TWI438194B - １－聯苯甲基咪唑化合物之製法 - Google Patents

１－聯苯甲基咪唑化合物之製法 Download PDF

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Description

1-聯苯甲基咪唑化合物之製法
本發明係關於具有優異血管緊縮素II受體拮抗作用之1-聯苯甲基咪唑化合物[以下述化合物(13a)為較佳]或其中間體之新穎製法。
就具有血管緊縮素II受體拮抗作用之1-聯苯甲基咪唑化合物之製法而言，已知V法(參照非專利丈獻1)或W法(參照專利文獻1之實施例79)。
就使用酒石酸二乙酯製造咪唑化合物之方法而言，已知X法(參照專利文獻2)。
就從1-(氰基聯苯甲基)咪唑化合物製造1-(四唑基聯苯甲基)咪唑化合物之方法而言，已知Y法(參照專利文獻3)。
就從1-聯苯甲基-4-甲氧基羰基咪唑化合物製造1-聯苯甲基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑化合物之方法而言，已知Z法(參照專利文獻4)。
由工業的觀點言之，期望在如反應釜之工業用反應容器中可有效率地進行、總產率高、反應的選擇性高、提供高純度的目標化合物、反應步驟數目少、反應安全等點上優異之製法。
先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1：日本特公平7-121918號公報(對應美國專利第5616599號說明書)
專利文獻2：日本特開2004-217542號公報
專利文獻3：日本專利第3521304號公報
專利文獻4：國際公開第2007/047838號公報
非專利文獻
非專利文獻1：Annual Report of Sankyo Research Laboratories,2003年，第55卷，p.1-91
本發明者對於1-聯苯甲基咪唑化合物[以下述化合物(13a)為較佳]或其中間體之製法進行深入研究，發現由工業觀點言之，本發明的新穎製法比公知的製法優異。本發明基於此發現而完成。
本發明提供具有優異血管緊縮素II受體拮抗作用之1-聯苯甲基咪唑化合物[以下述化合物(13a)為較佳]或其中間體之新穎製法。本發明之製法示於下述A法[A法(1)及A法(2)]或B法。
在本發明中，R1 表示C1 -C4 烷基，Ra 表示C1 -C4 烷基，Rb 表示C1 -C6 烷基，X表示氯、溴或碘，Tr表示三苯甲基。
本發明一方面提供以下[1]至[33]。
[1]一種具有式(5)之化合物之製法， [式中，R1 表示氫原子或C1 -C4 烷基；Ra 表示氫原子或C1 -C4 烷基]，其包括：
於自由基起始試藥存在下，用氧化劑氧化具有式(1)之化合物 [式中，Ra 表示氫原子或C1 -C4 烷基]；
接著，將所得之化合物與氨生成試藥、以及具有式R1 CHO[式中，R1 表示氫原子或C1 -C4 烷基]之化合物或具有式R1 C(ORb )3 [式中，R1 表示氫原子或C1 -C4 烷基，Rb 表示C1 -C6 烷基]之化合物反應。[2]如[1]記載之製法，其中使用具有式R1 CHO之化合物，該式中R1 為1-丙基。[3]如[1]或[2]記載之製法，其中Ra 為乙基。[4]如[1]至[3]中任一項記載之製法，其中自由基起始試藥為偶氮雙基(azobis)化合物。[5]如[1]至[3]中任一項記載之製法，其中自由基起始試藥為2,2’-偶氮雙(4-甲氧基-2,4-二甲基戊腈)。[6]如[1]至[5]中任一項記載之製法，其中氧化劑為鹵代琥珀醯亞胺化合物或二鹵代乙內醯脲化合物。[7]如[1]至[5]中任一項記載之製法，其中氧化劑為1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲。[8]如[1]至[7]中任一項記載之製法，其中氨生成試藥為銨鹽。
[9]如[1]至[7]中任一項記載之製法，其中氨生成試藥為乙酸銨。
[10]如[1]至[9]中任一項記載之製法，其中反應係在遮光條件下進行。
[11]如[1]記載之製法，其中R1 為1-丙基，Ra 為乙基；自由基起始試藥為偶氮雙基化合物；氧化劑為鹵代琥珀醯亞胺化合物或二鹵代乙內醯脲化合物；氨生成試藥為銨鹽；且使用具有式R1 CHO之化合物。
[12]如[1]記載之製法，其中R1 為1-丙基，Ra 為乙基；自由基起始試藥為2,2’-偶氮雙(4-甲氧基-2,4-二甲基戊腈)；氧化劑為1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲；氨生成試藥為乙酸銨；使用具有式R1 CHO之化合物；且反應係在遮光條件下進行。
[13]一種具有式(2)之化合物之製法， [式中，Ra 表示氫原子或C1 -C4 烷基]，其包括：於自由基起始試藥存在下，用氧化劑氧化具有式(1)之化合物 [式中，Ra 表示氫原子或C1 -C4 烷基]。[14]如[13]記載之製法，其中Ra 為乙基；自由基起始試藥為偶氮雙基化合物；氧化劑為鹵代琥珀醯亞胺化合物或二鹵代乙內醯脲化合物。[15]如[13]記載之製法，其中Ra 為乙基；自由基起始試藥為2,2’-偶氮雙(4-甲氧基-2,4-二甲基戊腈)；氧化劑為1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲；且反應係在遮光條件下進行。[16]一種具有式(10a)之化合物之製法， 其包括使具有式(9b)之化合物 [式中，Ra 表示氫原子或C1 -C4 烷基]與具有式M(N3 )n [式中，M表示鹼金屬或鹼土類金屬；n表示1或2]的無機疊氮化鹽，於環狀胺鹽存在下在芳香族烴類中反應，並將所得到的化合物水解。[17]如[16]記載之製法，其中Ra 為乙基。[18]如[16]或[17]記載之製法，其中無機疊氮化鹽為疊氮化鈉。[19]如[16]至[18]中任一項記載之製法，其中環狀胺鹽為N-甲基吡咯啶、N-甲基哌啶、N,N-二甲基哌、N-甲基嗎啉、N-甲基硫嗎啉、N-甲基高哌啶或N,N-二甲基高哌之鹽酸鹽或氫溴酸鹽。[20]如[16]至[18]中任一項記載之製法，其中環狀胺鹽為N-甲基哌啶、N,N-二甲基哌、N-甲基嗎啉或N-甲基硫嗎啉之鹽酸鹽或氫溴酸鹽。[21]如[16]至[18]中任一項記載之製法，其中環狀胺鹽為N-甲基哌啶鹽酸鹽、N,N-二甲基哌二鹽酸鹽或N-甲基嗎啉鹽酸鹽。[22]如[16]記載之製法，其中Ra 為乙基；無機疊氮化鹽為疊氮化鈉；環狀胺鹽為N-甲基吡咯啶、N-甲基哌啶、N,N-二甲基哌、N-甲基嗎啉、N-甲基硫嗎啉、N-甲基高哌啶或N,N-二甲基高哌之鹽酸鹽或氫溴酸鹽。[23]如[16]記載之製法，其中Ra 為乙基；無機疊氮化鹽為疊氮化鈉；環狀胺鹽為N-甲基哌啶鹽酸鹽、N,N-二甲基哌二鹽酸鹽或N-甲基嗎啉鹽酸鹽。[24]一種具有式(9)之化合物之製法， [式中，R1 表示氫原子或C1 -C4 烷基，Ra 表示氫原子或C1 -C4 烷基]，其包括：
使具有式(14)之化合物 [式中，R1 表示氫原子或C1 -C4 烷基，Ra 表示氫原子或C1 -C4 烷基]與具有式MeMgX[式中，X表示氯、溴或碘]之化合物反應。[25]如[24]記載之製法，其中R1 為1-丙基，Ra 為乙基。[26]如[24]或[25]記載之製法，其中X為氯。[27]如[24]記載之製法，其中R1 為1-丙基，Ra 為乙基，X為氯。[28]一種具有式(13a)之化合物之製法， 其在反應步驟之一部份中包括如[1]至[12]中任一項記載之製法。[29]一種具有式(13a)之化合物之製法， 其在反應步驟之一部份中包括如[13]至[15]中任一項記載之製法。[30]一種具有式(13a)之化合物之製法， 其在反應步驟之一部份中包括如[16]至[23]中任一項記載之製法。[31]一種具有式(13a)之化合物之製法， 其在反應步驟之一部份中包括如[24]至[27]中任一項記載之製法。[32]一種具有式(14a)之化合物， [式中，Ra 表示氫原子或C1 -C4 烷基]，其係用於製造具有式(13a)之化合物 之合成中間體。[33]如[32]記載之具有式(14a)之化合物，其中Ra 為乙基。
本發明之製造方法，就工業實用性、總產率、反應選擇性、高純度目標化合物之提供等工業觀點(尤其，以下各點)而言，比公知之製法優異。
(i)如反應之工業用反應容器通常被密閉，該反應容器中之反應係在遮光條件下進行。公知之X法中所示之反應，由於未在遮光條件下進行，無工業實用性。相對於此，本發明之製法[從化合物(1)製造化合物(5)之方法]，由於係在遮光條件下有效率地進行，所以具有工業實用性。又，即使非在遮光條件下，本發明之製造方法[從化合物(1)製造化合物(5)之方法]在產率方面亦比公知之X法中所示之反應優良。
(ii)在三乙基胺鹽酸鹽存在下，將氰基變換為四唑基之方法雖為已知，然而使用環狀胺鹽之該反應卻為未知(Y法；參照專利文獻3)。使用環狀胺鹽之本發明之製造方法[從化合物(9)製造化合物(10)之方法]在產率方面亦比公知之方法優異。
(iii)在具有氰基及酯基之化合物與親核試藥之反應中，該二基可能與親核試藥反應，故可預測無法效率良好地得到目標化合物。又，已知具有氰基及酯基之化合物之氰基選擇性地反應之例子(例如，Chemistry Letters,1983年，第8卷，p.1231；Tetrahedron Letter,2000年,第41卷，p.8803；Journal of Organometallic Chemistry,1991年,第403卷,p.21)。再者，雖已知1-聯苯甲基-4-甲氧基羰基咪唑化合物與甲基葛里納試藥(methyl Grignard reagent)之反應，但在起始原料中不存在氰基(Z法：參照專利文獻4)。相對於此，在本發明製法[從化合物(14)製造化合物(9)之方法]之反應中，酯基選擇性地反應，可效率良好地得到化合物(9)。
[實施發明之態樣] [實施例]
以下展現實施例及參考例並進一步地詳細說明本發明，不過本發明之範圍不限於此等。在下述實施例中，Isopar-E(商品名)及Isopar-G(商品名)可從殼牌(Shell)公司獲得。
(實施例1)二側氧基丁二酸二乙酯(A-1步驟)
實施例1係在遮光條件下進行。
將L-酒石酸二乙酯(300 g)、乙酸(3公升)、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(894 g)及2,2’-偶氮雙(4-甲氧基-2,4-二甲基戊腈)(4.5 g)混合，將反應液在55℃攪拌3小時。將反應液減壓濃縮至1.5公升，得到呈黃色液體之標題化合物之乙酸溶液。1 H-NMR(400MHz,D2 O)δ：1.31(t,J=7.0Hz,6H),4.29(q,J=7.0Hz,4H)。(實施例2)2-丙基-1H-咪唑-4,5-二羧酸二乙酯(A-2步驟)
實施例2係在遮光條件下進行。
在乙酸銨(900 g)之四氫呋喃懸浮液(3公升)中，滴入於實施例1中所得之二側氧基丁二酸二乙酯之乙酸溶液(1.5公升)，以及滴入丁醛(157.4 g)之四氫呋喃溶液(1.2公升)。將反應液於60℃攪拌3小時後冰冷，加入5當量氫氧化鈉水溶液，並分離出有機層。將有機層減壓濃縮後，在殘餘物中加入甲苯及1當量鹽酸，並分離出水層。在水層中加入食鹽及甲苯並冰冷，然後加入5當量氫氧化鈉水溶液。將所得的水層用甲苯萃取，合併有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨。將有機層減壓濃縮，加入Isopar-G，結晶析出後攪拌2小時。在有機層中進一步加入Isopar-G，於冰冷下攪拌2.5小時。濾取析出的結晶後，進行減壓乾燥，得到呈黃色結晶之標題化合物(290 g)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：0.97(t,J=7.4Hz,3H),1.38(t,J=7.2Hz,6H),1.79(dt,J=7.4,7.7Hz,2H),2.76(t,J=7.7Hz,2H),4.39(q,J=7.2Hz,4H),10.5(brs,1H)。元素分析：計算值，C：56.68%；H：7.13%；N：11.02%。實測值，C：56.82%；H：7.23%；N；11.04%。(實施例3)2-丙基-1H-咪唑-4,5-二羧酸二乙酯(A-1及A-2步驟)
實施例3係在遮光條件下進行。
將L-酒石酸二乙酯(100.3 g)、乙酸(1公升)、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(304 g)及2,2’-偶氮雙(4-甲氧基-2,4-二甲基戊腈)(1.5 g)混合，將反應液於55℃攪拌3小時。將反應液減壓濃縮至500 ml，得到呈黃色液體之二側氧基丁二酸二乙酯之乙酸溶液。
在乙酸銨(100 g)之四氫呋喃懸浮液(1公升)中，滴入上述所得之二側氧基丁二酸二乙酯之乙酸溶液、以及丁醛(52.5 g)之四氫呋喃溶液(500 ml)。將反應液於60℃攪拌3小時後冰冷，加入5當量氫氧化鈉水溶液，並分離出有機層。將有機層減壓濃縮後，在殘餘物中加入甲苯及1當量鹽酸，並分離出水層後，在水層中加入食鹽及甲苯並冰冷，然後加入5當量氫氧化鈉水溶液。將所得的水層用甲苯萃取，合併有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨。將有機層減壓濃縮，加入Isopar-G，結晶析出後攪拌1小時。在有機層中進一步加入Isopar-G，於冰冷下攪拌2.5小時。濾取析出的結晶後，進行減壓乾燥，得到呈黃色結晶之標題化合物(96.6g)。所得化合物之各種光譜數據與實施例2之化合物之光譜數據一致。(實施例4)2-丙基-1H-咪唑-4,5-二羧酸二乙酯(A-1及A-2步驟)
實施例4係在遮光條件下進行。
將L-酒石酸二乙酯(10.0 g)、乙酸(100 ml)、N-溴琥珀醯亞胺(34.5 g)及2,2’-偶氮雙(4-甲氧基-2,4-二甲基戊腈)(0.15 g)混合，將反應液於55℃攪拌3小時。將反應液減壓濃縮至50 ml，得到呈黃色液體之二側氧基丁二酸二乙酯。
在乙酸銨(10 g)之四氫呋喃懸浮液(100 ml)中，滴入上述所得之二側氧基丁二酸二乙酯之乙酸溶液、以及丁醛(5.25 g)之四氫呋喃溶液(50 ml)。將反應液於60℃攪拌3小時後冰冷，加入5當量氫氧化鈉水溶液，並分離出有機層。將有機層減壓濃縮後，在殘餘物中加入甲苯及1當量鹽酸，並分離出水層後，在水層中加入食鹽及甲苯並冰冷，然後加入5當量氫氧化鈉水溶液。將所得的水層用甲苯萃取，合併有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨。將有機層減壓濃縮，加入Isopar-G，結晶析出後攪拌1小時。在有機層中進一步加入Isopar-G，於冰冷下攪拌2.5小時。濾取析出的結晶後，進行減壓乾燥，得到呈黃色結晶之標題化合物(9.61g)。所得化合物之各種光譜數據與實施例2之化合物之光譜數據一致。
(實施例5) 1H-咪唑-4,5-二羧酸二乙酯(A-1及A-2步驟)
實施例5係在遮光條件下進行。
將L-酒石酸二乙酯(2.0 g)、乙酸(20 ml)、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(6.0 g)及2,2’-偶氮雙(4-甲氧基-2,4-二甲基戊腈)(30 mg)混合，將反應液於55℃攪拌3小時。將反應液減壓濃縮至10 ml，得到呈黃色液體之二側氧基丁二酸二乙酯。
在所得的二側氧基丁二酸二乙酯之乙酸溶液中加入乙酸乙酯(17 ml)及乙酸(7 ml)。將反應液在冰冷下，於內溫為10℃以下，添加36%甲醛水溶液(3.45 ml)，接著於內溫10℃以下添加乙酸銨(17.2 g)。將反應液置於室溫30分鐘，並於50℃攪拌3小時。在反應液中加入5當量氫氧化鈉，並用乙酸乙酯萃取水層。將有機層合併，用硫酸鎂乾燥。將得到的乙酸乙酯溶液用HPLC定量分析的結果顯示得到標題化合物(1.50 g，產率：73%)。HPLC分析條件：管柱：SHISEIDO CAPCELL PAK CN UG120 250 x 4.6 mm移動相：20 mM磷酸緩衝液(pH7)/乙腈=70/30流速：1.0 ml/分鐘檢測波長：254 nm管柱溫度40℃保持時間：4.5分鐘。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ：1.26(t,J=7.0Hz,6H),4.28(q,J=7.0Hz,4H),7.90(s,1H),13.53(brs,1H)。(實施例6)4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(A-3步驟)
在氮氛圍氣下，將在實施例2中所得之2-丙基-1H-咪唑-4,5-二羧酸二乙酯(9.7 g)溶於甲苯(9 ml)及四氫呋喃(18 ml)中，在該反應液中，於冰冷下經5小時滴入甲基鎂氯化物之四氫呋喃溶液(3M，52.4 ml)與甲苯(20 ml)之混合液。將反應液攪拌1.5小時後添加於水中，在反應混合物中加入3當量鹽酸並將反應混合物之pH調整至7，將有機層用10重量%食鹽水洗淨後，將水層用甲苯萃取。將有機層合併，減壓餾去溶劑，得到呈褐色油狀物之標題化合物(8.09 g)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：0.94(t,J=7.4Hz,3H),1.31(t,J=7.2Hz,6H),1.62(s,6H),1.72(dt,J=7.4,7.8Hz,2H),2.66(t,J=7.8Hz,2H),4.34(q,J=7.2Hz,2H),6.04(brs,1H)。(實施例7)1-(2’-氰基聯苯-4-基)甲基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(A-4步驟)
在氮氛圍氣下，將在實施例6中所得之4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(8.09 g)溶於甲苯(28.3 ml)及N,N-二甲基乙醯胺(18 ml)中，在該反應液中加入乙氧化鈉(2.43 g)。將反應液於室溫攪拌1小時後，加入4’-(溴甲基)聯苯基-2-甲腈(9.70 g)，並將反應液於40℃攪拌4小時。將反應液冷卻至室溫後，添加於5.4重量%食鹽水中，將水層用甲苯萃取。將有機層合併，並減壓濃縮至約半份之容量後，加入Isopar-E，於室溫攪拌16小時，然後於冰冷下，攪拌1小時。濾取析出之結晶後，減壓乾燥，得到呈白色結晶之標題化合物(13.1 g)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：0.97(t,J=7.4Hz,3H),1.16(t,J=7.2Hz,3H),1.65(s,6H),1.74(dt,J=7.4,7.8Hz,2H),2.66(t,J=7.8Hz,2H),4.23(q,J=7.2Hz,2H),5.52(s,1H),5.81(s,1H),7.05(d,J=8.8Hz,2H),7.42-7.54(m,4H),7.65(dt,J=1.6,7.8Hz,1H),7.77(dd,J=1.2,8.0Hz,1H)。元素分析：計算值，C：72.37%；H：6.77%；N：9.74%。實測值，C：72.41%；H：6.81%；N：9.69%。(實施例8)4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基]甲基-1H-咪唑-5-羧酸(A-5及A-6步驟)(實施例8a)
在實施例7所得之1-(2’-氰基聯苯-4-基)甲基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(2.0 g)之甲苯溶液(3 ml)中，加入疊氮化鈉(0.9 g)及N,N’-二甲基哌二鹽酸鹽(1.3 g)，並將反應液於96至100℃攪拌24小時。將反應液冷卻至40℃以下，加入甲苯及2-丙醇。將反應液加至14.6重量%亞硝酸鈉水溶液中，在反應混合物中加入20重量%鹽酸，並將反應混合物之pH值調整至3.8。在反應混合物中加入甲苯並分離出有機層，用10重量%食鹽水洗淨。在有機層中加入5重量%氫氧化鈉水溶液，將反應混合物在冰冷下攪拌2小時。在分離的水層中加入乙腈後，加入20重量%鹽酸並將反應混合物之pH值調整至3.8。濾取析出的結晶並乾燥，得到呈白色結晶之標題化合物(1.94 g)。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ：0.85(t,J=7.3Hz,3H),1.53(tq,J=7.3,7.6Hz,2H),1.53(s,6H),2.57(t,J=7.6Hz,2H),5.64(s,2H),6.94(d,J=8.3Hz,2H),7.06(d,J=8.3Hz,2H),7.51-7.59(m,2H),7,62-7.70(m,2H)。
實施例8a，亦可使用下述溶劑取代甲苯來進行。所使用之溶劑及反應產率示於表1中。
實施例8a，亦可使用下述環狀胺鹽取代N,N’-二甲基哌二鹽酸鹽來進行。所使用之環狀胺鹽與1-(2’-氰基聯苯-4-基)甲基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯之莫耳比為3。所使用之環狀胺鹽及反應產率示於表2中。同時顯示使用非環狀胺鹽，即三乙胺鹽酸鹽之情況之反應產率(專利第3521304號公報之實施例2)作為比較。
表2之結果顯示，本發明之製法[從化合物(9)製造化合物(10)之方法]，與公知之Y法所示之反應相比，在產率方面較為優異。(實施例9)1-(2’-氰基聯苯-4-基)甲基-2-丙基-1H-咪唑-4,5-二羧酸二乙酯(B-1步驟)
將實施例2所得之2-丙基-1H-咪唑-4,5-二羧酸二乙酯(30.7 g)及4’-(溴甲基)聯苯基-2-甲腈(33.4 g)溶於丙酮(45 ml)及N,N-二甲基乙醯胺(45 ml)，在該反應液中加入碳酸鉀(29.3g)，並將反應液於55℃攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫後，加入水及甲苯，並用水洗淨有機層。減壓餾去溶劑，得到呈黃色結晶之標題化合物(53.8 g)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )△：0.96(t,J=7.4Hz,3H),1.25(t,J=7.2Hz,3H),1.39(t,J=7.0Hz,3H),1.75(dt,J=7.4,7.8Hz,2H),2.69(t,J=7.8Hz,2H),4.27(q,J=7.2Hz,2H),4.40(q,J=7.0Hz,2H),5.48(s,2H),7.13(d,J=8.4Hz,2H),7.42-7.54(m,4H),7.65(dt,J=1.2,7.6Hz,1H),7.76(dd,J=1.2,7.6Hz,1H)。元素分析：計算值，C：70.09%；H：6.11%；N：9.43%實測值，C：70.28%；H：6.13%；N,9.48%。(實施例10)1-(2’-氰基聯苯-4-基)甲基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(B-2步驟)
在氮氛圍氣下及冰冷下，在甲苯(38.5 ml)中經3小時同時滴入甲基鎂氯化物之四氫呋喃溶液(3.0M，9.05 ml)，以及在實施例9中所得之1-(2’-氰基聯苯-4-基)甲基-2-丙基-1H-咪唑-4,5-二羧酸二乙酯(5.5 g)之甲苯溶液(16.5 ml)。將反應液攪拌30分鐘後，添加至水中，在反應混合物中加入2當量鹽酸並將反應混合物之pH值調整至2.2。將有機層用水洗淨，減壓濃縮至約半份之容量後，加入Isopar-E，於室溫攪拌16小時，然後於冰冷下攪拌1小時。將析出的結晶濾取後，進行減壓乾燥，得到呈白色結晶之標題化合物(4.9 g)。所得化合物之各種光譜數據與實施例7之化合物之光譜數據一致。
實施例10之結果顯示藉由本發明之製法[從化合物(14)製造化合物(9)之方法]中之反應，酯基選擇性地反應，而可效率良好地得到目標化合物。(實施例11)2-丙基-1H-咪唑-4,5-二羧酸二乙酯(A-1及A-2步驟)(實施例11a)2-丙基-1H-咪唑-4,5-二羧酸二乙酯．鹽酸鹽實施例11a係在遮光條件下進行。
將L-酒石酸二乙酯(50.0 g)、乙酸(900 ml)、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(149.1 g)及2,2’-偶氮雙(4-甲氧基-2,4-二甲基戊腈)(750 mg)混合，將反應液在70℃攪拌2小時，繼而在室溫攪拌16小時。將反應液減壓濃縮至300 ml，得到呈黃色液體之二側氧基丁二酸二乙酯之乙酸溶液。
在二側氧基丁二酸二乙酯之乙酸溶液中加入丁醛(26.2 g)之1,2-二甲氧基乙烷溶液(200 ml)。將得到之溶液滴入乙酸銨(150 g)之1,2-二甲氧基乙烷懸浮液(550 ml)中。將反應液在室溫攪拌1小時，繼而在60℃攪拌1小時後，減壓餾去溶劑。在殘餘物中加入甲苯，加入8當量氫氧化鈉水溶液，並將有機層分離。將有機層減壓濃縮後，在殘餘物中加入甲苯及1當量碳酸銨水溶液，並將水層分離。將異丙醇及濃鹽酸加入有機層，減壓濃縮後，再加入甲苯及異丙醇，結晶析出後攪拌1小時。濾取析出之結晶後，減壓乾燥，得到呈白色結晶之標題化合物(51.0 g)。1 H-NMR(400MHz,CD3 OD)δ：1.03(t,J=7.3Hz,3H),1.42(t,J=7.3Hz,6H),1.84(dt,J=7.3,7.6Hz,2H),2.98(t,J=7.6Hz,2H),4.47(q,J=7.3Hz,4H),4.97(brs,2H)。元素分析：計算值，C：49.57%；H：6.59%；N：9.64%實測值，C：49.35%；H：6.53%；N：9.73%。(實施例11b)2-丙基-1H-咪唑-4,5-二羧酸二乙酯
將在實施例11a中所得之2-丙基-1H-咪唑-4,5-二羧酸二乙酯．鹽酸鹽(50.0 g)及食鹽(50.0 g)溶於水(500 ml)中，在該溶液中加入5當量氫氧化鈉水溶液(30 ml)後，在冰冷下攪拌1小時。濾取析出之結晶後，減壓乾燥，得到呈白色結晶之標題化合物(40.7 g)。所得化合物之各種光譜數據與實施例2之化合物之光譜數據一致。(參考例1)2-丙基-1H-咪唑-4,5-二羧酸二乙酯
參考例1係在遮光條件下進行。
在L-酒石酸二乙酯(2.0 g)之乙酸溶液(20 ml)中，加入1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(6.0 g)，將反應液在55℃攪拌3小時。將反應液減壓濃縮至10 ml。在乙酸銨(6.0 g)之四氫呋喃懸浮液(20 ml)中滴入上述所得之乙酸溶液(10 ml)及丁醛(1.04 g)之四氫呋喃溶液(12 ml)，並將反應液於60℃攪拌3小時。用HPLC分析反應液之結果顯示不會生成標題化合物。HPLC分析條件：管柱：SHISEIDO CAPCELL PAK CN UG 120 250x4.6 mm移動相：20 mM乙酸銨水溶液/乙腈=65/35流速：1.0 ml/分鐘檢測波長：210 nm管柱溫度：40℃保持時間：5.8分鐘
參考例1及實施例1至4之結果顯示公知之X法中所示之反應不是在遮光條件下進行，而本發明之製法[從化合物(1)製造化合物(5)之方法]中之反應則係在遮光條件下效率良好地進行。(參考例2)1H-咪唑-4,5-二羧酸二乙酯
參考例2係在遮光條件下進行。
在L-酒石酸二乙酯(2.0 g)之乙酸乙酯溶液(34.2 ml)中加入1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(3.3 g)，並將反應液於室溫攪拌3小時。在反應液中加入乙酸(17 ml)後，於冰冷下，於內溫10℃以下添加36%甲醛水溶液(3.45 ml)，繼而於內溫10℃以下添加乙酸銨(17.2 g)。將反應液於室溫攪拌30分鐘，於50℃攪拌3小時。在反應液中加入5當量氫氧化鈉，並用乙酸乙酯萃取水層。將有機層合併，並用硫酸鎂乾燥。所得乙酸乙酯溶液用HPLC定量分析之結果顯示未生成標題化合物。HPLC分析條件與實施例5相同。
參考例2及實施例5之結果顯示公知X法所示之反應不是在遮光條件下進行，而本發明之製法[從化合物(1)製造化合物(5)之方法]中之反應則係在遮光條件下效率良好地進行。(參考例3)1H-咪唑-4,5-二羧酸二乙酯
參考例3係在非遮光條件下進行。
在L-酒石酸二乙酯(2.0 g)之乙酸乙酯溶液(34.2 ml)中加入1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(3.3 g)，並將反應液於室溫攪拌3小時。在反應液中加入乙酸(17 ml)後，於冰冷下，於內溫10℃以下添加36%甲醛水溶液(3.45 ml)，繼而於內溫10℃以下添加乙酸銨(17.2 g)。將反應液於室溫攪拌30分鐘，於50℃攪拌3小時。在反應液中加入5當量氫氧化鈉，並用乙酸乙酯萃取水層。將有機層合併，並用硫酸鎂乾燥。所得乙酸乙酯溶液用HPLC定量分析之結果顯示得到標題化合物(1.24g，產率：60%)。HPLC分析條件與實施例5相同。
參考例3及實施例5之結果顯示：縱使在非遮光條件下進行，本發明之製法[從化合物(1)製造化合物(5)之方法]在產率方面亦比公知之X法中所示之反應優異。(參考例4)4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基]甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯
在氮氣氛圍氣及冰冷下，在氯化甲基鎂之四氫呋喃溶液(3.0M，1.4 ml)中，經2小時滴入2-丙基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基]甲基-1H-咪唑-4,5-二羧酸二乙酯(0.5 g)之四氫呋喃溶液(5.0ml)。將反應液於室溫攪拌3小時後，加入1當量鹽酸，並用乙酸乙酯萃取水層。將有機層合併，並用硫酸鎂乾燥。所得乙酸乙酯溶液用HPLC定量分析之結果顯示得到標題化合物(420.1 mg，產率：85%)。HPLC分析條件：管柱：WATERS XTERRA RP18 150x4.6 mm移動相：20 mM磷酸緩衝液(pH3)/乙腈=60/40流速：1.0毫升/分鐘檢測波長：254 nm管柱溫度：40℃保持時間：4.9分鐘1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：0.90(t,J=7.2Hz,3H),1.11(t,J=7.0Hz,3H),1.44(s,6H),1.66(m,2H),2.37(t,J=7.2Hz,2H),4.17(q,J=7.1Hz,2H),5.38(s,2H),6.76(d,J=7.6Hz,2H),7.08(d,J=7.6Hz,2H),7.41(t,J=7.6Hz,4H),7.51(t,J=7.2Hz,1H),7.58(t,J=7.4Hz,1H),7.82(d,J=6.8Hz,1H)。(參考例5)
使用下述溶劑取代甲苯，以與實施例8a相同之方法進行反應。將所用之溶劑及反應產率示於表3中。
產業上之利用可能性
本發明之製法，從工業的實用性、總產率、反應的選擇性、高純度之目的化合物之提供等工業觀點而言，比公知之製法優異。
本發明中，各取代基具有以下所示之意義。
R1 中之「C1 -C4 烷基」表示具有1至4個碳原子之直鏈或分枝鏈狀之烷基，其可為例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、或2-甲基-2-丙基，其中以1-丙基或1-丁基為較佳，以1-丙基為最佳。
Ra 中之「C1 -C4 烷基」表示具有1至4個碳原子之直鏈或分枝鏈狀之烷基，可為例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、或2-甲基-2-丙基，其中以甲基或乙基為較佳，以乙基為最佳。
Ra 以C1 -C4 烷基為較佳。
Rb 中之「C1 -C6 烷基」表示具有1至6個碳原子之直鏈或分枝鏈狀之烷基，可為例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、或1-己基，其中以甲基或乙基為較佳，以甲基為最佳。
M中之「鹼金屬」係以鋰、鈉、或鉀為較佳，以鈉為最佳。M中之「鹼土金屬」係以鎂或鈣為較佳。
X以氯或溴為較佳，以氯為最佳。
本發明相關化合物可藉由放置於空氣中，或與水或有機溶劑混合等形成水合物或溶劑合物而得到。此等水合物或溶劑合物包含於本發明相關化合物中。
本發明中，化合物之化學純度或雜質化合物之含有率，可依照有機化學領域中周知之方法來決定，例如可藉由高速液體層析(以下，亦稱為HPLC)中之尖峰面積比率或重量%來決定，而以藉由HPLC之尖峰面積比率來決定為較佳。HPLC之測定條件，可適宜選擇。
於本發明中，4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基]甲基-1H-咪唑-5-羧酸係如化合物(10a)所示： 4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基]甲基-1H-咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯係如化合物(13a)所示： 本發明之製法可依照下列A法或B法進行。
A法或B法中，R1 、Ra 、Rb 、M、X及Tr表示與上述相同之意義。本發明中，亦將具有式(1)之化合物稱為化合物(1)。對於其他編號之化合物亦同。
在A法或B法之各步驟之反應中所使用之溶劑只要在不阻害反應下能溶解起始原料至某種程度者即可，未加以限定，例如可從下述溶劑群中選擇。溶劑群係由如己烷、戊烷、石油醚、環己烷之脂肪族烴類；如苯、甲苯、二甲苯之芳香族烴類；如Isopar-E(殼牌公司製)、Isopar-G(殼牌公司製)、Isopar-H(殼牌公司製)、Isopar-L(殼牌公司製)、Isopar-M(殼牌公司製)、IP Clean LX(出光公司製)、IP Clean HX(出光公司製)、IP Solvent 1620(出光公司製)、IP Solvent 2028(出光公司製)、Marukasol R(丸善公司製)、Marukasol 8(丸善公司製)、Isozol 300(日石公司製)、Shellsol TG(殼牌公司製)、Shellsol TK(殼牌公司製)、Shellsol TM(殼牌公司製)之異石蠟系烴類；如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯之鹵化烴類；如二***、二異丙醚、甲基第三丁基醚、環戊基甲基醚、四氫呋喃、3-甲基四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷(例如1,2-二甲氧基乙烷)、二乙二醇二甲基醚之醚類；如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、環己酮之酮類；如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯之酯類；如乙腈、丙腈、丁腈、異丁腈之腈類；如乙酸、丙酸之羧酸類；如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇之醇類；如甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、六甲基磷醯胺之醯胺類；如二甲基亞碸之亞碸類；如環丁碸之碸類；水；及此等之混合物所構成。
在A法或B法之各步驟之反應中，反應溫度係隨溶劑、起始原料、試藥等而不同，可適宜地選擇。又，反應時間係隨溶劑、起始原料、試藥、反應溫度等而不同，可適宜地選擇。
在A法或B法之各步驟之反應中，反應終了後，各步驟之目標化合物可依照周知之方法從反應混合物中單離。目標化合物例如可藉由下述方法得到：(i)視需要將觸媒等不溶物濾去，(ii)在反應混合物中添加水及不會與水混合之溶劑(例如乙酸乙酯等)以萃取目標化合物，(iii)視需要水洗有機層並使用乾燥劑(例如，無水硫酸鎂等)乾燥，(iv)餾去溶劑。又，目標化合物亦可藉由(v)在反應混合物中添加不會溶解目標化合物之溶劑(例如水等)，並視需要調整反應混合物之pH，然後濾取析出之結晶而得到。得到之目標化合物視需要可進一步藉由周知之方法(例如再結晶、再沉澱、或矽膠管柱層析等)精製。又，得到之目標化合物亦可未精製而使用於後續之反應。
在A法或B法之各步驟之反應中，因起始原料之Ra 為氫原子而會阻礙反應時，亦可依照周知之方法，進行羧基之保護及脫保護(例如，T.W.Greene,P.G.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis.Third Edition,1999,John Wiley & Sons,Inc.)。
(A法)
A法[A法(1)及A法(2)]展現化合物(13)之製造方法。(A-1步驟)
A-1步驟係藉由在自由基起始試藥及酸存在下，用氧化劑將公知之化合物(1)氧化，製造化合物(2)之步驟。在A-1步驟中，化合物(1)可以其光學異構物或消旋物代替。
所使用之自由基起始試藥，只要能起始自由基反應者即可，並無限定，例如可為如2,2’-偶氮雙異丁腈、2,2’-偶氮雙-2-甲基丁腈、2,2’-偶氮雙-2,4-二甲基戊腈、2,2’-偶氮雙(4-甲氧基-2,4-二甲基戊腈)、1,1’-偶氮雙-1-環己基甲腈、2,2’-偶氮雙(異丁酸甲酯)、4,4’-偶氮雙-4-氰基戊酸、1,1’-偶氮雙(1-乙醯氧基-1-苯基乙烷)之偶氮雙基(azobis)化合物；如二苯甲醯基過氧化物、二(3-甲基苯甲醯基)過氧化物、苯甲醯基(3-甲基苯甲醯基)過氧化物、二月桂醯基過氧化物、二異丁基過氧化物、2-乙基己酸第三丁基過氧酯、2-乙基己酸1,1,3,3-四甲基丁基過氧酯、特戊酸第三丁基過氧酯、新癸酸第三丁基過氧酯；或如三乙基硼烷、三丁基硼烷之硼烷化合物；其中以偶氮雙基化合物為較佳，以2,2’-偶氮雙-2-異丁腈或2,2’-偶氮雙(4-甲氧基-2,4-二甲基戊腈)為更佳，以2,2’-偶氮雙(4-甲氧基-2,4-二甲基戊腈)為最佳。
自由基起始試藥相對於化合物(1)之量係通常的觸媒量，以0.001至50莫耳%為較佳，以0.005至10莫耳%為更佳，以0.01至1莫耳%為最佳。
所使用之酸可為例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、纈草酸、異纈草酸、特戊酸、三氟乙酸、五氟丙酸之有機酸；如甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、三氟甲磺酸之有機磺酸；或如氯化氫、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、硝酸之無機酸；其中以有機酸為較佳，以乙酸為最佳。
所使用之氧化劑只要為可用於將羥基氧化成側氧基(oxo)之反應者即可，並無限定，例如，可為如N-氯琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺、N-碘琥珀醯亞胺之鹵化琥珀醯亞胺化合物；如1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲[化合物(16)]之二鹵代乙內醯脲(hydantoin)化合物；溴；如亞氯酸鈉、亞氯酸鉀之亞氯酸鹽；如亞溴酸鈉、亞溴酸鉀之亞溴酸鹽；如次氯酸鈉、次氯酸鉀之次氯酸鹽；如次溴酸鈉、次溴酸鉀之次溴酸鹽；如過錳酸鉀、二氧化錳之錳化合物；或如過碘酸鈉、過碘酸之過碘酸化合物；其中以鹵代琥珀醯亞胺化合物或二鹵代乙內醯脲化合物為較佳，以N-溴琥珀醯亞胺或1,3-二溴-5,5-二甲基-乙內醯脲為更佳，以1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲為最佳。
所使用之溶劑係以芳香族烴類、醚類、酯類或有機酸為佳，以酯類或有機酸為較佳，以有機酸為更佳，以乙酸為最佳。
反應溫度係以0至100℃為較佳，以20至80℃為更佳。
反應時間係以30分鐘至12小時為較佳，以1至6小時為更佳。
A-1步驟及A-2步驟可在遮光條件下，或在非遮光條件下進行，而以在遮光條件下進行為較佳。「遮光」包含使反應溶液在完全不照光狀態之「完全遮光」，及使反應溶液在幾乎不照光狀態之「實質性遮光」，而以實質性遮光為較佳。
較佳在未將A-1步驟所得到之化合物(2)單離下進行後續之A-2步驟。
(A-2步驟)
A-2步驟係藉由使化合物(2)與氨生成試藥、及化合物(3)或化合物(4)反應，製造化合物(5)之步驟。
所使用之氨生成試藥，可為例如乙酸銨、丙酸銨、異丁酸銨、特戊酸銨、碳酸銨之銨鹽；或氨水；其中以銨鹽為較佳，以乙酸銨為最佳。
所使用之化合物(3)係以甲醛、乙醛、丙醛、1-丁醛或1-戊醛為較佳，而以1-丁醛為最佳。所使用之化合物(4)係以如原甲酸甲酯、原甲酸乙酯之甲酸原酯；如原乙酸甲酯、原乙酸乙酯之乙酸原酯；如原丙酸甲酯、原丙酸乙酯之丙酸原酯；如原丁酸甲酯、原丁酸乙酯之丁酸原酯；或如原戊酸甲酯之戊酸原酯為較佳，而以丁酸原酯為更佳，以原丁酸甲酯為最佳。在A-2步驟中係以使用化合物(3)為較佳。
所使用之溶劑係以醚類、腈類或醇類為佳，而以醚類為較佳，以四氫呋喃、二烷、或1,2-二甲氧基乙烷為更佳，以四氫呋喃、或1,2-二甲氧基乙烷為最佳。
反應溫度係以0至100℃為較佳，以20至80℃為更佳。
反應時間以30分鐘至48小時為較佳，以1至6小時為更佳。
化合物(5)亦可藉由與酸組合而以鹽之形式取得。可與化合物(5)形成鹽之酸只要為可與胺形成鹽者即可，並無限定，例如可為A-5步驟中所示之酸，其中以有機酸或無機酸為佳，以乙酸、三氟乙酸、鹽酸、氫溴酸或硫酸為較佳，以鹽酸或氫溴酸為更佳，以鹽酸為最佳。
化合物(5)之鹽可藉由用鹼處理，除去酸而變換為化合物(5)。所使用之鹼，可為例如A-4步驟中所示之鹼金屬碳酸鹽，鹼金屬氫氧化物、或鹼土金屬氫氧化物，而以鹼金屬氫氧化物為較佳，以氫氧化鈉或氫氧化鉀為最佳。
(A-3步驟)
A-3步驟係藉由使化合物(5)與化合物(6)反應，製造化合物(7)之步驟。
所使用之化合物(6)係以甲基鎂氯化物或甲基鎂溴化物為較佳，而以甲基鎂氯化物為最佳。
所使用之溶劑係以脂肪族烴類、芳香族烴類、醚類、或此等之混合物為較佳，而以甲苯、環戊基甲基醚、四氫呋喃、或此等之混合物為更佳，以甲苯及四氫呋喃之混合物為最佳。
反應溫度係以-40至100℃為較佳，以-20至20℃為更佳。
反應時間係以30分鐘至12小時為較佳，以1至6小時為更佳。
(A-4步驟)
A-4步驟係藉由在鹼存在下使化合物(7)與化合物(8)反應，製造化合物(9)之步驟。
所使用之鹼，只要可用於氮原子之烷化反應者即可，並無限定，例如可為如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫之鹼金屬碳酸鹽；如碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀之鹼金屬碳酸氫鹽；如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀之鹼金屬氫氧化物；如氫氧化鈣、氫氧化鋇之鹼土金屬氫氧化物；如氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀之鹼金屬氫化物；如胺化鋰、胺化鈉、胺化鉀之鹼金屬胺化物；如甲氧化鋰、甲氧化鈉、乙氧化鈉、第三丁氧化鈉、第三丁氧化鉀之鹼金屬烷氧化物；如二異丙基胺化鋰之烷基胺化鋰；如雙三甲基矽烷基胺化鋰、雙三甲基矽烷基胺化鈉之矽烷基胺化鋰類；或如三乙胺、三丁胺、N,N-二異丙基乙基胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、N-乙基嗎啉、吡啶、甲基吡啶、4-二甲基胺基吡啶、4-(吡咯啶-1-基)吡啶、2,6-二(第三丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)之有機胺，其中以鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬氫化物、鹼金屬烷氧化物、或矽烷基胺化鋰為佳，而以鹼金屬碳酸鹽或鹼金屬烷氧化物為較佳，以碳酸鈉、碳酸鉀、甲氧化鈉、或乙氧化鈉為更佳，以甲氧化鈉或乙氧化鈉為最佳。
所使用之溶劑係以芳香族烴類、醚類、酮類、醯胺類或此等之混合物為較佳，而以甲苯、丙酮、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺或此等之混合物為更佳，以甲苯與二甲基乙醯胺之混合物為最佳。
反應溫度係以-20至100℃為較佳，以0至80℃為更佳。
反應時間係以30分鐘至12小時為較佳，以1至6小時為更佳。
(A-5步驟)
A-5步驟為在環狀胺鹽存在下，使化合物(9)與無機疊氮化鹽反應之步驟。
所使用之環狀胺鹽表示藉由環狀胺與酸所形成之鹽。
形成環狀胺鹽之環狀胺表示環內含有1個以上之氮原子，且亦可含有選自氧原子及硫原子所組成群中之1個以上原子之飽和雜環基，可為例如氮雜環丙烷(aziridine)、N-甲基氮雜環丙烷、氮雜環丁烷(azetidine)、N-甲基氮雜環丁烷、吡咯啶、N-甲基吡咯啶、哌啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、哌、N,N-二甲基哌、N,N-二乙基哌、嗎啉、N-甲基嗎啉、N-乙基嗎啉、硫嗎啉、N-甲基硫嗎啉、N-乙基硫嗎啉、高哌啶(homopiperidine)、N-甲基高哌啶、高哌、或N,N-二甲基高哌，其中以N-甲基吡咯啶、N-甲基哌啶、N,N-二甲基哌、N-甲基嗎啉、N-甲基硫嗎啉、N-甲基高哌啶、或N,N-二甲基高哌為較佳，以N-甲基哌啶、N,N-二甲基哌、N-甲基嗎啉、或N-甲基硫嗎啉為更佳，以N-甲基哌啶、N,N-二甲基哌或N-甲基嗎啉為最佳。又，從其他觀點而言，環狀胺以N-甲基吡咯啶、N-甲基哌啶、N,N-二甲基哌、N-甲基硫嗎啉、N-甲基高哌啶、或N,N-二甲基高哌為較佳，以N-甲基哌啶、N,N-二甲基哌、或N-甲基硫嗎啉為更佳，以N-甲基哌啶或N,N-二甲基哌為最佳。
形成環狀胺鹽之酸，只要能與胺形成鹽者即可，並無限定，例如，可為如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、五氟丙酸、草酸之有機酸；如甲磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、樟腦磺酸、三氟甲磺酸之有機磺酸；或如氯化氫、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、硝酸、硼酸、碳酸、硫化氫、疊氮化氫之無機酸；其中以有機酸或無機酸為佳，以乙酸、三氟乙酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、或疊氮化氫為較佳，以鹽酸、氫溴酸、或硫酸為更佳，以鹽酸或氫溴酸為特佳，以鹽酸為最佳。
環狀胺鹽以N-甲基吡咯啶、N-甲基哌啶、N,N-二甲基哌、N-甲基嗎啉、N-甲基硫嗎啉、N-甲基高哌啶、或N,N-二甲基高哌之鹽酸鹽或氫溴酸鹽為佳，以N-甲基哌啶、N,N-二甲基哌、N-甲基嗎啉、或N-甲基硫嗎啉之鹽酸鹽或氫溴酸鹽為較佳，以N-甲基哌啶、N,N-二甲基哌、或N-甲基嗎啉之鹽酸鹽或氫溴酸鹽為更佳，以N-甲基哌啶鹽酸鹽、N,N-二甲基哌二鹽酸鹽、或N-甲基嗎啉鹽酸鹽為特佳，以N-甲基哌啶鹽酸鹽或N,N-二甲基哌二鹽酸鹽為最佳。本發明中，鹽酸鹽包含一鹽酸鹽及二鹽酸鹽，氫溴酸鹽包含一氫溴酸鹽及二氫溴酸鹽。A-5步驟中，可使用市售之環狀胺鹽，亦可在反應溶液中，從環狀胺及酸形成環狀胺鹽。
環狀胺鹽相對於化合物(9)之量(莫耳比)以1至5為較佳，以2至4為更佳，以2.5至3.5為特佳。
所使用之無機疊氮化鹽係以疊氮化鈉為較佳。
所使用之溶劑係以芳香族烴類、醚類、酮類、醯胺類或此等之混合物為較佳，而以芳香族烴類為更佳，以甲苯或二甲苯為特佳，以甲苯為最佳。又，從其他觀點而言，所使用之溶劑係以甲苯、二甲苯、環戊基甲基醚、甲基異丁基酮、二甲基甲醯胺、或此等之混合物為較佳。
反應溫度係以0至200℃為較佳，以80至150℃為更佳。
反應時間係以1小時至72小時為較佳，以3至48小時為更佳。
A-5步驟之反應終了後，過剩之無機疊氮化鹽可在酸性條件下，藉由亞硝酸鹽(以亞硝酸鈉或亞硝酸鉀為較佳)分解。
A-5步驟中之化合物(9)之Ra 為氫原子時，不進行A-6步驟。A-5步驟中之化合物(9)之Ra 為C1 -C4 烷基時，繼續進行A-6步驟，而以在未將A-5步驟所得到之化合物單離下繼續進行A-6步驟為較佳。
(A-6步驟)
A-6步驟係藉由將A-5步驟所得到之化合物在鹼性條件下水解，製造化合物(10)之步驟。
所使用之鹼只要為能用於酯基之水解者即可，並無限定，例如可為A-4步驟中所示之鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬氫氧化物、或鹼土金屬氫氧化物，其中以鹼金屬氫氧化物為較佳，以氫氧化鈉或氫氧化鉀為最佳。
所使用之溶劑係以芳香族烴類、醇類、或此等之混合物為較佳，以甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、2-丙醇、或此等之混合物為更佳，以甲苯與2-丙醇之混合物為最佳。在A-5步驟及A-6步驟中，以使用共同之溶劑為較佳。在A-6步驟中使用水解所需之水。
反應溫度係以0至200℃為較佳，以0至40℃為更佳。
反應時間係以1小時至72小時為較佳，以1至10小時為更佳。
反應終了後，可藉由添加鹽酸於反應混合物中並將反應混合物之pH調整為酸性，然後濾取析出之結晶而得到化合物(10)。調整後反應混合物之pH係以1至5為較佳，以2至4為更佳。
(A-7步驟)
A-7步驟係藉由使化合物(10)與三苯基甲基氯化物反應，繼而將所得之化合物與化合物(11)反應，製造化合物(12)之步驟。
A-7步驟可依照公知之方法，或以其為基準之方法進行[例如日本特公平7-121918號公報(對應的美國專利第5616599號公報)之實施例79(a)及78(a)]。
(A-8步驟)
A-8步驟係藉由在酸存在下將化合物(12)之三苯基甲基除去，製造化合物(13)之步驟。
A-8步驟可依照公知之方法，或以其為基準之方法進行[例如日本特公平7-121918號公報(對應美國專利第5616599號公報)之實施例78(b)]。
(B法)
B法係製造A法所用之化合物(9)之方法。
(B-1步驟)
B-1步驟係藉由在鹼存在下將化合物(5)與化合物(8)反應，製造化合物(14)之步驟。
B-1步驟可依照與A-4步驟同樣之方法進行。
(B-2步驟)
B-2步驟係藉由將化合物(14)與化合物(6)反應，製造化合物(9)之步驟。
B-2步驟可依照與A-3步驟同樣之方法進行。

Claims (17)

  1. 一種具有式(5)之化合物之製法， [式中，R1 表示氫原子或C1 -C4 烷基；Ra 表示氫原子或C1 -C4 烷基]，其包括：於自由基起始試藥存在下，用氧化劑氧化具有式(1)之化合物， [式中，Ra 表示氫原子或C1 -C4 烷基]；接著，將所得之化合物與氨生成試藥、以及具有式R1 CHO[式中，R1 表示氫原子或C1 -C4 烷基]之化合物或具有式R1 C(ORb )3 [式中，R1 表示氫原子或C1 -C4 烷基，Rb 表示C1 -C6 烷基]之化合物反應。
  2. 如申請專利範圍第1項之製法，其中使用具有式R1 CHO之化合物，該式中R1 為1-丙基。
  3. 如申請專利範圍第1項之製法，其中Ra 為乙基。
  4. 如申請專利範圍第1項之製法，其中自由基起始試藥為偶氮雙基(azobis)化合物。
  5. 如申請專利範圍第1項之製法，其中自由基起始試藥為2,2’-偶氮雙(4-甲氧基-2,4-二甲基戊腈)。
  6. 如申請專利範圍第1項之製法，其中氧化劑為鹵代琥珀醯亞胺化合物或二鹵代乙內醯脲化合物。
  7. 如申請專利範圍第1項之製法，其中氧化劑為1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲。
  8. 如申請專利範圍第1項之製法，其中氨生成試藥為銨鹽。
  9. 如申請專利範圍第1項之製法，其中氨生成試藥為乙酸銨。
  10. 如申請專利範圍第1項之製法，其中反應係在遮光條件下進行。
  11. 如申請專利範圍第1項之製法，其中R1 為1-丙基，Ra 為乙基；自由基起始試藥為偶氮雙基化合物；氧化劑為鹵代琥珀醯亞胺化合物或二鹵代乙內醯脲化合物；氨生成試藥為銨鹽；且使用具有式R1CHO之化合物。
  12. 如申請專利範圍第1項之製法，其中R1 為1-丙基，Ra 為乙基；自由基起始試藥為2,2’-偶氮雙(4-甲氧基-2,4-二甲基戊腈)；氧化劑為1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲；氨生成試藥為乙酸銨；使用具有式R1 CHO之化合物；且反應係在遮光條件下進行。
  13. 一種具有式(2)之化合物之製法， [式中，Ra 表示氫原子或C1 -C4 烷基]，其包括：於自由基起始試藥存在下，用氧化劑氧化具有式(1)之化合物， [式中，Ra 表示氫原子或C1 -C4 烷基]。
  14. 如申請專利範圍第13項之製法，其中Ra 為乙基；自由基起始試藥為偶氮雙基化合物；氧化劑為鹵代琥珀醯亞胺化合物或二鹵代乙內醯脲化合物。
  15. 如申請專利範圍第13項之製法，其中Ra 為乙基；自由基起始試藥為2,2’-偶氮雙(4-甲氧基-2,4-二甲基戊腈)；氧化劑為1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲；且反應係在遮光條件下進行。
  16. 一種具有式(13a)之化合物之製法， 其在反應步驟之一部份中包括如申請專利範圍第1至12項中任一項之製法。
  17. 一種具有式(13a)之化合物之製法， 其在反應步驟之一部份中包括如申請專利範圍第13至15項中任一項之製法。
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