CN102083823B - 1-联苯甲基咪唑化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有优越的血管紧张素II受体拮抗活性的1-联苯甲基咪唑化合物的制备方法，或其中间体。本发明提供通过在自由基引发剂存在条件下使用氧化剂氧化式(1)化合物(Ra：H，烷基)制备式(5)化合物(R1，Ra：H，烷基)的方法，并且随后与氨生成剂以及式R1CHO化合物(R1H，烷基)或者式R1C(ORb)3化合物(R1：H，烷基；Rb：烷基)反应。

Description

1-联苯甲基咪唑化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及具有优良血管紧张素II受体拮抗活性的1-联苯甲基咪唑化合物[优选下面的化合物(13a)]的新制备方法，或其中间体。
背景技术
方法V(参见非专利文献1)或方法W(参见专利文献1的实施例79)已知为具有血管紧张素II受体拮抗活性的1-联苯甲基咪唑化合物的制备方法。
方法V(1)
方法V(2)
方法W(1)
方法W(2)
方法X为已知的使用酒石酸二酯制备咪唑化合物的方法(参见专利文献2)。
方法X
方法Y为已知的从1-(氰基联苯甲基)咪唑化合物制备1-(四唑基联苯甲基)咪唑化合物的方法(参见专利文献3)。
方法Y
方法Z为已知的从1-联苯甲基-4-甲氧羰基咪唑化合物制备1-联苯甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑化合物的方法(参见专利文献4)。
方法Z
从工业角度来看，所希望的出色制备方法在于该反应能在工业反应容器例如反应器中有效地进行；它具有高的总收率；它具有高的反应选择性；它能提供高纯度的目标化合物；它具有简短的反应步骤；并且该反应是安全的；诸如此类。
现有技术的参考文献
专利文献
专利文献1：JP(特公平)7-121918(相应美国专利：US 5616599)
专利文献2：JP(特开)2004-217542
专利文献3：JP 3521304
专利文献4：国际专利公开文本WO 2007/047838
非专利文献
非专利文献1：Annual Report of Sankyo Research Laboratories，2003，vol.55，p.1-91。
发明内容
发明目的
作为针对1-联苯甲基咪唑化合物制备方法[优选下列化合物(13a)]或其中间体进行广泛研究的结果，本发明的发明人发现，从工业观点来看本发明新的制备方法优于已知的制备方法。本发明是基于上述发现所完成的。
完成目标的方法
本发明提供一种具有优良血管紧张素II受体拮抗活性的1-联苯甲基咪唑化合物[优选下列化合物(13a)]的新制备方法，或其中间体。本发明的制备方法由下列方法A[方法A(1)和方法A(2)]或方法B所示。
方法A(1)
方法A(2)
方法B
在本发明中，R1表示C1-C4烷基，Ra表示C1-C4烷基，Rb表示C1-C6烷基，X表示氯基，溴基或碘基，并且Tr表示三苯甲基。
其中一方面，本发明提供如下所述[1]至[33]的发明：
[1]下式(5)化合物的制备方法：
(其中R1表示氢原子或者C1-C4烷基，和Ra表示氢原子或者C1-C4烷基)
通过氧化下式(1)化合物：
(其中Ra表示氢原子或者C1-C4烷基)在自由基引发剂存在条件下使用氧化剂，
随后将所得化合物与氨生成剂以及式R1CHO化合物(其中R1表示氢原子或者C1-C4烷基)或式R1C(ORb)3化合物(其中R1表示氢原子或者C1-C4烷基，和Rb表示C1-C6烷基)反应；
[2]根据[1]的制备方法，其中R1为1-丙基并且式R1CHO化合物被使用；
[3]根据[1]或者[2]的制备方法，其中Ra为乙基；
[4]根据[1]至[3]任一项的制备方法，其中自由基引发剂为偶氮双化合物；
[5]根据[1]至[3]任一项的制备方法，其中自由基引发剂为2，2′-偶氮双(4-甲氧基-2，4-二甲基戊腈)；
[6]根据[1]至[5]任一项的制备方法，其中氧化剂为卤代琥珀酰亚胺化合物或者二卤代乙内酰脲化合物；
[7]根据[1]至[5]任一项的制备方法，其中氧化剂为1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲；
[8]根据[1]至[7]任一项的制备方法，其中氨生成剂为铵盐；
[9]根据[1]至[7]任一项的制备方法，其中氨生成剂为醋酸铵；
[10]根据[1]至[9]任一项的制备方法，其中反应是在光屏蔽条件下进行；
[11]根据[1]的制备方法，其中R1为1-丙基，Ra为乙基，自由基引发剂为偶氮双化合物，氧化剂为卤代琥珀酰亚胺化合物或者二卤代乙内酰脲化合物，氨生成剂为铵盐，以及式R1CHO化合物被使用；
[12]根据[1]的制备方法，其中R1为1-丙基，Ra为乙基，自由基引发剂为2，2′-偶氮双(4-甲氧基-2，4-二甲基戊腈)，氧化剂为1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，氨生成剂为醋酸铵，式R1CHO化合物被使用，并且反应是在光屏蔽条件下进行；
[13]式(2)化合物的制备方法：
(其中Ra表示氢原子或C1-C4烷基)
通过氧化式(1)化合物：
(其中Ra表示氢原子或者C1-C4烷基)在自由基引发剂存在条件下使用氧化剂；
[14]根据[13]的制备方法，其中Ra为乙基，自由基引发剂为偶氮双化合物，和氧化剂为卤代琥珀酰亚胺化合物或者二卤代乙内酰脲化合物；
[15]根据[13]的制备方法，其中Ra为乙基，自由基引发剂为2，2′-偶氮双(4-甲氧基-2，4-二甲基戊腈)，氧化剂为1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，并且反应是在光屏蔽条件下进行；
[16]式(10a)化合物的制备方法：
通过将式(9b)化合物：
(其中Ra表示氢原子或者C1-C4烷基)在环胺盐存在条件下与在芳烃中的式M(N3)n无机叠氮化物盐(其中M表示碱金属或者碱土金属，n表示1或者2)反应，
并水解所得化合物；
[17]根据[16]的制备方法，其中Ra为乙基；
[18]根据[16]或[17]的制备方法，其中无机叠氮化物盐为叠氮化钠；
[19]根据[16]至[18]任一项的制备方法，其中环胺盐为N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N，N-二甲基哌嗪、N-甲基吗啉、N-甲基硫吗啉、N-甲基高哌啶或N，N-二甲基高哌嗪的氢氯化物或者氢溴化物；
[20]根据[16]至[18]任一项的制备方法，其中环胺盐为N-甲基哌啶、N，N-二甲基哌嗪、N-甲基吗啉或者N-甲基硫吗啉的氢氯化物或者氢溴化物；
[21]根据[16]至[18]任一项的制备方法，其中环胺盐为N-甲基哌啶氢氯化物、N，N-二甲基哌嗪二氢氯化物或者N-甲基吗啉氢氯化物；
[22]根据[16]的制备方法，其中Ra为乙基，无机叠氮化物盐为叠氮化钠，并且环胺盐为N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N，N-二甲基哌嗪、N-甲基吗啉、N-甲基硫吗啉、N-甲基高哌啶或N，N-二甲基高哌嗪的氢氯化物或者氢溴化物；
[23]根据[16]的制备方法，其中Ra为乙基，无机叠氮化物盐为叠氮化钠，并且环胺盐为N-甲基哌啶氢氯化物、N，N-二甲基哌嗪二氢氯化物或者N-甲基吗啉氢氯化物；
[24]式(9)化合物的制备方法：
(其中R1表示氢原子或者C1-C4烷基，和Ra表示氢原子或者C1-C4烷基)
通过将式(14)化合物：
(其中R1表示氢原子或者C1-C4烷基，和Ra表示氢原子或者C1-C4烷基)与式MeMgX化合物(其中X表示氯基、溴基或碘基)反应；
[25]根据[24]的制备方法，其中R1为1-丙基，和Ra为乙基；
[26]根据[24]或者[25]的制备方法，其中X为氯基；
[27]根据[24]的制备方法，其中R1为1-丙基，Ra为乙基和X为氯基；
[28]式(13a)化合物的制备方法：
其中反应步骤的一部分包括根据[1]至[12]任一项的制备方法；
[29]式(13a)化合物的制备方法：
其中反应步骤的一部分包括根据[13]至[15]任一项的制备方法；
[30]式(13a)化合物的制备方法：
其中反应步骤的一部分包括根据[16]至[23]任一项的制备方法；
[31]式(13a)化合物的制备方法：
其中反应步骤的一部分包括根据[24]至[27]任一项的制备方法；
[32]式(14a)化合物：
(其中，Ra表示氢原子或者C1-C4烷基)，其为制备式(13a)化合物的合成中间体：
[33]根据[32]的式(14a)化合物，其中Ra为乙基。
在本发明中，取代基各自具有如下所示的意义。
“C1-C4烷基”在R1的实例中表示具有1至4个碳原子的直链或者支链烷基，并且例如可以是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基或2-甲基-2-丙基，优选1-丙基或者1-丁基，并且最优选1-丙基。
“C1-C4烷基”在Ra的实例中表示具有1至4个碳原子的直链或者支链烷基并且例如可以是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基或者2-甲基-2-丙基，优选甲基或者乙基，并且最优选乙基。
Ra优选C1-C4烷基。
“C1-C6烷基”在Rb的实例中表示具有1至6个碳原子的直链或者支链烷基，并且例如可以是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、1-戊基或者1-己基，优选甲基或者乙基，并且最优选甲基。
“碱金属”在M的实例中优选锂、钠或者钾，并且最优选钠。“碱土金属”在M的实例中优选镁或者钙。
X优选氯基或者溴基，并且最优选氯基。
本发明所涉及的化合物可以通过置于空气中或者与水或有机溶剂混合形成水合物或者溶剂化物。这些水合物或者溶剂化物包括在与本发明相关的化合物中。
在本发明中，化合物的化学纯度或者化合物中杂质的含量百分比可以根据有机化学领域的公知方法来测定，并且可以根据，例如，由高效液相色谱(在下文中也描述为HPLC)所测量的峰面积比或者重量％来测定。可以选择合适的HPLC测量条件。
本发明中，4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2′-(1H-四唑基-5-基)联苯-4-基]甲基-1H-咪唑-5-羧酸表示化合物(10a)：
以及(5-甲基-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2′-(1H-四唑基-5-基)联苯-4-基]甲基-1H-咪唑-5-羧化物表示化合物(13a)：
本发明的制备方法可以根据下列方法A或者方法B所述进行。
方法A(1)
方法A(2)
方法B
在方法A或者方法B中，R1、Ra、Rb、M、X和Tr具有和上述相同的定义。在本发明中，式(1)化合物同样也指化合物(1)。这同样适用于其它有限的化合物。
对于在方法A或者方法B的每个反应步骤中所使用的溶剂并没有限制，但前提条件是它不抑制反应并且在一定温度溶解起始原料，该溶剂例如选自下列溶剂组。溶剂组包括脂肪族烃如己烷、戊烷、石油醚或者环己烷；芳香族烃如苯、甲苯或者二甲苯；异链烷烃如Isopar E(壳牌)、Isopar G(壳牌)、Isopar H(壳牌)、Isopar L(壳牌)、Isopar M(壳牌)、IPClean LX(Idemitsu)、IP Clean HX(Idemitsu)、IP Solvent 1620(Idemitsu)、IP Solvent 2028(Idemitsu)、Marcasol R(Maruzen)、Marcasol 8(Maruzen)、Isosol 300(日本石油化学公司)，Shellsol TG(壳牌)、Shellsol TK(壳牌)或者Shellsol TM(壳牌)；卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或者二氯苯；醚类如***、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、四氢呋喃、3-甲基四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷(如1，2-二甲氧基乙烷)或者二甘醇二甲基醚；酮类如丙酮、甲基乙基酮，甲基异丁基酮或者环己酮；酯类如乙酸乙酯，丙酸乙酯或者丁酸乙酯；腈类如乙腈、丙腈、丁腈或者异丁腈；羧酸类如乙酸或者丙酸；醇类如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇或者2-甲基-2丙醇；酰胺类如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯酮或者六甲基磷酸酰胺；亚砜类如二甲亚砜；环丁砜类如环丁砜；水；及其混合物。
方法A或者方法B的各反应步骤中，反应温度根据溶剂、起始原料、试剂等不同而有所差别，并据此选择合适的温度。此外，反应时间也根据溶剂、起始原料、试剂、反应温度等不同而有所差别，并据此选择合适的时间。方法A或者方法B的各反应步骤中，各自步骤的目标化合物在反应完成后根据公知的方法从反应混合物中分离。目标化合物可以通过，例如，(i)需要时滤出不溶性物质如催化剂，(ii)加水和与水不能混合的溶剂(如乙酸乙酯)至反应混合物随后提取目标化合物，(iii)需要时用水清洗有机层并使用干燥剂进行干燥(例如无水硫酸镁)，并(iv)蒸发溶剂来获得。此外，目标化合物也可以通过加不溶解目标化合物的溶剂(例如水)至反应混合物中获得，调节反应混合物的pH值是必须的，和滤出析出的晶体。需要时可以根据公知的方法对所得目标化合物进一步进行纯化(例如重结晶，再沉淀或者硅胶柱色谱法)。此外，所得目标化合物也可以不经纯化就用于下一步反应中。
方法A或者方法B的各反应步骤中，作为起始原料中的Ra为氢原子的结果该反应会被抑制，需要时羧基可以根据公知的方法被保护和去保护(例如，T.W.Greene，P.G.Wuts，有机合成中的保护基，第三版，1999，John Wiley & Sons，Inc.)。
(方法A)
方法A[方法A(1)和A(2)]表示制备化合物(13)的方法。
(步骤A-1)
步骤A-1为通过在自由基引发剂和酸存在条件下使用氧化剂氧化已知化合物(1)制备化合物(2)的步骤。在步骤A-1中，旋光异构体或者化合物(1)的消旋式也可以替代化合物(1)被使用。
对于自由基引发剂并没有限制，但前提条件是它可以引发自由基反应，并且它可以是例如偶氮双化合物如2，2′-偶氮双异丁腈、2，2′-偶氮双-2-甲基丁腈、2，2′-偶氮双-2，4-二甲基戊腈、2，2′-偶氮双(4-甲氧基-2，4-二甲基戊腈)、1，1′-偶氮双-1-环己烷腈、二甲基-2，2′-偶氮双异丁酸酯、4，4′-偶氮双-4-氰基戊酸或者1，1′-偶氮双(1-乙酸基-1-乙苯)；有机过氧化物类如过氧苯甲酰、过氧化二-(3-甲基苯甲酰)、过氧化苯甲酰(3-甲基苯甲酰)、过氧化二月桂酰、过氧化二异丁基、过氧化(2-乙基己酸)叔丁酯、1，1，3，3-四甲基过氧-2-乙基己酸丁酯、过氧新戊酸叔丁酯或者过氧新癸酸叔丁酯；或者三烷基硼氢化物类化合物如三乙基硼氢化物或者三丁基硼氢化物，优选偶氮双化合物，更优选2，2′-偶氮双异丁腈或者2，2′-偶氮双(4-甲氧基-2，4-二甲基戊腈)，并且最优选2，2′-偶氮双(4-甲氧基-2，4-二甲基戊腈)。
自由基引发剂相对于化合物(1)的量通常为催化量，优选0.001至50mol％，更优选0.005至10mol％，并且最优选0.01至1mol％。
所使用的酸可以是例如有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、异戊酸、特戊酸、三氟乙酸或者五氟丙酸；有机磺酸如甲磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、樟脑磺酸或者三氟甲磺酸；或者无机酸如氯化氢、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸或者硝酸，优选有机酸，并且最优选乙酸。
对于所使用的氧化剂并没有限制，但前提条件是它可以在羟基氧化为桥氧基的氧化反应中使用，并且它也可以是例如卤代琥珀酰亚胺化合物如N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺或者N-碘代琥珀酰亚胺；二卤代乙内酰脲化合物如1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲或者1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲[化合物(16)]；溴；亚氯酸盐如亚氯酸钠或者亚氯酸钾；亚溴酸盐如亚溴酸钠或者亚溴酸钾；次氯酸盐如次氯酸钠或者次氯酸钾；次溴酸盐如次溴酸钠或者次溴酸钾；锰化合物如高锰酸钾或者二氧化锰；或者高碘酸化合物如高碘酸钠或者高碘酸，优选卤代琥珀酰亚胺化合物或者二卤代乙内酰脲化合物，更优选N-溴琥珀酰亚胺或者1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，并且最优选1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲。
所使用的溶剂优选芳烃、醚、酯或者有机酸，更优选酯或者有机酸，尤其更优选有机酸，并且最优选乙酸。
反应温度优选0至100℃并更优选20至80℃。
反应时间优选30分钟至12个小时并更优选1至6个小时。
步骤A-1和A-2可以在光屏蔽或者无光屏蔽条件下进行，优选在光屏蔽条件下。光屏蔽条件包括表示完全没有光线照射进反应溶液的完全光屏蔽，和表示光线几乎不照射进反应溶液的基本光屏蔽，并且优选基本光屏蔽。
步骤A-2优选不需要分离在步骤A-1中所获得的化合物(2)便紧接着步骤A-1进行。
(步骤A-2)
步骤A-2为通过将化合物(2)与氨生成剂以及化合物(3)或化合物(4)反应制备化合物(5)的步骤。
所使用的氨生成剂可以是例如铵盐如醋酸铵、丙酸铵、丁酸铵、新戊酸铵或者碳酸铵；或者氨水，优选铵盐并且最优选醋酸铵。
所使用的化合物(3)优选甲醛、乙醛、丙醛、1-丁醛或者1-戊醛，并且最优选1-丁醛。所使用的化合物(4)优选原甲酸酯如原甲酸甲酯或者原甲酸乙酯；原乙酸酯如原乙酸甲酯或者原乙酸乙酯；原丙酸酯如原丙酸甲酯或者原丙酸乙酯；原丁酸酯如原丁酸甲酯或者原丁乙酯；或者原戊酸酯如原戊酸甲酯，更优选原丁酸酯，并且最优选原丁酸甲酯。化合物(3)优选在步骤A-2中使用
所使用的溶剂优选醚、腈或者醇，更优选醚，尤其更优选四氢呋喃、二烷或者1，2-二甲氧基乙烷，并且最优选四氢呋喃或者1，2-二甲氧基乙烷。
反应温度优选0至100℃并且更优选20至80℃。
反应时间优选30分钟至48个小时并且更优选1至6个小时。
化合物(5)也可以通过与酸结合成盐获得。对于可以同化合物(5)形成盐的酸没有限制，但前提条件是它可以与胺形成盐，并且它可以是例如在步骤A-5中所表示的酸，优选有机酸或者无机酸，更优选乙酸、三氟乙酸、盐酸、氢溴酸或者硫酸，更优选盐酸或者氢溴酸，并且最优选盐酸。
化合物(5)的盐可以通过用碱处理除去酸转化为化合物(5)。所使用的碱可以是例如步骤A-4中所表示的碱金属酸盐类、碱金属羟化物类或者碱土金属羟化物类，优选碱金属羟化物类并且最优选氢氧化钠或者氢氧化钾。
(步骤A-3)
步骤A-3为通过将化合物(5)与化合物(6)反应制备化合物(7)的步骤。
所使用的化合物(6)优选甲基氯化镁或者甲基溴化镁，并且最优选甲基氯化镁。
所使用的溶剂优选脂肪族烃、芳烃、醚或其混合物，更优选甲苯、环戊基甲基醚、四氢呋喃或其混合物，并且最优选甲苯和四氢呋喃的混合物。
反应温度优选-40至100℃并且更优选-20至20℃。
反应时间优选30分钟至12个小时并且更优选1至6个小时。
(步骤A-4)
步骤A-4为在碱存在条件下通过将化合物(7)与化合物(8)反应制备化合物(9)的步骤。
对于所使用的碱并没有限制，但前提条件是它可以在氮原子的烷基化反应中使用，并且它可以是例如碱金属碳酸盐如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或者碳酸锶；碱金属碳酸氢盐如碳酸氢锂、碳酸氢钠或者碳酸氢钾；碱金属氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠或者氢氧化钾；碱土金属氢氧化物例如氢氧化钙或者氢氧化钡；碱金属氢化物如氢化锂、氢化钠或者氢化钾；酰胺碱金属如酰胺锂、酰胺钠或者酰胺钾；碱金属醇盐如甲醇锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠或者叔丁醇钾；锂烷酰胺如锂二异丙酰胺，锂硅酰胺如双三甲基硅酰胺锂或者双三甲基硅酰胺钠；或者有机胺如三乙胺、三丁胺、N，N-二异丙基丁胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、吡啶、甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、4-吡咯烷吡啶、2，6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙苯胺、1，5-双氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-双氮杂双环[2.2.2]烷(DABCO)或者1，8-双氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)，优选碱金属碳酸盐、碱金属氢化物、碱金属醇盐或者锂硅酰胺，更优选碱金属碳酸盐、或者碱金属醇盐，尤其更优选钠碳酸盐、钾碳酸盐、钠甲醇盐或者钠乙醇盐，并且最优选钠甲醇盐或者钠乙醇盐。
所使用的溶剂优选芳烃、醚、酮、酰胺类或者其混合物，更优选甲苯、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或其混合物，并且最优选甲苯和二甲基甲酰胺的混合物。
反应温度优选-20至100℃并且更优选0至80℃。
反应时间优选30分钟至12个小时并且更优选1至6个小时。
(步骤A-5)
步骤A-5为在环胺盐存在条件下将化合物(9)与无机叠氮化物盐反应的步骤。
所使用的环胺盐表示由环胺与酸形成的盐。
形成环胺盐的环胺表示饱和的杂环基团，其在环上含有一个或者更多氮原子并且可能含有一个或者更多选自氧和硫的原子，并且它可以是例如氮丙啶、N-甲基氮丙啶、吖丁啶、N-甲基吖丁啶、吡咯烷、N-甲基吡咯烷、哌啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、哌嗪、N，N-二甲基哌嗪、N，N-二乙基哌嗪、吗啉、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、硫吗啉、N-甲基硫吗啉、N-乙基硫吗啉、高哌啶、N-甲基高哌啶、高哌嗪或者N，N-二甲基高哌嗪，优选N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N，N-二甲基哌嗪、N-甲基吗啉、N-甲基硫吗啉、N-甲基高哌啶或者N，N-二甲基高哌嗪，更优选N-甲基哌啶、N，N-二甲基哌嗪、N-甲基吗啉或者N-甲基硫吗啉，并且最优选N-甲基哌啶，N，N-二甲基哌嗪或者N-甲基吗啉。此外，从另外一个角度来看，环胺优选N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N，N-二甲基哌嗪、N-甲基硫吗啉、N-甲基高哌啶或者N，N-二甲基高哌嗪，更优选N-甲基哌啶、N，N-二甲基哌嗪或者N-甲基硫吗啉，并且最优选N-甲基哌啶或者N，N-二甲基哌嗪。
对于形成环胺盐的酸并没有限制，但前提条件是它可以与胺成盐，并且它可以是例如有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、五氟丙酸或者草酸；有机磺酸如甲磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、樟脑磺酸或者三氟甲磺酸；或者无机酸如氯化氢、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、硝酸、硼酸、碳酸、硫化氢或叠氮化氢，优选有机酸或者无机酸，更优选乙酸、三氟乙酸、盐酸、氢溴酸、硫酸或者叠氮化氢，尤其更优选盐酸、氢溴酸或硫酸，还更优选盐酸或氢溴酸，并且最优选盐酸，并且最优选乙酸。
环胺盐优选N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N，N-二甲基哌嗪、N-甲基吗啉、N-甲基硫吗啉、N-甲基高哌啶或者N，N-二甲基高哌嗪的氢氯化物或者氢溴化物，更优选N-甲基哌啶、N，N-二甲基哌嗪、N-甲基吗啉或者N-甲基硫吗啉的氢氯化物或者氢溴化物，尤其更优选N-甲基哌啶、N，N-二甲基哌嗪或者N-甲基吗啉的氢氯化物或氢溴化物，还更优选N-甲基哌啶氢氯化物、N，N-二甲基哌嗪二氢氯化物或者N-甲基吗啉氢氯化物，并且最优选N-甲基哌啶氢氯化物或者N，N-二甲基哌嗪二氢氯化物。在本发明中，氢氯化物包括单氢氯化物和二氢氯化物，并且的氢溴化物包括单氢溴化物和二氢溴化物。在步骤A-5中，商业上可得的环胺盐也可以被使用，并且环胺盐也可以形成自反应溶液中的环胺和酸。
环胺盐相对于化合物(9)的量(摩尔比)优选1至5，更优选2至4且尤其更优选2.5至3.5。
所使用的无机叠氮化物盐优选叠氮化钠。
所使用的溶剂优选芳烃、醚、酮、酰胺或其混合物，更优选芳烃，尤其更优选甲苯或者二甲苯，并且最优选甲苯。此外，从另外一个角度来看，所使用的溶剂优选甲苯、二甲苯、环戊甲基醚、甲基异丁基酮、甲基甲酰胺或其混合物。
反应温度优选0至200℃并且更优选80至150℃。
反应时间优选1至72个小时并且更优选3至48个小时。
步骤A-5反应完全后，过量无机叠氮化物盐可以利用亚硝酸盐(优选亚硝酸钠或者亚硝酸钾)在酸性环境下进行分解。
在步骤A-5中化合物(9)的Ra为氢原子的情况下不进行步骤A-6。在步骤A-5中化合物(9)的Ra为C1-C4烷基的情况下随后进行步骤A-6，并优选不分离在步骤A-5中所获得的化合物便接着步骤A-5进行步骤A-6。
(步骤A-6)
步骤A-6为碱性条件下水解在步骤A-5中所获得的化合物制备化合物(10)的步骤。
对于所使用的碱并没有限制，但前提条件是它可以被用于水解酯基，并且它可以是例如在步骤A-4中所示的碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，优选碱金属氢氧化物，并且最优选氢氧化钠或者氢氧化钾。
所使用的溶剂优选芳烃，醇或其混合物，更优选甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、2-丙醇或其混合物，并且最优选甲苯和2-丙醇的混合物。优选步骤A-5和A-6中所使用的相同溶剂。水解所需的水在步骤A-6中使用。
反应温度优选0至200℃并且更优选0至40℃。
反应时间优选1至72个小时并且更优选1至10个小时。
反应完成后，可以通过加入盐酸或其类似物至反应混合物来将反应混合物的pH值调节至酸性从而获得化合物(10)，随后滤过析出的晶体。反应混合物所调节的pH优选1至5并且更优选2至4。
(步骤A-7)
步骤A-7为将化合物(10)与三苯甲基反应随后将所得化合物与化合物(11)反应的制备化合物(12)步骤。
步骤A-7可以根据公知的方法或与之类似的方法进行[例如，JP(Toku-Kou-Hei)7-121918(相应美国专利：US 5616599)的实施例79(a)和78(a)]。
(步骤A-8)
步骤A-8为在酸存在条件下除去化合物(12)中三苯甲基的制备化合物(13)步骤。
步骤A-8可以根据公知的方法或与之类似的方法进行[例如，JP(特公平)7-121918(相应美国专利：US 5616599)的实施例78(b)]。
(方法B)
方法B为方法A中制备化合物(9)所使用的方法。
(步骤B-1)
步骤B-1为在碱存在条件下将化合物(5)与化合物(8)反应制备化合物(14)的步骤。
步骤B-1可以根据类似步骤A-4的方法进行。
(步骤B-2)
步骤B-2为将化合物(14)与化合物(6)反应制备化合物(9)的步骤。
步骤B-2可以根据类似步骤A-3的方法进行。
发明效果
本发明制备方法从工业实用性、总收率、反应选择性、提供高纯度目标化合物等工业观点来看优于已知制备方法(尤其就下面所示几个方面而言)。
(i)工业反应器如反应器通常是密封的，并且在所述反应器中反应是在光屏蔽条件下进行。由于已知方法X中所指反应不能在光屏蔽条件下进行，其不具有工业实用性。与之相反，由于本发明制备方法中的反应[从化合物(1)制备化合物(5)的方法]在光屏蔽条件下能有效进行，其具有工业实用性。此外，本发明制备方法[从化合物(1)制备化合物(5)的方法]在收率方面甚至光屏蔽条件下也优于已知方法X中所指反应，。
(ii)虽然在三乙胺氢氯化物存在条件下将氰基转化为四唑基的方法是已知的，但是相应使用环胺盐的方法仍不为人所知(参见方法Y：专利文献3)。本发明使用环胺盐的制备方法[从化合物(9)制备化合物(10)的方法]在收率方面优于公知的方法。
(iii)在具有氰基和酯基化合物与亲核试剂之间的反应中，由于两个基团均可能与亲核试剂反应，可以预料到目标化合物将不会获得很好的收率。此外，也有具有氰基和酯基化合物的氰基选择性反应的例子(例如，Chemistry Letters，1983，Vol.8，p.1231；Tetrahedron Letter，2000，Vol.41，p.8803；Journal of Organometallic Chemistry，1991，Vol.403，p.21)。而且，虽然1-联苯甲基-4-甲氧基羰基咪唑化合物和甲基格氏试剂之间的反应是已知的，氰基在起始原料中并不存在(参见方法Z：专利文献4)。与之相反，在本发明制备方法的反应[从化合物(14)制备化合物(9)的方法]中，酯基选择性反应，并且以很好的收率获得目标化合物(9)。
实现本发明的手段
实施例
虽然下列实施例和参考实施例提供了本发明更详细的解释，但是本发明范围并不限于此。在下列实施例中，Isopar E(商标名)和Isopar G(商标名)从壳牌公司获得。
(实施例1)二氧丁二酸二乙酯(步骤A-1)
实施例1 在光屏蔽条件下进行。
将酒石酸二乙酯(300g)、乙酸(3l)、1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(894g)和2，2′-偶氮双(4-甲氧基-2，4-二甲基戊腈)(4.5g)混合，并且反应溶液于55℃搅拌3个小时。反应溶液减压浓缩直至其体积变为1.5l以得到在乙酸中黄色液体状的目标化合物溶液。
1H-NMR(400MHz，D2O)δ：1.31(t，J＝7.0Hz，6H.)，4.29(q，J＝7.0Hz，4H)。
(实施例2)2-丙基-1H-咪唑-4，5-二羧酸二乙酯(步骤A-2)
实施例2 在光屏蔽条件下进行。
往四氢呋喃(3l)的醋酸铵(900g)悬浮液中，滴加实施例1中所获得的在乙酸(1.5l)中的二氧丁二酸二乙酯溶液和四氢呋喃(1.2l)中的丁醛(157.4g)溶液。反应溶液于60℃搅拌3个小时随后用冰冷却，随后加入5N氢氧化钠水溶液以分离有机层。在有机层减压浓缩后，甲苯和1N盐酸被加入到残留物中以分离水层。往水层中，加入氯化钠和甲苯随后用冰冷却，并且加入5N氢氧化钠水溶液。所得水层用甲苯萃取，并合并有机层，随后用饱和碳酸氢钠水溶液清洗。减压浓缩有机层，将Isopar G加入至残留物，在结晶析出后搅拌2个小时。此外将Isopar G加入至有机层，随后冰冷却下搅拌2.5个小时。通过过滤收集所析出的晶体，随后减压干燥以获得黄色结晶状的目标化合物(290g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.97(t，J＝7.4Hz，3H)，1.38(t，J＝7.2Hz，6H)，1.79(dt，J＝7.4，7.7Hz，2H)，2.76(t，J＝7.7Hz，2H)，4.39(q，J＝7.2Hz，4H)，10.5(brs，1H)。
元素分析：
Calc.C；56.68％，H；7.13％，N；11.02％
Obsd.C；56.82％，H；7.23％，N；11.04％。
(实施例3)2-丙基-1H-咪唑-4，5-二羧酸二乙酯(步骤A-1和A-2)
实施例3 在光屏蔽条件下进行。
将酒石酸二乙酯(100.3g)、乙酸(1l)、1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(304g)和2，2′-偶氮双(4-甲氧基-2，4-二甲基戊腈)(1.5g)混合，并且反应溶液于55℃搅拌3个小时。反应溶液减压浓缩直至其体积变为500ml以得到在乙酸中黄色液体状的二氧丁二酸二乙酯溶液。
往四氢呋喃(1l)的醋酸铵(100g)悬浮液中，滴加上述获得的在乙酸中的二氧丁二酸二乙酯溶液和四氢呋喃(500ml)中的丁醛(52.5g)溶液。反应溶液于60℃搅拌3个小时随后用冰冷却，随后加入5N氢氧化钠水溶液以分离有机层。在有机层减压浓缩后，甲苯和1N盐酸被加入到残留物中以分离水层，随后往水层中加入氯化钠和甲苯并用冰冷却，并且加入5N氢氧化钠水溶液。所得水层用甲苯萃取，并合并有机层，随后用饱和碳酸氢钠水溶液清洗。减压浓缩有机层，将Isopar G加入至残留物，在结晶析出后搅拌1个小时。此外将Isopar G加入至有机层，随后冰冷却下搅拌2.5个小时。通过过滤收集所析出的晶体，随后减压干燥以获得黄色结晶状的目标化合物(96.6g)。所获得化合物的各自光谱数据与实施例2中化合物的相同。
(实施例4)2-丙基-1H-咪唑-4，5-二羧酸二乙酯(步骤A-1和A-2)
实施例4 在光屏蔽条件下进行。
将酒石酸二乙酯(10.03g)、乙酸(100ml)、N-溴琥珀酰亚胺(34.5g)和2，2′-偶氮双(4-甲氧基-2，4-二甲基戊腈)(1.5g)混合，并且反应溶液于55℃搅拌3个小时。反应溶液减压浓缩直至其体积变为50ml以得到在乙酸中黄色液体状的二氧丁二酸二乙酯溶液。
往四氢呋喃(100ml)的醋酸铵(10g)悬浮液中，滴加上述获得的在乙酸中的二氧丁二酸二乙酯溶液和四氢呋喃(50ml)中的丁醛(5.25g)溶液。反应溶液于60℃搅拌3个小时随后用冰冷却，加入5N氢氧化钠水溶液以分离有机层。在有机层减压浓缩后，甲苯和1N盐酸被加入到残留物中以分离水层，随后往水层中加入氯化钠和甲苯并用冰冷却，并且加入5N氢氧化钠水溶液。所得水层用甲苯萃取，并合并有机层，随后用饱和碳酸氢钠水溶液清洗。减压浓缩有机层，将Isopar G加入至残留物，在结晶析出后搅拌1个小时。此外将Isopar G加入至有机层，随后冰冷却下搅拌2.5个小时。通过过滤收集所析出的晶体，随后减压干燥以获得黄色结晶状的目标化合物(9.61g)。所获得化合物的各自光谱数据与实施例2中化合物的相同。
(实施例5)1H-咪唑-4，5-二羧酸二乙酯(步骤A-1和A-2)
实施例5 在光屏蔽条件下进行。
将酒石酸二乙酯(2.0g)、乙酸(20ml)、1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(6.0g)和2，2′-偶氮双(4-甲氧基-2，4-二甲基戊腈)(30mg)混合，并且反应溶液于55℃搅拌3个小时。反应溶液减压浓缩直至其体积变为10ml以得到在乙酸中黄色液体状的二氧丁二酸二乙酯溶液。
往所得到的二氧丁二酸二乙酯溶液乙酸中，加入乙酸乙酯(17ml)和乙酸(7ml)。往反应溶液中，在冰冷却条件下于10℃或更低的内部温度加入36％甲醛水溶液(3.45ml)，随后于10℃或更低的内部温度加入醋酸铵(17.2g)。反应溶液于室温搅拌30分钟，随后于50℃搅拌3个小时。往反应溶液中，加入5N氢氧化钠，并用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，并用硫酸镁干燥。通过HPLC进行的所得乙酸乙酯溶液定量分析表明获得了目标化合物(1.50g，收率：73％)。
HPLC分析条件：
柱：SHISEIDO CAPCELL PAK CN UG120 250×4.6mm
流动相：20mM磷酸缓冲液(pH 7)/乙腈＝70/30
流量：1.0ml/min
检测波长：254nm
柱温40℃
保留时间：4.5min.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.26(t，J＝7.0Hz，6H)，4.28(q，J＝7.0Hz，4H)，7.90(s，1H)，13.53(brs，1H)。
(实施例6)4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(步骤A-3)
在氮气保护下，在实施例2中所获得的2-丙基-1H-咪唑-4，5-二羧酸二乙酯(9.7g)溶于甲苯(9ml)和四氢呋喃(18ml)的混合物中，并且往反应溶液中，冰冷却条件下滴加在四氢呋喃(3M，52.4ml)和甲苯(20ml)中的甲基氯化镁混合物溶液超过5个小时。在反应溶液搅拌1.5个小时后，将溶液倾倒入水中，随后将3N盐酸加入反应混合物以调节反应混合物pH至7，有机层用氯化钠水溶液(10wt％)清洗，随后用甲苯萃取水层。合并有机层，并减压蒸干溶剂以得到褐色油状目标化合物(8.09g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.94(t，J＝7.4Hz，3H)，1.31(t，J＝7.2Hz，6H)，1.62(s，6H)，1.72(dt，J＝7.4，7.8Hz，2H)，2.66(t，J＝7.8Hz，2H)，4.34(q，J＝7.2Hz，2H)，6.04(brs，1H)。
(实施例7)1-(2′-氰基联苯-4-基)甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(步骤A-4)
在氮气保护下，将实施例6中所获得的4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(8.09g)溶于甲苯(28.3ml)和N，N-二甲基乙酰胺(18ml)的混合物中，并且往反应溶液中加入乙醇钠(2.43g)。在反应溶液于室温搅拌1个小时后，加入4′-(溴甲基)联苯-2-腈(9.70g)，并且反应溶液于40℃搅拌4个小时。在反应溶液冷却至室温后，将其倾倒入氯化钠水溶液(5.4wt％)中，并且水层用甲苯萃取。合并有机层并减压浓缩至大约一半的体积，随后加入Isopar E，然后混合物于室温搅拌16个小时，随后冰冷却条件下进一步搅拌1个小时。过滤收集析出的晶体，随后减压干燥以得到白色晶体状的目标化合物(13.1g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.97(t，J＝7.4Hz，3H)，1.16(t，J＝7.2Hz，3H)，1.65(s，6H)，1.74(dt，J＝7.4，7.8Hz，2H)，2.66(t，J＝7.8Hz，2H)，4.23(q，J＝7.2Hz，2H)，5.52(s，1H)，5.81(s，1H)，7.05(d，J＝8.8Hz，2H)，7.42-7.54(m，4H)，7.65(dt，J＝1.6，7.8Hz，1H)，7.77(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)。
元素分析：
Calc.C；72.37％，H：6.77％，N：9.74％
Obsd.C；72.41％，H；6.81％，N；9.69％。
(实施例8)4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2′-(1H-四唑基-5-基)联苯-4-基]甲基-1H-咪唑-5-羧酸(步骤A-5和A-6)
(实施例8a)
往甲苯(3ml)中由实施例7所获得的1-(2′-氰基联苯-4-基)甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯溶液中，加入叠氮化钠(0.9g)和N，N′-二甲基哌嗪二氢氯化物(1.3g)，并且于96至100℃搅拌反应溶液24个小时。反应溶液冷却至40℃或者更低，随后加入甲苯和2-丙醇。将反应溶液倾倒入亚硝酸钠水溶液(14.6wt％)，随后将盐酸(20wt％)加入至反应混合物以调节反应混合物的pH至3.8。将甲苯加入到反应混合物中以分离有机层，随后用氯化钠水溶液(10wt％)进行清洗。往有机层中，加入氢氧化钠水溶液(5wt％)，并且在冰冷却条件下搅拌反应混合物2个小时。加入乙腈分离水层后，加入盐酸(20wt％)以调节反应混合物的pH至3.8。过滤收集所析出的晶体并干燥以得到白色晶体状的目标化合物(1.94g)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.85(t，J＝7.3Hz，3H)，1.53(tq，J＝7.3，7.6Hz，2H)，1.53(s，6H)，2.57(t，J＝7.6Hz，2H)，5.64(s，2H)，6.94(d，J＝8.3Hz，2H)，7.06(d，J＝8.3Hz，2H)，7.51-7.59(m，2H)，7.62-7.70(m，2H)。
也可以使用下列溶剂来替代甲苯实现实施例8a。所使用的溶剂和反应收率公开于表1中。
[表1]
也可以使用下列环胺盐来替代N，N′-二甲基哌嗪二氢氯化物实现实施例8a。所使用的环胺盐与1-(2′-氰基联苯-4-基)甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯摩尔比为3。所使用的环胺盐和反应收率公开于表2中。作为对照，在使用三乙胺氢氯化物的壬环胺盐的实例中的反应收率(日本专利No.3521304的实施例2)也被公开。
[表2]
从表2的结果，可以说明本发明制备方法[从化合物(9)制备化合物(10)的方法]在收率方面优于已知方法Y中所示的反应。
(实施例9)1-(2′-氰基联苯-4-基)甲基-2-丙基-1H-咪唑-4，5-二羧酸二乙酯(步骤B-1)
在实施例2中所获得的2-丙基-1H-咪唑-4，5-二羧酸二乙酯(30.7g)和4′-(溴甲基)联苯-2-腈(33.4g)溶于丙酮(45ml)和N，N-二甲基乙酰胺(45ml)混合物中，随后将碳酸钾(29.3g)加入至反应溶液，并且反应溶液于55℃搅拌2个小时。将反应溶液冷却至室温，随后加入水和甲苯，并且用水清洗有机层。减压蒸干溶剂以得到黄色晶体状目标化合物(53.8g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.96(t，J＝7.4Hz，3H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.39(t，J＝7.0Hz，3H)，1.75(dt，J＝7.4，7.8Hz，2H)，2.69(t，J＝7.8Hz，2H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，4.40(q，J＝7.0Hz，2H)，5.48(s，2H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42-7.54(m，4H)，7.65(dt，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.76(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)。
元素分析：
Calc.C；70.09％，H；6.11％，N；9.43％
Obsd.C；70.28％，H；6.13％，N；9.48％。
(实施例10)1-(2′-氰基联苯-4-基)甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(步骤B-2)
在氮气氛围和冰冷却条件下，四氢呋喃中的甲基氯化镁溶液(3.0M，9.05ml)和甲苯(16.5ml)中实施例9所获得的1-(2′-氰基联苯-4-基)甲基-2-丙基-1H-咪唑-4，5-二羧酸二乙酯(5.5g)的溶液随后往甲苯(38.5ml)滴加超过3个小时。搅拌反应溶液30分钟，随后倾倒入水中，并且将2N盐酸加入反应混合物以调节反应混合物pH至2.2。用水清洗有机层，减压浓缩至大约一半的体积，随后加入Isopar E，并且将混合物于室温搅拌16个小时，随后冰冷却条件下进一步搅拌1个小时。过滤收集所析出的晶体，随后减压干燥以得到白色晶体状的目标化合物(4.9g)。所获得化合物的各自光谱数据与实施例7中化合物的相同。
从实施例10的结果来看，可以说明本发明制备方法的反应中[从化合物(14)制备化合物(9)的方法]，酯基选择性反应并以高收率获得目标化合物。
(实施例11)2-丙基-1H-咪唑-4，5-二羧酸二乙酯(步骤A-1和A-2)
(实施例11a)2-丙基-1H-咪唑-4，5-二羧酸二乙酯氢氯化物
实施例11a在光屏蔽条件下进行。
将酒石酸二乙酯(50.0g)、乙酸(900ml)、1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(149.1g)和2，2′-偶氮双(4-甲氧基-2，4-二甲基戊腈)(750mg)混合，并且反应溶液于70℃搅拌2个小时，随后于室温搅拌16个小时。反应溶液减压浓缩直至其体积变为约300ml以得到在乙酸中黄色液体状的二氧丁二酸二乙酯溶液。
往乙酸中的二氧丁二酸二乙酯溶液，加入1，2-二甲氧基乙烷(200ml)中的丁醛(26.2g)溶液。往1，2-二甲氧基乙烷(550ml)的醋酸铵(150g)悬浮液中滴加所得溶液。于室温搅拌反应溶液1个小时，随后于60℃搅拌1个小时，随后减压蒸干溶剂。将甲苯加入残留物，并加入8N氢氧化钠水溶液以分离有机层。减压浓缩有机层后，将甲苯和1N碳酸铵水溶液至残留物中分离水层。加异丙醇和浓盐酸至有机层并对混合物进行减压浓缩，随后进一步将甲苯和异丙醇加入到残留物中，随后在结晶析出后搅拌1个小时。过滤收集析出的晶体，随后减压干燥以得到白色晶体状的目标化合物(51.0g)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：1.03(t，J＝7.3Hz，3H)，1.42(t，J＝7.3Hz，6H)，1.84(dt，J＝7.3，7.6Hz，2H)，2.98(t，J＝7.6Hz，2H)，4.47(q，J＝7.3Hz，4H)，4.97(brs，2H)。
元素分析：
Calc.C；49.57％，H；6.59％，N；9.64％
Obsd.C；49.35％，H；6.53％，N；9.73％。
(实施例11b)2-丙基-1H-咪唑-4，5-二羧酸二乙酯
在实施例11a中获得的2-丙基-1H-咪唑-4，5-二羧酸二乙酯氢氯化物(50.0g)和氯化钠(50.0g)溶于水(500ml)中，并往这一溶液中加入5N氢氧化钠水溶液(30ml)，随后在冰冷却条件下搅拌1个小时。过滤收集析出的晶体，随后减压干燥以得到白色晶体状目标化合物(40.7g)。所获得化合物的各自光谱数据与实施例2中化合物的相同。
(参考实施例1)二乙酯2-丙基-1H-咪唑-4，5-二羧酸
参考实施例1在光屏蔽条件下进行。
往酒石酸二乙酯(2.0g)的乙酸(20ml)溶液中，加入1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(6.0g)，并且反应溶液于55℃搅拌3个小时。反应溶液减压浓缩直至其体积变为10ml。往醋酸铵(6.0g)的四氢呋喃(20ml)的混悬液中，滴加上面所获得的乙酸溶液(10ml)和丁醛(1.04g)的四氢呋喃(12ml)溶液，并且反应溶液于60℃搅拌3个小时。通过HPLC分析反应溶液以表明并未生成目标化合物。
HPLC分析条件：
柱：SHISEIDO CAPCELL PAK CN UG120 250×4.6mm
流动相：20mM醋酸铵水溶液/乙腈＝65/35
流量：1.0ml/min
检测波长：210nm
柱温40℃
保留时间：5.8min.
从参考实施例1和实施例1至4的结果来看，这说明已知方法X中所示的反应在光屏蔽条件下并不进行，而本发明制备方法中的反应[从化合物(1)制备化合物(5)的方法]在光屏蔽条件下有效地进行。
(参考实施例2)1H-咪唑-4，5-二羧酸二乙酯
参考实施例2在光屏蔽条件下进行。
往酒石酸二乙酯(2.0g)的乙酸乙酸乙酯(34.2ml)溶液中，加入1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(3.3g)，并且反应溶液于室温搅拌3个小时。往反应溶液中加入乙酸(17ml)，随后冰冷却条件下于10℃或更低的内部温度加入36％甲醛水溶液(3.45ml)，随后于10℃或更低的内部温度加入醋酸铵(17.2g)。反应溶液于室温搅拌30分钟，随后于50℃搅拌3个小时。往反应溶液中，加入5N氢氧化钠，并用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，并用硫酸镁干燥。通过HPLC进行的所得乙酸乙酯溶液定量分析表明并没有生成目标化合物。HPLC分析的条件与实施例5的相同。
从参考实施例2和实施例5的结果来看，这说明已知方法X中所示的反应在光屏蔽条件下并不进行，而本发明制备方法中的反应[从化合物(1)制备化合物(5)的方法]在光屏蔽条件下有效地进行。
(参考实施例3)1H-咪唑-4，5-二羧酸二乙酯
参考实施例3在无光屏蔽条件下进行。
往酒石酸二乙酯(2.0g)的乙酸乙酸乙酯(34.2ml)溶液中，加入1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(3.3g)，并且反应溶液于室温搅拌3个小时。往反应溶液中加入乙酸(17ml)，随后冰冷却条件下于10℃或更低的内部温度加入36％甲醛水溶液(3.45ml)，随后于10℃或更低的内部温度加入醋酸铵(17.2g)。反应溶液于室温搅拌30分钟，随后于50℃搅拌3个小时。往反应溶液中，加入5N氢氧化钠，并用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，并用硫酸镁干燥。通过HPLC进行的所得乙酸乙酯溶液定量分析表明获得目标化合物(1.24g，收率：60％)。
HPLC分析的条件与实施例5的相同。
从参考实施例3和实施例5的结果来看，这说明本发明制备方法中的反应[从化合物(1)制备化合物(5)的方法]甚至在无光屏蔽条件下在收率方面优于已知方法X所示的反应。
(参考实施例4)4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2′-(1H-四唑基-5-基)联苯-4-基]甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯
2-丙基-1-[2′-(1H-四唑基-5-基)联苯-4-基]甲基-1H-咪唑-4，5-二羧酸二乙酯(0.5g)的四氢呋喃(5.0ml)溶液在氮气保护和冰冷却条件下滴加入甲基氯化镁的四氢呋喃(3.0M，1.4ml)溶液超过2个小时。室温搅拌反应溶液3个小时，随后加入1N盐酸，并用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，并用硫酸镁干燥。通过HPLC进行的所得乙酸乙酯溶液定量分析表明获得目标化合物(420.1mg，收率：85％)。
HPLC分析条件：
柱：水S XTERRA RP18 150×4.6mm
流动相：20mM磷酸缓冲(pH 3)/乙腈＝60/40
流量：1.0ml/min
检测波长：254nm
柱温40℃
保留时间：4.9分钟。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.90(t，J＝7.2Hz，3H)，1.11(t，J＝7.0Hz，3H)，1.44(s，6H)，1.66(m，2H)，2.37(t，J＝7.2Hz，2H)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H)，5.38(s，2H)，6.76(d，J＝7.6Hz，2H)，7.08(d，J＝7.6Hz，2H)，7.41(t，J＝7.6Hz，4H)，7.51(t，J＝7.2Hz，1H)，7.58(t，J＝7.4Hz，1H)，7.82(d，J＝6.8Hz，1H)。
(参考实施例5)
使用下列溶剂替代甲苯根据类似实施例8a的方法进行反应。所使用的溶剂和反应收率表示于表3中。
[表3]
  参考实施例   溶剂   收率(％)
  5a   N，N-甲基甲酰胺   73
  5b   N，N-二甲基乙酰胺   39
  5c   1，3-二甲基-2-咪唑烷酮   51
工业应用性
本发明制备方法从工业实用性、总收率、反应选择性、提供高纯度目标化合物等工业观点来看优于已知制备方法。

Claims (14)

1.下式(5)化合物的制备方法：
其中R1表示氢原子或者C1-C4烷基，和Ra表示氢原子或者C1-C4烷基，通过氧化下式(1)化合物：
其中Ra表示氢原子或者C1-C4烷基，
在自由基引发剂存在条件下使用氧化剂，其中自由基引发剂为偶氮双化合物，和氧化剂为卤代琥珀酰亚胺化合物或者二卤代乙内酰脲化合物，所述偶氮双化合物选自2，2′-偶氮双异丁腈、2，2′-偶氮双-2-甲基丁腈、2，2′-偶氮双-2，4-二甲基戊腈、2，2′-偶氮双(4-甲氧基-2，4-二甲基戊腈)、1，1′-偶氮双-1-环己烷腈、二甲基-2，2′-偶氮双异丁酸酯、4，4′-偶氮双-4-氰基戊酸和1，1′-偶氮双(1-乙酸基-1-乙苯)，
随后将所得化合物与氨生成剂以及式R1CHO化合物或式R1C(ORb)3化合物反应，其中式R1CHO中R1表示氢原子或者C1-C4烷基，式R1C(ORb)3中R1表示氢原子或者C1-C4烷基，和Rb表示C1-C6烷基，氨生成剂为铵盐。
2.根据权利要求1的制备方法，其中R1为1-丙基并使用式R1CHO化合物。
3.根据权利要求1的制备方法，其中Ra为乙基。
4.根据权利要求1的制备方法，其中自由基引发剂为2，2′-偶氮双(4-甲氧基-2，4-二甲基戊腈)。
5.根据权利要求1的制备方法，其中氧化剂为1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲。
6.根据权利要求1的制备方法，其中氨生成剂为醋酸铵。
7.根据权利要求1的制备方法，其中反应在光屏蔽条件下进行。
8.根据权利要求1的制备方法，其中R1为1-丙基，Ra为乙基，并使用式R1CHO化合物。
9.根据权利要求1的制备方法，其中R1为1-丙基，Ra为乙基，自由基引发剂为2，2′-偶氮双(4-甲氧基-2，4-二甲基戊腈)，氧化剂为1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，氨生成剂为醋酸铵，使用式R1CHO化合物，且反应在光屏蔽条件下进行。
10.式(2)化合物的制备方法：
其中Ra表示氢原子或者C1-C4烷基，
通过氧化式(1)化合物：
其中Ra表示氢原子或者C1-C4烷基，
在自由基引发剂存在条件下使用氧化剂，其中自由基引发剂为偶氮双化合物，和氧化剂为卤代琥珀酰亚胺化合物或者二卤代乙内酰脲化合物，所述偶氮双化合物选自2，2′-偶氮双异丁腈、2，2′-偶氮双-2-甲基丁腈、2，2′-偶氮双-2，4-二甲基戊腈、2，2′-偶氮双(4-甲氧基-2，4-二甲基戊腈)、1，1′-偶氮双-1-环己烷腈、二甲基-2，2′-偶氮双异丁酸酯、4，4′-偶氮双-4-氰基戊酸和1，1′-偶氮双(1-乙酸基-1-乙苯)。
11.根据权利要求10的制备方法，其中Ra为乙基。
12.根据权利要求10的制备方法，其中Ra为乙基，自由基引发剂为2，2′-偶氮双(4-甲氧基-2，4-二甲基戊腈)，氧化剂为1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，并且反应是在光屏蔽条件下进行。
13.式(13a)化合物的制备方法：
其中反应步骤的一部分包括根据权利要求1至9任一项的制备方法。
14.式(13a)化合物的制备方法：
其中反应步骤的一部分包括根据权利要求10至12任一项的制备方法。
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