MXPA04008680A - Derivados de pirazol triciclicos, procedimientos para su preparacion y su uso como agentes anti-tumorales. - Google Patents

Derivados de pirazol triciclicos, procedimientos para su preparacion y su uso como agentes anti-tumorales.

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Abstract

Se describen compuestos los cuales son derivados triciclicos de pirazol y analogos de los mismos, como se establece en la especificacion, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, junto con composiciones farmaceuticas que los comprenden; estos compuestos o composiciones son utiles en el tratamiento de enfermedades causadas por y/o asociadas con una actividad alterada de proteina cinasa tales como cancer, trastornos proliferativos celulares, enfermedad de Alzheimer, infecciones virales, enfermedades autoinmunes y trastornos neurodegenerativos.

Description

DERIVADOS DE PIRAZOL TRICICLICOS, PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACION Y SU USO COMO AGENTES ANTI-TUMORALES ANTECEDENTES DE LA INVENCION CAMPO DE LA INVENCION La presente invención describe derivados de pirazol tricíclico activos como inhibidores de cinasa y, más en particular, describe pirazoles tricíclicos y derivados heterocíclicos tricíclicos análogos, un procedimiento para su preparación, composiciones farmacéuticas que los comprenden y su uso como agentes terapéuticos, particularmente en el tratamiento de enfermedades ligadas a proteínas cinasas desreguladas.
DISCUSION DE LOS ANTECEDENTES El mal funcionamiento de las proteínas cinasas (PKs) es la clave de numerosas enfermedades. Una gran parte de los oncógenos y proto-oncógenos involucrados en el código de los cánceres del humano es para las PKs. Las actividades incrementadas de las PKs también están implicadas en muchas enfermedades no malignas, tal como hiperplasia de próstata benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, soriasis, proliferación de células lisas vasculares asociadas con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, plomerulonefritis artritis y estenosis y restenosis post-quirúrgica. Las PKs también están implicadas en condiciones inflamatorias y en la multiplicación de virus y parásitos. Las PKs también realizan una actividad principal en la patogénesis y desarrollo de trastornos neurodegenerativos. Para una referencia general al mal funcionamiento o desregulación de las PKs véase, por ejemplo Current Opinión in Chemical Biology 1999, 3, 459-465.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Es un objetivo de la presente invención proporcionar compuestos que sean útiles en la terapia como agentes contra un huésped de enfermedades provocado y/o asociado a una actividad de proteína cinasa desregulada. Es otro objetivo proporcionar compuestos que están dotadas con-la actividad de inhibición de la proteína cinasa múltiple. Los inventores de la presente han descubierto que los compuestos de la invención, en adelante referidos de manera breve como derivados de pirazol tricíclico, están dotados con actividad de inhibición de la proteína cinasa múltiple y de esta manera son útiles en la terapia del tratamiento de enfermedades asociadas con las proteínas cinasas desreguladas.
Más específicamente, los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento de una variedad de cánceres incluyendo, pero no limitándose a: carcinoma tal como vesícula, mama, colon, riñon, hígado, pulmón, incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cerviz, tiroides, próstata y piel, incluyendo carcinoma de células escamosas; tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, línfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma de no Hodgkin, linfoma de células del cabello y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplástico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, nerublastoma, glioma y schwanomas; otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osterosarcoma, xerodema. pigmentosa, queratoxantoma, cáncer folicular tiroideo y sarcoma de Kaposi. Debido al papel clave de las PKs en la regulación de proliferación celular, estos compuestos también son útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos proliferativos celulares tal como, por ejemplo, hiperplasia de próstata benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, glomerulonefritis artritis y estenosis y restenosis post-quirúrgicas. Los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, como es sugerido por el hecho de que cdk5 están involucradas en la fosforilación de proteína (J. Biochem., 1 17, 741 -749, 1995). Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento y prevención de alopecia inducida por radioterapia o inducida por quimioterapia. Los compuestos de esta invención, como moduladores de la apóptosis, también pueden ser útiles en el tratamiento de cáncer, infecciones víricas, prevención del desarrollo del SIDA en individuos infectados con VIH, enfermedades autoinmunes y trastornos neurodegenerativos. Los compuestos de esta invención pueden ser útiles al inhibir la angiogénesis tumoral y metástasis, así como en el tratamiento del rechazo en el transplante de órganos y enfermedades huésped contra injerto. Los compuestos de la invención son útiles como inhibidores de cinasa dependientes de ciclina (cdk) y también como inhibidores de otras proteínas cinasas tal como por ejemplo proteína cinasa C en diferentes isoformas Met, PAK-4, PAK-5, ZC-1 , STLK-2, DDR-2, Aurora 1 , Aurora 2, Bub-1 , PLC, Chkl, Chk2, HER2, rafl , MEK1 , MAPK, EGF-R, PDGF-R, FGF-R, IGF-R, VEGF-R, PI3K, cinasa weel, Sre, Abl, Akt, ILK, MK-2, IKK-2, Cdc7, Nek, y de esta manera siendo efectivos en el tratamiento de enfermedades asociadas con otras proteínas cinasas.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Diversos pirazoles y análogos de los mismos son conocidos en la técnica, por ejemplo como intermedios sintéticos o aún como agentes terapéuticos. Como un ejemplo, los carboxamidos pirazoles que poseen actividad inhibitoria de cdk se han descrito en la patente de E.U.A. No. 6,218,418 de Pevarello et al. Los pirazoles se han descrito para su uso en el tratamiento de la inflamación en la patente de E.U.A. No. 5,134,142 de Matsuo et al que describe los 1 ,5-diaril pirazoles, y específicamente 1-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-trifluorometil pirazol, teniendo una actividad antiinflamatoria. La patente de E.U.A. No. 4,734,430 describe benzo y cicloheptadipirazoles como broncodilatadores; la patente de E.U.A. No. 3,940,418 describe 4,5-dihidrobenz[g]indazoles tricíclicos como agentes antiinflamatorios. Además R. Hamilton [J. Heterocyclic Chem., 13, 545 (1976)] describe 4,5-dihidrobenz[g]indazoles tricíclicos como agentes antiinflamatorios. La patente de E.U.A. No. 5,134,155 describe pirazoles tricíclicos fusionados que tienen una formación de puente en el anillo saturado entre el pirazol y un radical fenilo como inhibidores de HMG-CoA reductasa. La publicación europea EP 477,049 publicada el 25 de marzo de 1992, describe [4,5-dihidro-1 -fenil-1 H-benz[g]indazol-3-il]amidas teniendo actividad anti- psicópata. La publicación europea EP 347,773 publicada el 27 de diciembre de 1989 describe, [4,5-dihidro-1 -fenil-1 H-benz[g]indazol-3-il]propanamidas como inmunoestimulantes. M.Hashem et al[J Med. Chem., 19, 229 (1976)] describe pirazoles tricíclicos fusionados, teniendo una formación de puentes en el anillo saturado entre el pirazol y el radical fenilo, como antibióticos. Ciertas pirazolil-bencenosulfonamidas sustituidas se han descrito en la literatura como intermedios sintéticos. Específicamente 4-[5-(4-clorofenil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il]bencensulfonamida se ha preparado a partir de un compuesto de pirazoiina como un intermedio para compuestos que tienen actividad hipoglicémica [R. Solimán et al, J. Pharm. Sci., 76, 626 (1978)]. 4-[5-[2-(4-bromofenil)-2H- ,2,3-triazol-4-il]-3-metil-1 H-pirazol-1 - ¡l]bencenosulfonamida, se ha preparado a partir de un compuesto de pirazoiina y se describe como teniendo potencialmente actividad hipoglicémica [H.Mokhtar, Pak. J. Sci. Ind. Res., 31 , 762 (1988)]. Similarmente, 4-[4-bromo-5-[2-(4-clorofenil)-2H-1 ,2,3-triazol-4-il]-3-metil-1 H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida se ha preparado [H.Mokhtar, Pak. J. Sci. Ind. Res., 34, 9 (1991 )]. La fitotoxicidad de derivados de pirazol se describe en [M. Coceo et al, //. Farmaco-Ed. Sci., 40, 272 (1985)], específicamente para el ácido 1 -[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1 H-pirazol-3,4-dicarboxílico. El uso de ésteres de pirazol estirílicos para fármacos antidiabetes se describe en [H.Mokhtar, et al., Pharmazie, 33, 649-651 (1978)]. El uso de ácidos estiril pirazol carboxílicos para fármacos anti-diabetes se describe en [R. Solimán et al, Pharmazie, 33, 184-5 (1978)]. El uso de 4-[3,4,5-tr¡sustituido-pirazol-1-il]bencenosulfonamidas como intermedios para los agentes anti-diabetes de sulfonil ureas es descrito, y específicamente, el ácido 1 -[4-(aminosulfonil)fenil]-3-metil-5-fenil- H-pirazol-4-carboxílico [R. Solimán et al. J. Pharm. Sci., 72, 1004 (1983)]. Una serie de 4-[3-metil sustituido-5-fenil-1 /- -pirazol-1-il]bencenosulfonamidas se ha preparado como intermedios para agentes anti-diabetes, y más específicamente, 4-[3-metil-5-fenil-1 - -pirazol-1 -il]bencenosulfonamida [H. Feid-Allah, Pharmazie, 36, 754 (1981 )]. Además, el ácido 1-(4-[aminosulfonil]fenil)-5-fenilpirazol-3-carboxílico se ha preparado a partir del compuesto anterior 4-[3-metil-5-fenil-1 /- -pirazol-1 -il]bencensulfonamida [R. Solimán et al, J. Pharm. Sci., 70, 602 (1981 )]. El documento WO 00/27822 describe derivados de pirazol tricíclicos, WO 00/59901 describe dihidroindeno pirazoles, WO 95/15315 describe compuestos difenil pirazol, WO 95/15317 describe compuestos de trifenil pirazol, WO 95/15318 describe compuestos pirazol trisubstituídos, y WO 96/09293 describe derivados de benz[g]indazolilo. WO 95/15316 describe derivados de pirazol bencenosulfamida substituidos. En consecuencia, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de enfermedades causadas por y/o asociadas con una actividad de proteína cinasa alterada, al administrar a un mamífero en necesidad de esto una cantidad efectiva de un compuesto representado por la fórmula (I) en donde X, Y y Z, siendo parte de un anillo aromático se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consta de N, NRi , S, O y CR-i; Ri se selecciona del grupo que consta de hídrido, alquilo inferior, alquilo inferior perfluorado, heterociclilo, CN, C02R', COCF3, COR', CONR'R", NR'R". C(=NR')NR'R", CONHNH2, CONHOR', NHCOR', CH2NH2, y CH2NHCOR'; o R1 puede formar, cuando es parte de Z o Y, un anillo provisto de 5 a 7 miembros junto con el resto de Y o Z, según las fórmulas posteriores R' y R" se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consta de hídrido, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclil-alquilo; B es un anillo aromático provisto de 5 o 6 miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados de S, O y N; A es seleccionado del grupo que consta de -(CH2)m-> -(CH2)n-CH=CH-(CH2)n- y -(CR2Ry)p-; R2 y Ry se seleccionan, cada uno independientemente, de hídrido o alquilo inferior; cada uno de los anillos X, Y, Z y B opcionalmente es sustituido también por uno o más grupos -L-R2 en donde L representa, cada uno independientemente, un enlace sencillo, un grupo alquilideno o un grupo divalente seleccionado de NH, NCO, CONH, NHCONH, S02MH y NHS02-, R2 es, cada uno independientemente, hídrido, alquilo, anillo mono o biciclico provisto de 5 a 12 miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionado de S, O y N, opcionalmente sustituido con uno o más grupos -(CH2)q-R3¡ o R2 es un grupo de fórmula W es un anillo provisto de 3 a 7 miembros que tiene un heteroátomo N directamente unido a Q y de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionado del grupo que consta de S, SO, S02, O, N y NR', en donde R' es como anteriormente se definió; Q es un grupo divalente seleccionado de CO, S02 y (CH2)n; R3 es seleccionado, cada uno independientemente, del grupo que consta de alquilo, halógeno, CF3, OCF3, N02, CN, C(=NR')NR'R", OR', SR', OCOR', OCONR'R", COCF3> COR', C02R', CONR'R", S02R\ S02NR'R", NR'R", NR'COR', NR'COOR', NR'CONR'R", NR'S02R\ NR'S02NR'R", en donde R' y R", son como lo definido anteriormente; m es un número entero de 1 a 4; n es, cada uno independientemente, 0, 1 o 2; p es 1 o 2; q es, independientemente cada uno, 0 o un número entero de 1 a 3; r es un número entero de 1 a 3; o isómeros, tautómeros, portadores, profármacos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una modalidad preferida del método descrito anteriormente, la enfermedad provocada por y/o asociada con una actividad de proteína cinasa alterada se selecciona del grupo que consta de cáncer, trastornos proliferativos celulares, enfermedad de Alzheimer, infecciones víricas, enfermedades autoinmunes y trastornos neurodegenerativos. Tipos específicos de cáncer que se pueden tratar incluyen carcinoma, carcinoma de células escamosas, tumores hematopoyéticos de linaje mieloide o linfoide, tumores de origen mesenquimal, tumores del sistema nervioso central y periférico, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xerodema pigmentosa, queratoxantoma, cáncer folicular tiroideo y sarcoma de kaposi. En otra modalidad preferida del método descrito anteriormente, el trastorno proliferativo celular se selecciona del grupo que consta de hiperplasia de próstata benigna, adenomatosis poliposis familiar, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, glomerulonefritis artritis y estenosis y restenosis post-quirúrgica. Además, el método objetivo de la presente invención también proporciona angiogénesis tumoral e inhibición de la metástasis. La presente invención proporciona además un compuesto representado por la fórmula (I) en donde: X, Y y Z, siendo parte de un anillo aromático se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consta de N, NR^ S, O y CRi ; Ri se selecciona del grupo que consta de hídrido, alquilo inferior, alquilo inferior perfluorado, heterociclilo, CN, C02R', COCF3, COR', CONR'R", NR'R", C(=NR')NR'R", CONHNH2, CONHOR", NHCOR', CH2NH2, y CH2NHCOR'; o Ri puede formar, cuando es parte de Z o Y, un anillo provisto de 5 a 7 miembros junto con el resto de Y o Z, según las fórmulas posteriores R' y R" se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consta de hídrido, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclil-alquilo; B es un anillo aromático provisto de 5 o 6 miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados de S, O y N; A es seleccionado del grupo que consta de -(CH2)m-, -(CH2)n-CH=CH-(CH2)n- y -(CRzRy)p-; Rz y Ry se seleccionan, cada uno independientemente, de hídrido o alquilo inferior; cada uno de los anillos X, Y, Z y B opcionalmente es sustituido también por uno o más grupos -L-R2 en donde L representa, cada uno independientemente, un enlace sencillo, un grupo alquilideno o un grupo divalente seleccionado de NH, NCO, CONH, NHCONH, S02MH y NHS02-, R2 es, cada uno independientemente, hídrido, alquilo, anillo mono o bicíclico provisto de 5 a 12 miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionado de S, O y N, opcionalmente sustituido con uno o más grupos -(CH2)q-R3; o R2 es un grupo de fórmula W es un anillo provisto de 3 a 7 miembros que tiene un heteroátomo N directamente unido a Q y de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionado del grupo que consta de S, SO, S02, O, N y NR', en donde R' es como anteriormente se definió; Q es un grupo divalente seleccionado de CO, S02 y (CH2)n; R3 es seleccionado, cada uno independientemente, del grupo que consta de alquilo, halógeno, CF3, OCF3, N02, CN, C(=NR')NR'R", OR\ SR', OCOR', OCONR'R", COCF3, COR', C02R', CONR'R", S02R', S02NR'R ", NR'R ', NR'COR', NR'COOR', NR'CONR'R", NR'S02R\ NR'SOaNR'R", en donde R' y R", son como lo definido anteriormente; m es un número entero de 1 a 4; n es, cada uno independientemente, 0, 1 o 2; p es 1 o 2; q es, independientemente cada uno, 0 o un número entero de 1 a 3; r es un número entero de 1 a 3; o isómeros, tautómeros, portadores, profármacos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. A menos que se especifique lo contrario, cuando nos referimos a los compuestos de fórmula (I) per se, así como a cualquier composición farmacéutica de los mismos o a cualquier tratamiento terapéutico que los comprenda, la presente invención incluye todos los tipos de hidratos, solvatos, complejos y profármacos de los compuestos de esta invención. Los profármacos son cualesquiera de los compuestos covalentemente unidos, los cuales liberan el fármaco principal activo de acuerdo a la fórmula (I) in vivo. Si un centro quiral u otra forma de un centro isomérico está presente en un compuesto de la presente invención, todas las formas de tal isómero o isómeros, incluyendo enantiómeros y diastereómeros, tienen el propósito de cubrir el mismo. Los compuestos que contienen un centro quiral se pueden usar como una mezcla racémica, una mezcla enantioméricamente enriquecida, o ta mezcla racémica se puede separar usando técnicas muy bien conocidas y un enantiómero individual se puede usar de manera individual. En los casos en donde los compuestos tengan enlaces doble carbono-carbono insaturados, los isómeros cis (Z) y trans (E) se encuentran dentro del alcance de esta invención. En los casos en donde los compuestos pueden existir en formas tautoméricas, tal como tautómeros ceto-enol, cada forma tautomérica es contemplada como incluida dentro de esta invención existiendo en equilibrio o predominantemente en una forma. El significado de cualquier sustituyente en cualquier ocurrencia en la fórmula (I) o en cualquier sub-fórmula del mismo es independiente de su significado, o cualesquiera otros significados de sustituyentes, en cualquier otra ocurrencia, a menos que se especifique otra cosa. En la presente descripción, a menos que se especifique otra cosa, dentro del anillo X, Y, Z, cada uno de X, Y y Z pueden ser independientemente seleccionados, como anteriormente se mencionó, entre N, NRi, S, O y CR1 f el anillo penta-atómico es definido como un anillo aromático. El término anillo aromático no necesita alguna clarificación adicional debido a que se refiere a cualquier anillo que pueda ser definido convencionalmente como aromático, tal término siendo ampliamente usado en la química orgánica. Ejemplos sin limitación de anillos aromáticos X, Y, Z de acuerdo a la invención son, por ejemplo, tiofeno, furano, furazano, pirrol, pirazol, imidazol, tiazol, isotiazol, oxazol o isoxazol. Cuando uno o más de X, Y y Z son representados por grupos NRi y/o CRi, el anillo es específicamente sustituido por grupos Ri, como ya se indicó. Con el término hídrido se refiere a un átomo de hidrógeno individual (H); este radical hídrido puede estar unido, por ejemplo, a un átomo de oxígeno para formar un radical hidroxilo o dos radicales hídrido pueden estar unidos a un átomo de carbono para formar un radical (-CH2-) de metileno. Con el término grupo alquilo inferior se refiere a cualquier grupo alquilo recto o ramificado de uno a seis átomos de carbono, tal como por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, y lo similar. Los grupos alquilo inferior perfluorados representan los grupos alquilo inferior anteriores siendo sustituidos también en cualquiera de las posiciones libres, en el mismo átomo de carbono o en otro diferente, por más de uno átomo de flúor. Ejemplos no limitantes de grupos alquilo perfluorados son, por ejemplo, trifluormetilo, 2,2,2-thfluoroetilo, 1 ,2-difluoroetilo, 1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoropropil-2-ilo, y lo similar.
A menos que se especifique otra cosa en la presente descripción, con el término heterociclilo se refiere a cualquier radical heterocíclico provisto de 5 ó 6 miembros con 1 a 13 heteroátomos seleccionados entre N, O y S. Si no se especifica otra cosa, los radicales heterocíclicos pueden comprender heterociclos saturados, insaturados parcialmente o insaturados totalmente; estos últimos, claramente se refieren a heterociclos aromáticos, también conocidos convencionalmente como anillos heteroaromáticos o heteroarilo. Ejemplos no limitantes de los heterociclos de la invención son, por ejemplo, tiofeno, furano, furazano, pirano, pirrólo, imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, imidazolina, pirazolidina, pirazolina, piperidina, piperazina, morfolina, y lo similar. Con el término hidroxialquilo se pretende cualquiera de los radicales alquilo inferior rectos o ramificados teniendo de uno a seis átomos de carbono, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más radicales hidroxilo. Con el término átomo de halógeno, opcionalmente se refiere a un grupo "halo", incluso los átomos de flúor, cloro, bromo y yodo. Con el término alquenilo o alquinilo nos referimos a cualquiera de los grupos alquilo inferior anteriormente mencionados con 2 a 6 átomos de carbono, teniendo un enlace doble o triple. Ejemplos no limitantes de grupos alquenilo o alquinilo de esta manera son, por ejemplo, vinilo, alilo, 1-propenilo, isopropenilo, 1 -buten¡lo, 2-butenilo, 3-buten¡lo, 2-penten¡lo, 1 -hexenilo, etinilo, 2-propinilo, 4-penten¡lo, y lo similar. Con el término arilo se pretende, a menos que se indique otra cosa, cualquier anillo aromático que incluye anillos heterocíclicos de 5 ó 6 miembros o carbocíclicos con 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S. Ejemplos no limitantes de grupos arilo son, por ejemplo fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo y lo similar. Con los términos grupos arilalquilo o heterociclil-alquilo nos referimos a cualquiera de los grupos anteriores siendo definidos de acuerdo a las porciones individuales desde los cuales se derivan. Más particularmente; los grupos arilalquilo y heterociclil-alquilo por ejemplo son los grupos alquilo anteriores sustituidos también por grupos arilo o heterociclilo, respectivamente estos últimos siendo como ya se definió anteriormente. En la presente descripción, a menos que se especifique otra cosa, B representa un anillo aromático de 5 a 6 miembros, como se indicó anteriormente, teniendo de 0 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S. A partir de lo anterior es claro para una persona con experiencia que B puede comprender fenilo, como un anillo aromático provisto de 6 miembros con 0 heteroátomos, así como cualquier otro heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos, como ya se definió. En la fórmula (I), A representa un enlazador divalente que une el anillo X, Y, Z con el anillo B. De acuerdo a los significados provistos para A, por tanto, puede representar un grupo alquilideno recto o ramificado siendo opcionalmente insaturado [por ejemplo, -(CRzRy)p- tal como por ejemplo, - (CH2)n-CH=CH-(CH2)n-]. Aparte de lo que ya se refirió, ambos anillos B y X, Y, Z pueden ser opcionalmente sustituidos, cada uno independientemente, por uno o más grupos L-R2, siendo los mismos o diferentes. Las sustituciones obviamente pueden presentarse en cualquiera de las posiciones libres o en ambos anillos, a través del reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno, de otra manera referidos como hídrido. Cuando nos referimos a alquilideno, L puede representar un grupo hidrocarburo divalente saturado, con 1 a 6 átomos de carbono tal como por ejemplo, un grupo -(CH2)i-6-- A menos que se especifique otra cosa, con el término sistema de anillo mono o bicíclico de 5 a 12 miembros, con 0 a 3 heteroátomos entre N, O y S, se refiere a cualquier anillo carbocíclico (por ejemplo, 0 heteroátomos) o heterociclico (por ejemplo, de 1 a 3 heteroátomos) ya sea un sistema de anillo saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado (por ejemplo aromático). A menos que se defina otra cosa, en los sistemas de anillo biciclicos anteriores, cada una de las dos unidades de anillo se pueden fusionar entre sí o ligar de otra forma a través de un enlace individual. Ejemplos no limitantes de los sistemas de anillo carbocíclicos anteriores incluyen, por ejemplo, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexeno, ciclohexedieno, benceno, naftaleno y bifenileno.
Ejemplos de los sistemas de anillo heterocíclicos anteriores normalmente pueden incluir cualquiera de los heterociclos saturados, parcialmente insaturados o totalmente insaturados de 5 o 6 miembros (véase los ejemplos anteriores) que pueden ser condensados a, unidos a través de un enlace sencillo con, cualquiera de los anillos carbocíclicos o heterocíclicos monocíclicos anteriormente mencionados por sí mismos. Finalmente, cuando nos referimos al anillo W, se representa un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, por lo menos conteniendo un átomo de nitrógeno N directamente enlazado a Q, como ya se estableció. El término "sales farmacéuticamente aceptables" incluye sales comúnmente usadas para formar sales de metal alcalino y para formar sales de adición de ácidos libre o bases libres. La naturaleza de la sal no es critica, siempre y cuando sea farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas de compuestos de la presente invención se pueden preparar a partir de un ácido inorgánico o de un ácido orgánico. Ejemplos de tales ácidos inorgánicos son el ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico, y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados pueden ser seleccionados de ácidos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carbocíclicos, y sulfónicos, ejemplos de los cuales son el ácido fórmico, acético, trifluoroácetico, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleíco, fumárico, piruvíco, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, salicílico, p-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, enbónico (pamoíco), metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, toluenosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, sulfanílico, esteárico, ciclohexilaminosulfónico, algénico, hidroxibutírico, salicílico, galactárico y galacturónico. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables adecuadas de compuestos de la presente invención incluyen sales metálicas elaboradas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc o sales orgánicas elaboradas de ?,?'-dibenciletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metil-glucamina) y procaína. Todas estas sales se pueden preparar a través de medios convencionales a partir del compuesto correspondiente de la presente invención al reaccionar, por ejemplo, el ácido o la base apropiada. Un tipo de compuestos preferidos de la invención se representa por los derivados de la fórmula (la) en donde B, L y R2 son como se definió anteriormente y A es seleccionado del grupo que consta de -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH- y -CH2-C(CH3)2-, el anillo b es opcionalmente substituido como anteriormente se definió.
Otro tipo de compuestos preferidos de la invención se representa por los derivados de la fórmula (Ib) en donde X, Y, Z, L y R2 son como se definió y A es seleccionado del grupo que consta de -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH- y -CH2-C(CH3)2-, el anillo X, Y, Z siendo opcionalmente sustituido como ya se mencionó. Otro tipo de compuestos preferidos de la invención se representa por los derivados de la fórmula en donde R-i , L y R2 son, cada uno independientemente, como se definió anteriormente, y A se selecciona del grupo que consta de -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH- y -CH2-C(CH3)2-. Otro tipo de compuestos preferidos de la invención se representa por los derivados de la fórmula (Id).
(Id) en donde r y B son como se definió anteriormente, A es seleccionado del grupo que consta de en -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH- y -CH2-C(CH3)2-, y el anillo B es opcionalmente sustituido como ya se definió. Otro tipo de compuestos preferidos de la invención se representa por los derivados de la fórmula (le) o (If). en donde L y R2 son, cada uno independientemente y los mismos o diferentes en cada ocasión, como ya se definió; A es seleccionado del grupo que consta de -CH2-CH2-, -CH=CH- y -CH2-C(CH3)2-, y Ri es un grupo seleccionado de NR'R", CN, C02R', COR', CONR'R", CONHOR', CONHNH2 y C(=NOH)NR'R", en donde R' y R" son, lo mismo o diferente, hídrido o alquilo. Otro tipo de compuestos preferidos de la invención se representa por los derivados de la fórmula (Ig) en donde L, R2 y r son como se definió anteriormente, y A es seleccionado del grupo que consta de -CH2 -CH2-, -CH=CH- y -CH2-C(CH3)2-, Aún más preferido, en cualquiera de los tipos anteriores, son los derivados de fórmula (I) en donde L es metileno o un enlace sencillo y R2 es hídrido, fenilo o un hetrociclo aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, el fenilo o heterociclo siendo opcionalmente sustituidos como ya se indicó. Aún más preferidos son éstos últimos derivados de fórmula (I) en donde R2, siendo opcionalmente sustituido también como ya se indicó, se selecciona del grupo que consta de hídrido, fenilo, piridilo, piridazinilo o pirimidinilo. Para una referencia general de los compuestos específicos de la fórmula (I) de la invención, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, véase la sección experimental. Como ya se estableció, es un objetivo adicional de la presente invención un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El procedimiento puede ser convenientemente descrito como ya se expuso de acuerdo a los esquemas l-VI.
ESQUEMA I El esquema I descnbe la síntesis de los pirazoles de fórmula (I) con heterociclos fusionados tal como por ejemplo, pirimidina substituida y derivados de pirazol. En una etapa, 1 ,2-ciclohexanodiona (1 ) es refluida como alcoholes tal como metanol o etanol en benceno para proporcionar la enona deseada 2. En la etapa 2, la enona 2 es tratada con una base tal como bistrimetilsililamida de litio, seguido por la condensación con oxalato de dietilo para producir 1 ,3-dicetona (3). En la etapa tres, 1 ,3-dicetona se deja reaccionar con una hidrazina substituida adecuadamente de fórmula general (8) para formar pirazol (4). En la etapa cuatro, el pirazol es tratado con di-terc-butil acetal de dimetilformamida para proporcionar enaminona (5). En la etapa cinco, la enaminona es condensada con agentes de diclización tal como hidrazina, guanidina o tiourea, para producir pirazoles y piramidinas fusionados (6). En la etapa final, el éster es convertido a la amida (7) a través del tratamiento con hidróxido de amonio en metanol, a una temperatura que varía de cerca de 25°C a cerca de 70°C en un tubo sellado. Las hidrazinas de fórmula general (8) comercialmente son disponibles o pueden ser obtenidas a través de procedimientos sintéticos muy bien descritos en la literatura. Por ejemplo, las aril-hidrazinas pueden ser convenientemente obtenidas a partir de las anilinas correspondientes a través de diazotización, usando nitrito de sodio, o un alquil nitrito, seguido por reducción catalítica o química como ya se describió, por ejemplo, en J. Med. Chem., 36, 1529 (1993). En casos seleccionados, los haluros de arilo adecuadamente activados con grupos de aislamiento de electrones pueden ser convertidos a las aril hidrazinas correspondientes a través del desplazamiento del átomo de halógeno con hidrazina o un carbazato, seguido por hidrólisis del grupo protector, por ejemplo como se reporta en J. Het. Chem., 25, 1543 (1988) o en Tetrah. Lett, 40 (18), 3543 (1999). Las alquil hidrazinas se pueden obtener de alquil aminas a través del tratamiento con ácido hidroxil amina-O-sulfónico, por ejemplo como se describe en JOC, 14, 813 (1949).
ESQUEMA II La ruta sintética referida en el esquema II ilustra un procedimiento, alterno al esquema I, para la preparación de derivados de fórmula general (I) en donde A preferiblemente es seleccionado de entre -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-. En la etapa uno, la dicetona cíclica (9) se condensa con dimetilacetal de N.N-dimetilformamida para obtener el aducto (10), como se describe en Heterocycles, 32, 41 (1991 ). En la etapa dos, el aducto (10) reacciona con diclorhidrato de hidrazina para obtener el intermedio (1 1 ), que es protegido con cloruro de tritilo (etapa tres) para proporcionar el intermedio (12). Después de la condensación con cloruro de oxalilo (etapa cuatro), el dicetoéster (13) se deja reaccionar con una hidrazina adecuadamente sustituida (8) (etapa cinco) para formar el dipirazol (14). Si una forma salificada de la hidrazina (8) se usa (es decir, clorhidrato), el grupo protector tritilo es normalmente perdido durante la reacción de ciclización. Opcionalmente, el ácido clorhídrico diluido se puede añadir para completar la desprotección, una vez que la ciclización ha ocurrido. En la etapa seis, el éster entonces es convertido a la amida (15) a través del tratamiento con hidróxido de amonio en metanol, a una temperatura que varía de cerca de 25°C a cerca de 70°C en un tubo sellado. El compuesto intermedio (1 1 ) en donde A es -CH2- o -CH2-CH2-, así como los compuestos intermedios (12) y (13) en donde A es seleccionado de -CH2-, -CH2-CH2- y -CH2-C(CH3)2- son novedosos y, por tanto, representan un objetivo adicional de la presente invención.
ESQUEMA III El esquema III ¡lustra el procedimiento sintético general para la preparación de derivados de benzodipirazol de fórmula general (I) en donde B además está substituido por un grupo L-R2 en donde L es NH. En la etapa uno la 3-etoxi-ciclohex-2-enona comercialmente disponible (16) se condensa con oxalato de dietilo para producir el dicetoéster (17), el cual posteriormente reacciona, en la etapa dos con una hidrazina adecuadamente substituida (8) para proporcionar el derivado de pirazol (18). En la etapa tres el pirazol (18) es tratado en presencia de una base, tal como bistrimetilsililamida de litio, con un isotiocianato (19) opcionalmente sustituido para producir el intermedio (20), entonces es convertido al éster 3-aminobenzodipirazol de la fórmula (21 ). En la última etapa, el éster (21 ) finalmente es convertido a la amida correspondiente (22) bajo condiciones operativas estándar. Los isotiocianatos de fórmula general (19) son comercialmente disponibles o se pueden obtener a través procedimientos sintéticos que están descritos muy bien en la literatura.
ESQUEMA IV BR-(CH2)r-NH-Boc LiOIBu/DMF H El esquema IV describe la trayectoria sintética general para obtener compuestos de fórmula general (I) en donde Y y Z están unidos para formar un anillo lactámico adicional y A preferiblemente es seleccionado de -CH2-, -CH2-CH2- o -CH2-C(CH3)2-. Más generalmente, el esquema IV también se puede usar para obtener compuestos de fórmula general (I) en donde el grupo L-R2 está unido a Y. En la primera etapa, el compuesto intermedio (23) reacciona con hidrazina para formar el derivado pirazol (24). Este entonces es alquilado en la etapa dos, usando un haluro de alquilo que tiene un grupo amino protegido, por ejemplo como un grupo terc-butoxi-carbonil amino (BOC). En la etapa tres, después del retiro del grupo de protección, el intermedio (25) se deja ciclizar para formar el compuesto final (26) bajo condiciones operativas estándar.
ESQUEMA V CONDICIONES 28 NH2 NaOH/NaCIO REFLUJO-15 IN; 49% El esquema V se refiere algunos ejemplos que describen la posibilidad de obtener compuestos de fórmula general (I), sustituidos diferentemente en Ri . Preferiblemente, A se selecciona del grupo que consiste de -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-C(CH3)2- y -CH=CH-. Las reacciones anteriores de transformación generalmente se lleva a cabo al hacer reaccionar apropiadamente el grupo alcoxicarbonilo del intermediario (27) o el grupo aminocarbonilo del intermediario (28), cada uno de los cuales puede ser protegido adecuadamente. Las transformaciones y condiciones experimentales relacionadas que se muestran en el esquema V son fácilmente evidentes para un experto en la técnica y se proveen por ello únicamente con propósito de ejemplificación, sin restringir el alcance de la invención.
ESQUEMA VI (i) (i) A=-CH=CH- El esquema sintético VI describe un procedimiento general para transformar los compuestos de fórmula (I) en donde tanto B y los anillos X, Y, Z son como se definen en la fórmula general anterior y A es -CH2-CH2-, a las contrapartes aromáticas correspondientes de fórmula general (I) en donde A es -CH=CH-. La oxidación del anillo central se puede lograr de conformidad con técnicas convencionales, por ejemplo utilizando derivados de quinona activados, por ejemplo 2,3-dicloro-5,6-diciano-1 ,4-benzoquinona o, alternativamente, paladio sobre carbón en un solvente adecuado como decalina, a temperaturas elevadas. Cuando se preparan los compuestos de fórmula (I) de conformidad con cualquier variante del procedimiento, todas las cuales pretende estar dentro del alcance de la presente invención, los grupos funcionales opcionales dentro de los materiales de partida, los reactivos o intermediarios de los mismos, y que podrían generar reaccione secundarias no deseadas, necesitan ser protegidos apropiadamente de conformidad co técnicas convencionales. De igual manera, la conversión de estos últimos en los compuestos desprotegidos libres puede llevarse a cabo de conformidad con procedimientos conocidos. Se pueden obtener las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) o, alternativamente, sus compuestos libres a partir de las sales de los mismos, de conformidad con métodos convencionales. Se conocen cualquiera del material de partida dentro de los esquemas I a VI y los reactivos de los mismos o pueden prepararse fácilmente de conformidad con métodos conocidos.
A partir de todo lo anterior, también es evidente para el experto en la técnica que cualquier compuesto de la fórmula (I) de la invención se puede preparar al trabajar análogamente con lo que se ha reportado en cualquiera de los esquemas I a VI y, quizás, al proveer opcionalmente cualquier modificación requerida a las reacciones anteriores, caso por caso. Sin embargo, dichas reacciones se conocen y se adoptan convencionalmente al preparar derivados heterocíclicos tricíclicos de fórmula (I) y compuestos substituidos de los mismos. Farmacología Los compuestos de fórmula (I) son activos como inhibidores de la proteína cinasa y son por ello útiles, por ejemplo, para restringir la proliferación no regulada de células tumorales. En terapia, se pueden utilizar el tratamiento de varios tumores, como aquellos reportados previamente, así como en el tratamiento de otros trastornos p rol iterativos celulares como psoriasis, la proliferación de células lisas vasculares asociada con ateroesclerosis y la estenosis y restenosis post-quirúrgicas y en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. La actividad inhibidora de inhibidores putativos de Cdk/ciclina y la potencia de compuestos seleccionados fue determinada a través de un método de ensayo con base en el uso de la tecnología SPA (Amersham Pharmacia Biotech). El ensayo consiste en la transferencia de la porción de fosfato marcada con radiactividad por la cinasa a un substrato biotinilado. Se permite la unión del producto biotinilado marcado con 33P resultante con perlas de SPA recubiertas con estreptavidina (capacidad de biotina 130 pmol/mg), y se midió la luz emitida en un contador de centelleo.
Ensayo de inhibición de la actividad de Cdk2/ciclina A Reacción de cinasa: Se añadieron 4 µ? de substrato de histona H1 biotinilada interna (Sigma #H-5505), 10 µ? ATP (0.1 microCi P33 ?-???), 4.2 ng de complejo Cdk2/Ciclina A, en un volumen final de 30 µ? de solución reguladora (TRIS HCI 10 mM pH 7.5, MgCI2 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml BSA) a cada pozo de un fondo de 96U. Después de 30 minutos a una incubación a temperatura ambiente, se detuvo la reacción mediante 100 µ? PBS + 32 mM EDTA + 0.1 % Tritón X-100 + 500 µ ATP, que contenía 1 mg de perlas SPA. Posteriormente se transfiere un volumen de 1 10 µ? al Optiplate. Después de una incubación de 20 minutos para capturar el substrato, se añadieron 100 µ? CsCI 5M para permitir la estratificación de perlas a la parte superior de la placa y se dejó en reposo 4 horas antes del conteo de radioactividad en el instrumento Top-Count.
Determinación de IC50: Se probaron los inhibidores a diferentes concentraciones a una escala de 0.0015 a 10 µ?. Se analizaron los datos experimentales mediante el programa de computadora GraphPad Prizm utilizando la ecuación logística de 4 parámetros: y=fondo+(parte superior-fondo)/(1 +10 ((loglC50-x)*pendiente)) en donde x es el logaritmo de la concentración del inhibidor, y es la respuesta; y empieza en el fondo y va subiendo a la parte superior con una forma sigmoide.
Cálculo de Ki: Método experimental: Se llevó a cabo la reacción en solución reguladora (10 mM, Tris, pH 7.5, 10 mM MgCI2, 0.2 mg/ml BSA, 7.5 mM DTT) que contenía 3.7 nM de enzima, histona y ATP (una relación constante de ATP en frío/marcado de 1 /3000). Se detuvo la reacción con EDTA y se capturó el substrato en fosfomembrana (placas de 96 pozos Multiscreen de Millipore). Después de un lavado extensivo, las placas de tamices múltiples se leen en un Top Count. Se midió el control (tiempo cero) para cada concentración de ATP y de histona.
Diseño experimental: Se midieron las velocidades de reacción en diferentes concentraciones de cuatro ATP, substrato (histona) e inhibidor. Se diseñó una matriz de concentración de 80 puntos alrededor de los valores correspondientes de ATP y de Km de substrato, y de los valores IC50 del inhibidor (0.3, 1 , 3, 9 veces los valores Km ó IC50). Un experimento de curso del tiempo preliminar en ausencia de inhibidor de las diferentes concentraciones de ATP y substrato permiten la selección de un punto final en el tiempo (10 minutos) en la escala lineal en la reacción para el experimento de determinación de Ki. Estimaciones de parámetro cinético: se calcularon los parámetros cinéticos mediante una regresión no lineal por mínimos cuadrados simultánea, utilizando la [Ecuación 1] (inhibidor competitivo respecto a ATP, mecanismo aleatorio) utilizando el conjunto de datos completo (80 puntos): Vm»A»B V — Ka R TEc 11 a·?a·?6 + a·?a·? + a·?d·? + ?·? + a· ·/·( ¾ + = L ' J Ki ß en donde a=[ATP], B=[Substrato], l=[lnhibidor], Vm= velocidad máxima, Ka, Kb, Ki las constantes de disociación de ATP, substrato e inhibidor respectivamente, y ß el factor de cooperatividad entre la unión del substrato y ATP y la unión de substrato y el inhibidor respectivamente. Adicionalmente, se han caracterizo los compuestos seleccionados en un panel de ser/treo cinasas relacionadas estrictamente con el ciclo celular (Cdk2/Ciclina E, Cdk1/ciclina B1, Cdk5/p25, Cdk4/Ciclina D1), y también por su especificidad en MAPK, PKA, EGFR, IGF1-R, Aurora-2 y Akt.
Ensayo de inhibición de la actividad de Cdk2/Ciclina E Reacción de cinasa Se añadieron 10 µ? de substrato de histona H1 biotinilada interna (Sigma # H-5505), 30 µ???? (0.3 microCi ?33?-???), 4 ng complejo GST-Cdk2/Ciclina E, inhibidor en un volumen final de 30 µ? de solución reguladora (TRIS HCI 10 mM pH 7.5, MgCI2, 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml BSA) a cada pozo de un fondo 96 U. Después de 60 minutos a una incubación a temperatura ambiente, se detuvo la reacción mediante 100 µ? PBS + 32 mM EDTA + 0.1 % Tritón X-100 + 500 µ? ATP, que contenía 1 mg de perlas SPA. Posteriormente se transfiere a un volumen 1 10 µ? al Optiplate. Después de una incubación de 20 minutos para capturar el substrato, se añadieron 100 µ? CsCI 5M para permitir la estratificación de perlas a la parte superior de la placa y se dejó en reposo 4 horas antes del conteo de radioactividad en el instrumento Top-Count. Determinación de IC50: ver arriba Ensayo de inhibición de la actividad de Cdk2/Ciclina E Reacción de cinasa Se añadieron 4 µ? de substrato de histona H1 biotinilada interna (Sigma # H-5505), 20 µ? ATP (0.2 microCi ?33?-???), 3 ng complejo Cdk1/Ciclina B, inhibidor en un volumen final de 30 µ? de solución reguladora (TRIS HCI 10 mM pH 7.5, MgCI2 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml BSA) a cada pozo de un fondo 96 U. Después de una incubación a temperatura ambiente durante 20 minutos, se detuvo la reacción mediante 100 µ? PBS + 32 mM EDTA + 0.1 % Tritón X-100 + 500 µ? ATP, que contenía 1 mg de perlas SPA. Posteriormente se transfiere un volumen de 10 µ? al Optiplate. Después de una incubación de 20 minutos para capturar substrato, se añadieron 10 µ? CsCI 5M para permitir la estratificación de perlas a la parte superior del Optiplate y se dejó en reposo 4 horas antes del conteo de radioactividad en el instrumento Top-Count. Determinación de IC50: ver arriba Ensayo de inhibición de la actividad de Cdk5/p25 Se llevó a cabo el ensayo de inhibición de la actividad de Cdk5/p25 de conformidad con el siguiente protocolo. Reacción de cinasa: se añadieron 10 µ? de substrato de histona H1 biotinilada (Sigma # H-5505), 30 µ? ATP (0.3 microCi ?33?-???), 15 ng complejo CDK5/p25, inhibidor en un volumen final de 30 µ? de solución reguladora (TRIS HCI 10 mM pH 7.5, MgCI2 10 mM, DTT 76.5 mM + 0.2 mg/ml BSA) a cada pozo de un fondo 96 U. Después de una incubación a temperatura ambiente durante 30 minutos, se detuvo la reacción mediante 100 µ? PBS + 32 mM EDTA + 0.1 % Tritón X-100 + 500 µ? ATP, que contenía 1 mg de perlas SPA. Posteriormente se transfiere un volumen de 1 10 µ? al Optiplate. Después de una incubación de 20 minutos para capturar substrato, se añadieron 10 µ? CsCI 5M para permitir la estratificación de perlas a la parte superior de la placa y se dejó en reposo durante 4 horas antes del conteo de radioactividad en el instrumento Top-Count.
Determinación de IC50: ver arriba Ensayo de inhibición de la actividad de Cdk4/Ciclina D1 Reacción de cinasa Se añadieron 0.4 uM µ? de substrato GST-Rb de ratón (769-921 ) (#sc-41 12 de Santa cruz), 10 µ? ATP (0.5 µ? ?33?-???), 100 mg de GST-Cdk4/Ciclina D1 , expresada en baculovirus, concentraciones adecuadas de inhibidor en un volumen final de 50 µ? de solución reguladora (TRIS HCI 10 mM pH 7.5, MgCI2 10 mM, 7.5 mM DTT+ 0.2 mg/ml BSA) a cada pozo de una placa de pozos de fondo 96 U. Después de una incubación a 37°C durante 40 minutos, se detuvo la reacción mediante 20 µ? EDT 120 mM.
Captura Se transfirieron 60 µ? de cada pozo a una placa MultiScreen, para permitir la unión del substrato al filtro de fosfocelulosa. Posteriormente, se lavaron las placas 3 veces con PBS libre de Ca++/Mg++, 150 µ./????, y se filtró mediante el sistema de filtración MultiScreen.
Detección Se permitió que se secaran los filtros a 37°C, posteriormente se añadieron 100 µ?/???? de centelleante y se detectó el fragmento Rb marcado con 33P mediante conteo de radioactividad en el instrumento Top-Count.
Determinación de IC50: ver arriba.
Ensayo de inhibición de actividad de MAPK Reacción de cinasa Se añadieron 10 µ? de substrato MBP biotinilado interno (Sigma # M-1891 ), 15 µ? ATP (0.15 microCi ?33?-???), 30 ng GST-MAPK (Upstate Biothecnology # 14-173), inhibidor en un volumen final de 30 µ? de solución reguladora (TRIS HCI 10 mM pH 7.5, MgCI2 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml BSA) a cada pozo de un fondo 96 U. Después de una incubación a temperatura ambiente durante 30 minutos, se detuvo la reacción mediante 100 µ? PBS + 32 mM EDTA + 0.1 % Tritón X-100 + 500 µ? ATP, que contenía 1 mg de perlas SPA. Posteriormente se transfiere un volumen de 1 10 µ? al Optiplate. Después de una incubación de 20 minutos para la captura del substrato, se añadieron 100 µ? CsCI 5M para permitir la estratificación de perlas a la parte superior de Optiplate y se dejo en reposo durante 4 horas antes del conteo de radioactividad en el instrumento Top-Count. Determinación IC50: ver arriba Ensayo de inhibición de actividad de PKA Reacción de cinasa Se añadieron 10 µ? de substrato de histona H1 biotinilada interna (Sigma # H-5505), 10 µ? ATP 80.2 microM ?33?-???), 0.45 U PKA (sigma # 2645), inhibidor en un volumen final de 30 µ? de solución reguladora (TRIS HCI 10 mM pH 7.5, MgCI2, 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml BSA) a cada pozo de un fondo 96 U. Después de una incubación a temperatura ambiente durante 90 minutos, se detuvo la reacción mediante 100 µ? PBS + 32 mM EDTA + 0.1 % Tritón X-100 + 500 µ? ATP, que contenía 1 mg de perlas SPA. Posteriormente se transfiere a un volumen de 1 10 µ? al Optiplate. Después de una incubación de 20 minutos para la capturar del substrato, se añadieron 100 µ? CsCI 5M para permitir la estratificación de perlas a la parte superior del Optiplate y se dejo en reposo 4 horas antes del conteo de radio actividad en el instrumento Top-Count. Determinación de IC50: ver arriba Ensayo de inhibición de la actividad de EGFR Reacción de cinasa: Se añadieron 10 µ? de substrato MBP biotinilado interno (Sigma # M-1891 ), 2 µ ATP (0.04 microCi ?33?-???), 36 ng de GST-EGFR, expresado en célula de insecto, inhibidor en un volumen final de 30 µ? de solución reguladora (Hepes 50 mM pH 7.5, MgC 3 mM, MnCl2 3 mM, DTT 1 mM, NaVO3, 3 µ? + 0.2 mg/ml BSA) a cada pozo de un fondo 96 U. Después de una incubación a temperatura ambiente durante 20 minutos, se detuvo la reacción mediante 100 µ? PBS + 32 mM EDTA + 0.1 % Tritón X-100 + 500 µ? ]ATP, que contenía 1 mg de perlas SPA. Posteriormente se transfiere un volumen de 1 10 µ? al Optiplate. Después de una incubación de 20 minutos para la captura del substrato, se añadieron 100 µ? CsCI 5M para permitir la estratificación de las perlas en la parte superior del Optiplate y se dejó en reposo 4 horas antes del conteo de radioactividad en el instrumento Top-Count. Determinación de IC50: ver arriba Ensayo de inhibición de la actividad de IGF1 -R Se llevó a cabo en ensayo de inhibición de la actividad de IGF1 -R de conformidad con el siguiente protocolo. Reacción de cinasa: se añadieron 10 µ? del substrato MBP biotinilado (Sigma cat. # M-1891 ), 0-20 µ? inhibidor, 6 µ? ATP, 1 microCi 33P-ATP, y 22.5 ng GST-IGF1-R (preincubados durante 30 minutos a temperatura ambiente con 60 µ de ATP frío) en un volumen final de 30 µ? de solución reguladora (50 mM HEPES pH 7.9, 3 mM MnCI2, 1 mM DTT, 3 µ? NaV03) a cada pozo de una placa de pozos de fondo 96 U. Después de incubarse a 35 minutos a temperatura ambiente, se detuvo la reacción mediante la adición de 100 µ? solución reguladora PBS que contenía 32 nM EDTA, 500 µ? de ATP frío, 0.1 % Tritón X100 y 10 mg/ml de perlas de SPA recubiertas con estreptavidina. Después de una incubación durante 20 minutos, se retiraron 10 µ?_ de suspensión y se transfirieron al OPTIPLATE de 96 pozos que contenían 100 µ? CsCI 5M. Después de 4 horas, se leyeron las placas durante 2 minutos en un lector de radioactividad TOP-Count Packard.
Ensayo de inhibición de la actividad de Aurora-2 Reacción de cinasa: Se añadieron 8 µ? de péptido biotinilado (4 repeticiones de LRRWSLG), 10 µ? ATP (0.5 uCi, P33 ?-???), 15 ng Aurora 2, inhibidor en un volumen final de 30 µ? de solución reguladora (HEPES 50 mM pH 7.0, MgCI2 10 mM, 1 mM DTT, 0.2 mg/ml BSA, 3 µ? ortovanadato) a cada pozo de una placa de pozos de fondo 96 U. Después de una incubación a temperatura ambiente durante 30 minutos, se detuvo la reacción y se capturó el péptido biotinilado al añadir 100 µ? de suspensión de perla.
Estratificación: Se añadieron a cada pozo 100 µ de CsCI2 5M y se dejaron en reposo 4 horas antes de contar la radioactividad en el instrumento Top-Count. Determinación de IC50: ver arriba Ensayo de inhibición de la actividad de Cdc7/dbf4 Se llevó a cabo en ensayo de inhibición de la actividad de Cdc7/dbf4 de conformidad con el siguiente protocolo.
El substrato B¡otina-MCM2 es transfosforilado mediante el complejo Cdc7/Dbf4 en presencia de ATP trazado con ?33-???. Posteriormente se captura el substrato de Biotina-MCM2 fosforilado mediante perlas de SPA recubiertas con estreptavidina y se evalúa el grado de fosforilación mediante conteo ß. Se llevó a cabo en ensayo de inhibición de la actividad de Cdc7/dbf4 en placa de 96 pozos de conformidad con el siguiente protocolo. A cada pozo de la placa se añadieron: -10 µ? substrato (MCM2, 6 µ? biotimilado, concentración final de 6 µ?) - 10 µ? enzima (Csc7/Dbf4, concentración final de 12.5 nM) - 10 µ? de compuesto de prueba (12 concentraciones en incremento en la escala de nM a µ? para generar una curva de dosis-respuesta) - 10 µ? de una mezcla de ATP frío (concentración final de 10 µ?) y ATP radioactivo (una relación molar de 1/2500 con ATP frío) fue utilizada posteriormente para iniciar la reacción que se permitió tuviera lugar a 37°C. Se diluyeron el substrato, enzima y ATP en 50 mM HEPES pH 7.9 que contenía 15 mM MgCl2, 2 mM DTT, 3 µ? Na 03, 2 mM glicerofosfato y 0.2 mg/ml BSA. El solvente para los compuestos de prueba también contenía 10% DMSO. Después de una incubación durante 20 minutos, se detuvo la reacción al añadir a cada pozo 100 µ? de PBS pH 7.4 que contenía 50 mM EDTA, 1 mM de ATP frío, 0.1 % Tritón X100 y 10 mg/ml de perlas de SPA recubiertas con estreptavidina. Después de una incubación a temperatura ambiente durante 15 minutos para permitir la interacción de las perlas de SPA con estreptavidina -MCM2 biotinilado, se capturaron las perlas en una placa de filtro con 96 pozos (UnifilterR GF/B™) utilizando un cosechador de células Packard (Filtermate), se lavó con agua destilada y posteriormente se contaron utilizando un Top Count (Packard). Los conteos se sustrajeron en blanco y posteriormente se analizaron los datos experimentales (cada punto por triplicado) para la determinación de IC50 utilizando un análisis de regresión no lineal (Sigma Plot). Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención, que son adecuados para su administración a un mamífero, por ejemplo a humanos, se pueden administrar por las rutas usuales y el nivel de dosis depende de la edad, peso, condiciones del paciente y la ruta de administración. Por ejemplo, una dosis adecuada adoptada para la administración oral de un compuesto de fórmula (I) puede estar en la escala de alrededor de 10 a aproximadamente 500 mg por dosis, de 1 a 5 veces diariamente. Los compuestos de la invención se pueden administrar en una variedad de formas de dosis, por ejemplo oralmente, en forma de tabletas, cápsulas, tabletas recubiertas con azúcar o película' soluciones líquidas o suspensiones, rectalmente en forma de supositorios; parenteralmente, por ejemplo ¡ntramuscularmente, o mediante una inyección o infusión intravenosa y/o intratecal y/o intraespinal. Adicionalmente, los compuestos de la invención se pueden administrar ya sea como agentes individuales o, alternativamente, en combinación con tratamientos anticáncer conocidos como terapia de radiación o régimen de quimioterapia en combinación con agentes citostáticos o citotóxicos, agentes de tipo antibiótico, agentes de alquilación, agentes antimetabolito, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes tipo interferón, inhibidores de ciclooxigenasa (por ejemplo inhibidores de COX-2), inhibidores de metalomatriz proteasa, inhibidores de telomerasa, inhibidores de tirosina cinasa, agentes del receptor de factor anticrecimiento, agentes Anti-HER, agentes Anti-EGFR, agentes antiangiogénesis, inhibidores de farnesiltransferasa, inhibidores de la ruta de transducción de la señal ras-raf, inhibidores del ciclo celular, otros inhibidores de Cdks, agentes de unión a tubulina, inhibidores de topoisomerasa I, inhibidores de topoisomerasa II y similares. Como un ejemplo, se pueden administrar los compuestos de la invención en combinación con uno o más agentes quimioterapéuticos como, por ejemplo, exemestano, formestano, anastrozol, letrozol, fadrozol, taxano, derivados de taxano, taxanos encapsulados, CPT-1 1 , derivados de cantotecina, glicósido de antraciclina, por ejemplo doxorubicina, idarubicina, epirubicina, etopósido, navelbina, vinblastina, carboplatin, cisplatin, fosfato de estramustina, celecoxib, tamoxifen, raloxifen, Sugen SU-5416, Sugen SU- 6668, herceptina y similares, opcionalmente con formulaciones liposomales de los mismos. Si se formula como una dosis fija, dichos productos de combinación en planos compuestos de esta invención dentro de la escala de dosis descrita anteriormente y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de la escala de dosis aprobada. Los compuestos de fórmula (I) pueden ser utilizados secuencialmente con agentes anticáncer conocidos cuando es inapropiada una formulación de combinación. La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable (que puede ser un portador o un diluyente). Usualmente se preparan las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención siguiendo métodos convencionales y se administran en una forma farmacéuticamente adecuada. Por ejemplo, las formas orales sólidas pueden contener, junto con el compuesto activo, diluyentes por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, sucrosa, celulosa, almidón de maíz o almidón de papa; lubricantes por ejemplo sílice, talco, esteárico, estearato de magnesio o calcio y/o polietilenglícoles; agentes aglutinantes, por ejemplo almidones, goma arábiga, gelatina, metilcelulosa, carboximetílcelulosa o polívinil pírrolidona; agentes de separación, por ejemplo un almidón, algínico, algínatos o glicolato almidón de sodio; mezclas efervescentes; colorantes; edulcorantes; agentes de humectación como lecitina, polisorbatos, lauril sulfatos; y en general, sustancias no tóxicas y farmacológicamente inactivas utilizadas en formulaciones farmacéuticas. Dichas preparaciones farmacéuticas se pueden fabricar de manera conocida, por ejemplo mediante procedimientos de mezclado, granulado, formación de tabletas, recubrimiento con azúcar o recubrimiento con película. Las dispersiones líquidas para administración oral pueden ser por ejemplo jarabes, emulsiones y suspensiones. Los jarabes pueden contener como portador, por ejemplo sacarosa o sacarosa con glicerina y/ manitol y/o sorbitol. Las suspensiones y las emulsiones pueden contener como vehículo, por ejemplo, una goma natural, agar, alginato de sodio, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o alcohol polivinílico. La suspensión o soluciones para inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el compuesto activo, un portador farmacéuticamente aceptable, por ejemplo agua estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, por ejemplo propilenglicol y, si se desea, una cantidad adecuada de clorhidrato de lidocaína. Las soluciones para inyecciones o infusiones intravenosas pueden contener como portador, por ejemplo, agua estéril o preferiblemente pueden tener la fórmula de soluciones saladas estériles acuosas isotónicas o pueden contener como portador propilenglicol. Los supositorios pueden contener junto con el compuesto activo un portador farmacéuticamente aceptable, por ejemplo mantequilla de cacao, polietilenglicol, un agente tensioactivo de éster graso de polioxietilensorbitán o lecitina. Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar mejor la presente invención sin representar restricción alguna a la misma.
EJEMPLO 1 1 -(4-Metoxifenil), 1 A5,6-tetrahidropirazolof3,4-elindazol-3-carboxilato de etilo Paso 1 : Se suspendió clorhidrato de hidrazina (6.28 g, 59.8 mmoles) en metanol (100 mi) y se trató con una solución NaOH 2N (90 mi, 3 eq.). Posteriormente se añadió 2-[(dimetilamino)metilen]-ciclohexano-1 ,3-diona (10 g, 59.8 mmoles) y la mezcla se mantuvo a 80°C durante 3 horas. Después del enfriado, se neutralizó la mezcla con HCI N y se evaporó a sequedad. Se extrajo el sólido con acetato de etilo (100 mi x 3) a 50°C. Se recolectaron los extractos y se evaporaron para generar 1 ,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona (8.03 g, R=98%) puro como un sólido cristalino amarillo. 1H RMN (CDCI3/300 MHz) 2.16 (m, 2H); 2.52 (m, 2H); 2.90 (t, 2H); 8.00 (s. 1 H).
Paso 2: A una suspensión de 1 ,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona (8 g, 58.75 mmoles) y cloruro de tritilo (18.02 g, 64.64 mmoles) en diclorometano (160 mi), se añadió gota a gota trietilamina (9.8 mi, 70.50 mmoles). La reacción fue ligeramente exotérmica. Después de agitación de la noche a la mañana, la capa orgánica se lavó con agua, se seco sobre gS04 y se evaporó a sequedad. El material crudo se captó con hexano, se mantuvo bajo una agitación vigorosa durante 15 minutos y se filtró sobre buchner para generar 2-tritil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona (21 g, R=94%). 1H RMN (CDCI3/300 MHz) 2.14 (m, 2H); 2.48 (m, 2H); 2.89 (m, 2H); 7.13 (m, 6H); 7.32 (m, 9H); 7.87 (s, 1 H).
Paso 3: A una suspensión de 2-thtil-2,5,6,7-tetrah¡dro-4H-¡ndazol-4-ona (20 g, 52.84 mmoles) y oxalato de etilo (7.88 mi, 58.13 mmoles) en etil éter (150 mi), se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de litio 1 M en THF (56.54 mi). La pasta aguada se agitó de la noche a la mañana, se vertió en una solución de NaH2P0 20% (200 mi) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se evaporaron a sequedad. El residuo se captó con etanol y se filtró para generar oxo(4-oxo-2-tritil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)acetato de etilo como un sólido rosa (23.5 g, R=93%). 1H RMN (CDCI3/3OO MHz) 1 .40 (t, 3H); 2.86 (m, 2H); 3.07 (m, 2H); 4.35 (q, 2H); 7.14 (m, 6H), 7.33 (m, 9H); 7.91 (s, 1 H).
Paso 4: Una suspensión de oxo(4-oxo-2-tritil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)acetato de etilo (400 mg, 0.84 mmoles) y clorhidrato de (4-metoxifenil)-hidrazina (164 mg, 0.94 mmoles) en ácido acético (4 mi) se agitó a 65°C durante 3 horas. Después del enfriado, la suspensión resultante se filtró sobre buchner y se lavó, en secuencia, con ácido acético, etil éter y agua para obtener 1 -(4-metoxifenil)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo (230 mg, R=81 %) como un sólido blanco. 1 H RMN (DMSO-dg OO MHz) 1 .25 (t, 3H; 2.83-3.15 (m, H); 3.82 (s. 3H); 4.23 (q, 2H); 7.16 (d, 2H); 7.46 (d, 2H). Al trabajar de conformidad con un procedimiento análogo, se prepararon los siguientes compuestos: 1 -[4-aminosulfonil)fenil]-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo 1H RMN (DMSO-de/400 MHz) 1 .3 (t, 3H); 2.8-3.1 (2d, 4H); 4.3 (q, 2H); 7.35 (s, 1 H); 7.5 (d, 2H); 7.8-8.1 (2d, 4H); 1 -{4-[(metilamino)sulfonil]fenil}-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-elindazol-3-carboxilato de etilo 1H RMN (DMSO-de400 MHz) 1 .26 (t, 3H); 2.43 (m, 3H); 2.85-3.09 (m, 4H); 4.31 (q, 2H); 7.39 (bs, 1 H); 7.58 (q, 1 H); 7.87 (d, 2H); 7.97 (d, 2H). 1-{4-[(butilamino)sulfonil]fenil}-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]¡ndazol-3-carboxilato de etilo 1H RMN (DMSO- V400 MHz) 0.79 (t, 3H); 1 .13-1.39 (m, 7H); 2.79 (q, 2H); 2.83 (t, 2H); 3.07 (t, 2H); 4.31 (q, 2H); 7.32 (s, 1 H); 7.71 (t, 1 H); 7.85 (d, 2H); 7.88 (d, 2H). 1 -{4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo 1H RMN (DMSO-de/400 MHz) 1.25 (t, 3H); 2.62 (s, 6H); 2.89 (t, 2H); 3.07 (t, 2H); 4.26 (q, 2H); 7.41 (s, 1 H); 7.89-7.96 (m, 4H); 1-{4-[(diprop-2-inilamino)sulfonilo]fenil}-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo 1H RMN (DMSO-cfe/400 MHz)1 .25 (t,3H); 2.85-3.1 (m, 4H); 3,2 (s, 2H); 4.18(d, 4H); 4.35(q, 2H); 7.35 (s, 1 H); 7.89-8.1 (2d, 4H); 1-[4-(anilinosulfonil)fenil]-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo 1H RMN (DMSO-de/400 MHz)1.24 (t,3H); 2.86(t,2H); 3.04 (t,2H); 4.29 (q, 2H); 7.01 -7.25 (m, 6H); 7.79 (d, 2H); 7.85 (d, 2H); 1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo 1H RMN (DMSO-de/400 MHz); 1.31 (t, 3H); 2.89 (t, 2H); 3.07 (t, 2H); 4.31 (q, 2H); 7.40 (s, 1 H); 7.91 (d, 2H); 8.12 (d, 2H); 1-(4-{[(2-hidroxipropil)amino]sulfonil}fenil)-1 , 4,5,6-tetrah¡dropirazolo[3,4-e]indazol-3-carbox¡lato de etilo H RMN (DMSO-d6/400 MHz) 1.01 (d, 3H); 1 .25 (t, 3H); 2.75 (m, 2H); 2.85-3.1 (2 t, 4H); 3.6 (dd, 1 H); 4.35 (dd, 1 H; 7.35 (s, 1 H); 7.7 (t, 1 H); 7.85-8.05 (2d, 4H); 1-[4-(aminocarbonil)fenil]-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo 1H RMN (DMSO-d6/400 MHz); 1 .31 (t, 3H); 2.88 (t, 2H); 3.07 (t, 2H); 4.31 (q, 2H); 7.21 (bs, 1 H); 7.43 (s, 1 H); 7.69 (d, 2H); 8.07 (d, 2H); 8.19 (s, 1 H); 1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo 1H RMN (DMSO-de/400 MHz); 1 .3 (t, 3H); 2.8-3.05 (2t, 4H); 4.3 (m, 2H); 7.7 (bs, 1 H); 1 -fenil-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo 1H RMN (DMSO-de/400 MHz); 1.3 (t, 3H); 2.86 (m, 2H); 3.07 (m, 2H); 4.29 (q, 2H); 7.47 (s, 1 H); 7.47 (s, 1 H); 7.54-7.60 (m, 5H); 1 -(4-fluorofenil)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo 1H RMN (DMSO-de/400 MHz); 1 .3 (t, 3H); 2.85-3.1 (m, 4H); 4.3 (q, 2H); 7.2 (s, 1 H); 7.4-7.7 (m, 4H); 1 -(4-bromofeníl)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo H RMN (DMSO-de/400 MHz); 1.30 (t, 3H); 2.88 (t, 2H); 3.04 (t, 2H); 4.29 (q, 2H); 7.27 (s, 1 H); 7.57 (d, 2H); 7.78 (d, 2H); 1 -(4-metilfenil)-1 ,4,5,6-tetrah¡dropirazolo[3,4-e]¡ndazol-3-carboxilato de etilo 1H RMN (DMSO-de/400 MHz); 1.3 (t, 3H); 2.4 (s, 2H); 2.8-3.1 (2t, 4H); 4.3 (q, 2H); 7.1 (bs, 1 H); 7.4-7.5 (2d, 4H); 1 -(4-clorofenil)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo 1H RMN (DMSO-de/400 MHz); 1 .3 (t, 3H); 2.8-3.1 (m, 4H); 4.3 (q, 2H); 7.35 (bs, 1 H); 7.65 (s, 4H); 1 -(4-cianofenil)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo 1H RMN (DMSO-de/400 MHz); 1.31 (t, 3H); 2.88 (m, 2H); 3.05 (m, 2H); 4.31 (q, 2H); 7.25 (s, 1 H); 7.85 (d, 2H); 8.06 (d, 2H); 1 -(4-nitrofenil)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo 1H RMN (DMSO-de/400 MHz); 1.31 (t, 3H); 2.89 (m, 2H); 3.05 (t, 2H); 4.32 (q, 2H); 7.47 (s, 1 H); 7.93 (d, 2H); 8.43 (d, 2H); 1 -[4-(trifluorometil)fenil]-1 ,4,5,6-tetrah¡dropirazolo[3,4-e]indazolo-3-carboxilato de etilo 1H RMN (DMSO-de/400 MHz); 1.31 (t, 3H); 2.87 (m, 2H); 3.09 (M, 2H); 4.32 (q, 2H); 7.42 (bs, 1 H); 7.47 (s, 1 H); 7.87 (d, 2H); 7.96 (d, 2H); 1 -benzil-1 A5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo 1H RMN (DMSO-de/400 MHz); 1 .3 (t, 3H); 2.8-3.05 (m, 4H); 4.2 (q, 2H); 5.5 (s, 1 H); 7.1-7.25 (m, 5H); 1 -(3-hidroxibenzil-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo 1H RMN (DMSO-de/400 MHz); 1.3 (t, 3H); 2.8-3.05 (2t, 4H); 4.25 (q, 2H); 5.4 (s, 2H); 6.5 (s, 1 H); 6.7 (m, 2H); 7.1 (t, 1 H); 7.8 (bs, 1 H); 9.4 (s, 1 H); 1-piridin-2-il-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo 1H RMN (DMSO-de 400 MHz); 1.3 (t, 3H); 2.8-3.1 (2t, 4H); 4.35 (q, 2H); 7.45 (t, 1 H); 7.9-8.1 (d+t, 2H); 8.15 (bs, 1 H); 8.6 (d, 1 H); l-íe-cloropiridazin-S-iO-I ^.S.e-tetrahidropirazoloIS^-elindazol-S-carboxilato de etilo 1H RMN (DMSO-de/400 MHz); 1.35 (t, 3H); 2.9-3.1 (2t, 4H); 4.38 (dd, 2H); 8.1 (s, 1 H); 8.15-8.25 (d, 2H); 1-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo 1H RMN (DMSO-de 400 MHz); 1.3 (t, 3H); 2.85-3.1 (2t, 4H); 4.35 (q, 2H); 8.15 (s, 1 H); 8.2-9.4 (2d. 2H); 1-(3-metilfenil)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo H RMN (DMSO-d6/400 MHz); 1.3 (t, 3H); 2.4 (s, 3H); 2.8-3.1 (2t, 4H); 4.3 (q, 2H); 7.2 (bs, 1 H); 7.35-7.5 (m, 4H); 1-(3-clorofenil)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo 1H RMN (DMSO-de/400 MHz); 1.3 (t, 3H); 2.8-3.1 (2m, 4H); 4.3 (q, 2H); 7.3 (s, 1 H); 7.6-7.7 (2s, 4H); 1-(3-fluorofenil)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo 1H RMN (DMSO-de/400 MHz); 1 .3 (t, 3H); 2.8-3.1 (2m, 4H); 4.3 (q, 2HJ; 7.3 (s, 1 H); 7.5-7.7 (m, 4H); 4,4-dimetil-1-(4-metilfenil)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo H RMN (DMSO-de/400 MHz); 1.29 (t, 3H); 1.33 (s, 6H); 2.40 (s, 3H); 2.73 (s, 2H); 4.28 (q, 2H); 7.02 (bs, 1 H); 7.43 (dd 4H); 12.05 (bs 1 H) 1-piridin-3-il-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo 1H RMN (DMSO-de/400 MHz); 1.3 (t, 3H); 2.85 (m, 2H); 3.15 (t, 2H); 4.31 (q, 2H); 7.21 (bs, 1 H); 7.6 (m, 1 H); 8.15 (d, 1 H); 8.75 (d, 1 H); 8.85 (s, 1 H); 12.7 (bs, 1 H); 1-[4-(acetilamino)fenil]-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo 1H RMN (DMSO-de 400 MHz); 1.25 (t, 3H); 2.05 (s, 3H); 2.8-3.05 (2t, 4H); 4.31 (q, 2H); 7.15 (s, 1 H); 7.45 (d, 2H); 7.8 (d, 2H); 10.21 (s, 1 H); 1 -{4-[(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil]fenil}-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo 1H RMN (DMSO-de/400 MHz); 1 .30 (t, 3H); 2.40 (s, 3H); 2.65- 3.30 (m, 12H); 4.31 (q, 2H); 7.33 (bs, 1 H); 7.95 (m, 4H); ácido 4-[3-(etoxicarbonil)-5,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-1 (4H)-il]benzoico 1H RMN (DMSO-de/400 MHz); 1.31 (t, 3H); 2.89 (t, 3H); 3.07 (t 3H); 4.31 (q, 2H); 7.34 (s, 1 H); 7.76 (dd, 2H); 8.14 (dd, 2H); 1-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo 1H RMN (DMSO-de/400 MHz); 1.30 (t, 3H); 2.88 (bt, 2H); 3.06 (t, 2H); 4.29 (q, 2H); 7.26 (bs, 1 H); 7.58 (bd, 2H); 7.75 (bd, 2H); 1-butil-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo 1H RMN (DMSO-de/400 MHz); 0.85(t, 3H); 1.28 (m, 5H); 1.71 (m, 2H); 2.80 (bt, 2H); 2.97 (bt, 2H); 4.25 (q, 2H); 2.08 (br, 1 H); 1-(2,5-dimetilfenil)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4e]indazol-3-carboxilato de etilo. 1H RMN (DMSO-cfe/400 MHZ); 1.29 (t, 3H); 1.91 (s, 3H); 2.33 (s, 3H); 2.85 (bt, 2H); 3.08 (bt, 2H); 4.27 (q, 2H); 6.64 (bs, 1 H); 7.18 (bs, 1 H); 7.34 (dd, 2H).
Clorhidrato de 1 -{4-[amino(imino)metil]fenil}-1 ,4,5.6-tetrahídrop¡razolo[3,4e]indazol-3-carboxilato de etilo 1H RMN (DMSO-de/400 MHZ); 1.31 (t, 3H); 2.90 (t, 2H); 3.07 (b, 2H); 4.30 (q, 2H); 7.19 (s, 1 H); 7.89 (d, 2H); 8.01 (d, 2H); 9.03 (bs, 2H)¡ 9.44 (bs, 2H) clorhidrato de 1-[4-(1 H-imidazol-2-il)fenil]-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4e]indazol-3-carboxilato de etilo 1H RMN (DMSO-de/400 MHZ); 1.31 (t, 3H); 2.90 (t, 2H); 3.08 (t, 2H); 4.30 (q, 2H); 7.19 (s, 1 H); 7.86 (s, 2H); 7.94 (d, 2H); 8.24 (d, 2H) 1 -metil-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4e]indazol-3-carboxilato de etilo H RMN (DMSO-de/400 MHZ); 1 .31 (t, 3H); 2.82 (bt, 2H); 3.00 (bt, 2H); 3.98 (s, 3H); 4.27 (q, 2H); 8.13 (bs, 1 H) EJEMPLO 2 8-anilino-1 -metil-1 A5,6-tetrahidropirazolor3,4-31indazol-3-carboxilato de etilo H Paso 1 Una solución de 3-etoxi-ciclohex-2-enona (9.65 mi, 31.92 mmoles) y oxalato de dietilo (6.49 mi, 47.89 mmoles) en etiléter anhidro (50 mi) se trata gota a gota con una solución 1 M de bis(trimetilsilil)amida de litio en tetrahidrofurano (47.9 m, 47.9 mmoles) bajo una atmósfera de argón. Después de reposar a temperatura ambiente de la noche a la mañana, la mezcla se vierte en una solución NaH2P04 20% (150 mi) y se extrae con acetato de etilo (100 mi x 2). Los extractos orgánicos se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04 y se evaporan a sequedad para generar (4-etoxi-2-oxoc¡clohex-3-en-1-il)(oxo)acetato de etilo crudo (8 g) como un aceite anaranjado que se utiliza para el siguiente paso sin mayor purificación.
Paso 2 Etil éster de (4-etox¡-2-oxo-ciclohex-3-enil)oxo-acético (8 g, 31 .92 mmoles teóricamente) se trata con metilhidrazina (1 .69 mi, 31.92 mmoles) en EtOH (75 mi) y AcOH (5 mi) a temperatura ambiente. Después de 3 horas la solución se concentró y el precipitado se recolectó para generar 6-etoxi-1 -metil-4,5-dihidro-1 H-indazole-3-carboxilato de etilo (7.59 g. R=95%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.28 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 1.31 (t, J=7.01 Hz, 3 H) 2.42 (t, J=8.60 Hz, 2 H) 2.85 (t, J=8.66 Hz, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 3.93 (td, J=7.07, 6.83 Hz, 2H) 4.23 (q, J=7.15 Hz, 2 H) 5.74 (s, 1 H) Paso 3 6-etoxi-1-met¡l-4,5-dihidro- H-indazol-3-carboxilato de etilo (7.59 g, 30.36 mmoles) se disolvió en dioxano (50 mi) y se trató con HCI 2N (17 mi) de la noche a la mañana. La solución se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para generar 1 -metil-6-oxo-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-carboxilato de etilo (5.6 g, R=83%). 1H RMN (400 MHz, D SO-D6) d ppm 1.30 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 2.58 (t, J=6.89 Hz, 2 H) 2.99 (t, =6.89 Hz, 2 H) 3.61 (s, 2H) 3.76 (s, 3H) 4.26 (q, J=7.07 Hz, 2 H) Paso 4 Una solución de 1 -metil-6-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-carboxilato de etilo (2.66 g, 12 mmoles) en DMF (45 mi) se trató con bis(trimetilsilil)amida de litio 1 M en THF (13.2 mi, 13.2 mmoles) a -40°C. Después de 15 minutos se añadió gota a gota isotiocianato de fenilo (1 .58 mi, 13.2 mmoles). Después de 30 minutos adicionales la mezcla de reacción se trató con una solución al 20% de fosfato diácido de sodio. El precipitado se filtró y se lavó con agua para generar 7-(anilinocarbonotioil)-1-metil-6-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-carboxilato de etilo (3.1 1 g, R=72%). H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.32 (t, J=7.07 Hz, 1 H) 2.90 (m, 4H), 3.70 (s 3H) 4.30 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 5.19 (s, 1 H) 7.32 (t, J=7.44 Hz, 1 H) 7.46 (t, J=7.93 Hz, 2 H) 7.81 (d, J=7.56 Hz, 2H) 12.27 (s, 1 H).
Paso 5 Se trató una suspensión de 7-anilinocarbonotioil)-1 -metil-6-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-carboxilato de etilo (3.10 g, 8.7 mmoles) en EtOH (50 mi) y AcOH (0.5 mi) con hidrato de hidrazina (0.5 mi, 10.3 mmoles) durante 30 minutos bajo reflujo. Después del enfriado el precipitado blanco se recolectó mediante filtrado para generar 8-anilino-1 -metil-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo (2.2 g, R=75%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.30 (t, J=7.07 Hz, 1 H) 2.90 (m, 4H), 3.83 (s, 3H) 4.25 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 7.32 (t, J=7.44 Hz, 1 H) 7.46 (t, J=7.93 Hz, 2 H) 7.81 (d, J=7.56 Hz, 2H) 8.07 (s, 1 H) 12.79 (s, 1 H). 0 Al trabajar análogamente, se prepararon los siguientes compuestos: _________ 8-anilino-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.32 (t, J=7.07 Hz, 1 H) 2.90 (m, 4H), 4.32 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 5.31 (m, 2H) 6.7 (m, 3H) 7.14 (m, 2H) 8.07 (s, 1 H) 12.7 (s, 1 H) 8-anilino-2-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}-2,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1 .36 (s, 9H), 1 .36 (t, J=7.07 Hz, 1 H) 2.82 (m, 2H), 3.05 (m, 2H); 3.33 (m, 1 H), 4.33 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 4.50 (m, 2H), 6.77 (m, 2H) 7.21 (m, 3H) 7.45 (m, 2H) 12.1 1 (bs, 1 H) 8-amino-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.34 (t, 3H) 2.87 (t, 2H), 3.05 (t, 2 H) 3.05 (t, 2H) 4.32 (q, 2H) EJEMPLO 3 1 -(4-metoxifenil)-114,5,6-tetrahidropirazolof3,4-eTindazol-3-carboxamida Se calentó una suspensión de 1-(4-metoxifenil)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo (200 mg, 0.59 mmoles) en hidróxido de amonio concentrado (5 mi) y metanol (2.5 mi) en un tubo sellado a 65°C durante 8 horas. Posteriormente se diluyó la mezcla con agua y se filtró para generar 1 -(4-metoxifenil)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-e]indazol-3-carboxamida (137 mg; R=75%) como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-d6/400 MHz,) 3.06 (t, 2H); 3.83 (s, 3H); 7.09- 7.1 1 (m, 3H); 7.20 (s, 1 H); 7.40 (s, 1 H); 7.50 (m, 2H). Al trabajar análogamente, se prepararon los siguientes compuestos 1 -[4-aminosulfonil)fenil]-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida 1H RMN (DMSO-de 400 MHz) 2.8-3.2 (m, 4H); 7.3-7.5 (2s, 2H); 7.4 (s, 1 H); 7.45 (d, 2H); 7.08-8.05 (2d, 4H); 1-{4-[(metilamino)sulfonil]fenil}-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida 1H RMN (DMSO-ds/400 MHz) 2.47 (m, 3H; 2.81-3.07 (m, 4H); 7.25 (s, 2H); 7.41 (s, 1 H); 7.45 (s, 2H); 7.54 (q, 1 H); 7.88-7.97 (m, 4H); 1-{4-[(butilamino)sulfonil]fenil}-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida H RMN (DMSO-de 400 MHz) 0.79 (t, 3H); 1 .20 (q, 2H); 1 .40 (q, 2H); 2.79-2.90 (m, 4H); 3.06 (t, 2H); 7.23-7.55 (m, 3H); 7.65 (t, 1 H); 7.85-7.98 (m, 4H); 1-{4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida 1H RMN (DMSO-de/400 MHz) 2.66 (s, 6H); 3.15 (t, 2H); 7.20-7.50 (m, 3H); 7.95 (m, 4H); 1 -{4-[(diprop-2-inilamino)sulfonil]fenil}-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida H RMN (DMSO-de/400 MHz) 2.8-3.1 (2t, 4H); 3.25 (s, 2H); 4.20 (s, 4H); 7.25-7.45 (2s, 2H); 7.39 (s, 4); 7.95-8.1 (2d, 4H); 1-[4-(anilinosulfonil)fenil]-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida 1H RMN (DMSO-de/400 MHz) 2.75-3.10 (m, 4H); 7.0-7.45 (m, 8H); 7.80 (d, 2H); 7.85 (d, 2H); 10.25 (s, 1 H); 1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida 1H RMN (DMSO-de/400 MHz) 2.80 (m, 2H); 3.10 (m, 2H); 3.29 (s, 3H); 7.30 (s, 2H); 7.49 (s, 1 H); 7.50 (s, 2H); 7.93 (d, 2H); 8.12 (d, 2H); 1-[4-(aminocarbonil)fenil]-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida 1H RMN (DMSO-de/400 MHz) 2.85 (m, 2H); 3.07 (t, 2H); 7.20 (s, 1 H); 7.73 (d, 2H); 8.07 (d, 2H); 1 -(4-{[(2-hidroxipropil)amino]sulfonil}fenil]-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida 1H RMN (DMSO-de/400 MHz) 1.02 (d, 3H); 2.72 (m, 2H); 2.8-3.15 (m, 4H); 3.6 (m, 1 H); 4.65 (d, 1 H); 7.25-7.5 (2d, 2H); 7.4 (s, 1 H); 7.65 (s, 1 H); 7.85 (d, 2H); 8.01 (d, 2H); 1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida H RMN (DMSO-de 400 MHz) 2.79 (bs, 2H); 2.98 (m, 2H); 7.28 (bs, 1 H); 1 -fenil-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida 1H RMN (DMSO-ds/400 MHz) 2.82 (m, 2H); 3.09 (t, 2H); 7.20 (bs, 1 H); 7.21 (bs, 1 H); 7.43 (bs, 1 H); 7.45-7.63 (m, 5H); 1-(4-fluorofenil)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida H RMN (DMSO-de/400 MHz) 2.8-3.1 (m, 4H); 7.2 (m, 2H); 7.45 (m, 3H); 7.65 (m, 2H); 1-(4-bromofenil)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida 1H RMN (/400 MHz) 2.82 (bt, 2H); 3.28 (bt, 2H); 7.24 (bs, 1 H); 7.36 (s, 1 H); 7.46 (bs, 1 H); 7.61 (d, 2H); 7.76 (d, 2H); 1-(4-nitrofenil-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida 1H RMN (/400 MHz) 2.85 (m, 2H); 3.06 (m, 2H), 7.32 (bs, 1 H); 7.55 (bs, 1 H); 7.57 (s, 1 H); 7.95 (d, 2H); 8.42 (d, 2H); 1-(4-metilfenil)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida 1H RMN (DMSO-de/400 MHz) 2.4 (s, 3H); 2.8-3.1 (m, 4H); 7.15 (s, 1 H); 7.2-7.4 (2s, 2H); 7.35-7.45 (2d, 4H); 1 -(4-clorofenil)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida 1H RMN (DMSO-de/400 MHz) 2.8-3.1 (m, 4H); 7.2-7.45 (2s, 2H); 7.3 (s, 1 H); 7.65 (m, 4H); 1-(4-cianofenil)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida 1H RMN (DMSO-de/400 MHz) 2.85 (m, 2H); 3.06 (m, 2H); 7.30 (bs, 1 H); 7.45 (bs, 1 H); 7.55 (bs, 1 H); 7.87 (d, 2H); 8.05 (d, 2H); l-^ítrifluorometi fenilJ-I ^.S.e-tetrahidropirazolotS^-elindazol-a-carboxamida 1H RMN (DMSO-de/400 MHz) 2.85 (bs, 2H); 3.09 (m, 2H); 7.25 (bs, 1 H); 7.45 (bs, 1 H); 7.51 (bs, 1 H); 7.89 (d, 2H); 7.95 (d, 2H); 1-bencil-1 ,4,5,6-tetrah¡dropirazolo[3,4-e]¡ndazol-3-carboxamida 1H RMN (DMSO-de/400 MHz) 2.75-3.1 (m, 4H); 5.5 (s, 2H); 7.1 -7.35 (m, 7H); 7.9 (s, 1 H); 1-(3-hidroxibencil)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]¡ndazol-3-carboxamida 1H RMN (DMSO-de/400 MHz) 2.65-3.05 (2t, 4H); 5.4 (s, 2H); 6.45-6.65 (m, 3H); 7.1-7.3 (m, 3H); 7.8 (s, 1 H); 9.39 (s, 1 H); 1 -piridin-2-il-1 ,4,5,6-tetrah¡dropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida 1H RMN (DMSO-de/400 MHz) 2.85-3.1 (m, 4H); 7.3-7.65 (2s, 2H); 7.45 (m, 1 H); 8.1 (m, 2H); 8.2 (s, 1 H); 8.6 (d, 1 H); 1 -(3-metilfen¡l)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida 1H RMN (DMSO-c/6/400 MHz) 2.35 (s, 3H); 2.8-3.1 (m, 4H); 7.20 (s, 1 H); 7.35-7.5 (m, 6H); 1-(3-clorofenil)-1 ,4,5,6-tetrahidrop¡razolo[3,4-e]¡ndazol-3-carboxamida 1H RMN (DMSO-d6/400 MHz) 2.8-3.1 (m, 4H), 7.2-7.35 (d + s, 3H); 7.4-7.8 (m, 4H); 1-(3-fluorofenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-c]indazol-3-carboxamida 1H RMN (DMSO-c6400 MHz) 2.83-3.1 (2r, 4H); 7.2-7.4 (2s, 2H); 7.35 (s, 1H); 7.45-7.65 (m, 4H); 1-(6-cloropiridazin-3-il)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida 1H RMN (DMSO-CÍ6/400 MHz) 2.83 (t, 2H); 3.10 (t, 2H); 7.45 (s, 1H); 7.83 (s, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.19 (s, 1H); 8.48 (d, 1H); 4,4-dimetil-1-(4-metilfenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida 1H RMN (DMSO-de400 MHz) 1.34 (s, 6H); 2.38 (s, 3H); 2.70 (s, 2H); 7.04 (bs, 1H); 7.24 (bs, 1H); 7.41 (dd,4H); 7.53 (bs, 1H); 12.60 (bs, 1H). 1 -piridin-3-il-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida 1H RMN (DMSO-CÍ6/400 MHz) 2.8 (t, 2H); 3.1 (t, 2H); 7.1-7.3 (d, 2H); 7.45 (s, 1H); 7.61 (m, 1H); 8.10 (d, 1H); 8.71 (d, 1H); 12.7 (bs, 1H) 1-[4-(acetilamino)fenil]-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida 1H RMN (DMSO-de/400 MHz) 2.05 (s, 3H); 2.8 (t, 2H); 3.01 (t, 2H); 7.1 (s, 1H); 7.2 (s, 1H); 7.4 (s, 1H); 7.51 (d, 2H); 7.8 (d, 2H); 10.2 (s, 1H) l^-aminofeni -I^.S.e-tetrahidropirazolo ^-elindazol-S-carboxamida 1H RMN (DMSO-de/400 MHz) 2.80 (bt, 2H); 3.04 (bt, 2H); 5.45 (bs, 2H); 6.66 (d, 2H); 7.04 (bs, 1 H); 7.11 (bs, 1 H); 7.16 (d, 2H); 7.32 (bs, 1 H) 1 -{4-[(4-metilpiperazin-1 -il)sulfon¡l]fenil}-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida -1H RMN (DMSO-de/400 MHz) 2.15 (m, 7H); 2.96 (m, 6H); 3.96 (bt, 2H); 7.30 (bs, 1 H); 7.52 (bs, 2H); 7.93 (bs, 4H) Ácido 4-[3-(aminocarbonill)-5,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-1 (4H)-il]benzoico 1H RMN (DMSO-c/6/400 MHz) 2.84 (t, 2H); 3.06 (t, 2H); 7.27 (bs, 1 H); 7.77 (d, 2H); 8.12 (d, 2H) 1-(4-morfolin-4-ilfenil)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida 1H RMN (DMSO-de/400 MHz) 2.82 (t, 2H); 3.05 (t, 2H); 3.19 (t, 4H); 3.75 (t, 4H); 7.08 (d, 2H); 7.09 (bs, 1 H); 7.16 (bs, 1 H); 7.36 (bs, 1 H); 7.42 (d, 2H) 1-[4-trifluorometox¡)fenil]-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida H RMN (DMSO-ds/400 MHz) 2.85 (bt, 2H); 3.07 (t, 2H); 7.26 (bs, 2H); 7.47 (bs, 1 H); 7.59 (d, 2H); 7.78 (d, 2H); 12.70 (bs, 1 H) 1 -butil-1 ,4,5,6-tetrah¡drop¡razolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida H RMN (DMSO-de/400 MHz) 0.86 (t, 3H); 1 .27 (m, 2H); 1.73 (m, 2H); 2.76 (t, 2H); 2.97 (t, 2H); 4.20 (t, 2H); 7.05 (bs, 1 H); 7.16 (bs, 1 H); 7.99 (bs, 1 H); 12.75 (bs, 1 H) 1-(2-hidroxietn)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida 1H RMN (DMSO-de/400 MHz) 2.72 (t, 2H); 2.98 (t, 2H); 3.67 (t, 2H); 4.05 (t, 2H); 4.80 (bs(1 H); 7.08 (bs, 1 H); 7.24 (bs, 1 H); 7.69 (s, 1 H) 1-(2,5-dimetilfenil)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida 1H RMN (DMSO-de/400 MHz) 1.94 (s, 3H); 2.32 (s, 3H); 2.81 (t, 2H); 3.09 (t, 2H); 6.65 (bs, 1 H); 7.14 (bs, 1 H); 7.20 (s, 1 H); 7.29 (d, 1 H); 7.33 (d, 1 H); 7.39 (bs, 1 H) 1-(2,2,2-tnfluoroetil)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida 1H RMN (DMSO-de/400 MHz) 2.77 (t, 2H); 3.00 (t, 2H); 5.17 (q, 2H); 7.23 (bs, 2H); 8.16 (bs, H); 12.61 (bs, 1 H) 1-(2-amino-2-oxoetil)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida 1H RMN (DMSO-0Í6400 MHz) 2.76 (t, 2H); 2.97 (t, 2H); 4.84 (s, 2H); 7.08-7.53 (br, 4H); 7.82 (bs, 1 H); 12.69 (br, 1 H) 1-[4-(1 H-imidazol-2-il)fenil]-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida 1H RMN (DMSO-de/400 MHz) 2.82 (t, 2H); 3.07 (t, 2H); 7.17-7.34 (m, 5H); 7.70 (d, 2H); 8.11 (d, 2H); 12.68 (bs, 1 H) 4l4-dimetil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida 1H RMN (DMSO-cíe OO MHz) 1.29 (s, 6H); 2.64 (s, 2H); 5.16 (q, 2H); 7.30 (bs, 1 H)¡ 7.38 (bs, 1 H); 8.11 (bs, 1 H); 12.63 (bs, 1 H) 1- metil-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]¡ndazol-3-carboxamida 1H RMN (DMSO-CV400 MHz); 2.79 (t, 2H); 3.01 (t, 2H); 3.95 (s, 3H); 7.09 (bs, 1 H); 7.25 (bs, 1 H); 8.08 (bs, 1 H); 12.80 (bs, 1 H) 2- (2-hidroxiet¡l)-2,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida 1H RMN (DMSO-de/400 MHz); 2.77 (t, 2H); 2.85 (t, 2H); 3.07 (t, 2H); 3.07 (t, 2H); 4.30 (t, 2H); 4.97 (bs, 1 H); 7.61 -7.86 (br, 3H); 12.58 (bs, 1 H) 8-an¡lino-1 -met¡l-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.78 (m, 4 H) 3.79 (s, 3 H) 6.8 (m, 3 H) 7.08 (m, 4 H) 8.05 (s, 1 H). 8-anil¡no-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4,5,6-tetrah¡drop¡razolo[3,4-e]¡ndazol-3-carboxamida 1 H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.05 (m, 4 H) 5.21 (m, 2 H) 6.7 (m, 3 H) 7.14 (m, 2 H) 7.26 (m, 2 H).8.07 (s, 1 H) 8-amino-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxam¡da 1 H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.86 (t, 2H) 3.06 (t, 2H) 7.2-7.6 (br, 4H) EJEMPLO 4 1-r4-metoxifenin-1 ,6-dihidropirazolof3,4-el¡ndazol-3-carboxamida Una suspensión de 1-[4-metoxifenil]-1 ,4,5,6- tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida (137 mg, 0.44 mmoles) en dioxano anhidro (7 ml) fue tratada con DDQ (1 14 mg, 0.50 mmoles) y se agitó a 100°C durante 3 horas. Después de enfriarla, la mezcla fue evaporada hasta secar, se recogió con una solución diluida de K2CO3, se filtró en un filtro buchner y se lavó con agua para obtener 1-[4-metoxifenil]-1 ,6- dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida (98 mg, Y=73%) como un sólido. 1H RMN (DMSO-ck/400 MHz) 3.81 (s, 3H); 7.21 (d, 2H); 7.48 (d, 1 H); 7.65 (s, 1 H); 7.72 (d,.2H); 8.17 (d, 1 H). Trabajando de manera análoga, se prepararon los siguientes compuestos: 1-[4-am¡nosulfon¡l)fenil]-1,6-d¡h¡dropirazolo[3,4-e]¡ndazol-3-carboxamida 1H RMN (DMSO-CÍ6/400 MHz) 7.51 (s, 2H); 7.56 (d, 1H); 7.91 (s, 1H); 8.11 (m,4H); 8.21 (d, 1H); 1 -{4-[(metila¡mino)sulfonil]fen¡l}-1 ,6-d¡hidrop¡razolo[3,4-e]¡ndazol- 3-carboxamida. 1H RMN (DMSO-ofs/400 MHz) 2.51 (m, 3H); 7.54 (s, 1H); 7.56 (d, 1H); 7.60 (m, 1H); 7.89-7.97 (m, 2H); 8.06-8.14 (m, 4H); 8.21 (d, 1H); 1-{4-[(butilamino)sulfon¡l]fenil}-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida. 1H RMN (DMSO-de/400 MHz) 0.81 (t, 3H); 1.30 (q, 2H); 1.38 (q, 2H); 2.83 (q, 2H); 7.11 (s, 1H); 7.54 (s, 1H); 7.56 (d, 1H); 7.73 (t, 1H); 7.80 (s, 1H); 8.10 (m,4H); 8.21 (d, 1H); 1-{4-[(d¡metilamino)sulfonil]fen¡l}-1,6-dih¡dropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxam¡da. 1H RMN (DMSO-de/400 MHz) 2.71 (s, 6H); 7.57 (d, 1H); 8.02 (s, 1H); 8.11 (m,4H); 8.21 (d, 1H); 1-{4-[(diprop-2-¡nilamino)sulfon¡l]fenil}-1,6-dihidrop¡razolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida. 1H RMN (DMSO-c/6/400 MHz) 3.25 (s, 2H)¡ 4.2 (d, 4H); 7.75-8.2 (2d, 2H); 7.8-8.0 (2s, 2H); 7.09 (s, 1H); 8.15 (m, 4H); 1-[4-(anilinosulfon¡l)fenil]-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida. 1H RMN (DMSO-de/400 MHz) 7.1-7.21 (2m, 4H); 7.5 (s, 1 H); 7.55-8.1 (2d, 2H); 7.8, 7.9 (2s, 2H); 8.05 (s. 4H); 10.2 (s, 1 H); 1 -(4-{[(2-hidroxipropil)amino]sulfonil}fenil)-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida. 1H RMN (DMSO-c/6/400 MHz) 1.01 (d, 3H); 2.75 (m, 2H); 3.62 (d, 1 H); 4.65 (s, 1 H); 7.55 (s, 1 H); 7.6-8.2 (2d, 2H); 7.75 (t, 1 H); 7.9-8.0 (2s, 2H); 8.1 (s, 4H); 1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida 1H RMN (DMSO- /6/400 MHz) 3.35 (s, 3H); 7.5 (s, 1 H); 7.6-8.2 (2d, 2H); 7.9-8.05 (2s, 2H); 8.10-8.25 (m, 4H); 1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida. 1H RMN (DMSO-de/400 MHz) 7.3-7.7 (2s, 2H); 7.35-8.2 (2d, 2H); 7.45 (s, 1 H); 1-feni-1 ,6-dihidrpoirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida 1H RMN (DMSO-de/400 MHz) 7.47 (s, 1 H); 7.52 (d, 1 H); 7.55-7.85 (m, 7H); 8.19 (d, 1 H); 1-(4-fluorofenil)-1 ,6-dihidrpoirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida H RMN (DMSO-de/400 MHz) 7.43-7.9 (m, 8H); 8.2 (d, 1 H); 1-(4-metilfenil)-1 ,6-dihidrpoirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida 1H RMN (DMSO-cfe 400 MHz) 2.45 (s, 3H); 7.4-7.7 (2d, 4H); 7.5- 8.2 (2d, 2H); 7.39-7.8 (2s, 2H); 7.75 (s, 1 H); 1-(4-cianofenil)-1 ,6-dihidrpoirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida 1H RMN (DMSO-de/400 MHz) 7.54 (bs, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.93 (bs, 1H); 7.99 (bs, 1 H); 8.11 (d, 2H); 8.17 (d, 2H); 8.21 (d, 1H) 1-(4-trifluoromet¡l)fenil]-1,6-dihidrpoirazolo[3,4-e]¡ndazol-3-carboxamida ?? RMN (DMSO-de/400 MHz) 7.55 (bs, 1H); 7.55 (d, 2H); 7.90 (bs, 1H); 7.95 (bs, 1H); 8.07 (d, 2H); 8.12 (d, 2H); 8.21 (d, 1H); 1-(4-clorofen¡l)-1,6-dihidrpo¡razolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida 1H RMN (DMSO-de/400 MHz) 7.5-8.2 (2d, 2H); 7.55-7.9 (s, 2H); 7.8 (s, 1H); 7.75-7.95 (2d, 4H); 1 -(4-bromofenil)-1 ,6-dihidrpoirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxam¡da H RMN (/400 MHz) 7.47-7.53 (m, 2H); 7.81-7.90 (m, 6H); 8.19 (d, 1H); 13.64 (s, 1H); 1-(4-nitrofenil)-1 ,6-dihidrpoirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida 1H RMN (DMSO-de/400 MHz) 7.47 (s, 1H); 7.57 (d, 1H); 7.96 (bs, 1H); 8.07 (bs, 1H); 8.54 (d, 2H); 1 -benzil-1 ,6-d¡hidrpo¡razolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida 1H RMN (DMSO-de/400 MHz) 5.9 (s, 2H); 7.2-7.45 (m, 6H); 7.4- 7.7 (2s,2H); 8.20 (d, 1H); 1 -(3-hidrox¡benzil)- ,6-dihidrpoirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida 1H RMN (DMSO-de/400 MHz) 5.8 (s, 2H); 6.5-7.1 (m, 4H); 7.4-8.1 (2d, 2H); 7.35-7.7 (2s, 2H); 8.25 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 1-piridin-2-il-1,6-dihidrpoirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida 1H RMN (DMSO-cfe/400 MHz) 7.4-7.59 (m, 2H); 7.6-8.15 (2s, 2H); 8.1 (m, 1 H); 8.2-8.3 (2d, 221 H); 8.8 (d, 1 H); 8.9 (s, 1 H); 1 -(3-clorofeni!)-1 ,6-dihidrpoirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida 1H RMN (DMSO-de/400 MHz) 7.52 (bs, 1 H); 7.52 (d, 1 H); 7.64-7.88 (m, 3H); 7.90 (s, 1 H); 7.95 (bs, 1 H); 7.97 (s, 1 H); 8.20 (d, 1 H); 1 -(3-metilfenil)-1 ,6-dihidrpoirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida 1H RMN (DMSO-de/ 400 MHz) 2.45 (s, 3H); 7.4-7.8 (26, 2s, 4H); 7.45-7.65 (2s, 2H); 7.8 (s, 1 H); 7.5-8.2 (2d, 2H); 1 -(3-fluorofenil)-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida 1 H RMN (DMSO-cfe/ 400 MHz) 7.4-7.7 (2m, 2H); 7.5-8.2 (2d, 2H); 7.65-7.9 (2s, 2H); 7.85 (s, 1 H); 1 -(6-cloropiridazin-3-il)-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida 1 H RMN (DMSO-de/ 400 MHz) 7.45 (s, 1 H); 7.6-7.65 (2s, 2H); 8.25-8.7 (2d, 2H); 8.2 (m, 2H); Ácido 1-(4-metoxifenil)-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilico H RMN (DMSO-de/ 400 MHz) 3.9 (s, 2H); 7.2-7.7 (2d, 2H); 7.5- 8.2 (2d, 2H); 7.69 (s, 1 H); 1 -fenil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e] indazol-3-carboxilato de etilo H RMN (CDCI3/ 400 MHz) 1 .51 (t, 3H); 4.57 (q, 2H); 7.51 (d, 1 H); 7.72 (m, 5H); 7.82 (s, 1 H); 8.29 (d, 1 H); 1-(4-metoxifenil)-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo 1H RMN (DMSO-cfe/ 400 MHz) 1 .4 (t, 3H); 3.9 (s, 3H); 4.45 (q, 2H); 7.25-7.7 (2d, 2H); 7.55-8.2 (2d, 2H); 7.6 (s, 1 H); N-metil-1 -[4-aminosulfonil)fenil]-1 ,6-d¡hidropirazolo[3,4-e]¡ndazol- 3-carboxamida H RMN (DMSO-dg/ 400 MHz) 2.85 (d, 3H); 7.45 (s, 2H); 7.6-8.2 (2d, 2H); 7.9 (s, 1 H); 8.10 (m, 4H); 8.5 (d, 1 H); 13.73 (s, 1 H); N-metil-1 -{4-[(butilamino)sulfonil]fenil}-1 ,6-dihidrop¡razolo[3,4-e]¡ndazol-3-carboxam¡da 1H RMN (DMSO-dg/ 400 MHz) 0.8 (t, 3H); 1 .2-1.4 (2m, 4H; 2.81 (m, 5H); 7.45-8.2 (2d, 2H); 7.75 (t, 1 H); 7.95 (s, 1 H); 8.10 (m, 4H); 8.5 (m, 1 H); 13.7 (s, H); N-metil-1 -{4-[(d¡metilam¡no)sulfonil]fenil}-1 ,6-dihidropirazolo[3 ,4-e]indazol-3-carboxam¡da H RMN (DMSO-de/ 400 MHz) 2.7 (s, 6H); 2.85 (d, 3H); 7.6-8.2 (2d, 2H); 8.05 (s, 1 H); 8.07-8.15 (2d, 4H); N-metil-1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-1 ,6-d¡hidrop¡razolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida 1H RMN (DMSO-de/ 400 MHz) 2.83 (d, 3H)¡ 3.18 (s, 3H); 7.6-8.25 (2d, 2H); 8.05 (s, 1 H); 8.15-8.20 (m, 4H); 8.45 (m, 1 H); N-(aliloxi)-1-{4-[(butilam¡no)sulfonil]fenil}-1 ,6-dihidrop¡razolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida 1H RMN (DMSO-c 400 MHz) 0.8 (t, 3H); 1.2-1.4 (2m, 4H); 2.8 (q, 2H); 4.45 (d, 2H); 5.2-5.4 (2d, 2H); 6.1 (m, 1H); 7.55-8.15 (2d, 2H); 7.7 (t, 1H); 7.9 (s, 1H);8.1 (s, 4H); 7,8,9, 10-tetrahidro[1 ,4]diazepino[1 , 2-b]pirazolo[3,4-g]indazol-6(3H)-ona 1H RMN (DMSO-de/ 400 MHz) 2.24 (m, 2H); 3.21 (m, 2H); 4.68 (bt, 2H); 7.33-7.38 (dd, 1H); 7.73-7.79 (dd, 1H); 8.21 (s, 1H); 8.32 (bs, 1H); 13.36 (bs, 1H). 1-piridin-3-il-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida 1H RMN (DMSO-d6/ 400 MHz); 7.45 (d, 2H); 7.75 (m, 2H); 7.91 (s, 1H); 8.2 (d, 1H); 8.35 (d, 1H); 8.81 (d, 1H); 9.1 (s, 1H) 1-[4-(acetilamino)fenil]-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida 1H RMN (DMSO-cfe/ 400 MHz); 2.10 (s, 3H); 7.5 (bs, 1H); 7.48 (d, H); 7.73 (d, 2H); 7.79 (bs, 1H); 7.87 (d, 2H); 8.17 (d, 1H) Ácido 4-[3-(aminocarbonil)pirazol[3,4-e]indazol-1(6H)-il]benzoico 1H RMN (DMSO-cfe/ 400 MHz); 7.53 (bs, 1H); 7.54 (d, 1H); 7.89 (bs, 1H); 7.95 (bs, 1H); 8.01 (d, 2H); 8.20 (d, 1H); 8.24 (d, 2H) 1 -{4-[(4-metilpierazin-1 -il)sulfonil]fenil}-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida H RMN (DMSO-de/ 400 MHz); 2.15 (s, 3H); 2.39 (bt, 4H); 3.01 (bt, 4H); 7.55 (d, 1H); 7.56 (bs, 1H); 7.91 n (bs, 1H); 8.02 (bs, 1H); 8.04 (d, 2H); 8.16 (d, 2H); 8.21 (d, 1H); 13.72 (bs, 1H) 1[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida 1H RMN (DMSO-cfe/ 400 MHz); 7.52 (bs, 1H)¡ 7.53 (d, 1H); 7.70 (d, 2H); 7.86 (bs, 2H); 8.01 (d, 2H); 8.20 (d, 1H); 13.69 (bs, 1H) Ácido 4-[3-(etoxicarbon¡l)p¡razolo[3,4-e]indazol-1 (6H)-il]benzo¡co H RMN (DMSO-dg 400 MHz); 1.39 (t, 3H); 4.43 (q, 2H); 7.62 (d, 1H); 7.93 (s, 1H); 7.98 (d, 2H); 8.09 (d, 2H); 8.24 (d, 2H); 13.27 (bs, 1H); 13.43 (bs, 1H) 1 -(4-morfol¡n-4-ilfen¡l)-1 ,6-d¡hidropirazolo[3,4-e]¡ndazol-3-carboxamida 1H RMN (DMSO-cV 400 MHz); 3.26 (bt, 4H); 3.78 (bt, 4H); 7.19 (d, 2H); 7.42 (bs, 1H); 7.46 (d, 1H); 7.63 (d, 2H); 7.71 (bs, 1H);7.75 (bs, 1H); 8.16 (d, 1H); 13.59 (bs, 1H) 1-(2-hidrox¡etil)1,6-dih¡drop¡razolo[3,4-e]indazol-3-carboxam¡da 1H RMN (DMSO-de/ 400 MHz); 3.92 (t, 2H); 4.67 (t, 2H); 7.31 (bs, 1 H); 7.38 (d, 1 H); 7.61 (bs, 1 H); 8.06 (d, 1 H); 8.47 (bs, 1 H); 13.50 (bs, 1 H) 1-(2,5-dimetilfenil)-1,6-dihidropirazolo[3.4-e]indazol-3-carboxamida 1H RMN (DMSO-cfe/ 400 MHz); 1.94 (s, 3H); 2.37 (s, 3H); 7.20 (s, 1H); 7.40 (m,4H); 7.47 (d, 1H);7.79 (bs, 1H); 8.18 (d, 1H); 13.58 (bs, 1H) Clorhidrado de 1-(2-aminoetil)-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida H RMN (DMSO-cV 400 MHz); 3.38 (t, 2H); 4.90 (t, 2H); 7.43 (d, 1H); 7.44 (bs, 1H); 7.89 (bs, 1H); 8.08 (d, 1H); 8.21 (bs, 3H); 8.60 (s, H) 1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e)indazol-3-carboxamida 1H RMN (DMSO-de/ 400 MHz); 5.63 (m, 2H); 7.46 (d, 1H); 7.50 (bs, 1H); 8.1 (d, 1H); 8.62 (s, 1H); 13.62 (bs, 1H) 1 -[4-(1 H-imidazol-2-il)fenil]-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida H RMN (DMSO-fV 400 MHz); 7.25 (s, 2H); 7.50 (bs, 1H); 7.52 (d, 1H); 7.86 (bs, 2H); 7.94 (d, 2H); 8.20 (d, 1H); 8.23 (d, 2H); 12.50 (bs, 1H) 1 -metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3carboxamida 1H RMN (DMSO-dg/ 400 MHz); 4.35 (s, 3H); 7.35 (bs, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.65 (bs, 1H); 8.10 (d, 1H); 8.56 (s, 1H); 13.56 (bs, 1H) 8,9-dihidro-3H-pirazino[1,2-b]pirazolo[3,4-g]indazol-6(7H]ona H RMN (DMSO-ck/ 400 MHz); 3.72 (m, 2H); 4.57 (t, 2H); 7.43 (d, 1H); 7.83 (d, 1H);8.27 (bs, 2H); 13.42 (bs, 1H) Clorhidrado de 2-(2-aminoetil)-2,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida 1H RMN (DMSO-de 400 MHz); 3.55 (t, 2H); 4.84 (t, 2H); 7.42 (d, 1H); 7.66 (d, 1H); 8.00-8.12 (bs, 6H); 8.27 (s, 1H) 2-(2-hidroxietil)-2,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida 1H RMN (DMSO-cV 400 MHz); 3.84 (t, 2H); 4.67 (t, 2H); 7.35 (d, 1H); 7.62 (d, 1H); 7.90 (bs, 1H); 8.177 (bs, 1H); 8.25 (s, 1H) 2-metil-2,6-ctihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamicla 1H RMN (DMSO-de/ 400 MHz); 4.27 (s, 3H); 7.40 (d, 1 H); 7.66 (d, 1 H); 7.93 (bs, 1H); 8.04 (bs, 1 H); 8.25 (s, 1 H); 13.38 (bs, 1 H) 1-anilino-8,9-dihidro-3H-pirazino[1 ,2-b]pirazolo[3,4-g]indazol-6(7H)-ona RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.74 (m, 2 H) 4.64 (m, 2H) 6.82 (t, J=7.32 Hz, 2 H) 7.25 (t, J=7.32 Hz, 2 H) 7.36 (d, J=9.02 Hz, 1 H) 7.57 (d, =8.5 Hz, 2 H) 7.84 (bs, 1 H) 7.88 (d, J=9.02 Hz, 1 H) 8.34 (bs, 1 H) EJEMPLO 5 1 -(4-metoxi-fenil)-1 ,6-dihidropirazolor3,4-elindazol-3-amina Una solución de 1-[4-metoxifenil]-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida (100 mg; 0.325 mmoles) en 2.5 N NaOH (500 mg en 5 ml de agua; 12.5 mmoles) fue tratada con una solución a 1 M de NaC10 (0.325 ml). La mezcla resultante se calentó a 100°C durante 15 minutos. Después de enfriarla a temperatura ambiente la solución fue filtrada y neutralizada con HCI. El precipitado resultante fue extraído con acetato de etilo, se secó sobre Na2S04 y se evaporó hasta secar. Después el material crudo fue cromatografiado en gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo para obtener 1-(4-metoxi-fenil)-1 ,6-dihidrop¡razolo[3,4-e]indazol-3-amina (45 mg; Y=49%) como un sólido café. 1H RMN (DMSO-de/ 400 MHz) 5.65 (bs, 2H); 7.1 1 (d, 2H); 7.17 (d, 1 H); 7.56 (d, 2H); 7.67 (d, 1 H); 7.80 (s, 1 H).
EJEMPLO 6 1 -G1 -(4-metilfenil)-1 ,6-dihidropirazolof3,4-e1indazol-3-il1etanona Se añadió trietílamina (0.82 mi; 6 mmoles) a una solución a 3M de EtMgCI en THF (0.67 mi; 2 mmoles) a 0°C bajo atmósfera de argón. Después de 10 minutos se añadió gota a gota una solución de 1-(4-metilfenil)-7-tritil-1 ,7-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo (564 mg; 1 mmoles) en THF anhidro (6 mi). Después de dejarla a 0°C durante 1 hora y 30 minutos a temperatura ambiente, la mezcla resultante fue vertida en una solución de NaH2P03 al 20% y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos fueron recogidos, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron hasta secar. El material crudo cromatografiado sobre gel de sílice, se eluyó con hexa no/acetato de etilo 8/2 para obtener 1 -[1-(4-metilfenil)-7-tritil-1 ,7-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-il]etanona (120 mg; Y=22%) como un sólido blanco. Éste último después fue suspendido en acetona (6 mi) y fue tratado con unas cuantas gotas de HCI al 37%. La mezcla resultante se dejó a temperatura ambiente durante 1.5 horas y se filtró para dar 1 -[1 -(4-metilfenil)-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-il]etanona (50 mg; Y=78%) como un sólido blanco. 1H RMN (D SO-c/e/ 400 MHz) 2.41 (s, 3H); 2.84 (t, 2H); 3.06 (t, 2H); 7.13 (s, 1 H); 7.40 (d, 2H); 7.50 (d, 2H).
EJEMPLO 7 1 -(4-metofenil)-1 ,6-dihidropirazolor3,4-e1indazol-3-carbonitrilo Una suspensión de 1-(4-metoxifenil)-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida (20 mg; 0.065 mmoles) en THF anhidro (0.5 mi) fue tratada a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón con piridina (0.05 mi; 0.65 mmoles) y anhídrido trifluoroacético (0.05 mi; 0.39 mmoles). La solución resultante se dejó a temperatura ambiente durante hora, se diluyó con agua y se filtró para obtener 1-(4-metox¡lfenil)-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carbonitrilo (16 mg; Y=85%) como un sólido blanco. H RMN (DMSO-ofe/ 400 MHz) 3.89 (s, 3H); 7.23 (d, 2H); 7.65 (d, 1 H); 7.74 (d, 2H), 7.75 (s, 1 H), 7.78 (db, 1 H).
EJEMPLO 8 1 -(4-metoxifenil)-1 ,6-dihidropirazolof3,4-e1indazol-3-carbohidrazida Se suspendió 1-(4-metoxifenil)-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo (100 mg; 0.295 mmoles) en MeOH (5 mi) y fue tratado con hidrato de hidrazina (2.5 mi). La mezcla se sometió a reflujo durante 7 horas, después de enfriarla se concentró bajo una presión reducida, se diluyó con agua y se filtró para obtener 1 -(4-metoxifenil)-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carbohidrazida (85 mg; Y=89%) como un sólido blanco.
H RMN (DMSO-de/ 400 MHz) 3.88 (s, 3H); 4.51 (bs, 2H); 7.22 (d, 2H); 7.47 (s, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.72 (d, 2H); 8.13 (d, 1 H). Trabajando de manera análoga, se preparó el siguiente compuesto: 1-(4-metoxifenil)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carbohidrazida 1H RMN (DMSO-de/ 400 MHz) 2.80 (m, 2H); 3.05 (m, 2H); 3.82 (s, 3H); 4.38 (bs, 2H); 7.10 (d, 2H); 7.19 (bs, 1 H); 7.50 (d, 2H).
EJEMPLO 9 N'-hidroxi-l ^-metoxifenin-I.S-dihidropirazolofS^-elindazol-S- carboxamida Se suspendió 1 -(4-metoxifenil)-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carbonitrilo (10 mg; 0.035 mmoles) en etanol (2.5 mi) y se trató con clorhidrato de hidroxilamina (1 16 mg; 1 .68 mmoles) y con una solución de carbonato de sodio (146 mg) en agua (1 mi). La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 4 horas, después de enfriarla, se concentró al vacío, se diluyó con agua y se filtró para dar N'-hidroxi-1 -(4-metoxifenil)-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboximidamida (8.3 mg; Y=76%) como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-cfe 400 MHz) 3.9 (s, 3H); 7.2-7.71 (2d, 4H); 7.69 (s, 1 H); 7.45-8.15 (2d, 2H); 9.1 (s, 1 H).
EJEMPLO 10 Ácido 1 -(4-metoxifenil)-1 ,6-dihidropirazolof3,4-e1indazol-3-carboxílico A una suspensión de 1-(4-metoxifenil)-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo (400 mg; 1.18 mmoles) en metanol (10 mi) se le agregó gota a gota N NaOH (5.9 mi). La mezcla resultante se mantuvo a 80°C durante 2 horas. Después de enfriarla, la solución fue acidificada con 2N HCI y el producto fue filtrado en un filtro buckner para dar ácido 1-(4-metoxifenil)-1 ,6-dihidropirazol{3,4-e]indazol-3-carboxilico (360 mg; Y=98%). 1H RMN (DMSO-de/400 MHz) 2.85-3.15 (2t, 4H); 3.85 (s, 3H); 7.1 (s, 1 H); 7.15-7.45 (2d, 4H). Trabajando de manera análoga se prepararon los siguientes compuestos: Ácido 1 -(4-bromofenil)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxílico 1H RMN (DMSO-de/400 MHz) 2.8-3.1 (m, 4H)¡ 7.25 (s, 1 H); 7.45- 7.75 (d, 4H); ácido 1 -{4-[(butilamino)sulfonil]fenil}-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxílico H RMN (DMSO-de/400 MHz) 0.8 (t, 3H); 1 .2-1 .4 (m, 4H); 2.8 (dd, 2H); 2.85-3.15 (2t, 4H); 7.35 (s, 1 H); 7.7 (t, 1 H); 7.85-8.05 (2d, 4H); ácido 4,4-dimetil1-(4-metilfenil)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxílico 1H RMN (DMSO-de/400 MHz) 1.34 (s, 6H); 2.39 (s, 3H); 2.71 (s, 2H); 7.03 (bs, 1 H); 7.42 (dd, 4H); 12.70 (bs, 2H).
EJEMPLO 11 N-hidroxi-1 -(4-metoxifenil)-1.6-dihidropirazolor3,4-elindazol-3- carboxamida A una solución de ácido 1-(4-metoxifenil)-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e)indazol-3-carboxílico (100 mg; 0.325 mmoles) se le añadieron DMF (2 mi), carbonildiimidazol (106 mg; 0.65 mmoles) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Después se le añadieron Na2C03 (65 mg; 0.60 mmoles) y clorhidrato de hidroxilamina (45 mf; 0.65 mmoles) y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida, fue recogido el material crudo con agua y se filtró en un filtro buckner para dar un compuesto sólido que fue purificado adicionalmente mediante cromatografía en gel de sílice y se eluyó con cloruro de metileno/metanol 10/1 , para producir la N-hidroxi-1-(4-metoxifenil)-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida (50 mg; Y=48%) deseada.
H RMN (DMSO-de/400 MHz) 2.8-3.1 (m, 4H); 3.91 (s, 3H); 7.2 (s, 1 H); 7.15-7.45 (2d, 4H); 8.85 (s, 1 H); 10.81 (s, 1 H). Trabajando de manera análoga se prepararon los siguientes compuestos: N-(aliloxi)-1 -{4-[(butilamino)sulfonil]fenil}-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e}indazol-3-carboxamida 1H RMN (DMSO-cfe/400 MHz) 0.8 (m, 3H); 1 .21 -1.39 (m, 4H)¡ 2.75 (m, 2H); 2.85-3.1 (m, 4H); 4.39 (d, 2H); 5.23-5.39 (2d, 2H); 5.9 (m, 1 H); 7.4 (s, 1 H); 7.65 (tm H); 7.85-8.0 (2d, 4H); 1 1.45 (s, 1 H); N-(aliloxi)-1 -(4metoxifenil)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e}indazol-3-carboxamida 1H RMN (DMSO-de/400 MHz) 2.85-3.15 (m, 4H); 3.8 (s, 3H); 4.4 (d, 2H); 5.2-5.35 (2d, 2H); 5.9 (m, 1 H); 7.1 (s, 1 H); 7.15-7.45 (2d, 4H); 1 1.39 (s, 1 H).
EJEMPLO 12 N-metil-1 -r4-metílsulfonil)fen¡l-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolor3,4-e1indazol-3- carboxamida H Se disolvió 1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1 ,4,5,6-tetrah¡dropirazolo[3,4-e)indazol-3-carboxilato de etilo (200 mg; 0.52 mmoles) en una solución al 33% de metilamina en etanol (10 mi) y se agitó a 65°C durante una noche. Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida, el residuo fue purificado mediante cromatografía en gel de sílice y se eluyó con cloruro de metileno/metanol 10/1 , para producir N-metil-1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida (180 mg; Y=3%). H RMN (DMSO-de/400 Hz) 2.75 (d, 3H); 2.85-3.1 (2m, 4H); 3.25 (s, 3H); 7.45 (s, 1 H); 7.95-8.18 (2d, 4H). Trabajando de manera análoga se prepararon los siguientes compuestos: 1-[4-(aminosulfonil)fenil]-N-metil-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida 1H RMN (DMSO-de/400 MHz) 2.75 (d, 3H); 2.8-3.1 (m, 4H); 7.35 (s, 1 H); 7.45 (s, 2H); 7.85-8.05 (2d, 4H); 8.15 (d, 1 H); 1-{4-[(butilamino)sulfonil]fenil}-N-metil-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida 1H RMN (DMSO-de/400 MHz) 0.8 (q, 3H); 1.21 -1 .4 (2m, 4H); 2.75 (d, 3H); 2.8 (m, 2H); 2.85-3.1 (2m, 4H); 7.35 (s, 1 H); 7.65 (t, 1 H); 7.85-7.95 (2d, 4H); 8.15 (q, 1 H); 1-{4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}-N-metil- ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida 1H RMN (DMSO-cís OO MHz) 2.65 (s, 6H); 2.85-3.1 (2m, 4H); 7.45 (s, 1 H); 7.95 (m, 4H); 8.18 (m, 1 H).
EJEMPLO 13 Clorhidrato de 2-(3-aminopropil)-2,4,5,6-tetrahidropirazolof3,4-e1indazol- 3-carboxilato de etilo H Una solución de 7-tritil-1 ,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo (2g; 4.2 mmoles) en DMF (20 mi) se enfrió a 0°C y se trató gota a gota con 1 M de t-butóxido de litio en THF (8.4 mi; 8.4 mmoles). La solución se mantuvo a 0°C durante 30 minutos y se le añadió gota a gota bromuro de boc-amiopropilo (1.1 g; 4.6 mmoles) en THF (5 mi). La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente, se vertió en una solución acuosa de NaHP04 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se evaporó hasta secar y el material crudo fue disuelto en dioxano (20 mi), se trató con ácido clorhídrico al 37% (8 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de remover el solvente bajo presión reducida, se recogió el residuo con acetato de etilo y se filtró para dar clorhidrato de 2-(3- aminopropil)-2,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazot-3-carboxilato de etilo (1 .21 g; Y=88%). 1H RMN (DMSO-de/400 MHz) 1.33 (t, 3H); 2.55 (m, 2H); 2.76 (m, 2H); 2.83 (t, 2H); 3.01 (t, 2H); 4.31 (q, 2H); 4.49 (t, 2H); 7.79 (s, 1 H).
EJEMPLO 14 4.5.7,8.9,10-hexahidroM .41diazepinoM .2-b1pirazolf3.4-q1indazol-6(3H -ona H Una solución de 2-(3-aminopropil)-2,4,5,6-tetrah¡dropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo (1.21 g; 3.71 mmoles) en metanol (50 mi) fue tratada con carbonato de cesio (2.42 g; 7.43 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 día. La solución fue evaporada hasta secar, después se recogió con agua y, después de agitarla vigorosamente, se filtró para dar 4,5,7,8,9,10-hexahidro[1 ,4]diazepino[1 ,2-b]pirazolo[3,4-g]indazol-6(3H)-ona (0.175 g; Y=79%) 1H RMN (DMSO-de/ 400 MHz) 2.05 (m, 2H); 2.75 (m, 2H); 2.86 (m, 2H); 3.14 (m, 2H); 4.30 (t, 2H); 7.79 (bs, 1 H); 8.09 (bs, 1 H). Trabajando de manera análoga se prepararon los siguientes compuestos: S.S-dimetil^.S.Z.e.g.l O-hexahidrotl .^diazepinotl ^-blpirazolIS^-g]indazol-6(3H)-ona 1H RMN (DMSO-cV 400 MHz) 1.24 (s, 6H); 1.99 (m, 2H); 2.62 (s, 2H); 3.04 (bt, 2H); 4.25 (t, 2H)¡ 7.72 (s, 1 H); 8.29 (bs, 1 H); 12.54 (bs, 1 H); 5,5-dimet¡l-4,5,8,9-tetrahidro-3H-pirazino[1 ,2-b]p¡razolo[3,4-g]indazol-6(7H)-ona 1H RMN (DMSO-de/ 400 MHz) 1.35 (s, 6H); 2.64 (bs, 2H); 4.20 (t, 2H); 7.81 (bs, 1 H); 8.14 (bs, 1 H); 12.57 (bs, 1 H). 4,5,8,9-tetrahidro-3H-pírazino[1 ,2-b]pirazolo[3,4-g]indazol-6(7H)-ona 1H RMN (DMSO-cfe/ 400 MHz) 2.65 (t, 2H); 2.95 (t, 2H); 3.56 (m, 2H); 4.19 (t, 2H); 7.8 (bs, 1 H); 8.05 (s, 1 H); 12.7 (bs, 1 H). 1 -anil¡no-4,5,8,9-tetrah¡dro-3H-pirazino[1 ,2-b]p¡razolo[3,4-g]indazol-6(7H)-ona RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.85 (m, 2H) 3.03 (m, 2 H) 3.03 (m, 2 H) 3.60 (m, 2 H) 3.60 (m, 2H) 4.25 (m, 2 H) 6.75 (m, 1 H) 7.19 (m 2H) 7.30 (bs, 1 H) 7.45 (m, 2 H) 8.12 (s, 1 H).

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- El uso de un compuesto de la fórmula (I) en donde X, Y y Y, que forman parte de un anillo aromático, se seleccionan, cada uno en forma independiente, del grupo que consiste en N, NR-?, S, O y CR-i; Ri se selecciona del grupo que consiste en hídrido, alquilo inferior, alquilo inferior perfluorado, heterociclilo, CN, CO2 2. COCF3, COR', CONR'R", NR'R", C(=NR')NR'R'\ CONHNH2) CONHOR', NHCOR', CH2NH2, y CH2NHCOR'; o R1 puede formar, cuando es parte de Z o Y, un anillo de 5 a 7 miembros junto el resto de Y o Z, en lo que se refiere a las siguientes fórmulas: R' y R" se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo que consiste en hídrido, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclil-alquilo; B es un anillo aromático de 5 a 6 miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados de S, O y N; A se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)m-, -(CH2)n-CH=CH-(CH2)n- y -(CRzRy)p-; Rz y Ry se seleccionan, cada uno en forma independiente, de hídrido o alquilo inferior; cada uno de los anillos X, Y, Z y B se sustituyen también opcionalmente con uno o más grupos -L-R2, en donde L representa, cada uno en forma independiente, un enlace sencillo, un grupo alquilideno o un grupo divalente seleccionado de NH, NHCO, CONH, NHCONH, S02NH y NHSO2; R2 es de manera independiente, hídrido, alquilo, anillo mono o bicíclico de 5 a 12 miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados de S, O y N, opcionalmente sustituido con uno o más grupos -(CH2)q-R3; o R2 es un grupo de fórmula N-Q— W es un anillo de 3 a 7 miembros que tiene un heteroátomo N directamente enlazado a Q y de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en S, SO, S02, O, N y NR', en donde R' es como se definió anteriormente; Q es un grupo divalente seleccionado de CO, S02 y (CH2)n; R3 se selecciona de manera independiente, del grupo que consiste en alquilo, halógeno, CF3, OCF3, N02, CN, C(=NR')NR'R", OR\ SR\ OCOR', OCONR'R", COCF3> COR', C02R', CONR'R", S02R', S02NR'R", NR'R", NR'COR', NR'COOR', NR'CONR'R", NR'S02R\ NR'S02NR'R", en donde R' y R" son como se definieron anteriormente; m es un entero de 1 a 4; n es, de manera independiente, 0, 1 ó 2; p es 1 ó 2; q es, de manera independiente, 0 o un entero de 1 a 3; r es un entero de 1 a 3; o isómeros, tautómeros, portadores, profármacos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades causadas y/o asociadas con una actividad alterada de proteína cinasa en un mamífero. 2. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde la enfermedad causada por y/o asociada con una actividad alterada de proteína cinasa es un trastorno proliferativo celular seleccionado del grupo que consiste en cáncer, enfermedad de Alzheimer, infecciones virales, enfermedades autoinmunes y trastornos neurodegenerativos. 3. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 2, en donde el cáncer se selecciona de carcinoma, carcinoma celular escamoso, tumores hematopoyéticos de linaje linfoide o mieloide, tumores de origen mesenquimatoso, tumores del sistema nervioso central y periférico, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentosa, queratoxantoma, cáncer folicular tiroideo y sarcoma de Kaposi. 4. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el trastorno proliferativo celular se selecciona de hiperplasia de próstata benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis y restenosis post-quirúrgica. 5. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , el cual provee inhibición de angiogénesis y metástasis de tumor. 6. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde es aplicable una terapia con radiación o régimen de quimioterapia en combinación con por lo menos un agente citostático o citotóxico. 7. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el mamífero es un humano. 8. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde es administrable un compuesto de fórmula (le) en donde Ri, L y R2 son cada uno de manera independiente, como se definen en la reivindicación 1 , y A se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, - CH2-CH2-, -CH=CH- y -CH2-C(CH3)2-. 9.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde es administrable un compuesto de fórmula (Id) en donde r y B son como se definen en la reivindicación 1 , A se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH- y -CH2-C(CH3)2-, y el anillo B está además opcionalmente sustituido como se define en la reivindicación 1. 10.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde es administrable un compuesto de fórmula (le) o (If) H (le) (I0 en donde L y R2 son cada uno de manera independiente e iguales o diferentes en cada ocasión, como se definen en la reivindicación 1 ; A se selecciona del grupo que consiste en -CH2-CH2-, -CH=CH- y -CH2-C(CH3)2-; y R-? es un grupo seleccionado de NR'R", CN, C02R', COR',. CONR'R", CONHOR', CONHNH2 y C(=NOH)NR'R"; en donde R' y R" son los mismos o diferentes, hídrido o alquilo inferior. 1 1 .- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde es administrable un compuesto de fórmula (Ig) en donde L, R2 y r son como se definen en la reivindicación 1 y A se selecciona del grupo que consiste en -CH2-CH2-, -CH=CH- y -CH2-C(CH3)2-. 12. - El uso de un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para inhibir la actividad de proteína cinasa. 13. - Un compuesto representado por la fórmula (I) en donde X, Y y Z, siendo parte de un anillo aromático se seleccionan, cada uno de manera independiente, del grupo que consiste en N, NR-i, S, O y CR-i; R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrido, alquilo inferior, alquilo inferior perfluorado, heterociclilo, CN, C02R', COCF3, COR', CONR'R", NR'R", C(=NR')NR'R", CONHNH2, CONHOR', NHCOR', CH2NH2, y CH2NHCOR'; o R1 puede formar, cuando es parte de Z o Y, un anillo de 5 a 7 miembros junto con el resto de Y o Z, en cuanto a las fórmulas siguientes R' y R" se seleccionan, cada uno de manera independiente, del grupo que consiste en hidrido, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arlalquilo, hetrociclilo, o heterociclilalquilo; B es un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados de S, O y N; A se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)m-, -(CH2)n-CH=CH-(CH2)n- y -(CRzRy)p-; Rz y Ry se seleccionan cada uno de manera independiente, de hidrido o alquilo inferior; cada uno de los anillos X, Y, Z y B está además opcionalmente sustituido con uno o más grupos -L-R2, en donde L representa de manera independiente, un enlace sencillo, un grupo alquilideno o un grupo divalente seleccionado de NH, NHCO, CONH, NHCONH, S02NH y NHS02; R2 es de manera independiente, hidrido, alquilo, anillo mono o bicíclico de 5 a 12 miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados de S, O y N, opcionalmente sustituido con uno o más grupos -(CH2)q-R3; o R2 es un grupo de fórmula W es un anillo de 3 a 7 miembros que tiene un heteroátomo N directamente enlazado a Q y de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en S, SO, S02> O, N y NR', en donde R' es como se definió anteriormente; Q es un grupo divalente seleccionado de CO, S02 y (CH2)n; R3 se selecciona de manera independiente, del grupo que consiste en alquilo, halógeno, CF3, OCF3, N02, CN, C(=NR')NR'R", OR\ SR\ OCOR', OCONR'R", COCF3, COR', C02R', CONR'R", S02R\ S02NR'R", NR'R", NR'COR', NR'COOR', NR'CONR'R", NR'S02R', NR'S02NR'R", en donde R' y R" son como se definieron anteriormente; m es un entero de 1 a 4; n es, de manera independiente, 0, 1 ó 2; p es 1 ó 2; q es, de manera independiente, 0 o un entero de 1 a 3; r es un entero de 1 a 3; o isómeros, tautómeros, portadores, profármacos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13 de fórmula (la) (la) caracterizado además porque B, Ri , L y R2 son como se definen en la reivindicación 13 y A se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH- y -CH2-C(CH3)2-, el anillo B está además opcionalmente sustituido como se define en la reivindicación 13. 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13 de fórmula (Ib) caracterizado además porque X, Y, Z, L y R2 son como se definen en la reivindicación 13 y A se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH- y -CH2-C(CH3)2-, el anillo X, Y, Z está además opcionalmente sustituido como se define en la reivindicación 13. 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13 de fórmula (le) caracterizado además porque R-i , L y R2 son cada uno de manera independiente, como se definen en la reivindicación 13, y A se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, --CH2-CH2-, -CH=CH- y -CH2-C(CH3)2-. 17. - El compuesto de fórmula (le) de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque cada L se selecciona de manera independiente de metileno o un enlace sencillo y cada R2 se selecciona de manera independiente de hídrido, fenilo o un heterociclo aromático de 5 o 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, O y S. 18. - El compuesto de fórmula (le) de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque R2, estando además opcionalmente sustituido como se define en la reivindicación 13, se selecciona del grupo que consiste en fenilo hídrido, pirídilo, pirídazinílo o pirimidinilo. 19. - El compuesto de fórmula (Id) de conformidad con la reivindicación 13 caracterizado además porque r y B son como se definen en la reivindicación 13, A se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH- y -CH2-C(CH3)2-, y el anillo B está además opcionalmente sustituido como se define en la reivindicación 13. 20.- El compuesto de fórmula (le) o (If) de conformidad con la reivindicación 13 caracterizado además porque L y R2 son cada uno de manera independiente e iguales o diferentes en cada ocasión, como se define en la reivindicación 13; A se selecciona del grupo que consiste en -CH2-CH2-, -CH=CH- y -CH2-C(CH3)2-; y Ri es un grupo seleccionado de NR'R", CN, C02R', COR', CONR'R", CONHOR', CONHNH2 y C(=NOH)NR'R"; en donde R' y R" son los mismos o diferentes, hídrido o alquilo inferior. 21 .- El compuesto de fórmula (Ig) de conformidad con la reivindicación 13 caracterizado además porque L, R2 y r son como se definen en la reivindicación 13 y A se selecciona del grupo que consiste en -CH2-CH2-, -CH=CH- y -CH2-C(CH3)2-. 22.- Un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 13, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, seleccionado del grupo que consiste en: 1. 1 -(4-metoxifenil)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo; 2. 1-[4-aminosulfonil)fenil]-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo; 3. 1-{4-[(metilamino)sulfonil]fenil}-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo; 4. 1 -{4-[(butilamino)sulfonil]fenil}-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo; 5. 1-{4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo; 6. 1-{4-[(diprop-2-inilamino)sulfonilo]fenil}-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo; 7. 1-[4-(anilinosulfonil)fenil]-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo; 8. 1-[4-(metilsulfonil)fenil]- ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo; 9. 1-(4-{[(2-hidroxipropil)amino]sulfonil}fenil)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo; 10. 1-[4-(aminocarbonil)fenil]-1 ,4,5,6-tetrah¡dropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo; 1 1. 1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo; 12. 1 -fenil-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carbox¡lato de etilo; 13. 1 -(4-fluorofenil)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo; 14. 1 - (4-bromofenil)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo; 15. 1 -(4-metilfenil)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo; 16. 1 -(4-clorofen¡l)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo; 17. 1-(4-cianofenil)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo; 18. 1 -(4-nitrofenil)-1 ,4,5,6-tetra idropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo; 19. 1 -[4-(trifluorometil)fenil]-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazolo-3-carboxilato de etilo; 20. 1 -benzil-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo; 21 . 1 -(3-hidroxibenzil-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo; 22. 1-piridin-2-il-1 ,4,5,6-tetrahidrop¡razolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo; 23. 1 -(6-cloropiridazin-3-¡l)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazol[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo; 24. 1-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]inda carboxilato de etilo; 25. 1-(3-metilfenil)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo; 26. 1-(3-clorofeni!)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo; 27. 1-(3-fluorofenil)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo; 28. 4,4-dimetil-1-(4-metilfenil)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo; 29. 1-piridin-3-il-1 ^.S^-tetrahidropirazolotS^-ejindazol-S-carboxilato de etilo; 30. 1 -[4-(acetilamino)fenil]-1 ,4l5)6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo; 31. 1 -{4-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]fenil}-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo; 32. ácido 4-[3-(etoxicarbonil)-5,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-1 (4H)-il]benzoico; 33. 1-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo; 34. 1-butil- l ^^^-tetrahidropirazolo^^-eJindazol-S-carboxilato de etilo; 35. 1-(2,5-dimetilfenil)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4e]indazol-3-carboxilato de etilo; 36. clorhidrato de 1-{4-[amino(imino)metil]fenil}- ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4e]indazol-3-carboxilato de etilo; 37. clorhidrato de 1-[4-(1 H-imidazol-2-il)fenil]-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4e]indazol-3-carboxilato de etilo; 38. 1 -metil-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo; 39. 8-an¡lino-1-metil-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-3]indazol-3-carboxilato de etilo; 40. 8-anilino-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo; 41 . 8-anilino-2-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}-2,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo; 42. 8-amino-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo; 43. 1 -(4-metoxifenil)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 44. 1-[4-aminosulfonil)fenil]-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxam¡da; 45. 1 -{4-[(metilamino)sulfonil]fenil}-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 46. l ^-^butilaminoJsulfoniljfenilJ-I ^.S.e-tetrahidropirazolofS^-e]indazol-3-carboxamida; 47. 1-{4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 48. 1-{4-[(diprop-2-inilamino)sulfonil]fenil}-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 49. 1 -[4-(anilinosulfonil)fenil]-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 50. 1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 51 . 1-[4-(aminocarbonil)fenil]-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 52. 1 -(4-{[(2-hidroxiprop¡l)amino]sulfonil}fenil]-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]¡ndazol-3- carboxamida; 53. 1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 54. 1 -fenil-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 55. 1-(4-fluorofenil)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 56. 1-(4-bromofenil)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 57. 1-(4-nitrofenil-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 58. 1-(4-metilfenil)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 59. 1-(4-clorofenil)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 60. 1-(4-cianofenil)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 61. 1 -[4(trifluorometil)fenil]-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 62. 1 -bencil-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 63. 1-(3-hidroxibencil)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 64. 1 -piridin-2-il-l ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 65. 1-(3-metilfenil)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 66. 1-(3-clorofenil)-1 A5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 67. 1 -(3-fluorofenil)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-c]indazol-3-carboxamida; 68. 1-(6-cloropiridazin-3-il)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 69. 4,4-dimetil-1-(4-metilfenil)-1 >4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 70. 1 -piridin-3-il-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 71. 1 -[4-(acetilamino)fenil]-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 72. 1-(4-aminofenil)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxarriida; 73. 1 -{4-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]fenil}-1 , 4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 74. ácido 4-[3-(aminocarbonill)-5,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-1 (4H)-il]benzoico; 75. 1-(4- morfolin-4-ilfenil)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 76. 1-[4-trifluorometoxi)fenil]-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 77. 1-butil-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 78. 1-(2-hidroxietil)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 79. 1-(2,5-dimetilfenil)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 80. 1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 81. 1 -(2-amino-2-oxoetil)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 82. 1-[4-(1 H-imidazol-2-il)fenil]-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 83. 4,4-dimetil-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 , 4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 84. 1-metil-1 , 4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 85. 2-(2-hidroxietil)-2,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 86. 8-anilino-1-metil-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 87. 8-anilino-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 88. 8-amino-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 89. 1-[4-metoxifenil]-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 90. 1 -[4-aminosulfonil)fenil]-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 91 . 1-{4-[(metilamino)sulfonil]fenil}-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 92. 1 -{4-[(butilamino)sulfonil]fenil}-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 93. 1 -{4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 94. 1 -{4-[(diprop-2-inilamino)sulfonil]fenil}-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 95. 1 -[4-(anilinosulfonil)fenil]-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 96. 1 -(4-{[(2- hidroxiprop¡l)amino]sulfonil}fenil)-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 97. 1-[4-(met¡lsulfonil)fen¡l]-1 ,6-dih¡dropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 98. 1 ,6-di idropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 99. 1-fenil-1 ,6-d¡h¡drop¡razolo[3,4-e]¡ndazol-3-carboxamida; 100. 1 -(4-fluorofenil)-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazo -3-carboxamida; 101. 1 -(4-metilfenil)-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol -3-carboxam¡da; 102. 1 -(4-cianofenil)-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol -3-carboxamida; 103. 1 -(4-trifluorometil)fenil]-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol -3-carboxamida; 104. 1-(4-clorofenil)-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]¡ndazol -3-carboxamida; 105. 1-(4-bromofenil)-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol -3-carboxamida; 106. 1-(4-nitrofenil)-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol -3-carboxamida; 107. 1 -bencil-1 ,6-d¡hidropirazolo[3,4-e]indazol -3-carboxamida; 108. 1-(3-hidroxibencil)-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol -3-carboxamida; 109. 1-piridin-2-il-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol -3-carboxamida; 1 10. 1 -(3-clorofenil)-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol -3-carboxamida; 1 1 1. 1 -(3-metilfenil)-1 ,6-dih¡dropirazolo[3,4-e)indazol -3-carboxamida; 1 12. 1 -(3-fluorofenil)-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol -3-carboxamida; 113. 1-(6-cloropiridazin-3-il)-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol -3-carboxamida; 1 14. ácido 1 -(4-metoxifenil)-1 ,6-d¡hidropirazolo[3,4-e]indazol -3-carboxílico; 1 15. 1 -fenil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e] indazol-3-carboxilato de etilo; 1 16. 1-(4-metoxifenil)-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo; 1 17. N-metil-1 -[4-aminosulfonil)fenil]-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 118. N-metil-1 -{4- [(butilamino)sulfonil]fenil}-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]¡ndazol-3-carboxam¡da;
1 19. N-metil-1-{4-[(dimetilamino)sulfon¡l]fenil}-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 120. N-metil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 121 . N-(aliloxi)-1-{4-[(butNamino)sulfonil]fenil}-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 122. 7,8,9,10-tetrahidro[1 ,4]diazepinol[1 ,
2-b]pirazolo[3,4-g]indazol-6(3H)-ona; 123. 1-piridin- 3- ÍI-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 124. 1 -[4-(acetilamino)fenil]-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-
3-carboxamida; 125. ácido
4- [3-(aminocarbonil)pirazol[3,4-e]indazol-1 (6H)-il]benzoico; 126. 1 -[4-[(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil]fenil}-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 127. 1-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 128. ácido 4-[3-(etoxicarbonil]pirazolo[3,4-e]indazol-1(6H)-il]benzoico; 129. 1 -(4-morfolin-4-ilfenil)-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 130. 1-(2-hidroxietil)1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 131. 1-(2,
5-dimetilfenil)-1 ,
6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 132. clorhidrato de 1-(2-aminoetil)-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 133. 1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 134. 1-[4-(1 H-imidazol-2-il)fenil]-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 135. 1-metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 136. 8,9-dihidro-3H-pirazino[1 ,2-b]pirazolo[3,4-g]indazol-6(7H]ona; 137. clorhidrato de 2-(2-aminoetil)-2,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 138. 2-(2-hidroxietil)-2,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 139. 2-metil-2,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 140. 1 -anilino-8,9-dihidro-3H- piraz¡no[1 ,2-b]pirazol[3,4-g]indazol-6(7H)-ona; 141. 1-(4-metox¡-fenil)-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-amina; 142. 1-[1-(4-metilfenil)-1 ,6-dih¡drop¡razolo[3,4-e]¡ndazol-3-il]etanona; 143. 1 -(4-metoxifenil)-1 ,6-dihidrop¡razolo[3,4-e]indazol-3-carbon¡trilo; 144. 1 -(4-metox¡fen¡l)-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carbohidrazida; 145. 1-(4-metoxifenil)-1 , 4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carbohidrazida; 146. N'-hidroxi-1-(4-metoxifen¡l)-1 ,6-dih¡dropirazolo[3,4-e]¡ndazol-3-carboxamida; 147. ácido 1-(4-metoxifenil)-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxílico; 148. ácido 1-(4-bromofenil)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3- carboxílico; 149. ácido 1 -{4-[(butilamino)sulfonil]fenil}-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxílico; 150. ácido 4,4-dimetil-1 -(4-metilfenil)-1 , 4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxílico; 151 . N-hidroxi-1 -(4-metoxifenil)-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 152. N-(aliloxi)-1-{4-[(butilamino)sulfonil]fenil}-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e}indazol-3-carboxamida; 153. N-(aliloxi)-1 -(4metoxifenil)-1 ,4,5,6-tetrah¡dropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 154. N-metil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 155. 1-[4-(am¡nosulfonil)fenil]-N-metil-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 156. 1-{4-[(butilamino)sulfonil]fenil}-N-metil-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 157. 1-{4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}-N-metil-1 , 4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 158. clorhidrato de 2-(3-aminopropil)-2,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo; 159. 4,5,7,8,9, 10-hexahidro[1 ,4]diazepino[1 ,2-b]pirazol[3,4-g]indazol-6(3H)- ona; 160. 5,5-dimetil-4,5,7,8,9,10-hexahidro[1 ,4]diazepino[1 ,2-b]pirazol[3,4- g]indazol-6(3H)-ona; 61 . 5,5-dimetil-4>5,8,9-tetrahidro-3H-pirazino[1 ,2- b]pirazol[3,4-g]indazol-6(7H)-ona; 162. 4,5,8,9-tetrahidro-3H-pirazino[1 ,2- b]pirazol[3,4-g]indazol-6(7H)-ona; 163. 1 -anilino-4,5,8,9-tetrahidro-3H- pirazino[1 ,2-b]pirazol[3,4-g]indazol-6(7H)-ona. 23.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (le) como se define en la reivindicación 16 H en donde L y R2 son como se definen en la reivindicación 16, R-\ es un grupo - COOEt o -CONH2, y A se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -CH2- CH2-, -CH=CH- y -CH2-C(CH3)2-, dicho procedimiento comprende: a) hacer reaccionar el compuesto (10) con diclorohidrato de hidrazina, a manera de obtener el compuesto (1 1 ) (10) (1 1 ) en donde A es como se definió anteriormente, diferente a -CH=CH-; b) hacer reaccionar el compuesto (1 1 ) con cloruro de tritilo, a manera de obtener el compuesto (12) en donde Tr significa tritilo, y condensarlo con cloruro de oxalilo a manera de obtener el compuesto (13) c) hacer reaccionar el compuesto (13) con una hidrazina sustituida (8) H (8) en donde L y R2 son como se definen en la reivindicación 16; a manera de obtener un compuesto de fórmula (le) en donde R-i es un grupo -COOEt y A es como se definió anteriormente excepto -CH=CH-; y, opcionalmente d) hacer reaccionar este último con hidróxido de amonio a manera de obtener el derivado correspondiente de fórmula (le) en donde Ri es -CONH2; y, opcionalmente e) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (le) en donde A es -CH2-CH2-, tal como se obtuvo en los pasos c) o d), con un agente oxidante adecuado a manera de obtener el derivado correspondiente de fórmula (le) en donde A es -CH=CH-. 24. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque en el paso e), el agente oxidante es 2,3-dicloro-5,6-diciano-1 ,4-benzoquinona. 25. - El compuesto de fórmula (11 ) (1 1 ) en donde A se selecciona de -CH2- o -CH2-CH2-. 26.- Los compuestos de fórmula (12) y (13) en donde Tr es tritilo y A se selecciona de -CH2-, -CH2-CH2- y -CH2-C(CH3)2- 27.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 13 y, por lo menos, un excipiente, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. 28.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque comprende adícionalmente uno o más agentes quimioterapéuticos, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia contra el cáncer. 29. - Un producto o equipo que comprende un compuesto de la reivindicación 13 o una composición farmacéutica del mismo como se define en la reivindicación 27, y uno o más agentes quimioterapéuticos, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia contra el cáncer. 30. - Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la reivindicación 13, para uso como un medicamento.
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