FI92060B - Menetelmä ranitidiinin hartsiadsorbaatin valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä ranitidiinin hartsiadsorbaatin valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI92060B FI92060B FI892248A FI892248A FI92060B FI 92060 B FI92060 B FI 92060B FI 892248 A FI892248 A FI 892248A FI 892248 A FI892248 A FI 892248A FI 92060 B FI92060 B FI 92060B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ranitidine
- resin
- adsorbate
- exchange resin
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
- A61K47/585—Ion exchange resins, e.g. polystyrene sulfonic acid resin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Physiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
Description
92060
Menetelmä ranitidiinin hartsiadsorbaatin valmistamiseksi Förfarande för framställning av ranitidins hartsadsorbat
Keksinnön kohteena on menetelmä synteettisen kationinvaihto-hartsin kanssa kompleksoidun ranitidiinin hartsiadsorbaatin valmistamiseksi.
Ranitidiini, N-[2-[[[5-(dimetyyliamino)metyyli-2-furanyyli]-metyyli]tio]etyyli]-N'-metyyli-2-nitro-l,1-eteenidiamiini, ja sen fysiologisesti hyväksyttävät suolat on kuvattu ja niille on haettu suojaa patenttijulkaisussa GB-1565966, ja ranitidiinihydrokloridin erityinen kiteinen muoto on kuvatu ja sille on haettu suojaa patenttijulkaisussa GB-2084580B. Molemmissa näistä julkaisuista viitataan oraalisesti annettaviin valmisteisiin, jotka voivat olla esimerkiksi tablettien, kapseleiden, rakeiden, jauheiden, liuosten, siirappien, suspensioiden muodossa, tai poskeen annettavien tablettien tai pastillien muodossa. Ranitidiinin oraaliset valmisteet on esitetty myös patenttijulkaisussa GB-2142820B.
Ranitidiini on hydrokloridisuolanaan tehokas histamiinin H2-antagonisti, sitä käytetään laajalti tilojen hoitoon, joissa ruoansulatuskanavan happoisuuden alentaminen on eduksi. Tällaisiin tiloihin kuuluvat pohjukaissuolen ja mahan haavaumat, takaisinvuoto-ruokatorventulehdus ja Zollinger-Ellissonin oireyhtymä. Ranitidiinia voidaan käyttää myös ennalta estoon kirurgisten toimenpiteiden yhteydes-,· * sä, ja hoidettaessa allergisia- ja tulehdustiloja, joissa histamiinin taiedetään olevan välittäjänä.
Oraalinen anto on edullinen ranitidiinin antoreitti. Raniti-diinilla on kuitenkin monien muiden lääkeaineiden tavoin 2 92060 myötäsyntyisesti kitkerä maku, ja tämä on haitta erään tyyppisten oraalisten valmisteiden kohdalla. Edelleen tiedetään hyvin, että potilaat eivät ehkä nauti lääkettä kuurin loppuun mikäli heille on määrätty erityisen epämiellyttävän makuinen oraalisesti käytettävä valmiste. Ranitidiinin kitkerään makuun liittyvät ongelmat ovat erityisen ajankohtaisia sellaisten valmisteiden kohdalla, kuin pureskeltavat tabletit, rakeet, jauheet, liuokset tai suspensiot. Kitkerää makua voidaan peittää jossain määrin makeutusaineita ja/tai aromiaineita käyttäen vaikkakaan tämä ei ole täysin tyydyttävää, ja suuhen jää edelleen epämiellyttävä jälkimaku.
Lisäksi joissain tilanteissa makeutusaineiden ja/tai aromiaineiden käyttö saattaa olle ei-toivottua tai sopimatonta.
Lääkeaineisiin liittyvän kitkerän maun peittämiseen on kuvattu erilaisia menetelmiä, käsittäen ioninvaihtohartsien käytön, ja kationinvaihtohartsien käyttö on kuvattu määrättyjen amiini tai amidiryhmiä sisältävien lääkkeiden kitkerän maun peittämiseksi. Esimerkkejä tällaisista lääkkeistä ovat nikotiiniamidi, difenhydramidi, dekstrometorfaani, kloori-feniramiini ja pseudoefedriini. Ioninvaihtohartseja ei kuitenkaan ole kuvattu välineenä H2-reseptoriantagonistei-hin, käsittäen ranitidiinin, liittyvän kitkerän maun peittämisessä.
» »
Nyt on havaittu, että ranitidiinin maku voidaan peittää tyydyttävällä tavalla muodostamalla kompleksi ioninvaihto-hartsin kanssa, jolloin saadaan hartsiadsorbaatti, joka on olennainen vapaa ranitidiiniin liittyvästä kitkerästä mausta.
y
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että synteettinen kationinvaihtohartsi, joka on styreenin, akryy-lihapon tai metakryylihapon kopolymeeri vinyyliaromaattisen •« i 3 92060 yhdisteen kanssa, saatetaan kosketukseen raniditiinin tai sen fysiologisesti hyväksyttävän suolan kanssa liuottimessa.
Keksinnön edelleen toisen näkökannan mukaisesti toimitetaan menetelmä ranitidiinin hartsiadsorbaatin valmistamiseksi, joka käsittää synteettisen kationinvaihtohartsin asettamisen kontaktiin ranitidiinin tai sen fysiologisesti hyväksyttävän suolan kanssa.
Synteettinen kationinvaihtohartsi on styreenin tai akryyli-tai metakryylihapon kopolymeeri vinyyliaromaattisen yhdisteen kuten divinyylibentseenin kanssa, ja hartsin ioninvaih-toaktiivisuus saattaa olla peräisin joko heikosti tai vahvasti happamista ryhmistä kuten karboksyylihappo- tai sul-fonihapporyhmistä. Esimerkkejä sopivista hartseista ovat styreenin ja divinyylibentseenin sulfonoidut kopolymeerit, tai metkryylihapon ja divinyylibentseenin kopolymeerit, käsittäen kaupallisesti Dowex-hartseina (toimittaa Dow Chemical Company) tai Amberlite-hartseinä (toimittaa Rohm &
Haas) saatavat. Hartsi saattaa olla joko happomuodossa tai alkalimetallisuolan (esimerkiksi natriumin tai kaliumin) muodossa.
Käytettyjen hartsien on oltava e-toksisia ja farmaseuttisesti hyväksyttäviä.
Ranitidiinia voidaan käyttää keksinnön mukaan joko vapaassa emäsmuodossa tai fysiologisesti hyväksyttävänä suolana.
Tällaiset suolat käsittävät epäorgaaniset ja orgaaniset suolat kuten hydrokloridi-, hydrobromidi-, sulfaatti-, , asetaatti-, maleaatti-, sukkinaatti-, fumaraatti- ja askor-- baattisuolat. Erityisen edullinen keksinnön mukaisesti käytettäväksi on hydrokloridi.
Keksinnön mukaan adsorbaatit muodostetaan esimerkiksi saattamalla ranitidiinin suola, erityisemmin hydrokloridi, « * 4 92060 kontaktiin suolamuodossa, erityisemmin natriumsuolana (esimerkiksi Amberlite IRP-69), olevan sulfonoidun styreeni/di-vinyylibentseeni-hartsin kanssa, tai suolamuodossa, erityisemmin kaliumsuolana (esimerkiksi Amberlite IRP-88), olevan metakryylihappo/divinyylibentseeni-hartsin; tai ranitidiini (vapaa emäs) vapaassa happomuodossa (esimerkiksi Amberlite IRP-64) olevan metakrylihappo/divinyylibentseeni-hartsin kanssa.
Erityisen edullisia adsorbaatteja ovat vapaassa happomuodossa olevasta metakryylihappo/divinyylibentseeni-hartsista muodostetut. Sellaisia adsorbaatteja voidaan valmistaa saattamalla hartsi kontaktiin suolan (erityisemmin hydroklo-ridin) muodossa olevan ranitidiinin, tai edullisemmin, vapaassa emäsmuodossa olevan ranitidiinin kanssa.
Vaikkakin kaikki ranitidiinin ja hartsin suhteet kuuluvat keksinnön suoja-alaan, saattaa adsorbaatin ranitidiinipitoi-suus olla esimerkiksi alueella 5 - 70 % paino/paino-pohjalta ilmaistuna ranitidiinin vapaan emäksen painona. Adsorbaatin ranitidiinipitoisuus on edullisesti 15 - 55 %, edullisemmin 20 - 30 %.
Hartsiadsorbaatti voidaan valmistaa sekoittamalla synteettinen kationinvaihtohartsi ranitidiinin vapaan emäksen tai sen . suolan (erityisemmin ranitidiinihydrokloridin) liuoksen kanssa sopivassa liuottimessa, esimerkiksi vedessä. Vaihtoehtoisesti ranitidiini tai sen suola voidaan kuljettaa kat-ioninvaihtokolonnin läpi.
Hartsiadsorbaatti voidaan sisällyttää oraaliseen antoon : tarkoitettuun farmaseuttiseen valmisteeseen yhtä tai useam- paa fysiologisesti hyväksyttävää väli- tai täyteainetta käyttäen. * 5 92060
Ranitidiinin määrä oraalisissa valmisteissa on edullisesti alueella 50 - 60 mg, edullisemmin 50 - 400 mg, ja erityisesti 150 - 300 mg annosteluyksikköä kohden vapaan emäksen painona ilmaistuna. Yksikköannos saatetaan antaa esimerkiksi 1-4 kertaa päivässä, edullisesti kerran tai kahdesti. Täsmällinen annos riippuu hoidettavan tilan luonteesta ja vakavuudesta, ja on myös otettava huomioon annostelulle välttämätön tavallinen potilaan iästä ja painosta johtuva vaihtelu.
Valmisteet voivat olla esimerkiksi tablettien, kapseleiden, rakeiden, jauheiden, poskeen annettavien tablettien tai pastillien, tai nestemäisten valmisteiden kuten suspensioiden muodossa. Rakeet ja jauheet voidaan ottaa sellaisenaan tai veteen tai muuhun sopivaan väliaineeseen dispergoituna.
Kapselit saattavat olla kovasta tai pehmeästä gelatiinista, käsittäen pureskeltavat pehmeät gelatiinikapselit.
Pureskeltavat tai imeskeltävät tabletit (käsittäen valetut pureskeltavat tabletit), pureskeltavat pehmeät gelatiinikapselit, rakeet, ja vesipohjaiset ja vedettömät suspensiot edustavat erityisiä annostelumuotoja, joista pureskeltavat tai imeskeltävät tabletit, rakeet ja vesipohjaiset tai vedettömät suspensiot ovat erityisen edullisia.
• · ’ Koostumus voidaan valmistaa tavanomaisia väli- tai lisäaineita käyttäen ja hyväksi todetuilla tekniikoilla.
Siten esimerkiksi sellaisenaan käytettävät tai ennen käyttöä uudelleen muodostettavat rakeet voidaan valmistaa rakeistamalla hartsiadsorbaatti sitoja-aineen (esimerkiksi polyvinyyli-f .*· pyrrolidonin tai hydroksipropyylimetyyliselluloosan) ja muiden 6 92060 sopivien lisäaineiden kuten täyteaineiden (esimerkiksi sokerien kuten laktoosi, sukroosi, dekstroosi, fruktoosi ja mannoosi, tai sokerialkoholien kuten sorbitoli, ksylitoli ja mannitoli) kanssa. Hartsiadsorbaattitabletit voidaan saada puristamalla rakeet sopivien tabletinvalmistusapuaineiden kanssa kuten voiteluaineiden (esimerkiksi magnesiumstearaatti) ja muiden sito-ja-aineiden kanssa. Valetut pureskeltavat tabletit voidaan valmistaa sisällyttämällä hartsiadsorbaatti yhteen tai useampaan matalan sulamispisteen omaavaan rasvaperusaineeseen (esimerkiksi triglyseridiperustoihin). Kapselit voidaan valmistaa dispergoimalla hartsiadsorbaatti sopivaan väliaineeseen kuten kookosöljyjakeisiin ja täyttää pehmeisiin ja koviin gelatiini-kapseleihin vakiolaitteita käyttäen.
Vesisuspensiot voidaan valmistaa dispergoimalla hartsiadsor-baatti sopivaan vesivällaineeseen tai alkoholiin (esimerkiksi etanoli), valinnaisesti sopivia viskositeettia lisääviä aineita (esimerkiksi seiluloosajohdannaisia tai ksantaanikumia) lisäten. Vedettömiä suspensioita saadaan dispergoimalla hartsiad-sorbaatti sopivaan vedettömään perusvällaineeseen, valinnaisesti sopivia viskositeettia lisääviä aineita (esimerkiksi kolloidista piihappoa, hydrogenoituja syötäviä rasvoja tai alumiini-stearaattia) lisäten. Sopivia vedettömiä väliaineita ovat esimerkiksi manteliöljy, maapähkinäöljy, soijaöljy tai kasvisöljy-:· jakeet kuten kookospähkinäöljyjakeita. Haluttaessa voidaan lisätä säilöntäainetta tai -aineita (esimerkiksi metyyli-, etyyli-, propyyli- tai butyylihydroksibentsoaatteja, natrium-bentsoaattia tai sorbiinihappoa).
Hartsiadsorbaattien vesipohjaiset suspensiot voidaan valmistaa * haluttaessa,in situ lisäämällä hartsia ranitidiinin tai sen fysiologisesti hyväksyttävän suolan liuokseen sopivassa vesivä-1laineessa, tai erityisemmin lisäämällä jauhe- tai raemuodossa olevien hartsin ja ranitidiinin tai ranitidiini-suolan kuivaseokseen vettä.
« 7 92060
Erilaiset valmistemuodot voivat haluttaessa valinnaisesti sisältää tavallisia - ja/tai tehomakeutusaineita, aromiaineita ja/tai väriaineita.
Keksinnön mukaiset farmaseuttiset valmisteet saattavat olla yksittäisannoksina tai usean annoksen muodossa. Yksittäisannos saattaa esimerkiksi olla kuivatuotteena, joka käsittää joko hartsiadsorbaatin tai hartsin ja ranitidiinin tai ranitidiini-suolan (yhdessä sopivien lisäaineiden kanssa) sisällytettynä pienipussiin tai muuhun yksikköannosastiaan. Sisältö voidaan sitten lisätä veteen tai muuhun sopivaan väliaineeseen ennen käyttöä. Yksittäisannos tai vedetön suspensio saattaa olla valmiiksi muodostettuna suspensiona sopivassa suunnitellussa yksikköpakkauksessa.
Seuraavat esimerkit A - E valaisevat keksinnön mukaisten hartsiadsorbaattien valmistusta.
Esimerkki A
10 g Amberlite IRP-69:ää (sulfonihappohartsia natriumsuolana) pestiin vedellä. Kosteaan hartsiin lisättiin ranitidiinihyd-rokloridiliuosta (20 g 100 ml:ssa vettä). Seosta sekoitettiin noin 3 tuntia huoneenlämpötilassa, ja sitten kiinteä aine suo- • datettiin pois ja pestiin ensin vedellä ja sitten asetonilla.
Tämä kuivattiin sitten kuivalla ilmalla huoneenlämpötilassa. Kuivattu hartsiadsorbaatti sisälsi 37 paino-* ranitidiinia ja 011 olennaisen mauton.
Esimerkki B
4
Vapaan ranidiiniemäksen (15 g) liuos tislatussa vedessä . lisättiin Amberlite IRP-64:n (karboksyylihappohartsi vapaassa happomuodossa) (35 g) vesisuspensioon tislatussa vedessä.
Seosta sekoitettiin 3 tuntia huoneenlämpötilassa, ja kiinteä * 8 92060 aine kerättiin sitten ja pestiin ensin vedellä ja sitten asetonilla. Tuote kuivattiin tyhjiössä huoneenlämpötilassa.
Kuivattu hartsiadsorbaatti sisälsi 27 paino-* ranitidiinia ja oli olennaisen mauton.
Esimerkki C
Noin 200 g Amberlite IRP-69:ää suspendoitiin tislattuun veteen (2 litraa) ja sekoitettiin 30 minuuttia. Sitten sekoitus keskeytettiin ja suspensio sai asettua 30 minuuttia. Nesteker-ros poistettiin ja kiinteä aine suspendoitiin uudelleen edelleen 2 litraan tislattua vettä. Sekoitus- ja asettumismenettely toistettiin vielä neljästi.
Sitten hartsi lisättiin 9 cm halkaisijan kromatografiakolon-niin. Ranitidiinihydrokloridin (10 * paino/til) liuosta tislatussa vedessä laskettiin sitten kolonnin läpi painovoiman avulla kunnes kolonniin lisätyn ranitidiinihydrokloridin kon-sentraatio oli suunnilleen sama kuin eluoidun liuoksen kon-sentraatio.
Lääkeresinaatti poistettiin kolonnista, pestiin vedellä (3 x 200 ml), absoluuttisella etanolilla (3 x 200 ml) ja kuivattiin tyhjiössä, jolloin saatiin lääkeresinaatti, joka sisälsi 51 ,, paino-*/til. ranitidiiniemäsekvivalenttia. jonka maku oli parantunut merkittävästi ranitidiinihydrokloridin makuun verrattuna.
Esimerkki D
Ranitidiinihydrokloridi (300 g) liuotettiin tislattuun veteen (1 litra). Tämä lisättiin Amberlite IRP-80:aan (karboksyyli- ’ happohartsi kaiiumsuolana) (200 g) ja saatua suspensiota sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3 tuntia. Sitten sekoittaminen keskeytettiin ja kiinteä aines sai asettua 2 tuntia. Neste 9 92060 poistettiin, kiinteä aine suspendoitiin uudelleen tislattuun veteen (1 litra), sekoitettiin 2 tuntia ja annettiin sitten asettua ennen nesteen poistamista.
Kiinteä aine suspendoitiin uudelleen ranitidiinihydrokloridia (300 g) sisältävään tislattuun veteen (1 litra). 3 tunnin sekoituksen jälkeen kiinteä aine eristettiin suodattamalla, pestiin tislatulla vedellä (3 x 300 ml), pestiin absoluuttisella etanolilla (3 x 300 ml) ja kuivattiin tyhjiössä. Saatu lääkeresinaatti sisälsi 17 paino-Vtil ranitidiiniemäsekviva-lenttia, ja oli olennaisen mauton.
Esimerkki E
Ranitidiinihydrokloridi (5,6 g) liuotettiin natriumhydroksidin (0,64 g) liuokseen tislatussa vedessä (100 ml). Tähän lisättiin Amberlite IRP-64:ää (10 g). Osoittautui, että hartsi oli adsorboinut 80 fc liuoksen ranitidiinihydrokloridista, jolloin saatiin lääkeresinaatti, joka sisälsi 28 paino-Vpaino raniti-diiniemäsekvivalenttia. Lääkeresinaatti eristettiin suodattamalla, pestiin vedellä (3 x 30 ml) ja absoluuttisella etanolilla (3 x 30 ml), ja kuivattiin tyhjiössä, jolloin saatiin olennaisen mauton tuote.
Seuraavat esimerkit 1-15 valaisevat keksinnön mukaisia farma- • · < seuttisia valmisteita, joissa lääkeresinaatti on erityisesti edellä olevissa esimerkeissä kuvattu hartsiad-sorbaatti, erityisemmin ranitidiini/Amberlite IRP-64-resinaatti. Muita lää-keresinaatteja, jotka on muodostettu saattamalla muita synteettisiä kationinvaihtohartseja kontaktiin ranitidiinin tai : sen fysiologisesti hyväksyttävän suolan kanssa, voidaan val-1 mistaa tuotteiksi samalla tavoin.
92060 10
Esimerkki F
Sekoitettuun Ämberilite IRP-64 (22,2 g) suspensioon metano-lissa (70 ml) lisättiin ranitidiinin vapaan emäksen (7,8 g) metanoliliuoe (30 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin metanolilla (3 x 30 ml) ja kuivattiin tyhjössä lämpötilassa 50°C vakiopainoon. Saatu tuote oli valkoinen jauhe, joka sisälsi 24,2 paino-% ranitidiini emäsekvivalenttia, jossa kitkerä maku pääasiassa oli poistettu.
Liuokseen, jossa oli ranitidiinin vapaata emästä (3 g) absoluuttisessa etanolissa (50 ml) lisättiin Amberlite IRP-64 (7 g). Seosta sekoitettiin paluujäähdyttäen tunnin ja jäähdy- « tettiin huoneen lämpötilaan. Kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin absoluuttisella etanolilla (3 x 20 ml) ja kuivattiin tyhjössä lämpötilassa 50°c. Saatu tuote oli valkoinen jauhe, joka sisälsi 27,2 paino-% ranitidiinin emäsekvivalenttia, jossa lääkeaineen kitkerä maku oli pääasiassa poistettu. Tuotteen vesisisältö oli 0,9 paino-%.
BslmarKki M
Liuokseen, jossa oli ranitidiinin vapaata emästä (20,0 g) teollisessa metyylispriissä (IMS) (40 ml) lämpötilassa 60°C lisättiin sekoitettu liuos Amberlite IPR-64 (43,4 g) metyylispriissä (IMS) (182 ml) lämpötilassa 60°C. Saatu suspensio sekoitettiin lämpötilassa 60°C kaksi tuntia ja jäähdytettiin tämän jälkeen vähitellen sekoittaen huoneen lämpötilaan.
Kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin IMS:llä (3 x 64 ml) ja kuivattiin tyhjössä lämpötilassa 50°C. Saatu tuote (63,2 g) sisälsi noin 30 paino-% ranitidiinin emäsekvivalenttia.
Claims (5)
1. Menetelmä synteettisen kationinvaihtohartsin kanssa komp-leksoidun ranitidiinin hartsiadsorbaatin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että synteettinen kationinvaihtohart-si, joka on styreenin, akryylihapon tai metakryylihapon kopo-lymeeri vinyyliaromaattisen yhdisteen kanssa, saatetaan kosketukseen ranitidiinin tai sen fysiologisesti hyväksyttävän suolan kanssa liuottimessa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kationinvaihtohartsin ioninvaihtoaktiivisuus on peräisin joko heikosti tai vahvasti happamista ryhmistä.
3. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että synteettinen kationinvaihtohartsi on styreenin ja divinyylibentseenin sulfonoitu kopolymeeri, tai metakryylihapon ja divinyylibentseenin kopolymeeri.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että synteettinen kationinvaihtohartsi on vapaassa happomuodossa oleva metakryylihappo/divinyylibentseeni-hartsi.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tuotettu adsorbaatti sisältää 5 -70 % ranitidiinia ilmaistuna ranitidiinin vapaan emäksen painona hartsiadsorbaatin painosta. • I 4 92u60
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888811167A GB8811167D0 (en) | 1988-05-11 | 1988-05-11 | Medicaments |
| GB8811167 | 1988-05-11 | ||
| GB8816185 | 1988-07-07 | ||
| GB888816185A GB8816185D0 (en) | 1988-07-07 | 1988-07-07 | Medicaments |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI892248A0 FI892248A0 (fi) | 1989-05-10 |
| FI892248A FI892248A (fi) | 1989-11-12 |
| FI92060B true FI92060B (fi) | 1994-06-15 |
| FI92060C FI92060C (fi) | 1994-09-26 |
Family
ID=26293879
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI892248A FI92060C (fi) | 1988-05-11 | 1989-05-10 | Menetelmä ranitidiinin hartsiadsorbaatin valmistamiseksi |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5032393A (fi) |
| JP (1) | JP2944678B2 (fi) |
| KR (1) | KR890016968A (fi) |
| CN (1) | CN1027133C (fi) |
| AT (1) | AT401614B (fi) |
| AU (1) | AU624613B2 (fi) |
| BE (1) | BE1002159A5 (fi) |
| CA (1) | CA1337272C (fi) |
| CH (1) | CH679011A5 (fi) |
| CY (1) | CY1781A (fi) |
| DE (1) | DE3915347C2 (fi) |
| DK (1) | DK168934B1 (fi) |
| ES (1) | ES2011573A6 (fi) |
| FI (1) | FI92060C (fi) |
| FR (1) | FR2631232B1 (fi) |
| GB (1) | GB2218333B (fi) |
| GR (1) | GR1000358B (fi) |
| HK (1) | HK45094A (fi) |
| HU (2) | HU204994B (fi) |
| IE (1) | IE60722B1 (fi) |
| IL (1) | IL90245A (fi) |
| IT (1) | IT1232831B (fi) |
| LU (1) | LU87515A1 (fi) |
| MX (1) | MX173349B (fi) |
| MY (1) | MY104013A (fi) |
| NL (1) | NL8901188A (fi) |
| NO (1) | NO175131C (fi) |
| NZ (1) | NZ229064A (fi) |
| PH (1) | PH27612A (fi) |
| PL (1) | PL279377A1 (fi) |
| PT (1) | PT90523B (fi) |
| RU (1) | RU2033155C1 (fi) |
| SE (1) | SE508343C2 (fi) |
| SG (1) | SG48194G (fi) |
| YU (1) | YU47674B (fi) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5219563A (en) * | 1988-05-11 | 1993-06-15 | Glaxo Group Limited | Drug adsorbates |
| CA2002492A1 (en) * | 1988-11-11 | 1990-05-11 | Sandra T. A. Malkowska | Pharmaceutical ion exchange resin composition |
| GB8904182D0 (en) * | 1989-02-23 | 1989-04-05 | Glaxo Canada | Pharmaceutical compositions |
| SE9003902D0 (sv) * | 1990-12-07 | 1990-12-07 | Astra Ab | Solid dosage forms of a drug |
| GB8925484D0 (en) * | 1989-11-10 | 1989-12-28 | Glaxo Group Ltd | Process |
| AU8546591A (en) * | 1990-09-13 | 1992-04-15 | Smithkline Beecham Corporation | Non-aqueous liquid oral suspensions |
| SE9003903D0 (sv) * | 1990-12-07 | 1990-12-07 | Astra Ab | New pharmaceutical formulations |
| CA2098200A1 (en) * | 1990-12-21 | 1992-06-21 | William Joseph Kelleher | Polyamine drug-resin complexes |
| US5272137A (en) * | 1992-02-14 | 1993-12-21 | Mcneil-Pfc, Inc. | Aqueous pharmaceutical suspension for pharmaceutical actives |
| JP3207494B2 (ja) * | 1992-04-02 | 2001-09-10 | ロート製薬株式会社 | 水性懸濁製剤 |
| JP3278192B2 (ja) * | 1992-04-03 | 2002-04-30 | ロート製薬株式会社 | 徐放性液剤 |
| GB9211148D0 (en) * | 1992-05-26 | 1992-07-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
| GB9221414D0 (en) * | 1992-10-13 | 1992-11-25 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| JPH08510989A (ja) * | 1992-10-16 | 1996-11-19 | グラクソ、グループ、リミテッド | ラニチジン組成物 |
| CA2121435C (en) * | 1993-04-16 | 2002-01-22 | Sheila M. Ratnaraj | Aqueous pharmaceutical suspension and process for preparation thereof |
| GB9324409D0 (en) * | 1993-11-27 | 1994-01-12 | Smithkline Beecham Plc | Novel composition |
| US5538737A (en) * | 1994-11-30 | 1996-07-23 | Applied Analytical Industries, Inc. | Oral compositions of H2 -antagonists |
| US5980882A (en) * | 1997-04-16 | 1999-11-09 | Medeva Pharmaceuticals Manufacturing | Drug-resin complexes stabilized by chelating agents |
| CN1278738A (zh) * | 1997-11-10 | 2001-01-03 | 久光制药株式会社 | 药剂用缓释和含有该缓释剂的缓释性药物组合物 |
| JP4283355B2 (ja) * | 1997-11-10 | 2009-06-24 | 久光製薬株式会社 | 薬剤用徐放化剤及びそれを含有した徐放性医薬組成物 |
| US6514492B1 (en) | 1999-07-14 | 2003-02-04 | Schering-Plough Veterinary Corporation | Taste masking of oral quinolone liquid preparations using ion exchange resins |
| ATE411047T1 (de) * | 1999-07-14 | 2008-10-15 | Schering Plough Ltd | Maskieren des geschmacks der oralen flüssigen chinolon-zubereitungen mit ionenaustauscherharzen |
| GB9930058D0 (en) * | 1999-12-20 | 2000-02-09 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7067116B1 (en) * | 2000-03-23 | 2006-06-27 | Warner-Lambert Company Llc | Fast dissolving orally consumable solid film containing a taste masking agent and pharmaceutically active agent at weight ratio of 1:3 to 3:1 |
| US20020031490A1 (en) * | 2000-07-27 | 2002-03-14 | Bellamy Simon Andrew | Method for preparing resinates |
| US20030099711A1 (en) * | 2001-08-29 | 2003-05-29 | David Meadows | Sustained release preparations |
| JP4268052B2 (ja) * | 2002-01-18 | 2009-05-27 | ローム アンド ハース カンパニー | レジネートの調製方法 |
| US20050036977A1 (en) * | 2003-08-11 | 2005-02-17 | Dilip Gole | Taste-masked resinate and preparation thereof |
| US20050142097A1 (en) * | 2003-12-29 | 2005-06-30 | Deepak Thassu | Multiple active drug resin conjugate |
| US20050265955A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-01 | Mallinckrodt Inc. | Sustained release preparations |
| EP1898913A1 (en) * | 2005-06-28 | 2008-03-19 | Ucb, S.A. | Multiple active drug-resin conjugate |
| EP1926736A4 (en) * | 2005-09-21 | 2010-08-25 | Chong Kun Dang Pharm Corp | NEW RESINATE COMPLEX OF S-CLOPIDOGREL AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
| BRPI0709606B8 (pt) | 2006-03-16 | 2021-05-25 | Tris Pharma Inc | suspensão líquida administrável oralmente com características de liberação modificada |
| CN100411626C (zh) * | 2006-08-28 | 2008-08-20 | 浙江大学 | 缓释型碘补充剂的制备方法 |
| US8287848B2 (en) | 2006-10-03 | 2012-10-16 | Tris Pharma Inc | Formulations containing an ionic mineral-ion exchange resin complex and uses thereof |
| CN100450548C (zh) * | 2006-12-22 | 2009-01-14 | 江苏奥赛康药业有限公司 | 一种波拉克林树脂组合物的口腔贴片及其制备方法 |
| MY185299A (en) * | 2007-10-11 | 2021-04-30 | Philip Morris Products Sa | Smokeless tobacco product |
| WO2009102830A1 (en) * | 2008-02-13 | 2009-08-20 | Eurand Inc | Orally disintegrating tablet compositions of ranitidine and methods of manufacture |
| JP5560701B2 (ja) * | 2008-12-26 | 2014-07-30 | ライオン株式会社 | ラニチジン含有医薬固形製剤及びラニチジン担持粒子の製造方法 |
| JP5412966B2 (ja) * | 2009-06-08 | 2014-02-12 | ライオン株式会社 | 粒状製剤 |
| US8357398B2 (en) * | 2009-10-21 | 2013-01-22 | Alitair Pharmaceuticals Inc. | Benzonatate compositions and methods of use |
| CN102198118B (zh) * | 2011-03-28 | 2012-08-29 | 于晓勇 | 一种治疗呕吐的口腔药物制剂及其制备方法 |
| CN102138915A (zh) * | 2011-03-28 | 2011-08-03 | 于晓勇 | 一种口服药物制剂及其制备方法 |
| EP2884961B1 (en) | 2012-08-15 | 2019-03-06 | Tris Pharma Inc. | Methylphenidate extended release chewable tablet |
| US20200038376A1 (en) * | 2016-11-01 | 2020-02-06 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Liquid oral pharmaceutical dosage form comprising an histamine h2-receptor antagonist and an antacid |
| EP3784214A4 (en) | 2018-04-27 | 2022-01-19 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | LIQUID ORAL PHARMACEUTICAL DOSAGE FORM |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR803638A (fr) * | 1935-06-21 | 1936-10-05 | Système de freinage pour portes coulissantes | |
| US2828207A (en) * | 1955-11-14 | 1958-03-25 | Du Pont | Fortification of feed |
| US2990332A (en) * | 1958-04-02 | 1961-06-27 | Wallace & Tiernan Inc | Pharmaceutical preparations comprising cation exchange resin adsorption compounds and treatment therewith |
| US2970053A (en) * | 1958-10-28 | 1961-01-31 | Pfizer & Co C | Oleandomycin resin adsorbate |
| US3138525A (en) * | 1961-06-16 | 1964-06-23 | Hoffmann La Roche | Castor wax-amprotropine-resin compositions |
| US3949068A (en) * | 1964-02-20 | 1976-04-06 | University Of Alabama In Birmingham Medical And Educational Foundation | Pharmaceutical compositions |
| GB1180233A (en) * | 1966-02-23 | 1970-02-04 | Jean Astruc | Modified Spiramycin |
| US3624209A (en) * | 1966-12-28 | 1971-11-30 | Bristol Myers Co | Composition for treatment of gastro-intestinal disorders |
| GB1218102A (en) * | 1968-03-15 | 1971-01-06 | Philips Nv | Improvements in medicaments comprising drug/ion-exchange resin compounds |
| JPS5146154B2 (fi) * | 1972-05-11 | 1976-12-07 | ||
| GB1462356A (en) * | 1973-07-10 | 1977-01-26 | Beecham Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| JPS51125708A (en) * | 1974-07-23 | 1976-11-02 | Beecham Group Ltd | Production of betaalactam antibiotic complex |
| GB1565966A (en) * | 1976-08-04 | 1980-04-23 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl furan derivatives |
| CY1306A (en) * | 1980-10-01 | 1985-12-06 | Glaxo Group Ltd | Aminoalkyl furan derivative |
| IL63968A (en) * | 1980-10-01 | 1985-10-31 | Glaxo Group Ltd | Form 2 ranitidine hydrochloride,its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| EP0077529B1 (de) * | 1981-10-16 | 1985-07-17 | Sanol Schwarz GmbH | Arzneimittelformulierung |
| GB8313217D0 (en) * | 1983-05-13 | 1983-06-22 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| NZ215069A (en) * | 1985-03-01 | 1988-06-30 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Pharmaceutical composition with histamine h 2 -receptor antagonist |
| US4788055A (en) * | 1985-12-09 | 1988-11-29 | Ciba-Geigy Corporation | Resinate sustained release dextromethorphan composition |
| JPS6369038A (ja) * | 1986-09-10 | 1988-03-29 | Canon Inc | 光カ−ド記録媒体 |
| US4795641A (en) * | 1987-08-20 | 1989-01-03 | Eastman Kodak Company | Polymer blends having reverse phase morphology for controlled delivery of bioactive agents |
-
1989
- 1989-05-09 IL IL9024589A patent/IL90245A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-05-10 GB GB8910706A patent/GB2218333B/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-10 CH CH1752/89A patent/CH679011A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-05-10 FR FR8906102A patent/FR2631232B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-10 IT IT8947938A patent/IT1232831B/it active
- 1989-05-10 US US07/349,999 patent/US5032393A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-10 KR KR1019890006425A patent/KR890016968A/ko active IP Right Grant
- 1989-05-10 CN CN89103232A patent/CN1027133C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-10 PT PT90523A patent/PT90523B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-05-10 CA CA000599350A patent/CA1337272C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-10 NO NO891906A patent/NO175131C/no unknown
- 1989-05-10 PL PL27937789A patent/PL279377A1/xx unknown
- 1989-05-10 AT AT0112089A patent/AT401614B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-05-10 FI FI892248A patent/FI92060C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-05-10 GR GR890100314A patent/GR1000358B/el unknown
- 1989-05-10 HU HU892349A patent/HU204994B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-05-10 JP JP1117167A patent/JP2944678B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-10 NZ NZ229064A patent/NZ229064A/en unknown
- 1989-05-10 LU LU87515A patent/LU87515A1/fr unknown
- 1989-05-10 YU YU97189A patent/YU47674B/sh unknown
- 1989-05-10 PH PH38630A patent/PH27612A/en unknown
- 1989-05-10 MX MX1598389A patent/MX173349B/es unknown
- 1989-05-10 ES ES8901601A patent/ES2011573A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-10 IE IE152789A patent/IE60722B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-05-10 SE SE8901671A patent/SE508343C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-05-10 BE BE8900501A patent/BE1002159A5/fr active
- 1989-05-10 DK DK229489A patent/DK168934B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-05-10 DE DE3915347A patent/DE3915347C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-10 AU AU34617/89A patent/AU624613B2/en not_active Ceased
- 1989-05-10 RU SU894614142A patent/RU2033155C1/ru active
- 1989-05-11 NL NL8901188A patent/NL8901188A/nl active Search and Examination
- 1989-05-11 MY MYPI89000634A patent/MY104013A/en unknown
-
1994
- 1994-04-08 SG SG48194A patent/SG48194G/en unknown
- 1994-05-05 HK HK45094A patent/HK45094A/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-28 HU HU95P/P00512P patent/HU211592A9/hu unknown
- 1995-10-20 CY CY178195A patent/CY1781A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI92060B (fi) | Menetelmä ranitidiinin hartsiadsorbaatin valmistamiseksi | |
| US5219563A (en) | Drug adsorbates | |
| US6287597B1 (en) | Antihistaminic/decongestant compositions | |
| US6306904B1 (en) | Antihistaminic/antitussive compositions | |
| CA2147000A1 (en) | Ranitidine chewable tablets | |
| FR2727015A1 (fr) | Compositions pharmaceutiques liquides a base d'ondansetron | |
| JPH04159223A (ja) | 止瀉剤組成物 | |
| US20060269598A1 (en) | Antihistaminic/Decongestant/Anticholinergic Compositions and Methods of Use | |
| KR100736024B1 (ko) | 신규한 클로피도그렐 우선성 광학이성체의 이온교환수지착체와 그 제조방법 | |
| US6586469B2 (en) | Antihistaminic/antitussive compositions | |
| EP0431759B1 (en) | Process for the preparation of a ranitidine resin absorbate | |
| US20040033961A1 (en) | Therapeutic tannate compositions | |
| JPH085784B2 (ja) | シロツプ剤 | |
| US20050037979A1 (en) | Tannate compositions and methods of use | |
| EP0511703A2 (en) | Pharmaceutical composition, containing sucralfate and carrageenan, useful for gastroenterology | |
| JP2004035551A (ja) | 液状制酸組成物 | |
| GB2490840A (en) | Liquid ibuprofen/codeine pharmaceutical composition for oral administration, the method for preparation thereof and use thereof | |
| EP3492071A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising benzocaine with enhanced stability | |
| CA2481903A1 (en) | Decongestant/antihistaminic/expectorant compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: GLAXO GROUP LIMITED |