NO175131B - Fremgangsmåte for fremstilling av et harpiksadsorbat av ranitidin - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av nye derivater av ranitidin. Disse kan anvendes i forbedrede formuleringer av ranitidin, spesielt til oral administrering.

Ranitidin, N-[2-[[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]metyl]-thio]etyl]-N'-metyl-2-nitro-l,1-etendiamin, og dets fysiologisk akseptable salter er beskrevet og krevet beskyttet i britisk patentsøknad nr. 1565966, og en spesiell krystallinsk form av ranitidinhydroklorid er beskrevet og krevet beskyttet i britisk patentsøknad nr. 2084580B. I begge disse beskrivelser er det referanse til formuleringer for oral administrering, som kan ta form av for eksempel tabletter, kapsler, granuler, pulvere, løsninger, siruper, suspensjoner eller tabletter eller pastiller til bukkal administrering. Orale preparater av ranitidin er også beskrevet i britisk patentsøknad nr. 2142820A..

Ranitidin er en sterk histamin H2-antagonist, som i form av sitt hydrokloridsalt er vidt anvendt i behandling av tilstander hvor det er en fordel å senke mavens surhet. Slike tilstander inkluderer sår på mave og tolvfingertarm, tilbakeløpsøsofagitt og Zollinger-Ellison-syndrom. Ranitidin kan også anvendes profy-laktisk i kirurgiske prosedyrer, og i behandling av allergiske og inflammatoriske tilstander hvor histamin er en kjent formidler.

Oral administrering utgjør en foretrukket vei for administrering av ranitidin. Ranitidin har imidlertid, til felles med mange medikamentstoffer, en iboende bitter smak, og dette er en ulempe med visse typer orale preparater. Videre er det vel kjent at pasienter ikke kan fullføre en nødvendig medisinkur hvis de får forskrevet en oral presentasjon som er spesielt ubehagelig i smak. Problemene som resulterer fra den bitre smak av ranitidin, er spesielt akutte i slike formuleringer som tyggbare tabletter, granuler, pulvere, løsninger eller suspensjoner. I noen utstrek-ning kan den bitre smak maskeres ved anvendelse av søtnings- og/ eller aromastoffer, selv om dette ikke er helt tilfredsstillende, og en ubehagelig ettersmak kan fortsatt forbli i munnen. I til-legg kan det være omstendigheter hvorunder det er ønskelig eller uegnet å anvende et søtnings- og/eller aromastoff.

Forskjellige metoder er blitt beskrevet for å maskere den bitre smak forbundet med medikamentstoffet, inkludert anvendelse av ionbytteharpikser, og anvendelse av kationbytteharpikser er blitt beskrevet for å maskere den bitre smak av visse medikamenter som inneholder amin eller amingrupper. Eksempler på slike medikamenter inkluderer nikotinamid, difenhydramin, dekstrometorfan, klorfeniramin og pseudoefedrin. Anvendelse av ionbytteharpikser er imidlertid ikke blitt beskrevet som en måte for å maskere den bitre smak forbundet med H2-reseptor-antagonister, inkludert ranitidin.

Vi har nå funnet at smaken av ranitidin kan maskeres tilfredsstillende ved å danne et kompleks med en ionbytteharpiks, for å gi et harpiksadsorbat som i det vesentlige er fritt for den bitre smak forbundet med ranitidin.

Således tilveiebringer•foreliggende oppfinnelse et harpiksadsorbat som er et kompleks dannet mellom ranitidin og en syntetisk kationbytteharpiks, i henhold til den fremgangsmåte som er beskrevet i krav 1.

Ved hjelp av ovennevnte fremgangsmåte maskeres smaken av ranitidin.

Den syntetiske kationbytteharpiks kan for eksempel være en kopolymer av styren eller akryl- eller metakrylsyre med en vinyl-aromatisk forbindelse slik som divinylbenzen, og harpiksen kan få sin utvekslingsaktivitet fra enten svakt eller sterkt sure grupper slik som karboksylsyre- eller sulfonsyregrupper. Eksempler på egnede harpikser er de som er kopolymerer av styren og divinylbenzen som er sulfonert, eller kopolymerer av metakrylsyre og divinylbenzen, inkludert slike som er tilgjengelige kommersielt som Dowex harpikser (tilgjengelige fra Dow Chemical Company) eller Amberlite harpikser (tilgjengelige fra Rohm & Haas). Harpiksen kan enten være i syreform eller i form av et salt med et alkali-metall (for eksempel natrium eller kalium).

Harpiksene bør være ikke-toksiske og farmasøytisk akseptable.

Ranitidin kan anvendes til å danne adsorbatet i form av enten sin frie base eller et fysiologisk akseptabelt salt. Slike salter inkluderer salter med uorganiske eller organiske syrer slik som hydroklorid, hydrobromid, sulfat-, acetat-, maleat-, suksinat-, fumarat- og askorbat-saltene.

Et spesielt foretrukket salt til anvendelse ved oppfinnelsen er hydroklorid.

Eksempler på adsorbater er de som dannes ved å bringe et salt av ranitidin, mer spesielt hydrokloridet, i kontakt med en sulfonert styren-divinylbenzenharpiks i saltform, mer spesielt natriumsalter (for eksempel Amberlite IRP-69), eller med en metakrylsyre-divinylbenzenharpiks i salt-form, mer spesielt kaliumsalter (for eksempel Amerlite IRP-88); eller ranitidin (fri base) med en metakrylsyre-divinylbenzen-harpiks i fri syreform (for eksempel Amberlite IRP-64).

Adsorbater dannet fra metakrylsyre-divinylbenzenharpiks i fri syreform er spesielt foretrukket. Slike adsorbater kan dannes ved å bringe harpiksen i kontakt med ranitidin i form av et salt (mer spesielt hydrokloridet) eller mer foretrukket med ranitidin som fri base.

Selv om alle forhold mellom ranitidin og harpiks i adsorbatet er innen rekkevidden av oppfinnelsen, kan ranitidin-innholdet i adsorbatet for eksempel være i området på 5% til 70% på et vekt-over-vekt-grunnlag, uttrykt i vekten av ranitidin som fri base. Ranitidininnholdet av adsorbatet er fortrinnsvis 15% til 55%, mer foretrukket 20% til 30%.

Resinadsorbatet kan fremstilles ved å blande den syntetiske kationbytteharpiks med en løsning av ranitidin-base eller et salt av dette (mer spesielt ranitidin hydroklorid) i et egnet løsnings-middel, for eksempel vann. Alternativt kan en løsning av ranitidin eller et salt av dette passeres gjennom en kolonne av kationbytte-harpiksen.

Harpiksadsorbatet kan inkorporeres i en farmasøytisk sammensetning til oral administrering, ved å anvende en eller flere fysiologisk akseptable bærere eller tilsetningsstoffer.

Således kan en farmasøytisk sammensetning til oral anvendelse i human- eller veterinær-medisin omfatte et harpiksadsorbat av ranitidin kompleksdannet med en syntetisk kationbytteharpiks, som dannes ved å bringe en syntetisk kationbytteharpiks i kontakt med ranitidin eller et fysiologisk akseptabelt salt av dette.

Mengden av ranitidin i den orale formulering er fortrinnsvis i området 50-600 mg, mer foretrukket 50-400 mg, og spesielt 150-3 00 mg pr. doseringsenhet uttrykt som vekten av fri base. Enhets-dosen kan administreres for eksempel en til fire ganger daglig, fortrinnsvis en eller to ganger. Den nøyaktige dose vil avhenge av naturen og alvorlighetsgraden av tilstanden som skal behandles, og det vil også forstås at det kan være nødvendig å gjøre rutine-messige variasjoner i dosering avhengig av pasientens alder og vekt.

Det fremstilte harpiksadsorbat kan benyttes i tabletter, kapsler, granuler, pulvere, tabletter eller pastiller til bukkal administrering eller væskepreparater slik som suspensjoner. Granuler og pulvere kan inntas direkte eller dispergeres i vann eller annen egnet bærer før administrering. Kapsler kan være av den harde eller myke gelatintype, inkludert tyggbare myke gelatinkapsler.

Tygge- eller suge-tabletter (inkludert støpte tyggbare tabletter) , tyggbare myke gelatinkapsler, granuler og vandige eller ikke-vandige suspensjoner representerer spesielle doseringsformer, hvorav tygge- eller sugetabletter, granuler og vandige eller ikke-vandige suspensjoner er spesielt foretrukket.

Sammensetningene kan utformes ved å anvende konvensjonelle bærere eller tilsetningsstoffer og veletablerte teknikker.

Således kan for eksempel granuler for direkte inntak eller for rekonstruering før administrering fremstilles ved å granulere harpiksadsorbatet med et bindemiddel (for eksempel polyvinyl-pyrrolidon eller hydroksypropylmetylcellulose) og andre egnede tilsetningsstoffer slik som fyllstoffer (for eksempel sukkere slik som laktose, sukrose, dextrose, fruktose og mannose eller sukker-alkoholer slik som sorbitol, xylitol og mannitol). Tabletter av harpiksadsorbatet kan oppnåes ved å sammenpresse granuler med egnede tablettdannende hjelpemidler slik som smøremidler (for eksempel magnesiumstearat) og tilleggsbindemiddel. Støpte tyggbare tabletter kan fremstilles ved å inkorporere harpiksadsorbatet i en eller flere lavsmeltepunktsfettbaser (f.eks. triglycerid-baser). Kapsler kan fremstilles ved å dispergere restadsorbatet i en egnet bærer slik som fraksjonert kokosnøttolje, og anvende standardutstyr til fylling av myke og harde gelatinkapsler.

Vandige suspensjoner kan oppnåes ved å dispergere harpiksadsorbatet i en egnet vandig bærer slik som vann eller vandig alkohol (for eksempel etanol), eventuelt med tilsetning av egnete viskositetsfremmende middel (midler) (for eksempel cellulose-derivater eller xantangummi). Ikke-vandige suspensjoner kan oppnåes ved å dispergere harpiksadsorbatet i en egnet ikke-vann-basert bærer, eventuelt med tilsetning av egnet(e) viskositetsfremmende middel (midler) (for eksempel kolloidalt silisium-dioksyd, hydrogenerte spiselige fettstoffer eller aluminium-stearat). Egnete ikke-vandige bærere inkluderer for eksempel mandelolje, arachisolje, soyabønneolje eller fraksjonerte vegeta-bilske oljer slik som fraksjonert kokosnøttolje. Konserverings-middel (-midler) (for eksempel metyl, etyl, propyl- eller butyl-hydroksybenzoater, natriumbenzoat eller sorbinsyre) kan være inkludert som egnet.

Vannbaserte suspensjoner av harpiksadsorbatet kan om ønsket dannes in situ ved å tilsette harpiksen til en løsning av ranitidin eller et fysiologisk akseptabelt salt av dette i en egnet vandig bærer eller, mer foretrukket, ved å tilsette vann til en tørr blanding av harpiksen og ranitidinet eller ranitidinsaltet i pulver eller granulatform.

De forskjellige typer av preparat kan eventuelt inneholde masse- og/eller sterke søtningsmidler, aromastoffer og/eller fargestoffer.

Farmasøytiske preparater som inneholder harpiksadsorbat fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan presenteres for enkelt-eller multidose-anvendelse. En enkeltdose kan for eksempel presenteres som et tørrprodukt som omfatter enten harpiksadsorbatet eller en blanding av harpiksen og ranitidinet eller ranitidin-saltet (sammen med passende tilsetningsstoff(er)) inneholdt i en pose eller annen enhetsdosebeholder. Innholdet kan så tilsettes til vann eller annen egnet bærer før anvendelse. En enkelt-dose av en ikke-vandig suspensjon kan presenteres som en ferdig bestående suspensjon i en egnet utformet enhetspakke.

De følgende eksempler A til E illustrerer fremstillingen av harpiksadsorbater i henhold til oppfinnelsen.

Eksempel A

10 g [Amberlite IRP-69 (en sulfonsyreharpiks i natriumsalt-form)] ble vasket med vann. En løsning av ranitidinhydroklorid (20 g i 100 ml vann) ble tilsatt til den våte harpiks. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i omtrent 3 timer. Harpiksmaterialet ble filtrert av og vasket, først med vann og så med aceton. Dette ble så tørket ved å utsette det for tørr atmosfære ved romtemperatur. Det tørkede harpiksadsorbat inneholdt 37% ranitidin i vekt og var i det vesentlige smakløst.

Eksempel B

En løsning av ranitidin som fri base (15 g) i destillert vann (100 ml) ble tilsatt til en rørt suspensjon av Amberlite IRP-64 (en karboksylsyreharpiks i fri syreform) (35 g) i destillert vann (150 ml). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer, og det faste stoff ble så oppsamlet og vasket, først med vann og så med aceton. Produktet ble tørket under vakuum ved romtemperatur. Det tørkete harpiksadsorbat inneholdt 27% ranitidin i vekt og var i det vesentlige smakløst.

Eksempel C

Omtrent 200 g Amberlite IRP-69 ble suspendert i destillert vann (2 liter) og rørt i 30 minutter. Røring ble så avbrutt og suspensjonen tillatt å avsette seg i 3 0 minutter. Væskelaget ble kastet og de faste stoffer resuspendert i ytterligere 2 liter destillert vann. Denne røring og avsettingsprosedyre ble gjentatt fire ganger til.

Harpiksen ble så pakket i en 9 cm i diameter kromatografi-kolonne. En løsning av ranitidinhydroklorid (10 vekt/vol.%) i destillert vann ble så passert gjennom kolonnen under gravita-sjonskraft inntil konsentrasjonen av ranitidinhydroklorid tilsatt til kolonnen var omtrent lik konsentrasjonen som ble eluert.

Medikamentresinatet ble fjernet fra kolonnen, vasket med vann (3x2 00 ml), absolutt etanol (3x2 00 ml) og tørket under vakuum for å gi et medikamentresinat som inneholdt 51 vekt% ranitidin-base-ekvivalent, hvorav smaken var signifikant forbedret sammenlignet med ranitidinhydroklorid.

Eksempel D

Ranitidinhydroklorid (300 g) ble løst i destillert vann (1 liter). Dette ble tilsatt til Amberlite IRP-88 (en karboksylsyreharpiks i kaliumsaltform) (200 g) og den resulterende suspensjon rørt ved romtemperatur i 3 timer. Røringen ble så avbrutt og det faste stoff tillatt å avsette seg i 2 timer.

Væsken ble kastet, det faste stoff resuspendert i destillert vann (1 liter), rørt i 2 timer og så tillatt å avsette seg før man kastet væsken.

Det faste stoff ble resuspendert i destillert vann (1 liter) som inneholdt ranitidinhydroklorid (3 00 g). Etter røring i 3 timer ble det faste stoff isolert ved filtrering, vasket med destillert vann (3 x 3 00 ml), vasket med absolutt etanol (3 x 3 00 ml) og tørket under vakuum. Det resulterende medikamentresinat inneholdt 17 vekt% ranitidinbase-ekvivalent og var i det vesentlige smakløst.

Eksempel E'

Ranitidinhydroklorid (5,6 g) ble løst i en løsning av natrium-hydroksyd (0,64 g) i destillert vann (100 ml). Til dette ble det tilsatt Amberlite IRP-64 (10 g) og den resulterende suspensjon rørt ved romtemperatur i 3 timer. Harpiksen ble funnet å ha absorbert 80% av ranitidinhydrokloridet fra løsningen og ga et medikamentresinat som inneholdt 28 vekt% ranitidinbase-ekvivalent. Medikamentresinatet ble isolert ved filtrering, vasket med vann

(3 x 30 ml) og absolutt etanol (3 x 30 ml) og tørket under vakuum, for å gi et produkt som i det vesentlige var smakløst.

De følgende eksempler 1 til 15 illustrerer farmasøytiske sammensetninger i henhold til oppfinnelsen hvor medikamentresinatet spesielt er et harpiksadsorbat beskrevet i eksemplene ovenfor, mer spesielt et ranitidin-Amberlite IRP-64 resinat. Andre medikament-resinater dannet ved å bringe andre syntetiske kationbytteharpikser i kontakt med ranitidin eller et fysiologisk akseptabelt salt av dette kan utformes på lignende måte.

Eksempel 1 Tørre granuler

Medikamentresinatet, xylitol og peppermyntearoma ble blandet sammen, granulert ved å anvende en løsning av hydroksypropyl-cellulose i vandig etanol og så tørket.

Eksempel 2 Ty<gg>bar eller su<g>bar tablett

Det granulerte materiale fremstilt i (a) ovenfor blir sammenpresset til tabletter ved å anvende en egnet tablettpresse til-passet med passende stempler.

Eksempel 3 Tyggbar tablett

Alle pulverne med unntak av magnesiumstearatet ble blandet sammen for å gi en jevn blanding. Magnesiumstearatet ble så tilsatt og pulverne blandet en kort stund. Blandingen ble så sammenpresset for å gi tabletter med totalvekt omtrent 2,5 g, idet hver inneholdt 150 mg ranitidinbase-ekvivalent.

Eksempel 4 Vandig suspensjon

Medikamentresinatet blir dispergert i en løsning av hydroksypropylmetylcellulose i renset vann som inneholder de andre komponenter av formuleringen, og den resulterende suspensjon blir justert til volum og blandet godt.

Eksempel 5 Vandig suspensjon

Natriumsakkarin ble løst i hovedmengden av vannet, og xantangummi og Avicel RC591 ble tilsatt med kraftig blanding. Hydroksy-benzoatene og aromastoff ble løst i etanol og tilsatt til blandingen, fulgt av sorbitolløsningen, titaniumdioksyd og medikamentresinat. Den resulterende suspensjon ble laget opp til volum med vann og blandet ved å anvende en mikser med høy-skjærkraft, for å gi en homogen suspensjon.

Eksempel 6 Vandig suspensjon hvori medikamentresinatet blir blandet in situ.

Ranitidinhydrokloridet løses i en løsning av hydroksypropylmetylcellulose i renset vann som inneholder de andre komponentene av formuleringen. Harpiksen blir tilsatt, og den resulterende suspensjon justeres til volum og blandes godt.

Eksempel 7 Rekonstruerbar vandig suspensjon

Alle pulvere ble blandet sammen ved å anvende en egnet mikser for påfølgende fylling i en 150 ml flaske. Ved tiden for fordeling blir 80 ml drikkevann tilsatt, og blandingen rystes for å gi 100 ml suspensjon som inneholder 150 mg ranitidinbase-ekvivalent pr. 5 ml.

Eksempel 8 Rekonstruerbar vandig suspensjon hvori medikamentresinatet blir dannet in situ.

Eksempel 9 Rekonstruerbar vandig suspensjon hvori medikamentresinatet blir dannet in situ Eksempel 10 Rekonstruerbar enhetsdose, vandig suspensjon

Pulverne ble blandet sammen ved å anvende en egnet mikser og fylt i en enhetsdosebeholder. Dosene fremstilles ved å tømme pulveret i omtrent 2 0 ml drikkevann og røre i 3 0 sekunder.

Alternative sukkere slik som sorbitol, mannitol, dekstrose eller sukrose kan anvendes istedenfor xylitol. Alternative sterke løsningsmidler slik som natriumsakkarin, cyklamat, taumatin og acesulfam K kan anvendes istedenfor aspartam.

Eksempel li Rekonstruerbar enhetsdose, vannsuspensjon hvor medikamentresinatet blir dannet in situ

Metode som i eksempel 10.

Eksempel 12 Rekonstruerbar enhetsdose, vandig suspensjon hvori medikamentresinatet blir dannet in situ

Fremgangsmåte som i eksempel 10.

Eksempel 13 Ikke- vandig suspensjon

Medikamentresinatet og xylitol ble dispergert i hovedmengden av den fraksjonerte kokosnøttolje ved høyskjærsblanding. De gjen-værende ingredienser ble tilsatt og blandet inn ved å anvende en egnet mikser. Suspensjonen ble laget opp til volum med fraksjonert kokosnøttolje og blandet godt. Hver 5 ml suspensjon som inneholder 150 mg ranitidinbase-ekvivalent.

Alternative sukkere slik som mannitol, sorbitol, sukrose eller dekstrose kan anvendes istedenfor xylitol. Andre egnede oljer slik som arachisolje eller soyabønneolje kan anvendes istedenfor fraksjonert kokosnøttolje.

Eksempel 14 Tyggbar myk qelatinkapsel

Medikamentresinatet og andre pulvere blir dispergert i den fraksjonerte kokosnøttolje ved å anvende en egnet mikser med høyskjærkraft, og den resulterende suspensjon blir fylt i tyggbare myke gelatinkapsler. Hver kapsel inneholder 150 mg ranitidinbase-ekvivalent.

Eksempel 15 Støpt tyggbar tablett

Witepsol H15 og teobromaolje ble smeltet sammen og oppvarmet til 36°C. De faste stoffer ble inkorporert og den smeltede blanding støpt i tablettformede former. Etter at de var blitt gjort faste ble tablettene fjernet, idet hver tablett inneholdt 150 mg ranitidinbase-ekvivalent.

Claims (6)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et harpiksadsorbat av ranitidin kompleksdannet med en syntetisk kationbytteharpiks, karakterisert ved at en syntetisk kationbytteharpiks bringes i kontakt med ranitidin eller et fysiologisk akseptabelt salt av dette i løsning, idet den syntetiske kationbytteharpiks er en kopolymer av styren og divinylbenzen som er sulfonert eller er en kopolymer av metakrylsyre og divinylbenzen.

2. Fremgangsmte i henhold til krav 1, karakterisert ved at den syntetiske kationbytteharpiks anvendes i syreform eller i form av et salt med et alkali-metall.

3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at det som syntetisk kationbytteharpiks anvendes en metakrylsyre/divinylbenzenharpiks i fri syreform.

4. Fremgangsmåte i henhold til hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at det fremstilles et adsorbat som inneholder 5-70% ranitidin uttrykt i vekt av ranitidin som fri base basert på vekten av harpiksadsorbat.

5. Fremgangsmåte i henhold til krav 4, karakterisert ved at det fremstilles et adsorbat som inneholder 20-30% ranitidin.

6. Fremgangsmåte i henhold til et hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at den syntetiske kationbytteharpiks bringes i kontakt med ranitidin eller ranitidinhydroklorid.