JP7190438B2 - ベンゾイル蟻酸化合物及びピリダジン化合物の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、ベンゾイル蟻酸化合物及びそれを中間体として用いるピリダジン化合物の製造方法、並びにベンゾイル蟻酸化合物の製造方法、および該製造方法を用いるピリダジン化合物の製造方法に関する。
特許文献3では、2’,6’-ジフルオロアセトフェノンを硝酸水溶液中で反応させることにより2,6-ジフルオロベンゾイル蟻酸を製造する方法が開示されている。
本発明は、ベンゾイル蟻酸化合物の工業的に有利な製造方法、及びそれを用いたピリダジン化合物の効率的な製造方法を提供することを目的とする。
[1] 工程(B):式(1)
で示される化合物(以下、化合物(1)と記す)とニトロシル硫酸とを水の存在下で反応させて、式(2)
で示される化合物(以下、化合物(2)と記す)を得る工程;
を含む、式(2)で示される化合物の製造方法。
[2] 工程(B)が、二酸化ケイ素を含む無機物を添加してその存在下で行われる、[1]に記載の製造方法。
[3] 下記工程(A)、及び[1]又は[2]に記載の工程(B)を含む、式(2)
で示される化合物の製造方法:
工程(A):式(3)
で示される化合物(以下、化合物(3)と記す)と式(4)
で示される化合物(以下、化合物(4)と記す)とを反応させて、式(1)で示される化合物を得る工程。
[4] [1]又は[2]に記載の工程(B)、及び下記工程(C)を含む、式(5)
で示される化合物(以下、化合物(5)と記す)の製造方法:
工程(C):式(2)
で示される化合物と式(6)
で示される化合物(以下、化合物(6)と記す)とをルイス酸の存在下で反応させて、式(5)で示される化合物を得る工程。
[5] 工程(C)がアルカリ土類金属塩の存在下で行われる、[4]に記載の製造方法。
[6] [4]又は[5]に記載の工程(B)及び工程(C)、並びに下記工程(D)を含む、式(7)
で示される化合物(以下、化合物(7)と記す)の製造方法:
工程(D):式(5)
で示される化合物とヒドラジンとを反応させて、式(7)で示される化合物を得る工程。
[7] 工程(D)がアルカリ土類金属塩の存在下で行われる、[6]に記載の製造方法。
[8] [6]又は[7]に記載の工程(B)、工程(C)及び工程(D)並びに下記工程(E)を含む、式(8)
で示される化合物(以下、化合物(8)と記す)の製造方法:
工程(E):式(7)
で示される化合物と塩素化剤とを反応させて、式(8)で示される化合物を得る工程。
[9] 工程(E)がアルカリ土類金属塩の存在下で行われる、[8]に記載の製造方法。
[10] R1およびR5が、それぞれ独立して、フッ素原子を表し、R2、R3およびR4が、水素原子を表す、[1]から[5]のいずれかに記載の製造方法。
[11] R1およびR5が、フッ素原子を表し、R2、R3およびR4は、水素原子を表し、R6が、水素原子、フッ素原子、塩素原子または臭素原子を表す、[6]から[10]のいずれかに記載の製造方法。
R1およびR5に関しては、ハロゲン原子またはハロゲン原子で置換された炭化水素基がより好ましく、さらにより好ましいのは、フッ素原子であり、この場合、R2、R3およびR4は、水素原子であってもよい。
R2およびR3に関しては、いずれか一方がフッ素原子、塩素原子、臭素原子、炭化水素基、またはハロゲン原子で置換された炭化水素基のいずれである場合には、好ましくは他方は水素原子であり、また、この場合、R1、R4およびR5は、水素原子であってもよい。
工程(B)では、化合物(1)とニトロシル硫酸とを水の存在下で反応させて、化合物(2)を得る。
この工程は、化合物(1)1モル当たり、通常1~10モル、好ましくは2~6モル、より好ましくは3~5モルのニトロシル硫酸を反応させて実施される。
ニトロシル硫酸は、通常、硫酸溶液(以下、「ニトロシル硫酸の硫酸溶液」と記す)として反応に使用される。ニトロシル硫酸の硫酸溶液中のニトロシル硫酸の濃度は、通常10~60重量%である。
ニトロシル硫酸の硫酸溶液は、通常3~30重量%の水分を含むものが用いられる。好ましくは4~20重量%、より好ましくは5~19重量%、さらに好ましくは10~17重量%、特に好ましくは14~16重量%の水分を含むニトロシル硫酸の硫酸溶液が使用される。
かかるニトロシル硫酸は、典型的には、発煙硝酸に二酸化硫黄を作用させる方法、あるいはクロロ硫酸に二酸化窒素を作用させる方法によって製造される。かかるニトロシル硫酸の硫酸溶液としては、市販の水分濃度7~20重量%のニトロシル硫酸の硫酸溶液や、40%のニトロシル硫酸を含む87%硫酸溶液が例示され、これらをそのまま用いてもよいし、反応に供試する前に予め水若しくは硫酸又は水及び硫酸を加え、前記の好ましい水分濃度に調節して使用される。水分濃度は、カールフィッシャー法により測定することができる。
反応に供試するニトロシル硫酸の硫酸溶液は、前記の好ましい水分濃度に調節したニトロシル硫酸の硫酸溶液中の水の量が、化合物(1)1モル当たり、通常1~50モル、好ましくは6~50モル、より好ましくは6~30モル、さらに好ましくは8~13.5モル、特に好ましくは11~13.5モルである、当該溶液が挙げられる。
反応は、通常、前記のニトロシル硫酸の硫酸溶液に化合物(1)を添加する態様(態様1)で実施される。この反応は、好ましくは、ニトロシル硫酸の硫酸溶液に化合物(1)を添加する際に、ニトロシル硫酸の硫酸溶液とは別に水を添加する態様(態様2)で実施される。
反応温度は、通常0~70℃、好ましくは10~60℃、より好ましくは、20~60℃である。
ニトロシル硫酸の硫酸溶液に化合物(1)を添加する場合、あるいは、ニトロシル硫酸の硫酸溶液に化合物(1)及び水を添加する場合、添加は一度に行ってもよく、それぞれ分割して行ってもよいが、前記の反応温度範囲が維持されるように添加速度を調節しながら添加することが好ましい。
ニトロシル硫酸の硫酸溶液に、化合物(1)及び水を別途添加する場合、反応に別途添加される水の量は、化合物(1)1モル当たり、通常2~30モル、好ましくは2~20モル、より好ましくは2~15モルである。
反応時間は反応温度等の条件にもよるが、通常0.1~100時間、好ましくは1~48時間である。
反応は、反応に不活性な溶媒を加えて行ってもよい。
反応は、二酸化ケイ素を含む無機物を添加してその存在下で行ってもよい。二酸化ケイ素を含む無機物としては、例えばシリカゲル、セライト(登録商標)、ラヂオライト(登録商標)、珪藻土及び海砂が挙げられ、シリカゲルが好ましい。
二酸化ケイ素を含む無機物の存在下で反応を行う場合、その使用量は、化合物(1)1重量部当たり、通常0.0001~10重量%、好ましくは0.001~5重量%である。添加される二酸化ケイ素を含む無機物は、通常粉末状のものが使用され、その粒径は、特に制限されない。
化合物(2)は、常法によって単離、精製することができる。例えば、固体が析出する場合には、反応終了後に生じた固体を濾過により濾取し、化合物(2)を単離することができる。また、例えば、反応終了後に反応混合物を水と混合し、溶媒抽出後、得られた有機層を洗浄、乾燥、減圧下で濃縮することにより、化合物(2)を単離することもできる。なお、抽出に用いられる溶媒は、化合物(2)が溶解する溶媒であればよく、特に限定されないが、例えばトルエン、キシレン、エチルベンゼン、1-メチル-2-ピロリドン、クロロベンゼン及びジクロロベンゼンが挙げられる。また、化合物(2)は、カラムクロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。
工程(A)では、化合物(3)と化合物(4)とを反応させて、化合物(1)を得る。
反応は、通常溶媒中で行われる。溶媒としては、化合物(4)と反応し難い溶媒が好ましく、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、tert-ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル溶媒;ペンタン、ヘキサン、へプタン、オクタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、シクロヘキサン、シクロペンタン等の炭化水素溶媒;及びこれらの2以上の混合物が挙げられる。
溶媒の使用量は、化合物(3)1重量部当たり、通常1~20重量部である。
化合物(4)は、具体的にはメチルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド又はメチルマグネシウムヨージドであり、好ましくは、メチルマグネシウムクロリド又はメチルマグネシウムブロミドであり、より好ましくはメチルマグネシウムクロリドである。
反応は、化合物(3)と化合物(4)とを混合することにより行われる。具体的には、化合物(4)に化合物(3)を滴下する;化合物(3)に化合物(4)を滴下する;化合物(3)と化合物(4)とを同時に溶媒に滴下する方法が挙げられ、化合物(4)に化合物(3)を滴下する方法が好ましい。
滴下時間は、通常1分~72時間、好ましくは30分~48時間、より好ましくは1時間~24時間である。滴下時の反応温度は、通常10~100℃、好ましくは15~80℃、より好ましくは20~70℃である。
滴下終了後に撹拌しながら保温することが好ましい。保温温度は、滴下時の反応温度を維持しても、変更してもよく、通常20℃~70℃、好ましくは30℃~60℃である。保温時間は、通常1分~72時間、好ましくは30分~48時間、より好ましくは1時間~24時間である。
化合物(4)の使用量は、化合物(3)1モル当たり、通常1モル~5モル、好ましくは1モル~3モル、より好ましくは1モル~2モルである。
反応は、金属塩の存在下で行ってもよく、かかる金属塩としては、例えば塩化銅(I)及び塩化亜鉛(II)が挙げられる。
反応終了後は、反応混合物を水、酸又はこれらの混合物と混合することにより、反応後に残った化合物(4)を分解することが好ましい。具体的には水;塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、シュウ酸、酢酸等の酸;又はこれらの2以上の混合物と混合することが好ましい。中でも水、塩酸、硫酸、リン酸又はこれらの2以上の混合物との混合が好ましく、水、塩酸、硫酸又はこれらの2以上の混合物との混合がより好ましい。該混合後、化合物(1)は、常法によって単離、精製することができる。例えば、固体が析出する場合には、生じた固体を濾取することにより、化合物(1)を単離することができる。また、例えば、溶媒抽出後、得られた有機層を洗浄、乾燥、減圧下で濃縮することにより化合物(1)を単離することもできる。なお、抽出に用いられる溶媒は、化合物(1)が溶解する溶媒であればよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、tert-ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル溶媒;ペンタン、ヘキサン、へプタン、オクタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、シクロヘキサン、シクロペンタン等の炭化水素溶媒;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素溶媒;クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素溶媒;及びこれらの2以上の混合物が挙げられる。また、化合物(1)はカラムクロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。
工程(C)では、化合物(2)と化合物(6)とをルイス酸の存在下で反応させて、化合物(5)を得る。
反応は、通常溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば非プロトン性溶媒、疎水性溶媒、及び非プロトン性溶媒と疎水性溶媒との混合物が挙げられ、非プロトン性極性溶媒と疎水性溶媒との混合物が好ましい。非プロトン性極性溶媒としては、例えば1-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド及びこれらの2以上の混合物が挙げられ、好ましくは1-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド又はこれらの2以上の混合物であり、より好ましくは1-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド又はこれらの2以上の混合物である。非プロトン性極性溶媒の使用量は、化合物(2)1モル当たり、通常0.01~10モル、好ましくは0.1~8モル、より好ましくは0.5~5モル、さらに好ましくは1~3モルである。疎水性溶媒としては、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒;クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素溶媒;1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒;テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル等のエーテル溶媒;及びこれらの2以上の混合物が挙げられ、好ましくはトルエン、キシレン、エチルベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、テトラヒドロフラン又はこれらの2以上の混合物、より好ましくはトルエン、キシレン、エチルベンゼン又はこれらの2以上の混合物である。疎水性溶媒の使用量は、化合物(2)1重量部当たり、通常0.5~10重量部、好ましくは0.5~8重量部、より好ましくは0.5~5重量部、さらに好ましくは1~3重量部である。
ルイス酸としては、例えば、四塩化チタン、チタン酸テトラエチル、チタン酸テトライソプロピル等のチタン化合物;塩化アルミニウム、アルミニウムエトキシド、アルミニウムイソプロポキシド等のアルミニウム化合物;三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、トリメトキシボラン、トリス(ペンタフルオロフェニル)ボラン等のホウ素化合物;塩化ジルコニウム、ジルコニウムテトラプロポキシド、ジルコニウムテトラブトキシド等のジルコニウム化合物が挙げられ、中でもチタン化合物が好ましく、四塩化チタンがより好ましい。ルイス酸は、1種のみを用いてもよく、2種以上を混合して用いてもよい。
ルイス酸の使用量は、化合物(2)1モル当たり、通常0.01~1モル、好ましくは0.1~1モル、より好ましくは0.1~0.3モルである。
反応は、化合物(2)と化合物(6)とをルイス酸の存在下で混合することにより行われる。該混合において、混合順序に特に限定はなく、例えば、化合物(2)とルイス酸との混合物に化合物(6)を添加する;化合物(2)と化合物(6)との混合物にルイス酸を添加する;化合物(6)とルイス酸との混合物に化合物(2)を添加する方法が挙げられる。また、添加は、一度に行ってもよく、分割して行ってもよく、あるいは滴下により行ってもよい。添加を滴下によって行う場合、添加時間は、通常1分~48時間である。
反応温度は、通常20~150℃、好ましくは30~130℃、より好ましくは30~100℃である。反応時間は反応温度等の条件にもよるが、通常1~200時間、好ましくは1~100時間、より好ましくは2~72時間である。
反応は、反応により生じる水を除去しながら行うことが好ましい。水の除去は、例えばモレキュラーシーブ等の脱水剤を用いる;ディーンスターク装置等を用いて溶媒を共沸させる;減圧下で反応させる、方法により行うことができる。
反応は、アルカリ土類金属塩の存在下で行ってもよい。アルカリ土類金属塩としては、通常、マグネシウム塩、カルシウム塩又はバリウム塩が用いられる。塩に含まれる陰イオンとしては、例えばフッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、炭酸イオン、酢酸イオン、シュウ酸イオン、リン酸イオン及び酸化物イオンが挙げられる。アルカリ土類金属塩としては、具体的には、フッ化マグネシウム、フッ化カルシウム、フッ化バリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化バリウム、硫酸マグネシウム、硫酸カルシウム、硫酸バリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム、リン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、リン酸バリウム、酸化マグネシウム、酸化カルシウム及び酸化バリウムが挙げられ、好ましくは塩化カルシウム、塩化バリウム、硫酸マグネシウム、硫酸カルシウム、硫酸バリウム、リン酸カルシウム、酸化マグネシウム又は酸化カルシウムであり、より好ましくは塩化カルシウム、塩化バリウム、硫酸カルシウム又は硫酸バリウムである。中でも、工程(C)で用いられるアルカリ土類金属塩としては、塩化カルシウムが好ましい。アルカリ土類金属塩は無水物であっても、水和物であってもよい。アルカリ土類金属塩の形態に特に限定はなく、結晶、粉末、顆粒、塊状であってもよい。
アルカリ土類金属塩の存在下で反応を行う場合、アルカリ土類金属塩の使用量は、化合物(2)1モル当たり、通常0.0001~0.5モル、好ましくは0.001~0.3モルである。
反応終了後は、例えば反応液を水、酸又はこれらの混合物と混合した後、溶媒抽出を行い、得られた有機層を洗浄、乾燥、減圧下で濃縮することにより化合物(5)を単離することができる。なお、抽出に用いられる溶媒は、例えば芳香族炭化水素溶媒、芳香族ハロゲン化炭化水素溶媒、ハロゲン化炭化水素溶媒、エーテル溶媒及びこれらの2以上の混合物が挙げられる。また、化合物(5)はカラムクロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。
工程(D)では、化合物(5)とヒドラジンとを反応させて、化合物(7)を得る。
反応は、通常、溶媒中で行われる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール等のアルコール溶媒;トルエン、エチルベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒;クロロベンゼン、1,2-ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素溶媒;テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル等のエーテル溶媒;1-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒;及びこれらの2以上の混合物が挙げられ、好ましくはトルエン、キシレン、エチルベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、テトラヒドロフラン、1-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド又はこれらの2以上の混合物であり、より好ましくはトルエン、キシレン、エチルベンゼン、1-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド又はこれらの2以上の混合物である。
溶媒の使用量は、化合物(5)1重量部当たり、通常0.5~10重量部、好ましくは0.5~8重量部、より好ましくは0.5~5重量部、さらに好ましくは1~3重量部である。
ヒドラジンは、無水物を用いても、水和物を用いてもよいが、通常、水和物が用いられる。
ヒドラジンの使用量は、化合物(5)1モル当たり、通常1~5モル、好ましくは1~3モルである。
反応温度は、通常0~150℃の範囲、好ましくは50~130℃の範囲、より好ましくは60~120℃の範囲である。反応時間は、反応温度等の条件にもよるが、通常1~200時間の範囲、好ましくは、1~100時間の範囲、より好ましくは2~72時間の範囲、さらに好ましくは2~24時間の範囲である。
反応は、反応により生じる水を除去しながら行ってもよい。水の除去は、例えばモレキュラーシーブ等の脱水剤を用いる;ディーンスターク装置等を用いて溶媒を共沸させる;減圧下で反応させる、方法により行うことができる。
反応は、化合物(5)とヒドラジンとを混合することにより行われる。該混合において、混合順序に特に限定はなく、例えば、化合物(5)にヒドラジンを添加する;ヒドラジンに化合物(5)を添加する方法が挙げられる。また、添加は、一度に行ってもよく、分割して行ってもよく、あるいは滴下により行ってもよい。
反応は、アルカリ土類金属塩の存在下で行ってもよい。そのアルカリ土類金属塩の例は、工程(C)について記載したものと同じであるが、中でも、工程(D)で用いられるアルカリ土類金属塩としては、塩化バリウムが好ましい。アルカリ土類金属塩は無水物であっても、水和物であってもよい。アルカリ土類金属塩の形態に特に限定はなく、結晶、粉末、顆粒、塊状であってもよい。
アルカリ土類金属塩の存在下で反応を行う場合、アルカリ土類金属塩の使用量は、化合物(5)1モル当たり、通常0.0001~0.5モル、好ましくは0.001~0.3モル、より好ましくは0.01~0.2モルである。
反応終了後は、例えば、必要により反応混合物を冷却し、析出する固体を濾取し、得られた固体を洗浄する;必要により反応混合物を冷却した後、反応混合物を水、酸又はそれらの混合物と混合し、析出する固体を濾取し、得られた固体を洗浄することにより、化合物(7)を単離することができる。ここで、洗浄に用いられる溶媒は、水;メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール等のアルコール溶媒;トルエン、エチルベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒;クロロベンゼン、1,2-ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素溶媒;テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル等のエーテル溶媒;1-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒;及びこれらの2以上の混合物が挙げられる。また、例えば、反応混合物を水、酸又はこれらの混合物と混合した後、溶媒抽出後、得られた有機層を洗浄、乾燥、減圧下で濃縮することにより化合物(7)を単離することもできる。抽出に用いられる溶媒は、例えば芳香族炭化水素溶媒、芳香族ハロゲン化炭化水素溶媒、ハロゲン化炭化水素溶媒、エーテル溶媒、非プロトン性極性溶媒及びこれらの2以上の混合物が挙げられる。化合物(7)はカラムクロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。
工程(E)では、化合物(7)と塩素化剤とを反応させて、化合物(8)を得る。
反応は、溶媒中で行ってもよく、溶媒の非存在下で行ってもよい。溶媒としては、例えばヘキサン、ヘプタン、オクタン等の炭化水素溶媒;ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒;クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素溶媒;1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒;テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル等のエーテル溶媒;1-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒;及びこれらの2以上の混合物が挙げられ、好ましくはトルエン、キシレン、エチルベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、テトラヒドロフラン、1-メチル-2-ピロリドン又はこれらの2以上の混合物であり、より好ましくは、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、1-メチル-2-ピロリドン、又はこれらの2以上の混合物である。溶媒の使用量は、化合物(7)1重量部当たり、通常0.5~10重量部、好ましくは0.5~8重量部、より好ましくは0.5~5重量部、さらに好ましくは1~3重量部である。溶媒は分割して用いてもよい。
塩素化剤としては、例えばオキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、ホスゲン及びこれらの2以上の混合物が挙げられ、好ましくはオキシ塩化リンである。
塩素化剤の使用量は、化合物(7)1モル当たり、通常1~10モル、好ましくは1~5モル、より好ましくは1~3モルである。
反応は、化合物(7)と塩素化剤とを混合することにより行われる。該混合において、混合順序に特に限定はなく、化合物(7)に塩素化剤を添加する;塩素化剤に化合物(7)を添加する方法が挙げられる。また、添加は、一度に行ってもよく、分割して行ってもよく、あるいは滴下により行ってもよい。
反応温度は、通常0~150℃、好ましくは50~130℃、より好ましくは60~120℃、さらに好ましくは80~120℃である。反応時間は、反応温度等の条件にもよるが、通常1~200時間、好ましくは1~100時間、より好ましくは2~72時間、さらに好ましくは2~24時間である。
反応は、減圧下で行っても、常圧下で行ってもよい。
反応は、アルカリ土類金属塩の存在下で行ってもよい。そのアルカリ土類金属塩の例は、工程(C)について記載したものと同じであるが、中でも、工程(E)で用いられるアルカリ土類金属塩としては、塩化カルシウムが好ましい。アルカリ土類金属塩は無水物であっても、水和物であってもよい。アルカリ土類金属塩の形態に特に限定はなく、結晶、粉末、顆粒、塊状であってもよい。
アルカリ土類金属塩の存在下で反応を行う場合、アルカリ土類金属塩の使用量は、化合物(7)1モル当たり、通常0.0001~0.5モル、好ましくは0.001~0.3モル、より好ましくは0.01~0.2モルである。
反応終了後は、例えば、反応混合物を水又は水酸化ナトリウム水溶液等の塩基性水溶液と混合(必要により、さらに濾過助剤を混合)した後、不溶物を濾過により取り除き、得られた濾液を分液し、得られた有機層を洗浄、乾燥、減圧下で濃縮することにより化合物(8)を単離することができる。また、例えば、反応混合物を水又は水酸化ナトリウム水溶液等の塩基性水溶液と混合した後、分液し、得られた有機層を洗浄、乾燥、減圧下で濃縮することにより化合物(8)を単離することもできる。濾過助剤としては、例えばラヂオライト(登録商標)、セライト(登録商標)等の珪藻土;及び活性白土が挙げられる。化合物(8)はカラムクロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。
内部標準物質:2-メトキシナフタレン
移動相:A液:0.1%リン酸水溶液、B液:アセトニトリル
カラム:SUMIPAX(登録商標) ODS Z-CLUE、粒径 3μm、4.6mmI.D.×100mm
UV測定波長:270nm
流量:1.0mL/min
カラムオーブン:40℃
[カールフィッシャー法による水分量の測定方法]
水分量の測定は電量法カールフィッシャー水分計(AQ-2200、平沼産業株式会社社製)を用いて実施した。
窒素雰囲気下、室温でニトロシル硫酸(35重量%含有、硫酸溶液)139.6gに水2.5gを加え、カールフィッシャー水分計により水分濃度が15.0重量%となったことを確認した。得られた混合物に、シリカゲル1.5gを加えて撹拌し、43℃で2’,6’-ジフルオロアセトフェノン15.0g及び水7.5gを、8時間かけて同時かつ別々に滴下した後、さらに1時間撹拌した。得られた混合物に水41.7gを滴下し、80℃で濾過を行った。濾液に塩化ナトリウム7.0gを加えた後、80℃でトルエン132.1gを用いて抽出した。得られた有機層を高速液体クロマトグラフィーにより分析し、目的物の2,6-ジフルオロベンゾイル蟻酸16.4gを含むトルエン溶液146.1gが得られたことを確認した(目的物の収率92%)。
窒素雰囲気下、室温でニトロシル硫酸(35重量%含有、硫酸溶液)139.7gに水3.9gを加え、カールフィッシャー水分計により水分濃度が16.0重量%となったことを確認した。得られた混合物に、シリカゲル1.5gを加えて撹拌し、40℃で2’,6’-ジフルオロアセトフェノン15.0g及び水7.5gを、8時間かけて同時且つ別々に滴下後、さらに1時間撹拌した。得られた混合物に水41.7gを滴下し、80℃で濾過を行った。濾液に塩化ナトリウム7.0gを加えた後、80℃でトルエン131.6gを用いて抽出した。得られた有機層を高速液体クロマトグラフィーにより分析し、目的物の2,6-ジフルオロベンゾイル蟻酸16.3gを含むトルエン溶液142.9gが得られたことを確認した(目的物の収率92%)。
窒素雰囲気下、室温でニトロシル硫酸(40重量%含有、硫酸溶液)121.5gに硫酸3.68g及び水15.7gを加え、カールフィッシャー水分計により水分濃度が17.0%となったことを確認した。得られた混合物に、シリカゲル1.5gを加えて撹拌し、40℃で2’,6’-ジフルオロアセトフェノン15.0g及び水7.5gを、8時間かけて同時且つ別々に滴下後、さらに1時間撹拌した。得られた混合物に水41.7gを滴下し、80℃で濾過を行った。濾液に塩化ナトリウム8.2gを加えた後、80℃でトルエン128.6gを用いて抽出した。得られた有機層を高速液体クロマトグラフィーにより分析し、目的物の2,6-ジフルオロベンゾイル蟻酸15.7gを含むトルエン溶液120.6gが得られたことを確認した(目的物の収率89%)。
窒素雰囲気下、メチルマグネシウムクロリド(3mоl/kg、THF溶液)38.4gに、2,6-ジフルオロベンゾニトリル10.5gをトルエン10.6gに溶解させた溶液を、反応液の温度が36~40℃の間になるように滴下速度を調節しながら2時間かけて滴下した後、38~39℃で5時間撹拌した。得られた混合物を、反応液の温度が27~30℃の範囲となるように滴下速度を調節しながら、20%硫酸水溶液92.0gに滴下した後、トルエン11.1gを加え、28℃で2.5時間撹拌した。得られた混合物を分液し、水層を除去した。残った有機層に5%重曹水溶液31.6gを加えた後、30℃で分液した。得られた有機層に水30.8gを加えて、30℃で分液した。得られた有機層を高速液体クロマトグラフィーにより分析し、目的物の2’,6’-ジフルオロアセトフェノンを10.9g含有することを確認した(目的物の収率93%)。
2,6-ジフルオロベンゾイル蟻酸48.4g、トルエン50.9g及び1-メチル-2-ピロリドン51.6gを含む溶液150.9gに無水塩化カルシウム3.1g及び四塩化チタン4.9gを加え、反応容器内を28kPaに減圧した。得られた混合物を71℃まで昇温した後、該混合物にフェニルアセトン38.4gを含むトルエン溶液87.2gを2時間かけて滴下し、ディーンスターク装置を用いて還流脱水しながら71~76℃にて撹拌した。25時間後、反応容器内を常圧に戻し、得られた混合物に20%塩酸15.2gを加えて撹拌した後、分液し、水層を除去した。得られた有機層に20%塩酸14.6gを加えて撹拌し、分液した。得られた有機層を高速液体クロマトグラフィーにより分析し、目的物の3-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-5-メチル-4-フェニル-2(5H)-フラノン73.9gを含む溶液219.5gが得られたことを確認した(目的物の収率94%)。
3-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-5-メチル-4-フェニル-2(5H)-フラノン68.2gを含むトルエン溶液200gに、塩化バリウム二水和物5.0gを加えて100℃に加熱した。得られた混合物にヒドラジン一水和物18gを8時間かけて滴下し、8時間撹拌した後、30℃まで冷却し、水34.2gを加えて濾過を行なった。得られた濾物をメタノール68.4g及び水68.3gで順次洗浄し、乾燥させた。得られた固体を高速液体クロマトグラフィーにより分析し、目的物の4-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチル-5-フェニル-3(2H)-ピリダジノン(含量94.7%)67.3gが得られたことを確認した(目的物の収率96%)。
窒素雰囲気下、4-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチル-5-フェニル-3(2H)-ピリダジノン15.0g(含量94.3%)、無水塩化カルシウム0.15g及びキシレン30.0gを混合し、101℃に昇温した。得られた混合物にオキシ塩化リン11.7gを1時間かけて滴下した。得られた混合物を102℃で10時間撹拌した後、該混合物にキシレン22.5gを加えて80℃で撹拌した。得られた混合物を、27%水酸化ナトリウム水溶液35.3gと1.0gのラヂオライト(登録商標)♯700とを混合撹拌した溶液に対して、反応液の温度が80~85℃の範囲となるように滴下速度を調節しながら30分かけて滴下し、さらに27%水酸化ナトリウム水溶液7.5gを加えて、混合物の水層のpHを8.0に調節した。得られた混合物を、予め1.3gのラヂオライト(登録商標)♯700をプレコートして80℃に保温した加圧濾過器にて濾過し、得られた濾液を80℃で分液した。水層を除去した後、残った有機層に水7.5gを加えて80℃で分液した。得られた有機層を高速液体クロマトグラフィーにより分析し、目的物の3-クロロ-4-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチル-5-フェニルピリダジンを14.8gが得られたことを確認した(目的物の収率99%)。
窒素雰囲気下、室温でニトロシル硫酸(42重量%含有、水分量7.9%、硫酸溶液)115.8gに、硫酸23.16g及び水13.6gを混合した希硫酸として加え、カールフィッシャー水分計により水分濃度が14.9%となったことを確認した。得られた混合物に、硝酸0.4g、シリカゲル1.5gを加えて撹拌し、43℃で2’,6 ’-ジフルオロアセトフェノン15.0gを8時間かけて滴下後、さらに1時間撹拌した。得られた混合物に水34.7gを滴下し、80℃で濾過を行った。濾液に塩化ナトリウム6.4gを加えた後、80℃でトルエン128.1gを用いて抽出した。得られた有機層を高速液体クロマトグラフィーにより分析し、目的物の2,6-ジフルオロベンゾイル蟻酸16.2gを含むトルエン溶液125.8gが得られたことを確認した(目的物の収率91%)。
窒素雰囲気下、室温でニトロシル硫酸(42重量%含有、水分量7.9%、硫酸溶液)115.8gに濃硫酸23.16gを加え、得られた混合物に、シリカゲル1.5gを加えて撹拌し、43℃で2’,6’-ジフルオロアセトフェノン15.0g、及び、水17.0gを同時且つ別々に15時間かけて滴下後、さらに1時間撹拌した。得られた混合物に水34.7gを滴下し、80℃で濾過を行った。濾液に塩化ナトリウム6.0gを加えた後、80℃でトルエン128.1gを用いて抽出した。得られた有機層を高速液体クロマトグラフィーにより分析し、目的物の2,6-ジフルオロベンゾイル蟻酸15.3gを含むトルエン溶液124.4gが得られたことを確認した(目的物の収率84%)。
窒素雰囲気下、室温でニトロシル硫酸(35重量%含有、水分量14.7%、硫酸溶液)153.0gに、50℃で2’-フルオロアセトフェノン15.0gを、8時間かけて滴下後、さらに1時間撹拌した。得られた混合物に水45.9gを滴下し、塩化ナトリウム7.7gを加えた後、80℃でトルエン120.2gを用いて抽出した。得られた有機層を高速液体クロマトグラフィーにより分析し、目的物の2-フルオロベンゾイル蟻酸14.7gを含むトルエン溶液124.0gが得られたことを確認した(目的物の収率83%)。
窒素雰囲気下、室温でニトロシル硫酸(35重量%含有、水分量14.7%、硫酸溶液)159.1gに、50℃で4’-メチルアセトフェノン15.0gを、8時間かけて滴下後、さらに1時間撹拌した。得られた混合物に水47.8gを滴下し、塩化ナトリウム8.0gを加えた後、80℃でトルエン120.1gを用いて抽出した。得られた有機層を高速液体クロマトグラフィーにより分析し、目的物の4-メチルベンゾイル蟻酸13.5gを含むトルエン溶液126.5gが得られたことを確認した(目的物の収率75%)。
窒素雰囲気下、室温でニトロシル硫酸(35重量%含有、水分量14.7%、硫酸溶液)178.6gに、50℃でアセトフェノン15.0gを、8時間かけて滴下後、さらに1時間撹拌した。得られた混合物に水53.6gを滴下し、塩化ナトリウム9.0gを加えた後、80℃でトルエン120.2gを用いて抽出した。得られた有機層を高速液体クロマトグラフィーにより分析し、目的物のベンゾイル蟻酸15.2gを含むトルエン溶液127.4gが得られたことを確認した(目的物の収率83%)。
窒素雰囲気下、室温でニトロシル硫酸(35重量%含有、水分量14.7%、硫酸溶液)136.7gに、50℃で2’-クロロアセトフェノン15.0gを、8時間かけて滴下後、さらに1時間撹拌した。得られた混合物に水41.0gを滴下し、塩化ナトリウム6.9gを加えた後、80℃でトルエン120.2gを用いて抽出した。得られた有機層を高速液体クロマトグラフィーにより分析し、目的物の2-クロロベンゾイル蟻酸9.9gを含むトルエン溶液122.7gが得られたことを確認した(目的物の収率57%)。
窒素雰囲気下、室温でニトロシル硫酸(35重量%含有、水分量14.7%、硫酸溶液)136.8gに、50℃で3’-クロロアセトフェノン15.0gを、8時間かけて滴下後、さらに1時間撹拌した。得られた混合物に水41.1gを滴下し、塩化ナトリウム6.9gを加えた後、80℃でトルエン120.2gを用いて抽出した。得られた有機層を高速液体クロマトグラフィーにより分析し、目的物の3-クロロベンゾイル蟻酸16.0gを含むトルエン溶液125.8gが得られたことを確認した(目的物の収率92%)。
窒素雰囲気下、室温でニトロシル硫酸(35重量%含有、水分量14.7%、硫酸溶液)136.8gに、50℃で4’-クロロアセトフェノン15.0gを、8時間かけて滴下後、さらに1時間撹拌した。得られた混合物に水41.1gを滴下し、塩化ナトリウム6.9gを加えた後、80℃でトルエン120.2gを用いて抽出した。得られた有機層を高速液体クロマトグラフィーにより分析し、目的物の4-クロロベンゾイル蟻酸15.4gを含むトルエン溶液131.1gが得られたことを確認した(目的物の収率88%)。
窒素雰囲気下、室温でニトロシル硫酸(35重量%含有、水分量14.6%、硫酸溶液)112.7gに、50℃で4’-トリフルオロメチルアセトフェノン15.0gを、8時間かけて滴下後、さらに1時間撹拌した。得られた混合物に水33.8gを滴下し、塩化ナトリウム5.6gを加えた後、80℃でトルエン120.2gを用いて抽出した。得られた有機層を高速液体クロマトグラフィーにより分析し、目的物の4-トリフルオロメチルベンゾイル蟻酸14.3gを含むトルエン溶液124.1gが得られたことを確認した(目的物の収率87%)。
窒素雰囲気下、室温でニトロシル硫酸(35重量%含有、水分量14.6%、硫酸溶液)107.6gに、50℃で3’-ブロモアセトフェノン15.0gを、8時間かけて滴下後、さらに1時間撹拌した。得られた混合物に水32.3gを滴下し、塩化ナトリウム5.4gを加えた後、80℃でトルエン120.2gを用いて抽出した。得られた有機層を高速液体クロマトグラフィーにより分析し、目的物の3-ブロモベンゾイル蟻酸14.9gを含むトルエン溶液130.1gが得られたことを確認した(目的物の収率88%)。
フェニル酢酸39.2gを無水酢酸30.3gに40℃で溶解させ、溶液を得た。40℃に保った該溶液と1-メチルイミダゾール11.9gとを同時且つ別々に、25℃の無水酢酸30.3gに対して滴下した後、24時間撹拌した。得られた混合物に水5.2gを加えた。反応容器内を5kPaまで減圧し、反応容器の内温を80℃まで昇温し、留分を除去した。さらに、反応容器内を2kPaまで減圧し、反応容器の内温を130℃まで昇温し、フェニルアセトンを含む溶液75.3gを得た。該フェニルアセトンを含む溶液73.5g、トルエン37.0g及び水18.5gを混合した後、得られた混合物に27%水酸化ナトリウム水溶液46.9gを滴下して、混合物の水層のpHを6.2に調節した。水層を除去した後、得られた有機層をガスクロマトグラフィーにより分析し、フェニルアセトン30.9gを含むトルエン溶液70.4gが得られたことを確認した(目的物の収率80%)。
Claims (11)
- 工程(B)が、二酸化ケイ素を含む無機物を添加してその存在下で行われる、請求項1に記載の製造方法。
- 工程(C)がアルカリ土類金属塩の存在下で行われる請求項4に記載の製造方法。
- 工程(D)がアルカリ土類金属塩の存在下で行われる、請求項6に記載の製造方法。
- 工程(E)がアルカリ土類金属塩の存在下で行われる、請求項8に記載の製造方法。
- R1およびR5が、それぞれ独立して、フッ素原子を表し、R2、R3およびR4が、水素原子を表す、請求項1から5のいずれかに記載の製造方法。
- R1およびR5が、フッ素原子を表し、R2、R3およびR4が、水素原子を表し、R6が、水素原子、フッ素原子、塩素原子または臭素原子を表す、請求項6から9のいずれかに記載の製造方法。
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