JP2013006781A - ピラゾール化合物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
下記工程を含む一般式(5)で表されるピラゾール化合物の製造方法であって、第四工程で得られた第二アミン水溶液を第一工程における第二アミンの一部または全部として用いる、ピラゾール化合物の製造方法。
[2]第一工程で得られた一般式(3)で表されるジアルキルアミノアクリル酸エステルと一般式(2)で表されるカルボン酸ハライドを有機塩基存在下、溶媒中において反応させ、一般式(1)で表される2−アシル−3−アミノアクリル酸エステルを合成する第二工程、
[3]第二工程で得られた2−アシル−3−アミノアクリル酸エステルと一般式(4)で表される置換ヒドラジンとを有機溶媒を含む溶媒中において反応させ、一般式(5)で表されるピラゾール化合物と一般式(8)で表される第二アミンを含む反応器内容物を得る第三工程。
[発明2]
第三工程を水酸化アルカリ金属の存在下で反応させることを特徴とする発明1のピラゾール化合物の製造方法
一般式(3)で表されるジアルキルアミノアクリル酸エステルは、一般式(7)で表される3−アルコキシアクリル酸エステルと一般式(8)で表される第二アミンを反応させることで製造できる。
一般式(1)
一般式(1)
環化工程で得られた反応液には、ピラゾール化合物、第二アミン、アシル化工程で用いた有機塩基、有機溶媒(使用した場合に限る)、水、フッ化カリウム等の無機フッ化物(水酸化アルカリ金属を使用した場合)、無機水酸化物、ヒドラジン類等が含まれる。環化反応で水を使用した場合は反応後攪拌を停止することで、また、使用していない場合は反応後水を添加することで、反応液(反応器内容物)は有機層と水層の二層に分離し、有機層に、ピラゾール化合物、アシル化工程で用いた有機塩基および有機溶媒(使用した場合に限る)が、水層には、第二アミン、フッ化カリウム等の無機フッ化物(水酸化アルカリ金属を使用した場合)、無機水酸化物等が含まれる。有機層をフラッシュ蒸留してピラゾール化合物を取得することができ、一方、その際留去された塩基を含む溶媒は再度アシル化工程に使用することができる。また、有機層を水で洗浄して有機塩基を除去してから溶媒を留去してもピラゾール化合物を取得することができる。これらの方法で得られたピラゾール化合物は、さらに、加熱または減圧することで乾燥させることもできる。1,3−二置換ピラゾール−4−カルボン酸エステルに含まれる1,5−異性体は溶媒を用いた結晶化(晶折)により除去することができる。予め1,3−二置換ピラゾール−4−カルボン酸エステルとその異性体を加水分解して1,3−二置換ピラゾール−4−カルボン酸に変換してから再結晶化することもできる。また、異性体を含むこれらエステルまたは酸は、吸着カラム等を用いてさらに精製することもできる。
吹き込み管、温度計、ドライアイスコンデンサーを備え、窒素シールした300ml三口フラスコに、実施例3で得たDMAM10.8g(0.083モル)、トルエン49g、トリエチルアミン9.3gを仕込み、攪拌しながら水浴で20℃に冷却した。そこへ、ジフルオロ酢酸フルオライド(純度95%)9.3gを0.2g/分の速度で吹き込み管から反応器に導入した。導入後、反応液の温度を30℃として1時間攪拌を継続して、反応を終了し、反応液を水36gで二回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、トルエンを留去してDFAAMを17.4g得た。ガスクロマトグラフィ分析したところ、DFAAM99,2面積%であった。収率94%。
吹き込み管、温度計、ドライアイスコンデンサーを備え、窒素シールした200ml三口フラスコに、DMAM14.5(0.1124モル)g、トルエン68g、トリエチルアミン13gを仕込み、攪拌しながら水浴で20℃に冷却した。そこへ、ジフルオロ酢酸フルオライド(純度95%)を1g/分の速度で吹き込み管から反応器に導入した。導入後、反応液の温度を30℃として1時間攪拌を継続して、反応を終了した。DFAAMトルエン溶液を108g得た。
滴下ロート、温度計を備え、窒素風船でシールした500ml三口フラスコに、水9.0g、トルエン100ml、モノメチルヒドラジン6.0g(0.13モル)、水酸化カリウム8.6gを仕込み、攪拌しながら−15℃の低温恒温槽で−10℃以下に冷却した。そこへ、実施例5で得たDFAAMトルエン溶液108gを滴下ロートから内温が−10℃を超えないように徐々に滴下した。滴下終了後−12℃で1時間攪拌を継続した後、0℃に昇温し水100mlを添加した。分液ロートで有機層を分取し、水100mlで水洗してから、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して得た溶液をフラッシュ蒸留して粗ピラゾールを20.5g得た。留出液は190gで、ガスクロマトグラフ分析したところ、トリエチルアミン4.1面積%、トルエン95.8面積%であった。検出器感度補正後の含有量はトリエチルアミン11.0g(回収率88.3%)、トルエン179.0gであった。粗ピラゾールをガスクロマトグラフ分析したところ全ピラゾール純度99.3面積%であり、1,3−異性体98.5に対して1,5−異性体が1.5の比率(面積比)で存在していた。実験を通して230gのジメチルアミン水溶液を得た。
温度計、ドライアイスコンデンサー、滴下ロートを備えた500ml三口フラスコにMAMEを17.4g(0.15モル)、トルエンを50.0g仕込み氷浴で冷却した。実施例6で得られたジメチルアミン水溶液(計算上2.4質量%のジメチルアミンを含有。)230gを滴下ロートより内温が10℃を超えないように10g/分で滴下した。滴下後、温度調節可能な水バスに替えて、内温30℃で4時間攪拌した。分液ロートで有機層を回収し、水層にトルエン90gを添加して有機層を回収し、両方の有機層を合わせてから、エバポレーターでトルエンを留去して、有機物14.6gを得た。減圧蒸留して得た主留12.0gをガスクロマトグラフィ分析したところ、DMAM98,8面積%、MAME0.1面積%であった。DMAM収率81.8%。
Claims (2)
- 下記工程を含む一般式(5)で表されるピラゾール化合物の製造方法であって、第四工程で得られた第二アミン水溶液を第一工程における第二アミンの一部または全部として用いる、ピラゾール化合物の製造方法。
[1]一般式(7)で表される3−メトキシ−アクリル酸エステルと一般式(8)で表される第二アミンを水の存在下で反応させ、一般式(3)で表されるジアルキルアミノアクリル酸エステルを合成する第一工程
[2]第一工程で得られた一般式(3)で表されるジアルキルアミノアクリル酸エステルと一般式(2)で表されるカルボン酸ハライドを有機塩基存在下、溶媒中において反応させ、一般式(1)で表される2−アシル−3−アミノアクリル酸エステルを合成する第二工程、
[3]第二工程で得られた2−アシル−3−アミノアクリル酸エステルと一般式(4)で表される置換ヒドラジンとを有機溶媒を含む溶媒中において反応させ、一般式(5)で表されるピラゾール化合物と一般式(8)で表される第二アミンを含む反応器内容物を得る第三工程。
[4]第三工程で得られた反応器内容物に水を添加するかまたは添加しないで、有機層と水層からなる二層を形成させ、有機層から一般式(5)で表されるピラゾール化合物を取得し、かつ、一般式(8)で表される第二アミンを含む第二アミン水溶液を得る第四工程。
- 第三工程を水酸化アルカリ金属の存在下で反応させることを特徴とする請求項1に記載のピラゾール化合物の製造方法
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