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Die
vorliegende Erfindung betrifft flüssige Antazidum-Zubereitungen,
die wenigstens eine säureneutralisierende
Verbindung und eine Kombination aus Propylenglykol und Glycerin
umfassen. Diese Zubereitungen haben eine erhöhte Beständigkeit gegen mikrobielle
Kontamination.
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Hintergrund
der Erfindung
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Antazidum-Zubereitungen
sind Mittel, die Säure
aus dem Mageninhalt neutralisieren oder entfernen. Antazidum-Zubereitungen
werden in breitem Umfang bei der Behandlung verschiedener Magen-Darm-Störungen,
wie etwa peptischen Ulcera und Gastritis, verwendet. Sie werden
auch zur Linderung von Säureindigestion,
Sodbrennen, Dyspepsie, saurem Magen, Reflux-Speiseröhrenentzündung und
dergleichen verwendet. Die klinische Verwendung von Antazidum-Zubereitungen
beruht auf ihrer Fähigkeit,
Magensäure
zu neutralisieren und den pH des Mageninhaltes zu erhöhen.
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Antazidum-Zubereitungen,
die heutzutage verwendet werden, werden aus einer Vielzahl wirksamer säureneutralisierender
Verbindungen hergestellt, wie etwa Calciumcarbonat, Natriumbicarbonat,
Magnesiumsalzen und Aluminiumsalzen. Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid
sind die potentesten Magnesium- und Aluminiumverbindungen und werden
oft in Kombination verwendet. Zusätzlich werden auch Magnesiumoxid,
Magnesiumcarbonat, Aluminiumphosphat, Magaldrat und Magnesiumtrisilikat
eingesetzt.
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Antazidum-Zubereitungen
sind typischerweise als flüssige
Suspensionen sowie feste Dosierungsformen erhältlich. Im allgemeinen sind
Suspensionen gegenüber
Tabletten oder Pulvern bevorzugt, da sie schneller und effektiver
löslich
gemacht werden und eine größere Fähigkeit
besitzen, mit Magensäure
zu reagieren und diese zu neutralisieren.
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Flüssige Antazidum-Zubereitungen
sind empfindlich gegen mikrobielle Kontamination, die im allgemeinen
durch Einstellung des pHs der Zubereitung oder Zugabe eines oder
mehrerer Konservierungsstoffe kontrolliert wird. Es ist jedoch bekannt,
daß Konservierungsstoffe
sich in Lösung
in Abhängigkeit
vom pH zersetzen können.
Eine Lösung
dieses Problems ist, höhere
Mengen an Konservierungsstoffen zuzusetzen. Dies beeinflußt jedoch
den Geschmack der Zubereitung nachteilig, da Konservierungsstoffe
im allgemeinen einen bitteren Geschmack haben. Dies, kombiniert
mit dem schlechten Geschmack wirksamer säureneutralisierender Verbindungen,
führt zu
niedriger Patientencompliance. Demgemäß besteht ein Bedürfnis nach
flüssigen Antazidum-Zubereitungen
mit sowohl annehmbaren Geschmack als auch geringerer Empfindlichkeit
gegen mikrobielle Kontamination über
die Lagerhaltbarkeit des Produktes.
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Es
ist bekannt, Propylenglykol oder Glycerin zu sauer basierten pharmazeutischen
Elixieren und Flüssigkeiten
(mit pHs in der Größenordnung
von 3,0 bis 5,5) zuzusetzen. Wenn in solchen Produkten verwendet, betragen
die empfohlenen Gehalte an Propylenglykol und Glycerin 15 bis 30
Gew.-% bzw. mehr als 20 Gew.-%, um als ein antimikrobieller Konservierungsstoff
zu wirken. Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition,
American Pharmaceutical Association 1994.
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WO
94/27577 betrifft eine flüssige
Antazidum-Zusammensetzung, die (a) Calciumcarbonat, (b) kurzkettige
Alkylester von p-Hydroxybenzoesäure,
(c) Benzylalkohol, (d) fakultativ, aber bevorzugt, eine Bisbiguanidverbindung
oder pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester, Isomere und Mischungen
derselben und (e) andere Hilfsstoffe umfaßt. Die anderen Hilfsstoffe
können
verwendet werden, um einen erhöhten
Gehalt an löslichen
Feststoffen in der Zusammensetzung bereitzustellen, um die Konservierungswirkung
zu verstärken.
Sie können
etwa 60 bis etwa 95 Gew.-% der Zusammensetzung umfassen. Propylenglykol
und Glycerin sind als Beispiele der anderen Hilfsstoffe angegeben.
Keine Mengen irgendeiner Verbindung sind jedoch als besonders nützlich gelehrt.
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GB-A-1269987
offenbart eine Antazidum-Zusammensetzung, die ein Antazidum und
wenigstens ein pharmazeutisch annehmbares Gelierungsmittel umfaßt, das
ein wasserdispergierbarer kolloidaler anionischer Ether und/oder
Ester eines Polymers eines Monosaccharids ist, wobei das Gelierungsmittel
und das Antazidum so ausgewählt
sind und das Verhältnis
derselben derart ist, daß:
(1) die Zusammensetzung einen größeren Anteil
an Antazidum und einen geringeren Anteil an Gelierungsmittel, bezogen
auf das kombinierte Gesamtgewicht des Antazidums und des Gelierungsmittels
in der Zusammensetzung, enthält,
(2) die Zusammensetzung, wenn hergestellt in wäßriger Suspension, so daß eine Viskosität von 300
cps bei 25°C
erreicht wird, in der Lage sein muß, eine größere Antazidum-Feststoffkonzentration
insgesamt als diejenige zu enthalten, die ohne Einschluß von Gelierungsmitteln
erreichbar ist, und (3), bei progressiver Zugabe von weniger als
2 cc-Inkrementen
Phosphatlösung,
mit der unten definierten Zusammensetzung, pro 100 Gramm einer wäßrigen Suspension
mit fluider Konsistenz der Formulierung, die die Kriterien 1 und
2 erfüllt,
ein Anstieg der Viskosität auf
eine Viskosität
von mehr als der anfänglichen
Viskosität
der Suspension mit fluider Konsistenz erhalten wird, wobei besagte
Phosphatlösung
dargestellt wird durch Lösen
von 41,6 g Na3PO4,
12H2O und 55,3 g NaH2PO4, H2O in ungefähr 25 ml
heißem
destillierten Wasser und Verdünnen
der resultierenden Lösung
auf ein 100 ml-Volumen.
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JP-63132840,
wie beschrieben in DATABASE WPI Section Ch, Week 198828 Derwent
Publications Ltd., London GB; Class A96, AN 1988-194675 XP002253226,
offenbart eine Antazidum-Formulierung, die (1) 2-20% w/v wasserunlösliches
anorganisches Antazidium- Mittel,
das ein Metalloxid (z. B. Magnesiumoxid); ein Metallhydroxid (z.
B. Aluminiumhydroxid oder Magnesiumhydroxid); ein Metallcarbonat
(z. B. Calciumcarbonat oder Magnesiumcarbonat); oder eine Metallverbindung
(z. B. Magnesiumsilikat oder -aluminat) ist; 0,1-5% w/v Hydroxyalkylcellulose;
und (3) 2-20% w/v mehrbasigen Alkohol, der ein Triol (z. B. Glycerin)
oder ein Polyol (z. B. Sorbitol, Mannitol, Maltitol oder Xylitol)
ist, enthält.
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US-A-5
858 413 offenbart eine pharmazeutische Zusammensetzung für oralen
Gebrauch, welche umfaßt:
zwischen 12 Gew.-% und 30 Gew.-% wenigstens einer Antazidum-Aktivsubstanz, die
ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus Aluminiumhydroxid, Magnesiumhydroxid,
Magnesiumtrisilikat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumphosphat, Calciumcarbonat,
Calciumphosphat, Natriumcitrat, Magnesiumoxid, Magaldrat, Hydrotalcit,
Natriumhydrogencarbonat, Bismutsubcarbonat und Mischungen derselben;
mehr als 45 Gew.-% eines Zuckers oder Zuckeralkohols; und zwischen
12 und 35 Gew.-% Wasser, wobei besagte Zusammensetzung eine flüssige bis
halbfeste Konsistenz besitzt und im wesentlichen frei von Konservierungsstoffen
ist.
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Die
Anmelder haben nunmehr entdeckt, daß der Zusatz von spezifischen,
niedrigen Gehalten Propylenglykol und Glycerin zu flüssigen Antazidum-Zubereitungen
hervorragende Konservierungswirksamkeit liefert.
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Die
Anmelder haben zusätzlich
entdeckt, daß eine
flüssige
Antazidum-Zubereitung mit hervorragender Konservierungswirksamkeit
im wesentlichen frei von Konservierungsstoffen unter Verwendung
dieser spezifischen, niedrigen Gehalte an Propylenglykol und Glycerin
formuliert werden kann.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung wird eine flüssige
Antazidum-Zubereitung bereitgestellt, wie definiert in den beigefügten Ansprüchen.
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Detaillierte
Beschreibung der Erfindung
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Antazida
sind pharmazeutische Produkte, die wenigstens 5 Milliäquivalente
(mEq) Säure
pro Dosis der Produkte neutralisieren. Nützliche aktive säureneutralisierende
Verbindungen sind Aluminiumhydroxid/Magnesiumhydroxid-Mischungen.
Die aktiven säureneutralisierenden
Verbindungen können
als individuelle Pulver, z. B. mikronisierte Pulver, oder als amorphe
Gele eingesetzt werden. Bevorzugte säureneutralisierende Verbindungen
sind 13% Aluminiumhydroxid und Magnesiumhydroxid 98% in Form von
Gelen.
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In
den eingesetzten Aluminiumhydroxid 13%/Magnesiumhydroxid 98%-Mischungen
liegt das Gewichtsverhältnis
von Aluminiumhydroxid 13% zu Magnesiumhydroxid 98% vorzugsweise
im Bereich von etwa 10:90 bis etwa 90:10, bevorzugter bei 50:50.
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Ein
antimikrobielles Adjuvans, das ausgewählt ist aus Mischungen von
Propylenglykol und Glycerin, ist in der Zubereitung in einer Gesamtmenge
im Bereich von etwa 2 bis etwa 20% vorhanden.
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In
Ausführungsformen,
in denen Propylenglykol in Kombination mit Glycerin eingesetzt wird,
beträgt die
Menge an Propylenglykol vorzugsweise von etwa 3 bis etwa 10%, z.
B. von etwa 4 bis etwa 7%, oder beträgt der Gehalt an Propylenglykol,
in einer besonderen Ausführungsform,
5%.
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Vorteilhafterweise
verleihen diese spezifischen, niedrigen Gehalte an Propylenglykol
und Glycerin flüssigen
Antazidum-Zubereitungen hervorragende Konservierungswirksamkeit.
Dies ist insofern überraschend,
als zum Beispiel Propylenglykol, wenn es in sauren Formulierungen
vorliegt, herkömmlicherweise
in Gehalten von 15 Gew.-% und darüber verwendet wird, um als
ein antimikrobielles Mittel zu wirken. Konservierungswirksamkeit
der vorliegenden Zubereitungen wird während ihrer Lagerhaltbarkeit
aufrechterhalten. Konservierungswirksamkeit wird gemäß <51> Antimicrobial Effectiveness
Testing, USP gemessen.
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In
Ausführungsformen,
in denen Glycerin in Kombination mit Propylenglykol eingesetzt wird,
beträgt der
Gehalt an Glycerin vorzugsweise von etwa 3 bis etwa 10%, z. B. von
etwa 4 bis etwa 7%, oder beträgt
der Gehalt an Glycerin in einer Ausführungsform 4%. Es ist insbesondere
festgestellt worden, daß Glycerin
der Zubereitung guten Geschmack verleiht.
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Eine
besonders bevorzugte Zubereitung gemäß der Erfindung setzt etwa
4 bis 6,25 Gewichtsprozent Propylenglykol und etwa 3 bis etwa 7
Gewichtsprozent Glycerin ein. Es ist festgestellt worden, daß diese
Kombination hervorragende Konservierungswirksamkeit und hervorragenden
Geschmack bereitstellt.
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Der
pH der Zubereitung liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 7 bis
etwa 12, bevorzugt etwa 7 bis etwa 11, bevorzugter etwa 7 bis etwa
9.
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Die
flüssigen
Zusammensetzungen der Erfindung sind wäßrige Suspensionen, die die
aktiven Inhaltsstoffe in Vermischung mit pharmazeutisch annehmbaren
Hilfsstoffen enthalten, die typischerweise in wäßrigen Suspensionen für orale
Verabreichung zu finden sind. Solche Hilfsstoffe können geeignete
Suspendiermittel, zum Beispiel Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon,
Tragacanthgummi, Akaziengummi, Xanthangummi, Johannesbohnengummi
und Cellulosederivate, wie etwa Natriumcarboxymethylcellulose, mikrokristalline
Cellulose, Hydroxyethylcellulose, Methylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose,
oder Mischun gen derselben sein. Ebenfalls eingeschlossen können Dispergier-
oder Benetzungsmittel sein, wie etwa Sorbitanester oder Lecithin,
Antigelierzusätze,
Oberflächenmodifikatoren,
wäßrige oder
nicht-wäßrige Trägerstoffe,
wie etwa Sorbitollösung,
Ethylalkohol oder fraktionierte Pflanzenöle, oder Verdünnungsmittel.
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Die
Zubereitung kann auch einen oder mehrere antimikrobielle Konservierungsstoffe
umfassen. Die Alkylester von para-Hydroxybenzoesäure (die Parabene, z. B. Butylparaben,
Methylparaben und Propylparaben) sind bevorzugt und können allein
oder in Kombination verwendet werden. Im allgemeinen werden die
Parabene in einer Konzentration von etwa 0,02% w/v verwendet. Andere
antimikrobielle Konservierungsstoffe schließen Bisbiguanide und Sorbinsäure ein.
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In
einer Ausführungsform
kann die Zubereitung im wesentlichen frei von Parabenen oder Bisbiguaniden
oder anderen herkömmlichen
antimikrobiellen Konservierungsstoffen sein. Diese Ausführungsform
ist vorteilhaft im Hinblick auf Produktgeschmack, da die antimikrobiellen
Konservierungsstoffe, insbesondere Parabene dafür bekannt sind, Produkten einen
beanstandbaren Geschmack zu verleihen. Es ist daher wünschenswert,
den niedrigsten Gehalt an solchen Konservierungsstoffen zu verwenden,
der erforderlich ist, um der Zubereitung Konservierungswirksamkeit
zu verleihen.
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Die
Zubereitung kann auch Aromastoffe, Färbemittel und/oder Süßungsmittel
enthalten, wie angemessen. Geeignete Aromastoffe schließen Fruchtaromen,
Pfefferminz, Lakritze oder Kaugummiaromen ein. Die Süßungsmittel
können
zum Beispiel Massensüßungsmittel
oder Polyole (z. B. Maltitol, Sorbitol) und/oder Intensivsüßungsmittel,
wie etwa Sucralose, Saccharin, Aspartam oder Acesulfam K, sein.
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Andere
aktive Stoffe können
der Zubereitung zugesetzt werden. In einer besonders bevorzugten
Ausführungsform
ist ein zusätzlicher
aktiver Stoff Simethicon.
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Wie
hierin verwendet, bezieht sich der Begriff „Simethicon" auf die breitere
Klasse von Polydimethylsiloxanen, die Simethicon und Dimethicon
einschließt,
aber nicht hierauf beschränkt
ist. Beispiele für
geeignete Polydimethylsiloxane, die Dimethicon und Simethicon einschließen, aber
nicht hierauf beschränkt
sind, sind diejenigen, die in U.S.-Patenten Nr. 4,906,478, 5,275,822
und 6,103,260 offenbart sind.
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Die
flüssige
Antazidum-Zubereitung kann unter Verwendung von Techniken, die in
der pharmazeutischen Industrie gut bekannt sind, hergestellt werden.
Die aktive säureneutralisierende
Verbindung, das antimikrobielle Adjuvans und die anderen gewünschten
Hilfsstoffe und Inhaltsstoffe können
zum Beispiel vermischt, in einem wäßrigen Trägerstoff dispergiert und homogenisiert
werden, unter Verwendung von im Stand der Technik bekannte Ausrüstungen
und Verfahren.
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Die
Zubereitung kann zum Beispiel 1- bis 4-mal pro Tag verabreicht werden.
Die Dosierung wird von der eingesetzten aktiven säureneutralisierenden
Verbindung, dem zu behandelnden Zustand und dem Alter und dem Gewicht
des Patienten abhängen.
Typische Dosierungen schließen
5-30 ml der Zubereitung ein. Der Dosisbereich für die Zubereitungen, die Aluminiumhydroxid
13%/Magnesiumhydroxid 98%-Mischungen enthalten, beträgt von 200
bis 700 mg pro 5 ml.
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Die
Säureneutralisierungsfähigkeit
der Zubereitung der vorliegenden Erfindung beträgt wenigstens 5 mEq pro Dosis,
vorzugsweise wenigstens 10 mEq pro Dosis. Für typische Formulierungen der
vorliegenden Erfindung beträgt
die Säureneutralisierungsfähigkeit
wenigstens 5 mEq pro 20 ml, vorzugsweise wenigstens 10 mEq pro 20
ml.
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Um
die vorliegende Erfindung und die Hauptteile derselben weiter zu
veranschaulichen, werden die folgenden spezifischen Beispiele gegeben.
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BEISPIEL 1
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Flüssige Antazidum-Zubereitungen
gemäß der Erfindung
wurden als Suspensionen hergestellt, die die folgenden Inhaltsstoffe
enthielten: Aluminiumhydroxid USP, Magnesiumhydroxid USP, Propylenglykol
USP, Propylparaben NF, Glycerin USP, Butylparaben NF, Sorbitollösung USP
70%, Hydroxyethylcellulose NF, gereinigtes Wasser USP, Simethicon
Emulsion USP 30%, Natriumsaccharin USP, Farbstoffe und Aromastoffe.
Die Suspensionen wurden hergestellt, indem zunächst das Propylenglykol und
Glycerin, Propylparaben und Butylparaben, Sorbitollösung, Hydroxyethylcellulose
gereinigtes Wasser und Simethicon Emulsion eingebracht und gemischt
worden. Dann wurde das Aluminiumhydroxid zugesetzt. Als nächstes wurde
das Magnesiumhydroxid eingebracht. Natriumsaccharin wurde dann zugegeben,
gefolgt von den Farbstoffen. Schließlich wurden die Aromastoffe
zugegeben, und jede Charge wurde mit einem abschließenden 30-minütigen Mischschritt
fertiggestellt. Die fertigen Chargen wurden jeweils durch einen
Homogenisator bei 500 P.S.I. hindurchgegeben.
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Proben
aus jeder Charge wurden auf Konservierungswirksamkeit gemäß USP 24, <51> analysiert. Die Tests
wurden sofort an den anfänglichen
Proben aus jeder Charge durchgeführt.
Alle Proben erfüllten
die USP Antimicrobial Effectiveness-Kriterien nach 28 Tagen Tests.
Diese Proben wurden mit Paraben-Gehalten formuliert, die auf ihre
erwarteten Gehalte am Ende des Produktablaufzeitraums eingestellt
worden waren. Es kann daher geschlossen werden, daß die Produkte
die USP Antimicrobial Effectiveness-Kriterien am Ende ihrer Lagerhaltbarkeit
(oder Ablaufzeiträume)
erfüllen.
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Die
Zubereitungen der Erfindung zeigten hervorragende Konservierungswirksamkeit.
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BEISPIEL 2
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Eine
flüssige
Antazidum-Zubereitung gemäß der Erfindung
wurde mit kommerziell verfügbarer
Regular Strength Mylanta® Original Liquid auf den
Geschmack hin verglichen.
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Die
Zubereitung gemäß der Erfindung
besaß die
folgende Zusammensetzung:
| Inhaltsstoff | Gewichtseinheit
(mg/5 ml) |
| Sorbitollösung, USP | 953,000 |
| Gereinigtes
Wasser USP | 2.992,500 |
| Hydroxyethylcellulose
NF | 17,000 |
| Simethicon
Emulsion, USP | 70,000 |
| Magnesiumhydroxid,
USP | 204,100 |
| Aluminiumhydroxid,
USP | 787,400 |
| Butylparaben
NF | 1,000 |
| Propylparaben
NF | 1,500 |
| Glycerin,
USP | 230,000 |
| Propylenglykol
USP | 287,500 |
| Natriumsaccharin,
USP | 1,000 |
| N&A FF Antacid #
19003 | 20,000 |
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BEISPIEL 3
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Unter
Verwendung eines protomonadischen Designs wurden 241 Personen instruiert,
eine geringe Menge (etwa 5 ml) eines Produkts zu schlucken. Sie
bewerteten vier hedonistische Attribute, drei Intensitätsattribute
und drei Attribute auf „Gerade
richtig"-Skalen.
Sie wurden dann instruiert, die zweite Probe zu schmecken. Nach
dem Schmecken der zweiten Probe wurden sie instruiert, insgesamt
eine Präferenzwahl
zu treffen. Die zwei Produkte wurden in einer zufälligen,
ausgewogenen Reihenfolge verteilt.
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Der
Geschmack der Zubereitung der Erfindung wurden in gleicher Weise
wie die Regular Strength Mylanta Original Liquid bevorzugt, 49%
zu 51 %.
