-ビス(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
(R)-(1-(5-(3-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)メタンアミン
(1-(5-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタンアミン
1-(5-(3-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)アゼパン-4-アミン
(1-(5-(3-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタンアミン
(R)-(1-(5-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)メタンアミン
1-(5-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)アゼパン-4-アミン
N-(ピペリジン-4-イル)-5-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-3-アミン
5-(3-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)-N-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-アミン
3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
(S)-1-(6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
1-(6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン
3-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
3,5-ジ(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
(R)-1-(6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
2-(4-(3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド
(S)-1-(6-(3-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピラジン-2-イル)アゼパン-4-アミン
(S)-1-(5-(3-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-3-アミン
3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
(1-(6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタンアミン
6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)-N-(ピペリジン-4-イルメチル)ピリジン-2-アミン
5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
5-(フラン-3-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
3-(1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
3-(6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
1-(6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼパン-4-アミン
(R)-1-(6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-アミン
(S)-1-(5-(3-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン
(R)-1-(5-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
(R)-1-(5-(3-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン
3-(1H-ピラゾール-3-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
5-(ピリジン-3-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
3-(2-フルオロフェニル)-5-(4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
(S)-1-(5-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
1-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼパン-4-アミン
5-(4-(アゼチジン-3-イルオキシ)ピリジン-3-イル)-3-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)-N-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-アミン
(S)-1-(5-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-アミン
(R)-1-(5-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-アミン
3-(ピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
3-(2-フルオロ-5-メチルフェニル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
(S)-1-(6-(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
3-(3-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)-N-(ピペリジン-4-イルメチル)ピリジン-4-アミン
5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
(R)-1-(6-(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
5-(1H-イミダゾール-5-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
3-フェニル-5-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
3-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
3-(6-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
N-(2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル)-6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-アミン
3-(2-フルオロフェニル)-5-(1H-イミダゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
3-(2-フルオロフェニル)-5-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
1-(6-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン
(R)-1-(3-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)フェニル)ピペリジン-3-アミン
1-メチル-4-(3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-2-オン
1-(3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ウレア
3-シクロペンテニル-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
1-(6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼパン-3-アミン
(S)-1-(6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼパン-4-アミン
3-シクロペンチル-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
4-アミノ-1-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(6-(3-(2,6-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン
1-(6-(3-フェニル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン
3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
1-(6-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン
5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
2-(3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)アセトニトリル
4-アミノ-N-メチル-1-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
(R)-2-(1-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)エタンアミン
3-(3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピリジン-2-アミン
(1S,3R)-N1-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロヘキサン-1,3-ジアミン
3-(ピペラジン-1-イル)-5-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ベンゾニトリル
1-(3-クロロ-6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン
(S)-2-(1-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)エタンアミン
1-(3-メチル-6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン
(R)-1-(6-(3-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピラジン-2-イル)アゼパン-4-アミン
(1R,3S)-N1-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロヘキサン-1,3-ジアミン
(R)-1-(6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼパン-4-アミン
5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
(S)-1-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼパン-4-アミン
(R)-1-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼパン-4-アミン
2-メチル-1-(4-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール
(1s,4s)-N1-(6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン
5-(ピリジン-3-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
2-(3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)アセトアミド
1-メチル-3-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン
3-(5-クロロ-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
3,5-ジ(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
3-(5-メチル-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
1-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピロリジン-2-オン
1-メチル-4-(3-フェニル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)-1H-ピロール-2(5H)-オン
1-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピペリジン-2-オン
3-(6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
1-(6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-オール
1-メチル-4-(3-フェニル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピロリジン-2-オン
(R)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(6-(ピペリジン-3-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
(S)-1-(3-クロロ-6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
(R)-1-(3-クロロ-6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
4-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン
(S)-1-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-アミン
(S)-(1-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)メタンアミン
(R)-(1-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)メタンアミン
(R)-1-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-オール
1-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-オール
3-(6-(4,4'-ビピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
3-(6-フルオロ-5-メチルピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
3-(5-メチルピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
(R)-1-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-アミン
(S)-1-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-オール
(1-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタンアミン
4-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-2-オン
N1-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)プロパン-1,3-ジアミン
3-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-5-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
2-(4-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノール
N1-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ブタン-1,4-ジアミン
3-(4,5-ジヒドロフラン-3-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
(R)-1-(6-(5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
1-(6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-アミン
(R)-1-(3-ブロモ-6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-アミン
1-(3-メチル-6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-オール
(S)-1-(3-ブロモ-6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
(R)-1-(3-ブロモ-6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
(R)-1-(3-ブロモ-6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-オール
1-(3-ブロモ-6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-オール
(R)-1-(3-ブロモ-6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-オール
1-(6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-オール
2-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
1-(ピペリジン-4-イルメチル)-3-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン
2-メチル-1-(6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イルアミノ)プロパン-2-オール
(S)-1-(3-(6-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ウレア
(1S,3R)-3-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキサンアミン
(R)-1-(4-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
1-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-2-オン
2-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)イソニコチンアミド
1-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)-3-(ピロリジン-3-イルメチル)イミダゾリジン-2-オン
(S)-3-アミノ-1-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-2-オン
(S)-1-(3-メチル-6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-オール
(R)-1-(3-メチル-6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-オール
(S)-1-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)-3-ビニルピリジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
(S)-1-(3-(プロパ-1-エン-2-イル)-6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
(R)-1-(3-メチル-6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-オール
(R)-1-(3-メチル-6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
(R)-1-(3-メチル-6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼパン-4-アミン
(S)-1-(3-ブロモ-6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼパン-4-アミン
(R)-1-(3-ブロモ-6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼパン-4-アミン
(S)-1-(3-メチル-6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼパン-4-アミン
(S)-1-(3-メチル-6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
(R)-1-(3-メチル-6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-アミン
(S)-1-(3-メチル-6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-アミン
(S)-1-(3-ブロモ-6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-オール
(1-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メタンアミン
3-(3-(ピペラジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
(3S,5R)-5-フルオロ-1-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
4-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-2-オン
5-(3-フェニル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)チアゾール
(1-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-2-イル)メタンアミン
3-(4-アミノピペリジン-1-カルボニル)-1-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピロリジン-2-オン
N-(2-アミノエチル)-6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピコリンアミド
(S)-1-(3-エチル-6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
(S)-1-(3-イソプロピル-6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
N-(アゼチジン-3-イル)-6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピコリンアミド
1-メチル-4-(3-フェニル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-2-オン
1-メチル-4-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-2-オン
5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
2-(1-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)エタンアミン
(S)-3-アミノ-1-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-2-オン
4-(3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-2-オン
(4-アミノピペリジン-1-イル)(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)メタノン
N-(ピペリジン-4-イル)-6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピコリンアミド
5-(3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)チアゾール
4-(3-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)-1-メチルピペラジン-2-オン
(1R,3S)-N1-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロヘキサン-1,3-ジアミン
(1S,3R)-N1-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロヘキサン-1,3-ジアミン
(S)-1-(3-lエチニル-6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
(S)-3-メチル-1-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
(S)-1-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
(S)-4-(3-(6-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-2-オン
1-(3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-2-オン
(R)-3-メチル-1-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
5-(3-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)チアゾール
(S)-1-(6-(5-(チアゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
(R)-1-(6-(5-(チアゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
1-メチル-4-(3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-2-オン
(1R,3R)-N1-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロヘキサン-1,3-ジアミン
(1S,3S)-N1-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロヘキサン-1,3-ジアミン
2-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン 1-オキシド
3-メチル-1-(3-フェニル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン
5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
2-(4-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)エタノール
5-(3-(6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)チアゾール
5-(3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)チアゾール
5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(2-(ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
(S)-1-(3-ブチル-6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
5-(1H-イミダゾール-1-イル)-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
(R)-1-(4-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
(S)-1-(4-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
1-メチル-4-(3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
5-(6-メチルピリジン-3-イル)-3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
5-(1H-イミダゾール-1-イル)-3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
(R)-1-(6-(5-(1H-イミダゾール-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
(R)-3-(3-(6-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)オキサゾリジン-2-オン
3-メチル-1-(3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン
5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
3-(3-(6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)オキサゾリジン-2-オン
(S)-3-(3-(6-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)オキサゾリジン-2-オン
3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-(1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
(S)-1-(3-ブロモ-6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
(S)-1-(6-(5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-N-メチルピペリジン-3-アミン
5-(6-フルオロピリジン-3-イル)-3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
1-(3-アミノ-2,2-ジメチルプロピル)-5-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2(1H)-オン
(S)-1-(6-(5-(1H-イミダゾール-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
5-(1-isoブチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
5-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
3-メチル-1-(6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-オール
5-(5-メチルピリジン-3-イル)-3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
(3S,5R)-1-(6-(5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロピペリジン-3-アミン
(S)-1-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
4-(1-(3-ブロモ-6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)-1,1-ジオキソチオモルホリン
2-メチル-1-(4-(3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール
5-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
5-(1-シクロブチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
5-(1-(2-フルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
1-(3-ブロモ-6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン
(S)-1-(3-ブロモ-6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-オール
(R)-1-(3-ブロモ-6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-オール
5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(6-((3aR,6aS)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
(S)-5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(6-(3-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
(R)-5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(6-(3-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
4-(3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)モルホリン
3-(5-ブロモ-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
(S)-1-(3-ブロモ-6-(5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
3-(5-ブロモ-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
4-(1-(3-ブロモ-6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)ピペラジン-2-オン
3-(5-ブロモ-6-(3,3-ジメチル-4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
(R)-1-(3-ブロモ-6-(5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
4-(1-(3-ブロモ-6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)ピペラジン-2-オン
3-(6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
(S)-1-(6-(5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-6-オール
(R)-1-(6-(5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-6-オール
(S)-1-(6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)-3-ビニルピリジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
4-(1-(3-メチル-6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)-1,1-ジオキソチオモルホリン
(S)-1-(6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)-3-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
3-(3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)オキサゾリジン-2-オン
5-(1-(オキセタン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
1-(3-メチル-6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン
(R)-1-(3-メチル-6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-オール
4-(3-メチル-6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン
4-(6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン
3-(6-(4-フルオロピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
4-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-オール
(S)-3-メチル-1-(6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-オール
(R)-3-メチル-1-(6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-オール
4-(1-(3-メチル-6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)ピペラジン-2-オン
4-(1-(3-メチル-6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)ピペラジン-2-オン
(S)-1-(6-(5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)-3-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
3-(6-(3,3-ジメチル-4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチルピリジン-2-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
(S)-1-(3-エチル-6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
(S)-1-(6-(5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)-3-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
(S)-1-(6-(5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)-3-ビニルピリジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(5-メチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
(S)-1-(3-メチル-6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
(S)-1-(3-イソプロピル-6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
4-フルオロ-1-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-オール
5-(5-メトキシピリジン-3-イル)-3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
N-メチル-6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-アミン
5-(5-エチルピリジン-3-イル)-3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(2-(ピペリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(5-メチル-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
(S)-1-(3-メチル-6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-オール
(S)-1-(6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-オール
(R)-1-(6-(5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)-3-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
3-(6-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
(S)-1-(6-(5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
3-(6-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
3-(6-(6,6-ジフルオロ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
5-(1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
4-(3-ブロモ-6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン
4-(6-(5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン
(R)-1-(6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-オール
cis-4-フルオロ-1-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
trans-4-フルオロ-1-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
(3S,5R)-1-(3-ブロモ-6-(5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロピペリジン-3-アミン
(3R,5R)-1-(3-ブロモ-6-(5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロピペリジン-3-アミン
(3S,5R)-1-(3-ブロモ-6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロピペリジン-3-アミン
3-(6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-メチルピリジン-2-イル)-5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
(1R)-3-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロヘキサンアミン
(1S)-3-(6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロヘキサンアミン
(R)-1-(6-(5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-メチルピペリジン-3-オール
N1-(6-(5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロヘキサン-1,3-ジアミン
trans-1-(6-(5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-フルオロピペリジン-3-アミン
(4-(6-(5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-2-イル)メタノール
(S)-1-(6-(5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-メチルピペリジン-3-オール
cis-1-(6-(5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-フルオロピペリジン-3-アミン
(S)-1-(5-クロロ-6-(5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(6-(3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
5-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
(R)-1-(6-(5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼパン-4-アミン
1-(4-(6-(5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン
2-(4-(3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトニトリル
1-((5-(5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)シクロプロパンカルボキサミド
1-((5-(5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)シクロブタンカルボキサミド
5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(4-メトキシピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
(S)-1-(3-エチル-6-(5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
(S)-1-(6-(5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)-3-イソプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(6-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
(S)-1-(6-(5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼパン-4-アミン
(R)-1-(6-(5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-N-メチルピペリジン-3-アミン
1-(5-(3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)エタノール
3-(4-シクロプロピルピリジン-2-イル)-5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
(S)-1-(3-シクロプロピル-6-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
(S)-1-(3-シクロプロピル-6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
5-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
3-(6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-(1-(2-フルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-6-(5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)イソニコチノニトリル
5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(6-(5-(トリフルオロメチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(4-メチルピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(4-エチルピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
1-(6-(5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼパン-3-オール
(3S,5R)-5-フルオロ-1-(6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
2-(4-(3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
5-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
(2-(5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-4-イル)メタノール
1-(6-(5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-6-カルボニトリル
5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(4-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
(S)-1-(6-(5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼパン-3-オール
(R)-1-(6-(5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼパン-3-オール
(S)-5-(1-(2-フルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(6-(3-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(6-(6-フルオロ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
5-(6-メチルピラジン-2-イル)-3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
(S)-1-(3-シクロプロピル-6-(5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(4-イソプロピルピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
(3S,5R)-5-フルオロ-1-(3-メチル-6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
(3S,5R)-1-(6-(5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)-3-メチルピリジン-2-イル)-5-フルオロピペリジン-3-アミン
(1-(6-(5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-6-イル)メタノール
(1-(6-(5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-6-イル)メタノール
N-(6-(5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼパン-3-アミン
1-(6-(5-(1-(2-フルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼパン-3-アミン
3-エチル-5-(3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
5-(1-(2-フルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(6-(3-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
(3R,5R)-5-フルオロ-1-(6-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-アミン
1-(6-(5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼパン-3-アミン
(S)-1-(6-(5-(1-(2-フルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼパン-3-アミン
(R)-1-(6-(5-(1-(2-フルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼパン-3-アミン
(R)-5-(1-(2-フルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(6-(3-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
から選択される化合物。 - 請求項1から11の何れか一項に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体、滑剤、希釈剤、又は賦形剤とからなる薬学的組成物。
- 第二の化学療法剤を更に含む請求項12に記載の薬学的組成物。
- 請求項1に記載の化合物を薬学的に許容可能な担体と組み合わせることを含む薬学的組成物の作製方法。
- 癌、免疫疾患、心血管疾患、ウィルス感染、炎症、代謝/内分泌機能疾患及び神経疾患の治療のための医薬の製造における請求項1から11の何れか一項に記載の化合物の使用であって、該医薬がPimキナーゼを媒介する使用。
- 癌、免疫疾患、心血管疾患、ウィルス感染、炎症、代謝/内分泌機能疾患及び神経疾患から選択され、Pimキナーゼによって媒介される疾病又は疾患の治療における使用のための請求項1から11の何れか一項に記載の化合物。
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