KR20140139124A - 고리형 펩티드계 화합물의 수화물 및 그 제조방법과 용도 - Google Patents

고리형 펩티드계 화합물의 수화물 및 그 제조방법과 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 R는 H 또는 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 양이온을 표시하고, 상기 수화물 중 물의 질량백분함량은 8.0%보다 크며, 양호한 안정성을 구비하는 화학식 I의 화합물의 수화물을 공개한다. 또한, 본 발명은 그들의 제조방법과 용도를 공개한다.
Figure pct00030
식 I

Description

고리형 펩티드계 화합물의 수화물 및 그 제조방법과 용도{HYDRATE OF CYCLOPEPTIDE COMPOUND AS WELL AS PREPARATION METHOD AND USE THEREOF}
본 발명은 약물 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 양호한 안정성을 구비하는 고리형 펩티드계 화합물의 수화물을 구비하는 약물 조성물 및 그 제조방법과 용도에 관한 것이다.
진균 감염은 면역 결함 환자 발병율과 사망율이 내려가지 않는 주요한 원인이다. 지난 20년간, 곰팡이 감염의 발병율은 현저히 증가되었는 바, 진균 감염의 고위험 군은 중증환자, 외과환자 및 인체 면역 결핍증 바이러스(HIV) 감염, 백혈병과 기타 종양 질병을 앓고 있는 환자이다. 기관 이식을 받은 환자도 마찬가지로 진균 감염의 고위험 군에 속한다.
에치노칸딘(Echinocandin)은 새로운 항진균 약물로서, 모닐리아(Monilia) 또는 누룩곰팡이가 초래한 감염 방면에서 효과가 양호하다. 이런 약물은 또한 카스포펀진℃aspofungin)과 미카펀진(Micafungin)을 대표로 한다. 에치노칸딘계 약물은 1, 3-β글리코시드 결합의 형성을 억제하는 것을 통하여 진균을 억제함으로써 인체에 대한 손상을 진일보 감소하고, 효과적인 동시에 부작용을 최대한 감소한다. 이로써 이들은 사용과정에서 기존의 항진균 약보다 더욱 안전하다.
FK463은 미카펀진 나트륨이라고도 하며, 식 II으로 표시되는 화합물(R는 나트륨 이온)이다. 일본 후지사와 회사(Japan Fujisawa Toyama Co., Ltd, Takaoka Plant)에서 개발하고, 그 상품명은 미카민(Mycamine)이며, 현재 정맥 투여의 항진균 약으로 많은 국가에서 판매되고 있다. 이는 식 III로 표시되는 화합물(R는 나트륨 이온 또는 수소 이온) FR901379을 전구체로 하고, 효소분해를 통하여 측쇄를 제거한 후 화학식 I의 화합물(R는 나트륨 이온 또는 수소 이온) FR179642를 얻은 후(구체적인 방법은 미국 특허 US5376634, EP0431350 및 중국 특허 CN1161462C를 참조 바람), 화학 수식을 거쳐 얻은 것이다. 구체적인 제조 및 정제 방법은 특허 공개 WO9611210, WO9857923, WO2004014879를 참조하기 바란다.
Figure pct00001
I
Figure pct00002
II
Figure pct00003
III
구체적인 경로는 하기와 같다.
Figure pct00004
본 기술분야에 공지된 바와 같이, 약물의 안정성과 수분 함량은 밀접한 관계가 있다. 약물 안정성과 관련된 문헌과 서적(예를 들면, "약제학")에서 모두 물은 화학 반응의 매개물로서, 고체 약물이 수분을 흡착한 후 표면에 한층의 액체막이 형성되고, 가수분해 또는 산화 분해반응이 막에서 진행된다. 미량의 물은 모두 불안정 약물의 분해를 가속화시킨다. 암피실린(Ampicillin) 효소와 같은 원료 약물의 수분 함량은 비교적 낮은 수준으로 제어되는 바, 일반적으로 1% 좌우이다. 수분 함량이 높을 수록 가수분해 속도가 더욱 빠르다.
본 발명자는 대량의 연구를 거쳐 화학식 I의 화합물의 수화물 중의 물 함량이 식 I 화합물의 안정성에 대하여 중요한 영향이 있다는 것을 발견하였다. 뜻밖으로, 식 I 화합물의 높은 수분 함량은 식 I 화합물의 가수분해를 가속화하지 않을 뿐만 아니라, 식 I 화합물의 안정성이 차하게 하지도 않았으며, 오히려 식 I 화합물의 안정성을 효과적으로 향상시켰다. 상술한 바와 같이, 식 I 화합물의 수분 함량이 8%보다 낮을 때 식 I 화합물의 안정성은 현저히 차해진다. 아울러, 발명자는 식 I 화합물의 안정성과 그 결정형의 종류 관계는 크지 않고, 수분 함량이 식 I 화합물의 안정성을 결정하는 중요한 요소라는 것을 발견하였다. 이는 많은 사람들의 예상을 벗어난 결과이고 본 발명이 대량의 실험연구를 거쳐 얻어낸 결론이기도 한다.
따라서, 본 기술분야에서는 운송과 저장에 더욱 적합하도록 우월한 안정성을 구비하는 식 I로 표시되는 화합물의 수화물을 제공할 수요가 있다.
일측면에서, 본 발명은 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물에 있어서, R는 H 또는 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 양이온을 나타내고, 상기 수화물 중 물의 질량백분함량은 8.0%보다 큰 것을 특징으로 하는 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물을 제공한다.
Figure pct00005
식 I
일 실시형태에서, 상기 물의 질량백분함량은 8% 내지 30%이다.
진일보의 실시형태에서, 상기 물의 질량백분함량은 9.5% 내지 28.0%이다.
다른 일 실시형태에서, 상기 수화물은 하기의 단계를 통하여 제조된다.
(a) 화학식 I의 화합물을 물 또는 물 혼화성 유기용매(i)의 수성용액에 용해시켜, 화학식 I의 화합물을 함유하는 용해액의 pH를 제어하는 단계;
(b) 온도 강하 및/또는 물 혼화성 유기용매(i)를 첨가하는 것을 통하여 상기 화학식 I의 화합물을 함유하는 수화물을 얻는 단계;
(c) 원심 또는 여과를 진행하여 상기 수화물을 얻는 단계;
(d) 단계 (c)에 얻은 수화물에 대하여 진공 건조를 진행하여 고체 중 물의 질량백분함량을 제어하는 단계.
진일보의 실시형태에서, 상기 유기용매(i)는 C1-C4의 저급 알코올에 선택된다.
보다 진일보의 실시형태에서, 상기 저급 알코올은 메탄올, 에탄올, n-프로판올 및 이소프로판올로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상이다.
진일보의 실시형태에서, 상기 식 I 화합물을 함유하는 용액의 pH는 2.0~5.0로 제어되고, 보다 진일보의 실시형태에서, 상기 식 I 화합물을 함유하는 용액의 pH는 3.5~4.5로 제어된다.
진일보의 실시형태에서, 상기 고체 중 물의 질량백분함량은 8%보다 크게 제어된다.
보다 진일보의 실시형태에서, 상기 고체 중 물의 질량백분함량은 8% 내지 30%로 제어된다.
보다 진일보의 실시형태에서, 상기 고체 중 물의 질량백분함량은 9.5% 내지 28.0%로 제어된다.
한편, 본 발명은 하기와 같은 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물의 수화물의 제조방법을 제공한다.
(a) 화학식 I의 화합물을 물 또는 물 혼화성 유기용매(i)의 수성용액에 용해시켜, 화학식 I의 화합물을 함유하는 용해액의 pH를 제어하는 단계;
(b) 온도 강하 및/또는 물 혼화성 유기용매(i)를 첨가하는 것을 통하여 상기 화학식 I의 화합물을 함유하는 수화물을 얻는 단계;
(c) 원심 또는 여과를 진행하여 상기 수화물을 얻는 단계;
(d) 단계 (c)에 얻은 수화물에 대하여 진공 건조를 진행하여 수화물 중 물의 질량백분함량을 제어하는 단계.
진일보의 실시형태에서, 상기 유기용매(i)는 C1-C4의 저급 알코올에 선택된다.
보다 진일보의 실시형태에서, 상기 저급 알코올은 메탄올, 에탄올, n-프로판올 및 이소프로판올로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상이다.
진일보의 실시형태에서, 상기 식 I 화합물을 함유하는 용액의 pH는 2.0~5.0로 제어되고, 보다 진일보의 실시형태에서, 상기 식 I 화합물을 함유하는 용액의 pH는 3.5~4.5로 제어된다.
진일보의 실시형태에서, 상기 고체 중 물의 질량백분함량은 8%보다 크게 제어된다.
보다 진일보의 실시형태에서, 상기 고체 중 물의 질량백분함량은 8% 내지 30%로 제어된다.
보다 진일보의 실시형태에서, 상기 고체 중 물의 질량백분함량은 9.5% 내지 28.0%로 제어된다.
한편, 본 발명은 상기 수화물이 식 II으로 표시되는 화합물을 제조하는데 있어서의 용도를 제공한다.
Figure pct00006
식 II
한편, 본 발명은 상기 수화물이 진균 감염을 치료하는 약물을 제조하는데 있어서의 용도를 제공한다.
한편, 본 발명은 상기 수화물과 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약물 조성물을 제공한다.
한편, 본 발명은 상기 수화물과 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여 상기 약물 조성물을 얻는 단계를 포함하는 상기 약물 조성물의 제조방법을 제공한다.
한편, 본 발명은 상기 방법으로 제조한 수화물을 제공한다.
도 1은 실시예 2의 수화물 D가 25℃에서 6개월 방치된 후의 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 도이다.
도 2는 실시예 6의 수화물 Y가 25℃에서 6개월 방치된 후의 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 도이다.
도 3은 수화물 A, B, C, D와 E가 25℃에서 6개월 방치된 후의 샘플 불순물 함량이다.
도 4는 수화물 F, G, H, I와 J가 25℃에서 6개월 방치된 후의 샘플 불순물 함량이다.
도 5는 수화물 K, L, M, N와 O가 25℃에서 6개월 방치된 후의 샘플 불순물 함량이다.
도 6은 수화물 P, Q, R, S와 T가 25℃에서 6개월 방치된 후의 샘플 불순물 함량이다.
도 7은 수화물 U, V, W, X와 Y가 25℃에서 6개월 방치된 후의 샘플 불순물 함량이다.
발명자는 연구를 거쳐 식 I 화합물이 물 또는 물 혼화성 유기용매의 혼합 용액에 용해되고, 식 I 화합물을 함유하는 용해액이 포화용해도 부근에서 유지된다는 것을 발견하였다. 이때, 용액의 pH를 규정된 범위 내로 유지하면 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물을 얻을 수 있다. 더욱 중요한 것은, 식 I으로 표시되는 화합물이 형성한 수화물은 물을 함유하고 있다는 것이다. 발명자는 대량의 연구를 거쳐 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물 중 물 함량이 수화물의 안정성에 대하여 중요한 영향이 있다는 것을 발견하였다. 아울러, 본 제조방법에서 결정화 용매의 선별 측면에서 대량의 세밀한 작업을 진행하였는 바, 여기서, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 중 또는 혼합 용액 중에서 결정화를 진행하면 식 I 화합물은 형태가 우월한 결정체를 형성하고, 그 함수량이 일정한 범위 내에서 안정성이 극히 우월한 식 I 화합물을 얻을 수 있다. 그러나 아세톤, 아세토니트릴, 초산 에테르 등 용매에서 결정화를 진행하면 식 I 화합물은 무정형 침전을 형성하고, 안정성도 차해지며, 이는 무정형 고체 물질과 결정체 물질이 물질 안정성에 차이가 있는 원인이기도 하다. 그러나, 이런 무정형고체라 하더라고, 함수량을 일정한 범위 내로 제어하면 그 안정성도 기타 수분 함량일 때의 안정성보다 현저히 우월한다. pH 제어 범위는 식 I 화합물이 결정체 형식으로 전환되어 안정성을 향상시킬 수 있는가 하는 다른 하나의 관건적인 파라미터인 바, 규정된 pH 범위를 초과하면 물질의 형태는 무정형 방향으로 전환된다.
정의
본문에 사용된 바와 같이, 용어 “효과량”은 치료제를 투여하기 위한 담체를 의미하는 바, 여러가지 부형제 및 희석제를 포함한다. 해당 용어는 자체는 필요한 유효성분고 사용 후 과도한 독성이 없는 약제 담체를 의미한다. 적합한 담체는 본 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 숙지된 것이다. “레밍턴 약물과학”(Remington's Pharmaceutical Sciences)(Mack Pub. Co., N.J. 1991)에서 약학적으로 허용가능한 부형제에 관한 충분한 토론을 찾아볼 수 있다. 조성물 중 약학적으로 허용가능한 담체는 물, 염수, 글리세린과 에탄올과 같은 액체를 포함한다. 이밖에, 이런 담체에는 붕해제, 습윤제, 유화제, pH 완충물질 등과 같은 보조성의 물질이 더 포함될 수 있다.
상기 약물 조성물은 상이한 투여 경로에 따라 여러가지 제형으로 제조될 수 있다. 이런 제형은 경구투여, 스프레이 흡입, 직장 투여, 비강투여, 뺨투여, 국부투여, 비창자투여의 방식으로 사용될 수 있고, 예를 들면 피하, 정맥, 근육, 복막내, 척추내, 심실내, 뇌골내와 뇌내 주사 또는 투여이거나 외부 임플라트 저장기 투여방식이다.
본문에서 사용된 “식 I 화합물”, “식 I으로 표시되는 화합물”과 “식 I으로 표시되는 화합물”은 서로 바뀌어 사용될 수 있는 바, 모두 하기의 구조식을 구비하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다.
Figure pct00007
I
여기서, R는 H 또는 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 양이온을 나타낸다.
약학적으로 허용가능한 염은 바람직하게는 예를 들면 알칼리 금속염(예를 들면, 나트륨염, 칼륨염), 알칼리 토류금속염(예를 들면, 칼슘염, 마그네슘염 등), 암모늄염, 유기염기와 형성된 염(예를 들면, 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 메틸피리딘염, 디사이클로헥실아민염, N, N, -벤질에틸렌디아민, 디이소프로필에틸아민염 등) 등, 유기산 첨가염(예를 들면, 포름산염, 초산염, 트리플루오로 아세트산염, 말레인산 염, 타르타르산염, 메틸황산염, 벤젠황산염, 메틸벤젠황산염 등), 무기산 첨가염(예를 들면, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염 등), 아미노산(예를 들면, 아르기닌, 아스파라긴산, 글루타민산 등)과 형성된 염 등과 같은 금속염을 포함하고, R는 바람직하게는 H, 나트륨 이온 또는 디이소프로필에틸아민 이온이다.
식 I으로 표시되는 화합물은 본 기술분야의 통상적인 방법을 사용하여 얻을 수 있는 바, 예를 들면, 특허 WO9611210에 보고된 해당 화합물을 제조방법을 사용하여 제조될 수도 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 또한 일본후지사와회사와 같은 상업적인 경로를 통하여 얻을 수도 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본문에 사용된 바와 같이, “C1-C4의 저급 알코올”은 탄소 원자 개수가 1~4개인 알코올계 물질을 의미한다.
본 발명에서 제기된 상기 특징 또는 실시예에서 제기된 특징은 임의로 조합될수 있다. 본 발명의 명세서의 모든 특징은 기타 조성물의 형식과 병용될 수 있고, 명세서에서 공개된 각 특징은 동일하거나 또는 비슷하거나 유사한 목적을 제공할 수 있는 특징에 의해 대체될 수 있다. 따라서, 특별한 설명이 없는 한 공개된 특징은 단지 균등하거나 유사한 특징의 일반적인 예이다.
식 I으로 표시되는 화합물의 수화물의 제조
발명자는 깊은 연구를 거쳐 식 I 로 표시되는 화합물을 물 또는 물 혼화성 유기용매의 혼합 용액에 용해시켜 식 I으로 표시되는 화합물을 함유하는 용액이 포화용해도 부근에서 유지하도록 하고, 이때 용액의 pH를 규정된 범위 내로 제어하며, 결정화 온도, 몰농도, 냉각 속도 또는 교반 정황, 결정화 시간 등 요소를 변환시키고, 진공 건조의 방식을 통하여 모두 안정적인 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물을 얻었다.
이로써 발명자는 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 안정적인 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물을 제공하는 바, 여기서 물의 질량백분함량은 8.0%보다 크고, 보다 바람직하게는 8.0%~30%이며, 가장 바람직하게는 9.5%~28%이다.
본 발명은 하기의 단계를 포함하는 상기 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물의 제조방법을 제공한다.
(a) 식 I으로 표시되는 화합물을 물 또는 유기용매(i)의 수성용액에 용해시켜, 용해액의 pH를 제어하는 단계;
(b) 온도 강하 및/또는 유기용매(i)를 첨가하는 것을 통하여 식 I 화합물의 수화물을 얻는 단계;
(c) 원심 또는 여과를 진행하여 상기 수화물을 얻는 단계;
(d) 단계 (c)에 얻은 고체에 대하여 진공 건조를 진행하여 수화물 중 물의 질량백분함량을 제어하는 단계.
여기서, 단계 (a)에서 상기 용해 온도는 10 내지 50℃이고, 바람직하게는 20 내지 40℃이다.
여기서, 단계 (a)에서 상기 유기 용매(i)의 수성용액에서 유기 용매(i)와 물의 체적비는 0.01 내지 100이고, 바람직하게는 0.1 내지 10이며, 보다 바람직하게는 0.5~3.0이다.
여기서, 단계 (a)에서 상기 용해액의 총 체적에 대하여 식 I으로 표시되는 화합물은 10 내지 500mg/ml, 바람직하게는 100 내지 400mg/ml 함유한다.
여기서, 단계 (a)에서 상기 용해액의 pH는 2.0~5.0로 제어되고, 바람직하게는 3.5~4.5로 제어된다.
여기서, 단계 (b)에서 상기 강하 온도는 -40 내지 35℃이고, 바람직하게는 -10 내지 35℃이며, 보다 바람직하게는 -5 내지 30℃이며, 가장 바람직하게는 5 내지 10℃이다.
여기서, 단계 (b)에서 상기 유기 용매(i)와 단계 (a)의 상기 용해액의 체적비는 0.1 내지 10이며, 바람직하게는 1 내지 5이다.
여기서, 단계 (a) 및/또는 (b)에서 상기 유기 용매(i)는 C1-C4의 저급 알코올이고, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, n-프로판올 및 이소프로판올로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상 혼합물이다.
여기서, 단계 (b)에서 고체 중 물의 질량백분함량은 8.0%보다 크게 제어되고, 보다 바람직하게는 8.0%~30%, 가장 바람직하게는 9.5%~28%로 제어된다.
일단 결정화가 완료되면, 여과, 용매를 석출시키거나 기타 방법을 통하여, 바람직하게는 여과를 통하여 수화물을 분리시킨다. 다음 임의로 선택하여 상기 수화물을 세척하고, 마지막으로 진공 조건하에서 상기 수화물을 건조시켜 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물을 얻는다.
본 발명의 일 실시형태에서, 하기의 단계를 사용하여 식 I 화합물의 수화물을 얻는다.
(a) 식 I으로 표시되는 화합물을 물에 용해시켜, 용해액의 pH를 제어하는 단계;
(b) 온도 강하를 통하여 식 I 화합물의 수화물을 얻는 단계;
(c) 원심 또는 여과를 진행하여 상기 수화물을 얻는 단계;
(d) 단계 (c)에 얻은 고체에 대하여 진공 건조를 진행하여 수화물 중 물의 질량백분함량을 제어하는 단계.
여기서, 단계 (a)에서 상기 용해 온도는 10 내지 50℃이고, 바람직하게는 20 내지 40℃이다.
여기서, 단계 (a)에서 상기 용해액의 총 체적에 대하여 식 I으로 표시되는 화합물은 10 내지 500mg/ml, 바람직하게는 100 내지 400mg/ml 함유한다.
여기서, 단계 (a)에서 상기 용해액의 pH는 2.0~5.0로 제어되고, 바람직하게는 3.5~4.5로 제어된다.
여기서, 단계 (b)에서 상기 강하 온도는 -40 내지 35℃이고, 바람직하게는 -10 내지 35℃이며, 보다 바람직하게는 -5 내지 30℃이며, 가장 바람직하게는 5 내지 10℃이다.
여기서, 단계 (b)에서 고체 중 물의 질량백분함량은 8.0%보다 크게 제어되고, 보다 바람직하게는 8.0%~30%, 가장 바람직하게는 9.5%~28%로 제어된다.
본 발명의 다른 일 실시형태에서, 하기의 단계를 사용하여 식 I 화합물의 수화물을 얻는다.
(a) 식 I으로 표시되는 화합물을 물에 용해시켜, 용해액의 pH를 제어하는 단계;
(b) 유기용매(i)를 첨가하는 것을 통하여 식 I 화합물의 수화물을 얻는 단계;
(c) 원심 또는 여과를 진행하여 상기 수화물을 얻는 단계;
(d) 단계 (c)에 얻은 고체에 대하여 진공 건조를 진행하여 수화물 중 물의 질량백분함량을 제어하는 단계.
여기서, 단계 (a)에서 상기 용해 온도는 10 내지 50℃이고, 바람직하게는 20 내지 40℃이다.
여기서, 단계 (a)에서 상기 용해액의 총 체적에 대하여 식 I으로 표시되는 화합물은 10 내지 500mg/ml, 바람직하게는 50 내지 300mg/ml 함유한다.
여기서, 단계 (a)에서 상기 용해액의 pH는 2.0~5.0로 제어되고, 바람직하게는 3.5~4.5로 제어된다.
여기서, 단계 (a) 및/또는 (b)에서 상기 유기 용매(i)는 C1-C4의 저급 알코올이고, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, n-프로판올 및 이소프로판올로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상 혼합물이다.
여기서, 단계 (b)에서 상기 유기 용매(i)와 단계 (a)의 상기 용해액의 체적비는 0.1 내지 10이며, 바람직하게는 1 내지 5이다.
여기서, 단계 (b)에서 고체 중 물의 질량백분함량은 8.0%보다 크게 제어되고, 보다 바람직하게는 8.0%~30%, 가장 바람직하게는 9.5%~28%로 제어된다.
본 발명의 다른 일 실시형태에서, 하기의 단계를 사용하여 식 I 화합물의 수화물을 얻는다.
(a) 식 I으로 표시되는 화합물을 물에 용해시켜, 용해액의 pH를 제어하는 단계;
(b) 온도를 강하시키고 유기용매(i)를 첨가하는 것을 통하여 식 I 화합물의 수화물을 얻는 단계;
(c) 원심 또는 여과를 진행하여 상기 수화물을 얻는 단계;
(d) 단계 (c)에 얻은 고체에 대하여 진공 건조를 진행하여 수화물 중 물의 질량백분함량을 제어하는 단계.
여기서, 단계 (a)에서 상기 용해 온도는 10 내지 50℃이고, 바람직하게는 20 내지 40℃이다.
여기서, 단계 (a)에서 상기 용해액의 총 체적에 대하여 식 I으로 표시되는 화합물은 10 내지 500mg/ml, 바람직하게는 50 내지 300mg/ml 함유한다.
여기서, 단계 (a)에서 상기 용해액의 pH는 2.0~5.0로 제어되고, 바람직하게는 3.5~4.5로 제어된다.
여기서, 단계 (a) 및/또는 (b)에서 상기 유기 용매(i)는 C1-C4의 저급 알코올이고, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, n-프로판올 및 이소프로판올로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상 혼합물이다.
여기서, 단계 (b)에서 상기 강하 온도는 -40 내지 35℃이고, 바람직하게는 -10 내지 35℃이며, 보다 바람직하게는 -5 내지 30℃이며, 가장 바람직하게는 5 내지 10℃이다.
여기서, 단계 (b)에서 상기 유기 용매(i)와 단계 (a)의 상기 용해액의 체적비는 0.1 내지 10이며, 바람직하게는 1 내지 5이다.
여기서, 단계 (b)에서 고체 중 물의 질량백분함량은 8.0%보다 크게 제어되고, 보다 바람직하게는 8.0%~30%, 가장 바람직하게는 9.5%~28%로 제어된다.
본 발명의 다른 일 실시형태에서, 하기의 단계를 사용하여 식 I 화합물의 수화물을 얻는다.
(a) 식 I으로 표시되는 화합물을 유기용매(i)의 수성용액에 용해시켜, 용해액의 pH를 제어하는 단계;
(b) 온도 강하를 통하여 식 I 화합물의 수화물을 얻는 단계;
(c) 원심 또는 여과를 진행하여 상기 수화물을 얻는 단계;
(d) 단계 (c)에 얻은 고체에 대하여 진공 건조를 진행하여 수화물 중 물의 질량백분함량을 제어하는 단계.
여기서, 단계 (a)에서 상기 용해 온도는 10 내지 50℃이고, 바람직하게는 20 내지 40℃이다.
여기서, 단계 (a)에서 상기 유기 용매(i)의 수성용액에서 유기 용매(i)와 물의 체적비는 0.01 내지 100이고, 바람직하게는 0.1 내지 10이며, 보다 바람직하게는 0.5 내지 3.0이다.
여기서, 단계 (a)에서 상기 용해액의 총 체적에 대하여 식 I으로 표시되는 화합물은 10 내지 500mg/ml, 바람직하게는 100 내지 400mg/ml 함유한다.
여기서, 단계 (a)에서 상기 용해액의 pH는 2.0~5.0로 제어되고, 바람직하게는 3.5~4.5로 제어된다.
여기서, 단계 (a) 및/또는 (b)에서 상기 유기 용매(i)는 C1-C4의 저급 알코올이고, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, n-프로판올 및 이소프로판올로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상 혼합물이다.
여기서, 단계 (b)에서 상기 강하 온도는 -40 내지 35℃이고, 바람직하게는 -10 내지 35℃이며, 보다 바람직하게는 -5 내지 30℃이며, 가장 바람직하게는 5 내지 10℃이다.
여기서, 단계 (b)에서 고체 중 물의 질량백분함량은 8.0%보다 크게 제어되고, 보다 바람직하게는 8.0%~30%, 가장 바람직하게는 9.5%~28%로 제어된다.
본 발명의 다른 일 실시형태에서, 하기의 단계를 사용하여 식 I 화합물의 수화물을 얻는다.
(a) 식 I으로 표시되는 화합물을 유기용매(i)의 수성용액에 용해시켜, 용해액의 pH를 제어하는 단계;
(b) 유기용매(i)를 첨가하는 것을 통하여 식 I 화합물의 수화물을 얻는 단계;
(c) 원심 또는 여과를 진행하여 상기 수화물을 얻는 단계;
(d) 단계 (c)에 얻은 고체에 대하여 진공 건조를 진행하여 수화물 중 물의 질량백분함량을 제어하는 단계.
여기서, 단계 (a)에서 상기 용해 온도는 10 내지 50℃이고, 바람직하게는 20 내지 40℃이다.
여기서, 단계 (a)에서 상기 유기 용매(i)의 수성용액에서 유기 용매(i)와 물의 체적비는 0.01 내지 100이고, 바람직하게는 0.1 내지 10이며, 보다 바람직하게는 0.5 내지 3.0이다.
여기서, 단계 (a)에서 상기 용해액의 총 체적에 대하여 식 I으로 표시되는 화합물은 10 내지 500mg/ml, 바람직하게는 100 내지 400mg/ml 함유한다.
여기서, 단계 (a)에서 상기 용해액의 pH는 2.0~5.0로 제어되고, 바람직하게는 3.5~4.5로 제어된다.
여기서, 단계 (b)에서 상기 유기 용매(i)와 단계 (a)의 상기 용해액의 체적비는 0.1 내지 10이며, 바람직하게는 1 내지 5이다.
여기서, 단계 (a) 및 (b)에서 상기 유기 용매(i)는 C1-C4의 저급 알코올이고, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, n-프로판올 및 이소프로판올로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상 혼합물이다.
본 발명의 다른 일 실시형태에서, 하기의 단계를 사용하여 식 I 화합물의 수화물을 얻는다.
(a) 식 I으로 표시되는 화합물을 유기용매(i)의 수성용액에 용해시켜, 용해액의 pH를 제어하는 단계;
(b) 온도를 강하시키고 유기용매(i)를 첨가하는 것을 통하여 식 I 화합물의 수화물을 얻는 단계;
(c) 원심 또는 여과를 진행하여 상기 수화물을 얻는 단계;
(d) 단계 (c)에 얻은 고체에 대하여 진공 건조를 진행하여 수화물 중 물의 질량백분함량을 제어하는 단계.
여기서, 단계 (a)에서 상기 용해 온도는 10 내지 50℃이고, 바람직하게는 20 내지 40℃이다.
여기서, 단계 (a)에서 상기 유기 용매(i)의 수성용액에서 유기 용매(i)와 물의 체적비는 0.01 내지 100이고, 바람직하게는 0.1 내지 10이며, 보다 바람직하게는 0.5 내지 3.0이다.
여기서, 단계 (a)에서 상기 용해액의 총 체적에 대하여 식 I으로 표시되는 화합물은 10 내지 500mg/ml, 바람직하게는 100 내지 400mg/ml 함유한다.
여기서, 단계 (a)에서 상기 용해액의 pH는 2.0~5.0로 제어되고, 바람직하게는 3.5~4.5로 제어된다.
여기서, 단계 (b)에서 상기 강하 온도는 -40 내지 35℃이고, 바람직하게는 -10 내지 35℃이며, 보다 바람직하게는 -5 내지 30℃이며, 가장 바람직하게는 5 내지 10℃이다.
여기서, 단계 (b)에서 상기 유기 용매(i)와 단계 (a)의 상기 용해액의 체적비는 0.1 내지 10이며, 바람직하게는 1 내지 5이다.
여기서, 단계 (a) 및 (b)에서 상기 유기 용매(i)는 C1-C4의 저급 알코올이고, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, n-프로판올 및 이소프로판올로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상 혼합물이다.
여기서, 단계 (b)에서 고체 중 물의 질량백분함량은 8.0%보다 크게 제어되고, 보다 바람직하게는 8.0%~30%, 가장 바람직하게는 9.5%~28%로 제어된다.
검증과 성질
본 발명자는 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물을 얻은 후 진일보로 여러가지 방식과 의기를 사용하여 성질에 대하여 연구를 진행하였다.
본 발명의 일 실시형태에서, 본 기술분야의 통용적인 측정방법을 사용하여 조성물 중 물의 질량백분비를 측정하였다. 예를 들면, 칼 피셔(Karl Fischer, KF)를 사용하여 수분 함량을 측정하였다.
본 발명의 다른 일 실시형태에서, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 본 발멸의 방법에 의해 제조된 샘플의 순도를 측정하였고, 샘플의 안정성 연구를 위한 상기 고성능 액체 크로마토그래피의 측정방법은 하기와 같다.
고성능 액체 크로마토그래피 의기: Waters 1525-717-2498
크로마토그래피 컬럼: ACE 3 AQ, 150×4.6mm, 3 μm
이동상: A: 1000ml 물, 10ml메탄올, 100 μl트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid)
B: 600 ml 물, 400ml 메탄올, 100μl트리플루오로아세트산 (사용된 시제는 HPLC급이고, 공급사는 테디아사(TEDIA company, inc)이다.)
유속: 0.55 ml/min
컬럼 온도: 50℃
구배:
Figure pct00008
인젝터 온도: 5℃
검출 파장: 225nm
식 I으로 표시되는 화합물의 수화물의 안정성 연구
본 발명의 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물은 안정적이기에 공업화 생산에 편리하고, 장기 보존에 유리하다. 발명자는 안정성 시험을 통하여 본 발명의 방법에 의해 제조된 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물이 양호한 안정성을 구비한다는 것을 확정하였다. 25℃의 온도에서 장기적으로 보존할 수 있음으로써 원료약의 운송난제를 아주 잘 해결하였다.
발명자는 진일보의 깊은 연구를 거쳐 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물의 안정성과 수분의 함량이 밀접한 관계가 있다는 것을 발견하였다. 수분이 8.0%보다 높을 때 양호한 안정성을 구비하고 25℃의 온도에서 장기적으로 보존할 수 있다.
수분 함량이 8.0%보다 낮을 때 제품은 0~8℃의 조건하에서 장기적으로 보존이 가능하고 단지 경미한 분해만 발생하였다. 그러나 25℃의 조건하에서 장기적으로 보존하면 제품의 안정성이 현저히 강하되었는 바 제품에 현저한 가수분해가 발생하였다.
용도
본 발명에서 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물의 용도를 제공한다. 일측면에서, 식 II으로 표시되는 화합물을 제조하는데 사용될 수 있고, 합성 경로는 예를 들면 WO9611210, US6291680, WO2004014879과 같은 많은 특허에서 모두 보고된 바가 있다.
Figure pct00009
식 II
이를 감안하여, 본 발명은 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약물 조성물을 더 제공할 수 있다.
본 발명의 주요한 장점은 하기와 같다.
1. 본 발명은 제조조건에 대한 여러번의 반복적인 실험을 거쳐 특정된 제조조건을 선택하여 예기치 못한 기술적 효과를 발생하였는 바, 안정성이 극히 높은 식 I 화합물 수화물의 제조방법을 제공하였고 상기 방법은 대규모 생산에 아주 잘 적용되고 수율이 높다.
2. 본 발명의 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물은 안정성이 우월한 바 물의 질량백분함량이 8.0%보다 작은 식 I으로 표시되는 화합물 및 선행기술에 의해 제조된 식 I으로 표시되는 화합물에 비하여 현저히 우월하다.
3. 본 발명의 공법은 조작이 간단하고 얻은 안정성이 높은 수화물은 운송과 보존에 편리하여, 생산원가를 감소함으로써 예기치 못한 기술적 효과를 발생한다.
이하, 구체적인 실시예를 결부하여 본 발명에 대해 진일보로 설명하기로 한다. 이런 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다. 하기의 실시예에서 구체적인 조건을 밝히지 않은 실험방법은 일반적으로 일반적인 조건 또는 제조상이 권장하는 조건에 따라 진행한다. 별도의 설명이 없는 한 모든 백분수, 비율, 비례 또는 분수는 중량에 따라 계산한다.
본 발명에서 중량 체적 백분비 중의 단위는 본 기술분야의 통상의 지식을 가진 자들이 숙지하고 있는 것인 바, 예를 들면 100ml의 용액 중 용질의 중량이다.
별도의 정의가 없는 한, 본문에서 사용된 모든 전업 및 과학 용어는 본 기술분야의 통상의 지식을 가진 자가 숙지하고 있는 의의와 동일하다. 이밖에, 임의의 기재된 내용과 동일하거나 동등한 방법 및 재료는 모두 본 발명의 방법에 응용될 수 있다. 본문에서 상기의 바람직한 실시방법과 재료는 단지 예시적인 것이다.
실시예 1
화합물 I의 제조
미국 특허 5376634를 참조하여, 실시예 1의 방법으로 식 I으로 표시되는 화합물의 고체분말 153g을 제조한다. 칼 커셔 방법을 사용하여 측정한 식 I 화합물의 수분 함량은 3.4%이다. 상기 얻은 샘플 2.0g을 취하여 안정성 연구를 진행한다. 0~8℃의 온도 유지 환경에 6개월 및 25℃의 온도 유지 환경에 6개월 동안 밀봉 방치한 다음 샘플의 불순물 함량을 측정한다. 식 I 화합물의 초기 불순물 함량은 2.4%이고 , 0~8℃에서 6개월 후의 샘플 불순물 함량은 3.0%이며, 25℃에서 6개월 후의 샘플 불순물 함량은 4.9%이다.
실시예 2
식 I으로 표시되는 화합물을 함유하는 수화물A, B, C, D, E의 제조
50℃의 온도에서 실시예 1에 의해 제조된 식 I으로 표시되는 화합물 고체분말 7.0g을 10ml의 물과 8ml n-프로판올의 혼합용액에 용해시키고 30분 동안 교반하여 식 I으로 표시되는 화합물이 완전히 용해되도록 한다. 빙초산을 사용하여 pH를 3.5로 조절하고, 용액을 25℃까지 냉각시켜, 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물이 석출되도록 한다. 25℃에서 계속하여 5시간 교반하여 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물이 점점 커지게 한다. 다음 n-프로판올 36ml를 천천히 적가하고, 25℃에서 계속하여 2시간 교반한다. 여과를 진행하여 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물을 얻는다. 20℃ 내지 25℃의 온도에서 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물에 대하여 진공 건조를 진행한다. 1시간 동안 건조를 진행한 후, 수화물 1.0g을 취하여 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물 A라고 명명하고, 측정한 A 중 물의 질량백분비함량은 29.5%이다. 나머지 샘플은 계속하여 0.5시간 건조시키고, 수화물 1.0g을 취하여 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물 B라고 명명하고, 측정한 B 중 물의 질량백분비함량은 27.1%이다. 나머지 샘플은 계속하여 3시간 건조시키고, 수화물 1.0g을 취하여 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물 C라고 명명하고, 측정한 C 중 물의 질량백분비함량은 12.5%이다. 나머지 샘플은 계속하여 1.5시간 건조시키고, 수화물 1.0g을 취하여 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물 D라고 명명하고, 측정한 D 중 물의 질량백분비함량은 9.5%이다. 진공 건조상자에 오산화이린을 넣고, 나머지 샘플을 계속하여 2시간 건조시키고, 수화물 1.0g을 취하여 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물 E라고 명명하고, 측정한 E 중 물의 질량백분비함량은 6.1%이다.
상기 얻은 샘플에 대하여 안정성 연구를 진행한다. 방법은 하기와 같다. 수화물 A, 수화물 B, 수화물C, 수화물D, 수화물E를 각각 취하여, 0~8℃의 온도 유지 환경에 6개월 및 25℃의 온도 유지 환경에 6개월 동안 밀봉 방치한 다음 샘플의 불순물 함량을 측정한다.
수화물D를 25℃에 6개월 방치한 후의 고성능 액체 크로마토그래피(도 1)의 구체적인 데이터는 하기와 같다.
Figure pct00010
안정성 결과는 하기와 같다
Figure pct00011
실시예 3
식 I으로 표시되는 화합물을 함유하는 수화물F, G, H, I, J의 제조
30℃의 온도에서 실시예 1에 의해 제조된 식 I으로 표시되는 화합물 16g을 90ml 수용액에 용해시키고 2시간 동안 교반하여 식 I으로 표시되는 화합물이 완전히 용해되도록 한다. 빙초산을 사용하여 pH를 2.0으로 조절한 다음 610 ml 에탄올을 천천히 적가하여 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물이 석출되도록 한다. 용액을 11℃까지 냉각시키고 11℃에서 계속하여 2시간 교반한다. 여과를 진행하여 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물을 얻는다. 20℃ 내지 25℃의 온도에서 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물에 대하여 진공 건조를 진행한다. 0.5시간 동안 건조를 진행한 후, 수화물 1.0g을 취하여 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물 F라고 명명하고, 측정한 F 중 물의 질량백분비함량은 31.2%이다. 나머지 샘플은 계속하여 0.5시간 건조시키고, 수화물 1.0g을 취하여 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물 G라고 명명하고, 측정한 G 중 물의 질량백분비함량은 26.2%이다. 나머지 샘플은 계속하여 2시간 건조시키고, 수화물 1.0g을 취하여 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물 H라고 명명하고, 측정한 H 중 물의 질량백분비함량은 14.6%이다. 나머지 샘플은 계속하여 2시간 건조시키고, 수화물 1.0g을 취하여 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물 I라고 명명하고, 측정한 I 중 물의 질량백분비함량은 8.6%이다. 진공 건조상자에 오산화이린을 넣고, 나머지 샘플을 계속하여 1시간 건조시키고, 수화물 1.0g을 취하여 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물 J라고 명명하고, 측정한 J 중 물의 질량백분비함량은 7.2%이다.
안정성 결과는 하기와 같다.
Figure pct00012
실시예 4
식 I으로 표시되는 화합물을 함유하는 수화물K, L, M, N, O의 제조
28℃의 온도에서 실시예 1에 의해 제조된 식 I으로 표시되는 화합물 18g을 50ml 물과 5ml 이소프로판올의 혼합용액에 용해시키고 1시간 동안 교반하여 식 I으로 표시되는 화합물이 완전히 용해되도록 한다. 빙초산을 사용하여 pH를 3.6으로 조절한 다음 용액을 17℃까지 냉각시켜 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물이 석출되도록 하고 계속하여 온도를 -10℃까지 냉각시키고 2시간 이상 교반한다. 여과를 진행하여 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물을 얻는다. 20℃ 내지 25℃의 온도에서 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물에 대하여 진공 건조를 진행한다. 0.5시간 동안 건조를 진행한 후, 수화물 1.0g을 취하여 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물 K라고 명명하고, 측정한 K 중 물의 질량백분비함량은 29.5%이다. 나머지 샘플은 계속하여 0.5시간 건조시키고, 수화물 1.0g을 취하여 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물 L이라고 명명하고, 측정한 L 중 물의 질량백분비함량은 27.5%이다. 나머지 샘플은 계속하여 3시간 건조시키고, 수화물 1.0g을 취하여 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물 M라고 명명하고, 측정한 M 중 물의 질량백분비함량은 19.8%이다. 나머지 샘플은 계속하여 4시간 건조시키고, 수화물 1.0g을 취하여 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물 N라고 명명하고, 측정한 N 중 물의 질량백분비함량은 9.6%이다. 진공 건조상자에 오산화이린을 넣고, 나머지 샘플을 계속하여 4시간 건조시키고, 수화물 1.0g을 취하여 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물 O라고 명명하고, 측정한 O 중 물의 질량백분비함량은 4.9%이다.
안정성 결과는 하기와 같다.
Figure pct00013
실시예 5
식 I으로 표시되는 화합물을 함유하는 수화물P, Q, R, S, T의 제조
25℃의 온도에서 실시예 1에 의해 제조된 식 I으로 표시되는 화합물 10.0g을 40ml 물과 64ml 메탄올의 혼합용액에 용해시키고 2시간 동안 교반하여 식 I으로 표시되는 화합물이 완전히 용해되도록 한다. 빙초산을 사용하여 pH를 3.5로 조절한 다음 메탄올300ml을 천천히 첨가하여 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물이 석출되도록 한다. 여과를 진행하여 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물을 얻는다. 20℃ 내지 25℃의 온도에서 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물에 대하여 진공 건조를 진행하고 2시간 교반한다. 0.5시간 동안 건조를 진행한 후, 수화물 1.0g을 취하여 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물 P라고 명명하고, 측정한 P 중 물의 질량백분비함량은 31.3%이다. 나머지 샘플은 계속하여 0.5시간 건조시키고, 수화물 1.0g을 취하여 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물 Q이라고 명명하고, 측정한 Q 중 물의 질량백분비함량은 27.3%이다. 나머지 샘플은 계속하여 3시간 건조시키고, 수화물 1.0g을 취하여 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물 R라고 명명하고, 측정한 R 중 물의 질량백분비함량은 19.0%이다. 나머지 샘플은 계속하여 4시간 건조시키고, 수화물 1.0g을 취하여 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물 S라고 명명하고, 측정한 S 중 물의 질량백분비함량은 9.0%이다. 진공 건조상자에 오산화이린을 넣고, 나머지 샘플을 계속하여 1시간 건조시키고, 수화물 1.0g을 취하여 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물 T라고 명명하고, 측정한 T 중 물의 질량백분비함량은 8%이다.
안정성 결과는 하기와 같다.
Figure pct00014
실시예 6
식 I으로 표시되는 화합물을 함유하는 수화물U, V, W, X, Y의 제조
40℃의 온도에서 실시예 1에 의해 제조된 식 I으로 표시되는 화합물 15g을 50ml의 물에 용해시키고 교반하여 식 I으로 표시되는 화합물이 완전히 용해되도록 한다. 빙초산을 사용하여 pH를 4.0으로 조절하고, 용액을 22℃까지 냉각시켜, 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물이 석출되도록 한다. 다시 온도를 5℃까지 천천히 냉각시키고 5℃에서 계속하여 10시간 교반한다. 여과를 진행하여 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물을 얻는다. 20℃ 내지 25℃의 온도에서 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물에 대하여 진공 건조를 진행한다. 1시간 동안 건조를 진행한 후, 수화물 1.0g을 취하여 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물 U라고 명명하고, 측정한 U 중 물의 질량백분비함량은 42%이다. 나머지 샘플은 계속하여 2시간 건조시키고, 수화물 1.0g을 취하여 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물 V라고 명명하고, 측정한 V 중 물의 질량백분비함량은 30.0%이다. 나머지 샘플은 계속하여 2시간 건조시키고, 수화물 1.0g을 취하여 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물 W라고 명명하고, 측정한 W 중 물의 질량백분비함량은 19.5%이다. 진공 건조상자에 오산화이린을 넣고, 나머지 샘플은 계속하여 2시간 건조시키고, 수화물 1.0g을 취하여 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물 X라고 명명하고, 측정한 X 중 물의 질량백분비함량은 9.6%이다. 진공 건조상자에 오산화이린을 넣고, 나머지 샘플을 계속하여 2시간 건조시키고, 수화물 1.0g을 취하여 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물 Y라고 명명하고, 측정한 Y 중 물의 질량백분비함량은 1.9%이다.
안정성 결과는 하기와 같다.
Figure pct00015
수화물Y가 25℃에서 6개월 방치된 후의 고성능 액체 크로마토그래피(도 2)의 구체적인 데이터는 하기와 같다.
Figure pct00016
실시예 7
식 I으로 표시되는 화합물을 함유하는 수화물a, b, c의 제조
40℃의 온도에서 실시예 1에 의해 제조된 식 I으로 표시되는 화합물 15g을 50ml의 물에 용해시키고 교반하여 식 I으로 표시되는 화합물이 완전히 용해되도록 한다. 빙초산을 사용하여 pH를 5.0으로 조절하고, 용액을 22℃까지 냉각시켜, 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물이 석출되도록 한다. 에탄올 150ml을 천천히 첨가하고 2시간 교반한다. 여과를 진행하여 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물을 얻는다. 20℃ 내지 25℃의 온도에서 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물에 대하여 진공 건조를 진행한다. 1시간 동안 건조를 진행한 후, 수화물 1.0g을 취하여 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물 a라고 명명하고, 측정한 a 중 물의 질량백분비함량은 42.0%이다. 나머지 샘플은 계속하여 3.5시간 건조시키고, 수화물 1.0g을 취하여 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물 b라고 명명하고, 측정한 b 중 물의 질량백분비함량은 17.5%이다. 진공 건조상자에 오산화이린을 넣고, 나머지 샘플을 계속하여 3시간 건조시키고, 수화물 1.0g을 취하여 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물 c라고 명명하고, 측정한 c 중 물의 질량백분비함량은 6.3%이다.
안정성 결과는 하기와 같다.
Figure pct00017
실시예 8
식 I으로 표시되는 화합물을 함유하는 수화물d, e, f의 제조
20℃의 온도에서 실시예 1에 의해 제조된 식 I으로 표시되는 화합물 12g을 40ml의 물에 용해시키고 교반하여 식 I으로 표시되는 화합물이 완전히 용해되도록 한다. 빙초산을 사용하여 pH를 4.5로 조절하고, n-프로판올180ml를 천천히 첨가하고 2시간 교반하여 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물이 석출되도록 하고 계속하여 2시간 교반한다. 여과를 진행하여 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물을 얻는다. 20℃ 내지 25℃의 온도에서 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물에 대하여 진공 건조를 진행한다. 1시간 동안 건조를 진행한 후, 수화물 1.0g을 취하여 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물 d라고 명명하고, 측정한 d 중 물의 질량백분비함량은 31.0%이다. 나머지 샘플은 계속하여 4시간 건조시키고, 수화물 1.0g을 취하여 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물 e라고 명명하고, 측정한 e 중 물의 질량백분비함량은 9.2%이다. 진공 건조상자에 오산화이린을 넣고, 나머지 샘플을 계속하여 4시간 건조시키고, 수화물 1.0g을 취하여 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물 f라고 명명하고, 측정한 f 중 물의 질량백분비함량은 1.3%이다.
안정성 결과는 하기와 같다.
Figure pct00018
상기 실시예를 통하여 알 수 있는 바와 같이, 식 I 화합물의 수화물이 수분 함량이 8.0%~30%일 때 우월한 안정성을 구비한다. 식 I 화합물의 수화물 수분 함량이 30%보다 높거나 8.0%보다 낮을 때 식 I 화합물의 수화물의 안정성이 현저히 강하된다.
실시예 9
식 I으로 표시되는 화합물을 함유하는 수화물g, h, i의 제조( pH 영향)
30℃의 온도에서 실시예 1에 의해 제조된 화합물 I 12g을 60ml의 물에 용해시키고 교반하여 용해되도록 한다. 빙초산을 사용하여 pH를 1.8로 조절하고, 200ml에탄올을 천천히 첨가하여 화합물Ⅰ의 고체가 석출되도록 한다. 계속하여 2시간 교반하고 여과를 진행한다. 20℃ 내지 25℃의 온도에서 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물에 대하여 진공 건조를 진행한다. 1시간 동안 건조를 진행한 후, 수화물 1.0g을 취하여 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물 g라고 명명하고, 측정한 g 중 물의 질량백분비함량은 36.0%이다. 나머지 샘플은 계속하여 4시간 건조시키고, 수화물 1.0g을 취하여 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물 h라고 명명하고, 측정한 h 중 물의 질량백분비함량은 14.5%이다. 진공 건조상자에 오산화이린을 넣고, 나머지 샘플을 계속하여 4시간 건조시키고, 수화물 1.0g을 취하여 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물 i라고 명명하고, 측정한 i 중 물의 질량백분비함량은 6.3%이다.
안정성 결과는 하기와 같다.
Figure pct00019
실시예 10
식 I으로 표시되는 화합물을 함유하는 수화물j, k, l의 제조( pH 영향)
30℃의 온도에서 실시예 1에 의해 제조된 화합물 I 12g을 60ml의 물에 용해시키고 교반하여 용해되도록 한다. 빙초산을 사용하여 pH를 5.4로 조절하고, 200ml에탄올을 천천히 첨가하여 화합물Ⅰ의 고체가 석출되도록 한다. 계속하여 1시간 교반하고 여과를 진행한다. 20℃ 내지 25℃의 온도에서 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물에 대하여 진공 건조를 진행한다. 1시간 동안 건조를 진행한 후, 수화물 1.0g을 취하여 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물 j라고 명명하고, 측정한 j 중 물의 질량백분비함량은 35.0%이다. 나머지 샘플은 계속하여 4시간 건조시키고, 수화물 1.0g을 취하여 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물 k라고 명명하고, 측정한 k 중 물의 질량백분비함량은 14.1%이다. 진공 건조상자에 오산화이린을 넣고, 나머지 샘플을 계속하여 4시간 건조시키고, 수화물 1.0g을 취하여 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물 l라고 명명하고, 측정한 l 중 물의 질량백분비함량은 6.6%이다.
안정성 결과는 하기와 같다.
Figure pct00020
실시예 11
식 I으로 표시되는 화합물을 함유하는 수화물m, n, o의 제조(용매 영향)
20℃의 온도에서 실시예 1에 의해 제조된 화합물 I 4.8g을 14ml의 물에 용해시키고 빙초산을 사용하여 pH를 4.0으로 조절하고, 1시간 교반하여 화합물 I이 완전히 용해되도록 한다. 아세토니트릴 35ml를 천천히 첨가하고 2시간 교반하여 고체가 석출되도록 한다. 계속하여 2시간 교반하고 여과를 진행한다. 20℃ 내지 25℃의 온도에서 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물에 대하여 진공 건조를 진행한다. 1시간 동안 건조를 진행한 후, 수화물 1.0g을 취하여 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물 m라고 명명하고, 측정한 m 중 물의 질량백분비함량은 25.0%이다. 나머지 샘플은 계속하여 4시간 건조시키고, 수화물 1.0g을 취하여 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물 n라고 명명하고, 측정한 n 중 물의 질량백분비함량은 18.1%이다. 진공 건조상자에 오산화이린을 넣고, 나머지 샘플을 계속하여 4시간 건조시키고, 수화물 1.0g을 취하여 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물 o라고 명명하고, 측정한 o 중 물의 질량백분비함량은 10.2%이다.
안정성 결과는 하기와 같다.
Figure pct00021
실시예 12
식 I으로 표시되는 화합물을 함유하는 수화물p, q, r의 제조(용매 영향)
18℃의 온도에서 실시예 1에 의해 제조된 화합물 I 4.2g을 14ml의 물에 용해시키고 빙초산을 사용하여 pH를 4.0으로 조절하고, 1시간 교반하여 화합물 I이 완전히 용해되도록 한다. 아세톤 40ml를 천천히 첨가하면 고체가 석출되고 계속하여 2시간 교반한다. 여과를 진행하고 20℃ 내지 25℃의 온도에서 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물에 대하여 진공 건조를 진행한다. 1시간 동안 건조를 진행한 후, 수화물 1.0g을 취하여 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물 p라고 명명하고, 측정한 p 중 물의 질량백분비함량은 23.8%이다. 나머지 샘플은 계속하여 4시간 건조시키고, 수화물 1.0g을 취하여 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물 q라고 명명하고, 측정한 q 중 물의 질량백분비함량은 15.6%이다. 진공 건조상자에 오산화이린을 넣고, 나머지 샘플을 계속하여 4시간 건조시키고, 수화물 1.0g을 취하여 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물 r라고 명명하고, 측정한 r 중 물의 질량백분비함량은 7.6%이다.
안정성 결과는 하기와 같다.
Figure pct00022
상기 실시예를 통하여 알 수 있는 바와 같이, pH와 용매의 선택은 얻은 높은 안정성을 구비하는 수화물에 대하여 현저한 영향이 있다. pH는 2.0~5.0 범위 밖으로 제어하거나 본 발명 이외의 용매를 사용하여 제조한 식 I 화합물의 수화물은 그 안정성이 현저하게 하강된다. 설령 그렇다고 해도, 식 I 화합물의 수화물이 수분 함량이 8.0%~30%일 때 안정성도 수분 함량이 30%보다 높거나 8.0%보다 낮을 때의 안정성보다 현저히 우월하다.
실시예 13
식 II 으로 표시되는 화합물의 제조
고순도 식 I 화합물로 고순도 식 Ⅱ 화합물을 제조
WO2004014879 중의 미카펀진 합성 공법을 참조하여 식 I 화합물로 식 Ⅱ 화합물의 합성을 진행한다.
본 발명의 실시예 2에 의해 얻은 식 I 화합물을 함유하는 수화물 A (1.07 mmol ,1.00 g)를 DMF(디메틸포름아미드) 12ml에 용해시키고, 아이스 배쓰(ice bath)로 0℃ 이하까지 냉각시키며, 디이소프로필에틸아민(0.22g, 1.67mmol)을 첨가하고 온도를 0℃로 유지하며, MKC-8(1-[4-[5-(4-페틸옥시페닐기)이소옥사졸-3-기]벤즈옥시]-1H-1, 2, 3-벤조트리아졸)(0.53g, 1.14mmol)을 천천히 첨가하고, 온도를 2~6℃까지 상승시키며 4시간 동안 반응시키고, 반응이 완료 된 후 60ml초산 에테르를 직접 반응액에 첨가하고 계속하여 1시간 교반한다. 여과를 거쳐 미카펀진 디이소프로필에틸아민염을 얻는다. 상기 염을 아세톤 30ml과 초산 에테르 30ml에 용해시키고, 세척하고 풀을 먹인 후(wash and starch) 여과시킨다. 미카펀진 디이소프로필에틸아민염을 진공 건조시켜 잔류 유기용매를 제거하고, 고성능 액체크로마토그래피로 측정한 미카펀진디이소프로필에틸아민염의 순도는 99.35%이고, 수율은 91.9%이다.
실시예 14
식 I으로 표시되는 화합물의 수화물B, C, D, H, N, S로 식 II 으로 표시되는 화합물을 제조
WO2004014879 중의 미카펀진 합성 공법을 참조하여 식 I 화합물로 식 Ⅱ 화합물의 합성을 진행한다.
본 발명의 실시예 2, 실시예 3, 실시예 4, 실시예 5에 의해 얻은 식 I 화합물의 수화물B, C, D, H, N, S 각 (1.07 mmol ,1.00 g)을 DMF(디메틸포름아미드) 12ml에 용해시키고, 아이스 배쓰(ice bath)로 0℃ 이하까지 냉각시키며, 디이소프로필에틸아민(0.22g, 1.67mmol)을 첨가하고 온도를 0℃로 유지하며, MKC-8(1-[4-[5-(4-페틸옥시페닐기)이소옥사졸-3-기]벤즈옥시]-1H-1, 2, 3-벤조트리아졸)(0.53g, 1.14mmol)을 천천히 첨가하고, 온도를 2~6℃까지 상승시키며 4시간 동안 반응시키고, 반응이 완료 된 후 60ml초산 에테르를 직접 반응액에 첨가하고 계속하여 1시간 교반한다. 여과를 거쳐 미카펀진 디이소프로필에틸아민염을 얻는다. 상기 얻은 염을 각각 아세톤 30ml과 초산 에테르 30ml에 용해시키고, 세척하고 풀을 먹인 후(wash and starch) 여과시킨다. 미카펀진 디이소프로필에틸아민염을 진공 건조시켜 잔류 유기용매를 제거하고, 고성능 액체크로마토그래피로 측정한 미카펀진디이소프로필에틸아민염의 순도와 합성 수율 결과는 하기의 표를 참조하기 바란다.
Figure pct00023
비교예 1
식 I으로 표시되는 화합물 수분 함량이 8%보다 작은 수화물로 식 II 으로 표시되는 화합물을 제조
WO2004014879 중의 미카펀진 합성 공법을 참조하여 식 I 화합물로 식 Ⅱ 화합물의 합성을 진행한다.
본 발명의 실시예 2, 실시예 3, 실시예 4, 실시예 6, 실시예 7, 실시예 8에 의해 얻은 식 I 화합물의 수화물E, J, O, Y, c, f 각 (1.07 mmol ,1.00 g)을 DMF(디메틸포름아미드) 12ml에 용해시키고, 아이스 배쓰(ice bath)로 0℃ 이하까지 냉각시키며, 디이소프로필에틸아민(0.22g, 1.67mmol)을 첨가하고 온도를 0℃로 유지하며, MKC-8(1-[4-[5-(4-페틸옥시페닐기)이소옥사졸-3-기]벤즈옥시]-1H-1, 2, 3-벤조트리아졸)(0.53g, 1.14mmol)을 천천히 첨가하고, 온도를 2~6℃까지 상승시키며 4시간 동안 반응시키고, 반응이 완료 된 후 60ml초산 에테르를 직접 반응액에 첨가하고 계속하여 1시간 교반한다. 여과를 거쳐 미카펀진 디이소프로필에틸아민염을 얻는다. 상기 얻은 염을 각각 아세톤 30ml과 초산 에테르 30ml에 용해시키고, 세척하고 풀을 먹인 후(wash and starch) 여과시킨다. 미카펀진 디이소프로필에틸아민염을 진공 건조시켜 잔류 유기용매를 제거하고, 고성능 액체크로마토그래피로 측정한 미카펀진디이소프로필에틸아민염의 순도와 합성 수율 결과는 하기의 표를 참조하기 바란다.
Figure pct00024
상기 비교예를 통하여 보아낼 수 있는 바와 같이, 식 I 화합물 수분 함량이 8%보다 작은 수화물로 식 II 화합물을 제조할 때, 식 Ⅱ 화합물의 고성능 액체 크로마토그래피 순도와 합성 수율은 모두 조금 강하된다.
비교예 2
식 I으로 표시되는 화합물 수분 함량이 30%보다 큰 수화물로 식 II 으로 표시되는 화합물을 제조
WO2004014879 중의 미카펀진 합성 공법을 참조하여 식 I 화합물로 식 Ⅱ 화합물의 합성을 진행한다.
본 발명의 실시예 3, 실시예 5, 실시예 6, 실시예 7, 실시예 8, 실시예 9에 의해 얻은 식 I 화합물의 수화물F, P, U, a, d, g 각 (1.07 mmol ,1.00 g)을 DMF(디메틸포름아미드) 12ml에 용해시키고, 아이스 배쓰(ice bath)로 0℃ 이하까지 냉각시키며, 디이소프로필에틸아민(0.22g, 1.67mmol)을 첨가하고 온도를 0℃로 유지하며, MKC-8(1-[4-[5-(4-페틸옥시페닐기)이소옥사졸-3-기]벤즈옥시]-1H-1, 2, 3-벤조트리아졸)(0.53g, 1.14mmol)을 천천히 첨가하고, 온도를 2~6℃까지 상승시키며 4시간 동안 반응시키고, 반응이 완료 된 후 60ml초산 에테르를 직접 반응액에 첨가하고 계속하여 1시간 교반한다. 여과를 거쳐 미카펀진 디이소프로필에틸아민염을 얻는다. 상기 얻은 염을 각각 아세톤 30ml과 초산 에테르 30ml에 용해시키고, 세척하고 풀을 먹인 후(wash and starch) 여과시킨다. 미카펀진 디이소프로필에틸아민염을 진공 건조시켜 잔류 유기용매를 제거하고, 고성능 액체크로마토그래피로 측정한 미카펀진디이소프로필에틸아민염의 순도와 합성 수율 결과는 하기의 표를 참조하기 바란다.
Figure pct00025
상기 비교예를 통하여 보아낼 수 있는 바와 같이, 식 I 화합물 수분 함량이 30%보다 큰 수화물로 식 II 화합물을 제조할 때, 식 Ⅱ 화합물의 고성능 액체 크로마토그래피 순도와 합성 수율은 모두 조금 강하된다.
비교예 3
실시예 1 중의 식 I으로 표시되는 화합물 수화물로 식 II 으로 표시되는 화합물을 제조
WO2004014879 중의 미카펀진 합성 공법을 참조하여 식 I 화합물로 식 Ⅱ 화합물의 합성을 진행한다.
본 발명의 실시예 1에 의해 얻은 식 I 화합물의 수화물(1.07 mmol ,1.00 g)을 DMF(디메틸포름아미드) 12ml에 용해시키고, 아이스 배쓰(ice bath)로 0℃ 이하까지 냉각시키며, 디이소프로필에틸아민(0.22g, 1.67mmol)을 첨가하고 온도를 0℃로 유지하며, MKC-8(1-[4-[5-(4-페틸옥시페닐기)이소옥사졸-3-기]벤즈옥시]-1H-1, 2, 3-벤조트리아졸)(0.53g, 1.14mmol)을 천천히 첨가하고, 온도를 2~6℃까지 상승시키며 4시간 동안 반응시키고, 반응이 완료 된 후 60ml초산 에테르를 직접 반응액에 첨가하고 계속하여 1시간 교반한다. 여과를 거쳐 미카펀진 디이소프로필에틸아민염을 얻는다. 상기 얻은 염을 각각 아세톤 30ml과 초산 에테르 30ml에 용해시키고, 세척하고 풀을 먹인 후(wash and starch) 여과시킨다. 미카펀진 디이소프로필에틸아민염을 진공 건조시켜 잔류 유기용매를 제거하고, 고성능 액체크로마토그래피로 측정한 미카펀진디이소프로필에틸아민염의 순도는 95.7%이고, 수율은 75.2%이다.
상기 비교예를 통하여 보아낼 수 있는 바와 같이, 실시예 1 중의 식 I으로 표시되는 화합물 수화물로 식 II 화합물을 제조할 때, 식 Ⅱ 화합물의 고성능 액체 크로마토그래피 순도와 합성 수율은 모두 조금 강하된다.
실시예 15
식 I으로 표시되는 화합물 수화물로 식 II 으로 표시되는 화합물을 제조
WO2004014879 중의 미카펀진 합성 공법을 참조하여 식 I 화합물로 식 Ⅱ 화합물의 합성을 진행한다.
본 발명의 실시예 9, 실시예 10, 실시예 12에 의해 얻은 식 I 화합물의 수화물 h, i, j, k, q, r 각 (1.07 mmol ,1.00 g)을 DMF(디메틸포름아미드) 12ml에 용해시키고, 아이스 배쓰(ice bath)로 0℃ 이하까지 냉각시키며, 디이소프로필에틸아민(0.22g, 1.67mmol)을 첨가하고 온도를 0℃로 유지하며, MKC-8(1-[4-[5-(4-페틸옥시페닐기)이소옥사졸-3-기]벤즈옥시]-1H-1, 2, 3-벤조트리아졸)(0.53g, 1.14mmol)을 천천히 첨가하고, 온도를 2~6℃까지 상승시키며 4시간 동안 반응시키고, 반응이 완료 된 후 60ml초산 에테르를 직접 반응액에 첨가하고 계속하여 1시간 교반한다. 여과를 거쳐 미카펀진 디이소프로필에틸아민염을 얻는다. 상기 얻은 염을 각각 아세톤 30ml과 초산 에테르 30ml에 용해시키고, 세척하고 풀을 먹인 후(wash and starch) 여과시킨다. 미카펀진 디이소프로필에틸아민염을 진공 건조시켜 잔류 유기용매를 제거하고, 고성능 액체크로마토그래피로 측정한 미카펀진디이소프로필에틸아민염의 순도와 합성 수율 결과는 하기의 표를 참조하기 바란다.
Figure pct00026
상기 비교예를 통하여 보아낼 수 있는 바와 같이, 비교예 중의 식 I으로 표시되는 화합물 수화물로 식 II 화합물을 제조할 때, 식 II 화합물의 고성능 액체크로마토그래피 순도와 합성 수율은 모두 현저히 강하되었다. 그러나, 식 I으로 표시되는 화합물 수화물 수분 함량을 8.0%~30%로 제어할 때 제조된 식 II 화합물의 고성능 액체크로마토그래피 순도와 합성 수율은 수분 함량을 8.0%~30% 이외로 제어할 때의 식 II 화합물의 고성능 액체크로마토그래피 순도와 합성 수율보다 약간 더 좋다.
실시예 16
약물 조성물의 제조
Figure pct00027
유당을 50℃보다 낮은 온도로 가열하면서 순수(200ml)에 용해시킨다. 20℃에 냉각시킨 후 유당 용액에 실시예 2에 의해 제조된 식 I 상기 화합물의 수화물B 2.5 g을 첨가하고, 온화하게 교반하면서 기포가 생성되는 것을 방지한다. 2%의 구연산 수용액(0.95ml)을 첨가한 후 용액에 0.4%의 수산화나트륨 수용액(약 24ml)을 넣어 pH를 5.5로 조절한 다음 순수를 사용하여 희석함으로써 예정된 체적(250ml)에 도달한다. 얻은 용액을 100개의 10ml 체적의 관형 병에 나누어 담고, 각 관형 병은 2.5ml이다. 통상적인 방법을 사용하고, 동결건조기를 사용하여 각 관형 병 중의 용액을 동결건조시켜 각각 25mg의 화합물 I를 함유하는 동결건조 조성물을 얻는다.
이상의 내용은 단지 본 발명의 바람직한 실시예일 뿐, 이로써 본 발명의 실질적인 기술내용 범위가 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실질적인 기술내용은 본 발명의 특허청구범위에 의해 광범위하게 정의되며, 임의의 타인이 완성한 기술실체 또는 방법이 만약 본 발명의 특허청구범위에 정의된 내용과 완전히 동일하거나 등가적인 변경이면 모두 해당 특허청구범위에 포함되는 것으로 보아야 할 것이다.

Claims (13)

  1. 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물에 있어서, R은 H 또는 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 양이온을 나타내고, 바람직하게는 상기 수화물 중 물의 질량백분함량은 8.0%보다 큰 것을 특징으로 하는 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물.
    Figure pct00028
    식 I
  2. 제2항에 있어서,
    상기 물의 질량백분함량은 8% 내지 30%인 것을 특징으로 하는 수화물.
  3. 제3항에 있어서,
    상기 물의 질량백분함량은 9.5% 내지 28.0%인 것을 특징으로 하는 수화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 I으로 표시되는 화합물을 물 또는 물 혼화성 유기용매(i)의 수성용액 중에 용해시켜 식 I으로 표시되는 화합물을 함유하는 용해액의 pH를 제어하는 단계 (a);
    온도 강하 및/또는 물 혼화성 유기용매(i)를 첨가하는 것을 통하여 상기 식 I으로 표시되는 화합물을 함유하는 수화물을 얻는 단계 (b);
    원심분리 또는 여과를 진행하여 상기 수화물을 얻는 단계 (c);
    단계 (c)에서 얻은 수화물을 진공 건조시켜 고체 중 물의 질량백분함량을 상기 범위로 제어하는 단계 (d)를 통하여 제조되는 것을 특징으로 하는 수화물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 유기용매(i)는 C1-C4의 저급 알코올에서 선택되는 것을 특징으로 하는 수화물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 저급 알코올은 메탄올, 에탄올, n-프로판올 및 이소프로판올로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상인 것을 특징으로 하는 수화물.
  7. 식 I으로 표시되는 화합물을 물 또는 물 혼화성 유기용매(i)의 수성용액 중에 용해시켜 식 I으로 표시되는 화합물을 함유하는 용해액의 pH를 제어하는 단계 (a);
    온도 강하 및/또는 물 혼화성 유기용매(i)를 첨가하는 것을 통하여 상기 식 I으로 표시되는 화합물을 함유하는 수화물을 얻는 단계 (b);
    원심분리 또는 여과를 진행하여 상기 수화물을 얻는 단계 (c);
    단계 (c)에서 얻은 수화물을 진공 건조시켜 고체 중 물의 질량백분함량을 상기 범위로 제어하는 단계 (d)를 포함하는 것을 특징으로 하는 식 I으로 표시되는 화합물의 수화물의 제조방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 유기용매(i)는 C1-C4의 저급 알코올에서 선택되는 것을 특징으로 하는 수화물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 저급 알코올은 메탄올, 에탄올, n-프로판올 및 이소프로판올로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상인 것을 특징으로 하는 수화물.
  10. 식 II으로 표시되는 화합물을 제조하는데 있어서 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 수화물의 용도.
    Figure pct00029

    식 II
  11. 진균 감염을 치료하는 약물을 제조하는데 있어서 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 수화물의 용도.
  12. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 수화물과 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 것을 특징으로 하는 약물 조성물.
  13. 제12항에 있어서,
    제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 수화물과 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여 제12항에 따른 약물 조성물을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제12항에 따른 약물 조성물의 제조방법.
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