AT401614B - Harzadsorbat ranitidinpräparate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

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Description

AT 401 614 B
Die Erfindung betrifft neue Derivate von Ranitidin, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und verbesserte Zubereitungen von Ranitidin für die orale Verabreichung.
Ranitidin (N-[2-[[[5-(dimethylamino)methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]ethyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethendi-amin) und seine physiologisch annehmbaren Salze werden in der GB 15 65 966 A beschrieben. Eine besondere Kristallform von Ranitidin-Hydrochlorid wird in der GB 20 84 580 A beschrieben. In beiden Druckschriften wird auf Zubereitungen für die orale Verabreichung verwiesen, die die Form von beispielsweise Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern, Lösungen, Sirups, Suspensionen oder Pastillen oder Kautabletten für die bukkale Verabreichung haben können. Orale Präparate von Ranitidin werden auch in der GB 21 42 820 A beschrieben.
Ranitidin ist ein potenter Histamin H2-Antagonist, der in Form seines Hydrochloridsalzes in weitem Umfang zur Behandlung von Zuständen verwendet wird, wo es von Vorteil ist, die Magensäureacidität zu erniedrigen. Solche Zustände schließen Duodenal- und Magengeschwüre, Rückflußösophagitis und das Zollinger-Ellison-Syndrom ein. Ranitidin kann auch prophylaktisch bei chirurgischen Eingriffen und bei der Behandlung von allergischen und entzündlichen Zuständen, für die Histamin ein bekannter Verursacher ist, verwendet werden.
Die orale Verabreichung stellt einen bevorzugten Verabreichungsweg von Ranitidin dar. Ranitidin hat, wie viele Arzneimittel, jedoch einen ihm eigenen bitteren Geschmack, was für bestimmte Typen von oralen Verabreichungsformen einen Nachteil darstellt. Weiterhin ist bekannt, daß Patienten, wenn ihnen eine orale Verabreichungsform verschrieben wird, die einen besonders unangenehmen Geschmack hat, dazu neigen, die Einnahme nicht vollständig fortzuführen. Die vom bitteren Geschmack des Ranitidins herrührenden Probleme sind besonders bei Zubereitungen wie Kautabletten, Granulaten, Pulvern, Lösungen oder Suspensionen akut. Bis zu einem gewissen Ausmaß kann zwar der bittere Geschmack durch Verwendung von Süßungs- und/oder Aromatisierungsmitteln maskiert werden, was jedoch noch nicht vollständig zufriedenstellend ist, weil immer noch ein unangenehmer Nachgeschmack im Mund Zurückbleiben kann. Schließlich kann es Umstände geben, bei denen es unerwünscht oder unzweckmäßig ist, ein Süßungs- und/oder Aromatisierungsmittel zu verwenden.
Es sind schon verschiedene Methoden beschrieben worden, den bitteren Geschmack von pharmazeutischen Wirkstoffen zu maskieren, u.a. auch die Verwendung von lonenaustauscherharzen. Es ist auch schon die Verwendung von Kationenaustauscherharzen zur Maskierung des bitteren Geschmacks von bestimmten pharmazeutischen Wirkstoffen, die Amin- oder Amidgruppen enthalten, beschrieben worden. Beispiele für solche pharmazeutische Wirkstoffe sind Nicotinamid, Diphenhydramin, Dextromethorphan, Chlorpheniramin und Pseudoephedrin. Die Verwendung von lonenaustauscherharzen ist jedoch noch nicht als Mittel zur Maskierung des bitteren Geschmacks von H2-Rezeptor-Antagonisten, wie Ranitidin, beschrieben worden.
So beschreibt die GB 2 171 600 A Formulierungen, die eine Mischung von Polyacrylat und einem Histamin H2-Rezeptor-Antagonisten, wie Ranitidin, umfassen. Eine allfällige Geschmacksmaskierung bzw. ein Hinweis darauf, daß ein Polyacrylat-H2-Antagonist-Komplex gebildet wird, ist dieser Patentschrift nicht zu entnehmen.
Die EP 0 077 529 A2 betrifft Arzneimittelvorläufer, wobei eine Hydroxy-, Mercapto- oder Amino-Verbindung über einen anorganischen oder organischen Di- oder Polysäurerest an ein Glycerinmolekül gebunden ist. Diese Arzneimittelvorläufer sollen eine Depotwirkung und verbesserte Blutspiegel vorsehen. Als aktive Verbindungen werden H2-Antagonisten genannt, es ist jedoch kein Hinweis auf eine geschmacksmaskierende Wirkung enthalten. US 3 624 209 A offenbart pharmazeutische Zusammensetzungen umfassend einen vernetzten Diethyla-minoethyl-Anionenaustauscher mit Antipepsin-Wirksamkeit und gegebenenfalls andere Arzneimittel, wie Antacida. Der Anionenaustauscher ist hiebei als aktive Verbindung vorgesehen, ein Hinweis auf eine geschmacksmaskierende Wirkung des Anionenaustauschers ist dieser Patentschrift jedenfalls nicht zu entnehmen.
Es wurde nun gefunden, daß der Geschmack von Ranitidin in zufriedenstellender Weise dadurch maskiert werden kann, daß man einen Komplex mit einem schwach sauren oder stark sauren Kationenaustauscherharz auf Basis eines Copolymers von Styrol, Acrylsäure oder Methacrylsäure mit Divinylbenzol bildet, wodurch ein Harzadsorbat erhalten wird, das im wesentlichen von dem dem Ranitidin eigenen bitteren Geschmack frei ist.
Durch die Erfindung wird daher ein Harzadsorbat für die orale Verabreichung zur Verfügung gestellt, das aus Ranitidin und einem synthetischen schwach sauren oder stark sauren Kationenaustauscherharz auf Basis eines Copolymers von Styrol, Acrylsäure oder Methacrylsäure mit Divinylbenzol gebildet ist.
Durch die Erfindung wird auch ein Verfahren zur Herstellung eines derartigen Harzadsorbats von Ranitidin zur Verfügung gestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein synthetisches schwach saures bzw. stark saures Kationenaustauscherharz auf Basis eines Copolymers von Styrol, Acrylsäure oder 2
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Methacrylsäure mit Divinylbenzol mit Ranitidin oder einem physiologisch annehmbaren Salz davon komplexiert.
Das synthetische Kationenaustauscherharz auf Basis eines Copolymers von Styrol, Acryl- oder Methacrylsäure mit Divinylbenzol kann seine Austauschaktivität von entweder schwach oder stark sauren Gruppen, wie Carbonsäure- oder Sulphonsäuregruppen, ableiten. Beispiele für geeignete Harze sind Copolymere aus Styrol und Divinylbenzol, die sulphoniert sind, oder Copolymere aus Methacrylsäure und Divinylbenzol mit Einschluß der im Handel erhältlichen Dowex Harze (erhältlich von Dow Chemical Company) oder Amberlite Harze (erhältlich von Rohm & Haas), die Carboxylgruppen aufweisen. Die Harze können entweder in Form der Säure oder in Form eines Salzes mit einem Alkalimetall (z.B. Natrium oder Kalium) vorliegen.
Die verwendeten Harze sollten nichttoxisch und pharmazeutisch annehmbar sein.
Ranitidin entweder in Form der freien Base oder in Form eines physiologisch annehmbaren Salzes kann dazu eingesetzt werden, um das erfindungsgemäße Adsorbat zu bilden. Geeignete Salze sind z.B. Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Acetat, Maleat, Succinat, Fumarat und Ascorbat. Ein besonders bevorzugtes Salz zum Zwecke der vorliegenden Erfindung ist das Hydrochlorid.
Beispiele für erfindungsgemäße Adsorbate sind Adsorbate, die dadurch gebildet werden, daß ein Ranitidinsalz, insbesondere das Hydrochlorid, mit einem sulphonierten Styrol-Divinylbenzolharz in Salzform, insbesondere dem Natriumsalz (z.B. Amberlite IRP-69), oder mit einem Methacrylsäure-Divinylbenzolharz in Salzform, insbesondere dem Kaliumsalz (z.B. Amberlite IRP-88), komplexiert wird oder das Ranitidin (freie Base) mit einem Methacrylsäure-Divinybenzolharz in Form der freien Säure (z.B. Amberlite IRP-64) komplexiert wird.
Adsorbate, die aus dem Methacrylsäure-Divinylbenzolharz in Form der freien Säure gebildet werden, werden besonders bevorzugt. Solche Adsorbate können dadurch gebildet werden, daß das Harz mit Ranitidin in Form eines Salzes (insbesondere dem Hydrochlorid) oder - was mehr bevorzugt wird - mit der freien Ranitidinbase komplexiert wird.
Obgleich alle Verhältnisse von Ranitidin zu Harz in dem Adsorbat innerhalb des Rahmens dieser Erfindung liegen, kann der Ranitidingehalt des Adsorbats beispielsweise im Bereich von 5 bis 70% Masse auf M/M-Basis, ausgedrückt als Masse der freien Ranitidinbase, liegen. Der Ranitidingehalt des Adsorbats beträgt vorzugsweise 15 bis 55%, mehr bevorzugt 20 bis 30%.
Das Harzadsorbat kann dadurch hergestellt werden, daß man das synthetische Kationenaustauscherharz mit einer Lösung der freien Ranitidinbase oder eines Salzes davon (insbesondere von Ranitidin-Hydrochlorid) in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Wasser, vermischt. Alternativ kann eine Lösung von Ranitidin oder ein Salz davon durch eine Säule des Kationenaustauscherharzes geleitet werden.
Das Harzadsorbat kann in ein pharmazeutisches Präparat für die orale Verabreichung eingearbeitet werden, wobei ein oder mehrere physiologisch annehmbare Träger oder Vehikel bzw. Excipientien verwendet werden.
Durch die Erfindung wird daher weiterhin ein pharmazeutisches Präparat für die orale Verabreichung in der Human- oder Veterinärmedizin zur Verfügung gestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es ein Harzadsorbat von mit einem synthetischen schwach sauren oder stark sauren Kationenaustauscherharz auf Basis eines Copolymers von Styrol, Acrylsäure oder Methacrylsäure mit Divinylbenzol komplexierten Ranitidin enthält, welches durch Komplexieren eines synthetischen Kationenaustauscherharzes mit Ranitidin oder einem physiologisch annehmbaren Salz davon gebildet worden ist.
Die Menge von Ranitidin in der oralen Zubereitung ist vorzugsweise im Bereich von 50 bis 600 mg, mehr bevorzugt 50 bis 400 mg und insbesondere 150 bis 300 mg pro Dosiseinheit bzw. Einheitsdosis, ausgedrückt als Masse der freien Base. Die Einheitsdosis kann beispielsweise ein- bis viermal täglich, vorzugsweise einmal oder zweimal täglich, verabreicht werden. Die exakte Dosis hängt von der Natur und der Schwere der zu behandelten Erkrankung ab. In bestimmten Fällen kann es auch notwendig sein, routinemäßige Variationen der Dosierung je nach Alter und Masse des Patienten durchzuführen.
Die erfindungsgemäßen Präparate können beispielsweise die Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern, Tabletten oder Kautabletten für die bukkale Verabreichung oder von flüssigen Zubereitungen, wie Suspensionen, einnehmen. Granulate und Pulver können direkt oder nach Dispergierung in Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verabreichung verabreicht werden. Die Kapseln können aus Hartoder Weichgelatine mit Einschluß von kaubaren Weichgelatinekapseln bestehen.
Kau- oder Lutschtabletten (mit Einschluß von gegossenen Kautabletten), Weichgelatinekautabletten, Granulate und wäßrige oder nichtwäßrige Suspensionen stellen besondere Dosierungsformen dar, von denen Kau- oder Lutschtabletten, Granulate und wäßrige oder nichtwäßrige Suspensionen besonders bevorzugt werden. 3
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Die Präparate können unter Verwendung von herkömmlichen Trägern oder Vehikeln bzw. Excipientien und unter Anwendung üblicher Techniken hergestellt werden.
So können beispielsweise Granulate für die direkte Verabreichung oder für die Rekonstitution vor der Verabreichung dadurch hergestellt werden, daß man das Harzadsorbat mit einem Bindemittel (z.B. Polyvi-nylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose) und anderen geeigneten Vehikeln, wie Füllstoffen (z.B. Zuckern wie Lactose, Saccharose, Dextrose, Fructose und Mannose, oder Zuckeralkoholen wie Sorbit, Xylit und Mannit), granuliert. Tabletten des Harzadsorbats können dadurch erhalten werden, daß man die Granulate mit geeigneten Tablettierungshilfsmitteln, wie Schmiermitteln (z.B. Magnesiumstearat), und zusätzlichen Bindemitteln verpreßt. Gegossene Kautabletten können dadurch hergestellt werden, daß man das Harzadsorbat in ein oder mehrere Fettgrundlagen mit niedrigem Schmelzpunkt (z.B. Trigyceridgrundlagen) einarbeitet. Kapseln können dadurch hergestellt werden, daß man das Harzadsorbat in einem geeigneten Träger, wie fraktioniertem Kokosnußöl, dispergiert und unter Verwendung von Standardvorrichtungen in Weich- und Hartgelatinekapseln einfüllt. Wäßrige Suspensionen können dadurch erhalten werden, daß man das Harzadsorbat in einem geeigneten wäßrigen Träger, wie Wasser oder wäßrigem Alkohol (z.B. Ethanol), gegebenenfalls unter Zusatz von geeigneten, die Viskosität erhöhenden Mitteln (z.B. Cellulosederivaten oder Xanthangummi) dispergiert. Nichtwäßrige Suspensionen können dadurch erhalten werden, daß man das Harzadsorbat in einem geeigneten nichtwäßrigen Träger, gegebenenfalls unter Zusatz von geeigneten Mitteln zur Erhöhung der Viskosität (z.B. kolloidalem Siliciumdioxid, hydrierten genießbaren Fetten oder Aluminiumstearat) dispergiert. Geeignete nichtwäßrige Träger sind z.B. Mandelöl, Erdnußöl, Sojabohnenöl oder fraktionierte Pflanzenöle, wie fraktioniertes Kokosnußöl. Konservierungsmittel (z.B. Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butyl-Hydroxybenzoate, Natriumbenzoat oder Sorbinsäure) können wie erforderlich zugesetzt werden.
Suspensionen des Harzadsorbats auf wäßriger Grundlage können gewünschtenfalls in situ gebildet werden, indem man das Harz zu einer Lösung von Ranitidin oder eines physiologisch annehmbaren Salzes davon in einem geeigneten wäßrigen Träger zusetzt oder - was mehr bevorzugt wird - daß man Wasser zu einem Trockengemisch aus Harz und Ranitidin oder Ranitidinsalz in Pulver- oder Granulatform zusetzt.
Die verschiedenen Typen der Präparate können gegebenenfalls auch Füllmittel und/oder Intensivsüßmittel, Aromatisierungsmittel und/oder Färbemittel wie zweckmäßig enthalten.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate können in Einzel- oder Vieldosen-Zubereitung präsentiert werden. Eine Einzeldosis-Zubereitung kann beispielsweise als Trockenprodukt präsentiert werden, das entweder das Harzadsorbat oder ein Gemisch aus Harz und Ranitidin oder Ranitidinsalz (zusammen mit geeigneten Trägern) enthält, und das in einem Kissen bzw. Briefchen oder einem anderen Einheitsdosisbehälter enthalten ist. Die Inhaltsstoffe können sodann vor dem Gebrauch in Wasser oder einen anderen geeigneten Träger eingegeben werden. Eine Einzeldosis einer nichtwäßrigen Suspension kann als raschkonstituierte Suspension in einer geeignet gestalteten Einheitspackung präsentiert werden.
Die folgenden Beispiele A bis E veranschaulichen die Herstellung der erfindungsgemäßen Harzadsorbate.
Beispiel A 10 g Amberlite IRP-69 (ein Sulphonsäureharz in Form des Natriumsalzes) wurden mit Wasser gewaschen. Eine Lösung von Ranitidin-Hydrochlorid (20 g in 100 ml Wasser) wurde zu dem feuchten Harz gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur etwa 3 Stunden gerührt. Das Harzmaterial wurde abfiltriert und zuerst mit Wasser und dann mit Aceton gewaschen. Es wurde sodann in einer trockenen Atmosphäre bei Raumtemperatur getrocknet. Das getrocknete Harzadsorbat enthielt 37 Gew.-% Ranitidin und war im wesentlichen geschmacklos.
Beispiel B
Eine Lösung der freien Ranitidinbase (15 g) in destilliertem Wasser (100 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von Amberlite IRP-64 (ein Carbonsäureharz in Form der freien Säure) (35 g) in destilliertem Wasser (150 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt und der Feststoff wurde sodann gesammelt und zuerst mit Wasser und dann mit Aceton gewaschen. Das Produkt wurde im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Das getrocknete Harzadsorbat enthielt 27 Gew.-% Ranitidin und war im wesentlichen geschmacklos. 4
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Beispiel C
Ungefähr 200 g Amberlite IRP-69 wurden in destilliertem Wasser (2 Liter) suspendiert und 30 Minuten lang gerührt. Das Rühren wurde sodann abgebrochen und die Suspension wurde 30 Minuten lang 5 absetzengelassen. Die flüssige Schicht wurde verworfen und die Feststoffe wurden in weiteren 2 Liter destilliertem Wasser resuspendiert. Dieser Rühr- und Absetzungsvorgang wurde weitere viermal wiederholt.
Das Harz wurde sodann in eine Chromatographiesäule mit einem Durchmesser von 9 cm eingepackt. Eine Lösung von Ranitidin-Hydrochlorid (10% W/V) in destilliertem Wasser wurde sodann durch die Säule unter dem Einfluß der Schwerkraft durchgeleitet bis die Konzentration des in die Säule eingegebenen io Ranitidin-Hydrochlorids ungefähr gleich war wie die eluierte Konzentration.
Das Wirkstoffresinat wurde aus der Säule entnommen, mit Wasser (3x200 ml), absolutem Ethanol (3x200 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch ein Wirkstoffresinat erhalten wurde, das 51 Gew.-% Ranitidin, bezogen auf die Base, enthielt. Der Geschmack des Präparats war im Vergleich zu Ranitidin-Hydrochlorid signifikant verbessert. 15
Beispiel D
Ranitidin-Hydrochlorid (300 g) wurde in destilliertem Wasser (1 Liter) aufgelöst. Die Lösung wurde zu Amberlite IRP-88 (ein Carbonsäureharz in Form des Kaliumsalzes) (200 g) gegeben und die resultierende 20 Suspension wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Das Rühren wurde sodann abgebrochen und der Feststoff wurde 2 Stunden lang absetzengelassen. Die Flüssigkeit wurde verworfen und der Feststoff wurde in destilliertem Wasser (1 Liter) resuspendiert, 2 Stunden lang gerührt und sodann absetzengelassen, bevor die Flüssigkeit verworfen wurde.
Der Feststoff wurde in destilliertem Wasser (1 Liter), das Ranitidin-Hydrochlorid (300 g) enthielt, 25 resuspendiert. Nach 3stündigem Rühren wurde der Feststoff durch Filtration isoliert, mit destilliertem Wasser (3x300 ml) gewaschen, mit absolutem Ethanol (3x300 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das resultierende Wirkstoffresinat enthielt 17 Gew.-% Ranitidin, bezogen auf die Base, und war im wesentlichen geschmacklos.
30 Beispiel E
Ranitidin-Hydrochlorid (5,6 g) wurde in einer Lösung von Natriumhydroxid (0,64 g) in destilliertem Wasser (100 ml) aufgelöst. Hierzu wurde Amberlite IRP-64 (10 g) gegeben und die resultierende Suspension wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Es wurde festgestellt, daß das Harz 80% des 35 Ranitidin-Hydrochlorids aus der Lösung absorbiert hatte, wodurch ein Wirkstoffresinat erhalten wurde, das 28 Gew.-% Ranitidin, bezogen auf die Base, enthielt. Das Wirkstoffresinat wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser (3x30 ml) und absolutem Ethanol (3x30 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch ein Produkt erhalten wurde, das im wesentlichen geschmacklos war.
Die folgenden Beispiele 1 bis 15 beschreiben erfindungsgemäße pharmazeutische Präparate, bei denen 40 das Wirkstoffresinat, insbesondere das in den obigen Beispielen beschriebene Harzadsorbat, und ganz besonders ein Ranitidin-Amberlite IRP-64 Resinat ist. Andere Wirkstoffresinate, gebildet durch Komplexierung anderer synthetischer Kationenaustauscherharze im Rahmen der weiter oben gegebenen Definition mit Ranitidin und einem physiologisch annehmbaren Salz davon, können in gleicher Weise enthalten sein. 45 Beispiel 1
Trockengranulate
Wirkstoffresinat* 50 g Xylit 144g Pfefferminzaroma 1 g Hydroxypropylmethylcellulose 5g * enthaltend 25 Gew.-% Ranitidin bezogen auf die Base 50
Wirkstoffresinat, Xylit und Pfefferminzaroma werden miteinander vermischt, unter Verwendung einer Lösung der Hydroxypropylmethylcellulose in wäßrigem Ethanol granuliert und hierauf getrocknet. 5 55
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Beispiel 2
Kau- oder Lutschtablette
Das in gemäß Beispiel 1 (1) hergestellte, granulierte Material wird in einer geeigneten Tablettenpresse, die mit geeigneten Stempeln versehen ist, zu Tabletten verpreßt.
Beispiel 3
Kautablette
Wirkstoffresinat’ 6,72 g Mannit 16,2 g Aspartam 0,5 g Minzearoma 0,25 g Polyvinylpyrrolidon 1,25 g Magnesiumstearat 0,063 g * enthaltend 22,3 Gew.-% Ranitidin, ausgedrückt als Base
Alle Pulver, ausgenommen das Magnesiumstearat, wurden miteinander unter Erhalt eines gleichförmigen Gemisches vermengt. Sodann wurde das Magnesiumstearat zugefügt, und die Pulver wurden kurze Zeit miteinander vermischt. Hierauf wurde das Gemisch verpreßt, wodurch Tabletten mit einer Gesamtmasse von ungefähr 2,5 g, die jeweils 150 mg Ranitidin, ausgedrückt als Base bzw. Basenäquivalent, enthielten.
Beispiel 4 Wäßrige Suspension
Wirkstoffresinat 100 g Hydroxypropylmethylcellulose 5g Pfefferminzaroma 5g Saccharin 0,3 g Sorbitlösung B.P.C. 100 g Propylhydroxybenzoat 0,15 g Butylhydroxybenzoat 0,075 g gereinigtes Wasser auf 1000 ml
Das Wirkstoffresinat wird in einer Lösung der Hydroxypropylmethylcellulose in gereinigtem Wasser, das die anderen Komponenten der Formulierung enthält, dispergiert und die resultierende Suspension wird auf das Volumen eingestellt und gut durchgemischt. 6
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Beispiel 5 Wäßrige Suspension
Wirkstoffresinat' 12g Xanthangummi 0,2 g Avicel RC591” (Wz der FMC) 1.5 g Natrium-Saccharinat 0,1 g Propylhydroxybenzoat 0,15 g Butylhydroxybenzoat 0,075 g Pfefferminzaroma 0,5 g Titandioxid 0,2 g Ethanol 7,5 ml Sorbitlösung BPC 10 g gereinigtes Wasser auf 100 ml * enthaltend 25 Gew.-% Ranitidin, ausgedrückt als Base ** Gemisch aus 89 Gew.-% mikrokristalliner Cellulose und 11 Gew.-% Natriumcarboxymethylcellulose
Das Natrium-Saccharinat wurde in der Hauptmenge des Wassers aufgelöst und der Xanthangummi und das Avicel RC591 wurden unter heftigem Mischen zugefügt. Die Hydroxybenzoate und das Aromamittel wurden in dem Ethanol aufgelöst und zu dem Gemisch zugesetzt. Danach wurden die Sorbitlösung, das Titandioxid und das Wirkstoffresinat zugesetzt. Die resultierende Suspension wurde mit Wasser auf das Volumen eingestellt und unter Verwendung eines Hoch-Schermischers durchgemischt, wodurch eine homogene Suspension erhalten wurde.
Beispiel 6 Wäßrige Suspension, in der das Wirkstoffresinat in situ gebildet wird
Ranitidin-Hydrochlorid 33,6 g Amberlite IRP-69 Harz 200 g Hydroxypropylmethylcellulose sg Pfefferminzaroma 5g Saccharin 0,3 g Sorbitlösung B.P.C. 100 g Propylhydroxybenzoat 0,15 g Butylhydroxybenzoat 0,075 g gereinigtes Wasser auf 1000 ml
Das Ranitidin-Hydrochlorid wird in einer Lösung der Hydroxypropylmethylcellulose in gereinigtem Wasser, das die anderen Komponenten der Zubereitung enthält, aufgelöst. Das Harz wird zugesetzt und die resultierende Suspension wird auf das Volumen eingestellt und gut durchgemischt. 7
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Beispiel 7
Rekonstituierbare wäßrige Suspension
Wirkstoffresinat* 12,0 g Xanthangummi 0,2 g Avicel RC591** 1,5 g Natrium-Saccharinat 0,3 g Sorbinsäure 0,2 g Natriummethylhydroxybenzoat 0,12g Natriumpropylhydroxybenzoat 0,08 g Pfefferminzaroma 0,5 g Titandioxid 0,2 g Sorbitpulver 20 g * enthaltend 25 Gew.-% Ranitidin, ausgedrückt als Base ” Gemisch aus 89 Gew.-% mikrokristalliner Cellulose und 11 Gew.-% Natriumcarboxymethylcellulose
Alle Pulver werden in einem geeigneten Mischer zur nachfolgenden Abfüllung in einer 150 ml-Flasche vermengt. Zum Zeitpunkt der Abgabe werden 80 ml Trinkwasser zugesetzt und das Gemisch wird geschüttelt, wodurch 100 ml Suspension erhalten werden, die 150 mg Ranitidinbase äquivalent pro 5 ml enthalten,
Beispiel 8
Rekonstituierbare wäßrige Suspension, bei der das Wirkstoffresinat in situ gebildet wird freie Ranitidinbase 3g Amberlite IRP-64 4g Xanthangummi 0,2 g Avicel RC591’ 1.5 g Natrium-Saccharinat 0,3 g Sorbinsäure 0,2 g Natriummethylhydroxybenzoat 0,12 g Natriumpropylhydroxybenzoat 0,08 g Pfefferminzaroma 0,5 g Titandioxid 0,2 g Sorbitpulver 20 g ’ Gemisch aus 89 Gew.-% mikrokristalliner Cellulose und 11 Gew.-% Natriumcarboxymethylcellulose
Verfahrensweise wie im Beispiel 7. 8
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Beispiel 9
Rekonstitutierbare wäßrige Suspension, bei der das Wirkstoffresinat in situ gebildet wird
Ranitidin-Hydrochlorid 3,36 g Amberlite IRP-64 4,0 g Natriumhydrogencarbonat 0,8 g Xanthangummi 0,2 g Avicel RC591' 1,5 g Natrium-Saccharinat 0,3 g Sorbinsäure 0.2 g Natriummethylhydroxybenzoat 0,12 g Natriumpropylhydroxybenzoat 0.08 g Pfefferminzaroma 0,5 g Titandioxid 0,2 g Sorbitpulver 20 g ' Gemisch aus 89 Gew.-% mikrokristalliner Cellulose und 11 Gew.-% Carboxymethylcellulose
Verfahrensweise wie in Beispiel 7.
Beispiel 10
Rekonstituierbare wäßrige Suspension in Einheitsdosis
Wirkstoffresinat’ 0 6g Xanthangummi 20 mg Pfefferminzaroma 10 mg Aspartame 20 mg Xylit 2 9 ’ enthaltend 25 Gew.-% Ranitidinbase, ausgedrückt als Base
Die Pulver wurden in einem geeigneten Mischer miteinander vermengt und in einen Einheitsdosisbehälter eingefüllt. Die Dosis wird dadurch hergestellt, daß das Pulver in etwa 20 ml Trinkwasser eingeleert wird und daß 30 Sekunden lang gerührt wird.
Alternative Zucker, wie Sorbit, Mannit, Dextrose oder Saccharose, können anstelle des Xylits verwendet werden. Alternative Intensivsüßmittel, wie Natrium-Saccharinat, Cyclamat, Thaumatin und Acesulfam K, können anstelle des Aspartam verwendet werden.
Beispiel 11 Wäßrige Suspension in rekonstituierbarer Einheitsdosis, bei der das Wirkstoffresinat in situ gebildet wird
Ranitidinbase 0,15 g Amberlite IRP-64 0,2 g Xanthangummi 20 mg Pfefferminzaroma 10 mg Aspartam 20 mg Xylit 2 mg
Verfahrensweise wie in Beispiel 10. 9
AT 401 614 B
Beispiel 12
Rekonstituierbare wäßrige Suspension in Einheitsdosis, bei der das Wirkstoffresinat in situ gebildet wird
Ranitidin-Hydrochlorid 0,168 g Amberiite IRP-88 0,2 g Xanthangummi 20 mg Pfefferminzaroma 10 mg Aspartam 20 mg Xylit 2 mg
Verfahrensweise wie in Beispiel 10. Beispiel 13
Nichtwäßrige Suspension
Wirkstoffresinat’ 12g Aspartam 1 g Pfefferminzaroma 0,5 g Xylit 15g kolloidales Siiiciumdioxid 0,2 g fraktioniertes Kokosnußöl auf 100 ml * enthaltend 25 Gew.-% Ranitidin, ausgedrückt als Base
Wirkstoffresinat und Xylit werden in der Hauptmenge des fraktionierten Kokusnußöis durch Hoch-Schermischen dispergiert. Die restlichen Bestandteile werden zugesetzt und in einem geeigneten Mischer damit vermengt. Die Suspension wurde mit fraktioniertem Kokosnußöl auf das Volumen aufgefüllt und gut durchgemischt. Jeweils 5 ml Suspension enthalten 150 mg Ranitidin, ausgedrückt als Base.
Alternative Zucker, wie Mannit, Sorbit, Saccharose oder Dextrose, können anstelle des Xylits verwendet werden. Andere geeignete Öle, wie Erdnußöl oder Sojabohnenöl, können anstelle des fraktionierten Kokosnußöls verwendet werden.
Beispiel 14
Weichgelatine-Kaukapsel pro Kapsel Wirkstoffresinat’ Aspartam Aromatisierungsmittel fraktioniertes Koskosnußöl 0,6 g 20 mg qs 0,8 g * enthaltend 25% Gew.-% Ranitidin, ausgedrückt als Base
Das Wirkstoffresinat und die anderen Pulver werden in dem fraktionierten Kokusnußöl unter Verwendung eines geeigneten Hoch-Schermischers dispergiert, und die resultierende Suspension wird in Weichgelatine-Kaukapseln eingefüllt. Jede Kapsel enthält 150 mg Ranitidin, ausgedrückt als Base. 10

Claims (13)

  1. AT 401 614 B Beispiel 15 Gegossene Kautablette pro Tablette Wirkstoffresinat* 0,6 g Aspartam 0,01 g Aromatisierungsmittel 0,005 g Theobromaöl 0,36 g Witepsol H15” 1,8 g ' enthaltend 25 Gew.-% Ranitidin, ausgedrückt als Base ” Triglycerid-Suppositoriengrundlage, hergestellt von Dynamit Nobel Das Witepsol H15 und das Theobromaöl wurden miteinander geschmolzen und auf 36 ”C erhitzt. Die Feststoffe wurden eingearbeitet und das geschmolzene Gemisch wurde in Tablettenformen eingegossen. Nach der Verfestigung wurden die Tabletten herausgenommen. Jede Tablette enthält 150 mg Ranitidin, ausgedrückt als Base. Patentansprüche 1. Harzadsorbat, gebildet aus Ranitidin und einem synthetischen schwach sauren oder stark sauren Kationenaustauscherharz auf Basis eines Copolymers von Styrol, Acrylsäure oder Methacrylsäure mit Divinylbenzol.
  2. 2. Harzadsorbat nach Anspruch 1, wobei das synthetische Kationenaustauscherharz ein Copolymeres aus Styrol und Divinylbenzol, das sulphoniert ist, oder ein Copolymeres aus Methacrylsäure und Divinylbenzol ist, das eine Carboxyl- oder Carboxylatgruppe enthält.
  3. 3. Harzadsorbat nach Anspruch 1 oder 2, wobei das synthetische Kationenaustauscherharz in Säureform oder in Form eines Salzes mit einem Alkalimetall vorliegt.
  4. 4. Harzadsorbat nach Anspruch 1, wobei das synthetische Kationenaustauscherharz ein Methacrylsäure-Divinylbenzolharz in Form der freien Säure ist.
  5. 5. Harzadsorbat nach einem der Ansprüche 1 bis 4, welches 5 bis 70 % Ranitidin, ausgedrückt als Masse der freien Ranitidinbase bezogen auf die Masse des Harzadsorbats, enthält.
  6. 6. Harzadsorbat nach Anspruch 5, welches 20 bis 30 % Ranitidin enthält.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung eines Harzadsorbats nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man ein synthetisches schwach saures bzw. stark saures Kationenaustauscherharz auf Basis eines Copolymers von Styrol, Acrylsäure oder Methacrylsäure mit Divinylbenzol mit Ranitidin oder einem physiologisch annehmbaren Salz davon komplexiert.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man das synthetische Kationenaustauscherharz mit Ranitidin oder Ranitidin-Hydrochlorid komplexiert.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man Ranitidin als freie Base mit einem Methacrylsäure-Divinylbenzolharz in Form der freien Säure komplexiert.
  10. 10. Pharmazeutisches Präparat für die orale Verabreichung vorzugsweise in Form von kaubaren oder lutschbaren Tabletten, eines Granulats bzw. einer wäßrigen oder nicht wäßrigen Suspension, welches ein Umsetzungsprodukt von Ranitidin mit einer Säure enthält, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Harzadsorbat nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch 11 AT 401 614 B annehmbaren Träger oder Vehikel enthält.
  11. 11. Pharmazeutisches Präparat für die orale Verabreichung, welches als Trockenprodukt für die Rekonstitution mit einem wäßrigen Träger vor dem Gebrauch formuliert ist, und ein Umsetzungsprodukt von Ranitidin mit einer Säure enthält, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Harzadsorbat nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Vehikel enthält.
  12. 12. Pharmazeutisches Ranitidin-Präparat für die orale Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form eines Trockenproduktes, das Ranitidin oder ein physiologisch annehmbares Salz davon und ein synthetisches schwach saures oder stark saures Kationenaustauscherharz auf Basis eines Copolymers von Styrol, Acrylsäure oder Methacrylsäure mit Divinylbenzol, wie bei Anspruch 1 angegeben, zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Vehikel enthält, zur nachfolgenden in situ Bildung eines Harzadsorbats nach Anspruch 1 in einem wäßrigen Träger formuliert ist.
  13. 13. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es Ranitidin oder Ranitidin-Hydrochlorid und ein synthetisches Kationenaustauscherharz, wie bei den Ansprüchen 2 bis 4 angegeben, enthält. 12
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