KR101566536B1

KR101566536B1 - 로수바스타틴 중간체인 (E)-t-부틸 2-(6-(2-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸,메틸설폰아미도)피리미딘-5-일)비닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 제조 방법

Info

Publication number: KR101566536B1
Application number: KR1020130131690A
Authority: KR
Inventors: 고승환; 김경일; 고영리; 박용묵; 정훈휘
Original assignee: 웰이앤씨 주식회사
Priority date: 2013-10-31
Filing date: 2013-10-31
Publication date: 2015-11-05
Also published as: KR20150050190A

Abstract

본 발명은 고지혈증 치료에 널리 사용되는 로수바스타틴의 중간체인 (E)-t-부틸 2-(6-(2-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸,메틸설폰아미도)피리미딘-5-일)비닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 제조 방법에 따르면, 고순도의 고체 형태의 광학활성을 갖는 t-부틸 2-((4R,6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4일)아세테이트를 사용하여 로수바스타틴 중간체 (E)-t-부틸 2-(6-(2-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸,메틸설폰아미도)피리미딘-5-일)비닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트를 고순도 및 일정한 순도의 고체로 용이하게 대량 생산할 수 있다.

Description

로수바스타틴 중간체인 (E)-t-부틸 2-(6-(2-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸,메틸설폰아미도)피리미딘-5-일)비닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 제조 방법{Process for the preparation of (E)-tert-butyl-2-(6-(2-(4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl,methylsulfonamido)pyrimidin-5-yl)vinyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl)acetate as a rosuvastatine intermediate}

본 발명은 (E)-t-부틸 2-(6-(2-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸,메틸설폰아미도)피리미딘-5-일)비닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 제조방법에 관한 것이며, 보다 구체적으로, HMG-CoA 환원 저해제인 로수바스타틴(Rosuvastatine)을 제조하기 위한 로수바스타틴 중간체로서 (E)-t-부틸 2-(6-(2-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸,메틸설폰아미도)피리미딘-5-일)비닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.

일반적으로, HMG-CoA 환원제(3-hydroxy-3-methyl-glutaryl coenzyme A reductase)의 활성을 저해하는 작용기전을 통해 콜레스테롤 저하 효과를 나타내는 의약품을 ‘스타틴(statin)' 이라고 하는데, 이 중 가장 먼저 개발된 제 1세대 스타틴으로는 미생물 발효산물인 심바스타틴(Simvastatin), 로바스타틴(Lovastatin), 프라바스타틴(Pravastatin) 등이 있고, 제 2세대 스타틴으로는 합성 물질인 아토르바스타틴(Atorvastatin), 플루바스타틴(Fluvastatin), 로수바스타틴(Rosuvastatin), 피타바스타틴(Pitavastatin) 등이 있다. 이러한 콜레스테롤 저하 효과로 스타틴 및 이의 중간체들의 상업적인 생산 기술이 많이 연구되어져 오고 있다.

현재 아토르바스타틴과 로수바스타틴이 스타틴(statin) 계열에서 최선두 주자로 가장 많이 판매되고 있다. 특히, 로수바스타틴은 고지질혈증의 치료에 널리 사용되는 바, 다양한 구조의 로수바스타틴 중간체들(예를 들면, 하기 화학식 1의 화합물) 및 로수바스타틴과 그 약학적으로 허용 가능한 염의 상업적 규모의 제조방법에 대해 많은 연구가 진행되고 있다:

(화학식 1)

또한, 광학 활성을 갖는 t-부틸 2-((4R, 6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트는 하기 화학식 2의 구조를 갖는 키랄 중간체로서, HMG-CoA 환원 저해제인 로수바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴 등의 제조에 있어서 매우 중요한 핵심 중간체이다.

(화학식 2)

상기 화학식 2의 화합물은 하기 화학식 3의 t-부틸 2-((4R, 6S)-6-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트로부터 통상적으로 알려진 방법인 스원 산화반응(Swern oxidation) 또는 TEMPO((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)옥실: (2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-yl)oxyl)를 이용한 산화반응을 통해 합성할 수 있는 것으로 보고되어 있다.

(화학식 3)

그러나, 종래 방법에 따른 화학식 2의 화합물의 제조 시, 대부분의 제조 과정에서 얻어지는 생성물들이 열과 보관성에 안정하지 못한 액체이므로 상업적 대량 생산 시 정제에 어려움이 있어 일정한 순도를 갖는 화학식 2의 화합물의 제조에 어려움이 있었다.

예를 들어, 미국특허 제4,970,313호에 따르면, 상기 화학식 3의 t-부틸 2-((4R,6S)-6-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4일)아세테이트, 옥살일 클로라이드(oxalyl chloride) 및 디메틸술폭사이드(DMSO:dimethylsulfoxide)를 메틸렌클로라이드 용매 하에서 반응시켜 상기 화학식 2의 화합물을 제조한다. 그러나, 이 제조 방법은 유독하고 고가인 옥살일 클로라이드를 사용함으로써 다루기가 용이 하지 않는 문제가 있다. 또한 -78^oC의 극저온에서 반응이 진행되어져야 하기 때문에 경제적, 산업적인 측면에서의 적용이 용이하지 못한 단점이 있으며, 반응 시 발열에 의한 온도 제어가 용이하지 못하여 75~90%(GC 분석치)의 일정하지 못한 순도의 화학식 2의 화합물을 액체로 얻는 문제점이 있다. 또한 제품 보관 시 순도가 떨어지는 보관성의 문제도 있다.

한편, 미국 특허 제7,161,004호에 따르면, TEMPO와 NaOCl 및 NaBr을 이용하여 상기 화학식 2의 화합물을 제조하는 방법이 개시되어 있으나, 이 제조방법 또한 급격한 발열로 인한 온도 제어가 용이하지 않아 과도한 산화반응으로 이어지는 문제가 있으며, 상업적으로 적용하기에는 여전히 경제적 부담이 있다. 아울러 화학식 2의 화합물이 액체 상태로 얻어지므로 상업적 대량 생산 시 정제에 어려움이 있고, 일정한 순도를 갖는 화합물을 제조하기 어려우며, 열에 안정하지 못하여 보관성이 떨어지는 문제점이 있다.

아울러 공지된 방법에 의해 제조된 상기 화학식 2의 화합물을 사용하여 로수바스타틴 등을 제조할 경우에는 WO 00/49014에 기재되어 있는 바와 같이, 화학식 2의 화합물을 반응시킨 후 생성되는 물질에 대해 매우 복잡하고 긴 정제과정을 거쳐야 하는 문제점이 있다. 이는 공지된 방법에 의할 경우, 상기 화학식 2의 화합물이 액체 상태로 얻어지기 때문에, 불안정하여 보관 중 또는 반응 중에 화학순도가 떨어져 더 많은 불순물이 발생하기 때문인 것으로 생각된다.

따라서, HMG-CoA 환원 저해제 중 스타틴 계열 약물, 특히 로수바스타틴의 제조 시 핵심 중간체들인 상기 화학식 1의 화합물 및 상기 화학식 2의 화합물을 고순도 및 일정한 순도의 고체 상태로 상업적으로 대량 생산할 수 있는 경제적이며 효과적인 제조 방법의 개발이 절실히 요구되어 왔다.

(특허 문헌 0001) 1. WO 00/49014, 출원인: 아스트라제네카 유케이 리미티드 (특허 문헌 0002) 2. WO 10/0023678 출원인: Biocon Limited (특허 문헌 0003) 3. WO 04/052867 출원인: 란박시 (특허 문헌 0004) 4. WO 03/097614 출원인: 란박시 (특허 문헌 0005) 5. WO 05/092867 출원인: AVECIA

본 발명자들은 다양한 HMG-CoA 환원 저해제의 핵심 중간체들인 상기 화학식 1 및 화학식 2의 화합물을 상업적으로 대량생산하는 데 있어서 야기되는 기술적 문제를 극복하고자 예의 연구 검토한 결과, 고분자 지지된 TEMPO를 이용하여 상기 화학식 2의 화합물을 고순도 및 일정한 순도의 고체 상태로 제조할 수 있음을 발견하고, 이를 이용하여 화학식 1의 화합물 또한 고순도 및 일정한 순도의 고체 상태로 제조할 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 로수바스타틴의 핵심 중간체인 상기 화학식 1의 화합물을 상업적 규모의 고체 상태로 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 고체 상태의 상기 화학식 2의 화합물을 사용하여 고순도 및 일정한 수율의 고체 상태로 상기 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 화학식 1의 화합물을 이용하여 고순도의 로수바스타틴을 상업적 규모로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위한 본 발명은, (a) 하기 화학식 3의 t-부틸2-((4R,6S)-6-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4일)아세테이트를 하기 화학식 4의 고분자 지지된 TEMPO를 이용하여 산화 반응시켜서 하기 화학식 2의 t-부틸2-((4R,6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4일)아세테이트를 고체 상태로 얻는 단계; 및 (b) 얻어진 고체 상태의 하기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 5의 화합물을 염기 존재하에서 70 내지 80^oC에서 결합 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 로수바스타틴 중간체 (E)-t-부틸 2-(6-(2-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸,메틸설폰아미도)피리미딘-5-일)비닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 제조 방법을 제공하는 것이다:

(화학식 1)

(화학식 2)

(화학식 3)

(화학식 4)

상기 식에서, P는 유기 또는 무기 고분자 지지체이고, m은 0 또는 1이다.

(화학식 5)

본 발명의 한 구체적인 실시형태에 있어서, 본 발명에 따른 로수바스타틴 중간체 (E)-t-부틸 2-(6-(2-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸,메틸설폰아미도)피리미딘-5-일)비닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 제조 방법은; (i) 하기 화학식 3의 t-부틸2-((4R,6S)-6-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4일)아세테이트를 반응 용매에 용해시킨 다음, 염기를 부가하는 단계; (ii) 생성된 혼합용액에 보조 산화제를 부가한 다음, 산화제를 서서히 부가하는 단계; (iii) 생성된 혼합용액에 하기 화학식 4의 고분자 지지된 TEMPO를 반응 용매에 용해시킨 용액을 적가하고 교반하는 단계; 및 (iv) 얻어진 고체 상태의 하기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 5의 화합물을 염기 존재하에서 70 내지 80^oC에서 결합반응시키는 단계를 포함하며, 하기 화학식 1을 만족한다.

이하, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 보다 상세히 설명하고자 한다.

상기 화학식 3의 화합물은 공지된 방법으로 제조하거나 시중에서 구입하여 사용할 수 있다.

상기 화학식 4의 고분자 지지된 TEMPO는 하나 이상의 TEMPO 부분(moiety)이 유기 또는 무기 고분자 지지체에 결합되어 있는 화합물로서, 상기 고분자는 폴리스티렌, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐에테르, 폴리에테르, 폴리노보르넨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 유기 고분자 및 실리카와 같은 무기 고분자를 모두 포함한다.

구체적으로, 상기 화학식 4의 고분자 지지된 TEMPO로는 하기 화학식 6의 화합물(PIPO-TEMPO), 하기 화학식 7의 화합물(PHDM-TEMPO), 하기 화학식 8의 화합물(실리카-TEMPO), 하기 화학식 9 내지 15의 화합물 등을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

(화학식 6)

(화학식 7)

(화학식 8)

(화학식 9)

(화학식 10)

(화학식 11)

(화학식 12)

(화학식 13)

(화학식 14)

(화학식 15)

상기 식에서,

R₁은 C₁-C₁₂의 알킬기, 보다 바람직하게는 1,1,3,3-테트라메틸부틸이고,

n은 3 내지 200의 정수이다.

본 명세서에서 사용된 C₁-C₁₂의 알킬기는 탄소수 1개 내지 12개로 구성된 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 의미하며, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.

상기 고분자 지지된 TEMPO는 공지된 방법으로 제조하거나 시중에서 구입하여 사용할 수 있다. 상기 고분자 지지된 TEMPO의 사용량은 화학식 3의 화합물에 대해 바람직하게는 0.001 내지 0.04 당량 범위이다.

상기 산화반응에서 산화제로는 차아염소산나트륨(NaOCl), 옥손(oxone), 데스-마틴 시약(Dess-Martin reagent) 등을 사용할 수 있으며, 차아염소산나트륨(NaOCl)을 사용하는 것이 가장 바람직하다.

상기 보조 산화제로는 할로겐화 알칼리금속, 할로겐화 알칼리토금속 등을 사용할 수 있으며, 브롬화나트륨(NaBr)을 사용하는 것이 가장 바람직하다.

상기 단계(i)의 염기로는 알칼리금속의 탄산염, 하이드록사이드, 하이드라이드, 알콕사이드 또는 알킬화합물, 알칼리토금속의 탄산염, 하이드록사이드, 하이드라이드, 알콕사이드 또는 알킬화합물 등을 사용할 수 있으며, 탄산수소나트륨(NaHCO₃)을 사용하는 것이 가장 바람직하다. 상기 염기를 사용하여 혼합용액의 pH를 8.5 내지 9.5로 조절하여 반응을 진행하는 것이 바람직하다.

상기 단계(i) 또는 (iii)의 반응 용매로는 헥산, 벤젠 및 톨루엔과 같은 지방족 또는 방향족 탄화수소, 아세톤 및 메틸에틸케톤과 같은 케톤, 에틸아세테이트와 같은 에스테르, 디클로로메탄, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 디메틸에테르, 디이소프로필에테르 및 테트라히드로퓨란과 같은 에테르, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 부탄올과 같은 알코올, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴 등을 사용할 수 있으며, 이들을 단독 혹은 혼합하여 사용할 수 있다. 가장 바람직하게는 톨루엔을 사용한다.

상기 단계 (a), (i), (ii) 및 (iii)의 반응온도는 바람직하게는 -20 내지 5℃ 범위이며, 보다 바람직하게는 -15 내지 -5℃ 범위이다.

단계 (a) 및 (iii)에서 생성된 상기 화학식 2의 화합물은 통상의 회수 방법에 따라 간단하고 용이하게 고체 상태로 회수할 수 있으며, 이를 재결정에 의해 추가로 정제할 수 있다. 상기 재결정은 헵탄을 사용하는 것이 가장 바람직하다.

전술한 상기 화학식 1의 화합물의 제조 방법에서 단계 (b) 및 (iv)의 결합반응은 하기 반응식 1로 표시된다:

(반응식 1)

(화학식 1)

(화학식 2)

(화학식 5)

상기 반응식 1의 용매로는 지방족 또는 방향족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 에테르류, N,N-디메틸포름아미드 등 다양한 극성 및 비극성 유기용매 하에서 염기 조건으로 수행하는 것이 바람직하다. 그러나 상기 용매를 사용할 경우 용매 추출 및 농축 등 정제 과정이 복잡하다. 따라서 복잡한 정제과정 생략이 가능한 디메틸설폭사이드(DMSO)를 사용하는 것이 바람직하다.

상기 염기로는 알칼리금속의 탄산염, 하이드록사이드, 하이드라이드, 알콕사이드 또는 알킬화합물, 또는 알칼리토금속의 탄산염, 하이드록사이드, 알콕사이드 또는 알킬화합물 등을 사용할 수 있으며, 탄산칼륨(K₂CO₃)을 사용하는 것이 가장 바람직하다.

상기 반응 온도는 바람직하게는 50 내지 90^oC 범위이며, 보다 바람직하게는 70내지 80^oC 범위이다.

상기 반응 시간은 2 시간인 것이 바람직하다.

상기 반응식에서 고체의 화학식 2의 화합물과 화학식 5의 화합물의 반응 몰비는 1:1.2가 가장 바람직하다.

상기 반응식에서 화학식 5의 화합물과 염기의 반응 몰비는 1:1.5가 가장 바람직하다.

상기 단계 (b) 및 (iv)에서 생성된 상기 화학식 1의 화합물은 통상의 회수 방법에 따라 간단하고 용이하게 고체 상태로 회수할 수 있으며, 수득물을 추가로 결정화시킬 수 있다. 결정화 용매로는 알코올과 물의 비를 3:2로 사용한다. 결정화 용매 중의 알코올은 메탄올, 에탄올, n-프로필알코올 또는 이소프로필알코올이 바람직하며, 이소프로필알코올이 가장 바람직하다.

상기 단계 (a) 또는 (iii)에서 수득한 화학식 2의 화합물을 이용하여 상기 결합반응을 시킬 경우에는 복잡하고 긴 정제과정 없이 간단하게 화학식 1의 로수바스타틴 중간체를 고순도 및 고수율로 제조할 수 있다.

다른 한편으로 본 발명은

(a) 하기 화학식 3의 t-부틸2-((4R,6S)-6-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4일)아세테이트를 하기 화학식 4의 고분자 지지된 TEMPO를 이용하여 산화반응시켜서 하기 화학식 2의 t-부틸2-((4R,6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4일)아세테이트를 고체 상태로 얻는 단계;

(b) 얻어진 고체 상태의 하기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 5의 화합물을 염기 존재하에서 70 내지 80^oC에서 결합반응시켜 하기 화학식 1의 로수바스타틴 중간체인 (E)-t-부틸 2-(6-(2-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸,메틸설폰아미도)피리미딘-5-일)비닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트를 얻는 단계; 및

(c) 하기 화학식 1의 로수바스타틴 중간체의 디올 보호기를 제거하고 t-부틸기를 제거하는 단계를 포함하는 하기 화학식 16의 로수바스타틴의 제조 방법에 관한 것이다:

(화학식 1)

(화학식 2)

(화학식 3)

(화학식 4)

상기 식에서,

P는 유기 또는 무기 고분자 지지체이고, m은 0 또는 1이다.

(화학식 5)

(화학식 16)

이하, 본 발명에 따른 로수바스타틴의 제조 방법을 보다 상세히 설명하고자 한다.

상기 단계 (a) 및 (b)는 상술한 화학식 2의 화합물 및 화학식 1의 화합물을 얻는 반응과 동일하므로 중복을 피하기 위해 기재를 생략한다.

상기 단계(c)에서는 공지된 방법에 따라 산으로 처리하여 디올 보호기를 제거한 다음, 염기로 처리하여 t-부틸기를 제거할 수 있다.

본 발명의 제조 방법에 따르면, 고분자 지지된 TEMPO를 사용하여 급격한 발열을 제어하며 짧은 반응 시간 내에 일정한 고순도(97% 이상, GC 분석치)의 고체인 화학식 2의 화합물을 얻을 수 있으며, 이 화합물을 다음 단계에 사용하여 디메틸설폭사이드 용매하에서 무기염기하에 짧은 반응 시간을 거쳐 일정한 고순도(99% 이상, HPLC 분석치)의 흰색 고체인 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다.

본 발명의 제조방법에 따르면, 고체의 화학식 2의 화합물을 사용함으로써 상기 화학식 1의 화합물을 용이하게 경제적으로 대량 생산할 수 있다. 선행 특허문헌에 제시된 방법들은 상기 화학식 2의 화합물이 액체 상태로 함량이 일정하지 않아 반응 완결이 쉽지 않고, 고가의 화학식 2의 화합물의 사용 당량을 최소량으로 제한할 수가 있다. 또한, 화학식 1의 화합물을 추가적인 정제 없이 손쉽게 얻을 수 있는 잇점이 있다.

본 발명의 제조방법에 따르면, 고 순도 및 일정한 순도의 고체로 상기 화학식 1의 화합물을 용이하게 대량 생산할 수 있다. 종래 방법인 액체 상태의 화학식 2의 화합물을 사용하는 공정은 액체 상태의 화학식 2의 화합물의 불안정한 물성에 의해 함량이 일정치 않고 일정한 순도 및 수율을 장담할 수 없다. 본 발명에서는 고체의 화학식 2의 화합물을 사용함으로써 화학식 1의 로수바스타틴 중간체 및 로수바스타틴을 안정한 수율 및 순도로 제공할 수 있다.

이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.

본 발명의 실시예에서 사용된 시약은 별다른 언급이 없는 한, Aldrich 사, TCI 사, Aross 사로부터 구입한 것이며, ¹H-NMR은 Varian 300MH를 사용하고 Mass는 Varian 500-MS(LC-MS,ESI)를 사용하였으며 GC는 Agilent 6890을 사용하여 측정한 값이다.

제조예 1 : t-부틸 2-((4R,6S)-6-포르밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 제조

반응 용기에 t-부틸 2-((4R,6S)-6-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4일)아세테이트(335g, 1.3mol)를 톨루엔 용매(6.7L)에 용해 후, 혼합물을 -15^oC로 냉각하여 탄산수소나트륨(NaHCO₃, 487g, 5.8mol)을 혼합물에 첨가 하였다. 발열에 주의하며 브롬화나트륨(NaBr, 131g, 1.3mol)을 일시 투입 후 -10^oC 이하를 유지하여 차아염소산나트륨(NaOCl, 798ml, 1.42mol)을 서서히 투입한다. 생성된 혼합 용액에 PIPO-TEMPO(0.001당량, 0.838g, 0.0013mol)를 톨루엔 용매(300ml)에 용해 후 -5^oC 이하를 유지하며 서서히 적가 후 -5^oC 이하를 유지 하면서 30 분 동안 교반한다. 반응이 완결되면 Na₂S₂O₃(1.5L)를 투입하고 상온에서 20분간 교반하여 반응을 종결시킨 후, 층 분리하여 유기층을 회수한다. 수층은 톨루엔 용매(1L)를 사용하여 2회 추가 세척하고, 회수된 유기층을 Na₂SO₄로 무수 처리하여 여과하였다. 수득된 유기층을 감압 농축하여 고체 생성물을 얻은 후, 헵탄으로 재결정하여 상기 화학식 2의 표제 화합물을 고순도 고체로 수득(199g, 수율: 65%, 아주 옅은 황백색 고체, GC 분석치 : 98% 이상)하였다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 1.40(s, 9H), 1.42(s, 3H), 1.45(s, 3H), 1.81-1.85(m, 1H), 2.36-2.50(dd, 3H, J₁=24.7, J₂=7.1 Hz), 4.31-4.35(m, 2H); ¹³C NMR(75MHz, CDCl₃) δ 14.2, 21.7, 22.6, 24.5, 27.5, 33.3, 37.2, 60.5, 61.1, 61.8, 74.9, 93.3, 164.4, 172.4; Mass[M+Na]⁺ : 367. 융점 59 ~ 61^oC

제조예 2: 포스포니움[4-(4- 플루오로페닐 )-6-(1- 메틸에틸 )-2[메틸( 메틸메틸설포닐 )아미노]-5- 피리미디닐 ] 메틸 ] 트리페닐브로마이드의 제조

반응용기에 출발물질(200g, 0.48mol)을 톨루엔 3L에 용해한 후 트리페닐포스핀(132.3g, 0.5mol)을 더한다. 120℃에서 환류하면서 3시간 교반시켰다. 반응 확인 후 반응용액을 0℃로 냉각한 후 고체를 여과하고 냉각된 톨루엔 1L로 세척한 다음 헵탄 1L로 재세척하여 건조시켜 흰색의 고체로 화학식 5의 표제화합물을 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 0.92(d, 6H), 3.21(m, 1H), 3.49(s, 3H), 3.55(s, 3H), 5.25(s, 2H), 7.21(t, 2H), 7.32-7.52(m, 15H), 7.81(t, 2H)

실시예 1: t-부틸 2-((4R,6S)-6-((E)-2-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸메틸설폰아미도)피리미딘-5-일)비닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 제조

제조예 2에서 제조한 화합물 (11g, 16.2mmol)과 제조예 1에서 제조한 화합물(5.01g, 19.4mmol)을 디메틸설폭사이드 30ml에 용해하고 상온에서 10분 동안 교반 후에 탄산칼륨(3.35g, 24.3mmol)을 투입하고 70℃에서 2시간 교반하였다. 반응완료 확인 후 온도를 유지하며 이소프로필알코올 90ml를 투입하고 H₂O 60ml를 투입하여 70~80^oC에서 20min 환류 후 서서히 냉각하여 결정을 형성시킨 후, 상온에서 30분 동안 교반하고 침전물을 감압 여과한다. (7.48g, 수율: 80%, HPLC : 99.5%, 흰색 고체)

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 1.15(q, 1H), 1.27(d, 6H), 1.40(s, 3H), 1.46(s, 9H), 1.49(s, 3H), 1.56(m, 1H), 2.28-2.32(m, 1H), 2.42-2.47(m, 1H), 3.38(m, 1H), 3.52(s, 3H), 3.57(s, 3H), 4.28(m, 1H), 4.42(m, 1H), 5.46(dd 1H), 6.50(dd, 1H), 7.08(t, 2H), 7.66(m, 2H); Mass[M+Na]⁺ : 578; 융점 150 ~ 153^oC

실시예 2: (3R,5S,6E)-7-(4-(4- 플루오로페닐 )-6-이소프로필-2-(N- 메틸메틸설 폰아미도)피리미딘-5-일)-3,5- 디히드록시헵트 -6- 에노에이트의 제조

실온에서 실시예 1에서 제조한 화합물 3g을 ACN 30mL에 녹인 다음 9mL 1N HCl을 더한다. 실온에서 8 시간 동안 교반하여 반응을 완료 시킨다. 이 반응물을 냉각하여 0^oC로 유지한 다음, 0.9g 10% NaOH 수용액을 더한다. 반응물을 실온으로 올린 다음 4시간 동안 교반하여 반응을 완료 시킨다. 여기에 물을 더하여 반응을 정지 시키고 이후 3mL의 1N HCl를 천천히 적가하여 pH가 8.0이 되게 한다. 물층을 메틸렌클로라이드로 세척하여 물층을 분리한다. 여기에 2.7g의 CaCl₂를 더한 후에 실온에서 약 30분간 교반한다. 반응액을 15^oC 아래로 유지하여 고체를 생성시킨 다음 여과한다. 물로 씻어준 다음 최종 물질 로수바스타틴을 감압 건조하여 흰색 고체의 칼슘염 2.6g의 수율로 얻었다. ¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 1.22(m, 6H), 1.31(m, 1H), 1.51(m, 1H), 1.90(m, 1H), 2.19(m, 1H), 3.33(m, 1H), 3.38(s, 3H), 3.55(s, 3H), 3.64(m, 1H), 4.19(m, 1H), 5.49(dd 1H), 6.43(dd, 1H), 7.31(t, 2H), 7.78(m, 2H).

본 명세서와 도면에 개시된 본 발명의 실시 예들은 이해를 돕기 위해 특정 예를 제시한 것에 지나지 않으며, 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다. 여기에 개시된 실시 예들 이외에도 본 발명의 기술적 사상에 바탕을 둔 다른 변형 예들이 실시 가능하다는 것은, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명한 것이다.

Claims

(a) 하기 화학식 3의 t-부틸 2-((4R,6S)-6-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트를 하기 화학식 4의 고분자 지지된 TEMPO를 이용하여 산화반응시켜 하기 화학식 2의 t-부틸 2-((4R,6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트를 고체로 얻는 단계;
(b) 고체 상태의 하기 화학식 2의 t-부틸 2-((4R,6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트와 하기 화학식 5의 화합물을 염기 존재하에서 70에서 80^oC에서 결합반응시키는 단계; 및
(c) 얻어진 화학식 1의 화합물을 알코올과 물의 비를 용적비로 3:2로 한 결정화 용매로 결정화시키는 단계;를 포함하는 하기 화학식 1의 (E)-t-부틸 2-(6-(2-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸,메틸설폰아미도)피리미딘-5-일)비닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 제조방법:
(화학식 1)

(화학식 2)

(화학식 5)

(화학식 3)

(화학식 4)
고분자 지지된 TEMPO

상기 식에서, P는 유기 또는 무기 고분자 지지체이고, m은 0 또는 1이다.
(i) 하기 화학식 3의 t-부틸2-((4R,6S)-6-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4일)아세테이트를 반응 용매에 용해시킨 다음, 염기를 부가하는 단계;
(ii) 생성된 혼합용액에 보조 산화제를 부가한 다음, 산화제를 서서히 부가하는 단계;
(iii) 생성된 혼합용액에 하기 화학식 4의 고분자 지지된 TEMPO를 반응 용매에 용해시킨 용액을 적가하고 교반하는 단계;
(iv) 얻어진 고체 상태의 하기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 5의 화합물을 염기 존재하에서 70 내지 80^oC에서 결합반응시키는 단계; 및
(v) 얻어진 화학식 1의 화합물을 알코올과 물의 비를 용적비로 3:2로 한 결정화 용매로 결정화시키는 단계;
를 포함하는 하기 화학식 1의 (E)-t-부틸 2-(6-(2-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸,메틸설폰아미도)피리미딘-5-일)비닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 제조 방법:
(화학식 1)

(화학식 2)

(화학식 5)

(화학식 3)

(화학식 4)
고분자 지지된 TEMPO

상기 식에서, P는 유기 또는 무기 고분자 지지체이고, m은 0 또는 1이다.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 염기는 알칼리금속의 탄산염, 하이드록사이드, 하이드라이드, 알콕사이드 또는 알킬화합물, 알칼리토금속의 탄산염 중에서 선택하는 것을 특징으로 하는 화학식 1 화합물의 제조방법.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 염기는 탄산칼륨(K₂CO₃)인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 화학식 2의 화합물과 화학식 5의 화합물을 결합반응시키는 단계의 반응 용매는 디메틸설폭사이드(DMSO)인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 화학식 2의 화합물과 화학식 5의 화합물을 결합반응시키는 단계의 반응온도는 70^oC이고, 반응시간은 2시간인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
삭제
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 알코올이 메탄올, 에탄올, n-프로필알코올 또는 이소프로필알코올 중에 선택하는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
제8항에 있어서,
상기 알코올이 이소프로필알코올인 것을 특징으로 하는 화학식1의 화합물의 제조 방법.
제1항 또는 제2항의 방법에 따라 제조된 하기 화학식 1의 로수바스타틴 중간체:
(화학식 1)
(a) 하기 화학식 3의 t-부틸2-((4R,6S)-6-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4일)아세테이트를 하기 화학식 4의 고분자 지지된 TEMPO를 이용하여 산화반응시켜서 하기 화학식 2의 t-부틸2-((4R,6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4일)아세테이트를 고체 상태로 얻는 단계;
(b) 얻어진 고체 상태의 하기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 5의 화합물을 염기 존재하에서 70 내지 80^oC에서 결합반응시켜 하기 화학식 1의 로수바스타틴 중간체인 (E)-t-부틸 2-(6-(2-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸,메틸설폰아미도)피리미딘-5-일)비닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트를 얻는 단계;
(c) 하기 화학식 1의 로수바스타틴 중간체의 디올 보호기를 제거하고 t-부틸기를 제거하는 단계; 및
(d) 얻어진 화학식 1의 화합물을 알코올과 물의 비를 용적비로 3:2로 한 결정화 용매로 결정화시키는 단계;
를 포함하는 하기 화학식 16의 로수바스타틴의 제조 방법:
(화학식 1)

(화학식 2)

(화학식 3)

(화학식 4)

상기 식에서, P는 유기 또는 무기 고분자 지지체이고, m은 0 또는 1이다.
(화학식 5)

(화학식 16)