WO2009151016A1 - １－ビフェニルメチルイミダゾール化合物の製造方法 - Google Patents

１－ビフェニルメチルイミダゾール化合物の製造方法 Download PDF

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WO2009151016A1
WO2009151016A1 PCT/JP2009/060419 JP2009060419W WO2009151016A1 WO 2009151016 A1 WO2009151016 A1 WO 2009151016A1 JP 2009060419 W JP2009060419 W JP 2009060419W WO 2009151016 A1 WO2009151016 A1 WO 2009151016A1
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compound
production method
formula
group
reaction
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佐藤　耕司
努 八木
憲司 櫻谷
雄一郎 谷
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第一三共株式会社
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/313—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of doubly bound oxygen containing functional groups, e.g. carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a novel method for producing a 1-biphenylmethylimidazole compound [preferably, the following compound (13a)] having an excellent angiotensin II receptor antagonistic activity or an intermediate thereof.
  • Method X is known as a method for producing an imidazole compound using tartaric acid diester (see Patent Document 2).
  • Y method is known as a method for producing 1- (tetrazolylbiphenylmethyl) imidazole compound from 1- (cyanobiphenylmethyl) imidazole compound (see Patent Document 3).
  • Method Z is known as a method for producing 1-biphenylmethyl-4- (1-hydroxy-1-methylethyl) imidazole compound from 1-biphenylmethyl-4-methoxycarbonylimidazole compound (see Patent Document 4). .
  • the reaction proceeds efficiently in an industrial reaction vessel such as a reaction vessel, the total yield is high, the selectivity of the reaction is high, the target compound is provided with high purity, and the number of reaction steps is small.
  • An excellent production method is desirable in that the reaction is safe.
  • the inventors of the present invention have made extensive studies on a method for producing a 1-biphenylmethylimidazole compound [preferably the following compound (13a)] or an intermediate thereof, and the novel production method of the present invention is known from an industrial viewpoint. It was found to be superior to the manufacturing method. The present invention has been completed based on the above findings.
  • the present invention provides a novel method for producing a 1-biphenylmethylimidazole compound [preferably, the following compound (13a)] having an excellent angiotensin II receptor antagonistic activity or an intermediate thereof.
  • the production method of the present invention is shown in the following Method A [Method A (1) and Method A (2)] or Method B.
  • R 1 represents a C 1 -C 4 alkyl group
  • R a represents a C 1 -C 4 alkyl group
  • R b represents a C 1 -C 6 alkyl group
  • X represents chloro Group represents a bromo group or an iodo group
  • Tr represents a triphenylmethyl group.
  • the present invention provides the following [1] to [33]. [1] Formula (1)
  • R a represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group.
  • a compound having the formula R 1 C (OR b ) 3 [wherein R 1 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group, and R b represents a C 1 -C 6 alkyl group.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group
  • R a represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group.
  • R 1 is a 1-propyl group
  • R a is an ethyl group
  • the radical initiator is 2,2′-azobis (4-methoxy-2,4-dimethylvaleronitrile)
  • the oxidizing agent is 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin
  • the ammonia generating reagent is ammonium acetate
  • a compound having the formula R 1 CHO is used, and the reaction is carried out under shading conditions, [1 The manufacturing method described in].
  • R a represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group.
  • R a represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group.
  • the manufacturing method of the compound which has this. [14] The production method according to [13], wherein R a is an ethyl group, the radical initiator is an azobis compound, and the oxidizing agent is a halogenosuccinimide compound or a dihalogenohydantoin compound.
  • R a is an ethyl group
  • the radical initiator is 2,2′-azobis (4-methoxy-2,4-dimethylvaleronitrile)
  • the oxidizing agent is 1,3-dibromo-5
  • R a represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group.
  • a compound having Formula M (N 3 ) n [wherein M represents an alkali metal or an alkaline earth metal, and n represents 1 or 2.
  • the manufacturing method of the compound which has this [17] The production method according to [16], wherein R a is an ethyl group. [18] The production method according to [16] or [17], wherein the inorganic azide salt is sodium azide. [19] The cyclic amine salt is N-methylpyrrolidine, N-methylpiperidine, N, N-dimethylpiperazine, N-methylmorpholine, N-methylthiomorpholine, N-methylhomopiperidine, or N, N-dimethylhomopiperazine. The production method according to any one of [16] to [18], which is a hydrochloride or hydrobromide salt.
  • the cyclic amine salt is N-methylpiperidine, N, N-dimethylpiperazine, N-methylmorpholine, or a hydrochloride or hydrobromide of N-methylthiomorpholine.
  • R a is an ethyl group
  • the inorganic azide salt is sodium azide
  • the cyclic amine salt is N-methylpyrrolidine, N-methylpiperidine, N, N-dimethylpiperazine, N-methylmorpholine. , N-methylthiomorpholine, N-methylhomopiperidine, or the hydrochloride or hydrobromide salt of N, N-dimethylhomopiperazine.
  • R a is an ethyl group
  • the inorganic azide salt is sodium azide
  • the cyclic amine salt is N-methylpiperidine hydrochloride, N, N-dimethylpiperazine dihydrochloride, or N—
  • R 1 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group
  • R a represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group
  • R a represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group.
  • the manufacturing method of the compound which has this. [25] The production method according to [24], wherein R 1 is a 1-propyl group, and R a is an ethyl group. [26] The production method according to [24] or [25], wherein X is a chloro group. [27] The production method according to [24], wherein R 1 is a 1-propyl group, R a is an ethyl group, and X is a chloro group.
  • Formula (13a) including the production method according to any one of [1] to [12] as a part of the reaction step
  • R a represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group.
  • R a represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group.
  • C 1 -C 4 alkyl in R 1 represents linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl. 2-butyl or 2-methyl-2-propyl, preferably 1-propyl or 1-butyl, most preferably 1-propyl.
  • C 1 -C 4 alkyl in R a represents straight or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl 2-butyl or 2-methyl-2-propyl, preferably methyl or ethyl, and most preferably ethyl.
  • R a is preferably a C 1 -C 4 alkyl group.
  • C 1 -C 6 alkyl for R b represents straight or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl , 2-butyl, 2-methyl-2-propyl, 1-pentyl, or 1-hexyl, preferably methyl or ethyl, and most preferably methyl.
  • the “alkali metal” in M is preferably lithium, sodium, or potassium, and most preferably sodium.
  • the “alkaline earth metal” in M is preferably magnesium or calcium.
  • X is preferably a chloro group or a bromo group, and most preferably a chloro group.
  • the compound related to the present invention can form a hydrate or a solvate by placing in the air or mixing with water or an organic solvent. These hydrates or solvates are included in the compounds related to the present invention.
  • the chemical purity of the compound or the content of the compound as an impurity can be determined in accordance with a method well known in the field of organic chemistry, for example, in high performance liquid chromatography (hereinafter also referred to as HPLC).
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • the peak area ratio or weight% can be determined preferably by the peak area ratio in HPLC.
  • HPLC measurement conditions can be selected as appropriate.
  • the production method of the present invention can be carried out according to the following method A or method B.
  • R 1 , R a , R b , M, X, and Tr are as defined above.
  • the compound having the formula (1) is also referred to as a compound (1). The same applies to other numbered compounds.
  • the solvent used in the reaction in each step of Method A or Method B is not limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent, and is selected from the following solvent group, for example.
  • Solvent group includes aliphatic hydrocarbons such as hexane, pentane, petroleum ether, and cyclohexane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; Isopar E (manufactured by Shell), Isopar G (manufactured by Shell) , Isopar H (made by Shell), Isopar L (made by Shell), Isopar M (made by Shell), IP Clean LX (made by Idemitsu), IP Clean HX (made by Idemitsu), IP Solvent 1620 (made by Idemitsu) ), IP Solvent 2028 (manufactured by Idemitsu), Marcazole R (manufactured by Maruzen), Marcazole 8 (manufactured by Mar
  • reaction temperature varies depending on the solvent, starting materials, reagents, etc., and is appropriately selected.
  • reaction time varies depending on the solvent, starting materials, reagents, reaction temperature, etc., and is appropriately selected.
  • the target compound in each step can be isolated from the reaction mixture according to a well-known method.
  • the target compound is extracted, for example, by (i) removing insoluble matters such as a catalyst as necessary, and (ii) adding water and a solvent immiscible with water (for example, ethyl acetate) to the reaction mixture. And (iii) if necessary, the organic layer is washed with water and dried using a desiccant (such as anhydrous magnesium sulfate), and (iv) the solvent is distilled off.
  • a desiccant such as anhydrous magnesium sulfate
  • the target compound can also be obtained by (v) adding a solvent that does not dissolve the target compound (eg, water) to the reaction mixture, adjusting the pH of the reaction mixture as necessary, and collecting the precipitated crystals by filtration. can get.
  • the obtained target compound can be further purified by a known method (for example, recrystallization, reprecipitation, silica gel column chromatography, etc.) as necessary.
  • the obtained target compound can also be used in the next reaction without purification.
  • Step A-1 is a step for producing compound (2) by oxidizing known compound (1) with an oxidizing agent in the presence of a radical initiator and an acid.
  • an optical isomer or a racemate thereof can be used in place of the compound (1).
  • the radical initiator used is not particularly limited as long as it can initiate a radical reaction.
  • the relative amount of the radical initiator reagent relative to compound (1) is usually a catalytic amount, preferably 0.001 to 50 mol%, more preferably 0.005 to 10 mol%, Most preferably, it is 0.01 to 1 mol%.
  • acids used include organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid, pivalic acid, trifluoroacetic acid, pentafluoropropionic acid; methanesulfonic acid, benzenesulfone Acids, organic sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid; or inorganics such as hydrogen chloride, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, nitric acid It can be an acid, preferably an organic acid, and most preferably acetic acid.
  • organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid, pivalic acid, trifluoroacetic acid, pentaflu
  • halogenosuccinimide compounds such as N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, and N-iodosuccinimide
  • Dihalogenohydantoin compounds such as 1,3-dichloro-5,5-dimethylhydantoin and 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin [compound (16)]; bromine; sodium chlorite, chlorous acid Chlorite like potassium; Bromate like sodium bromite and potassium bromite; Hypochlorite like sodium hypochlorite and potassium hypochlorite; Hypobromite Sodium, hypobromite such as potassium hypobromite; manganese compound such as potassium permanganate, manganese dioxide; or A periodate compound such as sodium periodate, periodate, preferably a halogenosuccinimide
  • the solvent used is preferably an aromatic hydrocarbon, an ether, an ester, or an organic acid, more preferably an ester or an organic acid, and even more preferably an organic acid. And most preferred is acetic acid.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 100 ° C, and more preferably 20 to 80 ° C.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 12 hours, and more preferably 1 to 6 hours.
  • Step A-1 and Step A-2 can be performed under light-shielding conditions or under non-light-shielding conditions, and preferably under light-shielding conditions.
  • “Shading” includes “complete shading” indicating that the reaction solution is not exposed to light at all, and “substantial shading” indicating that the reaction solution is hardly exposed to light. It is a shading.
  • step A-2 is carried out continuously without isolating compound (2) obtained in step A-1.
  • Step A-2 is a step of producing compound (5) by reacting compound (2) with an ammonia-producing reagent and compound (3) or compound (4).
  • ammonia generating reagent used is, for example, an ammonium salt such as ammonium acetate, ammonium propionate, ammonium isobutyrate, ammonium pivalate, ammonium carbonate; or aqueous ammonia, preferably an ammonium salt, most Ammonium acetate is preferred.
  • an ammonium salt such as ammonium acetate, ammonium propionate, ammonium isobutyrate, ammonium pivalate, ammonium carbonate
  • aqueous ammonia preferably an ammonium salt, most Ammonium acetate is preferred.
  • the compound (3) used is preferably formaldehyde, acetaldehyde, propanal, 1-butanal or 1-pentanal, and most preferably 1-butanal.
  • the compound (4) used is preferably a formic acid orthoester such as methyl orthoformate or ethyl orthoformate; an acetic acid orthoester such as methyl orthoacetate or ethyl orthoacetate; methyl orthopropionate or ethyl orthopropionate
  • a propionic acid orthoester such as methyl orthobutanoate, a butanoic acid orthoester such as ethyl orthobutanoate; or a pentanoic acid orthoester such as methyl orthopentanoate, more preferably a butanoic acid orthoester.
  • compound (3) is preferably used.
  • the solvent used is preferably an ether, nitrile or alcohol, more preferably an ether, and still more preferably tetrahydrofuran, dioxane or 1,2-dimethoxyethane. Most preferred is tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 100 ° C, and more preferably 20 to 80 ° C.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 48 hours, and more preferably 1 to 6 hours.
  • Compound (5) can also be obtained as a salt by combining with an acid.
  • the acid that forms a salt with compound (5) is not particularly limited as long as it can form a salt with an amine, and can be, for example, the acid shown in Step A-5, preferably an organic acid or inorganic acid.
  • An acid more preferably acetic acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, or sulfuric acid, more preferably hydrochloric acid or hydrobromic acid, and most preferably hydrochloric acid. .
  • the salt of compound (5) can be converted to compound (5) by treating with a base to remove the acid.
  • the base used can be, for example, an alkali metal carbonate, an alkali metal hydroxide, or an alkaline earth metal hydroxide shown in Step A-4, preferably an alkali metal hydroxide. And most preferably sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • Step A-3 is a step for producing compound (7) by reacting compound (5) with compound (6).
  • the compound (6) used is preferably methyl magnesium chloride or methyl magnesium bromide, and most preferably methyl magnesium chloride.
  • the solvent used is preferably aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers or mixtures thereof, more preferably toluene, cyclopentyl methyl ether, tetrahydrofuran, or these A mixture, most preferably a mixture of toluene and tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 40 to 100 ° C., and more preferably ⁇ 20 to 20 ° C.
  • Step A-4 is a step for producing compound (9) by reacting compound (7) with compound (8) in the presence of a base.
  • the base used is not limited as long as it can be used for the alkylation reaction of a nitrogen atom.
  • alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate
  • Alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen and potassium hydrogen carbonate
  • Alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide
  • Alkaline earth metal water such as calcium hydroxide and barium hydroxide Oxides
  • alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride
  • alkali metal amides such as lithium amide, sodium amide, potassium amide
  • Alkali metal alkoxides such as sid
  • lithium alkylamides such as lithium diisopropylamide
  • lithium silylamides such as lithium bistri
  • the solvent used is preferably aromatic hydrocarbons, ethers, ketones, amides, or a mixture thereof, more preferably toluene, acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, or A mixture of these, most preferably a mixture of toluene and dimethylformamide.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 to 100 ° C., and more preferably 0 to 80 ° C.
  • Step A-5 is a step of reacting compound (9) with an inorganic azide salt in the presence of a cyclic amine salt.
  • the cyclic amine salt used indicates a salt formed from a cyclic amine and an acid.
  • the cyclic amine forming the cyclic amine salt contains one or more nitrogen atoms in the ring, and may contain one or more atoms selected from the group consisting of oxygen and sulfur atoms.
  • nitrogen atoms in the ring
  • the cyclic amine is preferably N-methylpyrrolidine, N-methylpiperidine, N, N-dimethylpiperazine, N-methylthiomorpholine, N-methylhomopiperidine, or N, N- Dimethylhomopiperazine, more preferably N-methylpiperidine, N, N-dimethylpiperazine or N-methylthiomorpholine, most preferably N-methylpiperidine or N, N-dimethylpiperazine .
  • the acid that forms the cyclic amine salt is not particularly limited as long as it can form a salt with an amine.
  • organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, pentafluoropropionic acid, and oxalic acid
  • Organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid
  • hydrogen chloride hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, sulfuric acid
  • Inorganic acids such as nitric acid, boric acid, carbonic acid, hydrogen sulfide, hydrogen azide, preferably organic acids or inorganic acids, and more preferably acetic acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, bromide Hydrogen acid, sulfuric acid, or hydrogen azide, more preferably hydro
  • the cyclic amine salt is preferably N-methylpyrrolidine, N-methylpiperidine, N, N-dimethylpiperazine, N-methylmorpholine, N-methylthiomorpholine, N-methylhomopiperidine, or N, N-dimethylhomo Piperazine hydrochloride or hydrobromide, more preferably N-methylpiperidine, N, N-dimethylpiperazine, N-methylmorpholine, or N-methylthiomorpholine hydrochloride or hydrobromide N-methylpiperidine, N, N-dimethylpiperazine, or hydrochloride or hydrobromide of N-methylmorpholine, and even more preferably N-methylpiperidine hydrochloride N, N-dimethylpiperazine dihydrochloride or N-methylmorpholine hydrochloride, most preferably - methylpiperidine hydrochloride or N, N- dimethylpiperazine dihydrochloride.
  • hydrochloride includes monohydrochloride and dihydrochloride
  • hydrobromide includes monohydrobromide and dihydrobromide
  • step A-5 a commercially available cyclic amine salt can be used, and a cyclic amine salt can also be formed from a cyclic amine and an acid in the reaction solution.
  • the relative amount (molar ratio) of the cyclic amine salt to the compound (9) is preferably 1 to 5, more preferably 2 to 4, and further preferably 2.5 to 3. .5.
  • the inorganic azide salt used is preferably sodium azide.
  • the solvent used is preferably an aromatic hydrocarbon, an ether, a ketone, an amide, or a mixture thereof, more preferably an aromatic hydrocarbon, and even more preferably.
  • Toluene or xylene most preferably toluene.
  • the solvent used is preferably toluene, xylene, cyclopentyl methyl ether, methyl isobutyl ketone, dimethylformamide, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 200 ° C., and more preferably 80 to 150 ° C.
  • the reaction time is preferably 1 hour to 72 hours, and more preferably 3 to 48 hours.
  • the excess inorganic azide salt can be decomposed with nitrite (preferably sodium nitrite or potassium nitrite) under acidic conditions.
  • nitrite preferably sodium nitrite or potassium nitrite
  • Step A-6 is a step for producing compound (10) by hydrolyzing the compound obtained in step A-5 under basic conditions.
  • the base used is not particularly limited as long as it can be used for hydrolysis of ester groups.
  • the alkali metal carbonate, alkali metal hydroxide, or alkaline earth metal shown in the step A-4 is used. It is a hydroxide, preferably an alkali metal hydroxide, and most preferably sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • the solvent used is preferably an aromatic hydrocarbon, alcohol, or a mixture thereof, more preferably toluene, xylene, methanol, ethanol, 2-propanol, or a mixture thereof. And most preferred is a mixture of toluene and 2-propanol.
  • a common solvent is preferably used.
  • water necessary for hydrolysis is used.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 200 ° C., and more preferably 0 to 40 ° C.
  • the reaction time is preferably 1 hour to 72 hours, and more preferably 1 to 10 hours.
  • Step A-7 is a step for producing compound (12) by reacting compound (10) with triphenylmethyl chloride and then reacting the obtained compound with compound (11).
  • Step A-7 can be performed according to a known method or a method analogous thereto [for example, Examples 79 (a) and 78 (B) of JP-B-7-121918 (corresponding to US Pat. No. 5,616,599). a)].
  • Step A-8 is a step for producing compound (13) by removing the triphenylmethyl group of compound (12) in the presence of an acid.
  • Step A-8 can be carried out according to a known method or a method analogous thereto [for example, Example 78 (b) of JP-B-7-121918 (corresponding US Pat. No. 5,616,599)].
  • Method B is a method for producing compound (9) used in Method A.
  • Step B-1 is a step of producing compound (14) by reacting compound (5) with compound (8) in the presence of a base.
  • Step B-1 can be performed according to the same method as Step A-4.
  • Step B-2 is a step of producing compound (9) by reacting compound (14) with compound (6).
  • the step B-2 can be performed according to the same method as the step A-3.
  • the production method of the present invention is superior to known production methods from an industrial viewpoint such as industrial practicality, total yield, reaction selectivity, and provision of a high-purity target compound (particularly in the following points).
  • both groups may react with the nucleophile, and it is predicted that the target compound cannot be obtained in good yield.
  • a cyano group of a compound having a cyano group and an ester group reacts selectively (for example, Chemistry Letters, 1983, Volume 8, p.1231; Tetrahedron Letter, 2000, 41 Vol., P.8803; Journal of Organometallic Chemistry, 1991, 403Vol.403, p.21).
  • Example 1 Diethyl Dioxobutanedioate (Step A-1) Example 1 was performed under light-shielding conditions.
  • Example 2 Diethyl 2-propyl-1H-imidazole-4,5-dicarboxylate (Step A-2) Example 2 was performed under light shielding conditions.
  • Example 3 Diethyl 2-propyl-1H-imidazole-4,5-dicarboxylate (Steps A-1 and A-2) Example 3 was performed under light shielding conditions.
  • Example 4 Diethyl 2-propyl-1H-imidazole-4,5-dicarboxylate (Steps A-1 and A-2) Example 4 was performed under light shielding conditions.
  • Example 5 Diethyl 1H-imidazole-4,5-dicarboxylate (Steps A-1 and A-2) Example 5 was performed under light shielding conditions.
  • Example 6 Ethyl 4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -2-propyl-1H-imidazole-5-carboxylate (Step A-3) Under a nitrogen atmosphere, diethyl 2-propyl-1H-imidazole-4,5-dicarboxylate (9.7 g) obtained in Example 2 was dissolved in toluene (9 ml) and tetrahydrofuran (18 ml). A mixture of methylmagnesium chloride in tetrahydrofuran (3M, 52.4 ml) and toluene (20 ml) was added dropwise over 5 hours under ice cooling. The reaction solution is stirred for 1.5 hours and then added to water.
  • Example 7 Ethyl 1- (2′-cyanobiphenyl-4-yl) methyl-4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -2-propyl-1H-imidazole-5-carboxylate (A-4 Process) Under a nitrogen atmosphere, ethyl 4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -2-propyl-1H-imidazole-5-carboxylate (8.09 g) obtained in Example 6 was added to toluene (28.3 ml) and Dissolved in N, N-dimethylacetamide (18 ml), sodium ethoxide (2.43 g) was added to the reaction solution.
  • Example 8 4- (1-Hydroxy-1-methylethyl) -2-propyl-1- [2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl-1H-imidazole-5 -Carboxylic acid (Steps A-5 and A-6)
  • Example 8a Ethyl 1- (2′-cyanobiphenyl-4-yl) methyl-4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -2-propyl-1H-imidazole-5-carboxylate obtained in Example 7 (2 0.0 g) in toluene (3 ml) was added sodium azide (0.9 g) and N, N′-dimethylpiperazine dihydrochloride (1.3 g) and the reaction was stirred at 96-100 ° C.
  • reaction solution was cooled to 40 ° C. or lower, and toluene and 2-propanol were added.
  • the reaction solution was added to a 14.6 wt% sodium nitrite aqueous solution, and 20 wt% hydrochloric acid was added to the reaction mixture to adjust the pH of the reaction mixture to 3.8.
  • Toluene was added to the reaction mixture, the organic layer was separated, and washed with 10 wt% brine.
  • a 5 wt% aqueous sodium hydroxide solution was added to the organic layer, and the reaction mixture was stirred for 2 hours under ice cooling.
  • Example 8a can also be performed using the following solvent instead of toluene.
  • the solvents used and the reaction yield are shown in Table 1.
  • Table 1 _______________________________________
  • Example Solvent Yield (%) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 8a
  • Xylene 90 8c Cyclopentyl methyl ether 91 8d methyl isobutyl ketone 90 8e Toluene / N, N-dimethylformamide [9/1 (v / v)] 91 ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • Step B-1 Diethyl 1- (2′-cyanobiphenyl-4-yl) methyl-2-propyl-1H-imidazole-4,5-dicarboxylate (Step B-1) Diethyl 2-propyl-1H-imidazole-4,5-dicarboxylate (30.7 g) and 4 ′-(bromomethyl) biphenyl-2-carbonitrile (33.4 g) obtained in Example 2 were added to acetone (45 ml). ) And N, N-dimethylacetamide (45 ml), potassium carbonate (29.3 g) was added to the reaction solution, and the reaction solution was stirred at 55 ° C. for 2 hours.
  • Example 10 Ethyl 1- (2′-cyanobiphenyl-4-yl) methyl-4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -2-propyl-1H-imidazole-5-carboxylate (B-2) Process) Under a nitrogen atmosphere and ice cooling, toluene (38.5 ml), methylmagnesium chloride in tetrahydrofuran (3.0 M, 9.05 ml) and diethyl 1- (2′-cyanobiphenyl obtained in Example 9) were used. A toluene solution (16.5 ml) of -4-yl) methyl-2-propyl-1H-imidazole-4,5-dicarboxylate (5.5 g) was added dropwise simultaneously over 3 hours.
  • the reaction solution was stirred for 30 minutes and then added to water, and 2N hydrochloric acid was added to the reaction mixture to adjust the pH of the reaction mixture to 2.2.
  • the organic layer was washed with water and concentrated under reduced pressure to about half volume, then Isopar E was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours, and further stirred under ice cooling for 1 hour.
  • the precipitated crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound (4.9 g) as white crystals.
  • the various spectral data of the obtained compound were in agreement with those of the compound of Example 7.
  • Example 11 Diethyl 2-propyl-1H-imidazole-4,5-dicarboxylate (Steps A-1 and A-2)
  • Example 11a Diethyl 2-propyl-1H-imidazole-4,5-dicarboxylate hydrochloride hydrochloride Example 11a was performed under light-shielding conditions.
  • L-tartaric acid diethyl ester (50.0 g), acetic acid (900 ml), 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin (149.1 g), and 2,2′-azobis (4-methoxy-2,4 -Dimethylvaleronitrile) (750 mg) was mixed, and the reaction solution was stirred at 70 ° C. for 2 hours and then at room temperature for 16 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to about 300 ml to obtain an acetic acid solution of diethyl dioxobutanedioate as a yellow liquid.
  • Example 11b Diethyl 2-propyl-1H-imidazole-4,5-dicarboxylate Diethyl 2-propyl-1H-imidazole-4,5-dicarboxylate hydrochloride obtained in Example 11a (50. 0 g) and sodium chloride (50.0 g) were dissolved in water (500 ml), 5N aqueous sodium hydroxide solution (30 ml) was added to the solution, and the mixture was stirred for 1 hour under ice-cooling. The precipitated crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound (40.7 g) as white crystals. Various spectral data of the obtained compound were in agreement with those of the compound of Example 2.
  • Reference Example 1 Diethyl 2-propyl-1H-imidazole-4,5-dicarboxylate Reference Example 1 was performed under light-shielding conditions.
  • 1,3-Dibromo-5,5-dimethylhydantoin (6.0 g) was added to an acetic acid solution (20 ml) of L-tartaric acid diethyl ester (2.0 g), and the reaction solution was stirred at 55 ° C. for 3 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure to 10 ml.
  • a tetrahydrofuran suspension (20 ml) of ammonium acetate (6.0 g) the acetic acid solution (10 ml) obtained above and a tetrahydrofuran solution (12 ml) of butanal (1.04 g) were added dropwise, and the reaction solution was dissolved. Stir at 60 ° C. for 3 hours.
  • 1,3-Dibromo-5,5-dimethylhydantoin (3.3 g) was added to an ethyl acetate solution (34.2 ml) of L-tartaric acid diethyl ester (2.0 g), and the reaction solution was stirred at room temperature for 3 hours. .
  • Acetic acid (17 ml) was added to the reaction solution, and then 36% formaldehyde aqueous solution (3.45 ml) was added at an internal temperature of 10 ° C. or lower under ice cooling, followed by ammonium acetate (17.2 g) at an internal temperature of 10 ° C. Added below.
  • the reaction was stirred at room temperature for 30 minutes and at 50 ° C. for 3 hours.
  • 1,3-Dibromo-5,5-dimethylhydantoin (3.3 g) was added to an ethyl acetate solution (34.2 ml) of L-tartaric acid diethyl ester (2.0 g), and the reaction solution was stirred at room temperature for 3 hours. .
  • Acetic acid (17 ml) was added to the reaction solution, and then 36% formaldehyde aqueous solution (3.45 ml) was added at an internal temperature of 10 ° C. or lower under ice cooling, followed by ammonium acetate (17.2 g) at an internal temperature of 10 ° C. Added below.
  • the reaction was stirred at room temperature for 30 minutes and at 50 ° C. for 3 hours.
  • the production method of the present invention is superior to known production methods from an industrial viewpoint such as industrial practicality, total yield, reaction selectivity, and provision of a high-purity target compound.

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Abstract

　本発明は、優れたアンジオテンシンII受容体拮抗作用を有する１－ビフェニルメチルイミダゾール化合物またはその中間体の製造方法を提供する。 【解決手段】 　本発明は、式（１）［Ｒa：Ｈ、アルキル］を有する化合物を、ラジカル開始試薬の存在下にて酸化剤を用いて酸化し、次いで、アンモニア生成試薬、および、式Ｒ1ＣＨＯ［Ｒ1：Ｈ、アルキル］を有する化合物または式Ｒ1Ｃ(ＯＲb)3［Ｒ1：Ｈ、アルキル；Ｒb：アルキル］を有する化合物と反応させることによる、式（５）［Ｒ1、Ｒa：Ｈ、アルキル］を有する化合物の製造方法等を提供する。

Description

１－ビフェニルメチルイミダゾール化合物の製造方法
　本発明は、優れたアンジオテンシンII受容体拮抗作用を有する１－ビフェニルメチルイミダゾール化合物［好適には、下記化合物（１３ａ）］またはその中間体の新規な製造方法に関する。
　アンジオテンシンII受容体拮抗作用を有する１－ビフェニルメチルイミダゾール化合物の製造方法として、Ｖ法（非特許文献１参照）またはＷ法（特許文献１の実施例７９参照）が知られている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 
　酒石酸ジエステルを用いてイミダゾール化合物を製造する方法として、Ｘ法が知られている（特許文献２参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 
　１－(シアノビフェニルメチル)イミダゾール化合物から１－(テトラゾリルビフェニルメチル)イミダゾール化合物を製造する方法として、Ｙ法が知られている（特許文献３参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 
　１－ビフェニルメチル－４－メトキシカルボニルイミダゾール化合物から１－ビフェニルメチル－４－(１－ヒドロキシ－１－メチルエチル)イミダゾール化合物を製造する方法として、Ｚ法が知られている（特許文献４参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 
　工業的観点においては、反応缶のような工業用反応容器において反応が効率よく進行する、総収率が高い、反応の選択性が高い、高純度の目的化合物を提供する、反応工程数が少ない、反応が安全である等の点で優れた製造方法が望ましい。
特公平７－１２１９１８号公報（対応する米国特許第５６１６５９９号明細書） 特開２００４－２１７５４２号公報 特許第３５２１３０４号公報 国際公開第２００７／０４７８３８号パンフレット
Annual Report of Sankyo Research Laboratories, 2003年, 第55巻, p.1-91
　本発明者らは、１－ビフェニルメチルイミダゾール化合物［好適には、下記化合物（１３ａ）］またはその中間体の製造方法について鋭意研究を行い、本発明の新規な製造方法が工業的観点において公知の製造方法より優れることを見出した。本発明は、上記知見に基づいて完成された。
　本発明は、優れたアンジオテンシンII受容体拮抗作用を有する１－ビフェニルメチルイミダゾール化合物［好適には、下記化合物（１３ａ）］またはその中間体の新規な製造方法を提供する。本発明の製造方法は、下記Ａ法［Ａ法（１）およびＡ法（２）］またはＢ法に示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 
　本発明において、Ｒ1は、Ｃ1－Ｃ4アルキル基を示し、Ｒaは、Ｃ1－Ｃ4アルキル基を示し、Ｒbは、Ｃ1－Ｃ6アルキル基を示し、Ｘは、クロロ基、ブロモ基、または、ヨード基を示し、Trは、トリフェニルメチル基を示す。
　本発明は、一つの側面において、以下の［１］乃至［３３］を提供する。
［１］　式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
［式中、Ｒaは、水素原子またはＣ1－Ｃ4アルキル基を示す。］を有する化合物を、ラジカル開始試薬の存在下にて酸化剤を用いて酸化し、
　次いで、得られた化合物をアンモニア生成試薬、および、式Ｒ1ＣＨＯ［式中、Ｒ1は、水素原子またはＣ1－Ｃ4アルキル基を示す。］を有する化合物または式Ｒ1Ｃ(ＯＲb)3［式中、Ｒ1は、水素原子またはＣ1－Ｃ4アルキル基を示し、Ｒbは、Ｃ1－Ｃ6アルキル基を示す。］を有する化合物と反応させることによる、
　式（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
［式中、Ｒ1は、水素原子またはＣ1－Ｃ4アルキル基を示し、Ｒaは、水素原子またはＣ1－Ｃ4アルキル基を示す。］を有する化合物の製造方法。
［２］　Ｒ1が、１－プロピル基であり、式Ｒ1ＣＨＯを有する化合物が使用される、［１］に記載された製造方法。
［３］　Ｒaが、エチル基である［１］または［２］に記載された製造方法。
［４］　ラジカル開始試薬が、アゾビス化合物である［１］乃至［３］のいずれかに記載された製造方法。
［５］　ラジカル開始試薬が、２,２’－アゾビス(４－メトキシ－２,４－ジメチルバレロニトリル)である［１］乃至［３］のいずれかに記載された製造方法。
［６］　酸化剤が、ハロゲノスクシンイミド化合物またはジハロゲノヒダントイン化合物である［１］乃至［５］のいずれかに記載された製造方法。
［７］　酸化剤が、１,３－ジブロモー５,５－ジメチルヒダントインである［１］乃至［５］のいずれかに記載された製造方法。
［８］　アンモニア生成試薬が、アンモニウム塩である［１］乃至［７］のいずれかに記載された製造方法。
［９］　アンモニア生成試薬が、酢酸アンモニウムである［１］乃至［７］のいずれかに記載された製造方法。
［１０］　反応が遮光条件下で行われる［１］乃至［９］のいずれかに記載された製造方法。
［１１］　Ｒ1が、１－プロピル基であり、Ｒaが、エチル基であり、ラジカル開始試薬が、アゾビス化合物であり、酸化剤が、ハロゲノスクシンイミド化合物またはジハロゲノヒダントイン化合物であり、アンモニア生成試薬が、アンモニウム塩であり、式Ｒ1ＣＨＯを有する化合物が使用される、［１］に記載された製造方法。
［１２］　Ｒ1が、１－プロピル基であり、Ｒaが、エチル基であり、ラジカル開始試薬が、２,２’－アゾビス(４－メトキシ－２,４－ジメチルバレロニトリル)であり、酸化剤が、１,３－ジブロモー５,５－ジメチルヒダントインであり、アンモニア生成試薬が、酢酸アンモニウムであり、式Ｒ1ＣＨＯを有する化合物が使用され、反応が遮光条件下で行われる、［１］に記載された製造方法。
［１３］　式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
［式中、Ｒaは、水素原子またはＣ1－Ｃ4アルキル基を示す。］を有する化合物を、ラジカル開始試薬の存在下にて酸化剤を用いて酸化することによる、
　式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
［式中、Ｒaは、水素原子またはＣ1－Ｃ4アルキル基を示す。］を有する化合物の製造方法。
［１４］　Ｒaが、エチル基であり、ラジカル開始試薬が、アゾビス化合物であり、酸化剤が、ハロゲノスクシンイミド化合物またはジハロゲノヒダントイン化合物である、［１３］に記載された製造方法。
［１５］　Ｒaが、エチル基であり、ラジカル開始試薬が、２,２’－アゾビス(４－メトキシ－２,４－ジメチルバレロニトリル)であり、酸化剤が、１,３－ジブロモー５,５－ジメチルヒダントインであり、反応が遮光条件下で行われる、［１３］に記載された製造方法。
［１６］　式（９ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
［式中、Ｒaは、水素原子またはＣ1－Ｃ4アルキル基を示す。］を有する化合物と、
　式Ｍ(Ｎ3)n［式中、Ｍは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属を示し、ｎは、１または２を示す。］を有する無機アジ化塩を、環状アミン塩の存在下にて芳香族炭化水素類中において反応させ、得られた化合物を加水分解することによる、
　式（１０ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
を有する化合物の製造方法。
［１７］　Ｒaが、エチル基である［１６］に記載された製造方法。
［１８］　無機アジ化塩が、アジ化ナトリウムである［１６］または［１７］に記載された製造方法。
［１９］　環状アミン塩が、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ－ジメチルピペラジン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－メチルチオモルホリン、Ｎ－メチルホモピペリジン、または、Ｎ,Ｎ－ジメチルホモピペラジンの塩酸塩もしくは臭化水素酸塩である［１６］乃至［１８］のいずれかに記載された製造方法。
［２０］　環状アミン塩が、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ－ジメチルピペラジン、Ｎ－メチルモルホリン、または、Ｎ－メチルチオモルホリンの塩酸塩もしくは臭化水素酸塩である［１６］乃至［１８］のいずれかに記載された製造方法。
［２１］　環状アミン塩が、Ｎ－メチルピペリジン塩酸塩、Ｎ,Ｎ－ジメチルピペラジン二塩酸塩、または、Ｎ－メチルモルホリン塩酸塩である［１６］乃至［１８］のいずれかに記載された製造方法。
［２２］　Ｒaが、エチル基であり、無機アジ化塩が、アジ化ナトリウムであり、環状アミン塩が、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ－ジメチルピペラジン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－メチルチオモルホリン、Ｎ－メチルホモピペリジン、または、Ｎ,Ｎ－ジメチルホモピペラジンの塩酸塩もしくは臭化水素酸塩である、［１６］に記載された製造方法。
［２３］　Ｒaが、エチル基であり、無機アジ化塩が、アジ化ナトリウムであり、環状アミン塩が、Ｎ－メチルピペリジン塩酸塩、Ｎ,Ｎ－ジメチルピペラジン二塩酸塩、または、Ｎ－メチルモルホリン塩酸塩である、［１６］に記載された製造方法。
 
［２４］　式（１４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
［式中、Ｒ1は、水素原子またはＣ1－Ｃ4アルキル基を示し、Ｒaは、水素原子またはＣ1－Ｃ4アルキル基を示す。］を有する化合物を、式ＭeＭgＸ［式中、Ｘは、クロロ基、ブロモ基、または、ヨード基を示す。］を有する化合物と反応させることによる、
　式（９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
［式中、Ｒ1は、水素原子またはＣ1－Ｃ4アルキル基を示し、Ｒaは、水素原子またはＣ1－Ｃ4アルキル基を示す。］を有する化合物の製造方法。
［２５］　Ｒ1が、１－プロピル基であり、Ｒaが、エチル基である［２４］に記載された製造方法。
［２６］　Ｘが、クロロ基である［２４］または［２５］に記載された製造方法。
［２７］　Ｒ1が、１－プロピル基であり、Ｒaが、エチル基であり、Ｘが、クロロ基である、［２４］に記載された製造方法。
［２８］　［１］乃至［１２］のいずれかに記載された製造方法を反応工程の一部に含む、式（１３ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
を有する化合物の製造方法。
［２９］　［１３］乃至［１５］のいずれかに記載された製造方法を反応工程の一部に含む、式（１３ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
を有する化合物の製造方法。
［３０］　［１６］乃至［２３］のいずれかに記載された製造方法を反応工程の一部に含む、式（１３ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
を有する化合物の製造方法。
［３１］　［２４］乃至［２７］のいずれかに記載された製造方法を反応工程の一部に含む、式（１３ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
を有する化合物の製造方法。
［３２］　式（１３ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
を有する化合物を製造するための合成中間体である、式（１４ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
［式中、Ｒaは、水素原子またはＣ1－Ｃ4アルキル基を示す。］を有する化合物。
［３３］　Ｒaが、エチル基である［３２］に記載された式（１４ａ）を有する化合物。
 
　本発明において、各置換基は、以下に示された意味を有する。
　Ｒ1における「Ｃ1－Ｃ4アルキル」は、１乃至４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖状のアルキルを示し、例えば、メチル、エチル、１－プロピル、２－プロピル、１－ブチル、２－ブチル、または、２－メチル－２－プロピルであり得、好適には、１－プロピルまたは１－ブチルであり、最も好適には、１－プロピルである。
　Ｒaにおける「Ｃ1－Ｃ4アルキル」は、１乃至４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖状のアルキルを示し、例えば、メチル、エチル、１－プロピル、２－プロピル、１－ブチル、２－ブチル、または、２－メチル－２－プロピルであり得、好適には、メチルまたはエチルであり、最も好適には、エチルである。
　Ｒaは、好適には、Ｃ1－Ｃ4アルキル基である。
　Ｒbにおける「Ｃ1－Ｃ6アルキル」は、１乃至６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖状のアルキルを示し、例えば、メチル、エチル、１－プロピル、２－プロピル、１－ブチル、２－ブチル、２－メチル－２－プロピル、１－ペンチル、または、１－ヘキシルであり得、好適には、メチルまたはエチルであり、最も好適には、メチルである。
　Ｍにおける「アルカリ金属」は、好適には、リチウム、ナトリウム、または、カリウムであり、最も好適には、ナトリウムである。Ｍにおける「アルカリ土類金属」は、好適には、マグネシウムまたはカルシウムである。
　Ｘは、好適には、クロロ基またはブロモ基であり、最も好適には、クロロ基である。
　本発明に関連する化合物は、空気中に置くこと、または、水もしくは有機溶媒と混合すること等により、水和物または溶媒和物を形成し得る。これらの水和物または溶媒和物は、本発明に関連する化合物に包含される。
　本発明において、化合物の化学純度、または、不純物としての化合物の含有率は、有機化学の分野において周知の方法にしたがって決定することができ、例えば、高速液体クロマトグラフィー（以下、ＨＰＬＣともいう）におけるピーク面積比率または重量％により、好適には、ＨＰＬＣにおけるピーク面積比率により決定することができる。ＨＰＬＣの測定条件は、適宜選択することができる。
　本発明において、４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－２－プロピル－１－［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸は、化合物（１０ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
を示し、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル　４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－２－プロピル－１－［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレートは、化合物（１３ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
を示す。
 
　本発明の製造方法は、下記Ａ法またはＢ法にしたがって行うことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 
　Ａ法またはＢ法において、Ｒ1、Ｒa、Ｒb、Ｍ、Ｘ、および、Trは、上記と同意義を示す。本発明において、式（１）を有する化合物を化合物（１）ともいう。他の番号の化合物についても同様である。
　Ａ法またはＢ法の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば限定はなく、例えば、下記溶媒群より選択される。溶媒群は、ヘキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；アイソパーＥ（シェル社製）、アイソパーＧ（シェル社製）、アイソパーＨ（シェル社製）、アイソパーＬ（シェル社製）、アイソパーＭ（シェル社製）、ＩＰクリーンＬＸ（出光社製）、ＩＰクリーンＨＸ（出光社製）、ＩＰソルベント１６２０（出光社製）、ＩＰソルベント２０２８（出光社製）、マルカゾールＲ（丸善社製）、マルカゾール８（丸善社製）、アイソゾール３００（日石社製）、シェルゾールＴＧ（シェル社製）、シェルゾールＴＫ（シェル社製）、シェルゾールＴＭ（シェル社製）のようなイソパラフィン系炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルt－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、３－メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン（例えば、１，２－ジメトキシエタン）、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンのようなケトン類；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルのようなエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；酢酸、プロピオン酸のようなカルボン酸類；メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、２－メチル－１－プロパノール、２－メチル－２－プロパノールのようなアルコール類；ホルムアミド、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ヘキサメチルホスホロアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；スルホランのようなスルホン類；水；および、これらの混合物からなる。
　Ａ法またはＢ法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、適宜選択される。また、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なり、適宜選択される。
　Ａ法またはＢ法の各工程の反応において、反応終了後、各工程の目的化合物は、周知の方法にしたがって反応混合物から単離することができる。目的化合物は、例えば、（i）必要に応じて触媒等の不溶物を濾去し、（ii）反応混合物に水および水と混和しない溶媒（例えば、酢酸エチル等）を加えて目的化合物を抽出し、（iii）必要に応じて有機層を水洗して乾燥剤（例えば、無水硫酸マグネシウム等）を用いて乾燥させ、（iv）溶媒を留去する、ことによって得られる。また、目的化合物は、（v）反応混合物に目的化合物を溶解しない溶媒（例えば、水等）を加え、必要に応じて反応混合物のpHを調整して析出した結晶を濾取する、ことによっても得られる。得られた目的化合物は、必要に応じて周知の方法（例えば、再結晶、再沈澱、または、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等）によりさらに精製することができる。また、得られた目的化合物は、精製することなく次の反応に使用することもできる。
　Ａ法またはＢ法の各工程の反応において、出発原料のＲaが水素原子であることにより反応が阻害され得る場合には、必要に応じて周知の方法にしたがい、カルボキシ基の保護および脱保護を行ってもよい（例えば、T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.）。
 
（Ａ法）
　Ａ法［Ａ法（１）およびＡ法（２）］は、化合物（１３）の製造方法を示す。
（Ａ－１工程）
　Ａ－１工程は、公知の化合物（１）をラジカル開始試薬および酸の存在下にて、酸化剤を用いて酸化することにより、化合物（２）を製造する工程である。Ａ－１工程において、化合物（１）の代わりに、その光学異性体またはラセミ体を使用することができる。
　使用されるラジカル開始試薬は、ラジカル反応を開始し得るものであれば限定はなく、例えば、２,２’－アゾビスイソブチロニトリル、２,２’－アゾビス－２－メチルブチロニトリル、２,２’－アゾビス－２，４－ジメチルバレロニトリル、２,２’－アゾビス(４－メトキシ－２,４－ジメチルバレロニトリル)、１,１’－アゾビス－１－シクロヘキサンカルボニトリル、ジメチル－２,２’－アゾビスイソブチレート、４,４’－アゾビス－４－シアノバレリックアシッド、１,１’－アゾビス(１－アセトキシ－１－フェニルエタン)のようなアゾビス化合物；ジベンゾイルパーオキシド、ジ(３－メチルベンゾイル)パーオキシド、ベンゾイル(３－メチルベンゾイル)パーオキシド、ジラウロイルパーオキシド、ジイソブチルパーオキシド、ｔ－ブチルパーオキシ－２－エチルヘキサノエート、１,１,３,３－テトラメチルブチルパーオキシ－２－エチルヘキサノエート、ｔ－ブチルパーオキシピバレート、t－ブチルパーオキシネオデカネートのような有機過酸化物；または、トリエチルボラン、トリブチルボランのようなトリアルキルボラン化合物であり得、好適には、アゾビス化合物であり、より好適には、２,２’－アゾビスイソブチロニトリルまたは２,２’－アゾビス(４－メトキシ－２,４－ジメチルバレロニトリル)であり、最も好適には、２,２’－アゾビス(４－メトキシ－２,４－ジメチルバレロニトリル)である。
　ラジカル開始試薬の化合物（１）に対する相対的な量は、通常触媒量であり、好適には、０.００１乃至５０モル％であり、より好適には、０.００５乃至１０モル％であり、最も好適には、０．０１乃至１モル％である。
　使用される酸は、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ピバル酸、トリフルオロ酢酸、ペンタフルオロプロピオン酸のような有機酸；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機スルホン酸；または、塩化水素、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸のような無機酸であり得、好適には、有機酸であり、最も好適には、酢酸である。
　使用される酸化剤は、ヒドロキシ基のオキソ基への酸化反応に使用されるものであれば限定はなく、例えば、Ｎ－クロロスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－ヨードスクシンイミドのようなハロゲノスクシンイミド化合物；１,３－ジクロロ－５,５－ジメチルヒダントイン、１,３－ジブロモ－５,５－ジメチルヒダントイン［化合物（１６）］のようなジハロゲノヒダントイン化合物；臭素；亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸カリウムのような亜塩素酸塩；亜臭素酸ナトリウム、亜臭素酸カリウムのような亜臭素酸塩；次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウムのような次亜塩素酸塩；次亜臭素酸ナトリウム、次亜臭素酸カリウムのような次亜臭素酸塩；過マンガン酸カリウム、二酸化マンガンのようなマンガン化合物；または、過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸のような過ヨウ素酸化合物であり得、好適には、ハロゲノスクシンイミド化合物またはジハロゲノヒダントイン化合物であり、より好適には、Ｎ－ブロモスクシンイミドまたは１,３－ジブロモ－５,５－ジメチルヒダントインであり、最も好適には、１,３－ジブロモ－５,５－ジメチルヒダントインである。
　使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類、エーテル類、エステル類、または、有機酸であり、より好適には、エステル類または有機酸であり、さらに好適には、有機酸であり、最も好適には、酢酸である。
　反応温度は、好適には、０乃至１００℃であり、より好適には、２０乃至８０℃である。
　反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間であり、より好適には、１乃至６時間である。
　Ａ－１工程およびＡ－２工程は、遮光条件下で、または、遮光されない条件下で行うことができ、好適には、遮光条件下で行うことができる。「遮光」は、反応溶液に全く光が当たらない状態を示す「完全な遮光」、および、反応溶液にほとんど光が当たらない状態を示す「実質的な遮光」を含み、好適には、実質的な遮光である。
　好適には、Ａ－１工程で得られた化合物（２）を単離することなく、引き続きＡ－２工程が行われる。
（Ａ－２工程）
　Ａ－２工程は、化合物（２）をアンモニア生成試薬、および、化合物（３）または化合物（４）と反応させることにより、化合物（５）を製造する工程である。
　使用されるアンモニア生成試薬は、例えば、酢酸アンモニウム、プロピオン酸アンモニウム、イソ酪酸アンモニウム、ピバル酸アンモニウム、炭酸アンモニウムのようなアンモニウム塩；または、アンモニア水であり、好適には、アンモニウム塩であり、最も好適には、酢酸アンモニウムである。
　使用される化合物（３）は、好適には、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロパナール、１－ブタナールまたは１－ペンタナールであり、最も好適には、１－ブタナールである。使用される化合物（４）は、好適には、オルトギ酸メチル、オルトギ酸エチルのようなギ酸オルトエステル；オルト酢酸メチル、オルト酢酸エチルのような酢酸オルトエステル；オルトプロピオン酸メチル、オルトプロピオン酸エチルのようなプロピオン酸オルトエステル；オルトブタン酸メチル、オルトブタン酸エチルのようなブタン酸オルトエステル；または、オルトペンタン酸メチルのようなペンタン酸オルトエステルであり、より好適には、ブタン酸オルトエステルであり、最も好適には、オルトブタン酸メチルである。Ａ－２工程において、好適には、化合物（３）が使用される。
　使用される溶媒は、好適には、エーテル類、ニトリル類、または、アルコール類であり、より好適には、エーテル類であり、さらに好適には、テトラヒドロフラン、ジオキサン、または、１，２－ジメトキシエタンであり、最も好適には、テトラヒドロフランまたは１，２－ジメトキシエタンである。
　反応温度は、好適には、０乃至１００℃であり、より好適には、２０乃至８０℃である。
　反応時間は、好適には、３０分間乃至４８時間であり、より好適には、１乃至６時間である。
　化合物（５）は、酸と組み合わせることにより塩として取得することもできる。化合物（５）と塩を形成する酸は、アミンと塩を形成し得るものであれば限定はなく、例えば、Ａ－５工程において示された酸であり得、好適には、有機酸または無機酸であり、より好適には、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、または、硫酸であり、さらに好適には、塩酸または臭化水素酸であり、最も好適には、塩酸である。
　化合物（５）の塩は、塩基で処理して酸を除去することにより化合物（５）へ変換することができる。使用される塩基は、例えば、Ａ－４工程において示されたアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、または、アルカリ土類金属水酸化物であり得、好適には、アルカリ金属水酸化物であり、最も好適には、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。
 
（Ａ－３工程）
　Ａ－３工程は、化合物（５）を化合物（６）と反応させることにより、化合物（７）を製造する工程である。
　使用される化合物（６）は、好適には、メチルマグネシウムクロリドまたはメチルマグネシウムブロミドであり、最も好適には、メチルマグネシウムクロリドである。
　使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、または、これらの混合物であり、より好適には、トルエン、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、または、これらの混合物であり、最も好適には、トルエンおよびテトラヒドロフランの混合物である。
　反応温度は、好適には、－４０乃至１００℃であり、より好適には、－２０乃至２０℃である。
　反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間であり、より好適には、１乃至６時間である。
（Ａ－４工程）
　Ａ－４工程は、化合物（７）を塩基の存在下にて化合物（８）と反応させることにより、化合物（９）を製造する工程である。
　使用される塩基は、窒素原子のアルキル化反応に使用され得るものであれば限定はなく、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸化物；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドのようなアルカリ金属アミド；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert－ブトキシド、カリウムtert－ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；リチウムジイソプロピルアミドのようなリチウムアルキルアミド；リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミドのようなリチウムシリルアミド；または、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－エチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、４－ジメチルアミノピリジン、４－ピロリジノピリジン、２,６－ジ(tert－ブチル)－４－メチルピリジン、キノリン、Ｎ,Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ－ジエチルアニリン、１,５－ジアザビシクロ[４,３,０]ノナ－５－エン（ＤＢＮ）、１,４－ジアザビシクロ[２,２,２]オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１,８－ジアザビシクロ[５,４,０]ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）のような有機アミンであり得、好適には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド、または、リチウムシリルアミドであり、より好適には、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属アルコキシドであり、さらに好適には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、または、ナトリウムエトキシドであり、最も好適には、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドである。
　使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類、エーテル類、ケトン類、アミド類、または、これらの混合物であり、より好適には、トルエン、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、または、これらの混合物であり、最も好適には、トルエンおよびジメチルホルムアミドの混合物である。
　反応温度は、好適には、－２０乃至１００℃であり、より好適には、０乃至８０℃である。
　反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間であり、より好適には、１乃至６時間である。
（Ａ－５工程）
　Ａ－５工程は、化合物（９）を環状アミン塩の存在下にて無機アジ化塩と反応させる工程である。
　使用される環状アミン塩は、環状アミンおよび酸より形成される塩を示す。
　環状アミン塩を形成する環状アミンは、環内に１個以上の窒素原子を含有し、かつ酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される１個以上の原子を含有してもよい飽和複素環基を示し、例えば、アジリジン、Ｎ－メチルアジリジン、アゼチジン、Ｎ－メチルアゼチジン、ピロリジン、Ｎ－メチルピロリジン、ピペリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ピペラジン、Ｎ,Ｎ－ジメチルピペラジン、Ｎ,Ｎ－ジエチルピペラジン、モルホリン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－エチルモルホリン、チオモルホリン、Ｎ－メチルチオモルホリン、Ｎ－エチルチオモルホリン、ホモピペリジン、Ｎ－メチルホモピペリジン、ホモピペラジン、または、Ｎ,Ｎ－ジメチルホモピペラジンであり得、好適には、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ－ジメチルピペラジン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－メチルチオモルホリン、Ｎ－メチルホモピペリジン、または、Ｎ,Ｎ－ジメチルホモピペラジンであり、より好適には、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ－ジメチルピペラジン、Ｎ－メチルモルホリン、または、Ｎ－メチルチオモルホリンであり、最も好適には、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ－ジメチルピペラジン、または、Ｎ－メチルモルホリンである。また、別の観点からは、環状アミンは、好適には、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ－ジメチルピペラジン、Ｎ－メチルチオモルホリン、Ｎ－メチルホモピペリジン、または、Ｎ,Ｎ－ジメチルホモピペラジンであり、さらに好適には、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ－ジメチルピペラジン、または、Ｎ－メチルチオモルホリンであり、最も好適には、Ｎ－メチルピペリジンまたはＮ,Ｎ－ジメチルピペラジンである。
　環状アミン塩を形成する酸は、アミンと塩を形成し得るものであれば限定はなく、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ペンタフルオロプロピオン酸、シュウ酸のような有機酸；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機スルホン酸；または、塩化水素、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、炭酸、硫化水素、アジ化水素のような無機酸であり得、好適には、有機酸または無機酸であり、より好適には、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、または、アジ化水素であり、さらに好適には、塩酸、臭化水素酸、または、硫酸であり、さらにより好適には、塩酸または臭化水素酸であり、最も好適には、塩酸である。
　環状アミン塩は、好適には、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ－ジメチルピペラジン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－メチルチオモルホリン、Ｎ－メチルホモピペリジン、または、Ｎ,Ｎ－ジメチルホモピペラジンの塩酸塩もしくは臭化水素酸塩であり、より好適には、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ－ジメチルピペラジン、Ｎ－メチルモルホリン、または、Ｎ－メチルチオモルホリンの塩酸塩もしくは臭化水素酸塩であり、さらに好適には、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ－ジメチルピペラジン、または、Ｎ－メチルモルホリンの塩酸塩もしくは臭化水素酸塩であり、さらにより好適には、Ｎ－メチルピペリジン塩酸塩、Ｎ,Ｎ－ジメチルピペラジン二塩酸塩、または、Ｎ－メチルモルホリン塩酸塩であり、最も好適には、Ｎ－メチルピペリジン塩酸塩またはＮ,Ｎ－ジメチルピペラジン二塩酸塩である。本発明において、塩酸塩は、一塩酸塩および二塩酸塩を包含し、臭化水素酸塩は、一臭化水素酸塩および二臭化水素酸塩を包含する。Ａ－５工程において、市販の環状アミン塩を使用することができ、反応溶液中で環状アミンおよび酸から環状アミン塩を形成させることもできる。
　環状アミン塩の化合物（９）に対する相対的な量（モル比）は、好適には、１乃至５であり、より好適には、２乃至４であり、さらに好適には、２.５乃至３.５である。
　使用される無機アジ化塩は、好適には、アジ化ナトリウムである。
　使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類、エーテル類、ケトン類、アミド類、または、これらの混合物であり、より好適には、芳香族炭化水素類であり、さらに好適には、トルエンまたはキシレンであり、最も好適には、トルエンである。また、別の観点からは、使用される溶媒は、好適には、トルエン、キシレン、シクロペンチルメチルエーテル、メチルイソブチルケトン、ジメチルホルムアミド、または、これらの混合物である。
　反応温度は、好適には、０乃至２００℃であり、より好適には、８０乃至１５０℃である。
　反応時間は、好適には、１時間乃至７２時間であり、より好適には、３乃至４８時間である。
　Ａ－５工程の反応終了後、過剰の無機アジ化塩は、酸性条件下にて亜硝酸塩（好適には、亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸カリウム）により分解することができる。
　Ａ－５工程における化合物（９）のＲaが、水素原子である場合には、Ａ－６工程は行われない。Ａ－５工程における化合物（９）のＲaが、Ｃ1－Ｃ4アルキル基である場合には、引き続いてＡ－６工程が行われ、好適には、Ａ－５工程で得られた化合物を単離することなく、引き続いてＡ－６工程が行われる。
（Ａ－６工程）
　Ａ－６工程は、Ａ－５工程で得られた化合物を塩基性条件下にて加水分解することにより、化合物（１０）を製造する工程である。
　使用される塩基は、エステル基の加水分解に使用され得るものであれば限定はなく、例えば、Ａ－４工程において示されたアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、または、アルカリ土類金属水酸化物であり、好適には、アルカリ金属水酸化物であり、最も好適には、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。
　使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類、アルコール類、または、これらの混合物であり、より好適には、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、２－プロパノール、または、これらの混合物であり、最も好適には、トルエンおよび２－プロパノールの混合物である。Ａ－５工程およびＡ－６工程において、好適には、共通の溶媒が使用される。Ａ－６工程においては、加水分解に必要な水が使用される。
　反応温度は、好適には、０乃至２００℃であり、より好適には、０乃至４０℃である。
　反応時間は、好適には、１時間乃至７２時間であり、より好適には、１乃至１０時間である。
　反応終了後、反応混合物に塩酸等を加えることにより反応混合物のpHを酸性に調整して、析出した結晶を濾取することにより、化合物（１０）を得ることができる。調整された反応混合物のpHは、好適には、１乃至５であり、より好適には、２乃至４である。
（Ａ－７工程）
　Ａ－７工程は、化合物（１０）をトリフェニルメチルクロリドと反応させ、次いで得られた化合物を化合物（１１）と反応させることにより、化合物（１２）を製造する工程である。
　Ａ－７工程は、公知の方法またはそれに準じた方法にしたがって行うことができる［例えば、特公平７－１２１９１８号公報（対応する米国特許第５６１６５９９号公報）の実施例７９（ａ）および７８（ａ）］。
（Ａ－８工程）
　Ａ－８工程は、化合物（１２）のトリフェニルメチル基を酸の存在下にて除去することにより、化合物（１３）を製造する工程である。
　Ａ－８工程は、公知の方法またはそれに準じた方法にしたがって行うことができる［例えば、特公平７－１２１９１８号公報（対応する米国特許第５６１６５９９号公報）の実施例７８（ｂ）］。
 
（Ｂ法）
　Ｂ法は、Ａ法において使用される化合物（９）を製造する方法である。
（Ｂ－１工程）
　Ｂ－１工程は、化合物（５）を塩基の存在下にて化合物（８）と反応させることにより、化合物（１４）を製造する工程である。
　Ｂ－１工程は、Ａ－４工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｂ－２工程）
　Ｂ－２工程は、化合物（１４）を化合物（６）と反応させることにより、化合物（９）を製造する工程である。
　Ｂ－２工程は、Ａ－３工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
　本発明の製造方法は、工業的実用性、総収率、反応の選択性、高純度の目的化合物の提供等の工業的観点において（特に、下記の点において）、公知の製造方法より優れる。
　（i）反応缶のような工業用反応容器は通常密閉されており、その反応容器中での反応は、遮光条件下で行われる。公知のＸ法に示された反応は、遮光条件下では進行しないため、工業的実用性がない。これに対して、本発明の製造方法［化合物（１）から化合物（５）を製造する方法］における反応は、遮光条件下で効率よく進行するため、工業的実用性を有する。また、遮光されない条件下においても、本発明の製造方法［化合物（１）から化合物（５）を製造する方法］は、公知のＸ法に示された反応よりも収率の点で優れる。
　（ii）トリエチルアミン塩酸塩の存在下にてシアノ基をテトラゾリル基へ変換する方法が知られているが、環状アミン塩を使用した当該反応は知られていない（Ｙ法；特許文献３参照）。環状アミン塩を使用する本発明の製造方法［化合物（９）から化合物（１０）を製造する方法］は、公知の方法より収率の点で優れる。
　（iii）シアノ基およびエステル基を有する化合物と求核試薬との反応では、両方の基が求核試薬と反応する可能性があり、目的化合物が収率よく得られないことが予測される。また、シアノ基およびエステル基を有する化合物のシアノ基が選択的に反応する例が知られている（例えば、Chemistry Letters, 1983年, 第8巻, p.1231；Tetrahedron Letter, 2000年, 第41巻, p.8803；Journal of Organometallic Chemistry, 1991年, 第403巻, p.21）。さらに、１－ビフェニルメチル－４－メトキシカルボニルイミダゾール化合物とメチルグリニャール試薬との反応が知られているが、出発原料にはシアノ基は存在しない（Ｚ法；特許文献４参照）。これに対して、本発明の製造方法［化合物（１４）から化合物（９）を製造する方法］における反応では、選択的にエステル基が反応し、目的とする化合物（９）が収率よく得られる。
　以下に実施例および参考例を示して本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるものではない。下記実施例において、アイソパーＥ（商品名）およびアイソパーＧ（商品名）は、シェル社より入手することができる。
 
（実施例１）ジエチル　ジオクソブタンジオエート　（Ａ－１工程）
　実施例１は、遮光条件下で行われた。
　Ｌ－酒石酸ジエチルエステル（３００ｇ）、酢酸（３ｌ）、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン（８９４ｇ）、および、２,２’－アゾビス(４－メトキシ－２,４－ジメチルバレロニトリル)（４．５ｇ）を混合し、反応液を５５℃にて３時間攪拌した。反応液を１．５ｌになるまで減圧濃縮し、標題化合物の酢酸溶液を黄色液体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ）。
　
（実施例２）ジエチル　２－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－４，５－ジカルボキシレート　（Ａ－２工程）
　実施例２は、遮光条件下で行われた。
　酢酸アンモニウム（９００ｇ）のテトラヒドロフラン懸濁液（３ｌ）に、実施例１で得られたジエチル　ジオクソブタンジオエートの酢酸溶液(１．５ｌ)、および、ブタナール（１５７．４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１．２ｌ）を滴下した。反応液を６０℃にて３時間攪拌した後に氷冷し、５規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を減圧濃縮後、残渣にトルエンおよび１規定塩酸を加え、水層を分離した。水層に食塩およびトルエンを加えて氷冷し、５規定水酸化ナトリウム水溶液を加えた。得られた水層をトルエンにて抽出し、有機層をあわせ、飽和重曹水にて洗浄した。有機層を減圧濃縮し、アイソパーＧを加え、結晶析出後２時間攪拌した。有機層にさらにアイソパーＧを加え、氷冷下、２.５時間攪拌した。析出した結晶を濾取後、減圧乾燥し、標題化合物（２９０ｇ）を黄色結晶として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．７９（ｄｔ，Ｊ＝７．４，７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），１０．５（ｂｒｓ，１Ｈ）。
元素分析：Ｃａｌｃ．Ｃ；５６．６８％、Ｈ；７．１３％、Ｎ；１１．０２％
　　　　　Ｏｂｓｄ．Ｃ；５６．８２％、Ｈ；７．２３％、Ｎ；１１．０４％。
　
（実施例３）ジエチル　２－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－４，５－ジカルボキシレート　（Ａ－１およびＡ－２工程）
　実施例３は、遮光条件下で行われた。
　Ｌ－酒石酸ジエチルエステル（１００．３ｇ）、酢酸（１ｌ）、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン（３０４ｇ）、および、２,２’－アゾビス(４－メトキシ－２,４－ジメチルバレロニトリル)（１．５ｇ）を混合し、反応液を５５℃にて３時間攪拌した。反応液を５００ｍｌになるまで減圧濃縮し、ジエチル　ジオクソブタンジオエートの酢酸溶液を黄色液体として得た。
　酢酸アンモニウム（１００ｇ）のテトラヒドロフラン懸濁液（１ｌ）に、上記で得られたジエチル　ジオクソブタンジオエートの酢酸溶液、および、ブタナール（５２．５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５００ｍｌ）を滴下した。反応液を６０℃にて３時間攪拌した後に氷冷し、５規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を減圧濃縮後、残渣にトルエンおよび１規定塩酸を加え、水層を分離した後、水層に食塩およびトルエンを加えて氷冷し、５規定水酸化ナトリウム水溶液を加えた。得られた水層をトルエンにて抽出し、有機層をあわせ、飽和重曹水にて洗浄した。有機層を減圧濃縮し、アイソパーＧを加え、結晶析出後１時間攪拌した。有機層にさらにアイソパーＧを加え、氷冷下、２.５時間攪拌した。析出した結晶を濾取後、減圧乾燥し、標題化合物（９６．６ｇ）を黄色結晶として得た。得られた化合物の各種スペクトルデータは、実施例２の化合物のものと一致した。
　
（実施例４）ジエチル　２－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－４，５－ジカルボキシレート　（Ａ－１およびＡ－２工程）
　実施例４は、遮光条件下で行われた。
　Ｌ－酒石酸ジエチルエステル（１０．０ｇ）、酢酸（１００ｍｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（３４．５ｇ）、および、２,２’－アゾビス(４－メトキシ－２,４－ジメチルバレロニトリル)（０．１５ｇ）を混合し、反応液を５５℃にて３時間攪拌した。反応液を５０ｍｌになるまで減圧濃縮し、ジエチル　ジオクソブタンジオエートの酢酸溶液を黄色液体として得た。
　酢酸アンモニウム（１０ｇ）のテトラヒドロフラン懸濁液（１００ｍｌ）に、上記で得られたジエチル　ジオクソブタンジオエートの酢酸溶液、および、ブタナール（５．２５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ）を滴下した。反応液を６０℃にて３時間攪拌した後に氷冷し、５規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を減圧濃縮後、残渣にトルエンおよび１規定塩酸を加え、水層を分離した後、水層に食塩およびトルエンを加えて氷冷し、５規定水酸化ナトリウム水溶液を加えた。得られた水層をトルエンにて抽出し、有機層をあわせ、飽和重曹水にて洗浄した。有機層を減圧濃縮し、アイソパーＧを加え、結晶析出後１時間攪拌した。有機層にさらにアイソパーＧを加え、氷冷下、２.５時間攪拌した。析出した結晶を濾取後、減圧乾燥し、標題化合物（９．６１ｇ）を黄色結晶として得た。得られた化合物の各種スペクトルデータは、実施例２の化合物のものと一致した。
　
（実施例５）ジエチル　１Ｈ－イミダゾール－４，５－ジカルボキシレート　（Ａ－１およびＡ－２工程）
　実施例５は、遮光条件下で行われた。
　Ｌ－酒石酸ジエチルエステル（２．０ｇ）、酢酸（２０ｍｌ）、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン（６．０ｇ）、および、２,２’－アゾビス(４－メトキシ－２,４－ジメチルバレロニトリル)（３０ｍｇ）を混合し、反応液を５５℃にて３時間攪拌した。反応液を１０ｍｌになるまで減圧濃縮し、ジエチル　ジオクソブタンジオエートの酢酸溶液を黄色液体として得た。
　得られたジエチル　ジオクソブタンジオエートの酢酸溶液に酢酸エチル（１７ｍｌ）および酢酸（７ｍｌ）を加えた。反応液に氷冷下、内温１０℃以下にて３６％ホルムアルデヒド水溶液（３．４５ｍｌ）を添加し、続いて酢酸アンモニウム（１７．２ｇ）を内温１０℃以下にて添加した。反応液を室温にて３０分間、５０℃にて３時間攪拌した。反応液に５規定水酸化ナトリウムを加え、水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムにて乾燥した。得られた酢酸エチル溶液をＨＰＬＣにて定量分析した結果、標題化合物（１．５０ｇ、収率：７３％）が得られたことが示された。
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：SHISEIDO　CAPCELL　PAK　CN　UG１２０　２５０×４．６ｍｍ
移動相：２０ｍMリン酸緩衝液（pH７）／アセトニトリル＝７０／３０
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出波長：２５４ｎｍ
カラム温度４０℃
保持時間：４．５ｍｉｎ。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），１３．５３（ｂｒｓ，１Ｈ）。
　
（実施例６）エチル　４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－２－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート　（Ａ－３工程）
　窒素雰囲気下、実施例２で得られたジエチル　２－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－４，５－ジカルボキシレート（９．７ｇ）をトルエン（９ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１８ｍｌ）に溶解し、その反応液に氷冷下、メチルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液（３Ｍ，５２．４ｍｌ）およびトルエン（２０ｍｌ）の混合液を５時間かけて滴下した。反応液を１.５時間攪拌した後に水へ添加し、反応混合物に３規定塩酸を加えて反応混合物のpHを７に調整し、有機層を１０重量％食塩水にて洗浄後、水層をトルエンにて抽出した。有機層を合わせ、溶媒を減圧留去し、標題化合物（８．０９ｇ）を褐色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ），１．７２（ｄｔ，Ｊ＝７．４，７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．０４（ｂｒｓ，１Ｈ）。
　
（実施例７）エチル　１－（２’－シアノビフェニル－４－イル)メチル－４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－２－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート　（Ａ－４工程）
　窒素雰囲気下、実施例６で得られたエチル　４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－２－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（８．０９ｇ）をトルエン（２８．３ｍｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１８ｍｌ）に溶解し、その反応液にナトリウムエトキシド（２．４３ｇ）を加えた。反応液を室温にて１時間攪拌した後に、４’－(ブロモメチル)ビフェニル－２－カルボニトリル（９．７０ｇ）を加え、反応液を４０℃にて４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、５．４重量％食塩水に添加して、水層をトルエンにて抽出した。有機層を合わせ、約半分の容量まで減圧濃縮した後、アイソパーＥを加え、室温にて１６時間攪拌し、さらに氷冷下、１時間攪拌した。析出した結晶を濾取後、減圧乾燥し、標題化合物（１３．１ｇ）を白色結晶として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６５（ｓ，６Ｈ），１．７４（ｄｔ，Ｊ＝７．４，７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２－７．５４（ｍ，４Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
元素分析：Ｃａｌｃ．Ｃ；７２．３７％、Ｈ；６．７７％、Ｎ；９．７４％
　　　　　Ｏｂｓｄ．Ｃ；７２．４１％、Ｈ；６．８１％、Ｎ；９．６９％。
　
（実施例８）４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－２－プロピル－１－［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸　（Ａ－５およびＡ－６工程）
（実施例８ａ）
　実施例７で得られたエチル　１－（２’－シアノビフェニル－４－イル)メチル－４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－２－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（２．０ｇ）のトルエン溶液（３ｍｌ）にアジ化ナトリウム（０．９ｇ）およびＮ,Ｎ’－ジメチルピペラジン二塩酸塩（１．３g）を加え、反応液を９６から１００℃にて２４時間攪拌した。反応液を４０℃以下に冷却し、トルエンおよび２－プロパノールを加えた。反応液を１４．６重量％亜硝酸ナトリウム水溶液へ添加し、反応混合物に２０重量％塩酸を加えて反応混合物のpHを３．８に調整した。反応混合物にトルエンを加えて有機層を分離し、１０重量％食塩水にて洗浄した。有機層に５重量％水酸化ナトリウム水溶液を加え、反応混合物を氷冷下、２時間攪拌した。分離した水層にアセトニトリルを加えた後、２０重量％塩酸を加えて反応混合物のpHを３．８に調整した。析出した結晶を濾取して乾燥し、標題化合物（１．９４ｇ）を白色結晶として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．８５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５３（ｔｑ，Ｊ＝７．３，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５１－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．６２－７．７０（ｍ，２Ｈ）。
　実施例８ａは、トルエンの代わりに下記の溶媒を用いて行うこともできる。使用された溶媒および反応収率を表１に示す。
［表１］
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
実施例　　　　　　溶媒　　　　　　　　　　　　　　　　　収率（％）
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
８ａ　　　トルエン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８９
８ｂ　　　キシレン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９０
８ｃ　　　シクロペンチルメチルエーテル　　　　　　　　　　　　９１
８ｄ　　　メチルイソブチルケトン　　　　　　　　　　　　　　　９０
８ｅ　　　トルエン／Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド［9/1(v/v)］　 ９１

￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
　実施例８ａは、Ｎ,Ｎ’－ジメチルピペラジン二塩酸塩の代わりに下記の環状アミン塩を用いて行うこともできる。使用される環状アミン塩のエチル　１－（２’－シアノビフェニル－４－イル)メチル－４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－２－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレートに対するモル比は、３である。使用された環状アミン塩および反応収率を表２に示す。比較として、非環状アミン塩であるトリエチルアミン塩酸塩を用いた場合の反応収率（特許第３５２１３０４号公報の実施例２）を合わせて示す。
［表２］
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
実施例　　　　　　環状アミン塩　　　　　　　　　収率（％）
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
８ａ　　　Ｎ,Ｎ’－ジメチルピペラジン二塩酸塩　　 ８９
８ｆ　　　Ｎ－メチルピペリジン塩酸塩　　　　　　　８９
８ｇ　　　Ｎ－メチルモルホリン塩酸塩　　　　　　　９０
８ｈ　　　Ｎ－メチルピロリジン塩酸塩　　　　　　　８７
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
　　　　　　トリエチルアミン塩酸塩　　　　　　　　７２
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
　表２の結果より、本発明の製造方法［化合物（９）から化合物（１０）を製造する方法］は、公知のＹ法に示された反応よりも収率の点で優れることが示された。
　
（実施例９）ジエチル　１－（２’－シアノビフェニル－４－イル)メチル－２－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－４，５－ジカルボキシレート　（Ｂ－１工程）
　実施例２で得られたジエチル　２－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－４，５－ジカルボキシレート（３０．７ｇ）および４’－(ブロモメチル)ビフェニル－２－カルボニトリル（３３．４ｇ）をアセトン（４５ｍｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（４５ｍｌ）に溶解して、その反応液に炭酸カリウム（２９．３ｇ）を加え、反応液を５５℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、水およびトルエンを加え、有機層を水にて洗浄した。溶媒を減圧留去し、標題化合物（５３．８ｇ）を黄色結晶として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．７５（ｄｔ，Ｊ＝７．４，７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．４８（ｓ，２H），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２－７．５４（ｍ，４Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ）。
元素分析：Ｃａｌｃ．Ｃ；７０．０９％、Ｈ；６．１１％、Ｎ；９．４３％
　　　　　Ｏｂｓｄ．Ｃ；７０．２８％、Ｈ；６．１３％、Ｎ；９．４８％。
　
（実施例１０）エチル　１－（２’－シアノビフェニル－４－イル)メチル－４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－２－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート　（Ｂ－２工程）
　窒素雰囲気下および氷冷下、トルエン（３８．５ｍｌ）に、メチルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液（３．０Ｍ，９．０５ｍｌ）、および、実施例９で得られたジエチル　１－（２’－シアノビフェニル－４－イル)メチル－２－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－４，５－ジカルボキシレート（５．５ｇ）のトルエン溶液（１６．５ｍｌ）を３時間かけて同時に滴下した。反応液を３０分間攪拌した後、水に添加し、反応混合物に２規定塩酸を加えて反応混合物のpHを２．２に調整した。有機層を水にて洗浄して、約半分の容量まで減圧濃縮した後、アイソパーＥを加え、室温にて１６時間攪拌し、さらに氷冷下、１時間攪拌した。析出した結晶を濾取後、減圧乾燥し、標題化合物（４．９ｇ）を白色結晶として得た。得られた化合物の各種スペクトルデータは、実施例７の化合物のものと一致した。
　実施例１０の結果より、本発明の製造方法［化合物（１４）から化合物（９）を製造する方法］における反応では、選択的にエステル基が反応し、目的とする化合物が収率よく得られることが示された。
　
（実施例１１）ジエチル　２－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－４，５－ジカルボキシレート　（Ａ－１およびＡ－２工程）
（実施例１１ａ）ジエチル　２－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－４，５－ジカルボキシレート・塩酸塩
　実施例１１ａは、遮光条件下で行われた。
　Ｌ－酒石酸ジエチルエステル（５０．０ｇ）、酢酸（９００ｍｌ）、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン（１４９．１ｇ）、および、２,２’－アゾビス(４－メトキシ－２,４－ジメチルバレロニトリル)（７５０ｍｇ）を混合し、反応液を７０℃にて２時間、続いて室温にて１６時間攪拌した。反応液を約３００ｍｌになるまで減圧濃縮し、ジエチル　ジオクソブタンジオエートの酢酸溶液を黄色液体として得た。
　ジエチル　ジオクソブタンジオエートの酢酸溶液にブタナール（２６．２ｇ）の１，２－ジメトキシエタン溶液（２００ｍｌ）を加えた。得られた溶液を、酢酸アンモニウム（１５０ｇ）の１，２－ジメトキシエタン懸濁液（５５０ｍｌ）に滴下した。反応液を室温にて１時間、続いて６０℃にて１時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣にトルエンを加え、８規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を減圧濃縮後、残渣にトルエンおよび１規定炭酸アンモニウム水溶液を加え、水層を分離した。有機層へイソプロパノールおよび濃塩酸を加え、減圧濃縮した後、更にトルエンおよびイソプロパノールを加え、結晶析出後１時間攪拌した。析出した結晶を濾取後、減圧乾燥し、標題化合物（５１．０ｇ）を白色結晶として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ），１．８４（ｄｔ，Ｊ＝７．３，７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），４．９７（ｂｒｓ，２Ｈ）。
元素分析：Ｃａｌｃ．Ｃ；４９．５７％、Ｈ；６．５９％、Ｎ；９．６４％
　　　　　Ｏｂｓｄ．Ｃ；４９．３５％、Ｈ；６．５３％、Ｎ；９．７３％。
（実施例１１ｂ）ジエチル　２－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－４，５－ジカルボキシレート
　実施例１１ａで得られたジエチル　２－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－４，５－ジカルボキシレート・塩酸塩（５０．０ｇ）および食塩（５０．０ｇ）を水（５００ｍｌ）へ溶解し、この溶液に５規定水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加えた後、氷冷下、１時間攪拌した。析出した結晶を濾取後、減圧乾燥し、標題化合物（４０．７ｇ）を白色結晶として得た。得られた化合物の各種スペクトルデータは、実施例２の化合物のものと一致した。
　
（参考例１）ジエチル　２－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－４，５－ジカルボキシレート
　参考例１は、遮光条件下で行われた。
　Ｌ－酒石酸ジエチルエステル（２．０ｇ）の酢酸溶液（２０ｍｌ）に１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン（６．０ｇ）を加え、反応液を５５℃にて３時間攪拌した。反応液を１０ｍｌになるまで減圧濃縮した。酢酸アンモニウム（６．０ｇ）のテトラヒドロフラン懸濁液（２０ｍｌ）に、上記で得られた酢酸溶液（１０ｍｌ）、および、ブタナール（１．０４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１２ｍｌ）を滴下して、反応液を６０℃にて３時間攪拌した。反応液をＨＰＬＣにて分析した結果、標題化合物は生成していないことが示された。
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：SHISEIDO　CAPCELL　PAK　CN　UG１２０　２５０×４．６ｍｍ
移動相：２０ｍM酢酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝６５／３５
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出波長：２１０ｎｍ
カラム温度４０℃
保持時間：５．８ｍｉｎ。
　参考例１および実施例１から４の結果より、公知のＸ法に示された反応は、遮光条件下では進行しないが、本発明の製造方法［化合物（１）から化合物（５）を製造する方法］における反応は、遮光条件下で効率よく進行することが示された。
　
（参考例２）ジエチル　１Ｈ－イミダゾール－４，５－ジカルボキシレート
　参考例２は、遮光条件下で行われた。
　Ｌ－酒石酸ジエチルエステル（２．０ｇ）の酢酸エチル溶液（３４．２ｍｌ）に１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン（３．３ｇ）を加え、反応液を室温にて３時間攪拌した。反応液に酢酸（１７ｍｌ）を加えた後、氷冷下、内温１０℃以下にて３６％ホルムアルデヒド水溶液（３．４５ｍｌ）を添加し、続いて酢酸アンモニウム（１７．２ｇ）を内温１０℃以下にて添加した。反応液を室温にて３０分間、５０℃にて３時間攪拌した。反応液に５規定水酸化ナトリウムを加え、水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムにて乾燥した。得られた酢酸エチル溶液をＨＰＬＣにて定量分析した結果、標題化合物は生成していないことが示された。ＨＰＬＣ分析条件は、実施例５と同一である。
　参考例２および実施例５の結果より、公知のＸ法に示された反応は、遮光条件下では進行しないが、本発明の製造方法［化合物（１）から化合物（５）を製造する方法］における反応は、遮光条件下で効率よく進行することが示された。
　
（参考例３）ジエチル　１Ｈ－イミダゾール－４，５－ジカルボキシレート
　参考例３は、遮光されない条件下で行われた。
　Ｌ－酒石酸ジエチルエステル（２．０ｇ）の酢酸エチル溶液（３４．２ｍｌ）に１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン（３．３ｇ）を加え、反応液を室温にて３時間攪拌した。反応液に酢酸（１７ｍｌ）を加えた後、氷冷下、内温１０℃以下にて３６％ホルムアルデヒド水溶液（３．４５ｍｌ）を添加し、続いて酢酸アンモニウム（１７．２ｇ）を内温１０℃以下にて添加した。反応液を室温にて３０分間、５０℃にて３時間攪拌した。反応液に５規定水酸化ナトリウムを加え、水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムにて乾燥した。得られた酢酸エチル溶液をＨＰＬＣにて定量分析した結果、標題化合物（１．２４ｇ、収率：６０％）が得られたことが示された。ＨＰＬＣ分析条件は、実施例５と同一である。
　参考例３および実施例５の結果より、遮光されない条件下においても、本発明の製造方法［化合物（１）から化合物（５）を製造する方法］は、公知のＸ法に示された反応よりも収率の点で優れることが示された。
　
（参考例４）エチル　４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－２－プロピル－１－［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート
　窒素雰囲気下および氷冷下、メチルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液（３．０Ｍ，１．４ｍｌ）に、ジエチル　２－プロピル－１－［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル－１Ｈ－イミダゾール－４，５－ジカルボキシレート（０．５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５．０ｍｌ）を２時間かけて滴下した。反応液を室温にて３時間攪拌した後、１規定塩酸を加え、水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムにて乾燥した。得られた酢酸エチル溶液をＨＰＬＣにて定量分析した結果、標題化合物（４２０．１ｍｇ、収率：８５％）が得られたことが示された。
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：WATERS XTERRA RP１８　１５０×４．６ｍｍ
移動相：２０ｍMリン酸緩衝液（pH３）／アセトニトリル＝６０／４０
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出波長：２５４ｎｍ
カラム温度４０℃
保持時間：４．９ｍｉｎ。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）。
　
（参考例５）
　トルエンの代わりに下記の溶媒を用いて、実施例８ａと同様の方法にしたがって反応を行った。使用された溶媒および反応収率を表３に示す。
［表３］
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
参考例　　　　　　　　溶媒　　　　　　　　　　　　　　　　収率（％）
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
５ａ　　Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド　　　　　　　　　　　　　 ７３
５ｂ　　Ｎ,Ｎ－ジメチルアセトアミド　　　　　　　　　　　　　 ３９
５ｃ　　１,３－ジメチル－２－イミダゾリジノン　　　　　　　　 ５１

￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
　本発明の製造方法は、工業的実用性、総収率、反応の選択性、高純度の目的化合物の提供等の工業的観点において、公知の製造方法より優れる。

Claims (33)

  1. 　式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式中、Ｒaは、水素原子またはＣ1－Ｃ4アルキル基を示す。］を有する化合物を、ラジカル開始試薬の存在下にて酸化剤を用いて酸化し、
    　次いで、得られた化合物をアンモニア生成試薬、および、式Ｒ1ＣＨＯ［式中、Ｒ1は、水素原子またはＣ1－Ｃ4アルキル基を示す。］を有する化合物または式Ｒ1Ｃ(ＯＲb)3［式中、Ｒ1は、水素原子またはＣ1－Ｃ4アルキル基を示し、Ｒbは、Ｃ1－Ｃ6アルキル基を示す。］を有する化合物と反応させることによる、
    　式（５）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    ［式中、Ｒ1は、水素原子またはＣ1－Ｃ4アルキル基を示し、Ｒaは、水素原子またはＣ1－Ｃ4アルキル基を示す。］を有する化合物の製造方法。
     
  2. 　Ｒ1が、１－プロピル基であり、式Ｒ1ＣＨＯを有する化合物が使用される、請求項１に記載された製造方法。
     
  3. 　Ｒaが、エチル基である請求項１または２に記載された製造方法。
     
  4. 　ラジカル開始試薬が、アゾビス化合物である請求項１乃至３のいずれかに記載された製造方法。
     
  5. 　ラジカル開始試薬が、２,２’－アゾビス(４－メトキシ－２,４－ジメチルバレロニトリル)である請求項１乃至３のいずれかに記載された製造方法。
     
  6. 　酸化剤が、ハロゲノスクシンイミド化合物またはジハロゲノヒダントイン化合物である請求項１乃至５のいずれかに記載された製造方法。
     
  7. 　酸化剤が、１,３－ジブロモー５,５－ジメチルヒダントインである請求項１乃至５のいずれかに記載された製造方法。
     
  8. 　アンモニア生成試薬が、アンモニウム塩である請求項１乃至７のいずれかに記載された製造方法。
     
  9. 　アンモニア生成試薬が、酢酸アンモニウムである請求項１乃至７のいずれかに記載された製造方法。
     
  10. 　反応が遮光条件下で行われる請求項１乃至９のいずれかに記載された製造方法。
     
  11. 　Ｒ1が、１－プロピル基であり、Ｒaが、エチル基であり、ラジカル開始試薬が、アゾビス化合物であり、酸化剤が、ハロゲノスクシンイミド化合物またはジハロゲノヒダントイン化合物であり、アンモニア生成試薬が、アンモニウム塩であり、式Ｒ1ＣＨＯを有する化合物が使用される、請求項１に記載された製造方法。
     
  12. 　Ｒ1が、１－プロピル基であり、Ｒaが、エチル基であり、ラジカル開始試薬が、２,２’－アゾビス(４－メトキシ－２,４－ジメチルバレロニトリル)であり、酸化剤が、１,３－ジブロモー５,５－ジメチルヒダントインであり、アンモニア生成試薬が、酢酸アンモニウムであり、式Ｒ1ＣＨＯを有する化合物が使用され、反応が遮光条件下で行われる、請求項１に記載された製造方法。
     
  13. 　式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    ［式中、Ｒaは、水素原子またはＣ1－Ｃ4アルキル基を示す。］を有する化合物を、ラジカル開始試薬の存在下にて酸化剤を用いて酸化することによる、
    　式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    ［式中、Ｒaは、水素原子またはＣ1－Ｃ4アルキル基を示す。］を有する化合物の製造方法。
     
  14. 　Ｒaが、エチル基であり、ラジカル開始試薬が、アゾビス化合物であり、酸化剤が、ハロゲノスクシンイミド化合物またはジハロゲノヒダントイン化合物である、請求項１３に記載された製造方法。
     
  15. 　Ｒaが、エチル基であり、ラジカル開始試薬が、２,２’－アゾビス(４－メトキシ－２,４－ジメチルバレロニトリル)であり、酸化剤が、１,３－ジブロモー５,５－ジメチルヒダントインであり、反応が遮光条件下で行われる、請求項１３に記載された製造方法。
     
  16. 　式（９ｂ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    ［式中、Ｒaは、水素原子またはＣ1－Ｃ4アルキル基を示す。］を有する化合物と、
    　式Ｍ(Ｎ3)n［式中、Ｍは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属を示し、ｎは、１または２を示す。］を有する無機アジ化塩を、環状アミン塩の存在下にて芳香族炭化水素類中において反応させ、得られた化合物を加水分解することによる、
    　式（１０ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    を有する化合物の製造方法。
     
  17. 　Ｒaが、エチル基である請求項１６に記載された製造方法。
     
  18. 　無機アジ化塩が、アジ化ナトリウムである請求項１６または１７に記載された製造方法。
     
  19. 　環状アミン塩が、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ－ジメチルピペラジン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－メチルチオモルホリン、Ｎ－メチルホモピペリジン、または、Ｎ,Ｎ－ジメチルホモピペラジンの塩酸塩もしくは臭化水素酸塩である請求項１６乃至１８のいずれかに記載された製造方法。
     
  20. 　環状アミン塩が、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ－ジメチルピペラジン、Ｎ－メチルモルホリン、または、Ｎ－メチルチオモルホリンの塩酸塩もしくは臭化水素酸塩である請求項１６乃至１８のいずれかに記載された製造方法。
     
  21. 　環状アミン塩が、Ｎ－メチルピペリジン塩酸塩、Ｎ,Ｎ－ジメチルピペラジン二塩酸塩、または、Ｎ－メチルモルホリン塩酸塩である請求項１６乃至１８のいずれかに記載された製造方法。
     
  22. 　Ｒaが、エチル基であり、無機アジ化塩が、アジ化ナトリウムであり、環状アミン塩が、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ－ジメチルピペラジン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－メチルチオモルホリン、Ｎ－メチルホモピペリジン、または、Ｎ,Ｎ－ジメチルホモピペラジンの塩酸塩もしくは臭化水素酸塩である、請求項１６に記載された製造方法。
     
  23. 　Ｒaが、エチル基であり、無機アジ化塩が、アジ化ナトリウムであり、環状アミン塩が、Ｎ－メチルピペリジン塩酸塩、Ｎ,Ｎ－ジメチルピペラジン二塩酸塩、または、Ｎ－メチルモルホリン塩酸塩である、請求項１６に記載された製造方法。
     
  24. 　式（１４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    ［式中、Ｒ1は、水素原子またはＣ1－Ｃ4アルキル基を示し、Ｒaは、水素原子またはＣ1－Ｃ4アルキル基を示す。］を有する化合物を、式ＭeＭgＸ［式中、Ｘは、クロロ基、ブロモ基、または、ヨード基を示す。］を有する化合物と反応させることによる、
    　式（９）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    ［式中、Ｒ1は、水素原子またはＣ1－Ｃ4アルキル基を示し、Ｒaは、水素原子またはＣ1－Ｃ4アルキル基を示す。］を有する化合物の製造方法。
     
  25. 　Ｒ1が、１－プロピル基であり、Ｒaが、エチル基である請求項２４に記載された製造方法。
     
  26. 　Ｘが、クロロ基である請求項２４または２５に記載された製造方法。
     
  27. 　Ｒ1が、１－プロピル基であり、Ｒaが、エチル基であり、Ｘが、クロロ基である、請求項２４に記載された製造方法。
     
  28. 　請求項１乃至１２のいずれかに記載された製造方法を反応工程の一部に含む、式（１３ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    を有する化合物の製造方法。
     
  29. 　請求項１３乃至１５のいずれかに記載された製造方法を反応工程の一部に含む、式（１３ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
    を有する化合物の製造方法。
     
  30. 　請求項１６乃至２３のいずれかに記載された製造方法を反応工程の一部に含む、式（１３ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
    を有する化合物の製造方法。
     
  31. 　請求項２４乃至２７のいずれかに記載された製造方法を反応工程の一部に含む、式（１３ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
    を有する化合物の製造方法。
     
  32. 　式（１３ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
    を有する化合物を製造するための合成中間体である、式（１４ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
    ［式中、Ｒaは、水素原子またはＣ1－Ｃ4アルキル基を示す。］を有する化合物。
     
  33. 　Ｒaが、エチル基である請求項３２に記載された式（１４ａ）を有する化合物。
     
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