SE508343C2 - Läkemedelsadsorbat - Google Patents

Description

508 343 Olika metoder har föreslagits för maskering av läkemedelssubstansers beska smak, såsom användning av jonbytare. Användning av katjonbytare har sålunda föreslagits för maskering av den beska smaken av vissa läkemedel inne- hållande amingrupper eller amidgrupper. Exempel pá sådana läkemedel är nikotinamid, difenhydramin, dextrometorfan, klor- feniramin och pseudoefedrin. Användning av jonbytare har emellertid icke föreslagits för maskering av den beska smaken hos H -receptorantagonister, såsom ranitidin. 2 Man har nu funnit att ranitidins smak kan maskeras på tillfredsställande sätt genom bildning av ett komplex med en jonbytare. Härvid erhålles ett hartsadsorbat som är i huvudsak fritt från ranitidinets beska smak.

Föreliggande uppfinning avser sålunda ett harts- adsorbat för oral administrering innefattande ett komplex bildat mellan ranitidin och en syntetisk katjonbytare, varvid den syntetiska katjonbytaren är en sulfonerad sam- polymer av styren och divinylbensen eller en sampolymer av metakrylsyra och divinylbensen.

Uppfinningen avser även ett förfarande för fram- ställning av ett hartsadsorbat av ranitidin, varvid en syntetisk katjonbytare bringas i kontakt med ranitidin eller fysiologiskt godtagbart salt därav.

Vidare avser uppfinningen ett förfarande för maske- ring av ranitidinets smak, varvid en syntetisk katjonby- tare bringas i kontakt med ranitidin eller ett fysiolo- giskt godtagbart salt därav till bildning av ett harts- adsorbat, vilket är i huvudsak fritt från ranitidinets beska smak.

Den syntetiska katjonbytaren kan t ex vara en av de kommersiellt tillgängliga DowexCPjonbytarna från Dow Che- mical Company eller AmberliteC%jonbytarna från Rohm & Haas. Jonbytaren kan föreligga antingen i syraform eller i form av ett salt med en 508 343 alkalimetall, såsom natrium eller kalium.

De använda jonbytarna bör vara ogiftiga och farma- ceutiskt godtagbara.

Vid bildning av adsorbatet enligt uppfinningen kan ranitidin användas antingen i form av fri bas eller i form av ett fysiologiskt godtagbart salt. Dylika salter innefattar salter med oorganiska och organiska syror, såsom hydrokloriden, hydrobromiden, sulfatet, acetatet, maleatet, succinatet, fumaratet och askorbatet. Ett särskilt föredraget salt enligt föreliggande uppfinning är hydrokloriden.

Såsom exempel på adsorbat enligt uppfinningen kan man nämna adsorbat bildade genom att ett salt av ranitidin, särskilt hydrokloriden, har bragts i kontakt med ett sulfo- nerat styren-divinylbensen-harts i saltform, särskilt natriumform (t ex Amberlitáâ IRP-69), eller med ett metakryl- syra-divinylbensen-harts i saltform, särskilt kaliumsaltet (t ex Amberlitág IRP-88). Framställningen kan även ske genom att ranitidin i form av fri bas bringas i kontakt med ett metakrylsyra-divinylbensen-harts i fri syraform (t ex Amberlite IRP-64).

Man föredrager särskilt adsorbat bildade av metakryl- syra-divinylbensen-harts i fri syraform. Dylika adsorbat kan framställas genom att hartset bringas i kontakt med ranitidin i form av ett salt (särskilt hydrokloriden) eller företrädesvis med ranitidin i form av fri bas. Även om alla förhållanden mellan ranitidin och harts är möjliga i adsorbatet enligt föreliggande uppfinning, är ranitidinhalten i adsorbatet exempelvis 5-70 vikt-%, räknat såsom ranitidin i form av fri bas. Ranitidinhalten i adsorbatet är företrädesvis 15-55 vikt-%, allra helst 20-30 vikt-%.

Hartsadsorbatet kan framställas genom att den syntetiska katjonbytaren blandas med en lösning av ranitidin i form av fri bas eller ett salt därav (särskilt ranitidin- -hydroklorid) i ett lämpligt lösningsmedel, t ex vatten. Alter- nativt kan en lösning av ranitidin eller ett salt därav ledas genom en kolonn av katjonbytaren. 508 343 Hartsadsorbatet kan införlivas i en farmaceutisk komposition för oral administrering, varvid. man använder en eller flera fysiologiskt godtagbara bärare eller vehiklar.

Föreliggande uppfinning avser sålunda även en farmaceutisk komposition för oral användning inom humanmedicin eler veterinärmedicin. Denna komposition innefattar ett hartsadsorbat av ranitidin i form av ett komplex bildat mellan ranitidin och en syntetisk katjonbytare. Detta komplex bildas genom att en syntetisk katjonbytare bringas i kontakt med ranitidin eller ett fysiologiskt godtagbart salt därav.

Mängden ranitidin (uttryckt såsom vikten av fri bas) i den orala kompositionen är företrädesvis 50-600 mg per doseringsenhet, ännu hellre 50-400 mg och allra helst 150-300 mg. Doseringsenheten kan exempelvis administreras 1-4 gånger per dygn, företrädesvis en eller två gånger. Den exakta dosen beror på naturen och allvarligheten av det tillstånd som behandlas, och det bör inses att det kan vara nödvändigt att variera dosen med hänsyn tagen till patientens ålder och kroppsvikt.

Kompositionerna enligt uppfinningen kan exempelvis ha formen av tabletter, kapslar, granuler eller pulver. Man kan även använda tabletter eller små kakor för buckal admi- nistrering, och man kan använda flytande preparat, såsom suspensioner. Granuler och pulver kan intas direkt, eller de kan dispergeras i vatten eller någon annan lämplig vehikel före administrering. Kapslar kan utgöras av hårda eller mjuka gelatinkapslar, inklusive tuggbara mjuka gelatin- kapslar.

Såsom exempel på specifika doseringsformer kan man nämna tuggtabletter eller sugtabletter (inklusive gjutna tuggtabletter), tuggbara mjuka gelatinkapslar, granuler och vat enhaltiga eller icke-vattenhaltiga suspensioner. Av dessa föredrages särskilt tuggtabletter eller sugtabletter, granuler och vattenhaltiga eller icke-vattenhaltiga suspen- sioner.

Kompositionerna kan beredas enligt välkända metoder med användning av konventionella bärare eller vehiklar.

Granuler för direkt intagande eller för rekonstituering före administrering kan exempelvis framställas genom att 508 543 hartsadsorbatet granuleras med ett bindemedel (t ex poly- vinylpyrrolidon eller hydroxipropylmetylcellulosa) och andra lämpliga vehiklar, såsom fyllmedel (t ex sockerföreningar, såsom laktos, sackaros, dextros, fruktos och mannos, eller sockeralkoholer, såsom sorbitol, xylitol och mannitol).

Tabletter av hartsadsorbatet kan framställas genom att granulerna pressas med lämpliga tabletthjälpmedel, såsom smörjmedel (t ex magnesiumstearat) och ytterligare bindemedel.

Gjutna tuggtabletter kan framställas genom att hartsadsorbatet införlivas i en eller flera fettbaser med låg smältpunkt, t ex triglyceridbaser. Kapslar kan framställas genom att hartsadsorbatet dispergeras i en lämplig vehikel, såsom fraktionerad kokosnötolja, varefter standardutrustning användes för fyllning av mjuka eller hårda gelatinkapslar.

Vattensuspensioner kan framställas genom att harts- adsorbatet dispergeras i en lämplig vattenhaltig vehikel, såsom vatten eller vattenhaltig alkohol (t ex etanol), even- tuellt med tillsats av lämpliga viskositetsökande medel (t ex cellulosaderivat eller xantangummi). Icke-vattenhaltiga suspensioner kan framställas genom att hartsadsorbatet dis- pergeras i en lämplig icke-vattenhaltig vehikel, eventuellt med tillsats av lämpliga viskositetsökande medel (t ex kolloidal kiseldioxid, hydrerade ätliga fetter eller alu- miniumstearat). Såsom exempel på lämpliga icke-vattenhaltiga vehiklar kan man nämna mandelolja, jordnötsolja, sojaolja och fraktionerade vegetabiliska oljor, t ex fraktionerad kokosnöt- olja. Om så önskas kan konserveringsmedel tillsättas, t ex metyl-, etyl-, propyl- eller butyl-hydroxibensoat, natrium- bensoat eller sorbinsyra.

Vattenbaserade suspensioner av hartsadsorbatet kan eventuellt bildas in situ genom att jonbytarhartset sättes till en lösning av ranitidin eller ett fysiologiskt godtagbart salt därav i en lämplig vattenhaltig vehikel, eller ännu hellre genom att vatten sättes till en torr blandning av jonbytarhartset och ranitidin eller ranitidinsalt i pulverform eller granulär form.

De olika typerna av preparat kan eventuellt innehålla sockerföreningar och/eller starka sötningsmedel, smakämnen och/ eller färgämnen. 508 343 De farmaceutiska kompositionerna enligt uppfinningen kan framställas i form av endospreparat eller flerdospreparat.

Ett endospreparat kan t ex ha formen av en torr produkt inne- fattande antingen hartsadsorbatet eller en blandning av jon- bytarhartset och ranitidin eller ranitidinsalt (tillsammans med lämpliga vehiklar) i en liten påse eller någon annan behållare för enhetsdoser. Innehållet i behållaren kan sedan sättas till vatten eller någon annan lämplig vehikel före användning. Ett endospreparat av en icke-vattenhaltig suspension kan ha formen av en färdigberedd suspension i en lämpligt utformad enhetsför- packning.

De följande exemplen A-E illustrerar framställning av hartsadsorbat enligt föreliggande uppfinning.

Exempel A 10 g Amberlitég IRP-69 (en sulfonsyrajonbytare i nat- riumform) tvättades med vatten. En lösning av 20 g ranitidin- -hydroklorid i 100 ml vatten sattes till den fuktiga jon- bytaren. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under ca 3 h.

Hartsmaterialet avfiltrerades och tvättades, först med vatten och sedan med aceton. Materialet torkades sedan i en torr atmosfär vid rumstemperatur. Det torkade hartsadsorbatet inne- höll 37 vikt-% ranitidin och var i huvudsak smaklöst.

Exempel B En lösning av 15 g ranitidin i form av fri bas i 100 ml destillerat vatten sattes till en omrörd suspension av 35 g AmberlitéÉ)IRP-64 (en karboxylsyrajonbytare i fri syra- form) i 150 ml destillerat vatten. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 3 h, varpå det fasta materialet uppsamla- des och tvättades först med vatten och sedan med aceton. Pro- dukten torkades under vakuum vid rumstemperatur. Det torkade hartsadsorbatet innehöll 27 vikt-% ranitidin och var i huvudsak smaklöst.

Exempel C Ca 200 g Amberlitéä IRP-69 suspenderades i 2 l destil- lerat vatten och omrördes under 30 min. Omrörningen avbröts därefter, och suspensionen fick sedimentera under 30 min. Det 508 343 flytande skiktet bortkastades, och det fasta materialet sus- penderades på nytt i 2 l destillerat vatten. Omrörningen och sedimenteringen upprepades ytterligare fyra gånger.

Jonbytarhartset packades sedan i en kromatografikolonn med diametern 9 cm. En lösning av ranitidin-hydroklorid i destillerat vatten (10 g per 100 ml) leddes genom kolonnen under inverkan av tyngdkraften till dess att koncentrationen av ranitidin-hydroklorid i den lösning som infördes i kolonnen var ungefär lika med koncentrationen i den lösning som lämnade kolonnen.

Läkemedelsresinatet uttogs ur kolonnen, tvättades med vatten (tre gånger 200 ml) och med absolut etanol (tre gånger 200 ml) och torkades under vakuum. Härvid erhölls ett läke- medelsresinat innehållande 51 vikt-% ranitidin (räknat såsom fri bas). Produkten hade avsevärt bättre smak än ranitidin- -hydroklorid.

Exempel D 300 g ranitidin-hydroklorid löstes i 1 l destillerat vatten. Lösningen sattes till 200 g Amberlitég) IRP-88 (en karboxylsyrajonbytare i kaliumform), och den resulterande suspensionen omrördes vid rumstemperatur under 3 h. Omrörningen avbröts därefter, och det fasta ämnet fick sedimentera under 2 h. Vätskan bortkastades, det fasta materialet suspenderades på nytt i 1 l destillerat vatten, suspensionen omrördes under 2 h, det fasta ämnet fick sedimentera och vätskan bortkastades, Det fasta materialet suspenderades därefter på nytt i 1 l destillerat vatten innehållande 300 g ranitidin-hydro- klorid. Sedan blandningen fått stå under 3 h isolerades det fasta materialet genom filtrering, varpå det tvättades med destillerat vatten (tre gånger 300 ml) och med absolut etanol (tre gånger 300 ml) samt torkades under vakuum. Det resul- terande läkemedelsresinatet innehöll 17 vikt-% ranitidin (räknat såsom fri bas), och det var i huvudsak smaklöst.

Exempel E 5,6 g ranitidin-hydroklorid löstes i en lösning av 0,64 g natriumhydroxid i 100 ml destillerat vatten. Till den erhållna lösningen sattes 10 g Amberlitéä IRP-64, och den re- 508 345 sulterande suspensionen omrördes vid rumstemperatur under 3 h.

Jonbytarhartset visade sig ha absorberat 80% av ranitidin- -hydrokloriden från lösningen under bildning av ett läke- medelsresinat innehållande 28 vikt-% ranitidin (räknat såsom fri bas). Läkemedelsresinatet isolerades genom filtrering, tvättades med vatten (tre gånger 30 ml) och med absolut etanol (tre gånger 30 ml) samt torkades under vakuum. Härvid erhölls en produkt som var i huvudsak smaklös.

De följande exemplen 1-15 illustrerar farmaceutiska kompositioner enligt föreliggande uppfinning, vari läkemedels- resinatet särskilt är ett hartsadsorbat beskrivet i de före- gående exemplen, framför allt ett ranitidin-Amberlitéc)IRP-64- -resinat. Andra läkemedelsresinat bildade genom kontakt mellan andra syntetiska katjonbytare och ranitidin eller ett fysio- logiskt godtagbart salt därav kan beredas till kompositioner på liknande sätt.

Exempel 1. Torra granuler Läkemedelsresinat innehållande 25 vikt-% 50 g ranitidin (såsom fri bas) Xylitol 144 g Smakämne på basis av pepparmint 1 g Hydroxipropylmetylcellulosa 5 g Läkemedelsresinatet, xylitolen och smakämnet blandades med varandra, och blandningen granulerades med användning av en lösning av hydroxipropylmetylcellulosan i vattenhaltig etanol. De bildade granulerna torkades därefter.

Exempel 2. Tuggtablett eller sugtablett Det i exempel 1 framställda granulerade materialet pressades till tabletter med användning av en lämplig tablett- press försedd med lämpliga stansar.

Exempel 3. Tuggtablett Läkemedelsresinat innehållande 22,3 vikt-% 6,72 g ranitidin (såsom fri bas) Mannitol 16,2 9 Aspartam 015 9 9 Smakämne på basis av grönmynta 0,25 g Polyvinylpyrrolidon 1,25 g Magnesiumstearat 0,063 g Alla de pulverformiga materialen förutom magnesium- stearatet blandades med varandra till en likformig blandning.

Därefter tillsattes magnesiumstearatet, och det hela blandades under en kort tid. Blandningen pressades sedan till tabletter med en total vikt av ca 2,5 g. Varje tablett innehöll 150 mg ranitidin (räknat såsom fri bas).

Exempel 4. Vattensuspension Läkemedelsresinat _ 100 g Hydroxipropylmetylcellulosa 5 g Smakämne på basis av pepparmint 5 g Sackarin 0,3 g Sorbitollösning BPC 100 g Propylhydroxibensoat 0,15 g Butylhydroxibensoat 0,075 Renat vatten till 1 000 ml Läkemedelsresinatet dispergerades i en lösning av hydroxipropylmetylcellulosan i renat vatten innehållande de andra komponenterna i kompositionen. Den resulterande suspen- sionens volym inställdes på önskat värde, och suspensionen blandades grundligt.

Exempel 5. Vattensuspension Läkemedelsresinat innehållande 25 vikt-% 12 g ranitidin (såsom fri bas) Xantangummi 0,2 g Avicel RC591 (blandning av 89 vikt-% 1,5 g mikrokristallin cellulosa och 11 vikt-% natriumkarboximetylcellulosa) Natriumsackarin 0,1 g Propylhydroxibensoat 0,15 g Butylhydroxibensoat 0,075 g Smakämne på basis av pepparmint 0,5 g Titandioxid 0,2 g 508 343 10 Etanol 7,5 ml Sorbitollösning BPC 10 g Renat vatten till 100 ml Natriumsackarinet löstes i huvuddelen av vattnet, varpå xantangummit och Avicel RC591 tillsattes under kraftig omrör- ning. Hydroxibensoaterna och smakämnet löstes i etanolen och sattes till blandningen. Därefter tillsattes sorbitollösningen, titandioxiden och läkemedelsresinatet. Den resulterande sus- pensionen inställdes på önskad volym genom tillsättning av vatten. Det hela blandades medelst en blandare med stor skjuv- kraft för framställning av en homogen suspension.

Exempel 6. Vattensuspension vari läkemedelsresinatet bildas in 23.9 Ranitidin-hydroklorid 33,6 g Amberlite IRP-69 200 g Hydroxipropylmetylcellulosa 5 g Smakämne på basis av pepparmint 5 g Sackarin 0,3 g Sorbitollösning BPC 100 g Propylhydroxibensoat 0,15 g Butylhydroxibensoat 0,075 g Renat vatten till 1 000 ml Ranitidin-hydrokloriden löstes i en lösning av hydroxipropylmetylcellulosan i renat vatten innehållande de andra komponenterna i kompositionen. Därefter tillsattes jon- bytaren, och den resulterande suspensionen inställdes på önskad volym och blandades grundligt.

Exempel 7. Rekonstituerbar vattensuspension Läkemedelsresinat innehållande 25 vikt-% 12,0 g ranitidin (såsom fri bas) Xantangummi 0,2 g Avicel RC591 (blandning av 89 vikt-% 1,5 g mikrokristallin cellulosa och 11 vikt-% natriumkarboximetylcellulosa) Natriumsackarin 0,3 g 508 343 11 Sorbinsyra 0,2 g Natriummetylhydroxibensoat 0,12 g Natriumpropylhydroxibensoat 0,08 g Smakämne på basis av pepparmint 0,5 g Titandioxid 0,2 g Sorbitolpulver 20 g Alla de pulverformiga materialen blandades med använd- ning av en lämplig blandare, varpå blandningen hälldes i en flaska med volymen 150 ml. Vid användningstillfället tillsattes 80 ml dricksvatten, och blandningen omskakades. Härvid erhölls 100 ml suspension innehållande 150 mg ranitidin (räknat såsom fri bas) per 5 ml.

Exempel 8. Rekonstituerbar vattensuspension vari läkemedels- resinatet bildas in situ Ranitidin i form av fri bas 3 g Amberlitéä IRP-64 4 g Xantangummi 0,2 g Avicel RC591 (blandning av 89 vikt-% 1,5 g mikrokrístallin cellulosa och 11 vikt-% natriumkarboximetylcellulosa) Natriumsackarin 0,3 g Sorbinsyra 0,2 g Natriummetylhydroxibensoat 2 0,12 g Natriumpropylhydroxibensoat 0,08 g Smakämne på basis av pepparmint 0,5 g Titandioxid 0,2 g Sorbitolpulver 20 g Framställningsmetoden var densamma som i exempel 7.

Exempel 9. Rekonstituerbar vattensuspension vari läkemedels- resinatet bildas in situ Ranitidin-hydroklorid 3,36 g Amberlite IRP-64 4,0 g Natriumvätekarbonat 0,8 g Xantangummi 0,2 g 12 Avicel RC591 (blandning av 89 vikt-% 1,5 g mikrokristallin cellulosa och 11 vikt-% natriumkarboximetylcellulosa) Natriumsackarin 0,3 g Sorbinsyra 0,2 g Natriummetylhydroxibensoat 0,12 g Natriumpropylhydroxibensoat 0,08 g Smakämne på basis av pepparmint 0,5 g Titandioxid 0,2 g Sorbitolpulver 20 g Framställningsmetoden var densamma som i exempel 7.

Exempel 10. Rekonstituerbar vattensuspension i form av doseringsenhet Läkmedelsresinat innehållande 25 vikt-% 0,6 g ranitidin (såsom fri bas) Xantangummi 20 mg Smakämne på basis av pepparmint 10 mg Aspartam 20 mg Xylitol 2 g De pulverformiga materialen blandades med varandra med användning av en lämplig blandare, och blandningen hälldes i en behållare för enhetsdoser. Vid användningstillfället fram- ställdes den önskade dosen genom att pulverblandningen i behållaren hälldes i ca 20 ml dricksvatten, varpå det hela omrördes under 30 s.

Alternativa sockerföreningar, såsom sorbitol, mannitol, dextros eller sackaros, kan användas i stället för xylitol.

Alternativa starka sötningsmedel, såsom natriumsackarin, cykla- mat, taumatin och acesulfam K, kan användas i stället för aspartam. 508 343 13 Exempel 11. Rekonstituerbar vattensuspension i -form av doseringsenhet vari läkemedelsresinatet bildas in situ Ranitidin i form av fri bas 0,15 g Amberlitáæ IRP-64 0,2 g Xantangummi 20 mg Smakämne på basis av pepparmint 10 mg Aspartam 20 mg Xylitol 2 g Framställningsmetoden är densamma som i exempel 10.

Exempel 12. Rekonstituerbar vattensuspension i form av doseringsenhet vari läkemedelsresinatet bildas in situ Ranitidin-hydroklorid 0,168 g AmberlitáÉ)IRP-88 0,2 g Xantangummi 20 mg Smakämne på basis av pepparmint 10 mg Aspartam 20 mg Xylitol 2 g Framställningsmetoden är densamma som i exempel 10.

Exempel 13. Icke-vattenhaltig suspension Läkemedelsresinat innehållande 25 vikt-% 12 g ranitidín (såsom fri bas) Aspartam 1 g Smakämne på basis av pepparmint 0,5 g Xylitol 15 g Kolloidal kiseldioxid 0,2 g Fraktionerad kokosnötolja till 100 ml 508 543 14 Läkemedelsresinatet och xylitolen dispergerades i huvuddelen av den fraktionerade kokosnötoljan med hjälp av en blandare med stor skjuvkraft. De övriga beståndsdelarna tillsattes och inblandades med användning av en lämplig blandare. Suspensionen inställdes på önskad volym med fraktionerad kokosnötolja och blandades väl. Suspensionen inne- håller 150 mg ranitidin (räknat såsom fri bas) per 5 ml suspen- sion.

Alternativa sockerföreningar, såsom mannitol, sorbitol, sackaros eller dextros, kan användas i stället för xylitol.

Andra lämpliga oljor, såsom jordnötsolja eller sojaolja, kan användas i stället för fraktionerad kokosnötolja.

Exempel 14. Tuggbara mjuka gelatinkapslar per kapsel Läkemedelsresinat innehållande 25 vikt-% 0,6 g ranitidin (såsom fri bas) Aspartam 20 mg Smakämne valfri mängd Fraktionerad kokosnötolja 0,8 g Läkemedelsresinatet och de andra pulverformiga beståndsdelarna dispergerades i den fraktionerade kokosnötoljan med användning av en lämplig blandare med stor skjuvkraft. Den resulterande suspensionen hälldes i tuggbara mjuka gelatin- kapslar. Varje kapsel innehåller 150 mg ranitidin (räknat såsom fri bas).

Exempel 15. Gjuten tuggbar tablett per tablett Läkemedelsresinat innehållande 25 vikt-% 0,6 g ranitidin (såsom fri bas) Aspartam 0,01 g Smakämne 0,005 g Kakaoolja 0,36 g Witepsol H15 (suppositoriebas i form av 1,8 g triglycerid från Dynamit Nobel) 508 343 15 Witepsol H15 och kakaoolja smältes tillsammans och värmdes till 36°C. De fasta ämnena inblandades i smältan, och den smälta blandningen göts i tablettformade formar. När blandningen hade stelnat avlägsnades tabletterna ur formarna.

Varje tablett innehöll 150 mg ranitidin (räknat såsom fri bas).

Claims (18)

508 343 10 15 20 25 30 16 PATENTKRAV
1. l. Hartsadsorbat innefattande ett komplex bildat mellan ranitidin och en syntetisk katjonbytare k ä n - n e t e cbk n a t av att den syntetiska katjonbytaren är en sulfonerad sampolymer av styren och divinylbensen eller en sampolymer av metakrylsyra och divinylbensen.
2. 2. Hartsadsorbat enligt krav 1, k ä n n e t e c k - n a t av att den syntetiska katjonbytaren föreligger i syraform eller i form av ett salt med en alkalimetall.
3. 3. Hartsadsorbat enligt krav l, k ä n n e t e c k - n a t av att den syntetiska katjonbytaren är ett metak- rylsyradivinylbensenharts i fri syraform.
4. 4. Hartsadsorbat enligt något av kraven 1-3, k ä n- n e t e c k n a t av att det innehåller 5-70 viktprocent ranitidin (räknat såsom fri bas).
5. 5. Hartsadsorbat enligt krav 4, k ä n n e t e c k - n a t av att det innehåller 20-30 viktprocent ranitidin.
6. 6. Förfarande för framställning av ett hartsadsorbat enligt något av kraven 1-5, k ä n n e t e c k n a t av att en syntetisk katjonbytare bringas i kontakt med rani- tidin eller ett fysiologiskt godtagbart salt därav.
7. 7. Förfarande enligt krav 6, k ä n n e t e c k - n a t av att den syntetiska katjonbytaren bringas i kon- takt med ranitidin eller ranitidin-hydroklorid.
8. 8. Förfarande enligt krav 6, k ä n n e t e c k - n a t av att ranitidin i form av fri bas bringas i kon- takt med ett metakrylsyra-divinylbensenharts i fri syra- form.
9. 9. Farmaceutisk komposition för oral användning innefattande ett hartsadsorbat enligt något av kraven l-5 tillsammans med minst en farmaceutiskt godtagbar bärare eller vehikel.
10. 10. Farmaceutisk komposition enligt krav 9 i form av tuggtabletter eller sugtabletter. 10 15 20 25 17 508 543
11. 11. Farmaceutisk komposition enligt krav 9 i form av granuler.
12. 12. Farmaceutisk komposition enligt krav 9 i form av vattensuspension.
13. 13. Farmaceutisk komposition enligt krav 9 i form av en icke-vattenhaltig suspension.
14. 14. Farmaceutisk komposition för oral användning innefattane ett hartsadsorbat enligt något av kraven 1-5 tillsammans med minst en farmaceutiskt godtagbar bärare eller vehikel, vilken komposition föreligger i form av en torr produkt avsedd att rekonstitueras med en vatten- haltig vehikel före användning.
15. 15. Farmaceutisk komposition för oral användning i form av en torr produkt innefattande ranitidin eller ett fysiologiskt godtagbart salt därav och en syntetisk kat- jonbytare samt minst en farmaceutiskt godtagbar bärare eller vehikel, vilken komposition är avsedd för bildning av ett hartsadsorbat enligt krav 1 in situ i en vatten- haltig vehikel,
16. 16. Farmaceutisk komposition enligt krav 15 inne- hållande ranitidin eller ranitidin-hydroklorid och en syntetisk katjonbytare enligt något av kraven 2-5.
17. 17. Farmaceutisk komposition enligt något av kraven 9-16 i form av en doseringsenhet innehållande 50-600 mg ranitidin (räknat såsom fri bas) per doseringsenhet.
18. 18.Farmaceutisk komposition enligt krav 17 inne- hållande 50-400 mg ranitidin per doseringsenhet.