CN102079747A - 奥美沙坦酯关键中间体及其合成方法及由该中间体合成奥美沙坦酯的方法 - Google Patents
奥美沙坦酯关键中间体及其合成方法及由该中间体合成奥美沙坦酯的方法 Download PDFInfo
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Abstract
木发明公开了一种奥美沙坦酯关键中间体，结构式如(III)所示；本发明还公开了上述奥美沙坦酯关键中间体的合成方法，及由上述奥美沙坦酯关键中间体合成奥美沙坦酯的方法。本发明方法操作简便，副反应少，方法更合理，收率高，适合工业生产。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及奥美沙坦酯关键中间体及其合成方法及由该中间体合成奥美沙坦酯的方法。
背景技术
奥美沙坦酯由日本三共公司(Sankyo)开发，其化学名称为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯；英文名称：Olmesartan Medoxomil，系美国FDA批准上市的第7个用于治疗高血压的血管紧张素II受体AT1拮抗剂(ARB)，其在降低舒张压总体疗效方面明显优于其他同类产品。2002年5月以商品名BenicarTM在美国上市，奥美沙坦酯为一种取代的咪唑类药物，同年8月在德国获批准并在10月初以OlinetecTM上市。其结构式所示：
关于奥美沙坦酯的合成国内外已进行了大量研究，多是以咪唑部分与联苯部分连接而成，咪唑部分采用4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯，与联苯连接后水解游给出相应的游离酸再与4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮酯化，最后脱掉三苯甲基保护得奥美沙坦酯，或者是咪唑部分先与4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮酯化，再与联苯连接得奥美沙坦酯。无论用哪种方法所得的中间体副产物多，与联苯缩合时产生的异构体难于纯化，文献多采用柱层析的方法，增加了工业难度。上海医药工业研究院(CN15321195)报道了一种新的奥美沙坦中间体4，4-二甲基-2-丙基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-6-酮，该中间体与联苯缩合时有效的降低了异构体的生成，提高了缩合产率，为奥美沙坦的合成提供了很好的选择，但此中间体仍是以原有的4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯为起始原料，且合成路线更长，进一步增加了工业化难度。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种奥美沙坦酯关键中间体，由该中间体合成奥美沙坦酯副反应少、易于分离、收率高。
本发明还要解决的技术问题是提供上述奥美沙坦酯关键中间体的合成方法。
本发明最后要解决的技术问题是提供由上述中间体合成奥美沙坦酯的方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种奥美沙坦酯关键中间体，化学名称为4，4-二甲基-2-丙基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-6-羟基，结构式如(III)所示；
上述奥美沙坦酯关键中间体的合成方法，将4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-氰(I)还原反应生成4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-甲醛(II)；化合物4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-甲醛(II)在体系中立即转变为奥美沙坦酯关键中间体4，4-二甲基-2-丙基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-6-羟基(III)。
其中，所述的还原反应为二异丁基氢化铝还原、雷尼镍/酸性溶液还原或stephen还原。上述还原反应为本领域技术人员公知的还原反应。具体来说，二异丁基氢化铝还原以二异丁基氢化铝为还原剂，二异丁基氢化铝的摩尔用量为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-氰(I)摩尔量的等当量或略多。雷尼镍/酸性溶液还原为在甲酸存在下，加入催化量的雷尼镍(4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-氰(I)质量的10％左右)，在氢气存在下将氰基还原为醛。stephen还原为在二氯化锡、盐酸存在下氰基转变为亚胺中间体，水解后得到醛。此处优选Stephen还原。
其中，上述反应的反应物温度为0～100℃，优选温度为常温；所述的溶剂为水、醇或醚类溶剂，优选为醇类溶剂。反应时间以原料完全转化为止，大约为0.5～2小时。
由上述奥美沙坦酯关键中间体合成奥美沙坦酯的方法，该方法包括如下步骤：
(1)奥美沙坦酯关键中间体4，4-二甲基-2-丙基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-6-羟基(III)在碱作用下与4’-取代的甲基联苯-2-腈(IV)反应制备1-(2’-氰基联苯-4-基)甲基-4，4-二甲基-2-丙基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-6-羟基(V)；
式IV中，X为卤素、三氟甲基磺酸基、甲基磺酸基或对甲苯磺酸基。
(2)1-(2’-氰基联苯-4-基)甲基-4，4-二甲基-2-丙基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-6-羟基(V)在溶剂中酸性条件下水解，获得1-(2’-氰基联苯-4-基)甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-甲醛(VI)；
(3)1-(2’-氰基联苯-4-基)甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-甲醛(VI)在氧化剂作用下氧化成1-(2’-氰基联苯-4-基)甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸(VII)；
(4)1-(2’-氰基联苯-4-基)甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸(VII)与4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯进行酯化反应，接着进行氰基环合反应得到奥美沙坦酯。
步骤(1)中，所述的碱为有机碱、碱金属碳酸盐(如碳酸钾、碳酸钠)、碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠)、碱金属氢化物(如氢化钠、氢化钾)或碱金属醇盐(如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠)。优选碱金属氢化物，最优选氢化钠。
步骤(1)中，奥美沙坦酯关键中间体4，4-二甲基-2-丙基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-6-羟基(III)与4’-取代的甲基联苯-2-腈(IV)的反应摩尔比为1∶1。
步骤(1)中，所述溶剂为水、醚类(例如四氢呋喃、二氧六环)、或者其他非质子性极性溶剂(例如二甲基亚砜、丙酮、乙睛、N，N’一二甲基甲酰胺、N，N′-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺)，可以为上述两种或两种以上按照任意配比混合而成，优选为乙腈。反应的温度可以在一定的宽度内，精确的温度对反应并不重要。通常在-20～120℃，优选为0～100℃，反应时间以反应完全为准，通常为30分钟至24小时。
步骤(2)中，所述的酸为盐酸或硫酸，酸的加入质量为1-(2’-氰基联苯-4-基)甲基-4，4-二甲基-2-丙基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-6-羟基(V)质量的1～10倍，优选为4倍。
步骤(2)中，反应的温度为0～100℃，优选常温；所述的溶剂为水、醇或醚类溶剂，优选为水；反应时间反应时间以反应完全为准，通常为1小时至24小时。
步骤(3)中，所述的氧化剂为空气、氧气、双氧水、硝酸、锰氧化剂(如高锰酸钾、二氧化锰等)、铬氧化剂(如重铬酸盐、三氧化铬等)或卤素(如氯、溴、次卤酸、次卤酸盐)，优选锰氧化剂，最优选高锰酸钾。
步骤(3)中，反应在溶剂中进行，反应温度为0～100℃，优选室温；所述的溶剂为水、醇或醚类溶剂，优选为水；反应时间反应时间以反应完全为准，通常为30分钟至24小时。
步骤(4)中，化合物(VII)与4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯进行酯化反应，接着进行氰基环合反应得到奥美沙坦酯，为本领域技术人员公知的技术，将化合物(VII)转变为盐或直接与4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯进行酯化反应，酯化物再进行氰基环合成四氮唑反应得到奥美沙坦酯。
有益效果：由本发明的奥美沙坦酯关键中间体合成奥美沙坦，操作简便，副反应少，方法更合理，收率高，适合工业生产。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1：4，4-二甲基-2-丙基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-6-羟基(III)的制备。
无水二氯化锡(0.03mol)、***(100mL)置于配有氯化钙干燥管的冷凝器和机械搅拌器的三口烧瓶中，通入干燥的氯化氢气体，缓慢搅拌混合液直至固体完全消失。停止通氯化氢，将4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-氰(I)(2.9g，0.015mol)快速滴入并剧烈搅拌1h。静置混合液直至固液充分分离，将上层清液倾出，剩余物以***(30ml×2)洗涤，剩余固体中加入水(80ml)，碳酸氢钠调pH至中性。将混合物蒸馏，馏出物体积约50ml时停止蒸馏，馏出液用***(30ml×2)提取，无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸干，得油状产物4，4-二甲基-2-丙基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-6-羟基(III)，收率75％，检测参数如下：
1H NMR(300MHz，CDCl3+D2O)δppm：0.95～1.03(3H，t，CH 3 CH2CH2)，1.64～1.76(6H，s，2个CH3)，1.83～1.95(2H，m，CH3 CH 2 CH2)，2.35～2.55(2H，m，CH3CH2 CH 2 )。
MS(FAB，m/z)：195(M++1)。
实施例2：4，4-二甲基-2-丙基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-6-羟基(III)的制备。
将4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-氰(I)(2.9g，0.015mol)溶于30ml无水二氯甲烷中，N2保护下，常温条件下缓慢滴加DIBAL-H(0.015mol)，30min加完。溶液略微变黄，保持该温度2h，TLC至无原料。室温下滴加饱和氯化铵溶液(20ml)，此时溶液慢慢变浑浊，加完继续搅拌0.5小时，然后加入乙酸乙酯(30ml)继续搅拌1小时，分出有机层，水层用乙酸乙酯(20ml×2)提取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋出有机溶剂得淡黄色油状液体产物4，4-二甲基-2-丙基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-6-羟基(III)，收率70％，检测参数如下：
1H NMR(300MHz，CDCl3+D2O)δppm：0.95～1.03(3H，t，CH 3 CH2CH2)，1.64～1.76(6H，s，2个CH3)，1.83～1.95(2H，m，CH3 CH 2 CH2)，2.35～2.55(2H，m，CH3CH2 CH 2 )。
MS(FAB，m/z)：195(M++1)。
实施例3：4，4-二甲基-2-丙基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-6-羟基(III)的制备。
将4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-氰(I)(2.9g，0.015mol)溶于50ml无水乙醇中，加入雷尼镍0.3g，滴加1ml甲酸，常温常压下与氢气反应至无氢吸收为止。反应毕，过滤，滤液浓干的油状产物4，4-二甲基-2-丙基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-6-羟基(III)，收率79％，检测参数如下：
1H NMR(300MHz，CDCl3+D2O)δppm：0.95～1.03(3H，t，CH 3 CH2CH2)，1.64～1.76(6H，s，2个CH3)，1.83～1.95(2H，m，CH3 CH 2 CH2)，2.35～2.55(2H，m，CH3CH2 CH 2 )。
MS(FAB，m/z)：195(M++1)。
实施例4：1-(2’-氰基联苯-4-基)甲基-4，4-二甲基-2-丙基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-6-羟基(V)的制备。
4，4-二甲基-2-丙基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-6-羟基(III)(0.1mol)溶于无水乙腈(50ml)中，常温下加入氢化钠(0.11mol)和4’-溴甲基联苯-2-腈(IV)(0.1mol)，使体系逐渐升温至60℃，维持此温度下搅拌反应2h，过滤，滤饼以乙腈(20ml)洗涤，减压蒸除溶剂，剩余物溶于乙酸乙酯(60ml)，水(20×2)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂。得淡黄色油状产物1-(2’-氰基联苯-4-基)甲基-4，4-二甲基-2-丙基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-6-羟基(V)，收率78％，检测参数如下：
1H NMR(300MHz，CDCl3+D2O)δppm：0.90～0.98(3H，t，CH 3 CH2CH2)，1.52～1.63(6H，s，2个CH3)，1.68～1.87(2H，m，CH3 CH 2 CH2)，2.14～2.35(2H，m，CH3CH2 CH 2 )，5.24(H，s，CH-OH)，7.15～7.73(8H，m，苯环上7个H)。
MS(FAB，m/z)：375(M++1)。
实施例5：1-(2’-氰基联苯-4-基)甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸(VII)的制备。
1-(2’-氰基联苯-4-基)甲基-4，4-二甲基-2-丙基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-6-羟基(V)(0.1mol)与2N盐酸(200ml)常温反应过夜，TLC检测原料消失，无需分离，将体系冷却至室温，加入高锰酸钾(0.1mol)，室温反应5h，TLC跟踪反应结束，乙酸乙酯(50ml×3)提取。合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂得淡黄色油状产物(VII)。收率85％，检测参数如下：
1H NMR(300MHz，CDCl3+D2O)δppm：0.95～1.02(3H，t，CH 3 CH2CH2)，1.59～1.65(6H，s，2个CH3)，1.70～1.83(2H，m，CH3 CH 2 CH2)，2.19～2.31(2H，m，CH3CH2 CH 2 )，7.20～7.81(8H，m，苯环上7个H)。
MS(FAB，m/z)：390(M++1)。
实施例6：1-(2’-氰基联苯-4-基)甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸(VII)的制备。
1-(2’-氰基联苯-4-基)甲基-4，4-二甲基-2-丙基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-6-羟基(V)(0.1mol)与2N盐酸(200ml)50℃反应9h，TLC检测原料消失，冷却至室温，旋蒸除去过量盐酸后加入30％H2O2(0.5mol)，室温反应过夜，TLC跟踪反应结束，旋蒸至一半，加等量水，乙酸乙酯(50ml×3)提取。合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂得淡黄色油状产物(VII)。收率80％，检测参数如下：
1H NMR(300MHz，CDCl3+D2O)δppm：0.95～1.02(3H，t，CH 3 CH2CH2)，1.59～1.65(6H，s，2个CH3)，1.70～1.83(2H，m，CH3 CH 2 CH2)，2.19～2.31(2H，m，CH3CH2 CH 2 )，7.20～7.81(8H，m，苯环上7个H)。
MS(FAB，m/z)：390(M++1)。
实施例7：1-(2’-氰基联苯-4-基)甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸(VII)的制备。
1-(2’-氰基联苯-4-基)甲基-4，4-二甲基-2-丙基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-6-羟基(V)(0.1mol)与2N盐酸(200ml)回流反应5h，TLC检测原料消失，无需分离，将体系冷却至室温，加入重铬酸钠(0.12mol)，室温反应5h，TLC跟踪反应结束，乙酸乙酯(50ml×3)提取。合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂得淡黄色油状产物(VII)。收率82％。，检测参数如下：
1H NMR(300MHz，CDCl3+D2O)δppm：0.95～1.02(3H，t，CH 3 CH2CH2)，1.59～1.65(6H，s，2个CH3)，1.70～1.83(2H，m，CH3 CH 2 CH2)，2.19～2.31(2H，m，CH3CH2 CH 2 )，7.20～7.81(8H，m，苯环上7个H)。
MS(FAB，m/z)：390(M++1)。
实施例8：奥美沙坦酯的制备。
将化合物(VII)(0.01mol)溶于60ml N，N-二甲基乙酰胺中，加入6.08g(0.04mol)碳酸钾。取4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊-2-酮(12g)溶于25ml N，N-二甲基乙酰胺中，并滴加到上面的溶液中，混合物在50℃下搅拌3小时。向混合物中加入乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)，分出乙酸乙酯层，真空浓缩得固体，将此固体溶于二甲苯(60ml)，加入NaN3(0.01mol)和三乙胺盐酸盐(0.01mol)。回流反应至原料消失，冷却至室温，加水(100ml)，分出有机层，冰浴下水层用50％的醋酸调制pH为5左右，加乙酸乙酯(50ml×3)提取，无水硫酸镁干燥，过滤，旋出溶剂得类白色固体产物奥美沙坦酯。收率82％，检测参数如下：
1HNMR(300MHz，CDCl3+D2O)δppm：0.85(3H，t，CH 3 CH2CH2)，1.50(6H，s，2个甲基)，1.61(2H，m，CH3 CH 2 CH2)，2.14(3H，s，CH3)，2.73(2H，t，CH3CH2 CH 2 )，5.13(2H，s，CH2)，7.15～7.72(8H，m，苯环上H)。
MS(FAB，m/z)：545(M++1)。
Claims (11)
1.一种奥美沙坦酯关键中间体，化学名称为4，4-二甲基-2-丙基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-6-羟基，结构式如(III)所示；
2.权利要求1所述的奥美沙坦酯关键中间体的合成方法，其特征在于将4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-氰(I)还原反应生成4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-甲醛(II)；4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-甲醛(II)在体系中立即转变为奥美沙坦酯关键中间体4，4-二甲基-2-丙基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-6-羟基(III)。
3.根据权利要求2所述的奥美沙坦酯关键中间体的合成方法，其特征在于所述的还原反应为二异丁基氢化铝还原、雷尼镍/酸性溶液还原或stephen还原。
4.根据权利要求2～3中任意一项所述的奥美沙坦酯关键中间体的合成方法，其特征在于反应在溶剂中进行，反应物温度为0～100℃；所述的溶剂为水、醚类或醇类溶剂。
5.由权利要求1所述的奥美沙坦酯关键中间体合成奥美沙坦酯的方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
(1)奥美沙坦酯关键中间体4，4-二甲基-2-丙基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-6-羟基(III)在碱作用下与4’-取代的甲基联苯-2-腈(IV)进行缩合反应制备1-(2’-氰基联苯-4-基)甲基-4，4-二甲基-2-丙基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-6-羟基(V)；
式IV中，X为卤素、三氟甲基磺酸基、甲基磺酸基或对甲苯磺酸基。
(2)1-(2’-氰基联苯-4-基)甲基-4，4-二甲基-2-丙基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-6-羟基(V)在溶剂中酸性条件下水解，获得1-(2’-氰基联苯-4-基)甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-甲醛(VI)；
(3)1-(2’-氰基联苯-4-基)甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-甲醛(VI)在氧化剂作用下氧化成化合物1-(2’-氰基联苯-4-基)甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸(VII)；
(4)化合物1-(2’-氰基联苯-4-基)甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸(VII)与4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯进行酯化反应，然后氰基环合成四氮唑得到奥美沙坦酯。
6.根据权利要求5所述的由奥美沙坦酯关键中间体合成奥美沙坦酯的方法，其特征在于步骤(1)中，所述的碱为有机碱、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢化物或碱金属醇盐。
7.根据权利要求5或6所述的由奥美沙坦酯关键中间体合成奥美沙坦酯的方法，其特征在于步骤(1)中，反应在有机溶剂中进行，反应温度为-20～120℃；所述的有机溶剂为乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。
8.根据权利要求5所述的由奥美沙坦酯关键中间体合成奥美沙坦酯的方法，其特征在于步骤(2)中，所述的酸为盐酸或硫酸。
9.根据权利要求5或8所述的由奥美沙坦酯关键中间体合成奥美沙坦酯的方法，其特征在于步骤(2)中，反应在有机溶剂中进行，反应温度为0～100℃；所述的溶剂为水、醇类溶剂、腈类溶剂或醚类溶剂。
10.根据权利要求5所述的由奥美沙坦酯关键中间体合成奥美沙坦酯的方法，其特征在于步骤(3)中，所述的氧化剂为空气、氧气、双氧水、硝酸、锰氧化剂、铬氧化剂或卤素。
11.根据权利要求5或10所述的由奥美沙坦酯关键中间体合成奥美沙坦酯的方法，其特征在于步骤(3)中，反应温度为0～100℃；所述的溶剂为水、醇类溶剂或醚类溶剂。
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2010105832909A Active CN102079747B (zh) | 2010-12-10 | 2010-12-10 | 奥美沙坦酯关键中间体及其合成方法及由该中间体合成奥美沙坦酯的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004083213A1 (fr) * | 2003-03-21 | 2004-09-30 | Shanghai Institute Of Pharmaceutical Industry | Derives de 4,6-dihydrofuro[3,4-d]imidazole-6-one, sels de ceux-ci ainsi que procede de preparation associe |
| CN101311168A (zh) * | 2007-05-21 | 2008-11-26 | 上海医药工业研究院 | 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯的制备方法 |
-
2010
- 2010-12-10 CN CN2010105832909A patent/CN102079747B/zh active Active
Patent Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
| WO2004083213A1 (fr) * | 2003-03-21 | 2004-09-30 | Shanghai Institute Of Pharmaceutical Industry | Derives de 4,6-dihydrofuro[3,4-d]imidazole-6-one, sels de ceux-ci ainsi que procede de preparation associe |
| CN101311168A (zh) * | 2007-05-21 | 2008-11-26 | 上海医药工业研究院 | 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 《化学与生物工程》 20051231 徐彩丽等 奥美沙坦酯的研究进展 第7-8页 1-10 , 第4期 2 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102079747B (zh) | 2012-07-18 |
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