HU204994B - Process for producint new ranitidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producint new ranitidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU204994B
HU204994B HU892349A HU234989A HU204994B HU 204994 B HU204994 B HU 204994B HU 892349 A HU892349 A HU 892349A HU 234989 A HU234989 A HU 234989A HU 204994 B HU204994 B HU 204994B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
ranitidine
resin
cation exchange
exchange resin
synthetic cation
Prior art date
Application number
HU892349A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT50036A (en
Inventor
Stephen John Souglas
Fiona Ruth Bird
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB888811167A external-priority patent/GB8811167D0/en
Priority claimed from GB888816185A external-priority patent/GB8816185D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of HUT50036A publication Critical patent/HUT50036A/hu
Publication of HU204994B publication Critical patent/HU204994B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A61K47/585—Ion exchange resins, e.g. polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új ranitidinszármazékok, és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, különösen orális adagolású készítmények előállítására.
Aranitidin, azaz azN-{[2-(/75=ldimetiI-aminol-metil-2-furanil/tio)-etil]}-N’-metil-2-nitro-l,l-etén-diamin, valamint fiziológiás szempontból elfogadható sóinak ismertetése az 1565 966 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban található, a ranitidin-hidrogén-klorid egy sajátos kristályos formáját írják le a 2084580B számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban. Mindkét leírásban ismertetnek orális adagolásra alkalmas készítményeket, amelyek lehetnek például tabletta, kapszula, granulátum, por, oldat, szirup, szuszpenzió, tabletta vagy szájüregi alkalmazásra szolgáló pasztilla formájúak. Ugyancsak orális adagolásra szolgáló ranitidinkészítményeket ismertetnek a 2142820A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban.
A ranitidin egy hatásos hisztamin H2-antagonista, amelyet hidrogén-klorid sója formájában széleskörűen alkalmaznak olyan állapotok kezelésére, amelyeknél a gyomorsav mennyiségének csökkentése előnyös. Az ilyen állapotok közé tartoznak a nyombél- és gyomorfekély, a refluxos nyelőcsőgyulladás és a Zollinger-Ellison szindróma. A ranitidin alkalmazható továbbá sebészeti eljárásokban profílaktikusan, valamint olyan allergiás és gyulladásos állapotok kezelésére, amelyeknek hisztamin a mediátora.
A ranitidin adagolásának előnyös módja az orális adagolás. A ranitidinnek azonban számos más gyógyszer hatóanyaggal azonos módon keserű íze van, és ez bizonyos típusú orális készítmények esetén hátrányt jelent. Ismeretes továbbá, hogy a betegek esetleg nem folytatnak végig egy olyan szükséges gyógyszeres kezelést, amelynél az orális adagolású készítmény különösen kellemetlen ízű. A ranitidin keserű íze különösen olyan készítményeknél jelent problémát, mint például a rágható tabletták, granulátumok, porok, oldatok vagy szuszpenziók. A keserű íz bizonyos mértékig elfedhető édesítő- és/vagy aromaanyagok alkalmazásával, bár ez a fedőhatás nem kielégítő, és a szájban keserű utóíz marad. Vannak továbbá olyan esetek, amelyekben nem kívánatos vagy nem megfelelő az édesítő és/vagy aromaanyagok alkalmazása.
A gyógyszer hatóanyagokkal kapcsolatos keserű íz megszüntetésére számos módszert írtak le, köztük ioncserélő gyanták alkalmazását, bizonyos amin- vagy amid-csoportot tartalmazó hatóanyagok keserű ízének eltüntetésére kationcserélő gyantát alkalmaztak. Ilyen hatóanyagok például a nikotinamid, a difenhidramin, a dextrometorfan, a klór-feniramin és a pszuedoefedrin. í Az ioncserélő gyanták alkalmazását azonban nem írták le a H2-receptor antagonistákkal, köztük a ranitidinnel kapcsolatos keserű íz eltüntetésének eszközeként.
Arra a felismerésre jutottunk, hogy a ranitidin íze kellően eltüntethető ioncserélő gyantával való komp- £ lexképzés révén, aminek eredményeképpen egy gvantaadszorbátumot nyerünk, amely lényegében mentes a ranitidinhez kötődő keserű íztől.
A találmány tárgya a fentieknek megfelelően eljárás orálisan adagolható gyantaadszorbátum készítmény £ előállításira, amelynek hatóanyaga a ranitidinnek szintetikus kationcserélő gyantával képzett komplexe.
A találmány tárgyát képezi továbbá a ranitidin gyantaadszorbátumának előállítása, amely eljárás során szintetikus kationcserélő gyantát ranitidinnel vagy fiziológiás szempontból elfogadható sójával hozzuk érintkezésbe.
A találmány tárgyát képezi továbbá a ranitidin ízének eltüntetése, amit szintetikus kationcserélő gyantáI nak ranitidinnel vagy fiziológiás szempontból elfogadható sójával való reagáltatásával érünk el, minek során olyan gyantaadszorbátumot nyerünk, amely lényegében mentes a ranitidinhez kötődő keserű íztől.
Szintetikus kationcserélő gyantaként alkalmazhatjuk például sztirol, akrilsav vagy metakrilsav vinil-aromás vegyülettel, például divinil-benzollal alkotott kopolimerjét, a gyanta ioncserélő aktivitása származhat gyengén savas vagy erősen savas csoportoktól, például karbonsavvagy szuífonsav-csoportoktól. Megfelelő gyanták például a szulfonált sztirol-divinil-benzol kopolimerek, vagy a metakrilsav-divinil-benzol kopolimerek, köztük a Dowex-gyanta néven kereskedelmi forgalomban kapható gyanták (Dow Chemical Company) vagy az Amberlitegyanták (Rohm & Haas). A gyanták lehetnek savas formában vagy alkálifémmel, például nátriummal vagy káliummal alkotott só formában.
Az alkalmazott gyanta nem lehet toxikus és gyógyászati szempontból elfogadhatónak kell lennie.
Az adszorbátum képzéséhez a találmány szerint a ranitidint szabad bázis vagy fiziológiás szempontból elfogadható só formában alkalmazhatjuk. Ilyen sók például a szervetlen vagy szerves savakkal alkotott sók, például a hidrogén-klorid-, a hidrogén-bromid-, a szulfát-, az acetát-, a maleát-, a szukcinát-, a fumarátés az aszkorbátsók. Különösen előnyős a hidrogén-klorid-só.
A találmány szerint előállított adszorbátumra példaként említjük azokat, amelyeket ranitidin sónak, különösen ranitidin hidrogén-kloridnak só formában, különösen nátriumsó formában lévő szulfonált sztirol-divinil- benzol gyantával való reagál tatásakor kapunk (például az Amberlite IRP-69), vagy só formában, különösen káliumsó formában lévő metakrilsav-divinil-benzollal kapunk (például Amberlite IRP-88), vagy ranitidinnek (szabad bázis) szabad sav formában lévő metakrilsav-divinil-benzol gyantával való reagáltatásával nyerünk (például Amberlite IRP-64).
Különösen előnyösek a metakrilsav-divinil-benzol gyanta szabad sav formában adott adszorbátumai. Az ilyen adszorbátumok előállítliatók a gyantának só formában lévő ranitidinnel, különösen hidrogén-klorid-só formában lévő ranitidinnel, vagy előnyösen ranitidin szabad bázissal való reagáltatásával.
Bár a ranitidin gyantaadszorbátumon belüli minden aránya a találmány oltalmi körén belül esik, az adszorbátum ranitidin- tartalma lehet például 5-70 tömeg% ranitidin szabad bázisban kifejezve. Az adszorbátum ranitidintartalma előnyösen 15-55, még előnyösebben 20-30 tömeg%.
A gyantaadszorbátumot a szintetikus kationcserélő
HU 204 994 Β gyantának a ranitidin szabad bázis vagy ranitidin só, különösen ranitidin-hidrogén-klorid megfelelő oldószerben, például vízben készített oldatával való elegyítésével állítjuk elő. Más eljárás szerint a ranitidinoldatot vagy ranitidin-só-oldatot a kationcserélő gyantával töltött oszlopon engedhetjük át.
A gyantaadszorbátumból egy vagy több fiziológiás szempontból alkalmas hordozó- vagy egyéb segédanyag alkalmazásával orális adagolásra szolgáló gyógyászati készítményt állíthatunk elő.
így humán- vagy állatgyógyászati célú orális adagolásra szolgáló készítmények állíthatók elő szintetikus kationcserélő gyantának ranítidinnel vagy fiziológiás szempontból elfogadható sójával való reakciója révén kapott ranitidin szintetikus kationcserélő gyanta komplex gyantaadszorbátum alkalmazásával.
A ranitidin mennyisége az orális készítményekben előnyösen 50-600 mg, még előnyösebben 50-400 mg, legelőnyösebben 150-300 mg/dózis egység a szabad bázis tömegében kifejezve.
A dózis adagolható például napi 1-4 alkalomra elosztva, előnyösen 1 vagy 2 alkalomra elosztva. A pontos dózis függ a kezelendő állapot természetétől és súlyosságától, továbbá befolyásolja a kezelendő beteg kora és testtömege is.
A találmány szerint előállított készítmények lehetnek például tabletták, kapszulák, granulátumok, porok, szájüregi alkalmazásra szolgáló tabletták vagy pasztillák, vagy folyékony készítmények, például szuszpenziók. A granulátumok és porok adagolhatok közvetlenül vagy beadás előtt vízben vagy más alkalmas hordozóanyagban szuszpendálhatók. A kapszulák lehetnek kemény- vagy lágyzselatin típusúak, köztük rágandó lágyzselatin kapszulák.
A rágással vagy szopogatással fogyasztandó tabletták (köztük az öntött rágandó tabletták), a rágandó lágyzselatin kapszulák, granulátumok és vizes vagy nem vizes szuszpenziók képviselik a jelentős dózisformákat, ezek közül a rágandó és szopogatandó tabletták, granulátumok, vizes vagy nem vizes szuszpenziók különösen előnyösek.
A találmány szerinti készítmények szokásosan hordozó- és egyéb segédanyagok alkalmazásával, szokásos eljárásokkal formálhatók.
így például közvetlen fogyasztásra vagy adagolás előtt rekonstituálandó formára alkalmas granulátumokat állíthatunk elő a gyantaadszorbátumnak kötőanyaggal, például poli(vinil-pirrolidon)-nal, vagy hidroxipropil-metil-cellulózzal, vagy egyéb segédanyagokkal, például töltőanyagokkal (így cukrokkal, például laktózzal, szacharózzal, dextrózzal, fruktózzal, mannózzal vagy cukoralkoholokkal, például szorbittal, xilittel vagy mannittal) való granulálásával.
Tabletta formájú gyantaadszorbátumok a granulátumoknak megfelelő tablettázó segédanyagokkal, például csúszást elősegítő szerekkel, így magnéziumsztearáttal, valamint egyéb kötőanyagokkal való préselésével állíthatók elő. Öntött rágható tabletták a gyantaadszorbátumnak egy vagy több alacsony olvadáspontú zsíralapba, például trigliceridalapba való beépítésével állíthatók elő. A kapszulák úgy készíthetők, hogy a gyantaadszorbátumot megfelelő hordozóanyagban, például frakcionált kókuszdióolajban szuszpendáljuk, majd szokásos berendezés alkalmazásával ezt a diszperziót lágy- és keményzselatin kapszulákba töltjük.
A vizes szuszpenziókat a gyantaadszorbátumnak megfelelő vizes hordozóanyagban, például vízben vagy vizes alkoholban, például vizes etanolban való diszpergálásával nyerjük, adott esetben megfelelő viszkozitást növelő szert vagy szereket, például cellulózszármazékokat vagy xantángyantát adunk hozzá. Nem vizes szuszpenziók állíthatók elő a gyantaadszorbátumnak megfelelő nem vizes alapú hordozóanyagban való szuszpendálásával, adott esetben megfelelő viszkozitásnövelő anyag vagy anyagok, például kolloidális szilícium-dioxid, hidrogénezett ehető zsírok vagy alumínium-sztearát hozzáadásával.
Megfelelő nem vizes hordozószerek például a mandulaolaj, a földimogyoró-olaj, a szójaolaj vagy a frakcionált növényi olajok, például a frakcionált kókuszdióolaj. Tartósítószerek, például metil-, etil-, propilvagy butil-hidroxi-benzoátok, nátrium-benzoát vagy szorbinsav ugyancsak alkalmazhatók.
A gyantaadszorbátum vizes alapú szuszpenziói kívánt esetben in situ is előállíthatok úgy, hogy megfelelő vizes hordozóanyagban lévő ranitidinhez vagy fiziológiás szempontból elfogadható sójához adjuk a gyantát, vagy előnyösebben a gyanta és a por vagy granulátum formájú ranitidin vagy ranitidinsó száraz keverékéhez vizet adunk.
A különféle készítmények adott esetben a terjedelmet növelő és/vagy édesítő-, ízesítő- és/vagy színezőszereket is tartalmazhatnak.
A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények kiszerelhetők egy vagy több dózist tartalmazó formákká. Egy dózis kiszerelhető például száraz termékként, amely vagy a gyantaadszorbátumot tartalmazza, vagy a gyanta és a ranitidin vagy ranitidinsó (valamint a megfelelő segédanyagok) elegyét tartalmazza zacskóban vagy más egységdózistartalyban. A tartály tartamát felhasználás előtt vízhez vagy más megfelelő hordozóanyaghoz adhatjuk.
Készíthető dózisegység formájú készítmény nem vizes szuszpenzióként is az előre elkészített szuszpenziót megfelelően tervezett egységcsomagolásba töltve.
A következő A-E példákban a gyantaadszorbátum találmány szerinti előállítását mutatjuk be.
A) példa g Amberiite IRP-69-t (szulfonsavas gyanta nátriumsó formában) vízzel mosunk. A nedves gyantához 20 g ranitidin-hidrogén-klorid 100 ml vízben készült oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A gyantaanyagot kiszűrjük, először vízzel, majd acetonnal mossuk. Ezután a gyantát száraz légtérben szobahőmérsékleten szárítjuk. A szárított gyantaadszorbátum 37 tömeg% ranitidint tartalmaz, és lényegében íztelen.
HU 204994 Β
B) példa g ranitidin szabad bázis 100 ml vízben készült oldatát keverés közben hozzáadjuk 35 g Amberlite IRP-64 (karbonsavas gyanta szabad sav formájában)
150 ml desztillált vízben készült szuszpenziójához. Az 5 elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd a szilárd anyagot kigyűjtjük, vízzel, majd acetonnal mossuk. A tennéket vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk. A szárított gyantaadszorbátum 27 tömeg% ranitidint tartalmaz, és lényegében íztelen. 10
C) példa
200 g Amberlite IRP-69-et 2 liter desztillált vízben szuszpendálunk és 30 percig keverjük. Ezután a keverést abbahagyjuk, és a szuszpenziót 30 percig hagyjuk 15 ülepedni. A folyadékfázist elöntjük, a szilárd anyagot további 2 liter desztillált vízben újra szuszpendáljuk. A keverési ülepítési eljárást további 4 alkalommal ismételjük meg.
Ezután a gyantát 9 cm átmérőjű kromatográfiás ősz- 20 Iopba töltjük. Az oszlopon gravitációs hatással desztillált vízben oldott, 10 tömeg/térfogat%-os ranitidin-hidrogén-klorid-oldatot engedünk át, míg az oszlopra felvitt ranitidin-hidrogén-klorid-oldat koncentrációja, és az eluálődő oldat koncentrációja közelítőleg megegye- 25 zővé válik.
Az oszlopról a gyantaadszorbátumot eltávolítjuk, 3x200 ml vízzel, majd 3x200 ml abszolút etanollal mossuk és vákuumban szárítjuk.
így ranitidin bázisban kifejezve 51 tömeg%-os 30 gyantaadszorbátumot nyerünk, amelynek íze a ranitidin-hidrogén-kloridéhoz hasonlítva jelentősen javult.
D) példa
300 g ranitidin-hidrogén-kloridot 1 liter desztillált víz- 35 ben oldunk. Ezt az oldatot 200 g Amberlite IRP-88 gyantához (karbonsavas gyanta káliumsó formájában) adjuk, és a kapott szuszpenziót 3 órán át keverjük. Ezután a keverést leállítjuk, és a szilárd anyagot 2 órán át hagyjuk ülepedni. A folyadékot elöntjük, a szilárd anyagot 1 liter 40 desztillált vízben újra szuszpendáljuk, 2 órán át keverjük, majd a folyadék elöntése előtt ülepítjük.
A kapott szilárd anyagot 300 g oldott ranitidin-hidrogén-kloridot tartalmazó 1 liter desztillált vízben újra szuszpendáljuk. Az elegyet 3 órán át keverjük, a szilárd 45 anyagot kiszűrjük 3x300 ml desztillált vízzel, majd 3x300 ml abszolút etanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. A kapott gyantaadszorbátum ranitidin bázisban kifejezve 17 tömeg% ranitidint tartalmaz, és lényegében íztelen. 50
E) példa
5,6 g ranitidin-hidrogén-kloridot 0,64 g nátriumhidroxidot tartalmazó 100 ml desztillált vízben oldunk.
Ehhez 10 g Amberlite IRP-64 gyantát adunk, és a 55 kapott szuszpenziőt szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Azt találjuk, hogy a gyanta az oldatban lévő ranitidin-hidrogén-kloridnak 80%-át abszorbeálja, és így ranitidin bázisban kifejezve 28 tömeg% ranitidint tartalmazó gyantaadszorbátumot nyerünk. A gyantaad- 60 szorbátumot kiszűrjük, 3x30 ml vízzel, majd 3x30 ml etanollal mossuk és vákuumban szárítjuk, így lényegében íztelen terméket nyerünk.
F) példa
22,2 g Amberlite IRP-64 70 ml metanolban lévő kevert szuszpenziójához hozzáadjuk 7,8 g ranitidin szabad bázis 30 ml metanolban készült oldatát Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, 3x30 ml metanollal mossuk, majd vákuumban 50 °C-on tömegállandóságig szárítjuk. Piszkosfehér színű, por alakú terméket nyerünk, amely 24,2 tömeg% ranitidin bázis ekvivalens tartalmú. A termék íze lényegesen kevésbé keserű, mint a ranitidin hatóanyagé.
G) példa g ranitidin szabad bázis 50 ml etanolban készült oldatához 7 g Amberlite IRP-64-et adunk. Az elegyet egy órán át keverés mellett visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az elegyből a szilárd anyagot kiszűrjük, 3x20 ml etanollal mossuk, és vákuumban 50 °C-on szárítjuk. A kapott piszkosfehér, por alakú termék 27,2 tömeg% ranitidin bázis ekvivalens tartalmú. A termék íze lényegesen kevésbé keserű, mint a ranitidin hatóanyagé. A termék víztartalma 0,9 tömeg%.
H) példa
20,0 g ranitidin szabad bázis 40 ml iparilag metilezett szeszben (IMS) készült oldatát keverés közben, 60 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 43,4 g Amberlite IRP-64 182 ml IMS-ben készült szuszpenziójához. A kapott szuszpenziót 60 °C-on két órán át keverjük, majd keverés közben fokozatosan szobahőmérsékletre hűtjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, 3x64 ml IMS-sel mossuk, majd vákuumban 50 °C-on szárítjuk. 63, 2 g terméket nyerünk, amely mintegy 30 tömeg% ranitidin bázis ekvivalens tartalmú.
A következő példákban olyan gyógyászati készítmények találmány szerinti előállítását mutatjuk be, amelyek gyantaadszorbátumot, különösen az előző példák szerint előállított gyantaadszorbátumot, még előnyösebben ranitidin-Amberlite IRP-64 gyantaadszorbátumot tartalmaznak. Más, szintetikus kationcserélő gyanta és ranitidin vagy fiziológiás szempontból elfogadható sója érintkezésbe hozásával előállított gyantaadszorbátumok is formálhatók hasonló módon.
1. példa
Száraz granulátumok
Gyantaadszorbátum* 50 g
Xilit 144 g
Borsmenta aroma 1 g
Hidroxi-propil-metil-cellulóz 5 g * 25 tömeg% ranitidin bázisekvivalenst tartalmaz.
A gyantaadszorbátumot, xHitet és borsmenta aromát elegyítjük, vizes etanolban oldott hidroxi-propil-metilcellulóz alkalmazásával granuláljuk, majd szárítjuk.
HU 204 994 Β
2. példa
Rágható és szopogatható tabletták
Az előzőek szerint előállítható granulátumot tablettázóprés és megfelelőminták segítségével tablettákká
komprimáljuk.
3. példa
Rágható tabletták
Gyantaadszorbátum* 6,72 g
Mannit 16,2 g
Aszpartám 0,5 g
Fodormenta aroma 0,25 g
Poli(vinil-pinOlidon) 1,25 g
Magnézium-sztearát 0,063 g
* 22,3 tömeg% ranitidin bázisekvivalenst tartalmaz
A magnézium-sztearát kivételével valamennyi öszszetevőt elegyítjük és homogénné keverjük. A magnézium-sztearátot, hozzáadva a port, rövid ideig tovább keverjük. Az elegyet összesen mintegy 2,5 g tömegű tablettákká préseljük, amelyek mindegyike 100 mg ranitidint tartalmaz bázisban kifejezve.
4. példa
Vizes szuszpenzió
Gyantaadszorbátum 100,0 g
Hidroxi-propil-metil-cellulóz 5,0 g
Borsmenta aroma 5,0 g
Szacharin 0,3 g
Szorbitoldat BPC 100,0 g
Propil-hidroxi-benzoát 0,15 g
Butil-hidroxi-benzoát 0,075 g
Tisztított víz 1000 ml-re
A készítmény többi komponenseit tartalmazó tisztított vízben készült hidroxi-propil-metil-cellulóz-oldat. bán diszpergáljuk a gyantaadszorbátumot, és a kapott szuszpenziót a kívánt térfogatra töltjük fel, és alaposan elegyítjük.
5. példa
Vizes szuszpenzió
Gyantaadszorbátum* 12,0g
Xantángyanta 0,2 g
Avicel RC 591** 1,5 g
Nátrium-szacharin 0,1 g
Propil-hidroxi-benzoát 0,15 g
Butil-hidroxi-benzoát 0,075 g
Borsmenta aroma 0,5 g
Titán-dioxid 0,2 g
Etanol 7,5 ml
Szorbitoldat BPC 10,0 g
Tisztított víz 100 ml-re
* 25 tömeg% ranilidin-bázis-ekvivalenst tartalmaz.
** (89) tömeg% mikrokristályos cellulóz és 11 tömeg% nátriumkarboxi-metil-cellulóz elegye.
A nátrium-szacharint a víz nagy részében oldjuk, majd erőteljes keverés közben hozzáadjuk a xantángyantát és az Avicel RC 591-et. A hidroxi-benzoátokat és az aromaanyagot az etanolban oldjuk, és az oldatot a fenti elegyhez adjuk, majd ezt követően beadagoljuk a szorbitoldatot, a titán-dioxidot és a gyantaadszorbátumot. A kapott szuszpenziót vízzel a kívánt térfogatra egészítjük ki, majd nagy nyíróerejű keverővei keverve homogén szuszpenzióvá alakítjuk.
6. példa
Vizes szuszpenzió készítése a gyantaadszórbátum in situ képzésével
Ranitidin-hidrogén-klorid 33,6 g
Amberlite IRP-69 gyanta 200,0 g
Hidroxi-propil-metil-cellulóz 5,0 g
Borsmenta aroma 5,0 g
Szacharin 0,3 g
Szorbitoldat BPC 100,0 g
Propil-hidroxi-benzoát 0,15 g
Butil-hidroxi-benzoát 0,075 g
Tisztított víz kiegészítésül 1000,0 ml-re
Az egyéb komponenseket tartalmazó tisztított vízben készült hidroxi-propil-metil-cellulóz oldatban feloldjuk a ranitidin-hidrogén-kloridot. Az oldathoz hozzáadjuk a gyantát, és a kapott szuszpenziót a kívánt térfogatra kiegészítjük, majd alaposan elegyítjük.
7. példa
Rekonstruálható vizes szuszpenzió
Gyantaadszorbátum* 12,0 g
Xantángyanta 0,2 g
Avicel RC 591** 1,5 g
Nátrium-szacharin 0,3 g
Szorbinsav 0,2 g
Nátrium-metil-hidroxi-benzoát 0,12 g
Nátrium-propil-hidroxi-benzoát 0,08 g
Borsmenta aroma ’ 0,5 g
Titán-dioxid 0,2 g
Szorbitpor 20,0 g * 25 tömeg% ranitidin bázisekvivalenst tartalmaz.
*· 89 tömeg% mikrokristályos cellulóz és 11 tömeg% nátriumkarboxi-metil-cellulóz elegye.
A porkomponenseket megfelelő keverővei elegyítjük, majd 150 ml-es palackba töltjük. Kiadáskor a port 80 ml ivóvízzel kiegészítjük, és az elegyet összerázzuk, így 100 ml, 5 ml-enként 150 mg ranitidinbázisekvivalens-tartalmú szuszpenziót nyerünk.
8. példa
Rekonstruálható vizes szuszpenzió, amelyben a gyantaadszorbátumot in situ állítjuk elő
Ranitidin szabad bázis 3,0 g
Amberlite IRP-64 4,0 g
Xantángyanta 0,2 g
Avicel RC 591* 1,5 g
Nátrium-szacharin 0,3 g
Szorbinsav ' 0,2 g
Nátrium-metil-hidroxi-benzoát 0,12 g
Nátrium-propil-hidroxi-benzoát 0,08 g
HU 204994 Β
Borsmenta aroma 0,5 g
Titán-dioxid 0,2 g
Szorbitpor 20,0 g * 89 tömeg% mikrokristályos cellulóz és 11 tömeg%nátríum-karboxi-metil-cellulóz elegye
A 7. példában leírt módon járunk el.
9. példa
Rekonstruálható vizes szuszpenzió, amelyben a gyantaadszorbátumot in situ állítjuk elő
Ranitidinhidrogén-klorid 3,36 g
Amberlite IRP-64 4,0 g
NaHCO3 0,8 g
Xantángyanta 0,2 g
AvicelRC59I* 1,5 g
Nátrium-szacharin 0,3 g
Szorbínsav 0,2 g
Nátrium-metil-hidroxi-benzoát 0,12 g
Nátrium-propil-hidroxi-benzoát 0,08 g
Borsmenta aroma 0,5 g
Titán-dioxid 0,2 g
Szorbitpor 20,0 g * 89 tömeg% mikrokristályos cellulóz és II tömeg% nátriumkarboxi-metil-cellulőz elegye
A 7. példában leirt módon járunk el.
10. példa
Rekonstruálható vizes szuszpenzió egységdózis
Gyantaadszorbátum* 0,6 g
Xantángyanta 20,0 mg
Borsmenta aroma 10,0 mg
Aszpartám. 20,0 mg
Xilit 2,0 g * 25 tömeg% ranitidin-bázis-ekvivalenst tartalmaz.
A porokat megfelelő keverő alkalmazásával elegyítjük, és egységdózistartályba töltjük. A dózis elkészítésekor a tartály tartalmát 20 ml ivóvízbe töltjük és 30 másodpercig keverjük.
A xilitet helyettesítő egyéb cukrokként alkalmazhatunk szorhitot, mannitot, dextrózt vagy szacharózt az aszpartám helyett édesítőszerként használhatunk nátrium-szacharint, ciklamátot, thaumatint és aceszulfam K-t
11. példa
Rekonstruálható vizes szuszpenzió egységdózis, amelyben a gyantaadszorbátumot in situ állítjuk elő
Ranitidinbázis 0,15 g
Amberlite IRP-64 0,2 g
Xantángyanta 20,0 mg
Borsmenta aroma 10,0 mg
Aszpartám 20,0 mg
Xilit 2,0 g
A10. példa szerint járunk el.
12. példa
Rekonstruálható vizes szuszpenzió egységdózis, amelyben a gyantaadszorbátumot in situ állítjuk elő
Ranitidin-hidrogén-klorid 0,168 g
Amberlite IRP-880, 2 g
Xantángyanta 20,0 mg
Borsmenta aroma 10,0 mg
Aszpartám 20,0 mg
Xilit 2,0 mg
A10. példában leírt módon járunk el.
13. példa
Nem vizes szuszpenzió
Gyantaadszorbátum* 12,0 g
Aszpartám 1,0 g
Borsmenta aroma 0,5 g
Xilit 15,0 g
Kolloidális szilícium-dioxid 0,2 g
Frakcionált kókuszdióolaj 100 ml-re.
* 25 tömeg% ranítidin bázisekvivalens-tartalmú.
A gyantaadszorbátumot és a xilitet a frakcionált kókuszdióolaj nagyobb részében díszpergáljuk nagy nyíróerejő keveréssel, a maradék összetevőket hozzáadjuk, és megfelelő keverővei elkeverjük. A szuszpenziót frakcionált kőkuszdióolajjal a kívánt térfogatra kiegészítjük, és jól összekeverjük. A szuszpenzió minden 5 ml-e 150 mg ranítidin bázisevivalenst tartalmaz.
A xilit helyett alkalmazhatunk mannitot, szorbitot, szacharózt vagy dextrózt cukorként. A frakcionált kókuszdióolaj helyett alkalmazható olajok például a földimogyoró-olaj vagy a szójaolaj.
14. példa
Rágható lágyzselatin kapszulák
Kapszulánként
Gyantaadszorbátum* 0,6 g
Aszpartám 20,0 mg
Aroma qs
Frakcionált kókuszdióolaj 0,8 g * 25 tömeg% ranitidin bázisekvívalenst tartalmaz
A gyantaadszorbátumot és a további por összetevőket a frakcionált kókuszdióolajban megfelelő nagy nyíróerejű keverő alkalmazásával díszpergáljuk, és a kapott szuszpenziót rágható lágyzselatin kapszulákba töltjük. Minden egyes kapszula 150 mg ranitidinbázisekvivalenst tartalmaz.
15. példa
Öntött rágható tabletta
Tablettánként
Gyantaadszorbátum* 0,6 g
Aszpartám 0,01 g
Aroma 0,005 g
Olaj 0,36 g
Witepsol HI5** 1,8 g * 25 tömeg% ranitidin-bázis ekvivalenst tartalmaz ** Triglicerid kúpalapanyag, a Dynamit Nobel cég terméke.
HU 204 994 Β
A Witepsol H15-öt és a thebroma olajat együtt felolvasztjuk és 36 °C hőmérsékletre melegítjük. A szilárd komponenseket az olvadékba keveijük, és az olvadékot tabletta alakú formákba öntjük. Megszilárdulás után a tablettákat eltávolítjuk a formából. Egy-egy tabletta 150 mg renitidin bázisekvivalenst tartalmaz.

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás a ranitidin keserű ízének elfedésére alkalmas szintetikus kationcserélő gyantával komplexszé alakított ranitidinből álló gyantaadszorbátum előállítására, azzal jellemezve, hogy a szintetikus kationcserélő gyantát 5-70 tömeg% ranitidin- szabad bázisban kifejezett - ranitidin vagy annak fiziológiás szempontból elfogadható sója oldatával hozzuk érintkezésbe.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kationcserélő gyantaként sztirol, akrilsav vagy metakrilsav vinil-aromás vegyülettel alkotott olyan kopolimerét alkalmazzuk, amelynek ioncserélő aktivitása gyengén savas vagy erősen savas csoportoktól származik,
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szintetikus kationcserélő gyantaként sztirol és szulfonált divinil-benzol vagy metakrilsav és divinilbenzol kopolimerjét alkalmazzuk.
  4. 4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy sav formában lévő vagy alkálifémsó formában lévő szintetikus kationcserélő gyantát alkalmazunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szintetikus kationcserélő gyantaként metakrilsavdivinil-benzol kopolimert alkalmazunk szabad sav formában.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 20-30 tömeg% ranitidint tartalmazó gyantaadszorbátumot állítunk elő.
  7. 7. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szintetikus kationcserélő gyantát ranitidinnel vagy ranitidin-hidrogén-kloriddal hozunk érintkezésbe.
  8. 8. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-8. igénypontok bármelyike szerint előállított ranitidintartalmú gyantaadszorbátumot gyógyászati célra alkalmas hordozó- és/vagy segédanyagokkal készítménnyé alakítjuk.'
HU892349A 1988-05-11 1989-05-10 Process for producint new ranitidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same HU204994B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888811167A GB8811167D0 (en) 1988-05-11 1988-05-11 Medicaments
GB888816185A GB8816185D0 (en) 1988-07-07 1988-07-07 Medicaments

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT50036A HUT50036A (en) 1989-12-28
HU204994B true HU204994B (en) 1992-03-30

Family

ID=26293879

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU892349A HU204994B (en) 1988-05-11 1989-05-10 Process for producint new ranitidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
HU95P/P00512P HU211592A9 (en) 1988-05-11 1995-06-28 Ranitidine resin adsorbates

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00512P HU211592A9 (en) 1988-05-11 1995-06-28 Ranitidine resin adsorbates

Country Status (35)

Country Link
US (1) US5032393A (hu)
JP (1) JP2944678B2 (hu)
KR (1) KR890016968A (hu)
CN (1) CN1027133C (hu)
AT (1) AT401614B (hu)
AU (1) AU624613B2 (hu)
BE (1) BE1002159A5 (hu)
CA (1) CA1337272C (hu)
CH (1) CH679011A5 (hu)
CY (1) CY1781A (hu)
DE (1) DE3915347C2 (hu)
DK (1) DK168934B1 (hu)
ES (1) ES2011573A6 (hu)
FI (1) FI92060C (hu)
FR (1) FR2631232B1 (hu)
GB (1) GB2218333B (hu)
GR (1) GR1000358B (hu)
HK (1) HK45094A (hu)
HU (2) HU204994B (hu)
IE (1) IE60722B1 (hu)
IL (1) IL90245A (hu)
IT (1) IT1232831B (hu)
LU (1) LU87515A1 (hu)
MX (1) MX173349B (hu)
MY (1) MY104013A (hu)
NL (1) NL8901188A (hu)
NO (1) NO175131C (hu)
NZ (1) NZ229064A (hu)
PH (1) PH27612A (hu)
PL (1) PL279377A1 (hu)
PT (1) PT90523B (hu)
RU (1) RU2033155C1 (hu)
SE (1) SE508343C2 (hu)
SG (1) SG48194G (hu)
YU (1) YU47674B (hu)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5219563A (en) * 1988-05-11 1993-06-15 Glaxo Group Limited Drug adsorbates
CA2002492A1 (en) * 1988-11-11 1990-05-11 Sandra T. A. Malkowska Pharmaceutical ion exchange resin composition
GB8904182D0 (en) * 1989-02-23 1989-04-05 Glaxo Canada Pharmaceutical compositions
SE9003902D0 (sv) * 1990-12-07 1990-12-07 Astra Ab Solid dosage forms of a drug
GB8925484D0 (en) * 1989-11-10 1989-12-28 Glaxo Group Ltd Process
AU8546591A (en) * 1990-09-13 1992-04-15 Smithkline Beecham Corporation Non-aqueous liquid oral suspensions
SE9003903D0 (sv) * 1990-12-07 1990-12-07 Astra Ab New pharmaceutical formulations
CA2098200A1 (en) * 1990-12-21 1992-06-21 William Joseph Kelleher Polyamine drug-resin complexes
US5272137A (en) * 1992-02-14 1993-12-21 Mcneil-Pfc, Inc. Aqueous pharmaceutical suspension for pharmaceutical actives
JP3207494B2 (ja) * 1992-04-02 2001-09-10 ロート製薬株式会社 水性懸濁製剤
JP3278192B2 (ja) * 1992-04-03 2002-04-30 ロート製薬株式会社 徐放性液剤
GB9211148D0 (en) * 1992-05-26 1992-07-08 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
GB9221414D0 (en) * 1992-10-13 1992-11-25 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
JPH08510989A (ja) * 1992-10-16 1996-11-19 グラクソ、グループ、リミテッド ラニチジン組成物
CA2121435C (en) * 1993-04-16 2002-01-22 Sheila M. Ratnaraj Aqueous pharmaceutical suspension and process for preparation thereof
GB9324409D0 (en) * 1993-11-27 1994-01-12 Smithkline Beecham Plc Novel composition
US5538737A (en) * 1994-11-30 1996-07-23 Applied Analytical Industries, Inc. Oral compositions of H2 -antagonists
US5980882A (en) * 1997-04-16 1999-11-09 Medeva Pharmaceuticals Manufacturing Drug-resin complexes stabilized by chelating agents
CN1278738A (zh) * 1997-11-10 2001-01-03 久光制药株式会社 药剂用缓释和含有该缓释剂的缓释性药物组合物
JP4283355B2 (ja) * 1997-11-10 2009-06-24 久光製薬株式会社 薬剤用徐放化剤及びそれを含有した徐放性医薬組成物
US6514492B1 (en) 1999-07-14 2003-02-04 Schering-Plough Veterinary Corporation Taste masking of oral quinolone liquid preparations using ion exchange resins
ATE411047T1 (de) * 1999-07-14 2008-10-15 Schering Plough Ltd Maskieren des geschmacks der oralen flüssigen chinolon-zubereitungen mit ionenaustauscherharzen
GB9930058D0 (en) * 1999-12-20 2000-02-09 Novartis Ag Organic compounds
US7067116B1 (en) * 2000-03-23 2006-06-27 Warner-Lambert Company Llc Fast dissolving orally consumable solid film containing a taste masking agent and pharmaceutically active agent at weight ratio of 1:3 to 3:1
US20020031490A1 (en) * 2000-07-27 2002-03-14 Bellamy Simon Andrew Method for preparing resinates
US20030099711A1 (en) * 2001-08-29 2003-05-29 David Meadows Sustained release preparations
JP4268052B2 (ja) * 2002-01-18 2009-05-27 ローム アンド ハース カンパニー レジネートの調製方法
US20050036977A1 (en) * 2003-08-11 2005-02-17 Dilip Gole Taste-masked resinate and preparation thereof
US20050142097A1 (en) * 2003-12-29 2005-06-30 Deepak Thassu Multiple active drug resin conjugate
US20050265955A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Mallinckrodt Inc. Sustained release preparations
EP1898913A1 (en) * 2005-06-28 2008-03-19 Ucb, S.A. Multiple active drug-resin conjugate
EP1926736A4 (en) * 2005-09-21 2010-08-25 Chong Kun Dang Pharm Corp NEW RESINATE COMPLEX OF S-CLOPIDOGREL AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
BRPI0709606B8 (pt) 2006-03-16 2021-05-25 Tris Pharma Inc suspensão líquida administrável oralmente com características de liberação modificada
CN100411626C (zh) * 2006-08-28 2008-08-20 浙江大学 缓释型碘补充剂的制备方法
US8287848B2 (en) 2006-10-03 2012-10-16 Tris Pharma Inc Formulations containing an ionic mineral-ion exchange resin complex and uses thereof
CN100450548C (zh) * 2006-12-22 2009-01-14 江苏奥赛康药业有限公司 一种波拉克林树脂组合物的口腔贴片及其制备方法
MY185299A (en) * 2007-10-11 2021-04-30 Philip Morris Products Sa Smokeless tobacco product
WO2009102830A1 (en) * 2008-02-13 2009-08-20 Eurand Inc Orally disintegrating tablet compositions of ranitidine and methods of manufacture
JP5560701B2 (ja) * 2008-12-26 2014-07-30 ライオン株式会社 ラニチジン含有医薬固形製剤及びラニチジン担持粒子の製造方法
JP5412966B2 (ja) * 2009-06-08 2014-02-12 ライオン株式会社 粒状製剤
US8357398B2 (en) * 2009-10-21 2013-01-22 Alitair Pharmaceuticals Inc. Benzonatate compositions and methods of use
CN102198118B (zh) * 2011-03-28 2012-08-29 于晓勇 一种治疗呕吐的口腔药物制剂及其制备方法
CN102138915A (zh) * 2011-03-28 2011-08-03 于晓勇 一种口服药物制剂及其制备方法
EP2884961B1 (en) 2012-08-15 2019-03-06 Tris Pharma Inc. Methylphenidate extended release chewable tablet
US20200038376A1 (en) * 2016-11-01 2020-02-06 Johnson & Johnson Consumer Inc. Liquid oral pharmaceutical dosage form comprising an histamine h2-receptor antagonist and an antacid
EP3784214A4 (en) 2018-04-27 2022-01-19 Johnson & Johnson Consumer Inc. LIQUID ORAL PHARMACEUTICAL DOSAGE FORM

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR803638A (fr) * 1935-06-21 1936-10-05 Système de freinage pour portes coulissantes
US2828207A (en) * 1955-11-14 1958-03-25 Du Pont Fortification of feed
US2990332A (en) * 1958-04-02 1961-06-27 Wallace & Tiernan Inc Pharmaceutical preparations comprising cation exchange resin adsorption compounds and treatment therewith
US2970053A (en) * 1958-10-28 1961-01-31 Pfizer & Co C Oleandomycin resin adsorbate
US3138525A (en) * 1961-06-16 1964-06-23 Hoffmann La Roche Castor wax-amprotropine-resin compositions
US3949068A (en) * 1964-02-20 1976-04-06 University Of Alabama In Birmingham Medical And Educational Foundation Pharmaceutical compositions
GB1180233A (en) * 1966-02-23 1970-02-04 Jean Astruc Modified Spiramycin
US3624209A (en) * 1966-12-28 1971-11-30 Bristol Myers Co Composition for treatment of gastro-intestinal disorders
GB1218102A (en) * 1968-03-15 1971-01-06 Philips Nv Improvements in medicaments comprising drug/ion-exchange resin compounds
JPS5146154B2 (hu) * 1972-05-11 1976-12-07
GB1462356A (en) * 1973-07-10 1977-01-26 Beecham Group Ltd Pharmaceutical compositions
JPS51125708A (en) * 1974-07-23 1976-11-02 Beecham Group Ltd Production of betaalactam antibiotic complex
GB1565966A (en) * 1976-08-04 1980-04-23 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl furan derivatives
CY1306A (en) * 1980-10-01 1985-12-06 Glaxo Group Ltd Aminoalkyl furan derivative
IL63968A (en) * 1980-10-01 1985-10-31 Glaxo Group Ltd Form 2 ranitidine hydrochloride,its preparation and pharmaceutical compositions containing it
EP0077529B1 (de) * 1981-10-16 1985-07-17 Sanol Schwarz GmbH Arzneimittelformulierung
GB8313217D0 (en) * 1983-05-13 1983-06-22 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
NZ215069A (en) * 1985-03-01 1988-06-30 Reckitt & Colmann Prod Ltd Pharmaceutical composition with histamine h 2 -receptor antagonist
US4788055A (en) * 1985-12-09 1988-11-29 Ciba-Geigy Corporation Resinate sustained release dextromethorphan composition
JPS6369038A (ja) * 1986-09-10 1988-03-29 Canon Inc 光カ−ド記録媒体
US4795641A (en) * 1987-08-20 1989-01-03 Eastman Kodak Company Polymer blends having reverse phase morphology for controlled delivery of bioactive agents

Also Published As

Publication number Publication date
ES2011573A6 (es) 1990-01-16
BE1002159A5 (fr) 1990-08-14
IL90245A0 (en) 1989-12-15
FI92060C (fi) 1994-09-26
RU2033155C1 (ru) 1995-04-20
YU97189A (en) 1990-06-30
NO175131B (no) 1994-05-30
FI92060B (fi) 1994-06-15
GB2218333B (en) 1991-11-06
IT8947938A0 (it) 1989-05-10
AU3461789A (en) 1989-11-16
DK229489A (da) 1989-11-12
SE8901671L (sv) 1989-11-12
AU624613B2 (en) 1992-06-18
YU47674B (sh) 1996-01-08
NO175131C (no) 1994-09-07
US5032393A (en) 1991-07-16
MY104013A (en) 1993-10-30
IE60722B1 (en) 1994-08-10
FI892248A (fi) 1989-11-12
PT90523A (pt) 1989-11-30
CY1781A (en) 1995-10-20
GB2218333A (en) 1989-11-15
NZ229064A (en) 1991-12-23
JPH02111719A (ja) 1990-04-24
MX15983A (es) 1993-10-01
NL8901188A (nl) 1989-12-01
PL279377A1 (en) 1990-01-22
PH27612A (en) 1993-08-31
PT90523B (pt) 1994-10-31
IL90245A (en) 1994-04-12
HUT50036A (en) 1989-12-28
CN1027133C (zh) 1994-12-28
HK45094A (en) 1994-05-13
CN1037651A (zh) 1989-12-06
FR2631232A1 (fr) 1989-11-17
LU87515A1 (fr) 1990-06-12
GB8910706D0 (en) 1989-06-28
SG48194G (en) 1994-11-25
GR890100314A (en) 1990-03-12
AT401614B (de) 1996-10-25
HU211592A9 (en) 1995-12-28
CH679011A5 (hu) 1991-12-13
FR2631232B1 (fr) 1993-11-19
JP2944678B2 (ja) 1999-09-06
KR890016968A (ko) 1989-12-14
DK229489D0 (da) 1989-05-10
NO891906D0 (no) 1989-05-10
CA1337272C (en) 1995-10-10
DE3915347A1 (de) 1989-11-16
NO891906L (no) 1989-11-13
MX173349B (es) 1994-01-22
ATA112089A (de) 1996-03-15
DE3915347C2 (de) 1994-11-03
SE8901671D0 (sv) 1989-05-10
GR1000358B (el) 1992-06-30
IT1232831B (it) 1992-03-05
FI892248A0 (fi) 1989-05-10
IE891527L (en) 1989-11-11
DK168934B1 (da) 1994-07-11
SE508343C2 (sv) 1998-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU204994B (en) Process for producint new ranitidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US5219563A (en) Drug adsorbates
US20030083354A1 (en) Phenylephrine tannate and pyrilamine tannate salts in pharmaceutical compositions
JPH08502272A (ja) ラニチジン組成物
US5468504A (en) Effervescent pharmaceutical compositions
US20080125453A1 (en) Phenylephrine tannate, pyrilamine tannate and dextromethorphan tannate salts in pharmaceutical compositions
KR100736024B1 (ko) 신규한 클로피도그렐 우선성 광학이성체의 이온교환수지착체와 그 제조방법
HU187626B (en) Process for preparing vincamine saccharinate
EP0431759A1 (en) Process for the preparation of a ranitidine resin absorbate
JPH09501680A (ja) Ｈ▲下２▼−アンタゴニストの経口組成物
EP0563094B1 (en) Pharmaceutical compositions
JPH0892087A (ja) 医薬組成物
EP0574624B1 (en) Pharmaceutical compositions
WO1996004888A1 (en) Oral compositions of h2-antagonists
WO2004108092A2 (en) Tannate compositions and methods of use

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee