CN106892916A - Wnt信号通路的吲唑抑制剂及其治疗应用 - Google Patents

Wnt信号通路的吲唑抑制剂及其治疗应用 Download PDF

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Abstract

公开了用于治疗各种疾病和病状的吲唑化合物。更具体地，本发明涉及吲唑化合物或其类似物在疾病治疗中的应用，所述疾病以Wnt通路信号传导的激活(例如，癌症、异常细胞增殖、血管发生、阿尔兹海默病、肺病和骨关节炎)、Wnt通路信号传导介导的细胞事件的调节，以及Wnt通路和/或一种或多种Wnt信号传导组分的突变或调节异常所致的遗传疾病和神经学病症/紊乱/疾病为特征。还提供了治疗Wnt相关疾病状态的方法。本文所披露的一个实施方式包括具有式I结构的化合物。

Description

WNT信号通路的吲唑抑制剂及其治疗应用
相关申请
相关申请的交叉引用
本申请要求2012年4月4日提交的美国临时申请号61/620,107的权益，该申请通过引用全文纳入本文。
背景技术
技术领域
本发明涉及Wnt通路中一种或多种蛋白质的抑制剂，包括一种或多种Wnt蛋白质的抑制剂，以及包含该抑制剂的组合物。更具体地，本发明涉及吲唑化合物或其盐或类似物在疾病治疗中的应用，所述疾病以Wnt通路信号传导的激活(例如，癌症、异常细胞增殖、血管发生、阿尔兹海默病、肺病和骨关节炎)、Wnt通路信号传导介导的细胞事件的调节，以及Wnt通路和/或一种或多种Wnt信号传导组分的突变或调节异常所致的遗传疾病和神经学病症/紊乱/疾病为特征。还提供了治疗Wnt相关疾病状态的方法。
背景技术
模式形成(pattern formation)是胚细胞形成分化组织的有序空间排列的活动。对这些模式效应潜在机理的推测通常集中于引发模式化组织的合适应答的信号传导分子的分泌。想要鉴定此类信号传导分子的近期工作暗示有少数基因家族个体成员编码的分泌蛋白。
长久以来，癌症生物学中存在这样一个观念：癌症的产生和生长归因于癌症干细胞的形成，这些癌症干细胞仅占肿瘤中细胞的少数，但对于肿瘤的扩散至关重要。由于其预先存在自我更新和无限复制能力，干细胞作为癌症的起源细胞是令人感兴趣的。此外，与组织中其它细胞相比，干细胞寿命较长，从而有更多机会积累多种额外的突变，而这些突变是细胞增殖速度提高和临床显著癌症产生所需的。最近，癌症起源中尤其令人感兴趣的是观察到参与正常组织中干细胞自我更新的Wnt信号传导通路在连续激活后还与许多类型癌症的产生和生长有关。因此，该通路可能在干细胞的正常自我更新和癌症干细胞的异常调节增殖之间建立联系。
Wnt生长因子家族包括在小鼠中鉴定到的超过10种基因以及在人中鉴定到的至少7种基因。Wnt信号传导分子家族成员介导无脊椎动物和脊椎动物发育期间的许多重要的短程和远程模式化过程。已知Wnt信号传导通路在调节生长和分化的诱导相互作用中有重要作用，还可能在胚胎后组织完整性的内稳态维持中起重要作用。Wnt使胞质p-连锁蛋白稳定，其刺激包括c-myc、c jun、fra-l和细胞周期蛋白Dl在内的基因的表达。此外，Wnt信号传导的误调节可导致发育缺陷，并涉及数种人癌症的起因。最近发现Wnt通路涉及越来越多的成人组织中的干细胞或祖细胞的维持，所述组织目前包括皮肤、血液、肠、***、肌肉和神经***。
据信，Wnt通路的病理性激活也是导致西方国家所有散发病例中85％以上直肠结肠癌的起始事件。Wnt通路激活在肝细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、黑色素瘤、间皮瘤、淋巴瘤和白血病中也有广泛报道。除癌症外，Wnt通路的抑制剂可用于干细胞研究或治疗以异常Wnt激活为特征的任何疾病，例如糖尿病性视网膜病、新生血管性青光眼、类风湿性关节炎、银屑病以及霉菌和病毒感染及骨和软骨疾病。因此，其是本领域中极其令人感兴趣的治疗靶标。
除癌症外，Wnt信号传导组分突变导致的遗传疾病有多种病例。所述多种疾病的一些例子有：阿尔茨海默病[Proc.Natl.Acad.Sci.U S A(2007),104(22),9434-9]，骨关节炎，结肠息肉病[Science(1991),253(5020),665-669]，骨密度和眼脉管缺陷(骨质疏松-假性神经胶质瘤综合征，OPPG)[N.Engl.J.Med.(2002),346(20),1513-21]，家族性渗出性玻璃体视网膜病变[Hum.Mutat.(2005),26(2),104-12]，视网膜血管发生[Nat.Genet.(2002),32(2),326-30]，早期冠心病[Science(2007),315(5816),1278-82]，先天性四肢切断综合征[Am.J.Hum.Genet.(2004),74(3),558-63]，副中肾管退化和男性化[Engl.J.Med.(2004),351(8),792-8]，SERKAL综合征[Am.J.Hum.Genet.(2008),82(1),39-47]，2型糖尿病[Am.J.Hum.Genet.(2004),75(5),832-43；N.Engl.J.Med.(2006),355(3),241-50]，富尔曼(Fuhrmann)综合征[Am.J.Hum.Genet.(2006),79(2),402-8]，AARRS(Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel)短肢综合征[Am.J.Hum.Genet.(2006),79(2),402-8]，牙-甲-皮肤发育异常[Am.J.Hum.Genet.(2007),81(4),821-8]，肥胖症[Diabetologia(2006),49(4),678-84]，裂手/足畸形[Hum.Mol.Genet.(2008),17(17),2644-53]，尾侧重复综合征[Am.J.Hum.Genet.(2006),79(1),155-62]，先天性缺牙[Am.J.Hum.Genet.(2004),74(5),1043-50]，维尔姆斯瘤[Science(2007),315(5812),642-5]，骨骼发育异常[Nat.Genet.(2009),41(1),95-100]，灶性皮肤发育不全[Nat.Genet.(2007),39(7),836-8]，常染色体隐性甲缺如[Nat.Genet.(2006),38(11),1245-7]，神经管缺陷[N.Engl.J.Med.(2007),356(14),1432-7]，α-地中海贫血(ATRX)综合征[The Journal of Neuroscience(2008),28(47),12570–12580]，脆性X综合征[PLoS Genetics(2010),6(4),e1000898]，ICF综合征，安琪曼(Angelman)综合征[Brain Research Bulletin(2002),57(1),109-119]，帕-魏二氏综合征[Journal of Neuroscience(2006),26(20),5383-5392]，贝-威二氏综合征[Pediatric and Developmental Pathology(2003),6(4),299-306]和Rett综合征。
Wnt信号传导通路对细胞信号传导的调节是形成神经元回路的关键。Wnt通路在神经组织等中对轴突寻路、树突发育和突触组装进行调制。通过不同的受体，Wnt通路激活和/或调节各种信号传导通路以及导致细胞骨架的局部改变或涉及核功能的全体细胞改变的其他过程。近期，发现了形成和细化神经元连接所必需的神经元活性与Wnt信号传导之间的联系。事实上，神经元活性调节各种Wnt蛋白的释放及其受体的定位。Wnt通路介导由神经元活性或经历诱导的突触结构变化。证据表明Wnt信号传导功能异常可导致神经障碍[BrainResearch Reviews(2000),33(1),1–12；Oncogene(2006)25(57),7545-7553；MolecularNeurodegeneration(2008),3,9；Neurobiology of Disease(2010),38(2),148–153；Journal of Neurodevelopmental Disorders(2011),3(2),162–174和Cold SpringHarbor Perspectives in Biology February(2012),4(2)]。
发明内容
本发明涉及可用的方法和制剂，包括使细胞接触足够量的试剂(例如芳族化合物)以拮抗Wnt活性，例如，逆转或控制异常生长状态或纠正因Wnt信号传导组分突变所致的遗传疾病。
本文公开的一些实施方式包括含吲唑核的Wnt抑制剂。本文公开的其它实施方式包括使用这些化合物的药物组合物和治疗方法。
本文公开的一个实施方式包括具有式I结构的化合物：
及其前药和药学上可接受的盐。
在式(I)的一些实施方式中：
R1是–杂芳基R3R4；
R2选自下组：H、–杂芳基R5、-杂环基R6和–芳基R7；
R3选自下组：H、-杂环基R8、–NHC(＝O)R9、–NHSO2R10、-NR11R12和-(C1-6烷基)NR11R12；
限制条件是，R2和R3不同时是H；
R4是1-3个取代基，其各自选自下组：H、C1-9烷基、卤素、-CF3、-CN、OR13和氨基；
R5各自独立地是1-4个取代基，其各自选自下组：H、C1-9烷基、卤素、CF3、-CN、OR13、-C(＝O)R11氨基和-(C1-6烷基)NR11R12；
R6各自独立地是1-5个取代基，其各自选自下组：H、C1-9烷基、卤素、-CF3、-CN、OR13和氨基；
R7各自独立地是1-5个取代基，其各自选自下组：H、C1-9烷基、卤素、-CF3、-CN、OR13、氨基、–(C1-6烷基)NHSO2R11、-NR12(C1-6烷基)NR11R12和-(C1-6烷基)NR11R12；
R8是1-5个取代基，其各自选自下组：H、C1-9烷基、卤素、-CF3、-CN、OR13和氨基；
R9选自下组：C1-9烷基、–杂芳基R5、-杂环基R6、–芳基R7和–CH2碳环基；
R10选自下组：C1-9烷基、–杂芳基R5、-杂环基R6、–芳基R7和–碳环基R14；
各R11独立地选自C1-6烷基；
各R12独立地选自H和C1-6烷基；
各R11和R12任选地连接以形成5或6元的杂环基环；
各R13独立地选自H和C1-6烷基；
R14是1-5个取代基，其各自选自下组：H、C1-9烷基、卤素、-CF3、-CN、OR13和氨基；
限制条件是，式I不是选自下组的结构：
一些实施方式包括通式(I)化合物的立体异构体和药学上可接受的盐。
一些实施方式包括通式(I)的化合物的前药。
本发明的一些实施方式包括包含通式(I)的化合物和药学上可接受的运载体的药物组合物。
本文公开的实施方式包括抑制Wnt通路的一个或多个成员(包括一种或多种Wnt蛋白)的方法，该方法包括向患有与异常Wnt信号传导有关的紊乱或疾病(如癌症)以及与异常血管生成、细胞增殖、细胞周期和Wnt信号传导组分突变相关联的其它疾病的对象给予任何上述通式的化合物。因此，本文提供的化合物和组合物可用于治疗癌症、减轻或抑制血管生成、减轻或抑制细胞增殖和纠正因Wnt信号传导组分突变所致的遗传病症。可利用本文提供的化合物和组合物治疗的疾病的非限制性例子包括：各种癌症，糖尿病性视网膜病，肺纤维化、类风湿性关节炎，硬皮病，霉菌和病毒感染、骨软骨发育不良、阿尔茨海默病、肺病、骨关节炎，结肠息肉病，骨质疏松-假性神经胶质瘤综合征，家族性渗出性玻璃体视网膜病变，视网膜血管发生，早期冠心病，先天性四肢切断综合征，副中肾管退化和男性化，SERKAL综合征，2型糖尿病，富尔曼(Fuhrmann)综合征，AARRS(Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel)短肢综合征，牙-甲-皮肤发育异常，肥胖症，裂手/足畸形，尾侧重复综合征，先天性缺牙，维尔姆斯瘤，骨骼发育异常，灶性皮肤发育不全，常染色体隐性甲缺如，神经管缺陷，α地中海贫血(ATRX)综合征，脆性X综合征，ICF综合征，安琪曼(Angelman)综合征，帕-魏二氏综合征，贝-威二氏综合征和Rett综合征。
本文公开的其它实施方式包括一种药物组合物，其包含任何上述通式的化合物和药学上可接受的运载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的一些实施方式包括制备通式(I)的化合物的方法。
应理解，上文的一般性描述和下列详细描述都只是示例和说明性的，不构成对要求保护的本发明的限制。
发明详述
用于抑制Wnt通路的一个或多个成员(包括一种或多种Wnt蛋白)的组合物和方法具有极大的益处。某些实施方式提供此类组合物和方法。某些有关化合物和方法公开于2010年8月9日提交的美国申请序列号12/852,706，其要求美国临时申请序列号61/232,603和61/305,459的优先权，所述文献均通过引用其全文纳入本文。
一些实施方式涉及治疗如下疾病的方法，例如，癌症，糖尿病性视网膜病，肺纤维化、类风湿性关节炎，硬皮病，霉菌和病毒感染，骨软骨发育不良，阿尔茨海默病，肺病、骨关节炎，结肠息肉病，骨质疏松-假性神经胶质瘤综合征，家族性渗出性玻璃体视网膜病变，视网膜血管发生，早期冠心病，先天性四肢切断综合征，副中肾管退化和男性化，SERKAL综合征，2型糖尿病，富尔曼(Fuhrmann)综合征，AARRS(Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel)短肢综合征，牙-甲-皮肤发育异常，肥胖症，裂手/足畸形，尾侧重复综合征，先天性缺牙，维尔姆斯瘤，骨骼发育异常，灶性皮肤发育不全，常染色体隐性甲缺如，神经管缺陷，α地中海贫血(ATRX)综合征，脆性X综合征，ICF综合征，安琪曼(Angelman)综合征，帕-魏二氏综合征，贝-威二氏综合征和Rett综合征。
在一些实施方式中，提供有效治疗动物(例如哺乳动物)中因Wnt通路病理性激活或突变所致疾病的药物组合物。所述组合物包含药学上可接受的运载体和本文所述的Wnt通路抑制剂。
定义
除非另外定义，否则，本文使用的所有技术和科学术语都具有本发明所属领域普通技术人员通常所理解的同样含义。所有专利、申请、公开申请和其它出版物通过引用全文纳入。在对本文中术语有多个定义的情况中，除非另有说明，以本节中的定义为准。
在本说明书和权利要求书中，以下术语具有所定义的含义。本文所用的"烷基"表示仅含碳和氢的支链或直链化学基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、新戊基、异戊基和仲戊基。烷基可以未经取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基是，例如，卤素、烷氧基、酰氧基、氨基、酰氨基、氰基、硝基、羟基、硫代物、羧基、羰基、苄氧基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基或出于本发明目的必要时可用保护基团适当封端的其它官能团。烷基可以是饱和的，或在一个或多个位置不饱和(例如含-C＝C-或-C≡C-亚单元)。通常，烷基含1-9个碳原子，优选含1-6个碳原子，更优选含1-4个碳原子，且最优选含1-2个碳原子。
本文所用的“碳环基”表示在环体系骨架中仅含碳原子的环体系，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环己烯基。碳环基可包括多个稠环。碳环基可具有任何的饱和度，前提是环体系中的至少一个环不是芳族的。碳环基可以是未取代的，或被一个或多个取代基取代的，所述取代基例如是烷基，卤素，烷氧基，酰氧基，氨基，酰氨基，氰基，硝基，羟基，巯基，羧基，羰基，苄氧基，芳基，杂芳基或出于本发明目的必要时可用保护基团适当封端的其它官能团。通常，碳环基可包含3-10个碳原子，优选3-6个碳原子。
本文所用的“低级烷基”指烷基的子集，因此是直链或支链的烃取代基。优选的低级烷基含1-约4个碳，并且可以是支链或直链的。低级烷基的例子包括丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。同样，使用术语“低级”的基团表示在基团的烷基部分中优选具有1-约4个碳的基团。
本文中所用的“酰氨基”指H-CON-或烷基-CON-，碳环基-CON-，芳基-CON-，杂芳基-CON-或杂环基-CON基团，其中烷基、碳环基、杂芳基、芳基或杂环基如文中所定义。
本文所用的“芳基”表示具有单环(例如苯基)或多个稠环(例如萘基或蒽基)并且在环骨架中仅存在碳原子的芳族基团。芳基基团可以是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基例如是氨基、氰基、羟基、低级烷基、卤代烷基、烷氧基、硝基、卤素、巯基和其它取代基。优选的碳环芳基是苯基。
本文所用的术语“杂芳基”指在环骨架中具有一个或多个杂原子(例如N、O或S)的芳族基团，可包括单环(例如吡啶)或多个稠环(例如喹啉)。杂芳基基团可以是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基例如是氨基、氰基、羟基、低级烷基、卤代烷基、烷氧基、硝基、卤素、巯基和其它取代基。杂芳基的例子包括：噻吩基、吡啶基、呋喃基、噁唑基、噁二唑基、吡咯基、咪唑基、***基、噻二唑基、吡唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡喃基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻唑基苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并***基、噌啉基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、嘌呤基、噻吩并吡啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶、吡唑并[4,3-b]吡啶基、四唑基等。
在这些定义中，应该清楚地理解芳环和杂芳环上的取代在一些实施方式的范围内。当发生取代时，所述基团称为经取代的芳基或经取代的杂芳基。优选在芳环上出现1-3个、更优选1个或2个取代基。尽管许多取代基都有用，优选的取代基包括在芳基化合物中常出现的取代基，例如烷基、碳环基、羟基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、巯基等。
本文所用的“酰胺”包括RNR’CO-和RCONR’-。R可以是经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的芳基，或经取代或未经取代的碳环基。R’可以是H或经取代或未经取代的烷基。
本文所用的“卤代”、“卤化物”或“卤素”是氯、溴、氟或碘原子基团。氯、溴和氟是优选的卤素。最优选的卤素是氟。
本文所用的"卤代烷基"指烃取代基，它是被氯、溴、氟或碘原子取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基。最优选的是氟代烷基，其中一个或多个氢原子已经被氟取代。优选的卤代烷基的长度为1-约3个碳，更优选的卤代烷基是1-约2个碳，最优选的卤代烷基的长度为1个碳。因此，本领域技术人员能认识到本文中使用的"卤代亚烷基"指卤代烷基的二基变体，这种二基可作为基团、其它原子之间，或母体环与其它官能团之间的间隔。
本文所用的“杂环基”指在环体系骨架中包含至少一个杂原子的环体系。杂环基可包括多个稠环。杂环基可具有任何饱和度，前提是环体系中的至少一个环不是芳族的。杂环基可以是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基例如是烷基、卤素、烷氧基、酰氧基、氨基、酰氨基、氰基、硝基、羟基、巯基、羧基、羰基、苄氧基、芳基、杂芳基和其它取代基，可通过任何可利用的价位(优选任何可用的碳或氮)与其它基团连接。更优选的杂环是5-7元的。在六元单环杂环中，杂原子选自O、N或S中的一个到多至三个，其中当杂环是五元环时，优选该环具有一个或两个选自O、N或S的杂原子。杂环基团的例子包括：吖丙因基(azirinyl)、氮丙啶基、吖丁啶基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁基、1,4,2-二硫唑基(dithiazolyl)、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、二氢噌啉基、二氢苯并二噁英基、二氢[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氢吲哚基、二氢吡啶基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、异二氢吲哚基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡啶基、噁嗪基、噻嗪基、亚硫酰基(thiinyl)、噻唑烷基、异噻唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基、硫代吗啉基等。
本文所用的“经取代的氨基”指被一个或两个烷基、碳环基、芳基、杂芳基或杂环基基团取代的氨基，其中烷基、碳环基、芳基、杂芳基或杂环基如上文所述。
本文所用的“经取代的巯基”指RS-基团，其中R是烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中烷基、碳环基、芳基、杂芳基或杂环基如上文所述。
本文所用的“磺酰基”指烷基SO2、芳基SO2、杂芳基SO2、碳环基SO2或杂环基-SO2基团，其中烷基、碳环基、芳基、杂芳基或杂环基如上文所述。
在本文中，"磺酰氨基(sulfonamido)"指烷基-S(O)2N-、芳基-S(O)2N-、杂芳基-S(O)2N-、碳环基-S(O)2N-或杂环基-S(O)2N-，其中烷基、碳环基、芳基、杂芳基或杂环基如文中所定义。
如本文所用，当指示两个基团“连接”或“结合”形成“环”时，应理解在这两个基团之间形成键，可包括用键取代一个或两个基团上的氢原子，从而形成碳环基、杂环基、芳基或杂芳基环。本领域技术人员应认识到这些环可容易地通过常规化学反应形成，在本领域技术人员的知识范围内能想到这些环及其形成方法。优选的环有3-7元，更优选是5元或6元。本文所用的术语“环”或“多个环”在通过组合两个基团而形成时称为杂环、碳环、芳基或杂芳基环。
本领域技术人员将认识到本文中所述的一些结构可以是化合物的共振形式或互变异构体，它们可以很好地用其它化学结构表示(即使在动态时)，本领域技术人员能够认识到这些结构仅仅是这些化合物样品的极小部分。应该清楚理解这些化合物落在本发明的范围内，即使这些共振形式或互变异构体在本文中并未给出。
本文提供的化合物可包括各种立体化学形式。所述化合物还包括非对映异构体和光学异构体，例如对映异构体的混合物(包括外消旋混合物)，以及独立的对映异构体和非对映异构体，它们是由于一些化合物中的结构不对称而产生。利用本领域技术人员熟知的各种方法可分离各异构体或者选择性合成各异构体。除非另有说明，当用具有一个或多个手性中心但并未指定立体化学的结构命名或描述所公开的化合物时，应理解为表示该化合物的所有可能立体异构体。
术语“给药”或“给予”表示将一定剂量的化合物或药物组合物给予脊椎动物或无脊椎动物(包括哺乳动物，禽类，鱼或两栖动物)的方式，该方式是例如口服给药、皮下给药、静脉内给药、鼻腔给药、局部给药、经皮给药、腹膜内给药、肌内给药、肺内给药、***给药、直肠给药、本体给药、神经-耳科给药、眼内给药、结膜下给药、经眼前房注射、玻璃体内给药、腹膜内给药、鞘内给药、囊内(intracystically)给药、胸膜内给药、经伤口灌洗、颊内给药、腹内给药、关节内给药、耳内给药、支气管内给药、被膜内(intracapsularly)给药、脑膜内给药、经吸入给药、经气管内支气管内点滴法、经直接滴注到肺空洞、脊柱内给药、滑膜腔内给药、胸内给药、经胸膜腔造口术灌洗、硬膜外给药、鼓室内给药、脑池内给药、血管内给药、心室内给药、骨内给药、经感染骨的灌洗、或者经作为假体装置中任意掺混物的一部分而施加。优选的给予方法可取决于各种因素，例如药物组合物的组分、疾病的位置、所涉及的疾病，以及疾病的严重度。
本文所用的“诊断”指辅助鉴定和表征健康或疾病状态的化合物、方法、体系或装置。如本领域已知，可在标准试验中使用诊断。
术语“哺乳动物”以其常规生物学含义使用。因此，该术语具体包括人，牛，马，狗和猫，还包括许多其它种类。
术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂，共溶剂，络合剂，分散介质，包衣，抗细菌剂和抗真菌剂，等渗剂和吸收延迟剂等等，这些试剂在生物学方面或其它方面不具有不利作用。就药学活性物质使用此类介质和试剂为本领域熟知。除非任何常规介质或试剂都与活性成分不相容，否则可考虑在治疗组合物中使用这些介质或试剂。也可在组合物中纳入补充活性成分。另外，可加入各种佐剂，例如本领域中常用的佐剂。这些和其它这类化合物可以参见文献，例如美国新泽西州罗韦默克公司的默克索引(Merck Index,Merck&Company,Rahway,NJ)。在药物组合物中引入各种组分的考虑参见例如Gilman等编写的(2010)；《哥德曼和基尔曼的治疗的药理学基础》(Goodman and Gilman’s:The Pharmacological Basis of Therapeutics)，第12版，MH公司(The McGraw- Hill Companies)。
术语“药学上可接受的盐”指保持本文提供的化合物的生物学效力和性质的盐，该盐在生物学方面或其它方面不具有不利作用。在许多情况中，本文提供的化合物能利用存在的氨基和/或羧基或类似的基团形成酸盐和/或碱盐。可用无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐。可获得盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可获得盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。可用无机碱和有机碱形成药学上可接受的碱加成盐。可获得盐的无机碱包括例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等；特别优选的是铵、钾、钠、钙和镁盐。可获得盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺(包括天然产生的取代胺)，环胺，碱性离子交换树脂等，特别是例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。此类盐中的多种为本领域已知，如WO87/05297所述。
“溶剂化物”指溶剂与Wnt通路抑制剂、其代谢物或其盐相互作用形成的化合物。合适的溶剂化物是药学上可接受的溶剂化物，包括水合物。
本文所用的“患者”指人或非人哺乳动物，例如狗、猫、小鼠、大鼠、奶牛、绵羊、猪、山羊、非人灵长类动物或禽类，例如鸡，以及任何其它脊椎动物或非脊椎动物。
本文提供的化合物的“治疗有效量”或“药物有效量”是指足以实现所需效果的量，其可根据疾病病症的性质和严重度以及所述化合物的效力而变化。“治疗有效量”也可以包括一种或多种式(I)的化合物与一种或多种能够有效抑制Wnt相关疾病和/或病症的其他试剂的组合。优选化合物的组合是协同组合。多种化合物联合给予时的作用大于这些化合物以单一试剂单独给予时的累加效果时，出现协同作用(例如Chou,Cancer Research(2010),70(2),440-446所述)。通常，化合物在低于最佳浓度时最清楚地显现出协同作用。应理解，对于预防和治疗活动性疾病，可采用不同的浓度。该量还能取决于病人的身高、体重、性别、年龄和病史。
治疗效果是一定程度上缓解疾病的一个或多个症状，包括治愈疾病。“治愈”意味着活动性疾病的症状消除。但是，即使治愈后，一些长期或永久的疾病影响仍可能存在(例如广泛性组织损伤)。
本文所用的“治疗”、“医治”或“处理”指出于治疗目的给予本文提供的化合物或药物组合物。术语“医疗性治疗”指对已经患有疾病的病人给予治疗，从而产生医疗上有益的效果，例如改善已有的症状，防止其它症状，改善或预防症状的潜在代谢原因，延迟或预防疾病的进一步发展，和/或减轻将要或预计要发展的症状的严重度。
本文所用的“药物溶出”和/或控释指，药物溶出材料中掺入的一种或多种药物随时间进入周围身体组织的任何或全部机制，例如，扩散、迁移、渗透和/或解吸。
本文所用的“药物溶出材料”和/或控释材料指，能够获得和保持所需形状或构造，并且其中可掺入一种或多种药物，并且所掺入的一种或多种药物能够随时间从中溶出的任何天然、合成或半合成材料。
本文所用的“可溶出药物”指，具有随时间从包含该药物的药物溶出材料进入身体周围区域的能力的任何药物或药物组合。
化合物
文中所述的化合物和组合物可用作抗增殖剂，例如抗癌剂和抗血管生成剂，并且/或者用作Wnt信号传导通路的抑制剂，例如用于治疗与异常Wnt信号传导相关的疾病或紊乱。此外，所述化合物可被用作一种或多种激酶、激酶受体或激酶络合物的抑制剂。这些化合物和组合物还可用于控制细胞增殖、分化和/或凋亡。
本发明的一些实施方式包括式(I)的化合物，其盐、药学上可接受的盐或前药：
在一些实施方式中，R1是–杂芳基R3R4。
在一些实施方式中，R2选自下组：H、–杂芳基R5、-杂环基R6和–芳基R7。
在一些实施方式中，R3选自下组：H、-杂环基R8、–NHC(＝O)R9、–NHSO2R10、-NR11R12和-(C1-6烷基)NR11R12。
在一些实施方式中，限制条件是，R2和R3不同时是H。
在一些实施方式中，R4是1-3个取代基，其各自选自下组：H、C1-9烷基、卤素、-CF3、-CN、OR13和氨基。
在一些实施方式中，R5各自独立地是1-4个取代基，其各自选自下组：H、C1-9烷基、卤素、CF3、-CN、OR13、-C(＝O)R11氨基和-(C1-6烷基)NR11R12。
在一些实施方式中，R6各自独立地是1-5个取代基，其各自选自下组：H、C1-9烷基、卤素、-CF3、-CN、OR13和氨基。
在一些实施方式中，R7各自独立地是1-5个取代基，其各自选自下组：H、C1-9烷基、卤素、-CF3、-CN、OR13、氨基、–(C1-6烷基)NHSO2R11、-NR12(C1-6烷基)NR11R12和-(C1-6烷基)NR11R12。
在一些实施方式中，R8是1-5个取代基，其各自选自下组：H、C1-9烷基、卤素、-CF3、-CN、OR13和氨基。
在一些实施方式中，R9选自下组：C1-9烷基、–杂芳基R5、-杂环基R6、–芳基R7和–CH2碳环基。
在一些实施方式中，R10选自下组：C1-9烷基、–杂芳基R5、-杂环基R6、–芳基R7和–碳环基R14。
在一些实施方式中，各R11独立地选自C1-6烷基。
在一些实施方式中，各R12独立地选自H和C1-6烷基。
在一些实施方式中，各R11和R12任选地连接以形成5或6元的杂环基环。
在一些实施方式中，各R13独立地选自H和C1-6烷基。
在一些实施方式中，R14是1-5个取代基，其各自选自下组：H、C1-9烷基、卤素、-CF3、-CN、OR13和氨基。
在一些实施方式中，限制条件是，式I不是选自下组的结构：
在一些实施方式中，R1是吡啶R3R4。
在一些实施方式中，R1是吡啶-3-基R3R4。
在一些实施方式中，R3是H。
在一些实施方式中，R3是-(C1-6烷基)NR11R12。
在一些实施方式中，R3是-(C1-4烷基)NR11R12。
在一些实施方式中，R3是-(C1-2烷基)NR11R12。
在一些实施方式中，R3是–CH2NR11R12。
在一些实施方式中，R3是–NR11R12。
在一些实施方式中，R11是-(C1-2烷基)。
在一些实施方式中，R12是-(C1-2烷基)。
在一些实施方式中，R12是H。
在一些实施方式中，R4是H。
在一些实施方式中，R4是氨基。
在一些实施方式中，R11和R12连接以形成5或6元的杂环基环。
在一些实施方式中，R11和R12连接形成吗啉环。
在一些实施方式中，R11和R12连接形成哌啶环。
在一些实施方式中，R11和R12连接形成吡咯烷环。
在一些实施方式中，R11和R12连接形成哌嗪环。
在一些实施方式中，R11和R12连接形成
在一些实施方式中，R3是–NHC(＝O)R9。
在一些实施方式中，R9是-(C2-5烷基)。
在一些实施方式中，R9是苯基。
在一些实施方式中，R9是–CH2碳环基。
在一些实施方式中，R3是–NHSO2R10。
在一些实施方式中，R10是–(C1-4烷基)。
在一些实施方式中，R10是苯基。
在一些实施方式中，R3是–杂烷基R8。
在一些实施方式中，R3是吗啉。
在一些实施方式中，R3是哌嗪。
在一些实施方式中，R3是哌啶。
在一些实施方式中，R3是1-甲基哌嗪。
在一些实施方式中，R2是–杂芳基R5。
在一些实施方式中，R2是-吡啶基R5。
在一些实施方式中，R2是-吡啶-2-基R5。
在一些实施方式中，R2是-吡啶-3-基R5。
在一些实施方式中，R2是-吡啶-4-基R5。
在一些实施方式中，R5是1-2个氟原子。
在一些实施方式中，R2是噻吩R5。
在一些实施方式中，R2是呋喃R5。
在一些实施方式中，R2是咪唑R5。
在一些实施方式中，R2选自下组：
在一些实施方式中，R2是–杂环基R6。
在一些实施方式中，R2是吗啉。
在一些实施方式中，R2是哌嗪。
在一些实施方式中，R2是哌啶。
在一些实施方式中，R2是1-甲基哌嗪。
在一些实施方式中，R6选自H、F和-(C1-4烷基)。
在一些实施方式中，R2是–芳基R7。
在一些实施方式中，R2是–苯基R7。
在一些实施方式中，R7是1-2个氟原子。
在一些实施方式中，R7是–(C1-6烷基)NHSO2R11。
在一些实施方式中，R7是–(C1-4烷基)NHSO2R11。
在一些实施方式中，R7是–(C1-2烷基)NHSO2R11。
在一些实施方式中，R7是–CH2NHSO2R11。
在一些实施方式中，R7是–CH2NHSO2CH3。
在一些实施方式中，R7是-NR12(C1-6烷基)NR11R12。
在一些实施方式中，R7是-NR12(C1-4烷基)NR11R12。
在一些实施方式中，R7是-NR12CH2CH2NR11R12。
在一些实施方式中，R7是-NHCH2CH2NR11R12。
在一些实施方式中，R7是-NHCH2CH2N(CH3)2。
在一些实施方式中，R7是由1个氟原子和-NR12(C1-6烷基)NR11R12组成的两个取代基。
在一些实施方式中，R7是由1个氟原子和-NHCH2CH2NR11R12组成的两个取代基。
在一些实施方式中，R7是由1个氟原子和–(C1-6烷基)NHSO2R11组成的两个取代基。
在一些实施方式中，R7是由1个氟原子和–CH2NHSO2R11组成的两个取代基。
在一些实施方式中，R1是吡啶-3-基R3R4；R3是H；R4是H；R2选自吡啶和–杂环基R6；且R6选自H、F和–(C1-4烷基)。
在一些实施方式中，R1是吡啶-3-基R3R4；R3是H；R4是氨基；R2选自–杂芳基R5、–苯基R7和–杂环基R6；R5是H；R6选自H、F和–(C1-4烷基)；R7是1-2个氟原子；且所述杂芳基选自吡啶、呋喃和噻吩。
在一些实施方式中，R1是吡啶-3-基R3R4；R3是–NHC(＝O)R9；R4是H；R9选自下组：乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、新戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和苯基；R2是选自下组：H、–杂芳基R5、–苯基R7和–杂环基R6；R5是H或F；R6是选自H、F和–(C1-4烷基)；R7是选自1-2个氟原子和–CH2NHSO2R11；且所述杂芳基选自吡啶、呋喃和噻吩。
在一些实施方式中，R1是吡啶-3-基R3R4；R3是–CH2NR11R12；R4是H；R2选自下组：H、–杂芳基R5、–苯基R7和–杂环基R6；R5选自H、F、Me和–C(＝O)Me；R6选自H、F和–(C1-4烷基)；R7是1-2个氟原子；R11和R12连接形成5元杂环基环；所述杂环基环被1-2个氟原子取代；并且所述杂芳基选自吡啶、呋喃和噻吩。
示例性的通式(I)的化合物如表1所示。
表1.
给药和药物组合物
一些实施方式包括药物组合物，所述组合物包含：(a)安全且治疗有效量的吲唑或其相应的对映异构体、非对映异构体或互变异构体，或药学上可接受的盐；和(b)药学上可接受的运载体。
本文提供的化合物也可以与其他已知试剂联用(一起或依次给予)。
可用式(I)化合物和其它已知试剂联合治疗的疾病的非限制性示例有：结肠直肠癌、卵巢癌、色素性视网膜炎、黄斑变性、特发性肺纤维化和骨关节炎。
在一些实施方式中，结肠直肠癌可用式(I)化合物和如下药物中的一种或多种联合治疗：5-氟尿嘧啶(5-FU)，其通常与维生素样药物甲酰四氢叶酸(也称作亚叶酸)给予；卡培他滨伊立替康奥沙利铂能进一步联合式(I)化合物的这些药物的组合的示例有FOLFOX(5-FU、甲酰四氢叶酸和奥克赛铂)、FOLFIRI(5-FU、甲酰四氢叶酸和伊立替康)、FOLFOXIRI(甲酰四氢叶酸、5-FU、奥克赛铂和伊立替康)和CapeOx(卡培他滨和奥克赛铂)。就直肠癌而言，可在手术前施予5-FU或卡培他滨化学法联合放射法(新辅助治疗)。
在一些实施方式中，卵巢癌可用式(I)化合物和如下药物中的一种或多种联合治疗：拓扑替康、脂质体多柔比星吉西他滨环磷酰胺长春瑞宾异环磷酰胺依托泊苷(VP-16)、六甲蜜胺卡培他滨伊立替康(CPT-11、)、美法仑、培美曲塞和白蛋白结合紫杉醇(蛋白结合型紫杉醇、)。能够进一步联合式(I)化合物的这些药物组合的示例有：TIP(紫杉醇[紫杉酚]、异环磷酰胺和顺氯氨铂)、VeIP(长春碱、异环磷酰胺和顺氯氨铂)和VIP(依托泊苷[VP-16]、异环磷酰胺和顺氯氨铂)。
在一些实施方式中，式(I)的化合物可与如下任何方法联用以治疗癌症：(a)激素治疗，例如芳香酶抑制剂、LHRH[促黄体素-释放激素]类似物和抑制剂等；(b)消融或栓塞法，例如射频消融(RFA)、乙醇(酒精)消融、微波热疗和冷冻手术(冷冻疗法)；(c)采用烷基化试剂的化疗法，所述烷基化试剂例如顺氯氨铂和卡波铂、奥克赛铂、二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥和异环磷酰胺；(d)采用代谢拮抗剂的化疗法，所述代谢拮抗剂例如咪唑硫嘌呤和巯基嘌呤；(e)采用植物类碱和萜类的化疗法，所述植物类碱和萜类例如长春花生物碱(即，长春新碱、长春花碱、长春瑞滨和长春地辛)和紫杉烷；(f)采用鬼臼毒素、依托泊苷、替尼泊苷和多西他赛的化疗法；(g)采用拓扑异构酶抑制剂的化疗法，所述拓扑异构酶抑制剂例如伊立替康、拓扑替康、安吖啶、依托泊苷、磷酸依托泊苷和替尼泊苷；(h)采用细胞毒抗生素的化疗法，所述细胞毒抗生素例如放线菌素、氨茴环霉素、阿霉素、道诺红霉素、戊柔比星、黄胆素、表柔比星、博莱霉素、普卡霉素和丝裂霉素；(i)采用酪氨酸激酶抑制剂的化疗法，所述酪氨酸激酶抑制剂例如甲磺酸伊马替尼(也称作STI–571)、吉非替尼(易瑞沙，也称作ZD1839)、埃罗替尼(市售名称)、硼替佐米他莫昔芬、托法替尼、克里唑地尼、Bcl-2抑制剂(例如，临床试验中的奥巴克拉、ABT-263和棉子酚)、PARP抑制剂(例如，临床试验中的伊利帕尼、奥拉帕尼)、PI3K抑制剂(例如，III期试验中的哌立福辛)、VEGF受体2抑制剂(例如，阿帕替尼)、AN-152，(AEZS-108)Braf抑制剂(例如，维罗菲尼、达拉菲尼和LGX818)、MEK抑制剂(例如，曲美替尼和MEK162)、CDK抑制剂，(例如，PD-0332991)、盐霉素和索拉非尼；(j)采用单克隆抗体的化疗法，所述单克隆抗体例如利妥昔单抗(市售名称或)、曲妥单抗(赫赛汀，也称作ErbB2)、西妥昔单抗(市售名称)和贝伐单抗(市售名称)；和(k)放射治疗。
在一些实施方式中，特发性肺纤维化可用式(I)化合物和如下药物中的一种或多种联合治疗：吡非尼酮(吡非尼酮于2011年被批准以商标在欧洲使用)、强的松、咪唑硫嘌呤、N-乙酰半胱氨酸、干扰素-γ1b、波生坦(波生坦目前正用于IPF患者的研究，[TheAmerican Journal of Respiratory and Critical Care Medicine(2011),184(1),92-9])、尼达尼布(BIBF 1120和伐戈泰伏(Vargatef))、QAX576[British Journal ofPharmacology(2011),163(1),141–172]，以及抗炎剂，例如皮质甾类。
在一些实施方式中，式(I)的化合物可与如下任何方法联用以治疗特发性肺纤维化：氧疗、肺康复和手术。
在一些实施方式中，式(I)的化合物可与如下任何方法联用以治疗骨关节炎：(a)非类固醇抗炎药物(NSAID)，例如布洛芬、萘普生、阿司匹林和醋氨酚；(b)物理治疗；(c)注射皮质甾类药物；(d)注射透明质酸衍生物(例如，海尔根、欣维可)；(e)麻醉剂，如可待因；(f)联合吊带和/或鞋垫或能够固定或支持关节以协助保持关节上不受压力的任何装置(例如，薄条、背带、鞋垫或其它医用装置)；(g)重调骨骼(切骨术)；(h)关节替换(关节形成术)；和(i)联合慢性疼痛类。
在一些实施方式中，黄斑变性可用式(I)化合物和如下药物中的一种或多种联合治疗：贝伐单抗兰尼单抗哌加他尼那(Macugen)、阿柏西普维替泊芬联合光动力治疗(PDT)或联合如下任何方法：(a)联合激光以损毁异常血管(光凝)；和(b)联合增加的抗氧化维生素和锌的维生素摄取。
在一些实施方式中，色素性视网膜炎可用式(I)化合物和如下药物中的一种或多种联合治疗：UF-021(OcusevaTM)、维生素A棕榈酸盐和皮卡丘素或与如下任何方法联用：(a)与II视网膜植入物联用；和(b)与干细胞和/或基因治疗联用。
本文所述化合物或其药学上可接受的盐的给予可以是通过用作类似用途的药剂的任意接受的给药途径，包括但不限于：口服给药、皮下给药、静脉内给药、鼻腔给药、局部给药、经皮给药、腹膜内给药、肌内给药、肺内给药、***给药、直肠给药、本体给药、神经-耳科给药、眼内给药、结膜下给药、经眼前房注射、玻璃体内给药、腹膜内给药、鞘内给药、囊内给药、胸膜内给药、经伤口灌洗、颊内给药、腹内给药、关节内给药、耳内给药、支气管内给药、被膜内给药、脑膜内给药、经吸入给药、经气管内支气管内点滴法、经直接滴注到肺空洞、脊柱内给药、滑膜腔内给药、胸内给药、经胸膜腔造口术灌洗、硬膜外给药、鼓室内给药、脑池内给药、血管内给药、心室内给药、骨内给药、经感染骨的灌洗、或者经作为假体装置中任意掺混物的一部分而施加。在治疗所述症状时常采用口服给药和胃肠外给药。
旨在用于药学应用的本文提供的化合物可作为晶体或无定形产品给予。药学上可接受的组合物可包括固体、半固体、液体、溶液、胶体、脂质体、乳剂、混悬剂、络合物、团聚体和气溶胶。剂型包括诸如片剂、胶囊剂、粉末剂、液体制剂、混悬剂、栓剂、气溶胶、植入物、控释制剂等。它们可以通过例如固体栓、粉末或薄膜，通过例如沉淀、结晶、研磨、磨碎、超临界流体处理、凝聚、络合凝聚、包封、乳化、络合作用、冻干、喷雾干燥或蒸发干燥等方法获得。微波或射频干燥可用于此目的。这些化合物也可以缓释或控释剂型给予，包括长效注射剂、渗透泵、丸剂(片剂和/或胶囊剂)、经皮(包括电转运)贴片、植入物等，用于以预定的速率长时间给予和/或定时、脉冲给予。
所述化合物可单独给药，或者更常与传统药物运载体、赋形剂等组合给药。本文所用的术语"赋形剂"用于描述除本文提供的化合物以外的任何组分。药学上可接受的赋形剂包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，自乳化药物递送***(SEDDS)，例如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，药物剂型中使用的表面活性剂，例如吐温(Tweens)、泊洛沙姆或其它类似的聚合物递送基质，血清蛋白，例如人血清白蛋白，缓冲物质，例如磷酸盐，三羟甲基氨基甲烷，丙三醇，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯基吡咯烷酮，基于纤维素的物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物，以及羊毛脂。环糊精如α-、β和γ-环糊精，或化学改性的衍生物如羟烷基环糊精，包括2-和3-羟丙基-b-环糊精，或其它溶液化的衍生物也可有利地用于提高文中所述的化合物的递送。可制备包含0.005％-100％范围内的本文所述化合物的剂型或组合物，余量由非毒性运载体补足。所考虑的组合物可包含0.001％-100％的活性组分，在一个实施方式中为0.1-95％，在另一个实施方式中为75-85％，在又一个实施方式中20-80％。制备这种剂型的实际方法是已知的，或是本领域技术人员所明白的；例如参见《雷明顿：药物科学和实践》(Remington:The Science and Practice ofPharmacy)，第22版(英国伦敦的药物出版社(Pharmaceutical Press)，2012)。
在一个优选的实施方式中，组合物可采取诸如丸剂或片剂等单位剂型形式，因此组合物除活性成分外，还可包含：稀释剂如乳糖、蔗糖、磷酸二钙等；润滑剂如硬脂酸镁等；粘合剂如淀粉、***胶、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、纤维素衍生物等。在另一种固体剂型中，粉末、药丸、溶液或混悬液(例如在碳酸亚丙酯、植物油、PEG’s、泊洛沙姆124或甘油三酸酯中)被包封在胶囊内(明胶或纤维素基胶囊)。也可以考虑其中两种活性成分物理上隔开的单位剂型，例如包含各药物颗粒的胶囊(或胶囊中的片剂)；双层片剂；双室凝胶胶囊等。也考虑肠溶包衣或延迟释放的口服剂型。
药学上可给予的液体组合物(例如)可通过例如以下方式制备：将上文所定义的活性化合物以及任选的药用佐剂在运载体(如水、盐水、水性右旋糖、甘油、二醇、乙醇等)中溶解、分散以形成溶液、胶体、脂质体、乳剂、络合物、团聚体或混悬液。如果需要，药物组合物可还包含少量无毒辅助物质如润湿剂；乳化剂；共溶剂；增溶剂；pH缓冲剂等(例如醋酸钠、柠檬酸钠、环糊精衍生物、单月桂酸去水山梨糖醇酯、三乙醇胺乙酸酯、三乙醇胺油酸酯等)。
在一些实施方式中，人体中式(I)化合物的单位剂量为0.25mg/Kg至50mg/Kg。
在一些实施方式中，人体中式(I)化合物的单位剂量为0.25mg/Kg至20mg/Kg。
在一些实施方式中，人体中式(I)化合物的单位剂量为0.50mg/Kg至19mg/Kg。
在一些实施方式中，人体中式(I)化合物的单位剂量为0.75mg/Kg至18mg/Kg。
在一些实施方式中，人体中式(I)化合物的单位剂量为1.0mg/Kg至17mg/Kg。
在一些实施方式中，人体中式(I)化合物的单位剂量为1.25mg/Kg至16mg/Kg。
在一些实施方式中，人体中式(I)化合物的单位剂量为1.50mg/Kg至15mg/Kg。
在一些实施方式中，人体中式(I)化合物的单位剂量为1.75mg/Kg至14mg/Kg。
在一些实施方式中，人体中式(I)化合物的单位剂量为2.0mg/Kg至13mg/Kg。
在一些实施方式中，人体中式(I)化合物的单位剂量为3.0mg/Kg至12mg/Kg。
在一些实施方式中，人体中式(I)化合物的单位剂量为4.0mg/Kg至11mg/Kg。
在一些实施方式中，人体中式(I)化合物的单位剂量为5.0mg/Kg至10mg/Kg。
在一些实施方式中，所述组合物以适合单次给予精确剂量的单位剂型提供。
在一些实施方式中，所述组合物以适合每天给予两次精确剂量的单位剂型提供。
在一些实施方式中，所述组合物以适合每天给予三次精确剂量的单位剂型提供。
注射剂可以制备成常规形式，例如液体溶液、胶体、脂质体、络合物、团聚体或混悬液，或乳液，或适合在注射前在液体中重建的固体形式。这种胃肠外组合物中包含的活性化合物的百分数高度依赖于其特定性质，以及化合物的活性和对象的需求。但是，可使用溶液中0.01％-10％的活性成分百分比，如果组合物是固体或悬浮液，则可以更高，随后可以稀释到上述百分比。
在一些实施方式中，组合物在溶液中包含0.1-10％的活性剂。
在一些实施方式中，组合物在溶液中包含0.1-5％的活性剂。
在一些实施方式中，组合物在溶液中包含0.1-4％的活性剂。
在一些实施方式中，组合物在溶液中包含0.15-3％的活性剂。
在一些实施方式中，组合物在溶液中包含0.2-2％的活性剂。
在一些实施方式中，组合物是适用于在1-96小时内静脉输注连续给药的剂型。
在一些实施方式中，组合物是适用于在1-72小时内静脉输注连续给药的剂型。
在一些实施方式中，组合物是适用于在1-48小时内静脉输注连续给药的剂型。
在一些实施方式中，组合物是适用于在1-24小时内静脉输注连续给药的剂型。
在一些实施方式中，组合物是适用于在1-12小时内静脉输注连续给药的剂型。
在一些实施方式中，组合物是适用于在1-6小时内静脉输注连续给药的剂型。
在一些实施方式中，这些组合物可以以5mg/m2至300mg/m2的剂量向人体静脉输注。
在一些实施方式中，这些组合物可以以5mg/m2至200mg/m2的剂量向人体静脉输注。
在一些实施方式中，这些组合物可以以5mg/m2至100mg/m2的剂量向人体静脉输注。
在一些实施方式中，这些组合物可以以10mg/m2至50mg/m2的剂量向人体静脉输注。
在一些实施方式中，这些组合物可以以50mg/m2至200mg/m2的剂量向人体静脉输注。
在一些实施方式中，这些组合物可以以75mg/m2至175mg/m2的剂量向人体静脉输注。
在一些实施方式中，这些组合物可以以100mg/m2至150mg/m2的剂量向人体静脉输注。
需要注意的是，浓度和剂量值还可根据特定化合物和待缓解的病症严重度而变化。还应理解，对于任何具体的病人，应当随着时间根据个体的需求以及给予或监督组合物给予的人员的专业判断来调节具体的给药方案，本文所列浓度范围仅仅是示例性的，不会对所要求保护的组合物的范围或实施构成限制。
在一个优选的实施方式中，组合物例如通过雾化器、计量吸入器、喷雾器、薄雾器、气溶胶、干粉吸入器、吹入器、液体滴注器或其他合适的设备或技术给予呼吸道(包括鼻腔和肺部)。
在一些实施方式中，提供旨在向鼻腔粘膜递送的气溶胶用于通过鼻子吸入。对于鼻腔的最优递送而言，吸入粒径约为5-100微米是有用的，优选粒径约为10-60微米。对于鼻腔递送，希望较大的吸入粒径使得对于鼻腔粘膜的作用最大化并且使得给予制剂的肺部沉积最小化或者防止肺部沉积。在一些实施方式中，提供旨在向肺部递送的气溶胶用于通过鼻子或嘴巴吸入。对于肺部的最优递送而言，吸入的空气动力学粒径约小于10μm是有用的，而优选空气动力学粒径是约1～约10微米。吸入颗粒可以是包含溶解的药物的液滴，包含悬浮的药物颗粒的液滴(如果药物在悬浮介质中不溶)，纯药物物质的干燥颗粒，掺入赋形剂的药物物质，脂质体，乳剂，胶体***，团聚体，药物纳米颗粒的聚集体，或者包含包埋的药物纳米颗粒的稀释剂的干燥颗粒。
在一些实施方式中，旨在呼吸递送(全身性或局部性)的本文所述式(I)的化合物可以以水性制剂形式，以非水溶液或悬浮液形式，以含或不含醇的卤化烃推进剂的悬浮液或溶液形式，以胶体***形式，以乳剂、团聚体形式或者以干燥粉末形式给予。水性制剂可以采用液压或超声雾化作用或者通过改良的微泵***(如软雾吸入器，或***)通过液体雾化器气雾化。基于推进剂的***可采用合适的加压计量吸入器(pMDIs)。干燥粉末可采用干粉吸入器装置(DPIs)，其能够有效分散药物物质。可以通过选择合适的装置获得所需的粒径和分布。
在一些实施方式中，本文所述式(I)的化合物可以通过各种方法给予耳部。例如，可以使用圆窗导管(例如美国专利号6,440,102和6,648,873)。
或者，制剂可掺入管芯在外耳和中耳间使用(例如美国专利号6,120,484)或者吸收到胶原海绵或其他固体支持物上(例如美国专利号4,164,559)。
如果需要，本发明的制剂可以掺入凝胶制剂中(例如美国专利号4,474,752和6,911,211)。
在一些实施方式中，旨在耳朵递送的本文所述式(I)的化合物可以通过植入泵和递送***给予，经过针直接进入中耳或内耳(耳蜗)，或者经过耳蜗植入物管心针电极通道或者可选制备的药物递送通道(例如但不限于经颞骨进入耳蜗的针)。
其他选择包括通过泵经薄膜递送，所述薄膜涂覆在多通道电极上，或者涂覆在具有为此目的刻入薄膜的特别包埋药物的递送通道(通路)的电极上。在其他实施方式中，酸性或碱性的固体式I化合物可以通过外部或内部植入的泵***的储库递送。
本发明的制剂可以通过鼓室内注射入中耳、内耳或者耳蜗给予耳朵(例如美国专利号6,377,849和序列号11/337,815)。
治疗剂的鼓室内注射是将治疗剂在鼓膜后面注射到中耳和/或内耳的技术。在一个实施方式中，本文所述的制剂可以通过经鼓膜注射直接给予到蜗窗膜上。在另一个实施方式中，本文所述的离子通道调节剂耳朵可接受的制剂可以通过非经鼓膜到内耳的途径给予到蜗窗膜上。在其他实施方式中，本文所述的制剂可以通过包括蜗窗嵴的修复的进入蜗窗膜的外科手术方法给予到蜗窗膜上。
在一些实施方式中，将式(I)的化合物配制为直肠组合物，如灌肠剂、直肠凝胶、直肠泡沫、直肠气溶胶、栓剂、胶冻栓剂或滞留灌肠剂，其包含常规栓剂基料如可可油或其它甘油酯，以及合成聚合物如聚乙烯基吡咯烷酮、PEG(如PEG软膏)等。
用于直肠给药的栓剂(溶液、胶体、悬浮液或络合物的形式)可以通过将药物与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在常温下为固体但在直肠温度下为液体，因而在直肠中熔化或溶蚀/溶解并释放药物。这些材料包括可可豆脂、甘油明胶、氢化植物油、泊洛沙姆、各种分子量的聚乙二醇的混合物、聚乙二醇的脂肪酸酯。在本发明的栓剂形式中，首先熔化低熔点的蜡(例如但不限于脂肪酸甘油酯的混合物)，任选地与可可豆脂一起熔化。
固体组合物可以不同类型的剂型提供，取决于药物的物理化学性质、所需的溶解速率、成本考虑和其它标准。在一个实施方式中，固体组合物是单一单位。单一单位是指一个单位剂量的药物包含在单个物理形状的固体形式或制品中。换言之，固体组合物是连贯的，这与多单位剂型不同，后者中各单位是不连贯的。
可用作固体组合物剂型的单一单位的示例包括片剂例如压缩片剂、膜样单位、箔样单位、薄片、冻干基质单位等等。在一个优选的实施方式中，固体组合物是高度多孔的冻干形式。有时这种冻干物也称为薄片或冻干片剂，由于崩解迅速使得活性化合物能迅速溶解而特别有用。
另一方面，对于一些应用，固体组合物还可以上述多单位剂型形式形成。多单位的例子是粉末、颗粒、微粒、小丸、微型片、珠、冻干粉末等。在一个实施方式中，固体组合物是冻干粉末。这种分散的冻干体系包含大量粉末颗粒，并且由于在粉末形成中使用冻干工艺，各颗粒具有不规则的多孔微观结构，借助该结构粉末能非常迅速地吸收水，实现快速溶解。考虑泡腾组合物以助于化合物的快速分散和吸收。
也能实现快速药物溶解的另一类多颗粒体系是水溶性赋形剂的粉末、颗粒或小丸的体系，所述赋形剂用药物包衣，从而药物位于各颗粒的外表面上。在该类体系中，水溶性低分子量赋形剂可用于制备这类包衣颗粒的核，然后用包含药物和(优选地)一种或多种其它赋形剂的包衣组合物对核进行包被，所述其它赋形剂例如是粘合剂、成孔剂、糖类、糖醇、成膜聚合物、增塑剂或药物包衣组合物中使用的其它赋形剂。
本文还提供药盒。通常，药盒包含一种或多种本文所述的化合物或组合物。在一些实施方式中，药盒可包含一个或多个递送***，例如，用于递送或给予本文提供的化合物，以及药盒的使用说明(例如，用于治疗病人的说明书)。在另一个实施方式中，所述药盒可包含本文所述的化合物或组合物和指示该内容物要给予癌症患者的标签。在另一个实施方式中，药盒可包含文中所述的化合物或组合物和指示该内含物要给予患有以下疾病中的一种或多种的病人的标签：肝细胞癌、结肠癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、卵巢癌、糖尿病性视网膜病、肺纤维化、类风湿性关节炎、硬皮病、霉菌和病毒感染、骨和软骨疾病、阿尔茨海默病、肺病、骨关节炎、结肠息肉病、骨密度和眼脉管缺陷(骨质疏松-假性神经胶质瘤综合征，OPPG)、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、视网膜血管发生、早期冠心病、先天性四肢切断综合征、副中肾管退化和男性化、SERKAL综合征、2型糖尿病、富尔曼(Fuhrmann)综合征、AARRS(Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel)短肢综合征、牙-甲-皮肤发育异常、肥胖症、裂手/足畸形、尾侧重复综合征、先天性缺牙、维尔姆斯瘤、骨骼发育异常、灶性皮肤发育不全、常染色体隐性甲缺如、神经管缺陷、α地中海贫血(ATRX)综合征、脆性X综合征、ICF综合征、安琪曼(Angelman)综合征、帕-魏二氏综合征、贝-威二氏综合征、诺里病和Rett综合征。本发明的活性化合物的实际剂量取决于具体的化合物和待治疗的病症；适当剂量的选择在本领域技术人员的知识范围内。
治疗方法
本文提供的化合物和组合物可用作Wnt通路中一个或多个组分(包括一种或多种Wnt蛋白)的抑制剂和/或调节剂，因此可用于治疗涉及Wnt信号传导异常的各种病症和疾病，例如癌症或与血管生成异常、细胞增殖和细胞周期相关的其它疾病。因此，本文所述的化合物和组合物可用于治疗Wnt通路和/或一种或多种Wnt信号传导组分的突变或失调导致的癌症，减少或抑制血管发生，减少或抑制细胞增殖，矫正遗传性障碍，和/或治疗神经学病症/障碍/疾病。可以用本文所述的化合物和组合物治疗的疾病的非限制性例子包括：各种癌症，糖尿病性视网膜病，肺纤维化，类风湿性关节炎，硬皮病，霉菌和病毒感染，骨和软骨疾病，神经学病症/疾病如阿耳茨海默病，肌萎缩侧索硬化(ALS)，运动神经元疾病，多发性硬化或孤独症，肺病，骨关节炎，结肠息肉病，骨密度和眼中脉管缺陷(骨质疏松-假性神经胶质瘤综合征，OPPG)，家族性渗出性玻璃体视网膜病变，视网膜血管发生，早期冠心病，先天性四肢切断综合征，副中肾管退化和男性化，SERKAL综合征，2型糖尿病，富尔曼(Fuhrmann)综合征，AARRS(Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel)短肢综合征，牙-甲-皮肤发育异常，肥胖症，裂手/足畸形，尾侧重复综合征，先天性缺牙，维尔姆斯瘤，骨骼发育异常，灶性皮肤发育不全，常染色体隐性甲缺如，神经管缺陷，α地中海贫血(ATRX)综合征，脆性X综合征，ICF综合征，安琪曼(Angelman)综合征，帕-魏二氏综合征，贝-威二氏综合征，诺里病和Rett综合征。
对于癌症，已知Wnt通路在各种癌症中组成型激活，所述癌症包括(例如)结肠癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、***癌、胰腺癌和白血病(如CML、CLL和T-ALL)。所述组成型激活是组成型活性β-连锁蛋白所致，可能是因为相互作用因子使其稳定或是降解途径遭抑制。所以，本文所述的化合物和组合物可用于治疗其中Wnt通路组成型激活的这些癌症。在某些实施方式中，所述癌症选自肝细胞癌、结肠癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤和卵巢癌。
本文所述的化合物和组合物还可治疗其它癌症。
更具体地说，本文所述化合物、组合物和方法可治疗的癌症包括但不限于以下：
1)乳腺癌，包括例如ER+乳腺癌，ER-乳腺癌，her2-乳腺癌，her2+乳腺癌，间质肿瘤，例如纤维腺瘤，叶状肿瘤和肉瘤，以及上皮肿瘤，例如大管道***状瘤；***恶性肿瘤，包括原位(非浸润性)癌和浸润性(浸润)癌，原位(非浸润性)癌包括原位导管癌(包括佩吉特病)和原位小叶癌，浸润性(浸润)癌包括但不限于浸润性导管癌，浸润性小叶癌，髓样癌，胶样(粘液)癌，管状癌和浸润性***状癌；以及各种恶性肿瘤。乳腺癌的其它例子可包括：管状A型(luminal A)，管状B型(luminal B)，基底A型(basal A)，基底B型(basal B)，以及三阴乳腺癌，它是***受体阴性(ER-)、孕酮受体阴性和her2阴性的(her2-)。在一些实施方式中，乳腺癌可具有高风险Oncotype评分。
2)贲门癌，包括例如肉瘤，例如血管肉瘤，纤维肉瘤，横纹肌肉瘤和脂肉瘤；粘液瘤；横纹肌瘤；纤维瘤；脂肪瘤和畸胎瘤。
3)肺癌，包括例如支气管癌，例如鳞状上皮细胞癌，未分化小细胞癌，未分化大细胞癌和腺癌；肺泡和细支气管癌；支气管腺瘤；肉瘤；淋巴瘤；软骨瘤性错构瘤；和间皮瘤。
4)胃肠癌，包括例如食管癌，例如鳞状上皮细胞癌，腺癌，平滑肌肉瘤和淋巴瘤；胃癌，例如癌瘤，淋巴瘤和平滑肌肉瘤；胰腺癌，例如导管腺癌，胰岛素瘤，胰高血糖素瘤，胃泌素瘤，类癌瘤和舒血管肠肽瘤；小肠癌，例如腺癌，淋巴瘤，类癌瘤，卡波西肉瘤，平滑肌瘤，血管瘤，脂肪瘤，神经纤维瘤和纤维瘤；大肠癌，例如腺癌，管状腺瘤，绒毛状腺瘤，错构瘤和平滑肌瘤。
5)生殖泌尿道癌，包括例如肾癌，例如腺癌，维尔姆斯瘤(肾胚细胞瘤)，淋巴瘤和白血病；膀胱和尿道癌症，例如鳞状上皮细胞癌，移行细胞癌和腺癌；***癌，例如腺癌和肉瘤；睾丸癌，例如***瘤，畸胎瘤，胚胎性癌，畸胎癌，绒毛膜癌，肉瘤，***癌，纤维瘤，纤维腺瘤，腺瘤样瘤和脂肪瘤。
6)肝癌，包括例如肝癌，例如肝细胞癌；胆管癌；肝毒细胞瘤；血管肉瘤；肝细胞腺瘤；和血管瘤。
7)骨癌，包括例如成骨肉瘤(骨肉瘤)，纤维肉瘤，恶性纤维组织细胞瘤，软骨肉瘤，尤因肉瘤，恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)，多发性骨髓瘤，恶性巨细胞瘤脊索瘤，骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)，良性软骨瘤，成软骨细胞瘤，软骨粘液样纤维瘤(chondromyxofibroma)，骨样骨瘤和巨细胞瘤。
8)神经***癌，包括例如颅癌，例如骨瘤，血管瘤，肉芽瘤，黄色瘤和畸形性骨炎；脑膜癌，例如脑脊膜瘤，脑脊膜肉瘤和神经胶质瘤病；脑癌，例如星形细胞瘤，成神经管细胞瘤，神经胶质瘤，室管膜瘤，生殖细胞瘤(松果体瘤)，多形性成胶质细胞瘤(glioblastomamultiform)，少突神经胶质瘤，神经鞘瘤，视网膜母细胞瘤和先天性肿瘤；和脊髓癌，例如神经纤维瘤，脑脊膜瘤，神经胶质瘤和肉瘤。
9)妇科癌症，包括例如子宫癌，例如子宫内膜癌；***，例如子***(cervicalcarcinoma)，癌前宫颈非典型增生；卵巢癌症，例如卵巢癌(ovarian carcinoma)，包括浆液性囊腺癌，粘液性囊腺癌，未分类癌，颗粒-卵泡膜细胞癌，撑持细胞***细胞瘤(Sertoli Leydig cell tumors)，无性细胞瘤和恶性畸胎瘤；外阴癌，例如鳞状上皮细胞癌，上皮内癌，腺癌，纤维肉瘤和黑素瘤；***癌，例如透明细胞癌，鳞状上皮细胞癌，葡萄状肉瘤和胚胎性横纹肌肉瘤；输卵管癌，例如癌瘤。
10)血液癌症，包括例如血癌，例如急性髓细胞样白血病，慢性髓细胞样白血病，急性成淋巴细胞性白血病，慢性淋巴细胞性白血病，骨髓增生性疾病，多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征，霍奇金氏淋巴瘤，非霍奇金氏淋巴瘤(恶性淋巴瘤)和瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症。
11)皮肤癌和皮肤病症，包括例如恶性黑色素瘤，基底细胞癌，鳞状上皮细胞癌，卡波西肉瘤，莫尔斯发育不良痣(moles dysplastic nevi)，脂肪瘤，血管瘤，皮肤纤维瘤，瘢痕瘤和银屑病。
12)肾上腺癌，包括例如成神经细胞瘤。
癌症可以是转移性或非转移性实体瘤。癌症还可以作为弥散性组织发生，例如白血病。因此，本文提供的术语“肿瘤细胞”包括受上述任一疾病影响的细胞。
利用本文所述化合物或组合物治疗癌症的方法可与现有的癌症治疗方法，例如化疗、放疗或外科手术(如卵巢切除术)联用。在一些实施方式中，可在另一抗癌症药物或治疗之前、期间或之后给予化合物或组合物。
本文所述化合物和组合物可用作抗血管生成药剂和调节和/或抑制蛋白激酶活性的药剂，因此能治疗癌症和与蛋白激酶介导的细胞增殖相关的其它疾病。例如，本文所述的化合物能够抑制一种或多种激酶的活性。因此，本文提供了一种通过激酶抑制治疗癌症或预防或减少血管发生的方法。
除了治疗癌症，本文所述化合物和组合物还可用作细胞周期控制剂以便治疗患者的增殖性疾病。与过度增殖有关的疾病包括，例如癌症、硬皮病、涉及白细胞不良增殖的免疫疾病以及再狭窄和其它平滑肌疾病。此外，此类化合物可用于预防有丝***后组织和/或细胞的去分化。
与细胞增殖不受控或异常相关的疾病或病症包括但不限于以下：
各种癌症，包括但不限于：癌瘤、淋巴谱系的造血***肿瘤、骨髓谱系的造血***肿瘤、间充质来源的肿瘤、中枢和周围神经***的肿瘤，以及其它肿瘤，包括黑素瘤、***瘤和卡波西肉瘤。
以异常细胞增殖为特征的疾病过程，例如良性***增生、家族性腺瘤性息肉病、神经纤维瘤病、动脉粥样硬化、关节炎、小球肾炎、血管成形术或血管外科手术后再狭窄、炎性肠病、移植排斥、内毒素性休克和真菌感染。纤维变性疾病如皮肤纤维化；硬皮病；进行性全身纤维化；肺纤维化；肌肉纤维化；肾纤维化；肾血管球硬化症；肾小球肾炎；肥厚性瘢痕；子宫纤维化；肾脏纤维化；肝硬化，肝纤维化；粘连，如那些发生在腹部、骨盆、脊柱或腱的粘连；慢性阻塞性肺病；心肌梗塞后纤维化；肺纤维化；与扩散/间质性肺病相关的纤维化和瘢痕形成；中枢神经***纤维化，如中风后纤维化；与神经变性疾病如阿耳茨海默病或多发性硬化相关的纤维化；与增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)相关的纤维化；再狭窄；子宫内膜异位；局部缺血疾病和放射性纤维化。
凋亡缺陷相关的疾病，例如癌症(包括但不限于上述提到的类型)，病毒感染(包括但不限于疱疹病毒，痘病毒，EB病毒，辛德比斯病毒和腺病毒)，感染HIV的个体中AIDS发展的预防，自身免疫性疾病(包括但不限于***性红斑狼疮，类风湿性关节炎，硬皮病，自身免疫介导的肾小球肾炎，炎性肠病和自身免疫性糖尿病)，神经变性疾病(包括但不限于阿耳茨海默病，肺病，肌萎缩性脊髓侧索硬化，色素性视网膜炎，帕金森病，爱滋病引起的痴呆症，脊髓性肌萎缩和小脑变性)，骨髓增生异常综合征，再生障碍性贫血，与心肌梗塞相关的局部缺血性损伤，中风和再灌注损伤，心律不齐，动脉粥样硬化，毒素诱导的或酒精引起的肝病，血液疾病(包括但不限于慢性贫血和再生障碍性贫血)，肌骨骼***的退行性疾病(包括但不限于骨质疏松症和关节炎)，阿司匹林过敏性鼻窦炎(aspirin-sensitiverhinosinusitis)，囊性纤维化，多发性硬化症，肾脏疾病和癌性疼痛。
Wnt信号传导组分突变所致的遗传疾病，例如结肠息肉病，骨质疏松-假性神经胶质瘤综合征，家族性渗出性玻璃体视网膜病变，视网膜血管发生，早期冠心病，先天性四肢切断综合征，副中肾管退化和男性化，SERKAL综合征，2型糖尿病，富尔曼(Fuhrmann)综合征，AARRS(Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel)短肢综合征，牙-甲-皮肤发育异常，肥胖症，裂手/足畸形，尾侧重复综合征，先天性缺牙，维尔姆斯瘤，骨骼发育异常，灶性皮肤发育不全，常染色体隐性甲缺如，神经管缺陷，α地中海贫血(ATRX)综合征，脆性X综合征，ICF综合征，安琪曼(Angelman)综合征，帕-魏二氏综合征，贝-威二氏综合征和Rett综合征。
而且，本文所述的化合物和组合物可用于治疗Wnt信号转导通路异常导致的神经学病症、障碍和/或疾病。可采用本文提供的化合物治疗的神经病症/紊乱/疾病的非限制性示例包括：阿尔兹海默病、失语症、失用症、蛛网膜炎、共济失调毛细血管扩张、注意缺陷障碍、言语听觉处理失调、孤独症、醇中毒、贝尔氏麻痹、两极型异常、臂丛神经损伤、卡纳万病、腕管综合征、灼痛、中枢性疼痛综合征、脑桥中央脊髓溶解、中央合肌病、头部疾病、脑动脉瘤、脑动脉硬化、大脑萎缩、脑性巨人症、脑性麻痹、脑血管炎、颈椎管狭窄、腓骨肌萎缩症、小脑扁桃体下疝畸形、慢性疲劳综合征、慢性炎性脱髓鞘型多发性神经病(CIDP)、慢性疼痛、科–罗氏综合征、复杂区域疼痛综合征、压缩性神经病变、先天性两侧面瘫、皮质基底核退化症、颅动脉炎、颅缝早闭、克雅二氏症、积累性损伤错乱、库兴氏综合征、巨细胞包涵体体疾病(CIBD)、第四脑室闭锁综合征、唐氏综合征、德-卡氏综合征、下臂丛麻痹、德热里那-索塔斯病、睡眠周期延迟综合征、痴呆、皮肌炎、发展性运动障碍、糖尿病性神经病、弥漫性硬化、法拉维综合征、家族性自主神经异常、计算障碍、书写困难、诵读困难、张力障碍、空蝶鞍综合征、脑炎、脑膨出、脑三叉神经区血管瘤、大便失禁、癫痫、欧勃氏麻痹、红斑性肢痛病、特发性震颤、法布瑞氏症、华尔思综合征、家族性痉挛性瘫痪、热性癫痫、费舍尔综合征、弗里德希氏共济失调、纤维肌痛、福维尔氏综合征、高歇氏病、格斯特曼氏综合征、巨细胞性动脉炎、巨细胞性包涵体病、球形细胞样脑白质病、灰质异位症、格林-巴利综合征、HTLV-1相关脊髓病、蛋白球色素退变综合征、偏侧面肌痉挛、遗传性痉挛性截瘫、多神经炎性遗传性运动失调、耳带状疱疹、带状疱疹、平山综合征、前脑无裂畸形、亨廷顿氏舞蹈病、水脑畸形、脑水肿、皮质醇增多症、缺氧、免疫介导的脑脊髓炎、包涵体肌炎、色素失调症、小儿植烷酸存储疾病、小儿雷夫叙姆病、婴儿点头痉挛、炎症性肌病、颅内囊肿、颅内压增高、朱波特氏综合征、卡拉科氏综合征、克恩-塞尔综合征、甘乃迪氏症、金斯波兰尼综合征、短颈综合征、克拉博病、库格博-伟兰德症、库鲁病、拉夫拉病、兰伯特-伊顿肌无力综合征、兰道-克莱夫纳综合征、延髓外侧(Wallenberg)综合征、利氏病、林-格综合征、莱仕-奈恩综合征、脑白质营养不良、路易体痴呆症、无脑回症、闭锁综合征、路格里克氏病、腰椎间盘突出症、腰椎椎管狭窄、莱姆病、马查多-约瑟夫病(3型脊髓小脑性共济失调)、巨脑、视物显大症、巨脑、梅-罗综合征、美尼尔病、脑膜炎、门克氏病、异染性脑白质营养不良、小头、视物显小症、米勒费舍尔综合征、恐音症、线粒体性肌病、默比乌斯综合征、单肢肌萎缩、运动神经元症、运动技能疾患、烟雾病、黏多糖贮积症、多发梗塞性痴呆、多灶性运动神经病、多发性硬化、多***萎缩症、肌肉萎缩症、肌痛性脑脊髓炎、重症肌无力、脑脱髓鞘弥漫性硬化、婴儿抽搐性脑症、肌阵挛、肌病、肌小管性肌病、先天性肌强直、发自睡病、神经纤维瘤病、神经阻滞剂恶性综合征、红斑狼疮、神经性肌强直、神经元蜡样脂褐质沉积症、尼曼—匹克病、奥沙利文-麦克劳德综合征、枕神经痛、脊髓拴系综合征、大田原综合征、橄榄体脑桥小脑萎缩、眼阵挛-肌阵挛综合征、视神经炎、直立性低血压、重复视、感觉异常、帕金森氏病、先天性肌强直病、癌旁病、阵发性发作、帕罗综合征、佩梅氏病、周期性麻痹、周围神经病变、旋光性喷嚏反射、植烷酸贮积病、匹克氏病、多小脑回(PMG)、多肌炎、脑穿通、小儿麻痹后综合征、带状疱疹后遗神经痛(PHN)、***性低血压、普拉德-威利综合征、原发性脊髓侧索硬化、朊病毒病、进行性面部偏侧萎缩、进行性多灶性白质脑病、进行性核上性麻痹、假性脑瘤、I型姆齐亨特氏综合征、II型姆齐亨特氏综合征、III型姆齐亨特氏综合征、拉斯马森脑炎、反射神经血管萎缩症、雷夫叙姆病、多动腿综合征、逆转录病毒相关脊髓病、解救综合征、雷氏综合征、律动疾病、龙伯格综合征、舞蹈病、山霍夫氏病、精神***症、席勒氏病、脑裂、感觉统合机能障碍、视隔发育不良、害羞拖拉综合征、肖格伦综合征、饱食喷嚏症(snatiation)、儿童期巨脑畸形综合征、痉挛状态、脊柱裂、脊髓肿瘤、脊髓性肌萎缩、脊髓小脑性共济失调、斯-里-奥三氏综合征、僵人综合征、中风、斯-韦二氏综合征、亚急性硬化性全脑炎、皮层下动脉硬化性脑病、表面铁沉积病、西登哈姆氏舞蹈病、晕厥、共同感觉、脊髓空洞症、跗管综合征、迟发性运动障碍、迟发性精神障碍、塔洛夫囊肿、泰-萨二氏病、颞动脉炎、强直、骨髓栓系综合征、肌强直性白内障、胸廓出口综合征、三叉神经痛、托德氏瘫痪、妥瑞症、中毒性脑病、短暂性脑缺血发作、传染性海绵状脑病、横贯性脊髓炎、震颤、三叉神经痛、热带痉挛性轻截瘫、嗜眠病、结节性脑硬化、U病(ubisiosis)、视网膜小脑及脊髓血管瘤症(VHL)、韦纽伊斯克脑脊髓炎(VE)、瓦伦贝综合症、韦德尼希病、霍夫曼病、韦斯特综合征、威廉姆斯综合征、威尔森病和脑肝肾综合征。
本发明的化合物和组合物也可用于抑制侵入性癌症的发展、肿瘤血管发生和转移。
在一些实施方式中，本发明提供了治疗与异常细胞增生相关的疾病或病症的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多种式(I)的化合物，联合(同时或依次)给予至少一种其他试剂。
在一些实施方式中，药物组合物包含治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方式中，该方法治疗患者中与异常Wnt信号传导相关的疾病或病症，该方法包括给予患者治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是癌症。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是糖尿病视网膜病。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是肺纤维化。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是类风湿性关节炎。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是硬皮病。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是霉菌或病毒感染。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是骨或软骨疾病。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是阿尔茨海默病。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是骨关节炎。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是肺病。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是Wnt信号传导组分突变所致遗传疾病，所述遗传疾病选自下组：结肠息肉病，骨质疏松-假性神经胶质瘤综合征，家族性渗出性玻璃体视网膜病变，视网膜血管发生，早期冠心病，先天性四肢切断综合征，副中肾管退化和男性化，SERKAL综合征，2型糖尿病，富尔曼综合征，AARRS短肢综合征，牙-甲-皮肤发育异常，肥胖症，裂手/足畸形，尾侧重复综合征，先天性缺牙，维尔姆斯瘤，骨骼发育异常，灶性皮肤发育不全，常染色体隐性甲缺如，神经管缺陷，α地中海贫血(ATRX)综合征，脆性X综合征，ICF综合征，安琪曼综合征，帕-魏二氏综合征，贝-威二氏综合征，诺里病和Rett综合征。
在一些实施方式中，所述患者是人。
在一些实施方式中，所述癌症选自：肝细胞癌，结肠癌，乳腺癌，胰腺癌，慢性髓细胞性白血病(CML)，慢性骨髓单核细胞性白血病，慢性淋巴细胞白血病(CLL)，急性髓细胞性白血病，急性淋巴细胞性白血病，何杰金氏淋巴瘤，淋巴瘤，肉瘤和卵巢癌。
在一些实施方式中，所述癌症选自：肺癌-非小细胞肺癌-小细胞肺癌，多发性骨髓瘤，鼻咽癌，神经母细胞瘤，骨肉瘤，***癌，垂体瘤，***癌，视网膜母细胞瘤，横纹肌肉瘤，唾液腺癌，皮肤癌-基底和鳞状细胞癌，皮肤癌-黑素瘤，小肠癌，胃癌，睾丸癌，胸腺癌，甲状腺癌，子宫肉瘤，***癌，外阴癌，喉癌或喉咽癌，肾脏癌，卡波西肉瘤，妊娠滋养细胞疾病，胃肠道间质瘤，胃肠道类癌肿瘤，胆囊癌，眼癌(黑色素瘤和淋巴瘤)，尤因瘤，食道癌，子宫内膜癌，结肠直肠癌，子***，脑或脊髓肿瘤，骨转移，骨癌，膀胱癌，胆管癌，***癌和肾上腺皮质癌。
在一些实施方式中，所述癌症是肝细胞癌。
在一些实施方式中，所述癌症是结肠癌。
在一些实施方式中，所述癌症是乳腺癌。
在一些实施方式中，所述癌症是胰腺癌。
在一个实施方式中，所述癌症是慢性髓细胞性白血病(CML)。
在一个实施方式中，所述癌症是慢性骨髓单核细胞性白血病。
在一个实施方式中，所述癌症是慢性淋巴细胞白血病(CLL)。
在一个实施方式中，所述癌症是急性髓细胞样白血病。
在一个实施方式中，所述癌症是急性淋巴细胞性白血病。
在一些实施方式中，所述癌症是何杰金淋巴瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是淋巴瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是肉瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是卵巢癌。
在一些实施方式中，所述癌症是肺癌-非小细胞肺癌。
在一些实施方式中，所述癌症是肺癌-小细胞肺癌。
在一些实施方式中，所述癌症是多发性骨髓瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是鼻咽癌。
在一些实施方式中，所述癌症是神经母细胞瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是骨肉瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是***癌。
在一些实施方式中，所述癌症是垂体瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是***癌。
在一些实施方式中，所述癌症是视网膜母细胞瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是横纹肌肉瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是唾液腺癌。
在一些实施方式中，所述癌症是皮肤癌-基底和鳞状细胞癌。
在一些实施方式中，所述癌症是皮肤癌-黑素瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是小肠癌。
在一些实施方式中，所述癌症是胃癌。
在一些实施方式中，所述癌症是睾丸癌。
在一些实施方式中，所述癌症是胸腺癌。
在一些实施方式中，所述癌症是甲状腺癌。
在一些实施方式中，所述癌症是子宫肉瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是***癌。
在一些实施方式中，所述癌症是外阴癌。
在一些实施方式中，所述癌症是维尔姆斯瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是喉癌或喉咽癌。
在一些实施方式中，所述癌症是肾脏癌。
在一些实施方式中，所述癌症是卡波西肉瘤。
在一些实施方式中，所述疾病是妊娠滋养细胞疾病。
在一些实施方式中，所述癌症是胃肠道间质瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是胃肠道类癌肿瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是胆囊癌。
在一些实施方式中，所述癌症是眼癌(黑色素瘤和淋巴瘤)。
在一些实施方式中，所述癌症是尤因瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是食道癌。
在一些实施方式中，所述癌症是子宫内膜癌。
在一些实施方式中，所述癌症是结肠直肠癌。
在一些实施方式中，所述癌症是子***。
在一些实施方式中，所述癌症是脑或脊髓肿瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是骨转移。
在一些实施方式中，所述癌症是骨癌。
在一些实施方式中，所述癌症是膀胱癌。
在一些实施方式中，所述癌症是胆管癌。
在一些实施方式中，所述癌症是***癌。
在一些实施方式中，所述癌症是肾上腺皮质癌。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是神经学病症、障碍或疾病，所述神经学病症/障碍/疾病选自：阿尔茨海默氏病，额颞叶痴呆，路易体痴呆，朊病毒病，帕金森氏病，亨廷顿氏病，进行性核上性麻痹，皮质基底节变性，多发***萎缩症，肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，包涵体肌炎，自闭症，退化性肌病，糖尿病性神经病，其他代谢神经病变，内分泌神经病变，***性低血压，多发性硬化症和腓骨肌萎缩症。
在一些实施方式中，式(I)的化合物抑制Wnt通路中的一种或多种蛋白质。
在一些实施方式中，式(I)的化合物抑制一种或多种Wnt蛋白诱导的信号传导。
在一些实施方式中，所述Wnt蛋白选自：WNT1、WNT2、WNT2B、WNT3、WNT3A、WNT4、WNT5A、WNT5B、WNT6、WNT7A、WNT7B、WNT8A、WNT8B、WNT9A、WNT9B、WNT10A、WNT10B、WNT11和WNT16。
在一些实施方式中，式(I)的化合物抑制激酶活性。
在一些实施方式中，该方法治疗患者中Wnt通路介导的疾病或病症，该方法包括给予患者治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，式(I)的化合物抑制一种或多种Wnt蛋白。
在一些实施方式中，该方法治疗患者中激酶活性介导的疾病或病症，该方法包括给予患者治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，所述疾病或病症包括肿瘤生长、细胞增殖或血管发生。
在一些实施方式中，提供了抑制蛋白激酶受体活性的方法，该方法包括使所述受体与治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐接触。
在一些实施方式中，该方法治疗患者中与异常细胞增殖相关的疾病或病症，该方法包括给予患者治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，该方法预防或减少患者血管发生，该方法包括给予患者治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，该方法预防或减少患者异常细胞增殖，该方法包括给予患者治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，提供了治疗患者与异常细胞增殖相关的疾病或紊乱的方法，该方法包括给予患者一种药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种权利要求1所述的化合物以及药学上可接受的载体和一种或多种其他药剂。
此外，所述化合物和组合物(例如，作为细胞周期素依赖性激酶(CDK)的抑制剂)可调节细胞RNA和DNA合成水平，因此预计可用于治疗病毒感染，例如HIV、人***瘤病毒、疱疹病毒、EB病毒、腺病毒、辛德毕斯病毒、痘病毒等。
本文所述化合物和组合物可抑制，例如CDK/细胞周期蛋白复合物的激酶活性，例如在细胞周期的G0或G1期有活性的那些，如CDK2、CDK4和/或CDK6复合物。
生物学活性评估
采用本领域技术人员已知的任何合适试验，例如WO 2001/053268或WO 2005/009997检验本文所述化合物的生物学活性。例如，可采用以下概述的一种或多种测试方法检验化合物的活性。
在一个实施例中，可筛选肿瘤细胞进行独立于Wnt的生长。在此类方法中，感兴趣的肿瘤细胞与感兴趣的化合物(即，抑制剂)接触，并监测，例如通过氚化胸苷的摄取监测细胞增殖。在一些实施方式中，可分离经筛选存在与Wnt信号传导通路突变相关的癌症的候选患者的肿瘤细胞。候选癌症包括但不限于以上列出的。
在另一实施例中，可采用Wnt生物学活性的体外试验，例如稳定β-连锁蛋白并促进干细胞生长。Wnt生物学活性的试验包括β-连锁蛋白的稳定情况，其可通过，例如连续稀释候选抑制剂组合物来检测。Wnt生物学活性的示范性试验将Wnt组合物在有候选抑制剂存在下与细胞，例如小鼠L细胞接触。将细胞培养足以稳定β-连锁蛋白的时期，通常是至少约1小时，然后裂解。通过SDS PAGE分辨细胞裂解液，然后转移至硝酸纤维素(膜)并用β-连锁蛋白的特异性抗体检测。
在进一步的实施例中，可采用爪蟾副轴生物学试验检测候选化合物的活性(Leyns,L等.Cell(1997),88(6),747-756)。
为了进一步说明本发明，给出以下实施例。当然，这些实施例不应理解为对本发明构成特定限定。在权利要求范围内的这些实施例的变化形式在本领域技术人员的知识范围内，应认为落在所描述要求保护的本发明的范围内。读者能认识到本领域技术人员在本内容的基础上，无需穷尽的实施例就能制备和使用本发明。
实施例
化合物制备
用于制备本发明化合物的原料是已知的，可通过已知方法制备的，或者可市售获得。本领域技术人员清楚了解涉及本发明所要求保护的化合物的前体和官能团的制备方法一般在文献中描述。有了所述文献和本公开内容，本领域技术人员对制备任何所述化合物就有了充足的准备。
应认识到，有机化学领域的技术人员无需进一步指导就能容易地进行一些操作，也就是说，完成这些操作在该领域技术人员的能力范围和实践内。这些操作包括：羰基化合物还原为相应的醇，氧化，酰化，芳族取代，亲电和亲核反应，醚化，酯化和皂化，等等。这些操作讨论于以下标准教科书：例如March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure(《马奇高等有机化学:反应，机理和结构》)，第7版，约翰威利父子公司(John Wiley&Sons)(2013),Carey和Sundberg，Advanced Organic Chemistry(《高等有机化学》)，第5版，施普林格公司(Springer)(2007)，Comprehensive OrganicTransformations:A Guide to Functional Group Transformations(《有机官能团转换综合:官能团转换指南》)，第2版，约翰威利父子公司(1999)(通过引用全文纳入本文)，等等。
本领域技术人员很容易理解，一些反应在分子中其它官能团被掩蔽或保护时进行最佳，从而避免任何不利的副反应和/或提高反应的产率。通常，本领域技术人员使用保护基团来获得这种提高的产率或避免不利反应。这些反应可参见文献且也在本领域技术人员所掌握的范围内。许多这些操作的例子可参见例如T.Greene和P.Wuts的ProtectingGroups in Organic Synthesis(《有机合成中的保护基团》)，第4版，约翰威利父子公司(John Wiley&Sons)(2007)，其全部内容通过引用纳入本文。
本文所用的商标仅仅是例子，反映做出本发明时使用的示例性材料。本领域技术人员认识到，批次、制造工艺等的变化是可以预期的。因此，实施例以及其中使用的商标是非限制性的，它们不旨在限制本发明，而仅仅是说明本领域技术人员如何选择进行本发明的一个或多个实施方式。
使用Bruker NMR波谱仪(Avance TM DRX300，300MHz，1H)在所示溶剂中测量1H核磁共振波谱(NMR)。峰值位置表示为相对于四甲基硅烷的低场偏移百万分率(ppm)。峰多重性标示如下：s表示单峰，d表示双峰，t表示三重峰，q表示四重峰，quin表示五重峰，sex表示六重峰，sep表示七重峰，non表示九重峰，dd表示双峰的双峰，td表示双峰的三重峰，dt表示三重峰的双峰，m表示多重峰。
以下缩写具有所示含义：
(Boc)2O＝二-叔丁基二碳酸酯
盐水＝饱和氯化钠水溶液
CDCl3＝氘代氯仿
CsCO3＝碳酸铯
DCE＝二氯乙烷
DCM＝二氯甲烷
DEAD＝偶氮二甲酸二乙酯
DHP＝3,4-二氢-2H-吡喃
DMF＝N,N-二甲基甲酰胺
DMSO-d6＝氘代二甲亚砜
ESIMS＝电喷雾质谱
EtOAc＝乙酸乙酯
Et3SiH＝三乙基硅烷
HCl＝盐酸
HOAc＝乙酸
KOAc＝乙酸钾
KOH＝氢氧化钾
K3PO4＝磷酸钾
LAH＝氢化铝锂
MeOH＝甲醇
MgSO4＝硫酸镁
NaBH4＝硼氢化钠
NaBH(OAc)3＝三乙酰氧基硼氢化钠
NaCNBH3＝氰基硼氢化钠
Na2CO3＝碳酸钠
NaHCO3＝碳酸氢钠
NaHSO3＝亚硫酸氢钠
NaHSO4＝硫酸氢钠
NaOAc＝乙酸钠
NMR＝核磁共振
ON＝过夜
PE＝石油醚
Pd/C＝钯碳(palladium on carbon)
Pd2(dba)3＝三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)
Pd(dppf)2Cl2＝二氯化1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)
Pd(PPh3)2Cl2＝二氯-二(三苯基膦)钯(II)
Pd(PPh3)4＝四(三苯基膦)钯(0)
PPh3＝三苯基膦
PPTS＝对甲苯磺酸吡啶
rt＝室温
SEM＝2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基
TEA＝三乙胺
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
TLC＝薄层色谱
提供以下示例性方案给读者作为指导，共同说明制备本文所提供化合物的示例性方法。此外，基于以下反应方案和实施例，制备本发明化合物的其它方法对本领域普通技术人员也是显而易见的。本领域技术人员能够透彻理解如何通过文献和本公开内容给出的方法制备这些化合物。下文所示合成方案中使用的化合物编号仅仅用于具体的方案，不应理解为与本申请其它章节中使用的相同编号，或者与这些相同编号混淆。除非另有说明，所有变量如上所定义。
一般步骤
可按照方案1所述制备本发明的通式I的化合物。
方案1描述了制备吲唑衍生物(VIII)的方法，该方法包括：首先使5-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-醛(II)与双(频哪醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)反应，形成硼酸酯(III)。与各种溴化物(IV)进行铃木(Suzuki)偶联，产生吲唑衍生物(V)。使醛(V)与各种1,2-二胺(VI)反应，产生(VII)。最后，使吡唑氮去保护，产生所需的吲唑衍生物(VIII)。
或者，可按照方案2所述制备本发明的通式I的化合物。
方案2描述制备吲唑衍生物(VIII)的替代性方法，该方法包括：首先使5-溴-1H-吲哚(IX)甲酰化以产生5-溴-1H-吲唑-3-醛(X)，然后用SEM-Cl或DHP保护，以获得经保护的醛(XI)。然后使醛(XI)与双(频哪醇合)二硼反应以形成硼酸酯(XII)。与各种溴化物(IV)进行铃木(Suzuki)偶联，产生吲唑衍生物(XIII)。使醛(XIII)与各种1,2-二胺(VI)反应，产生(XIV)。最后，使吡唑氮去保护，产生所需的吲唑衍生物(VIII)。
说明性化合物实施例
中间体(II)的制备如以下方案3所示。
步骤1
室温下，用羰基二咪唑(110g,678mmol)处理在DMF中的1H-吲唑-3-羧酸(XV)(100g,617mmol)，直到气体停止逸出(大约15分钟)。将反应加热到60-65℃并保持2小时，然后冷却至室温。N,O-二甲基羟胺-HCl(66.2克,678毫摩尔)作为固体加入，将混合物加热到65℃并保持3小时。将反应物浓缩到糊状，用DCM萃取，然后用水和2N HCl洗涤。可以观察到产物从溶液中析出。过滤固体，单独用EtOAc洗涤。依次用碳酸氢钠和盐水洗涤EtOAc和DCM层，用MgSO4干燥，在减压下浓缩。将所得固体合并，用DCM-醚的1:1混合物研制，过滤，干燥，得到白色固体N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-羧酰胺(XVI)(100g,487mmol,产率为79％)。1HNMR(DMSO-d6)δppm 3.46(s,3H),3.69-3.85(m,3H),7.13-7.31(m,1H),7.41(t,J＝7.25Hz,1H),7.56-7.65(m,1H),7.93-8.08(m,1H)；ESIMS对应于C10H11N3O2 m/z 206(M+H)。
步骤2
室温下，向在DCM(1L)中的N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-羧酰胺(XVI)(20g,97.4mmol)添加二(三氟乙酰氧基)碘苯(46g,107mmol)，然后分批添加碘(14.84g,58.5mmol)。在1小时后，加入600mL饱和NaHSO3，固体开始沉淀，将其过滤，用过量的DCM洗涤。用盐水洗涤滤液，用MgSO4干燥，浓缩，剩余的固体用最少量的DCM研制。合并的固体在真空下用KOH干燥，得到白色固体5-碘-N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-羧酰胺(XVII)(23.2g，70mmol，产率为72％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 3.45(s,4H),3.77(s,4H),7.45-7.54(m,1H),7.66(dd,J＝8.81,1.51Hz,1H),8.40(d,J＝1.01Hz,1H)；ESIMS对应于C10H10IN3O2 m/z 331(M+H)。
步骤3
将在DCM中的5-碘-N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-羧酰胺(XVII)(16.5克,50毫摩尔)、3,4-二氢-2H-吡喃(10.3毫升,113毫摩尔)和PPTS(0.12克,0.6毫摩尔)的混合物加热到回流并保持5小时。将该溶液倒入饱和NaHCO3溶液中，分离各层，用DCM萃取水层。合并的有机层用5％柠檬酸水性溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩。粗产物在硅胶柱上纯化(100％EtOAc→3:97MeOH:DCM)，得到白色粘油状5-碘-N-甲氧基-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺(XVIII)(19.1克,46毫摩尔,产率为92％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.28-1.84(m,6H),3.43(s,3H),3.60-4.04(s,5H),5.86-6.08(m,1H),7.45-7.87(m,2H),8.39(s,1H)；ESIMS对应于C15H18IN3O3 m/z 416(M+H)。
步骤4
将氢化铝理(160毫克,4.21毫摩尔)分批加入冷却的(0℃)5-碘-N-甲氧基-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺(XVIII)(1.46克,3.5毫摩尔)的THF溶液中。在0℃继续搅拌，直到反应完成，约30分钟。在0℃缓慢加入EtOAc而使反应猝灭，将全部混合物倒入0.4N NaHSO4中。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，浓缩，在硅胶柱上纯化(100％EtOAc→3:97MeOH:DCM)，得到白色固体5-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-醛(II)(0.90克,3.15毫摩尔,产率为72％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.50-1.71(m,2H),1.71-1.87(m,1H),1.97-2.15(m,2H),2.31-2.42(m,1H),3.66-3.99(m,2H),5.96-6.17(m,1H),7.78(d,J＝6Hz,1H),7.84(d,J＝6Hz,1H),8.50(s,1H),10.13(s,1H)；ESIMS对应于C13H13IN2O2m/z 357(M+H)。
SEM保护的中间体(XX)的制备如以下方案4所示。
步骤1
将内含NaNO2(110.4g,1.6mol,8当量)的水(200mL)溶液逐滴添加至在-10→0℃搅拌的内含5-溴吲哚(IX)(39.2g,0.2mol,1当量)的丙酮(1000mL)溶液，而添加NaNO2时该溶液温度保持在低于20℃。将水性2N HCl溶液(480mL)缓慢添加至剧烈搅拌的该溶液，同时保持内部温度在0～20℃。所述溶液在添加后于20℃另搅拌3小时。使所述溶液在减压下浓缩，以去除丙酮，同时保持温度低于35℃。固体通过过滤收集，并转移至烧瓶。添加冷(-10℃)DCM(200mL)并在-5℃搅拌30分钟，固体经过滤并在40℃下真空干燥以获得棕色固体状的5-溴-1H-吲唑-3-醛(X)(34.0g,151mmol,产率76％)。ESIMS对应于C8H5BrN2O m/z 225(M+H).
步骤2
在0℃下用30分钟向内含NaH(6.6g,166mmol,1.10当量)的DMF(500mL)悬液逐滴添加内含5-溴-1H-吲唑-3-醛(X)(34.0g,151mmol,1.00当量)的DMF(50mL)溶液。该混合物在室温下搅拌2小时，然后逐滴添加SEM-Cl(26.4g,159mmol,1.08当量)，并使该混合物在室温下另搅拌3小时。然后，将该混合物倒入冰水混合物(1000mL)并用EtOAc(300mL x3)萃取，合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，所得残余物通过快速色谱在硅胶(PE:EtOAc＝20:1→10:1)上纯化，以获得5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-醛(XIX)，其为黄色油状的区域异构体形式(53.0g,151mmol,产率100％)。ESIMS对应于C14H19BrN2O2Si m/z 355(M+H)。
步骤3
向内含5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-醛(XIX)(53.0g,151mmol,1.0当量)、双(频哪醇合)二硼(38.0g,150mmol,1.0当量)和KOAc(44.0g,450mmol,3.00当量)的DMF(1000mL)混合溶液添加Pd(dppf)Cl2(7.7g,10.5mmol,0.07当量)。使该混合物在氮气下于90℃搅拌10小时。过滤该混合物；将滤液倒至水(1000mL)上并用EtOAc(500mL x3)萃取。合并的有机相经干燥、过滤并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱在硅胶(PE:EtOAc＝10:1→1:1)上纯化以获得5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷--2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-醛(XX)，其为黄色油状的区域异构体混合物形式(42.9g,106mmol,产率71％)。ESIMS对应于C20H31BN2O4Si m/z 403(M+H)。
THP保护的中间体(XXI)的制备如以下方案5所示。
步骤1
步骤参见方案4，步骤1。
步骤2
步骤参见方案3，步骤3。将5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3a,7a-二氢-1H-吲唑-3-醛XXI分离为白色固体(16.4g,52.7mmol,产率39.6％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.57-1.65(m,2H),1.72-1.83(m,1H),2.02-2.11(m,2H),2.33-2.44(m1H),3.76-3.83(m,1H),3.84-3.93(m,1H),6.08(dd,J＝2.5Hz,9Hz,1H),7.72(dd,J＝1.5Hz,J＝8.5Hz,1H),7.92(d,J＝9Hz,1H),8.28(d,J＝2Hz,1H),10.17(s,1H)；ESIMS对应于C13H15BrN2O2 m/z311.0(M+H)。
根据如下方案6中所示，制备中间体N-(5-溴吡啶-3-基)异丁酰胺(XXIV)。
步骤1
将3-氨基-5-溴吡啶(XXII)(1当量)溶解在DCM中，并冷却至0℃，然后添加吡啶(2.2当量)和异丁酰氯(XXIII)(1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌15小时，直到TLC显示反应完成。用DCM稀释反应混合物，用水洗涤。将有机萃取物干燥，浓缩，通过柱色谱用硅胶(100-200目)纯化，得到灰白色固体N-(5-溴吡啶-3-基)异丁酰胺(XXIV)(产率为71％)。1H NMR(CDCl3)δppm 8.55-8.35(m,3H),7.32(s,1H),2.59-2.48(m,1H),1.28-1.27(d,6H)；ESIMS对应C9H11BrN2O m/z 243.05(M+H)。
根据上述方案6所述的步骤制备如下化合物。
N-(5-溴吡啶-3-基)丙酰胺(XXV)：灰白色固体(产率为92％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.09(t,J＝7.54Hz,3H),2.36(q,J＝7.54Hz,2H),8.36(m,2H),8.65(d,J＝2.07Hz,1H),10.26(s,1H)；ESIMS对应于C8H9BrN2O m/z 231(M+H)。
N-(5-溴吡啶-3-基)丁酰胺(XXVI)：黄色固体(2.1g，8.64mmol，产率为88.8％)。ESIMS对应于C9H11BrN2O m/z 243(M+H)。
N-(5-溴吡啶-3-基)戊酰胺(XXVII)：黄色固体(2.0g，7.78mmol，产率为85.3％)。ESIMS对应于C10H13BrN2O m/z 257(M+H)。
N-(5-溴吡啶-3-基)-3-甲基丁酰胺(XXVIII)：灰白色固体，(产率67％)，1H NMR(CDCl3,500MHz)δppm 8.55-8.42(m,3H),7.62(s,1H),2.31-2.18(m,3H),1.02-1.01(d,J＝6Hz,6H)；ESIMS对应于C10H13BrN2O m/z 258.80(M+H)。
N-(5-溴吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁酰胺(XXIX)：黄色固体(1.7g，6.27mmol，产率为78.6％)。ESIMS对应于C11H15BrN2O m/z 271(M+H)。
N-(5-溴吡啶-3-基)棕榈酰胺(XXX)：灰白色固体(1.082g,4.22mmol,产率为73.1％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.23(s,9H),8.37(d,J＝2Hz,1H),8.39(t,J＝2Hz,1H),8.80(d,J＝2Hz,1H),9.58(brs,1H)；ESIMS对应于C10H13BrN2O m/z 257.0(M+H)。
N-(5-溴吡啶-3-基)-2-苯乙酰胺(XXXI)：白色固体(2.5g，8.59mmol，产率为77.9％)。ESIMS对应于C13H11BrN2O m/z 291(M+H)。
N-(5-溴吡啶-3-基)苯甲酰胺(XXXII)：白色固体(2.7g，9.74mmol，产率为60％)。ESIMS对应于C12H9BrN2O m/z 277(M+H)。
N-(5-溴吡啶-3-基)环丙烷羧酰胺(XXXIII)：灰白色固体(产率83％),1H NMR(CDCl3,500MHz)δppm 8.46-8.39(m,3H),7.54(bs,1H),1.56-1.50(m,1H),1.13-1.07(m,2H),0.96-0.90(m,2H)；ESIMS对应于C9H9BrN2O m/z 240.9(M+H)。
N-(5-溴吡啶-3-基)环丁烷羧酰胺(XXXIV)：黄色固体(2.1g，6.27mmol，产率为86.6％)。ESIMS对应于C10H11BrN2O m/z 255(M+H)。
N-(5-溴吡啶-3-基)环戊烷羧酰胺(XXXV)：黄色固体(1.9g，7.06mmol，产率为80.2％)。ESIMS对应于C11H13BrN2O m/z 269(M+H)。
N-(5-溴吡啶-3-基)环己烷羧酰胺(XXXVI)：黄色固体(2.0g，7.06mmol，产率为84.3％)。ESIMS对应于C12H15BrN2O m/z 283(M+H)。
N-(5-溴吡啶-3-基)-1-甲基哌啶-4-氨甲酰(XXXVII)：蜡状棕色固体，(产率43％),1H NMR(CDCl3,500MHz)δppm 1.67(dq,2H),1.77(d,2H),1.96(t,2H),2.20(s,3H),2.31(m,1H),2.86(d,2H),8.36(s,1H),8.40(s,1H),8.67(s,1H)m 10.34(s,1H)；ESIMS对应于C12H16BrN3O m/z 297.8(MBr79+H)和299.8(MBr81+H)。
N-(5-溴吡啶-3-基)甲磺酰胺(XXXVIII)：灰白色固体，(产率67％),1H NMR(CDCl3,500MHz)δppm 3.14(s,3H),7.80(s,1H),8.40(s,1H),8,41(s,1H),10.28(brs,1H)；ESIMS对应于C6H7BrN2O2S m/z 250.9(MBr79+H)和252.9(MBr81+H)。
N-(5-溴吡啶-3-基)苯磺酰胺(XXXIX)：白色固体，(产率84％),1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 7.58-7.61(m,2H),7.65-7.67(m,2H),7.83(d,2H),8.15(d,1H),8.38(d,1H),10.87(brs,1H)；ESIMS对应于C11H9BrN2O2S m/z 314.3(MBr81+H)。
中间体(XLI)的制备如以下方案7所示。
步骤1
向内含3,5-二溴吡啶(XL)(1.68g,7.1mmol)的二噁烷(14mL)溶液添加吗啉(682mg,7.8mmol)、CsCO3(3.24g,9.93mmol)和4,5-双苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(123mg,0.21mmol)。对该溶液脱气，然后添加Pd2(dba)3(195mg,0.21mmol)。该反应液在90℃微波处理4小时。将该反应液倒入CHCl3/H2O混合物；水性层经分离，用水洗涤，然后用盐水清洗，并真空浓缩。粗产物在硅胶柱(100％己烷→1:3EtOAc:己烷)上纯化以获得黄色固态的4-(5-溴吡啶-3-基)吗啉(XLI)(1.12g,4.6mmol,产率65％)。ESIMS对应于C9H11BrN2O m/z 244(M+H)。
根据上述方案7所述的步骤制备以下化合物。
N-(5-溴吡啶-3-基)-4-甲基哌嗪(XLII)：棕色油状(产率50％),1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 2.21(s,3H),2.41-2.43(m,4H),3.22-3.24(m,4H),7.51-7.52(m,1H),8.02(d,J＝1.9Hz,1H),8.28(d,J＝2.6Hz,1H)；ESIMS对应于C10H14BrN3 m/z 256(M+H)。
中间体5-溴-N,N-二甲基吡啶-3-胺(XLIII)的制备在如下方案8中描述。
步骤1
向内含3,5-二溴吡啶(XL)(2.37g,10.0mmol)的无水DMF(20.0mL)溶液添加K2CO3(4.5g,33mmol)和二甲基氨基盐酸酯(1.79g,22mmol)。使该混合物于200℃下在密封管中加热过夜。使该溶液冷却至室温，真空除去过量DMF。使残余物在EtOAc和水之间分配。分离有机层。水相用EtOAc洗涤，而合并的有机相用MgSO4干燥，并浓缩以获得5-溴-N,N-二甲基吡啶-3-胺(XLIII)，其为灰白色固体(1.78g,8.85mmol,产率88％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 2.94(s,6H),7.25(t,J＝2Hz,1H),7.91(d,J＝2Hz,1H),8.07(d,J＝2Hz,1H)；ESIMS对应于C7H9BrN2 m/z 201.1(M+H)。
中间体5-溴-N-异丙基吡啶-3-胺(XLIV)的制备在如下方案9中描述。
步骤1
向内含5-溴吡啶-3-胺(XXII)(535mg,3.09mmol)的MeOH(62mL)溶液添加丙酮(296μL,4.02mL)。用HOAc将pH调节至4，并搅拌30分钟。添加NaCNBH3(272mg,4.33mmol)并在室温下搅拌过夜。真空下去除MeOH，并使残余物在EtOAc和饱和水性NaHCO3之间分配。有机层用MgSO4干燥，并真空蒸发。使粗产物在硅胶柱(100％己烷→90:10己烷:EtOAc)上纯化以产生5-溴-N-异丙基吡啶-3-胺(XLIV)，其为油状，缓慢固化成灰白色固体(309mg,1.44mmol,产率47％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.12(d,J＝6.3Hz,6H),3.55-3.59(m,1H),6.03(d,J＝7.9Hz,1H),7.05-7.06(m,1H),7.75(d,J＝2Hz,1H),7.90(d,J＝2Hz,1H)；ESIMS对应于C8H11BrN2 m/z 215(M+H)。
如方案10所示制备中间体1-(5-溴吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲胺(XLVI)。
步骤1
向5-溴烟醛(XLV)(5.0g,26.9mmol)的DCE(108mL)溶液中加入二甲基胺-HCl(4.39g,53.8mmol)和TEA(7.5g,53.8mmol)。反应在室温搅拌1小时。加入NaBH(OAc)3，反应液室温搅拌过夜。反应液用DCM和饱和NaHCO3水溶液稀释。分离有机层，用水、盐水洗涤，干燥，真空浓缩得到棕色液体的1-(5-溴吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲胺(XLVI)(5.36g,24.9mmol,产率92.6％)。1H NMR(CDCl3)δppm 2.15(s,6H),3.43(s,2H),7.94(s,1H),8.47(d,J＝1.1Hz,1H),8.59(d,J＝2.2Hz,1H)；ESIMS对应于C8H11BrN2 m/z 215(MBr79+H)和217(MBr81+H)。
根据上述方案10所述的步骤制备以下中间体。
3-溴-5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶(XLVII)：金色液体(1.35g,产率97％)。1H NMR(DMSO-d6)1.68-1.71(m,4H),2.42-2.44(m,4H),3.60(s,2H),7.96(s,1H),8.48(d,J＝2Hz,1H),8.58(d,J＝3Hz,1H)；ESIMS对应于C10H13BrN2 m/z 242(M+H)。
3-溴-5-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]吡啶(XLVIII)：棕色油状物(6.4g,产率81％)。ESIMS对应于C10H11BrF2N2 m/z 277.0(M+H)。
3-溴-5-(哌啶-1-基甲基)吡啶(XLIX)：棕色液体(13.1g,产率94％)。1H NMR(DMSO-d6)1.36-1.39(m,2H),1.46-1.51(m,4H),2.31-2.32(m,4H),3.46(s,2H),7.94(s,1H),8.47(d,J＝2Hz,1H),8.58(d,J＝3Hz,1H)；ESIMS对应于C11H15BrN2 m/z 257(M+H)。
N-((5-溴吡啶-3-基)甲基)乙胺(L)：金色液体(1.29g,6.00mmol,产率60％)。ESIMS对应于C8H11BrN2 m/z 215(M+H)。
N-苄基-1-(5-溴吡啶-3-基)甲胺(LI)：金色液体(77mg,0.28mmol,产率25％)。ESIMS对应于C13H13BrN2 m/z 277(M+H)。
如下方案11所述制备中间体(5-溴吡啶-3-基)甲基(环戊基甲基)氨基甲酸叔丁酯(LVI)。
步骤1
向内含5-溴烟醛(XLV)(2.0g,10.8mmol,1当量)的MeOH(20mL)溶液添加NaBH4(2.4g,64.9mmol,6当量)，并使该反应混合物在室温下搅拌3小时。使该混合物真空浓缩并使残余物在水中稀释(15mL)，水相用DCM(10mL x3)萃取。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩以获得无色油状的(5-溴吡啶-3-基)甲醇(LII)(1.8g,9.57mmol,产率90.0％)。1H NMR(CDCl3,500MHz)δppm 4.73(s,2H),7.90(s,1H),8.47(s,1H),8.57(s,1H)。ESIMS对应于C6H6BrNO m/z 188(M+H)。
步骤2
在0℃于N2下向搅拌的内含(5-溴吡啶-3-基)甲醇(LII)(1.60g,8.5mmol,1当量)、酞亚胺(1.24g,8.5mmol,1当量)和PPh3(3.33g,12.75mmol,1.5当量)的无水THF(15mL)溶液逐滴添加DEAD(2.21g,12.75mmol,1.5当量)。然后，将反应混合物在室温下搅拌6小时。混合物用饱和的NaHCO3溶液(15mL)、水(15mL)和盐水(15mL)依次洗涤。有机层用MgSO4干燥，减压浓缩，所得的残余物用快速色谱在硅胶(PE:EtOAc＝4:1)上纯化以获得白色固态的2-((5-溴吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(LIII)(2.5g,7.88mmol,产率82.3％)。ESIMS对应于C14H9BrN2O2 m/z 317(M+H)。
步骤3
使内含2-((5-溴吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(LIII)(1.9g,6.0mmol,1当量)和水合肼(2.0g,40mmol,6当量)的EtOH(20mL)溶液在70℃加热3小时。使该混合物过滤通过垫，并使滤液真空浓缩，使粗产物溶解于1N HCl溶液(15mL)并浓缩至干，然后其用丙酮(10mL x3)洗涤，沉淀物通过过滤收集，真空干燥以获得白色固态的(5-溴吡啶-3-基)甲胺(LIV)(1.3g,6.95mmol,产率97.7％)。1H NMR(D2O,500MHz)δppm 4.34(s,2H),8.56(s,1H),8.75(d,J＝1.2Hz,1H),8.91(d,J＝1.6Hz,1H)。ESIMS对应于C6H7BrN2 m/z 187(M+H)。
步骤4
使内含(5-溴吡啶-3-基)甲胺(LIV)(1.30g,5.8mmol,1.0当量)、环戊醛(0.57g,5.8mmol,1.0当量)和TEA(0.60g,5.8mmol,1.0当量)的MeOH(15mL)溶液在室温下搅拌2小时。然后，添加NaBH3CN(1.98g,34.6mmol,6.0当量)并使混合物在相同温度下另搅拌3小时。在减压下去除溶剂，然后使残余物在水(20mL)中稀释并用DCM(10mL x3)萃取，合并的有机相用MgSO4干燥并真空浓缩以获得棕色油状的1-(5-溴吡啶-3-基)-N-(环戊基甲基)甲胺(LV)(1.23g,4.57mmol,产率79.3％)。ESIMS对应于C12H17BrN2 m/z 269(M+H)。
步骤5
在0℃向内含1-(5-溴吡啶-3-基)-N-(环戊基甲基)甲胺(LV)(1.00g,3.7mmol,1当量)和TEA(0.93g,9.2mmol,2.5当量)的DCM(20mL)溶液分步添加(Boc)2O(0.85g,4.0mmol,1.1当量)，该反应混合物在室温下搅拌1小时。该混合物用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，有机相经分离，用MgSO4干燥并真空浓缩以获得白色固态的(5-溴吡啶-3-基)甲基(环戊基甲基)氨基甲酸叔丁酯(LVI)(1.25g,3.38mmol,产率91.9％)。ESIMS对应于C17H25BrN2O2 m/z 369(M+H)。
中间体(LX)的制备如以下方案12所示。
步骤1
将3-硝基吡啶-4-胺(LVII)(10克,71.94毫摩尔)和乙酸(120毫升)的混合物加入密封管中，然后加入NaOAc(29.50克,93.52毫摩尔)，在搅拌下滴加溴(4.7毫升，359.7毫摩尔)。将密封管在100℃加热28小时，直到TLC显示原料被消耗。将反应混合物浓缩，得到固体，将固体溶解于水中，用NaHCO3碱化，用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物干燥，浓缩，得到黄色固体3-溴-5-硝基吡啶-4-胺(LVIII)(12克,55毫摩尔,产率为77％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 9.19(s,1H),8.58(s,1H)；ESIMS对应于C5H4BrN3O2 m/z 217,219(M+,M+2)。
步骤2
将3-溴-5-硝基吡啶-4-胺(LVIII)(6克,26毫摩尔)、吡啶-3-基硼酸(3.54克,29毫摩尔)、1N Na2CO3溶液(78毫升)和1,4-二噁烷(150毫升)的溶液用氩气脱气三次。向反应液中加入Pd(PPh3)2Cl2(927毫克,5毫摩尔％)，将溶液回流15小时，直到TLC显示反应完成。使反应物通过垫，然后在减压下浓缩。将反应混合物浓缩，残余物用EtOAc提取。用水洗涤有机萃取物，干燥，在真空下浓缩。粗产物在硅胶柱上纯化(100％EtOAc→2:98MeOH:DCM)，得到黄色固体5-硝基-3,3'-联吡啶-4-胺(LIX)(5克,23.1毫摩尔,产率为87％)。1HNMR(CDCl3,500MHz,)δppm 9.31(s,1H),8.80-8.79(m,1H),8.70(s,1H),8.23(s,1H),7.80-7.73(m,1H),7.52-7.48(m,1H)。ESIMS对应于C10H8N4O2 m/z 216.95(M+H)。
步骤3
向5-硝基-3,3'-联吡啶-4-胺(LIX)(5克,23毫摩尔)的MeOH(20毫升)溶液中加入10％Pd/C。用氢气吹扫溶液，在氢气气氛下室温搅拌15小时。悬浮液通过过滤，在真空下浓缩，得到灰白色固体3,3'-联吡啶-4,5-二胺(LX)(3.3克,17.7毫摩尔,产率为76％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz,):δppm 8.63-8.53(m,1H),7.90-7.83(m,1H),7.75(s,1H),7.58(s,1H),7.48-7.43(m,2H),6.13(bs,2H),5.31(bs,2H)。ESIMS对应于C10H10N4 m/z 187.10(M+H)。
根据上述方案12所述的步骤制备如下化合物。
3,4'-二吡啶-4,5-二胺(LXI):浅棕黄色固体，(产率84％)。ESIMS对应于C10H10N4m/z 187.0(M+H)。
2,3'-二吡啶-4',5'-二胺(LXII):棕黄色无定形固体，(产率76％)。ESIMS对应于C10H10N4 m/z 187.0(M+H)。
5-(3-氟苯基)吡啶-3,4-二胺(LXIII)：灰白色固体，(产率76％)，1H NMR(CDCl3,500MHz)δppm 4.72(s,2H),5.07(s,2H),7.17-7.23(m,3H),7.44(s,1H),7.48-7.52(m,1H),7.68(s,1H)；ESIMS对应于C11H10FN3 m/z 204.1(M+H)。
5-(4-氟苯基)吡啶-3,4-二胺(LXIV)：浅黄色固体，(产率97％)。ESIMS对应于C11H10FN3 m/z 204.3(M+H)。
5-(2-氟苯基)吡啶-3,4-二胺(LXV)：浅红色固体，(产率44％)。ESIMS对应于C11H10FN3 m/z 204.4(M+H)。
5'-氟-3,3'-二吡啶-4,5-二胺(LXVI)：灰白色固体，(产率100％),1H NMR(CDCl3,500MHz)δppm 4.78(s,2H),5.28(s,2H),7.46(s,1H),7.70(s,1H),7.73-7.76(m,1H),8.44-8.45(m,1H),8.56(d,J＝2.8Hz,1H)；ESIMS对应于C10H9FN4 m/z 205(M+H)。
5-(呋喃-3-基)吡啶-3,4-二胺(LXVII)：浅粉红色固体，(产率68％)。ESIMS对应于C9H9N3O m/z 176.0(M+H)。
5-(噻吩-3-基)吡啶-3,4-二胺(LXVIII)：浅棕色无定形固体，(产率100％)。ESIMS对应于C9H9N3S m/z 192.0(M+H)。
5-(噻吩-2-基)吡啶-3,4-二胺(LXIX)：白色无定形固体(1.257g,6.57mmol,产率为100％)。ESIMS对应于C9H9N3S m/z 192.2(M+H)。
中间体(LXXI)的制备如以下方案13所示。
步骤1
使内含3-溴-5-硝基吡啶-4-胺(LVIII)(618mg,2.83mmol)的1-甲基哌嗪(1mL,8.51mmol)溶液在140℃加热过夜。将该反应液倾倒至EtOAc/H2O混合物中；有机相经分离，用MgSO4干燥并在真空下浓缩。粗产物在硅胶柱(100％CHCl3→3:97MeOH(7N NH3):CHCl3)上纯化以获得黄色固态的3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基吡啶-4-胺(LXX)(382mg,1.61mmol,产率56.7％)。1H NMR(CDCl3,500MHz,)δppm 2.20(s,3H),2.35-2.37(m,4H),4.52-3.54(m,4H),5.96(s,1H),7.42(s,2H),8.78(s,1H)；ESIMS对应于C10H15N5O2 m/z 238(M+H)。
步骤2
向内含3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基吡啶-4-胺(LXX)(382mg,1.61mmol)的MeOH(11mL)溶液添加10％Pd/C。用氢气吹扫溶液，在氢气气氛下室温搅拌4小时。悬浮液过滤通过并真空浓缩以产生紫色固态的5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3,4-二胺(LXXI)(330mg,1.59mmol,产率99％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz,):δ2.18(s,3H),2.34-2.36(m,4H),3.13-3.16(m,4H),3.89(s,2H),5.20(s,2H),5.94(s,1H),7.31(s,1H)；ESIMS对应于C10H17N5 m/z 208(M+H)。
根据上述方案13所述的步骤制备如下化合物。
5-吗啉吡啶-3,4-二胺(LXXII)：1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 3.10(t,4H),3.65(t,4H),3.93(brs,2H),5.23(brs,2H),5.94(s,1H),7.33(s,1H)；ESIMS对应于C9H14N4O m/z195(M+H)。
5-(哌啶-1-基)吡啶-3,4-二胺(LXXIII)：紫色固体，(产率为83％)。ESIMS对应于C10H16N4 m/z 193.1(M+H)。
中间体(LXXVIII)的制备如以下方案14所示。
步骤1
向内含1,3-二溴-5-氟苯(LXXIV)(4g,15.75mmol)的甲苯(50mL)溶液添加tBuOK(5.3g,47.25mmol)和N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(2.778mL,31.5mmol)。该反应在110℃下搅拌过夜。真空下去除溶剂，残留物在EtOAc和水之间分配。有机层经分离，用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，并真空蒸发。粗产物在硅胶柱(100％CHCl3→5:95MeOH:CHCl3)上纯化以生成棕色粘性油状的N1-(3-溴-5-氟苯基)-N2,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(LXXV)(1.02g,3.91mmol,产率24.8％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 2.17(s,6H),2.40(t,J＝3.5Hz,2H),3.01-3.09(m,2H),6.10(t,J＝5Hz,1H),6.38(dt,J＝12Hz,J＝2Hz,1H),6.51(dt,J＝8.5Hz,J＝2Hz,1H),6.60(s,1H)；ESIMS对应于C12H16BrFN2 m/z 261(M+H)。
步骤2-3
N1-(3-溴-5-氟苯基)-N2,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(LXXV)(5g,19.15mmol)、双(频哪醇合)二硼(5.83g,22.98mmol)、KOAc(5.63g,57.45mmol)和无水DMF(20mL)的溶液用氩气吹扫。将PdCl2(dppf)2(938mg,1.15mmol)加入反应液，再次用氩气吹扫。将溶液在95℃加热2小时。在TLC显示(LXXV)消失后，立即将溶液冷却到室温。向该溶液添加K3PO4(6.09g,28.72mmol)、3-溴-5-硝基吡啶-4-胺(LVIII)(4.17g,19.15mmol)、Pd(PPh3)4(663mg,0.57mmol)和水(4mL)。用氩气吹扫溶液，在100℃加热4小时。溶液冷却至室温，然后减压浓缩。使所述残留物在DCM和水之间分配。水相通过过滤并真空浓缩。残余物在硅胶柱(100％CHCl3→5:95MeOH:CHCl3)上纯化以获得黄色无定形固态的N1-(3-(4-氨基-5-硝基吡啶-3-基)-5-氟苯基)-N2,N2-二甲基乙胺-1,2-二胺(LXXVII)(3.30g,10.33mmol,两个步骤的产率54.0％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 2.18(s,6H),2.44(t,J＝6.5Hz,2H),3.12(q,J＝6Hz,2H),6.01(t,J＝5Hz,1H),6.35(d,J＝9Hz,1H),6.43(s,1H),6.48(dt,J＝10Hz,J＝2Hz,1H),7.32(brs,2H),8.10(s,1H),9.01(s,1H)；ESIMS对应于C15H18FN5O2 m/z 320.3(M+H)。
步骤4
向内含N1-(3-(4-氨基-5-硝基吡啶-3-基)-5-氟苯基)-N2,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(LXXVII)(2.1g,6.58mmol)的MeOH(40mL)溶液添加10％Pd/C(300mg,15％以重量计)。用氢气吹扫溶液，在氢气气氛下室温搅拌4小时。悬浮液过滤通过并真空浓缩以获得棕色固态的5-(3-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-5-氟苯基)吡啶-3,4-二胺(LXXVIII)(1.90g,6.57mmol,产率99.8％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 2.20(s,6H),2.46(t,J＝7Hz,2H),3.12(q,J＝6Hz,2H),4.79(s,2H),5.21(s,2H),5.91(t,J＝5Hz,1H),6.28(dd,J＝9Hz,J＝1Hz,1H),6.36(t,J＝2Hz,1H),6.37-6.42(m,1H),7.46(s,1H),7.64(s,1H)；ESIMS对应于C15H20FN5 m/z 290.1(M+H)。
中间体(LXXXIII)的制备如以下方案15所示。
步骤1
向内含3-溴-5-氟苯甲醛(LXXIX)(2.03g,10.01mmol)的DCE(50mL)溶液添加甲烷磺胺(1.43g,15.01mmol)和TEA(2.79mL,20.02mmol)。添加NaBH(OAc)3(3.00g,14.13mmol)并在室温下搅拌过夜。真空下去除溶剂，残留物在EtOAc和水之间分配。有机层经分离，用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发以获得无色油状的N-(3-溴-5-氟苄基)甲烷磺胺(LXXX)(2.653g,9.40mmol,产率93.9％)。ESIMS对应于C8H9BrFNO2S m/z 282.0(M+H)。
步骤2-4
步骤可参见方案13中的步骤2-4。N-(3-(4,5-二氨基吡啶-3-基)-5-氟苄基)甲烷磺胺LXXXIII分离为浅棕黄色固体(428.4mg,1.38mmol,定量产率)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 2.92(s,3H),4.24(d,J＝6.3Hz,2H),4.80(s,2H),5.23(s,2H),7.11-7.13(m,1H),7.16-7.18(m,1H),7.22(s,1H),7.47(s,1H),7.64(d,J＝6.3Hz,1H),7.68(s,1H)；ESIMS对应于C13H15FN4O2S m/z 311(M+H)。
实施例1.
化合物(1)的制备如以下方案16所示。
步骤1-2
5-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-醛(II)(498mg,1.4mmol)、双(频哪醇合)二硼(426mg,1.6mmol)、KOAc(412mg,4.2mmol)和无水DMF(10mL)用氮气吹扫。向反应液中添加Pd(dppf)2Cl2(68mg,0.08mmol)并再次用氮气吹扫。将溶液在90℃加热2小时。一旦TLC显示(II)消失，立即将溶液冷却到室温。向该溶液添加K3PO4(446mg,2.1mmol)、N-(5-溴吡啶-3-基)-3-甲基丁酰胺(XXVIII)(358mg,1.4mmol)、Pd(PPh3)4(48mg,0.042mmol)和水(2mL)。用氮气吹扫溶液，在90℃加热4小时。使反应液通过垫，然后在减压下浓缩。将残余物悬浮在水中，声处理，过滤并干燥。粗产物在硅胶柱(100％DCM→3:97MeOH:DCM)上纯化以获得灰白色固态的N-(5-(3-甲酰基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-3-甲基丁酰胺(LXXXIV)(239mg,0.59mmol,产率42％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm0.96(d,6H),1.60-1.67(m,1H),1.75-1.84(m,1H),2.05-2.15(m,3H),2.26(d,2H),2.39-2.47(m,1H),3.80-3.86(m,1H),3.89-3.93(m,1H),6.13(dd,1H),7.91(dd,1H),8.06(d,1H),8.36(s,1H),8.39(s,1H),8.63(d,1H),8.81(d,1H),10.23(s,1H)；ESIMS对应于C23H26N4O3 m/z 407.3(M+H)。
步骤3-4
使内含N-(5-(3-甲酰基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-3-甲基丁酰胺(LXXXIV)(52mg,0.127mmol)、5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3,4-二胺(LVIII)(29mg,0.13mmol)和硫(45mg,0.13mmol)的无水DMF(10mL)溶液在140℃加热过夜。将反应液冷却，在真空下蒸发。使粘性残余物在真空下干燥过夜。用冷水洗涤固体，在真空下干燥。使粗产物(LXXXV)溶解于DCM(5mL)，随后是Et3SiH(48μL,0.30mmol)，并缓慢添加TFA(2.5mL)。搅拌反应液直至TLC(10％MeOH/DCM)显示反应完全。将反应液在真空下蒸发，残余物经水处理，声处理，然后用氨水碱化。过滤固体，用冷水洗涤，干燥。将粗产物在EtOAc中加热，热过滤，以除去杂质。允许热EtOAc溶液缓慢冷却至室温并过滤以获得粉红色固态的3-甲基-N-(5-(3-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)丁酰胺1(36mg,0.071mmol,产率59％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 0.97(d,6H),2.13(m,1H),2.27(m,4H),3.45(m,4H),6.70(s,1H),7.79(dd,2H),8.36(s,1H),8.62(s,1H),8.65(s,1H),8.66(s,1H),8.84(s,1H),10.26(s,1H),12.97(s,1H),13.82(s,1H)；ESIMS对应于C28H31N9O m/z 510.5(M+H)。
根据上面实施例1所述的过程制备如下化合物。
N-(5-(3-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)异丁酰胺2
砖红色固体(产率35％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.16(d,6H),2.33(brs,3H),2.58(m,4H),2.64(m,1H),3.49(m,4H),6.71(s,1H),7.79(dd,2H),8.38(s,1H),8.62(s,1H),8.66(s,2H),8.86(dd,1H),10.23(s,1H),12.99(s,1H),13.83(s,1H)；ESIMS对应于C27H29N9O m/z 496.4(M+H)。
N,N-二甲基-1-(5-(3-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)甲胺3
灰白色固体(产率为63％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 2.22(s,6H),2.24(s,3H),2.46(m,4H),3.45(m,4H),3.55(s,2H),6.69(s,1H),7.81(dd,2H),8.03(s,1H),8.51(d,1H),8.65(s,1H),8.68(s,1H),8.84(d,1H),12.95(brs,1H),13.81(brs,1H)；ESIMS对应于C26H29N9 m/z 468.3(M+H)。
7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶4
浅棕色固体(产率为51％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 2.24(s,3H),2.56-2.67(m,4H),3.43-3.54(m,4H),6.72(s,1H),7.55(dd,1H),7.83(dd,2H),8.16(dd,1H),8.61(dd,1H),8.66(s,1H),8.70(s,1H),8.96(d,1H),13.00(brs,1H),13.82(s,1H)；ESIMS对应于C23H22N8 m/z 411.1(M+H)。
4-(5-(3-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)吗啉5
灰白色固体(产率为69％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 2.24(s,3H),2.46(m,4H),3.36(m,4H),3.45(m,4H),3.80(t,4H),6.69(s,1H),7.57(s,1H),7.80(dd,2H),8.35(dd,2H),8.66(d,1H),12.92(brs,1H),13.76(brs,1H)；ESIMS对应于C27H29N9O m/z 4.96.5(M+H)。
4-(2-(5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-7-基)吗啉6
米色固体(产率为65％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 3.41(t,4H),3.76(t,4H),6.75(brs,1H),7.56(dd,1H),7.83(dd,2H),8.17(dd,1H),8.62(d,1H),8.66(brs,1H),8.71(s,1H),8.96(s,1H),13.05(brs,1H),13.84(s,1H)；ESIMS对应于C22H19N7O m/z 398.0(M+H)。
2-(5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶7
灰白色固体(产率为68％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 2.29(s,3H),2.57(m,4H),3.35(m,4H),7.52(brs,1H),7.57(t,1H),7.81(dd,2H),8.34(m,3H),8.70(s,1H),9.06(brs,1H),13.45(brs,1H),13.89(brs,1H)；ESIMS对应于C23H22N8 m/z 410.9(M+H)。
N-(5-(3-(3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)异丁酰胺9
棕黄色固体(产率为63％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.16(d,6H),2.67(sep,1H),7.53(d,1H),7.79(dd,2H),8.34(d,1H),8.40,(s,1H),8.63(d,1H),8.70(s,1H),8.87(s,1H),9.06(s,1H),10.27(s,1H),13.49(s,1H),13.98(s,1H)；ESIMS对应于C22H19N7O m/z3.98.0(M+H)。
N-(5-(3-(7-(3-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-3-甲基丁酰胺10
白色固体(产率为98％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 0.98(d,6H),2.13(m,1H),2.28(d,2H),7.24(t,1H),7.60(dd,1H),7.84(dd,2H),8.27(d,1H),8.38(d,1H),8.49(s,1H),8.66(s,1H),8.77(s,2H),8.87(d,2H),10.23(s,1H),13.81(brs,1H),14.05(s,1H)；ESIMS对应于C29H24FN7O m/z 506.1(M+H)。
N-(5-(3-(7-(2-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-3-甲基丁酰胺11
白色固体(产率为37％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 0.98(d,6H),2.13(m,1H),2.29(d,2H),7.37-7.41(m,2H),7.48-7.63(m,1H),7.77-7.84(m,2H),8.15(m,1H),8.30-8.45(m,1H),8.51-8.60(dd,1H),8.73(dd,1H),8.85(m,2H),8.88(s,1H),10.27(m,1H),13.68(brs,1H),14.93(s,1H)；ESIMS对应于C29H24FN7O m/z 506.3(M+H)。
N-(5-(3-(7-(4-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-3-甲基丁酰胺12
白色固体(产率为50％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 0.98(d,6H),2.17(m,1H),2.32(d,2H),7.40(m,2H),7.84(s,2H),8.45(m,2H),8.58(s,1H),8.67(s,2H),8.72(d,1H),8.83(m,2H),10.30(s,1H),13.71(brs,1H),14.02(s,1H)；ESIMS对应于C29H24FN7O m/z506.1(M+H)。
7-(3-氟苯基)-2-(5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶15
棕色固体(产率为75％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 7.32(td,1H),7.65(m,1H),7.61(dd,1H),7.85d,1H),7.92(d,1H),8.20(d,2H),8.49(d,1H),8.63(dd,1H),8.78(s,1H),8.88(s,1H),8.94(s,1H),9.03(1H),13.82(brs,1H),14.02(s,1H)；ESIMS对应于C24H15FN6 m/z 407.3(M+H)。
1-(5-(3-(7-(5-氟吡啶-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲胺16
灰白色固体(产率为60％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 2.36(brs,6H),3.69(brs,2H),7.85(d,1H),7.91(d,1H),8.07(s,1H),8.56(s,1H),8.67(d,1H),8.83(m,3H),8.92(s,2H),9.49(s,1H),13.86(s,1H),14.06(s,1H)；ESIMS对应于C26H21FN8 m/z 465.0(M+H)。
N-(5-(3-(7-(5-氟吡啶-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)丙酰胺20
棕色固体(产率为63％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.13(t,3H),2.41(m,2H),7.81-7.87(m,2H),8.45(s,1H),8.65(s,2H),8.78-8.93(m,4H),9.40(s,1H),10.20(s,1H),13.91(brs,1H),14.02(s,1H)；ESIMS对应于C26H19FN8O m/z 479.1(M+H)。
N-(5-(3-(7-(3-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)丙酰胺24
棕黄色固体(37.5mg)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.14(t,J＝7.5Hz,3H),2.44(q,J＝7.5Hz,2H),7.28(t,J＝8Hz,1H),7.61(q,J＝8Hz,1H),7.84(q,J＝8.5Hz,2H),8.23(brs,1H),8.35(brs,1H),8.50(s,1H),8.67(s,1H),8.76(s,2H),8.85(s,1H),8.93(brs,1H),10.24(s,1H),14.07(s,1H)；ESIMS对应于C27H20FN7O m/z 478.3(M+H)。
N-(5-(3-(7-(2-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)异丁酰胺31
米色固体(27.5mg，产率20.3％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.17(d,J＝6.5Hz,6H),2.68(sex,J＝7Hz,1H),7.40-7.52(m,3H),7.55-7.63(m,2H),7.84(dd,J＝9Hz,J＝1.5Hz,1H),7.90(d,J＝8.5Hz,1H),8.50(brs,1H),8.62(s,1H),8.72(s,2H),8.80(brs,1H),10.27(s,1H),13.09(brs,1H),14.29(brs,1H)；ESIMS对应于C28H22FN7O m/z 492.2(M+H)。
N-(5-(3-(7-(3-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-2-苯乙酰胺86
米色固体(14.1mg，产率16.1％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 3.76(s,2H),7.18(t,J＝6.5Hz,1H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),7.29-7.42(m,4H),7.81(d,J＝7.5Hz,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),8.25(d,J＝7.5Hz,1H),8.36(d,J＝11Hz,1H),8.50(s,1H),8.66(s,1H),8.76(s,1H),8.77(s,1H),8.86(d,J＝3Hz,1H),10.56(s,1H),13.77(s,1H),14.04(s,1H)；ESIMS对应于C32H22FN7O m/z 540.5(M+H)。
1-(5-(3-(7-(3-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲胺89
浅棕色固体(16.1mg，产率19.0％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 2.30(brs,9H),3.69(brs,2H),7.31(dt,J＝2.5Hz,J＝8.5Hz,1H),7.61(q,J＝7.5Hz,1H),7.85(d,J＝9Hz,1H),7.91(d,J＝9Hz,1H),8.08(brs,1H),8.23(d,J＝7.5Hz,1H),8.32(d,J＝7Hz,1H),8.40(s,1H),8.76(s,1H),8.88(d,J＝7.5Hz,2H),8.99(s,1H),13.78(brs,1H),14.04(brs,1H)；ESIMS对应于C27H22FN7 m/z 463.9(M+H)。
N-(5-(3-(7-(3-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁酰胺90
浅棕色固体(10.5mg，产率5.9％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz,)δppm 1.06(s,9H),2.28(s,2H),7.24(dt,J＝8.5Hz,J＝2Hz,1H),7.59(q,J＝8Hz,1H),7.81(d,J＝8.5Hz,1H),7.86(d,J＝8,5Hz,1H),8.26(d,J＝8Hz,1H),8.38(d,J＝11Hz,1H),8.49(s,1H),8.66(d,J＝1.5Hz,1H),8.77(dd,J＝5.5Hz,J＝2Hz,2H),8.87(d,J＝8Hz,2H),10.17(s,1H),13.78(s,1H),14.04(s,1H)；ESIMS对应于C30H26FN7O m/z 520.3(M+H)。
N-(5-(3-(7-(3-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)环丙烷羧酰胺91
黄白色固体(3.7mg，产率1.5％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm0.92-0.97(m,2H),1.01-1.06(m,2H),1.86(quin,J＝4.5Hz,1H),7.18(dt,J＝8Hz,J＝2Hz,1H),7.56(q,J＝8Hz,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.76(dd,J＝8.5Hz,J＝1.5Hz,1H),7.86-8.10(m,2H),8.47(t,J＝2.5Hz,1H),8.50(brs,1H),8.62(d,J＝2Hz,1H),8.74(d,J＝2.5Hz,1H),8.82(s,2H)；ESIMS对应于C28H20FN7O m/z 489.8(M+H)。
N-(5-(3-(7-(3-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)环己烷羧酰胺94
浅棕色固体(27.6mg，产率29.0％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.16-1.25(m,1H),1.31(q,J＝12.5Hz,2H),1.45(q,J＝12Hz,2H),1.67(d,J＝11.5Hz,1H),1.79(d,J＝12.5Hz,2H),1.88(d,J＝12Hz,2H),2.41(dq,J＝8Hz,J＝3Hz,1H),7.22(dt,J＝8Hz,J＝2Hz,1H),7.60(q,J＝7.5Hz,1H),7.84(q,J＝9Hz,2H),8.28(d,8Hz,1H),8.39(t,J＝11Hz,1H),8.51(s,1H),8.66(d,J＝1.5Hz,1H),8.77(s,2H),8.86(d,J＝6Hz,2H),10.17(s,1H),13.77(s,1H),14.04(s,1H)；ESIMS对应于C31H26FN7O m/z 532.2(M+H)。
5-(3-(7-(4-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-胺97
棕黄色固体(51.0mg)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 5.53(brs,2H),7.31-7.42(m,3H),7.78(q,J＝8Hz,1H),7.99(d,J＝2Hz,1H),8.16(s,1H),8.23(brs,1H),8.46(brs,2H),8.67(s,1H),8.84(s,2H),13.72(brs,1H),14.02(brs,1H)；ESIMS对应于C24H16FN7 m/z422.0(M+H)。
7-(4-氟苯基)-2-(5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶99
浅棕色固体(18.2mg，产率14.2％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 2.39(s,3H),7.36(t,J＝8.5Hz,2H),7.50(d,J＝5Hz,1H),7.62(dd,J＝8.5Hz,J＝1.5Hz,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),8.28(brs,2H),8.54(d,J＝3.5Hz,2H),8.58(s,1H),8.71(s,1H),9.06(brs,1H),14.21(s,1H)；ESIMS对应于C25H17FN6 m/z 421.0(M+H)。
N-(5-(3-(7-(4-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)新戊酰胺102
棕黄色固体(66.3mg)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.30(s,9H),7.38(t,J＝8.5Hz,2H),7.85(s,2H),8.48(brs,2H),8.62(brs,1H),8.67(s,2H),8.83(s,1H),8.85(brs,1H),8.90(s,1H),9.62(s,1H),13.76(brs,1H),14.03(s,1H)；ESIMS对应于C29H24FN7Om/z 506.1(M+H)。
N-(5-(3-(7-(4-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)苯甲酰胺104
浅棕色固体(1.1mg,0.002mmol,产率2.4％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 7.39(t,J＝9Hz,2H),7.59(t,J＝7.5Hz,2H),7.65(d,J＝7Hz,1H),7.89(s,2H),8.06(dd,J＝1Hz,J＝8.5Hz,2H),8.47(brs,2H),8.70(brs,1H),8.75(s,1H),8.88(s,1H),8.91(brs,1H),8.99(s,1H),10.69(s,1H),14.12(s,1H)；ESIMS对应于C31H20FN7O m/z 526.3(M+H)。
7-(4-氟苯基)-2-(5-(5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶107
棕色固体(12.7mg,产率57％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.71(brs,4H),2.47-2.56(m,4H),3.76(s,2H),7.41(t,J＝9Hz,2H),7.83(d,J＝8.5Hz,1H),7.93(d,J＝9Hz,1H),8.07(s,1H),8.45(t,J＝6Hz,2H),8.56(s,1H),8.66(s,1H),8.84(s,1H),8.90(s,1H),8.92(s,1H),13.72(brs,1H),14.00(brs,1H)；ESIMS对应于C29H24FN7 m/z 490.2(M+H)。
N-(5-(3-(7-(4-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)环丁烷羧酰胺111
棕色固体(4.1mg,0.008mmol,产率22.0％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.25-1.36(m,1H),1.43-1.53(m,1H),1.77-1.88(m,1H),1.93-2.02(m,1H),2.13-2.22(m,1H),2.25-2.34(m,1H),2.84-2.95(m,1H),7.35(brs,2H),7.40(t,J＝9Hz,2H),7.84(s,2H),8.19(brs,1H),8.47(brs,1H),8.63(brs,1H),8.66(d,J＝1.5Hz,1H),8.73(brs,1H),8.84(brs,1H),10.17(s,1H),13.74(brs,1H)；ESIMS对应于C29H22FN7O m/z 504.1(M+H)。
5-(3-(7-(2-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)-N-异丙基吡啶-3-胺124
棕黄色固体(11.1mg,0.024mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.14-1.26(m,6H),3.59-3.77(m,1H),5.80-5.90(m,1H),7.10,7.20(2个旋转异构体,1H),7.32-7.43(m,2H),7.48-7.59(m,1H),7.77(s,2H),8.03-8.13(m,1H),8.30,8.49(2个旋转异构体,1H),8.68,8.69(2个旋转异构体,1H),8.88,9.10(2个旋转异构体,1H),13.66,13.68(2个旋转异构体,1H),13.87,13.94(2个旋转异构体,1H)；ESIMS对应于C27H22FN7 m/z 463.9(M+H)。
7-(2-氟苯基)-2-(5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶127
棕色固体(53.7mg,产率39％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.36-1.57(m,6H),2.42(m,4H),3.61(s,2H),7.35-7.46(m,2H),7.50-7.58(m,1H),7.82(d,J＝9Hz,1H),7.88(d,J＝7.5Hz,1H),7.97(s,1H),8.16(t,J＝8Hz,1H),8.52(d,J＝7.5Hz,2H),8.79(s,1H),8.86(s,1H),13.71(s,1H),13.99(s,1H)；ESIMS对应于C30H26FN7 m/z 504.3(M+H)。
7-(吡啶-3-基)-2-(5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶136
浅棕色固体(35.1mg，产率51.5％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 7.56-7.64(m,2H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.90(d,J＝10Hz,1H),8.19(td,J＝1.5Hz,J＝8Hz,1H),8.64(dd,J＝4.5Hz,J＝1.5Hz,1H),8.69(dd,J＝5Hz,J＝1.5Hz,1H),8.77(brs,2H),8.86(s,1H),8.95(brs,1H),9.01(d,J＝1.5Hz,1H),9.52(brs,1H),14.06(s,1H)；ESIMS对应于C23H15N7 m/z 389.8(M+H)。
2-(5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-7-(吡啶-4-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶154
浅黄色固体(2.7mg,产率3.0％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 2.42(s,3H),7.45(d,J＝5Hz,1H),7.61(d,J＝9Hz,1H),7.83(d,J＝8.5Hz,1H),8.36(d,J＝5.5Hz,2H),8.50(d,J＝5.5Hz,1H),8.56(s,1H),8.61(s,1H),8.65(d,J＝5Hz,1H),8.81(s,1H),8.92(s,1H),13.85(s,1H),14.05(s,1H)；ESIMS对应于C24H17N7 m/z 404.1(M+H)。
7-(吡啶-4-基)-2-(5-(5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶163
棕色固体(9.7mg,产率70％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.73(brs,4H),2.51-2.62(m,4H),3.76(s,2H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.94(d,J＝9Hz,1H),8.11(s,1H),8.47(d,J＝4Hz,2H),8.56(s,1H),8.77(d,J＝4Hz,2H),8.85(s,1H),8.93(brs,3H),13.85(brs,1H),14.04(brs,1H)；ESIMS对应于C28H24N8 m/z 473.3(M+H)。
2-(5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-7-(吡啶-4-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶164
棕色固体(70mg,产率73％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.40(brs,2H),1.51(brs,4H),2.43(brs,4H),3.63(brs,2H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.92(d,J＝8.5Hz,1H),8.08(s,1H),8.46(d,J＝5.5Hz,2H),8.54(s,1H),8.76(d,J＝5.5Hz,2H),8.84(s,1H),8.90-8.97(m,3H),13.85(brs,1H),14.04(brs,1H)；ESIMS对应于C29H26N8 m/z 487.1(M+H)。
N-(5-(3-(7-(吡啶-4-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)环戊烷羧酰胺170
棕黄色固体(30.2mg,0.06mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.54-1.65(m,2H),1.65-1.76(m,2H),1.76-1.87(m,2H),1.88-1.98(m,2H),2.88(quin,J＝8Hz,1H),7.86(s,2H),8.46(d,J＝4.5Hz,2H),8.66(s,1H),8.68(s,1H),8.70-8.77(m,3H),8.86(s,1H),8.88(s,1H),8.93(s,1H),10.30(s,1H),13.86(brs,1H),14.06(s,1H)；ESIMS对应于C29H24N8O m/z 501.2(M+H)。
1-环戊基-N-((5-(3-(7-(吡啶-4-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)甲基)甲胺173
棕色固体(1.7mg,0.003mmol,产率2.5％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.41-1.63(m,8H),1.79(brs,1H),3.01(brs,2H),4.34(brs,2H),7.84-7.89(m,1H),7.92(d,J＝5.5Hz,1H),8.41(s,1H),8.47(d,J＝6Hz,2H),8.75(s,1H),8.76(d,J＝6Hz,2H),8.86(s,1H),8.94(s,1H),8.98(s,1H),9.11(s,1H),13.81(brs,1H),14.11(s,1H)；ESIMS对应于C30H28N8 m/z 501.3(M+H)。
N-(5-(3-(7-(吡啶-2-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)丙酰胺174
棕黄色固体(40.1mg)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.15(t,J＝7.5Hz,3H),2.44(q,J＝7Hz,2H),7.47(brs,1H),7.89(s,2H),8.03(t,J＝7.5Hz,1H),8.59(brs,1H),8.69(s,1H),8.75(brs,1H),8.83(brs,1H),9.03(brs,1H),9.21(brs,2H),10.30(s,1H),14.10(s,1H)；ESIMS对应于C26H20N8O m/z 461.1(M+H)。
7-(吡啶-2-基)-2-(5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶177
白色固体(32.4mg,产率41.6％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 7.51(dd,J＝7Hz,J＝5Hz,1H),7.61(dd,J＝7.5Hz,J＝5Hz,1H),7.87(d,J＝8.5Hz,1H),7.92(d,J＝9Hz,1H),8.02(t,J＝7.5Hz,1H),8.23(d,J＝8Hz,1H),8.65(d,J＝4Hz,1H),8.84(brs,1H),8.90(brs,1H),9.05(brs,2H),9.20(brs,2H),14.09(s,1H)；ESIMS对应于C23H15N7 m/z 390.2(M+H)。
N,N-二甲基-1-(5-(3-(7-(吡啶-2-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)甲胺186
浅棕色固体(18.4mg，产率25.8％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 2.84(s,6H),4.47(s,2H),7.52(dd,J＝6.5Hz,J＝4.5Hz,1H),7.92(s,2H),8.02(t,J＝7Hz,1H),8.38(s,1H),8.73(s,1H),8.80-9.26(m,6H),14.17(brs,1H)；ESIMS对应于C26H22N8 m/z 447.0(M+H)。
3-甲基-N-(5-(3-(7-(哌啶-1-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)丁酰胺199
棕色固体(22.7mg,产率22.2％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 0.98(d,J＝6.5Hz,6H),1.52-1.64(m,6H),2.13(sep,J＝7Hz,1H),2.28(d,J＝7.5Hz,2H),3.38-3.52(m,4H),6.67(s,1H),7.79(s,2H),8.36(d,J＝2.5Hz,1H),8.63(dd,J＝5Hz,J＝2Hz,2H),8.66(s,1H),8.85(d,J＝2Hz,1H),10.26(s,1H),12.88(s,1H),13.80(s,1H)；ESIMS对应于C28H30N8O m/z 495.4(M+H)。
2-(5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-7-(哌啶-1-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶202
白色固体(1.5mg,产率1.1％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.65(brs,6H),2.38(s,3H),3.51(brs,4H),7.02(brs,1H),7.59(dd,J＝9Hz,J＝1.5Hz,1H),7.65(d,J＝5Hz,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),8.43(s,1H),8.64(brs,2H),8.71(brs,1H),13.76(brs,1H),14.21(s,1H)；ESIMS对应于C24H23N7 m/z 410.1(M+H)。
N-(5-(3-(7-(哌啶-1-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)新戊酰胺205
棕黄色固体(66.5mg)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.29(s,9H),1.60(brs,6H),3.48(brs,4H),6.67(s,1H),7.80(s,2H),8.41(t,J＝2Hz,1H),8.63(d,J＝1.5Hz,1H),8.64(s,1H),8.67(s,1H),8.97(d,J＝2Hz,1H),9.59(s,1H),12.89(s,1H),13.81(s,1H)；ESIMS对应于C28H30N8O m/z 495.5(M+H)。
7-(哌啶-1-基)-2-(5-(5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶211
棕色固体(17.1mg,产率53％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.61(brs,6H),1.74(brs,4H),2.48-2.56(m,4H),3.48(brs,4H),3.75(s,2H),6.67(s,1H),7.81(q,J＝9.5Hz,2H),8.04(s,1H),8.53(s,1H),8.63(s,1H),8.68(s,1H),8.84(s,1H),12.88(brs,1H),13.79(brs,1H)；ESIMS对应于C28H30N8 m/z 479.3(M+H)。
N-(5-(3-(7-(哌啶-1-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)丁酰胺214
棕色固体(33.2mg,0.069mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 0.96(t,J＝7.5Hz,3H),1.61(brs,6H),1.66(sex,J＝7.5Hz,2H),2.38(t,J＝7.5Hz,2H),3.48(brs,4H),6.67(s,1H),7.79(s,2H),8.36(s,1H),8.62(s,1H),8.63(s,1H),8.66(s,1H),8.85(d,J＝1.5Hz,1H),10.27(s,1H),12.88(s,1H),13.80(s,1H)；ESIMS对应于C27H28N8O m/z 481.0(M+H)。
N-(5-(3-(7-(哌啶-1-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)环丁烷羧酰胺217
米色固体(12mg,0.024mmol,产率46.9％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.61(brs,6H),1.80-1.88(m,1H),1.93-2.04(m,1H),2.11-2.21(m,2H),2.22-2.33(m,2H),3.26-3.32(m,1H),3.48(brs,4H),6.67(s,1H),7.79(s,2H),8.37(d,J＝2Hz,1H),8.62(d,J＝2Hz,1H),8.64(s,1H),8.66(s,1H),8.87(d,J＝2Hz,1H),10.12(s,1H),12.88(s,1H),13.80(s,1H)；ESIMS对应于C28H28N8O m/z 493.2(M+H)。
5-(3-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-胺247
棕黄色固体(9.6mg)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 2.36(s,3H),2.44-2.56(m,4H),3.46(brs,4H),5.50(s,2H),6.70(s,1H),7.26(t,J＝2Hz,1H),7.65-7.76(m,2H),7.96(d,J＝2Hz,1H),8.09(d,J＝1.5Hz,1H),8.62(s,1H),8.65(s,1H),12.95(s,1H),13.76(s,1H)；ESIMS对应于C23H23N9 m/z 426.4(M+H)。
N-(5-(3-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-2-苯乙酰胺252
米色固体(7.0mg，产率4.5％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 2.24(s,3H),2.46(brs,5H),3.45(brs,3H),3.74(s,2H),6.69(s,1H),7.27(t,J＝5.5Hz,1H),7.32-7.41(m,4H),7.79(s,2H),8.36(s,1H),8.64(s,2H),8.66(s,1H),8.86(d,J＝2.5Hz,1H),10.58(s,1H),12.96(s,1H),13.82(s,1H)；ESIMS对应于C31H29N9O m/z 544.2(M+H)。
3,3-二甲基-N-(5-(3-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)丁酰胺257
白色固体(65.7mg,产率23.0％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.06(s,9H),2.24(s,4H),2.28(s,2H),2.46(brs,4H),3.45(brs,3H),6.69(s,1H),7.79(ABq,J＝10.5Hz,2H),8.37(t,J＝2Hz,1H),8.65(dt,J＝9.5Hz,J＝2Hz,3H),8.85(d,J＝2Hz,1H),10.2(s,1H),12.97(s,1H),13.82(s,1H)；ESIMS对应于C29H33N9O m/z 524.3(M+H)。
N-(5-(3-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)环丙烷羧酰胺260
棕色固体(30.0mg,产率15.1％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 0.83-0.91(m,4H),1.80-1.87(m,1H),2.24(s,3H),2.47(brs,5H),3.45(brs,3H),6.69(s,1H),7.78(ABq,J＝9Hz,2H),8.36(d,J＝2Hz,1H),8.62(d,J＝2Hz,1H),8.66(d,J＝2Hz,2H),8.84(d,J＝2Hz,1H),10.60(s,1H),12.96(s,1H),13.82(s,1H)；ESIMS对应于C27H27N9O m/z 494.4(M+H)。
N-(5-(3-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)环己烷羧酰胺263
棕色固体(1.7mg,产率2.2％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.16-1.26(m,5H),1.31(q,J＝12.5Hz,2H),1.45(q,J＝9.5Hz,3H),1.67(d,J＝12Hz,1H),1.78(d,J＝18Hz,2H),1.87(d,J＝12Hz,2H),2.23-2.51(m,6H),3.44(brs,3H),6.70(1H),7.79(ABq,J＝13.5Hz,2H),8.38(s,1H),8.60(d,J＝2Hz,1H),8.64(d,J＝4Hz,2H),8.84(d,J＝2Hz,1H),10.20(s,1H),12.99(brs,1H),13.82(s,1H)；ESIMS对应于C30H33N9O m/z 536.3(M+H)。
5-(3-(3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-胺268
棕黄色固体(81.6mg)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 7.54(brs,1H),7.81(dd,J＝8.5Hz,J＝1.5Hz,1H),7.89(d,J＝9Hz,1H),8.02(d,J＝2.5Hz,2H),8.24(s,1H),8.56(d,J＝6Hz,1H),8.68(s,1H),14.31(s,1H)；ESIMS对应于C18H13N7 m/z 328.1(M+H)。
N-(5-(3-(3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-2-苯乙酰胺274
米色固体(19.0mg，产率10.3％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 3.74(s,2H),7.27(t,J＝7Hz,1H),7.32-7.40(m,4H),7.52(d,J＝5.5Hz,1H),7.81(ABq,J＝11.5Hz,2H),8.34(d,J＝5.5Hz,1H),8.38(t,J＝2Hz,1H),8.65(d,J＝2Hz,1H),8.86(d,J＝1.5Hz,1H),9.05(s,1H),10.58(s,1H),13.48(brs,1H),13.95(brs,1H)；ESIMS对应于C26H19N7O m/z 446.3(M+H)。
N-(5-(3-(3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)苯甲酰胺275
浅棕色固体(2.1mg,0.005mmol,产率3.1％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 7.57(dt,J＝2Hz,J＝7.5Hz,2H),7.64(dd,J＝2.5Hz,J＝7.5Hz,2H),7.86(s,2H),8.05(dd,J＝1.5Hz,J＝8.5Hz,2H),8.35(d,J＝5.5Hz,1H),8.57(dt,J＝2Hz,J＝4Hz,1H),8.72(d,J＝2Hz,1H),8.76(s,1H),9.04(d,J＝2Hz,1H),9.09(d,J＝2Hz,1H),10.64(s,1H),14.02(s,1H)；ESIMS对应于C25H17N7O m/z 432.3(M+H)。
N-(5-(3-(3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁酰胺280
浅棕色固体(12.2mg，产率10.9％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.07(s,9H),2.29(s,2H),7.85(dd,J＝9Hz,J＝1.5Hz,1H),7.92(d,J＝8.5Hz,1H),8.06(brs,1H),8.49(s,1H),8.62(d,J＝6.5Hz,1H),8.67(dd,J＝7Hz,J＝1.5Hz,2H),8.82(d,J＝1.5Hz,1H),9.58(brs,1H),10.28(s,1H),14.35(s,1H),14.78(brs,1H)；ESIMS对应于C24H23N7O m/z426.1(M+H)。
N-(5-(3-(3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)环丙烷羧酰胺283
黄白色固体(5.7mg，产率2.3％)。1H NMR(CD3OD,500MHz)δppm 0.91-0.96(m,2H),1.02-1.07(m,2H),1.86(quin,J＝3.5Hz,1H),7.21(sd,J＝1.5Hz,1H),7.69(t,J＝1.5Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.78(dd,J＝7.5Hz,J＝1.5Hz,1H),8.50(s,1H),8.59(t,J＝2Hz,1H),8.65(d,J＝2Hz,2H),8.71(d,J＝2Hz,2H),8.84(s,1H)；ESIMS对应于C22H17N7O m/z396.3(M+H)。
N-(5-(3-(3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)环己烷羧酰胺286
浅棕色固体(31.2mg，产率13.3％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.16-1.34(m,3H),1.45(dq,J＝12.5Hz,J＝3Hz,2H),1.67(d,J＝17Hz,1H),1.79(d,J＝13Hz,2H),1.87(d,J＝12.5Hz,2H),2.41(quin的t,J＝11.5Hz,J＝3.5Hz,1H),7.53(brs,1H),7.82(dq,J＝9Hz,J＝1.5Hz,2H),8.34(d,5Hz,1H),8.40(t,J＝2Hz,1H),8.62(d,J＝2Hz,1H),8.70(s,1H),8.85(d,J＝2Hz,1H),9.07(brs,1H),10.21(s,1H),13.51(brs,1H),13.99(s,1H)；ESIMS对应于C25H23N7O m/z 438.0(M+H)。
N-(5-(3-(7-(噻吩-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)丙酰胺289
棕黄色固体(24.9mg)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.16(t,J＝7.5Hz,3H),2.46(q,J＝7.5Hz,2H),7.76(dd,J＝4.5Hz,J＝3Hz,1H),7.88(s,2H),8.15(brs,1H),8.65(brs,1H),8.69(s,1H),8.71(s,1H),8.78(brs,1H),8.82-8.93(m,3H),10.30(s,1H),14.13(s,1H)；ESIMS对应于C25H19N7OS m/z 466.2(M+H)。
5-(3-(7-(噻吩-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-胺291
棕黄色(11.9mg)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 5.49(s,2H),7.31(s,1H),7.70-7.83(m,3H),7.99(s,1H),8.17(s,1H),8.22(d,J＝4.5Hz,1H),8.74(s,1H),8.78(s,1H),8.82(s,1H),8.83(s,1H),13.67(s,1H),13.97(s,1H)；ESIMS对应于C22H15N7S m/z 410.1(M+H)。
2-(5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-7-(噻吩-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶293
浅棕色固体(36.0mg，产率35.0％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 2.47(s,3H),7.66(dd,J＝9.5Hz,J＝5.5Hz,1H),7.68(d,J＝1.5Hz,1H),7.80(q,J＝3Hz,1H),7.91(d,J＝8.5Hz,1H),8.16(brs,1H),8.56-8.64(m,2H),8.70(s,1H),8.82(brs,1H),8.96(s,1H),9.10(s,1H),14.41(s,1H)；ESIMS对应于C23H16N6S m/z 409.4(M+H)。
N,N-二甲基-5-(3-(7-(噻吩-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-胺295
棕黄色固体(28.8mg,0.066mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 3.09(s,6H),7.43(s,1H),7.73(dd,J＝4.5Hz,J＝7.5Hz,2H),7.83(d,J＝8.5Hz,1H),7.90(dd,J＝1.5Hz,J＝9Hz,1H),8.17(brs,1H),8.19(d,J＝3Hz,1H),8.32(s,1H),8.80(brs,1H),8.82(s,1H),8.87(s,1H),13.81(brs,1H),14.02(s,1H)；ESIMS对应于C24H19N7S m/z 438.1(M+H)。
N,N-二甲基-1-(5-(3-(7-(噻吩-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)甲胺301
棕色固体(45mg,产率43.3％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 2.24(s,6H),3.59(d,J＝3Hz,2H),7.75(dd,J＝10Hz,J＝3Hz,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.93(d,J＝10.5Hz,1H),8.09(s,1H),8.20(d,J＝5Hz,1H),8.54(ABq,J＝10.5Hz,1H),8.78(s,1H),8.79(s,1H),8.82(s,1H),8.91(s,1H),8.94(d,J＝2Hz,1H),13.69(s,1H),14.01(s,1H)；ESIMS对应于C25H21N7S m/z 452.0(M+H)。
2-(5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-7-(噻吩-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶303
棕色固体(92.8mg,产率52％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.39(brs,2H),1.51(brs,4H),2.43(brs,4H),3.64(s,2H),7.75(t,J＝4.5Hz,1H),7.85(d,J＝8Hz,1H),7.92(d,J＝9Hz,1H),8.08(s,1H),8.19(d,J＝5Hz,1H),8.54(s,1H),8.79(s,2H),8.81(s,1H),8.92(s,2H),13.69(brs,1H),14.01(brs,1H)；ESIMS对应于C28H25N7S m/z 492.3(M+H)。
3,3-二甲基-N-(5-(3-(7-(噻吩-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)丁酰胺304
棕色固体(15mg,产率26.2％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.07(s,9H),2.32(s,2H),7.84(dt,J＝3Hz,J＝5Hz,1H),7.90(d,J＝9Hz,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,1H),8.23(brs,1H),8.66(brs,1H),8.73(s,1H),8.76(s,1H),8.84(s,1H),8.94(brs,1H),9.00(brs,1H),9.11(brs,1H),10.30(s,1H),14.42(s,1H),14.93(brs,1H)；ESIMS对应于C28H25N7OS m/z 508.2(M+H)。
1-环丙基-N-((5-(3-(7-(噻吩-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)甲基)甲胺311
浅棕色固体(4.9mg,0.01mmol,产率5.4％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.13-1.26(m,2H),1.39-1.56(m,4H),1.70(brs,2H),2.01(t,J＝7.5Hz,1H),3.92(s,2H),7.76(dd,J＝5Hz,J＝3Hz,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.92(d,J＝8.5Hz,1H),8.19(brs,1H),8.22(d,J＝4.5Hz,1H),8.59(s,1H),8.79(s,2H),8.82(s,1H),8.92(s,1H),8.95(s,1H),14.01(brs,1H)；ESIMS对应于C29H27N7S m/z 506.0(M+H)。
7-(呋喃-3-基)-2-(5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶315
棕色固体(68mg,产率77.5％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 7.44(d,J＝1.5Hz,1H),7.59(dd,J＝8Hz,J＝5Hz,1H),7.87(q,J＝9Hz,2H),7.89(s,1H),8.21(dd,J＝11Hz,J＝2Hz,1H),8.63(dd,J＝9.5Hz,J＝1.5Hz,1H),8.71(s,1H),8.76(s,1H),8.86(d,J＝10Hz,2H),9.03(d,J＝2.5Hz,1H),13.65(s,1H),14.01(s,1H)；ESIMS对应于C22H14N6O m/z 379.1(M+H)。
N-(5-(3-(7-(呋喃-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)新戊酰胺319
棕黄色固体(42.2mg)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.30(s,9H),7.83(s,1H),7.86(s,2H),8.59(s,1H),8.71(s,2H),8.77(s,1H),8.83(s,1H),8.87(s,1H),8.91(d,J＝2Hz,1H),9.59(s,1H),13.68(brs,1H),14.02(s,1H)；ESIMS对应于C27H23N7O2 m/z 478.3(M+H)。
N-(5-(3-(7-(呋喃-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-2-苯乙酰胺321
米色固体(12.6mg，产率7.3％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 3.76(s,2H),7.27(t,J＝7Hz,1H),7.30-7.40(m,4H),7.45(s,1H),7.77(s,1H),7.84(ABq,J＝11.5Hz,2H),8.57(s,1H),8.71(s,2H),8.76(s,2H),8.79(s,1H),8.83(s,1H),10.58(s,1H),13.65(s,1H),14.02(s,1H)；ESIMS对应于C30H21N7O2 m/z 512.1(M+H)。
N-(5-(3-(7-(呋喃-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)戊酰胺329
棕色固体(70.0mg,0.15mmol,产率7.3％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 0.92(t,J＝7.5Hz,3H),1.37(sex,J＝7.5Hz,2H),1.63(quin,J＝7.5Hz,2H),2.41(t,J＝7.5Hz,2H),7.49(brs,1H),7.82-7.93(m,3H),8.60(s,1H),8.70(s,1H),8.73(s,1H),8.82(s,2H),8.88(s,1H),8.96(brs,1H),10.30(s,1H),14.25(s,1H)；ESIMS对应于C27H23N7O2 m/z 478.3(M+H)。
N-(5-(3-(7-(呋喃-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)环丙烷羧酰胺330
浅棕色固体(10.6mg，产率4.2％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 0.82-0.86(m,4H),1.86(quin,J＝5.5Hz,1H),7.49(brs,1H),7.84-7.92(m,3H),8.64(brs,1H),8.71(d,J＝7.5Hz,2H),8.83(d,J＝9Hz,2H),8.89(s,1H),8.98(brs,1H),10.64(s,1H),14.28(s,1H)；ESIMS对应于C26H19N7O2 m/z 461.9(M+H)。
N-(5-(3-(7-(呋喃-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)环己烷羧酰胺333
棕色固体(9.7mg,产率3.8％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.14-1.36(m,3H),1.46(dq,J＝12.5Hz,J＝2.5Hz,2H),1.49(dq,J＝12.5Hz,J＝2.5Hz,2H),1.67(d,J＝12.5Hz,1H),1.79(d,J＝13Hz,1H),1.89(d,J＝12Hz,2H),2.00(d,J＝10Hz,2H),7.44(brs,1H),7.80-7.87(m,3H),8.57(brs,1H),8.64-8.86(m,7H),10.20(s,1H),13.75(brs,1H),14.04(s,1H)；ESIMS对应于C29H25N7O2 m/z 504.3(M+H)。
2-(5-(5-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-7-(3-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶336
浅棕色固体(71.2mg，产率82.5％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 2.26(sep,J＝7Hz,2H),2.76(t,J＝7Hz,2H),2.95(t,J＝13Hz,2H),3.79(s,2H),7.30(dt,J＝8.5Hz,J＝2Hz,1H),7.60(q,J＝7.5Hz,1H),7.85(d,J＝9Hz,1H),7.91(d,J＝8.5Hz,1H),8.06(s,1H),8.22(d,J＝7.5Hz,1H),8.42(d,J＝11.5Hz,1H),8.57(s,1H),8.76(s,1H),8.87(s,1H),8.89(s,1H),8.93(d,J＝2Hz,1H),13.77(s,1H),14.03(s,1H)；ESIMS对应于C29H22F3N7 m/z526.2(M+H)。
2-(5-(5-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-7-(吡啶-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶339
棕色固体(67.2mg,产率87.2％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 2.27(sep,J＝7Hz,2H),2.79(t,J＝7Hz,2H),2.98(t,J＝13Hz,2H),3.83(s,2H),7.60(dd,J＝7.5,J＝4.5Hz,1H),7.84(d,J＝8.5Hz,1H),7.92(d,J＝8.5Hz,1H),8.08(s,1H),8.57(s,1H),8.67(d,J＝4Hz,1H),8.75(brs,2H),8.89(s,2H),8.93(s,1H),9.59(s,1H),13.79(s,1H),14.02(s,1H)；ESIMS对应于C28H22F2N8 m/z 509.3(M+H)。
2-(5-(5-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-7-(哌啶-1-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶342
棕色固体(50.4mg,产率42.1％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.60(brs,6H),2.28(sep,J＝7Hz,2H),2.78(t,J＝7Hz,2H),2.96(t,J＝13Hz,2H),3.42(brs,1H),3.48(brs,3H),3.80(s,2H),6.67(s,1H),7.76-7.86(m,2H),8.06(s,1H),8.54(s,1H),8.62(s,1H),8.70(s,1H),8.86(d,J＝2Hz,1H),12.88(s,1H),13.79(s,1H)；ESIMS对应于C28H28F2N8m/z 515.4(M+H)。
2-(5-(5-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-7-(噻吩-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶346
棕色固体(73.9mg,产率96.8％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 2.28(sep,J＝7Hz,2H),2.79(t,J＝7Hz,2H),2.98(t,J＝13Hz,2H),3.82(s,2H),7.75(dd,J＝5Hz,J＝3Hz,1H),7.85(d,J＝9Hz,1H),7.92(d,J＝8.5Hz,1H),8.12(s,1H),8.20(d,J＝4.5Hz,1H),8.57(s,1H),8.79(s,2H),8.82(s,1H),8.93(s,1H),8.96(s,1H),13.69(s,1H),14.01(s,1H)；ESIMS对应于C27H21F2N7S m/z 514.4(M+H)。
N-(5-(3-(7-(3-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-5-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-3-甲基丁酰胺349
浅棕色固体(17.8mg,0.03mmol,产率50.7％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 0.97(d,J＝6.5Hz,6H),2.09(s,7H),2.26(d,J＝7Hz,2H),2.31(brs,2H),3.11(t,J＝6Hz,2H),5.79(s,1H),6.44(d,J＝11Hz,1H),7.37(s,1H),7.41(d,J＝9.5Hz,1H),7.77(d,J＝9Hz,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),8.36(s,1H),8.63(s,2H),8.83(s,2H),10.19(s,1H),13.68(brs,1H),14.01(s,1H)；ESIMS对应于C33H34FN9O m/z 592.3(M+H)。
N-(5-(3-(7-(3-氟-5-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-3-甲基丁酰胺373
浅棕色固体(13.8mg,0.023mmol,产率20.9％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm0.97(d,J＝6.5Hz,6H),2.11(non,J＝7.5Hz,1H),2.27(d,J＝7Hz,2H),2.89(s,3H),4.29(d,J＝6Hz,2H),7.24(d,J＝8.5Hz,1H),7.71(t,J＝6Hz,1H),7.80(d,J＝9Hz,1H),7.87(d,J＝8.5Hz,1H),8.12(s,1H),8.39(d,J＝10.5Hz,1H),8.44(s,1H),8.67(s,1H),8.77(s,1H),8.78(s,1H),8.85(s,1H),8.88(s,1H),10.20(s,1H),13.80(s,1H),14.05(s,1H)；ESIMS对应于C31H29FN8O3S m/z 613.1(M+H)。
3-甲基-N-(5-(3-(7-(噻吩-2-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)丁酰胺397
浅棕色固体(79.8mg,0.16mmol,产率62.2％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 0.98(d,J＝6.5Hz,6H),2.15(non,J＝7Hz,1H),2.31(d,J＝7.5Hz,2H),7.26(dd,J＝5Hz,J＝3.5Hz,1H),7.66(d,J＝5Hz,1H),7.86(s,2H),8.23(brs,1H),8.61(s,1H),8.70(d,J＝1.5Hz,1H),8.73(d,J＝2Hz,1H),8.77(s,1H),8.81(s,1H),9.01(s,1H),10.28(s,1H),13.77(brs,1H),14.04(s,1H)；ESIMS对应于C27H23N7OS m/z 494.1(M+H)。
实施例2.
采用下文所述的针对Wnt活性的试验方法来筛选上述合成的化合物。
可通过用慢病毒构建物稳定转导癌症细胞系(例如，结肠癌)的细胞来产生报道细胞系，所述慢病毒构建物包含驱动萤火虫荧光素酶基因表达的wnt-反应启动子。
可制备以下慢病毒构建物，其中SP5启动子，即具有衍生自SP5启动子的8个TCF/LEF结合位点的启动子连接在萤火虫荧光素酶基因上游。所述慢病毒构建物还可包含潮霉素耐受性基因作为选择标记。可利用SP5启动子构建物转导SW480细胞，这种结肠癌细胞系具有产生截短的APC蛋白的突变APC基因，从而导致β-连锁蛋白的失控累积。可利用含有SV40启动子控制下的荧光素酶基因的另一慢病毒构建物产生对照细胞系，其激活无需β-连锁蛋白。
可将携带报道构建物的培养SW480细胞以每孔约10,000个细胞分散在384孔多孔板中。然后可采用三微摩尔最高浓度(three micromolar top concentration)，将小分子化合物库的化合物以半对数稀释加入各孔。各细胞类型的一系列对照孔仅接受缓冲液和化合物溶剂。化合物加入后24小时，可测定荧光素酶的报道子活性，例如通过加入BrightGlo发光试剂(普罗迈格公司(Promega))和利用Victor3平板读数计(帕金埃尔默公司(PerkinElmer))检测。可根据仅用DMSO处理的细胞对读数进行标准化，然后将标准化的活性用于IC50计算。表2显示所选吲唑类似物的活性。
表2.
实施例3.
采用式I化合物制备肠胃外悬液用于治疗骨/软骨疾病。
表3.式I化合物的大致稳定性
动态蒸气吸附显示至多吸收17.2％的水，显示式I化合物的吸水性。
表4.式I化合物的差示扫描量热法结果
制备0.5％CMC/0.05％吐温80的220μg/mL悬液，由将597g±1g的Gibco(吉布可)1XPBS配入1L玻璃瓶开始。采用1mL无菌注射器，量度0.3mL的吐温80。在称量船中称出3g±0.1g的羧基甲基纤维素7LXF PH(CMC)。开始搅拌吐温80/PBS溶液并缓慢地将所述CMC喷入含所述PBS/吐温混合物的1L的瓶(必要时提高搅拌速率)。一旦视觉上分散且聚合物水化，即开始在加热板上加热该容器以促进相转化(浊度)。一旦所述溶液触手不烫，即将NLT120mL过滤进入250mL玻璃瓶。称量27mg的式I化合物并通过在120g无菌过滤的CMC/吐温溶液的协助下搅拌悬浮。填充2mL浅盐湖玻璃瓶并塞上13mm Flurotec被覆塞(coatedstopper)[西氏医药公司(West Pharma)]，然后使所述瓶在260°F高压灭菌NLT 25分钟。在高压灭菌之后采用Horiba L-950进行粒径检测(表4)。
表5.
D(v,0.1) D(v,0.5) D(v,0.9)
220μg/mL悬液(高压灭菌后) 1.5μm 2.8μm 4.9μm
表6.
实施例4.
用式I化合物制备肠胃外制剂。
称量10mg的式I化合物(或其盐)并在10mL的丙二醇(USP级别)协助下溶解，采用无菌技术，采用Millex GP注射器滤器无菌过滤该溶液进入无菌玻璃(II型)容器。在肠胃外给予之前，向含有90mL无菌水的瓶添加10mL上述丙二醇溶液，彻底混匀。
实施例5.
采用式I化合物制备用于玻璃体内注射的悬液。
称量10mg的微粉化的式I化合物(平均粒径5μm)并缓慢添加混合至100mL的溶解有0.5％羧基甲基纤维素(阿卡龙(Aqualon)7LXF)和0.05％吐温80HP-LQ-MH(克罗达(Croda))的PBS(吉布可(Gibco),pH 7.4)溶液。将终悬液加载至2mL玻璃瓶中，并最终通过高压灭菌无菌化。
还设想使所述微粉化的式I化合物加热灭菌并与无菌过滤的溶解有0.5％羧基甲基纤维素(阿卡龙7LXF)和0.05％吐温80HP-LQ-MH(克罗达)的PBS(吉布可,pH 7.4)溶液无菌混合。
采用30G针和约50μL的体积通过玻璃体内注射给予兔子，在采用乙腈/甲酸溶液提取后通过LC/MS分析证实眼后(脉络膜/视网膜)存在所述药物。
实施例6.
用于鼓室内注射的含有式I化合物的组合物。
称量10mg的式I化合物并在100mL的丙二醇(USP级别)协助下溶解，采用无菌技术，采用Millex GP注射器滤器无菌过滤该溶液进入无菌玻璃(II型)容器。在肠胃外给予之前，向含有90mL无菌水的瓶添加10mL上述丙二醇溶液，彻底混匀。
采用25G针和约200μL的体积进行鼓室内注射给予，目标是圆窗膜。
实施例7.
采用式I化合物制备用于肺部递送的组合物，用于治疗肺纤维化。
称量100mg的式I化合物(或其盐)，并缓慢添加搅拌至100mL的1.5％右旋糖(或乳糖)+0.05％泰洛沙泊的溶液。终溶液是采用Millex GP无菌滤器无菌过滤该溶液。
采用喷射雾化器(Pari LC升级版)或Aerodose雾化器进行给予。
C57/Bl6小鼠通过仅鼻部室(nose only chamber)(CH技术)以15LPM流速给药30分钟，粒径分布和剂量通过置于端口之一的7级碰撞器(impactor)(1LPM)测量。获得中值气溶胶粒径为1.2μm，GSD为1.8μm，并且给药率为1.8μM/分钟/小鼠。
表7.
使式I化合物的稀释的0.5mg/mL制剂对C57/bl6小鼠(通过气管内给予方式给予博莱霉素而患有博莱霉素诱导肺纤维化的动物)雾化10分钟和30分钟，式I化合物通过仅鼻部室(CH技术)以20LPM/天的流速递送14天。在14天结束时，测试所述动物的MMP-7水平，并采用艾氏(Ashcroft)评分***对肺评分以评价肺纤维化。
表8.
实施例8.
采用式I化合物制备药物溶出材料悬液。
溶液1(含活性物质的PLGA)：称量425mg的PLGA 50:50(PLGA 0.55-0.75,兰特(Lactel)B6010-2P)+4.5mg的式I化合物+4mL的二氯甲烷，彻底搅拌至溶解。
溶液2(1％PVA溶液)：添加40mL的去离子水，然后添加413mg的聚乙烯醇(西格玛(Sigma)87-89％水解，PN 363170-25)，搅拌至溶解，然后无菌过滤通过0.22μPES注射器滤器(密理博(Millipore)Millex GP)。
PLGA微粒形成：向干净无菌容器添加20mL溶液2，同时搅拌(高速搅拌)，缓慢添加整份4mL溶液1至溶液2。
本文所用的术语“包含”与“包括”，“含有”或“特征在于”同义，为封闭式或开放式表述，并不排除其它未列举的要素或方法步骤。

Claims (9)

1.一种具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1是–杂芳基R3R4；
R2选自下组：H、–杂芳基R5、-杂环基R6和–芳基R7；
R3选自下组：H、-杂环基R8、–NHC(＝O)R9、–NHSO2R10、-NR11R12和-(C1-6烷基)NR11R12；
限制条件是，R2和R3不同时是H；
R4是1-3个取代基，其各自选自下组：H、C1-9烷基、卤素、-CF3、-CN、OR13和氨基；
R5各自独立地是1-4个取代基，其各自选自下组：H、C1-9烷基、卤素、CF3、-CN、OR13、-C(＝O)R11、氨基和-(C1-6烷基)NR11R12；
R6各自独立地是1-5个取代基，其各自选自下组：H、C1-9烷基、卤素、-CF3、-CN、OR13和氨基；
R7各自独立地是1-5个取代基，其各自选自下组：H、C1-9烷基、卤素、-CF3、-CN、OR13、氨基、–(C1-6烷基)NHSO2R11、-NR12(C1-6烷基)NR11R12和-(C1-6烷基)NR11R12；
R8是1-5个取代基，其各自选自下组：H、C1-9烷基、卤素、-CF3、-CN、OR13和氨基；
R9选自下组：C1-9烷基、–杂芳基R5、-杂环基R6、–芳基R7和–CH2碳环基；
R10选自下组：C1-9烷基、–杂芳基R5、-杂环基R6、–芳基R7和–碳环基R14；
各R11独立地选自C1-6烷基；
各R12独立地选自H和C1-6烷基；
各R11和R12任选地连接以形成5或6元的杂环基环；
各R13独立地选自H和C1-6烷基；
R14是1-5个取代基，其各自选自下组：H、C1-9烷基、卤素、-CF3、-CN、OR13和氨基；
限制条件是，式I不是选自下组的结构：
2.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患者中与异常Wnt信号传导有关的紊乱或疾病的药物组合物中的应用。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患者中Wnt通路介导的疾病或紊乱的药物组合物中的应用。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患者中由激酶活性介导的疾病或紊乱的药物组合物中的应用。
6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制患者中蛋白激酶受体活性的药物组合物中的应用。
7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患者中与异常细胞增殖相关的疾病或紊乱的药物组合物中的应用。
8.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或减少患者中血管发生的药物组合物中的应用。
9.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或减少患者中异常细胞增殖的药物组合物中的应用。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108314721B (zh) * 2018-01-25 2021-06-22 首都医科大学 人Wnt5a-NL核酸重组体及其制备方法与应用

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5763072B2 (ja) * 2009-08-10 2015-08-12 サミュメッド リミテッド ライアビリティ カンパニー Ｗｎｔシグナル経路のインダゾール阻害剤およびその治療的使用
BR112012018413A2 (pt) 2009-12-21 2016-08-09 Samumed Llc 1h-pirazol[3,4-b]piridinas e usos terapêuticos dos mesmos.
PL2755483T3 (pl) 2011-09-14 2019-06-28 Samumed, Llc Indazolo-3-karboksyamidy i ich zastosowanie jako inhibitorów szlaków sygnalizacji WNT/B-kateniny
PH12017500997A1 (en) 2012-04-04 2018-02-19 Samumed Llc Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
MA37577B1 (fr) 2012-05-04 2018-05-31 Samumed Llc 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines et leurs utilisations thérapeutiques
JP6355648B2 (ja) 2013-01-08 2018-07-11 サミュメッド リミテッド ライアビリティ カンパニー Ｗｎｔシグナル伝達経路の３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−インダゾール阻害剤およびそれらの治療的使用
GB201322333D0 (en) 2013-12-17 2014-01-29 Agency Science Tech & Res WNT pathway modulators
GB201322334D0 (en) * 2013-12-17 2014-01-29 Agency Science Tech & Res Maleimide derivatives as modulators of WNT pathway
RU2016141088A (ru) * 2014-03-20 2018-04-25 СЭМЬЮМЕД, ЭлЭлСи 5-замещённые индазол-3-карбоксамиды и их получение и применение
WO2015144290A1 (en) * 2014-03-27 2015-10-01 Merck Patent Gmbh Pyridyl piperidines
EP3166627A1 (en) 2014-07-11 2017-05-17 Genentech, Inc. Notch pathway inhibition
WO2016040188A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040185A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040193A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040181A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040182A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-1h-imidazo[4,5-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040180A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040184A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040190A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
BR112017027227B1 (pt) 2015-06-16 2023-12-12 Eisai R&D Management Co., Ltd Agente anti-câncer
RU2723551C2 (ru) 2015-06-23 2020-06-16 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Кристалл (6S,9aS)-N-бензил-8-({ 6-[3-(4-этилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил]пиридин-2-ил} метил)-6-(2-фтор-4-гидроксибензил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)гексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамида
WO2017023980A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024004A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10206908B2 (en) 2015-08-03 2019-02-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023972A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10519169B2 (en) 2015-08-03 2019-12-31 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-2-yl)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023993A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10392383B2 (en) 2015-08-03 2019-08-27 Samumed, Llc 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10604512B2 (en) 2015-08-03 2020-03-31 Samumed, Llc 3-(1H-indol-2-yl)-1H-indazoles and therapeutic uses thereof
US10226448B2 (en) 2015-08-03 2019-03-12 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-B]pyridines and therapeutic uses thereof
US10329309B2 (en) 2015-08-03 2019-06-25 Samumed, Llc 3-(3H-imidazo[4,5-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023996A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10166218B2 (en) 2015-08-03 2019-01-01 Samumed, Llc 3-(1H-indol-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023975A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof
US10231956B2 (en) 2015-08-03 2019-03-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024010A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
WO2017023988A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024021A1 (en) * 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
CN105254613A (zh) * 2015-10-08 2016-01-20 苏州云轩医药科技有限公司 具有Wnt信号通路抑制活性的杂环化合物及其应用
US10450300B2 (en) 2015-10-08 2019-10-22 Suzhou Yunxuan Yiyao Keji Youxian Gongsi Wnt signaling pathway inhibitors and therapeutic applications thereof
WO2017062688A1 (en) * 2015-10-08 2017-04-13 Suzhou Yunxuan Yiyao Keji Youxian Gongsi Wnt signaling pathway inhibitors and therapeutic applications thereof
EP3371186A1 (en) 2015-11-03 2018-09-12 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Jak kinase inhibitor compounds for treatment of respiratory disease
US10899757B2 (en) * 2015-11-06 2021-01-26 Samumed, Llc 2-(1H-indazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-C]pyridines and their anti-inflammatory uses thereof
MD3464285T2 (ro) * 2016-06-01 2023-01-31 Biosplice Therapeutics Inc Procedeu pentru prepararea N-(5-(3-(7-(3-fluorfenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3-il)-3-metilbutanamidei
MX2019004616A (es) 2016-10-21 2019-11-21 Samumed Llc Métodos de uso de indazol-3-carboxamidas y su uso como inhibidores de la ruta de señalización de wnt/b-catenina.
MA46696A (fr) 2016-11-07 2019-09-11 Samumed Llc Formulations injectables à dose unique prêtes à l'emploi
KR102568333B1 (ko) 2017-05-01 2023-08-18 세라밴스 바이오파마 알앤디 아이피, 엘엘씨 Jak 저해제 화합물을 사용하는 치료 방법
AU2019224075A1 (en) 2018-02-23 2020-09-10 Samumed, Llc 5-heteroaryl substituted indazole-3-carboxamides and preparation and use thereof
US10759799B2 (en) 2018-06-15 2020-09-01 Samumed, Llc Indazole containing macrocycles and therapeutic uses thereof
WO2020150552A2 (en) 2019-01-17 2020-07-23 Samumed, Llc Methods of treating cartilage disorders through inhibition of clk and dyrk
WO2021121420A1 (zh) * 2019-12-20 2021-06-24 江苏凯迪恩医药科技有限公司 苯并吡唑类化合物及其中间体、制备方法和应用
WO2022012058A1 (zh) * 2020-07-16 2022-01-20 江苏凯迪恩医药科技有限公司 稠环化合物及其中间体、制备方法和应用
WO2022081502A1 (en) 2020-10-13 2022-04-21 Teva Czech Industries S.R.O Solid state forms of lorecivivint
WO2022256419A1 (en) * 2021-06-01 2022-12-08 University Of Maryland, Baltimore Dual wnt signaling pathway inhibitors and ampk activators for treatments of disease
CN114259565A (zh) * 2021-12-28 2022-04-01 广州市妇女儿童医疗中心 Wnt4在制备治疗纤维化药物中的应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110034441A1 (en) * 2009-08-10 2011-02-10 Epitherix, Llc Indazoles as wnt/b-catenin signaling pathway inhibitors and therapeutic uses thereof
US20110034497A1 (en) * 2009-08-10 2011-02-10 Epitherix, Llc Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof

Family Cites Families (173)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4164559A (en) 1977-09-21 1979-08-14 Cornell Research Foundation, Inc. Collagen drug delivery device
ES517193A0 (es) 1981-11-10 1983-12-01 Wellcome Found Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de imidazo (4,5-c)piridina.
US4474752A (en) 1983-05-16 1984-10-02 Merck & Co., Inc. Drug delivery system utilizing thermosetting gels
US4783443A (en) 1986-03-03 1988-11-08 The University Of Chicago Amino acyl cephalosporin derivatives
EP0410509A1 (en) 1989-07-25 1991-01-30 Duphar International Research B.V New substituted 1H-indazole-3-carboxamides
GB9414139D0 (en) 1994-07-13 1994-08-31 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6440102B1 (en) 1998-07-23 2002-08-27 Durect Corporation Fluid transfer and diagnostic system for treating the inner ear
DE19853299C2 (de) 1998-11-19 2003-04-03 Thomas Lenarz Katheter zur Applikation von Medikamenten in Flüssigkeitsräumen des menschlichen Innenohrs
US6120484A (en) 1999-02-17 2000-09-19 Silverstein; Herbert Otological implant for delivery of medicament and method of using same
WO2000071129A1 (en) 1999-05-21 2000-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
ME00370B (me) 1999-06-23 2011-05-10 Sanofi Aventis Deutschland SUPSTITUISANI BENZIMIDAZOLl
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
TWI262914B (en) 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
US6844367B1 (en) 1999-09-17 2005-01-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
US6967023B1 (en) 2000-01-10 2005-11-22 Foamix, Ltd. Pharmaceutical and cosmetic carrier or composition for topical application
YU54202A (sh) 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
US20050009876A1 (en) 2000-07-31 2005-01-13 Bhagwat Shripad S. Indazole compounds, compositions thereof and methods of treatment therewith
US6897231B2 (en) 2000-07-31 2005-05-24 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto
CA2422367C (en) 2000-09-15 2010-05-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
WO2002050073A1 (en) 2000-12-19 2002-06-27 Smithkline Beecham P.L.C. Pyrazolo[3,4-c]pyridines as gsk-3 inhibitors
US20050192262A1 (en) 2001-03-13 2005-09-01 Tomas Hagstrom Treatment of tumours
MXPA03009957A (es) 2001-04-30 2005-07-25 Vertex Pharma Inhibidores de la gsk-3 y estructuras cristalinas de la proteina gsk-3¦ y complejos de proteina.
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
US7642278B2 (en) 2001-07-03 2010-01-05 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Indazole benzimidazole compounds
US7064215B2 (en) 2001-07-03 2006-06-20 Chiron Corporation Indazole benzimidazole compounds
WO2003024969A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
AU2002368274A1 (en) 2001-09-13 2004-06-03 Genesoft, Inc. Methods of treating infection by drug resistant bacteria
US6648873B2 (en) 2001-09-21 2003-11-18 Durect Corp. Aural catheter system including anchor balloon and balloon inflation device
US6897208B2 (en) 2001-10-26 2005-05-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzimidazoles
FR2831536A1 (fr) 2001-10-26 2003-05-02 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de benzimidazoles, leur procede de preparation, leur application a titre de medicament, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de kdr
JP5039268B2 (ja) 2001-10-26 2012-10-03 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド ベンゾイミダゾールおよび類縁体および蛋白キナーゼ阻害剤としてのその使用
CA2464333C (en) 2001-10-26 2011-07-26 University Of Connecticut Heteroindanes: a new class of potent cannabimimetic ligands
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
JP2005526730A (ja) 2002-02-19 2005-09-08 ファルマシア・コーポレーション 炎症の治療のための三環系ピラゾール誘導体
US20050176796A1 (en) 2002-02-19 2005-08-11 D'alessio Roberto Tricyclic pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
BR0311291A (pt) 2002-05-17 2005-03-29 Pharmacia Italia Spa Derivados de aminoindazol ativos como inibidores da cinase, processo para sua preparação e composições farmacêuticas compreendendo os mesmos
EP1510516A4 (en) 2002-05-31 2005-11-02 Eisai Co Ltd PYRAZOL COMPOUND AND MEDICAL COMPOSITION CONTAINING THEM
ES2304511T3 (es) 2002-06-04 2008-10-16 Schering Corporation Compuestos de pirazolo(1,5-a)pirimidina como agentes antivirales.
US7449488B2 (en) 2002-06-04 2008-11-11 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
US20050282733A1 (en) 2002-06-27 2005-12-22 Prins Johannes B Differentiation modulating agents and uses therefor
GB0218625D0 (en) 2002-08-10 2002-09-18 Astex Technology Ltd Pharmaceutical compounds
FR2845382A1 (fr) 2002-10-02 2004-04-09 Sanofi Synthelabo Derives d'indazolecarboxamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
ATE481402T1 (de) 2003-02-27 2010-10-15 Palau Pharma Sa Pyrazolopyridin-derivate
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
JP2007521227A (ja) 2003-07-03 2007-08-02 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド キナーゼ阻害剤としてのピラゾロイソキノリン誘導体
TWI372050B (en) 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
PL1651612T3 (pl) 2003-07-22 2012-09-28 Astex Therapeutics Ltd Związki 3,4-pochodne 1h-pirazolu i ich zastosowanie jako kinazy zależne od cyklin (cdk) i modulatory kinazy syntazy glikogenu-3 (gsk-3)
US7008953B2 (en) 2003-07-30 2006-03-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. 3, 5 Disubstituted indazole compounds, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation
CN1829713A (zh) 2003-07-30 2006-09-06 辉瑞大药厂 3,5二取代的吲唑化合物、药物组合物和介导或抑制细胞增殖的方法
US20050090529A1 (en) 2003-07-31 2005-04-28 Pfizer Inc 3,5 Disubstituted indazole compounds with nitrogen-bearing 5-membered heterocycles, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation
WO2005014554A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Astex Therapeutics Limited 1h-indazole-3-carboxamide compounds as mapkap kinase modulators
DK1692113T3 (en) 2003-11-14 2018-01-08 Lorus Therapeutics Inc ARYLIMIDAZOLES AND USE THEREOF AS ANTICANCES
EP1532980A1 (en) 2003-11-24 2005-05-25 Novo Nordisk A/S N-heteroaryl indole carboxamides and analogues thereof, for use as glucokinase activators in the treatment of diabetes
FR2864084B1 (fr) 2003-12-17 2006-02-10 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives organophosphores des indazoles et leur utilisation comme medicaments
FR2867778B1 (fr) 2004-03-16 2006-06-09 Sanofi Synthelabo Utilisation de derives d'indazolecarboxamides pour la preparation d'un medicament destine au traitement et a la prevention du paludisme
CN103724343A (zh) 2004-03-25 2014-04-16 记忆药物公司 吲唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑及其制备和用途
WO2006001894A1 (en) 2004-04-22 2006-01-05 Memory Pharmaceutical Corporation Indoles, 1h-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
EP1753428A4 (en) 2004-05-14 2010-09-15 Abbott Lab INHIBITORS OF KINASES AS THERAPEUTIC AGENTS
WO2006003440A1 (en) 2004-07-05 2006-01-12 Astex Therapeutics Limited 3,4-disubstituted pyrazoles as cyclin dependent kinases (cdk) or aurora kinase or glycogen synthase 3 (gsk-3) inhibitors
US7626021B2 (en) 2004-07-27 2009-12-01 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
MX2007001126A (es) 2004-07-27 2007-09-25 Sgx Pharmaceuticals Inc Moduladores de heterociclo cinasa de anillo fusionado.
TW200618800A (en) 2004-08-03 2006-06-16 Uriach Y Compania S A J Heterocyclic compounds
WO2006024945A1 (en) 2004-09-03 2006-03-09 Pfizer Inc. Pharmaceutical compositions comprising a cdk inhibitor
US7652043B2 (en) 2004-09-29 2010-01-26 The Johns Hopkins University WNT pathway antagonists
WO2006054143A1 (en) 2004-11-17 2006-05-26 Pfizer Inc. Polymorphs of {5-[3-(4,6-difluoro-1h-benzoimidazol-2-yl)-1h-indazol-5-yl]-4-methyl-pyridin-3-ylmethyl}-ethyl-amine
US20060116519A1 (en) 2004-11-17 2006-06-01 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of 5-bromo-4-methyl-pyridin-3-ylmethyl)-ethyl-carbamic acid tert-butyl ester
US20060127388A1 (en) 2004-12-10 2006-06-15 Wyeth Variants of glycogen synthase kinase 3 and uses thereof
US20060142247A1 (en) 2004-12-17 2006-06-29 Guy Georges Tricyclic heterocycles
US8110573B2 (en) * 2004-12-30 2012-02-07 Astex Therapeutics Limited Pyrazole compounds that modulate the activity of CDK, GSK and aurora kinases
JP2008537684A (ja) 2005-01-24 2008-09-25 ニューロシステック コーポレイション 内耳およびその他の組織へ治療薬および／またはその他の薬剤を送達するための装置および方法
US7541367B2 (en) 2005-05-31 2009-06-02 Janssen Pharmaceutica, N.V. 3-benzoimidazolyl-pyrazolopyridines useful in treating kinase disorders
CN101243088B (zh) 2005-08-25 2011-06-29 霍夫曼-拉罗奇有限公司 p38 MAP激酶抑制剂及使用它的方法
US8106066B2 (en) 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof
UY29825A1 (es) 2005-10-03 2007-05-31 Astrazeneca Ab Derivados sustituidos de 3h-imidazol-(4,5 b (beta))piridina-2-il benzoatos y benzamidas, composiciones farmacéuticas que los contienen y aplicaciones
AR057987A1 (es) 2005-11-24 2008-01-09 Astrazeneca Ab Compuestos agonistas de cb1 (receptor cannabinoide)
US8399442B2 (en) 2005-12-30 2013-03-19 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
GB0602178D0 (en) 2006-02-03 2006-03-15 Merck Sharp & Dohme Therapeutic treatment
KR20080106284A (ko) 2006-03-23 2008-12-04 에프. 호프만-라 로슈 아게 치환된 인다졸 유도체, 이의 제조 및 약학적 제제로서의 용도
US8008481B2 (en) 2006-03-31 2011-08-30 Ericsson Anna M Indazole compounds
JP2009541268A (ja) 2006-06-22 2009-11-26 ビオヴィトルム・アクチボラゲット（プブリクト） Ｍｎｋキナーゼ阻害剤としてのピリジンおよびピラジン誘導体
JP2009543768A (ja) 2006-07-14 2009-12-10 アステックス・セラピューティクス・リミテッド 医薬組み合わせ
US7638518B2 (en) 2006-10-17 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica Substituted pyrazole kinase inhibitors
US20080153810A1 (en) 2006-11-15 2008-06-26 Forest Laboratories Holdings Limited Indazole derivatives useful as melanin concentrating receptor ligands
EP1932830A1 (en) 2006-12-11 2008-06-18 The Genetics Company, Inc. Sulfonamides and their use as a medicament
EP1932834B1 (en) 2006-12-11 2011-04-27 The Genetics Company, Inc. Aromatic 1,4-DI-Carboxylamides and their use
MY148851A (en) 2006-12-14 2013-06-14 Bayer Ip Gmbh Dihydropyridine derivatives as useful as protein kinase inhibitors
JP2010524858A (ja) 2007-04-10 2010-07-22 エスジーエックス ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド 縮合環複素環キナーゼ調節因子
EP2148865B1 (en) 2007-04-30 2017-05-17 Genentech, Inc. Pyrazole inhibitors of wnt signaling
DK2152258T3 (en) 2007-05-10 2016-08-22 Dogwood Pharmaceuticals Inc Derivatives of fluorene, anthracene, xanthene, acridine dibenzosuberone AND DERIVATIVES AND USES
US20080287452A1 (en) 2007-05-16 2008-11-20 Wyeth Heteroaryl/aryl pyrimidine analogs and their use as agonists of the wnt-beta-catenin cellular messaging system
US8304408B2 (en) 2007-05-24 2012-11-06 The Regents Of The University Of California Wnt signaling inhibitors, and methods for making and using them
CL2008001540A1 (es) 2007-05-29 2009-05-22 Sgx Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de pirrolopiridinas y pirazolopiridinas; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento del cancer.
WO2008150845A1 (en) 2007-05-31 2008-12-11 Vanderbilt University Screening for wnt pathway modulators and pyrvinium for the treatment of cance
CN101790526A (zh) * 2007-06-08 2010-07-28 雅培制药有限公司 用作激酶抑制剂的5-杂芳基取代的吲唑化合物
US8648069B2 (en) 2007-06-08 2014-02-11 Abbvie Inc. 5-substituted indazoles as kinase inhibitors
WO2008156757A1 (en) 2007-06-19 2008-12-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Indazole compounds for activating glucokinase
FR2917735B1 (fr) 2007-06-21 2009-09-04 Sanofi Aventis Sa Nouveaux indazoles substitutes, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
US20090069288A1 (en) 2007-07-16 2009-03-12 Breinlinger Eric C Novel therapeutic compounds
WO2009016072A2 (en) 2007-08-02 2009-02-05 Nerviano Medical Sciences S.R.L. A morpholinyl anthracycline derivative combined with protein kinase inhibitors
RU2350271C1 (ru) 2007-08-20 2009-03-27 Федеральное государственное учреждение "Российский научный центр "Восстановительная травматология и ортопедия" имени академика Г.А. Илизарова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи", ФГУ "РНЦ "ВТО" им. акад. Г.А. Илизарова Росмедтехнологий" Способ лечения ранних стадий остеоартроза тазобедренного сустава
US20090069319A1 (en) 2007-08-27 2009-03-12 Wyeth Imidazopyridine analogs and their use as agonists of the wnt-beta-catenin cellular messaging system
US9259399B2 (en) 2007-11-07 2016-02-16 Cornell University Targeting CDK4 and CDK6 in cancer therapy
RU2498985C2 (ru) 2007-12-19 2013-11-20 Дженентек, Инк. 8-анилиноимидазопиридины и способы их использования
WO2009155001A2 (en) * 2008-05-27 2009-12-23 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Wnt protein signalling inhibitors
KR101061599B1 (ko) 2008-12-05 2011-09-02 한국과학기술연구원 비정상 세포 성장 질환의 치료를 위한 단백질 키나아제 저해제인 신규 인다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
CN101440092B (zh) 2008-12-25 2010-11-17 浙江大学 2-吲唑-4-氮杂吲哚-5-氨基衍生物及制备和应用
AR076126A1 (es) 2009-03-18 2011-05-18 Schering Corp Compuestos biciclicos como inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa
EP2411001B1 (en) 2009-03-23 2018-01-17 Merck Sharp & Dohme Corp. P2x3, receptor antagonists for treatment of pain
EP3025724B1 (en) 2009-05-13 2018-07-11 The University of North Carolina At Chapel Hill Cyclin dependent kinase inhibitors and methods of use
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
US20120184556A1 (en) 2009-07-23 2012-07-19 Conn P Jeffrey Substituted enzoimidazolesulfonamides and substituted indolesulfonamides as mglur4 potentiators
WO2011050245A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
BR112012018413A2 (pt) 2009-12-21 2016-08-09 Samumed Llc 1h-pirazol[3,4-b]piridinas e usos terapêuticos dos mesmos.
BR112012017123B1 (pt) 2009-12-21 2021-07-20 Array Biopharma Inc. Compostos substituídos de n-(1h-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida, sua composição farmacêutica, seu processo de preparação e seu uso no tratamento de doenças relacionadas ao osso, câncer, distúrbios autoimunes, doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares ou dor
JP5899198B2 (ja) 2010-04-06 2016-04-06 ピーター・マッカラム・キャンサー・インスティチュート 放射線防護剤化合物および方法
DE102010043379A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung
US20130310379A1 (en) 2010-11-19 2013-11-21 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
AP3807A (en) 2011-01-13 2016-09-30 Novartis Ag Novel heterocyclic derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
US8889684B2 (en) 2011-02-02 2014-11-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azaindolylphenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors
WO2012129562A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
EP2694060A4 (en) 2011-04-01 2014-09-10 Univ Utah Res Found SUBSTITUTED 3- (1H-BENZO [D] IMIDAZOL-2-YL) -1H-INDAZOLE ANALOGUES AS INHIBITORS OF PDK1 KINASE
WO2013019901A2 (en) 2011-08-02 2013-02-07 Buck Institute For Research On Aging Tropinol esters and related compounds to promote normal processing of app
CA2838784A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolo[3,4-c]pyridine compounds and methods of use
MX2014001595A (es) 2011-08-12 2014-04-14 Hoffmann La Roche Compuestos de imidazol, composiciones y metodos de uso.
KR20140074912A (ko) 2011-09-01 2014-06-18 에프. 호프만-라 로슈 아게 피롤로피라진 키나아제 억제제
PL2755483T3 (pl) 2011-09-14 2019-06-28 Samumed, Llc Indazolo-3-karboksyamidy i ich zastosowanie jako inhibitorów szlaków sygnalizacji WNT/B-kateniny
PL2810198T3 (pl) 2012-01-30 2024-01-22 Universiteit Gent Związki przeciwinwazyjne
EP2827869A4 (en) 2012-03-23 2015-09-23 Dennis Brown COMPOSITIONS AND METHODS FOR IMPROVING THE THERAPEUTIC BENEFIT OF INDIRUBIN AND ITS ANALOGUES INCLUDING MESOINDIGO
PH12017500997A1 (en) 2012-04-04 2018-02-19 Samumed Llc Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
CA2868385A1 (en) 2012-05-04 2013-11-07 Basf Se Substituted pyrazole-containing compounds and their use as pesticides
MA37577B1 (fr) 2012-05-04 2018-05-31 Samumed Llc 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines et leurs utilisations thérapeutiques
US9056874B2 (en) 2012-05-04 2015-06-16 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
JP6355648B2 (ja) 2013-01-08 2018-07-11 サミュメッド リミテッド ライアビリティ カンパニー Ｗｎｔシグナル伝達経路の３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−インダゾール阻害剤およびそれらの治療的使用
EP2945636B1 (en) 2013-01-16 2017-06-28 Signal Pharmaceuticals, LLC Substituted pyrrolopyrimidine compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US9327886B2 (en) 2013-03-13 2016-05-03 Bayer Healthcare Llc Vial container with collar cap
KR102231637B1 (ko) 2013-03-14 2021-03-25 갈라파고스 엔.브이. 염증 질환의 치료를 위한 화합물 및 그의 약학 조성물
FR3011239A1 (fr) 2013-10-01 2015-04-03 Univ Claude Bernard Lyon Nouveaux derives comprenant un groupe pyrazole et un groupe indole, utiles en tant qu'inhibiteurs de la kinase gsk3
RU2016141088A (ru) 2014-03-20 2018-04-25 СЭМЬЮМЕД, ЭлЭлСи 5-замещённые индазол-3-карбоксамиды и их получение и применение
US9538272B2 (en) 2014-09-08 2017-01-03 Apple Inc. Acoustic mesh and methods of use for electronic devices
WO2016040180A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040193A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040184A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040181A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040190A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040185A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040182A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-1h-imidazo[4,5-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040188A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
US10392383B2 (en) 2015-08-03 2019-08-27 Samumed, Llc 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024010A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
WO2017023972A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10604512B2 (en) 2015-08-03 2020-03-31 Samumed, Llc 3-(1H-indol-2-yl)-1H-indazoles and therapeutic uses thereof
WO2017024004A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10329309B2 (en) 2015-08-03 2019-06-25 Samumed, Llc 3-(3H-imidazo[4,5-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
US20180221352A1 (en) 2015-08-03 2018-08-09 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10166218B2 (en) 2015-08-03 2019-01-01 Samumed, Llc 3-(1H-indol-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023980A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023996A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10206908B2 (en) 2015-08-03 2019-02-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024013A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
WO2017023993A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US20180214428A1 (en) 2015-08-03 2018-08-02 Samumed, Llc 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10226448B2 (en) 2015-08-03 2019-03-12 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024021A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
WO2017023975A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof
US10231956B2 (en) 2015-08-03 2019-03-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023988A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10899757B2 (en) 2015-11-06 2021-01-26 Samumed, Llc 2-(1H-indazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-C]pyridines and their anti-inflammatory uses thereof
AR108325A1 (es) 2016-04-27 2018-08-08 Samumed Llc Isoquinolin-3-il carboxamidas y preparación y uso de las mismas
MD3464285T2 (ro) 2016-06-01 2023-01-31 Biosplice Therapeutics Inc Procedeu pentru prepararea N-(5-(3-(7-(3-fluorfenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3-il)-3-metilbutanamidei
MX2019004616A (es) 2016-10-21 2019-11-21 Samumed Llc Métodos de uso de indazol-3-carboxamidas y su uso como inhibidores de la ruta de señalización de wnt/b-catenina.
MA46696A (fr) 2016-11-07 2019-09-11 Samumed Llc Formulations injectables à dose unique prêtes à l'emploi
WO2020006115A1 (en) 2018-06-26 2020-01-02 Betty Tam Methods of treating cancer using a clk inhibitor
WO2020150552A2 (en) 2019-01-17 2020-07-23 Samumed, Llc Methods of treating cartilage disorders through inhibition of clk and dyrk

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110034441A1 (en) * 2009-08-10 2011-02-10 Epitherix, Llc Indazoles as wnt/b-catenin signaling pathway inhibitors and therapeutic uses thereof
US20110034497A1 (en) * 2009-08-10 2011-02-10 Epitherix, Llc Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108314721B (zh) * 2018-01-25 2021-06-22 首都医科大学 人Wnt5a-NL核酸重组体及其制备方法与应用

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Publication number Publication date
JP6401345B2 (ja) 2018-10-10
AU2016203274A1 (en) 2016-06-09
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