JP3989934B2 - アズレン誘導体及びその塩 - Google Patents
アズレン誘導体及びその塩 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3989934B2 JP3989934B2 JP2004525831A JP2004525831A JP3989934B2 JP 3989934 B2 JP3989934 B2 JP 3989934B2 JP 2004525831 A JP2004525831 A JP 2004525831A JP 2004525831 A JP2004525831 A JP 2004525831A JP 3989934 B2 JP3989934 B2 JP 3989934B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substituent
- lower alkyl
- anhydro
- lower alkylene
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
Description
本発明は、特定の一般式で示されるアズレン誘導体及びその塩に関する。さらに詳しくは、医薬、特に、Ｎａ＋−グルコース共輸送体阻害剤として、例えば、インスリン依存性糖尿病（１型糖尿病）、インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）等の糖尿病の他、インスリン抵抗性疾患、及び肥満を含む各種糖尿病関連疾患の治療、並びにこれらの予防に有効なアズレン誘導体及びその塩に関する。
近年、高血糖を速やかに正常化し、同時に体内のエネルギーバランスを改善する抗糖尿病薬として、腸管及び腎臓での糖再吸収を行うＮａ＋−グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）を阻害する薬剤（Ｎａ＋−グルコース共輸送体阻害剤）が求められている。このようなＮａ＋−グルコース共輸送体阻害剤は、インスリン依存性糖尿病（１型糖尿病）、インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）等の糖尿病の他、インスリン抵抗性疾患、及び肥満を含む各種糖尿病関連疾患の優れた治療剤並びに予防剤として期待されている。
従来、Ｎａ＋−グルコース共輸送体阻害剤として用いられる化合物としては、例えば、Ｗｅｌｃｈ Ｃ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｒ．，１９８９，１１９（１１）１６９８に記載されたフロリジンや、例えば、Ｈｏｎｇｕ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９８，４６（１）２２、及び特開平１１−２１２４３号公報に記載された合成Ｏ−配糖体が知られている。これらの化合物は、腎臓に存在するＮａ＋−グルコース共輸送体を阻害することにより、過剰の糖を尿糖として体外に***し、血糖を降下させることが報告されている。
しかしながら、これらの化合物は、いずれも糖とアグリコン部とがＯ−グルコシド結合してなるＯ−配糖体であり、経口吸収されると小腸に存在するグルコシダーゼ等により加水分解され、作用が消減してしまうという問題があった。
また、フロリジンの場合、アグリコン部であるフロレチンは促進拡散型の糖輸送体を強力に阻害することが知られている。例えば、ラット静脈にフロレチンを投与すると脳内グルコース濃度が減少するという悪影響が報告されている（例えば、Ｓｔｒｏｋｅ，１９８３，１４，３８８）。更に、フロレチンはビタミンＣのトランスポーターを阻害することも知られている（ｗａｎｇ，Ｙ ｅｔ．ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０００，２６７，４８８−４９４）。
そこで、Ｏ−配糖体のグルコシド結合の酸素を炭素に変換したＣ−配糖体をＮａ＋−グルコース共輸送体阻害剤として用いることが試みられている。
例えば、特開２００１−２８８１７８号公報（特許文献１）には、下記一般式で示される化合物がＮａ＋−グルコース共輸送体阻害作用を有し、糖尿病の治療剤、予防剤及び血糖降下剤として有用であることが記載されている。
（化学式）
（上記式中、Ｒ１はＨ、ＯＨ、低級アルキル基、−Ｏ−低級アルキル基等を、Ｒ２はＨ、−ＣＯＯ−低級アルキル基等を、Ｒ５は−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＯＯ−低級アルキル基等を、Ａ１はピリジン、フラン、チオフェン、キノリン、インドール等を、ｎは０〜３の整数を、ｍは０又は１の整数をそれぞれ示す。上記式中の記号の詳細は特許文献１参照）
また、国際公開第０１／２７１２８号パンフレット（特許文献２）には、下記一般式で示される化合物をＮａ＋−グルコース共輸送体阻害剤として、肥満や２型糖尿病の治療に用いることができると記載されている。
（化学式）
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ２ａは、独立して、水素原子、ＯＨ、ＯＲ５、アルキル、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３等を、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素原子、ＯＨ、ＯＲ５ａ、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ＣＨ２−アリール、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３等を、ＡはＯ、Ｓ、ＮＨ、又は（ＣＨ２）ｎを、ｎは０〜３の整数をそれぞれ示す。上記式中の記号の詳細は特許文献２参照）
以上説明したように、上記のＣ−配糖体はＮａ＋−グルコース共輸送体阻害作用を有しており、糖尿病の治療等に一定の有用性を発揮するものである。しかしながら、糖尿病が生活習慣病として国民病といわれるほど増加している昨今、糖尿病の治療等の現場においては、従来の化合物とは化学的構造が異なり、かつ、より迅速で顕著なＮａ＋−グルコース共輸送体阻害作用を発揮する化合物に対する要望が高まっているのが現状である。
従来、Ｎａ＋−グルコース共輸送体阻害剤として用いられる化合物としては、例えば、Ｗｅｌｃｈ Ｃ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｒ．，１９８９，１１９（１１）１６９８に記載されたフロリジンや、例えば、Ｈｏｎｇｕ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９８，４６（１）２２、及び特開平１１−２１２４３号公報に記載された合成Ｏ−配糖体が知られている。これらの化合物は、腎臓に存在するＮａ＋−グルコース共輸送体を阻害することにより、過剰の糖を尿糖として体外に***し、血糖を降下させることが報告されている。
しかしながら、これらの化合物は、いずれも糖とアグリコン部とがＯ−グルコシド結合してなるＯ−配糖体であり、経口吸収されると小腸に存在するグルコシダーゼ等により加水分解され、作用が消減してしまうという問題があった。
また、フロリジンの場合、アグリコン部であるフロレチンは促進拡散型の糖輸送体を強力に阻害することが知られている。例えば、ラット静脈にフロレチンを投与すると脳内グルコース濃度が減少するという悪影響が報告されている（例えば、Ｓｔｒｏｋｅ，１９８３，１４，３８８）。更に、フロレチンはビタミンＣのトランスポーターを阻害することも知られている（ｗａｎｇ，Ｙ ｅｔ．ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０００，２６７，４８８−４９４）。
そこで、Ｏ−配糖体のグルコシド結合の酸素を炭素に変換したＣ−配糖体をＮａ＋−グルコース共輸送体阻害剤として用いることが試みられている。
例えば、特開２００１−２８８１７８号公報（特許文献１）には、下記一般式で示される化合物がＮａ＋−グルコース共輸送体阻害作用を有し、糖尿病の治療剤、予防剤及び血糖降下剤として有用であることが記載されている。
（化学式）
また、国際公開第０１／２７１２８号パンフレット（特許文献２）には、下記一般式で示される化合物をＮａ＋−グルコース共輸送体阻害剤として、肥満や２型糖尿病の治療に用いることができると記載されている。
（化学式）
以上説明したように、上記のＣ−配糖体はＮａ＋−グルコース共輸送体阻害作用を有しており、糖尿病の治療等に一定の有用性を発揮するものである。しかしながら、糖尿病が生活習慣病として国民病といわれるほど増加している昨今、糖尿病の治療等の現場においては、従来の化合物とは化学的構造が異なり、かつ、より迅速で顕著なＮａ＋−グルコース共輸送体阻害作用を発揮する化合物に対する要望が高まっているのが現状である。
本発明者等は、Ｎａ＋−グルコース共輸送体阻害作用を有する、ベンゼン環が糖残基と直接結合する化合物について鋭意研究を行った結果、アズレン環が、直接、又はハロゲン原子に置換されていてもよい低級アルキレン（−Ａ−）を介してベンゼン環と結合していることを特徴とする、下記一般式（Ｉ）で示される化合物（アズレン誘導体）が、顕著なＮａ＋−グルコース共輸送体阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。即ち、本発明によれば、下記一般式（Ｉ）で示される化合物及びその塩（以下、「本発明化合物」と記す）が提供される。本発明化合物は、それらを有効成分とするＮａ＋−グルコース共輸送体阻害剤、特に糖尿病の治療剤又はその予防剤として好適に利用することができる。
なお、本発明化合物と特許文献１及び２に記載された化合物とは、本発明化合物がアズレン環を有する点等において、特許文献１及び２に記載された化合物とは化学的構造を異にするものである。
（式（Ｉ））
（上記式（Ｉ）中の記号は、それぞれ以下の意味を有する。
Ｒ１〜Ｒ４：同一又は異なって、水素原子、置換基を有しても良い低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−置換基を有しても良い低級アルキル、又は−置換基を有しても良い低級アルキレン−置換基を有しても良いアリール、
Ｒ５〜Ｒ１２：同一又は異なって、水素原子、置換基を有しても良い低級アルキル、ハロゲン原子、−ＯＨ、−Ｏ−置換基を有しても良い低級アルキル、−置換基を有しても良い低級アルキレン−ＯＨ、−置換基を有しても良い低級アルキレン−Ｏ−置換基を有しても良い低級アルキル、−Ｏ−置換基を有しても良い低級アルキレン−Ｏ−置換基を有しても良い低級アルキル、−Ｏ−置換基を有しても良い低級アルキレン−置換基を有しても良いアリール、−置換基を有しても良い低級アルキレン−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−置換基を有しても良い低級アルキル、−ＣＯＯＨ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−置換基を有しても良い低級アルキル、
Ａ：結合、置換基を有しても良い低級アルキレン、（但し、−Ａ−は、アズレン環の１位〜８位の何れの位置に結合していても良く、また、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの何れか２つは、隣接する炭素原子と一体となって、ベンゼン環を形成していても良い。））
なお、前記式（Ｉ）中の記号Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ５〜Ｒ１２、Ａで示される基における「置換基を有しても良い」とは、置換基（ハロゲン原子、−ＯＨ、−低級アルキレン−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、ニトロ、シアノ、アミノ又は置換アミノ）を有するもの又は置換基を有しないもののいずれをも含む概念を意味する。置換基としては、ハロゲン原子、−ＯＨ、−ＣＯＯＨが好ましい。
本発明化合物においては、前記式（Ｉ）中の記号Ｒ１〜Ｒ４で示される、置換基を有しても良い低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−置換基を有しても良い低級アルキル、−置換基を有しても良い低級アルキレン−置換基を有しても良いアリールが、それぞれ、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキル、−低級アルキレン−アリールであり、また、前記式（Ｉ）中の記号Ｒ５〜Ｒ１２で示される、置換基を有しても良い低級アルキル、−Ｏ−置換基を有しても良い低級アルキル、−置換基を有しても良い低級アルキレン−ＯＨ、−置換基を有しても良い低級アルキレン−Ｏ−置換基を有しても良い低級アルキル、−Ｏ−置換基を有しても良い低級アルキレン−Ｏ−置換基を有しても良い低級アルキル、−Ｏ−置換基を有しても良い低級アルキレン−置換基を有しても良いアリール、−置換基を有しても良い低級アルキレン−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−置換基を有しても良い低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−置換基を有しても良い低級アルキルが、それぞれ、低級アルキル又はハロゲン置換低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル、−低級アルキレン−ＯＨ、−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキル−Ｏ−低級アルキレン−アリール、−低級アルキレン−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−低級アルキルであり、さらに前記式（Ｉ）中の記号Ａで示される、置換基を有しても良い低級アルキレンが、低級アルキレン又はハロゲン置換低級アルキレンであることが好ましい。
また、本発明化合物においては、前記式（Ｉ）中の記号Ａで示される基が、低級アルキレンであることがさらに好ましく、中でも、メチレンであることが特に好ましい。
また、前記式（Ｉ）中の記号Ｒ１〜Ｒ４で示される基が、水素原子であることがさらに好ましい。
また、前記式（Ｉ）で示されるアズレン誘導体が、１，５−アンヒドロ−１−［３−（アズレン−２−イルメチル）フェニル］ヘキシトール、１，５−アンヒドロ−１−［５−（アズレン−２−イルメチル）−２−メトキシフェニル］ヘキシトール、１，５−アンヒドロ−１−［３−（アズレン−２−イルメチル）−５−メトキシフェニル］ヘキシトール、１，５−アンヒドロ−１−［３−（アズレン−２−イルメチル）−４−メトキシフェニル］ヘキシトール、１，５−アンヒドロ−１−［５（アズレン−２−イルメチル）−２−エトキシフェニル］ヘキシトール、１，５−アンヒドロ−１−［５（アズレン−２−イルメチル）−２−メチルフェニル］ヘキシトール、１，５−アンヒドロ−１−［５−（アズレン−２−イルメチル）−２−ヒドロキシフェニル］ヘキシトール、１，５−アンヒドロ−１−［５−（アズレン−２−イルメチル）−２−フルオロフェニル］ヘキシトール、１，５−アンヒドロ−１−［５−（アズレン−２−イルメチル）−２，４−ジメトキシフェニル］ヘキシトール及び１，５−アンヒドロ−１−［４−（アズレン−２−イルメチル）−１−メトキシ−２−ナフチル］ヘキシトールからなる群から選ばれる少なくとも一種の化合物であることがさらに好ましい。
また、本発明によれば、上述のアズレン誘導体又はその塩を含有する医薬組成物が提供される。
本発明の医薬組成物は、Ｎａ＋−グルコース共輸送体阻害剤又は糖尿病及びその合併症の予防剤もしくは治療剤として有効に用いられる。
また、本発明によれば、Ｎａ＋−グルコース共輸送体阻害剤又は糖尿病及びその合併症の予防剤もしくは治療剤の製造のための上述のアズレン誘導体又はその塩の使用が提供される。
さらに、本発明によれば、上述のアズレン誘導体又はその塩の治療有効量を患者に投与することを含む、糖尿病及びその合併症の治療方法が提供される。
本明細書中の一般式の定義において「低級」なる用語は、特に断らない限り、炭素数が１〜６の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。従って「低級アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等の直鎖又は分枝状のＣ１−６アルキルが挙げられる。これらの中では炭素数１〜３のものが好ましく、メチル、エチルが特に好ましい。
「低級アルキレン」としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン等の他、分枝を有した低級アルキレンでも良い。メチレン及びエチレンが好ましく、メチレンが特に好ましい。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられるが、中でも、塩素原子及び臭素原子が好ましい。「ハロゲン置換低級アルキル」、又は「ハロゲン置換低級アルキレン」としては、上記ハロゲン原子によって置換された上記低級アルキル、又は上記低級アルキレンが挙げられ、特にフッ素原子で置換されたものが好ましい。
「アリール」とは、炭素数が６〜１４個の１〜３環系芳香族炭化水素環基を意味する。例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、又はフェナントリル等が挙げられ、特に、フェニル及びナフチルが好ましい。「−低級アルキレン−アリール」としては、ベンジル及びフェネチルが好ましい。
「置換アミノ」としては、アミノ基中の水素原子１乃至２個が上記低級アルキル、アシル、カルバモイル、又はカルバメート（Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−）で置換されたものが挙げられる。
「アシル」としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ピバロイル等が挙げられ、特に、アセチルが好ましい。
なお、上記式（Ｉ）における−Ａ−は、アズレン環の１位〜８位の何れの位置に結合していても良い。
また、本発明化合物には、互変異性体、光学異性体等の各種の立体異性体の混合物や単離されたものが含まれる。
本発明化合物は、酸付加塩を形成する場合がある。また、置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もある。かかる塩としては、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸；アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸との酸付加塩；ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基；メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン等の有機塩基；リジン、オルニチン等の塩基性アミノ酸との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
更に、本発明化合物には、水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形等も含まれる。
なお、当然のことながら、本発明化合物は後述する実施例に記載された化合物に限定されるものではなく、上記式（Ｉ）で示される化合物（アズレン誘導体）及びその製薬学的に許容される塩の全てを包含するものである。
また、本発明化合物には、生体内において代謝されて上記式（Ｉ）に変換される化合物、及びその塩に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて含むものである。本発明化合物のプロドラッグを形成する基としては、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．５：２１５７−２１６１（１９８５）に記載されている基や、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３〜１９８頁に記載されている基が挙げられる。
本発明化合物及びそれらの製薬学的に許容される塩は、その基本骨格或いは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、この官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基、即ち、容易にこの官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上、効果的な場合がある。しかるのち、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては例えば水酸基やカルボキシル基等を挙げることができ、それらの保護基としては例えばグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第２版に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。
（製造例）
以下に本発明化合物の代表的な製造法の例を説明する。
（製造例１）
製造例１は、下記反応式に示すように、アズレン化合物（１）をフリーデルークラフツ（Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ）反応に付した後、還元し、化合物（２）を得、次いで、化合物（３）に対する付加反応を行って化合物（４）を得、再び還元を行って化合物（Ｉ）を得、脱保護を行って化合物（Ｉ’）を得る方法である。
（反応式）
（上記式中、Ｒ１〜Ｒ１２、Ａは前掲と同じものを意味する。）
Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応は適当なルイス酸の存在下、溶媒の不存在下又は適当な溶媒中で行われる。ルイス酸の具体例としては、塩化アルミニウム、三塩化ホウ素、塩化亜鉛、塩化バナジウム、塩化第二鉄、塩化第二スズなどを用いる。溶媒の具体例としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンのようなハロアルキル類；ジメチルホルムアミド、ヂメチルスルホキシド；これらの混合溶媒が挙げられ、反応基質の種類、反応条件に応じて適宜選択される。反応温度は、原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常約２０℃〜約１８０℃、好ましくは約２０℃〜約４０℃である。
続く還元反応は適当な還元剤及び酸触媒の存在下適当な溶媒中で行われる。還元剤の具体例としては水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムなどを用い、酸の具体例としては三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸などを用いる。溶媒の具体例としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグライムなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンのようなハロアルキル類；これらの混合溶媒が挙げられ、反応基質の種類、反応条件に応じて適宜選択される。反応温度は、原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常約０℃〜約１８０℃、好ましくは約０℃〜約６０℃である。
続く化合物（３）への付加反応はｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム試薬の存在下適当な溶媒中で行われる。溶媒の具体例としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグライムなどのエーテル類が挙げられ、反応基質の種類、反応条件に応じて適宜選択される。反応温度は、原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常約−１００℃〜約１８０℃、好ましくは約−８０℃〜約３０℃である。また、化合物（４）は化合物（２）とマグネシウムなどの金属試薬を用いて調製したグリニャール（Ｇｒｉｇｎａｌｄ）試薬を用いて適当な溶媒中で反応させることによっても得ることができる。溶媒の具体例としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグライムなどのエーテル類がが挙げられ、反応基質の種類、反応条件に応じて適宜選択される。反応温度は、原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常約２０℃〜約１８０℃、好ましくは約２０℃〜約８０℃である。
続く還元反応は適当な還元剤及び酸触媒の存在下適当な溶媒中で行われる。還元剤の具体例としてはトリエチルシラン、トリイソプロピルシラン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランなどを用い、酸触媒としては三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルなどを用いる。溶媒の具体例としてはクロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンのようなハロアルキル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグライムなどのエーテル類アセトニトリル；これらの混合溶媒が挙げられ、反応基質の種類、反応条件に応じて適宜選択される。反応温度は、原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常約−１００℃〜約１８０℃、好ましくは約−４０℃〜約２０℃である。
脱保護はパラジウム／炭素、水酸化パラジウム、白金／炭素などの金属触媒の存在下適当な溶媒中水素雰囲気下で行うか、あるいは適当なルイス酸存在下適当な溶媒中で行われる。ルイス酸の具体例としては三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三塩化アルミニウムなどが挙げられ、溶媒の具体例としてはテトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、酢酸エチルなどのエステル類；メタノール、エタノールなどのアルコール類；アセトニトリル；これらの混合溶媒が挙げられ、反応基質の種類、反応条件に応じて適宜選択される。反応温度は、原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常、約−１００℃〜約１８０℃、好ましくは約−８０℃〜約３０℃である。
（製造例２）
製造例２は、下記反応式に示すように、化合物（３）と化合物（５）から化合物（６）を得、これを還元して化合物（７）を得た後にハロゲン化を行い化合物（７’）を得、アズレン誘導体（８）との反応から化合物（Ｉ）を得、脱保護を行って化合物（Ｉ’）を得る方法である。
（反応式）
（上記式中Ｘはハロゲン、Ｂ（ＯＲ１３）３（Ｒ１３はＨ又は低級アルキル）あるいはＳｎＲ１４ ３（Ｒ１４は低級アルキル）を意味する。）
化合物（３）と化合物（５）の反応は製造例１で示した化合物（２）と化合物（３）の反応と同様にして行われる。
続く化合物（７）を得る還元反応は製造例１で示した化合物（４）の還元反応と同様にして行われる。続く化合物（７）をハロゲン化して化合物（７’）とする場合のハロゲン化は適当なハロゲン化剤の存在下適当な溶媒中で行われる。ハロゲン化剤の具体例としてはＮ−ブロモコハク酸イミド、臭素、臭化水素などが挙げられ、溶媒の具体例としては塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化アルキル類；酢酸エチルなどのエステル類；テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；ジメチルスルホキシド；酢酸；水；これらの混合溶媒が挙げられ、反応基質の種類、反応条件に応じて適宜選択される。反応温度は、原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常、約−１００℃〜約１８０℃、好ましくは約０℃〜約１００℃である。
続く化合物（７’）と化合物（８）の反応は、適当なパラジウム触媒或いは適当なパラジウム触媒と適当なホスフィンの存在下、適当な溶媒中で行われる。触媒の具体的な例としてはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｏ）、酢酸パラジウム、ビストリフェニルホスフィンジクロロパラジウム（ＩＩ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノエタン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）などが挙げられる。ホスフィンの具体的な例としてはトリフリルホスフィン、２−（ジシクロヘキシルフォスフィノ）ビフェニル、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンなどが挙げられる。溶媒の具体例としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライムなどのエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類；ベンゼン；トルエン；水；これらの混合溶媒が挙げられ、反応基質の種類、反応条件に応じて適宜選択される。反応温度は、原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常、約−１００℃〜約１８０℃、好ましくは約０℃〜約１００℃である。
また本反応は化合物（７’）と金属とを適当な溶媒中で反応させ金属試薬を調製した後、パラジウム触媒の存在下化合物（８）とを反応させることによっても行うことができる。金属の具体例としては銅、亜鉛、鉄、マグネシウムなどが挙げられ、パラジウム触媒、溶媒、反応温度に関しては上記と同様である。
脱保護は適当な塩基の存在下、適当な溶媒中で行われる。塩基の具体的な例としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどが挙げられる。溶媒の具体例としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライムなどのエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類；アセトニトリル；水；これらの混合溶媒が挙げられ、反応基質の種類、反応条件に応じて適宜選択される。反応温度は、原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常、約−１００℃〜約１８０℃、好ましくは約０℃〜約１００℃である。
また、この脱保護は適当なルイス酸存在下適当な溶媒中で行うこともできる。ルイス酸の具体例としては三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三塩化アルミニウムなどが挙げられ、溶媒の具体例としてはテトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；酢酸エチルなどのエステル類；メタノール、エタノールなどのアルコール類；アセトニトリル；これらの混合溶媒が挙げられ、反応基質の種類、反応条件に応じて適宜選択される。反応温度は、原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常、約−１００℃〜約１８０℃、好ましくは約−８０℃〜約６０℃である。
（製造例３）
製造例３は、下記反応式に示すように、アルコール誘導体（９）を保護した後、化合物（３）との反応から化合物（１０）を得、これを還元し、脱保護を行って化合物（１１）を得た後にハロゲン化を行い化合物（７’）を得、アズレン誘導体（８）との反応から化合物（Ｉ）を得、脱保護を行って化合物（Ｉ’）を得る方法である。
（反応式）
（上記式中Ｐは保護基を意味する。Ｘはハロゲン、Ｂ（ＯＲ１３）３（Ｒ１３はＨ又は低級アルキル）又はＳｎＲ１４ ３（Ｒ１４は低級アルキル）を意味する。）
アルコール誘導体（９）は定法に従って適当な保護基例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、テトラヒドロピラニル基などで保護する。続く化合物（３）との反応は製造例１で示した化合物（２）と化合物（３）の反応と同様にして行われる。
続く還元反応は製造例１で示した化合物（４）の還元反応と同様にして行われる。続く脱保護は適当な触媒の存在下適当な溶媒中で行われる。触媒の具体例としてはテトラブチルアンモニウムフルオリド、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、フッ化水素、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられ、溶媒の具体例としてはテトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；メタノール、エタノールなどのアルコール類；水；これらの混合溶媒が挙げられ、反応基質の種類、反応条件に応じて適宜選択される。反応温度は、原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常、約−１００℃〜約１８０℃、好ましくは約２０℃〜約８０℃である。
続くハロゲン化はハロゲン化剤とトリフェニルホスフィンの存在下適当な溶媒中で行われる。ハロゲン化剤の具体例としてはＮ−ブロモコハク酸イミド、臭素、四臭化炭素、臭化銅（ＩＩ）などが挙げられる。溶媒の具体例としては塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化アルキル類；酢酸エチルなどのエステル類；テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン；トルエン；ジメチルスルホキシド；酢酸；水；これらの混合溶媒が挙げられ、反応基質の種類、反応条件に応じて適宜選択される。反応温度は、原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常、約−１００℃〜約１８０℃、好ましくは約０℃〜約１００℃である。
続く化合物（７’）と化合物（８）の反応及び脱保護は製造例２で示した方法と同様にして行われる。
（製造例４）
製造例４は、下記反応式に示すように、ブロモベンゼン誘導体（１２）と化合物（３）との反応から化合物（１３）を得、これを還元し化合物（１４）を得た後にトリアルキルスズ誘導体（１５）へと変換し、アズレン誘導体（１６）と反応させて化合物（Ｉ）を得、脱保護を行って化合物（Ｉ’）を得る方法である。
（反応式）
（上記式中Ｙはハロゲンを、Ｒ１５は低級アルキルを意味する。）
ブロモベンゼン誘導体（１２）と化合物（３）との反応は製造例１で示した化合物（２）と化合物（３）の反応と同様にして行われる。
続く還元反応は製造例１で示した化合物（４）の還元反応と同様にして行われる。続くトリアルキルスズ誘導体への変換はヘキサアルキルジチンと適当なパラジウム触媒の存在下適当な溶媒中で行われる。パラジウム触媒の具体的な例としてはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｏ）、酢酸パラジウム、ビストリフェニルホスフィンジクロロパラジウム（ＩＩ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノエタン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）などが挙げられる。溶媒の具体例としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライムなどのエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類；ベンゼン；トルエン；水；これらの混合溶媒が挙げられ、反応基質の種類、反応条件に応じて適宜選択される。反応温度は、原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常、約−１００℃〜約１８０℃、好ましくは約０℃〜約１００℃である。
続くアズレン誘導体（１６）との反応は適当なパラジウム触媒或いは適当なパラジウム触媒と適当なホスフィンの存在下、適当な溶媒中で行われる。触媒の具体的な例としてはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｏ）、酢酸パラジウム、ビストリフェニルホスフィンジクロロパラジウム（ＩＩ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノエタン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）などが挙げられる。ホスフィンの具体的な例としてはトリフリルホスフィン、２−（ジシクロヘキシルフォスフィノ）ビフェニル、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンなどが挙げられる。溶媒の具体例としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライムなどのエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類；ベンゼン；トルエン；水；これらの混合溶媒が挙げられ、反応基質の種類、反応条件に応じて適宜選択される。反応温度は、原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常、約−１００℃〜約１８０℃、好ましくは約０℃〜約１００℃である。脱保護は製造例２で示した方法と同様にして行われる。
（製造例５）
製造例５は、下記反応式に示すように、フェニル酢酸誘導体（１７）をブロモ化し化合物（１８）を得た後にフェニルアセトン誘導体（１９）へ変換し、化合物（２０）との環化反応から化合物（２）を得、これの化合物（３）に対する付加反応から化合物（４）を得た後に還元して化合物（Ｉ）を得、これを脱保護して化合物（Ｉ’）を得る方法である。
（反応式）
フェニル酢酸誘導体（１７）のブロモ化は適当なブロモ化剤の存在下適当な溶媒中で行われる。ブロモ化剤の具体例としてはＮ−ブロモコハク酸イミド、臭素、臭化水素などが挙げられ、溶媒の具体例としては塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化アルキル類；酢酸エチルなどのエステル類；テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；ジメチルスルホキシド；酢酸；水；これらの混合溶媒が挙げられ、反応基質の種類、反応条件に応じて適宜選択される。反応温度は、原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常、約−１００℃〜約１８０℃、好ましくは約０℃〜約１００℃である。
続くフェニルアセトン誘導体（１９）への誘導は適当な塩基の存在下、適当な溶媒中で行われる。塩基の具体例としては酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ピリジンなどが挙げられる。溶媒の具体例としては無水酢酸が挙げられ、反応温度は、原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常、約−１００℃〜約１８０℃、好ましくは約３０℃〜約１５０℃である。
続く環化反応はまず化合物（１９）と適当なアミンを適当な脱水剤の存在下、適当な溶媒中で反応させ、次いで化合物（２０）と適当な溶媒中で反応させることによって行われる。アミンの具体例としてはモルホリン、ピロリジン、Ｎ−メチルピペラジン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミンなどが挙げられる。脱水剤の具体例としては硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム等が挙げられる。溶媒の具体例としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化アルキル類；酢酸エチルなどのエステル類；メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類；ベンゼン；トルエン；アセトニトリル；水；これらの混合溶媒が挙げられ、反応基質の種類、反応条件に応じて適宜選択される。反応温度は、原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常、約−１００℃〜約１８０℃、好ましくは約２０℃〜約１２０℃である。
続く化合物（３）への付加反応、還元は製造例１で示した付加反応、還元と同様にして行われる。
脱保護は製造例２で示した方法と同様にして行われる。
なお、本発明化合物と特許文献１及び２に記載された化合物とは、本発明化合物がアズレン環を有する点等において、特許文献１及び２に記載された化合物とは化学的構造を異にするものである。
（式（Ｉ））
Ｒ１〜Ｒ４：同一又は異なって、水素原子、置換基を有しても良い低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−置換基を有しても良い低級アルキル、又は−置換基を有しても良い低級アルキレン−置換基を有しても良いアリール、
Ｒ５〜Ｒ１２：同一又は異なって、水素原子、置換基を有しても良い低級アルキル、ハロゲン原子、−ＯＨ、−Ｏ−置換基を有しても良い低級アルキル、−置換基を有しても良い低級アルキレン−ＯＨ、−置換基を有しても良い低級アルキレン−Ｏ−置換基を有しても良い低級アルキル、−Ｏ−置換基を有しても良い低級アルキレン−Ｏ−置換基を有しても良い低級アルキル、−Ｏ−置換基を有しても良い低級アルキレン−置換基を有しても良いアリール、−置換基を有しても良い低級アルキレン−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−置換基を有しても良い低級アルキル、−ＣＯＯＨ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−置換基を有しても良い低級アルキル、
Ａ：結合、置換基を有しても良い低級アルキレン、（但し、−Ａ−は、アズレン環の１位〜８位の何れの位置に結合していても良く、また、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの何れか２つは、隣接する炭素原子と一体となって、ベンゼン環を形成していても良い。））
なお、前記式（Ｉ）中の記号Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ５〜Ｒ１２、Ａで示される基における「置換基を有しても良い」とは、置換基（ハロゲン原子、−ＯＨ、−低級アルキレン−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、ニトロ、シアノ、アミノ又は置換アミノ）を有するもの又は置換基を有しないもののいずれをも含む概念を意味する。置換基としては、ハロゲン原子、−ＯＨ、−ＣＯＯＨが好ましい。
本発明化合物においては、前記式（Ｉ）中の記号Ｒ１〜Ｒ４で示される、置換基を有しても良い低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−置換基を有しても良い低級アルキル、−置換基を有しても良い低級アルキレン−置換基を有しても良いアリールが、それぞれ、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキル、−低級アルキレン−アリールであり、また、前記式（Ｉ）中の記号Ｒ５〜Ｒ１２で示される、置換基を有しても良い低級アルキル、−Ｏ−置換基を有しても良い低級アルキル、−置換基を有しても良い低級アルキレン−ＯＨ、−置換基を有しても良い低級アルキレン−Ｏ−置換基を有しても良い低級アルキル、−Ｏ−置換基を有しても良い低級アルキレン−Ｏ−置換基を有しても良い低級アルキル、−Ｏ−置換基を有しても良い低級アルキレン−置換基を有しても良いアリール、−置換基を有しても良い低級アルキレン−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−置換基を有しても良い低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−置換基を有しても良い低級アルキルが、それぞれ、低級アルキル又はハロゲン置換低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル、−低級アルキレン−ＯＨ、−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキル−Ｏ−低級アルキレン−アリール、−低級アルキレン−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−低級アルキルであり、さらに前記式（Ｉ）中の記号Ａで示される、置換基を有しても良い低級アルキレンが、低級アルキレン又はハロゲン置換低級アルキレンであることが好ましい。
また、本発明化合物においては、前記式（Ｉ）中の記号Ａで示される基が、低級アルキレンであることがさらに好ましく、中でも、メチレンであることが特に好ましい。
また、前記式（Ｉ）中の記号Ｒ１〜Ｒ４で示される基が、水素原子であることがさらに好ましい。
また、前記式（Ｉ）で示されるアズレン誘導体が、１，５−アンヒドロ−１−［３−（アズレン−２−イルメチル）フェニル］ヘキシトール、１，５−アンヒドロ−１−［５−（アズレン−２−イルメチル）−２−メトキシフェニル］ヘキシトール、１，５−アンヒドロ−１−［３−（アズレン−２−イルメチル）−５−メトキシフェニル］ヘキシトール、１，５−アンヒドロ−１−［３−（アズレン−２−イルメチル）−４−メトキシフェニル］ヘキシトール、１，５−アンヒドロ−１−［５（アズレン−２−イルメチル）−２−エトキシフェニル］ヘキシトール、１，５−アンヒドロ−１−［５（アズレン−２−イルメチル）−２−メチルフェニル］ヘキシトール、１，５−アンヒドロ−１−［５−（アズレン−２−イルメチル）−２−ヒドロキシフェニル］ヘキシトール、１，５−アンヒドロ−１−［５−（アズレン−２−イルメチル）−２−フルオロフェニル］ヘキシトール、１，５−アンヒドロ−１−［５−（アズレン−２−イルメチル）−２，４−ジメトキシフェニル］ヘキシトール及び１，５−アンヒドロ−１−［４−（アズレン−２−イルメチル）−１−メトキシ−２−ナフチル］ヘキシトールからなる群から選ばれる少なくとも一種の化合物であることがさらに好ましい。
また、本発明によれば、上述のアズレン誘導体又はその塩を含有する医薬組成物が提供される。
本発明の医薬組成物は、Ｎａ＋−グルコース共輸送体阻害剤又は糖尿病及びその合併症の予防剤もしくは治療剤として有効に用いられる。
また、本発明によれば、Ｎａ＋−グルコース共輸送体阻害剤又は糖尿病及びその合併症の予防剤もしくは治療剤の製造のための上述のアズレン誘導体又はその塩の使用が提供される。
さらに、本発明によれば、上述のアズレン誘導体又はその塩の治療有効量を患者に投与することを含む、糖尿病及びその合併症の治療方法が提供される。
本明細書中の一般式の定義において「低級」なる用語は、特に断らない限り、炭素数が１〜６の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。従って「低級アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等の直鎖又は分枝状のＣ１−６アルキルが挙げられる。これらの中では炭素数１〜３のものが好ましく、メチル、エチルが特に好ましい。
「低級アルキレン」としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン等の他、分枝を有した低級アルキレンでも良い。メチレン及びエチレンが好ましく、メチレンが特に好ましい。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられるが、中でも、塩素原子及び臭素原子が好ましい。「ハロゲン置換低級アルキル」、又は「ハロゲン置換低級アルキレン」としては、上記ハロゲン原子によって置換された上記低級アルキル、又は上記低級アルキレンが挙げられ、特にフッ素原子で置換されたものが好ましい。
「アリール」とは、炭素数が６〜１４個の１〜３環系芳香族炭化水素環基を意味する。例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、又はフェナントリル等が挙げられ、特に、フェニル及びナフチルが好ましい。「−低級アルキレン−アリール」としては、ベンジル及びフェネチルが好ましい。
「置換アミノ」としては、アミノ基中の水素原子１乃至２個が上記低級アルキル、アシル、カルバモイル、又はカルバメート（Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−）で置換されたものが挙げられる。
「アシル」としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ピバロイル等が挙げられ、特に、アセチルが好ましい。
なお、上記式（Ｉ）における−Ａ−は、アズレン環の１位〜８位の何れの位置に結合していても良い。
また、本発明化合物には、互変異性体、光学異性体等の各種の立体異性体の混合物や単離されたものが含まれる。
本発明化合物は、酸付加塩を形成する場合がある。また、置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もある。かかる塩としては、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸；アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸との酸付加塩；ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基；メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン等の有機塩基；リジン、オルニチン等の塩基性アミノ酸との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
更に、本発明化合物には、水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形等も含まれる。
なお、当然のことながら、本発明化合物は後述する実施例に記載された化合物に限定されるものではなく、上記式（Ｉ）で示される化合物（アズレン誘導体）及びその製薬学的に許容される塩の全てを包含するものである。
また、本発明化合物には、生体内において代謝されて上記式（Ｉ）に変換される化合物、及びその塩に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて含むものである。本発明化合物のプロドラッグを形成する基としては、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．５：２１５７−２１６１（１９８５）に記載されている基や、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３〜１９８頁に記載されている基が挙げられる。
本発明化合物及びそれらの製薬学的に許容される塩は、その基本骨格或いは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、この官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基、即ち、容易にこの官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上、効果的な場合がある。しかるのち、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては例えば水酸基やカルボキシル基等を挙げることができ、それらの保護基としては例えばグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第２版に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。
（製造例）
以下に本発明化合物の代表的な製造法の例を説明する。
（製造例１）
製造例１は、下記反応式に示すように、アズレン化合物（１）をフリーデルークラフツ（Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ）反応に付した後、還元し、化合物（２）を得、次いで、化合物（３）に対する付加反応を行って化合物（４）を得、再び還元を行って化合物（Ｉ）を得、脱保護を行って化合物（Ｉ’）を得る方法である。
（反応式）
Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応は適当なルイス酸の存在下、溶媒の不存在下又は適当な溶媒中で行われる。ルイス酸の具体例としては、塩化アルミニウム、三塩化ホウ素、塩化亜鉛、塩化バナジウム、塩化第二鉄、塩化第二スズなどを用いる。溶媒の具体例としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンのようなハロアルキル類；ジメチルホルムアミド、ヂメチルスルホキシド；これらの混合溶媒が挙げられ、反応基質の種類、反応条件に応じて適宜選択される。反応温度は、原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常約２０℃〜約１８０℃、好ましくは約２０℃〜約４０℃である。
続く還元反応は適当な還元剤及び酸触媒の存在下適当な溶媒中で行われる。還元剤の具体例としては水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムなどを用い、酸の具体例としては三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸などを用いる。溶媒の具体例としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグライムなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンのようなハロアルキル類；これらの混合溶媒が挙げられ、反応基質の種類、反応条件に応じて適宜選択される。反応温度は、原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常約０℃〜約１８０℃、好ましくは約０℃〜約６０℃である。
続く化合物（３）への付加反応はｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム試薬の存在下適当な溶媒中で行われる。溶媒の具体例としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグライムなどのエーテル類が挙げられ、反応基質の種類、反応条件に応じて適宜選択される。反応温度は、原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常約−１００℃〜約１８０℃、好ましくは約−８０℃〜約３０℃である。また、化合物（４）は化合物（２）とマグネシウムなどの金属試薬を用いて調製したグリニャール（Ｇｒｉｇｎａｌｄ）試薬を用いて適当な溶媒中で反応させることによっても得ることができる。溶媒の具体例としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグライムなどのエーテル類がが挙げられ、反応基質の種類、反応条件に応じて適宜選択される。反応温度は、原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常約２０℃〜約１８０℃、好ましくは約２０℃〜約８０℃である。
続く還元反応は適当な還元剤及び酸触媒の存在下適当な溶媒中で行われる。還元剤の具体例としてはトリエチルシラン、トリイソプロピルシラン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランなどを用い、酸触媒としては三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルなどを用いる。溶媒の具体例としてはクロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンのようなハロアルキル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグライムなどのエーテル類アセトニトリル；これらの混合溶媒が挙げられ、反応基質の種類、反応条件に応じて適宜選択される。反応温度は、原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常約−１００℃〜約１８０℃、好ましくは約−４０℃〜約２０℃である。
脱保護はパラジウム／炭素、水酸化パラジウム、白金／炭素などの金属触媒の存在下適当な溶媒中水素雰囲気下で行うか、あるいは適当なルイス酸存在下適当な溶媒中で行われる。ルイス酸の具体例としては三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三塩化アルミニウムなどが挙げられ、溶媒の具体例としてはテトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、酢酸エチルなどのエステル類；メタノール、エタノールなどのアルコール類；アセトニトリル；これらの混合溶媒が挙げられ、反応基質の種類、反応条件に応じて適宜選択される。反応温度は、原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常、約−１００℃〜約１８０℃、好ましくは約−８０℃〜約３０℃である。
（製造例２）
製造例２は、下記反応式に示すように、化合物（３）と化合物（５）から化合物（６）を得、これを還元して化合物（７）を得た後にハロゲン化を行い化合物（７’）を得、アズレン誘導体（８）との反応から化合物（Ｉ）を得、脱保護を行って化合物（Ｉ’）を得る方法である。
（反応式）
化合物（３）と化合物（５）の反応は製造例１で示した化合物（２）と化合物（３）の反応と同様にして行われる。
続く化合物（７）を得る還元反応は製造例１で示した化合物（４）の還元反応と同様にして行われる。続く化合物（７）をハロゲン化して化合物（７’）とする場合のハロゲン化は適当なハロゲン化剤の存在下適当な溶媒中で行われる。ハロゲン化剤の具体例としてはＮ−ブロモコハク酸イミド、臭素、臭化水素などが挙げられ、溶媒の具体例としては塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化アルキル類；酢酸エチルなどのエステル類；テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；ジメチルスルホキシド；酢酸；水；これらの混合溶媒が挙げられ、反応基質の種類、反応条件に応じて適宜選択される。反応温度は、原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常、約−１００℃〜約１８０℃、好ましくは約０℃〜約１００℃である。
続く化合物（７’）と化合物（８）の反応は、適当なパラジウム触媒或いは適当なパラジウム触媒と適当なホスフィンの存在下、適当な溶媒中で行われる。触媒の具体的な例としてはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｏ）、酢酸パラジウム、ビストリフェニルホスフィンジクロロパラジウム（ＩＩ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノエタン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）などが挙げられる。ホスフィンの具体的な例としてはトリフリルホスフィン、２−（ジシクロヘキシルフォスフィノ）ビフェニル、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンなどが挙げられる。溶媒の具体例としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライムなどのエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類；ベンゼン；トルエン；水；これらの混合溶媒が挙げられ、反応基質の種類、反応条件に応じて適宜選択される。反応温度は、原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常、約−１００℃〜約１８０℃、好ましくは約０℃〜約１００℃である。
また本反応は化合物（７’）と金属とを適当な溶媒中で反応させ金属試薬を調製した後、パラジウム触媒の存在下化合物（８）とを反応させることによっても行うことができる。金属の具体例としては銅、亜鉛、鉄、マグネシウムなどが挙げられ、パラジウム触媒、溶媒、反応温度に関しては上記と同様である。
脱保護は適当な塩基の存在下、適当な溶媒中で行われる。塩基の具体的な例としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどが挙げられる。溶媒の具体例としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライムなどのエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類；アセトニトリル；水；これらの混合溶媒が挙げられ、反応基質の種類、反応条件に応じて適宜選択される。反応温度は、原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常、約−１００℃〜約１８０℃、好ましくは約０℃〜約１００℃である。
また、この脱保護は適当なルイス酸存在下適当な溶媒中で行うこともできる。ルイス酸の具体例としては三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三塩化アルミニウムなどが挙げられ、溶媒の具体例としてはテトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；酢酸エチルなどのエステル類；メタノール、エタノールなどのアルコール類；アセトニトリル；これらの混合溶媒が挙げられ、反応基質の種類、反応条件に応じて適宜選択される。反応温度は、原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常、約−１００℃〜約１８０℃、好ましくは約−８０℃〜約６０℃である。
（製造例３）
製造例３は、下記反応式に示すように、アルコール誘導体（９）を保護した後、化合物（３）との反応から化合物（１０）を得、これを還元し、脱保護を行って化合物（１１）を得た後にハロゲン化を行い化合物（７’）を得、アズレン誘導体（８）との反応から化合物（Ｉ）を得、脱保護を行って化合物（Ｉ’）を得る方法である。
（反応式）
アルコール誘導体（９）は定法に従って適当な保護基例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、テトラヒドロピラニル基などで保護する。続く化合物（３）との反応は製造例１で示した化合物（２）と化合物（３）の反応と同様にして行われる。
続く還元反応は製造例１で示した化合物（４）の還元反応と同様にして行われる。続く脱保護は適当な触媒の存在下適当な溶媒中で行われる。触媒の具体例としてはテトラブチルアンモニウムフルオリド、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、フッ化水素、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられ、溶媒の具体例としてはテトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；メタノール、エタノールなどのアルコール類；水；これらの混合溶媒が挙げられ、反応基質の種類、反応条件に応じて適宜選択される。反応温度は、原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常、約−１００℃〜約１８０℃、好ましくは約２０℃〜約８０℃である。
続くハロゲン化はハロゲン化剤とトリフェニルホスフィンの存在下適当な溶媒中で行われる。ハロゲン化剤の具体例としてはＮ−ブロモコハク酸イミド、臭素、四臭化炭素、臭化銅（ＩＩ）などが挙げられる。溶媒の具体例としては塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化アルキル類；酢酸エチルなどのエステル類；テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン；トルエン；ジメチルスルホキシド；酢酸；水；これらの混合溶媒が挙げられ、反応基質の種類、反応条件に応じて適宜選択される。反応温度は、原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常、約−１００℃〜約１８０℃、好ましくは約０℃〜約１００℃である。
続く化合物（７’）と化合物（８）の反応及び脱保護は製造例２で示した方法と同様にして行われる。
（製造例４）
製造例４は、下記反応式に示すように、ブロモベンゼン誘導体（１２）と化合物（３）との反応から化合物（１３）を得、これを還元し化合物（１４）を得た後にトリアルキルスズ誘導体（１５）へと変換し、アズレン誘導体（１６）と反応させて化合物（Ｉ）を得、脱保護を行って化合物（Ｉ’）を得る方法である。
（反応式）
ブロモベンゼン誘導体（１２）と化合物（３）との反応は製造例１で示した化合物（２）と化合物（３）の反応と同様にして行われる。
続く還元反応は製造例１で示した化合物（４）の還元反応と同様にして行われる。続くトリアルキルスズ誘導体への変換はヘキサアルキルジチンと適当なパラジウム触媒の存在下適当な溶媒中で行われる。パラジウム触媒の具体的な例としてはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｏ）、酢酸パラジウム、ビストリフェニルホスフィンジクロロパラジウム（ＩＩ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノエタン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）などが挙げられる。溶媒の具体例としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライムなどのエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類；ベンゼン；トルエン；水；これらの混合溶媒が挙げられ、反応基質の種類、反応条件に応じて適宜選択される。反応温度は、原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常、約−１００℃〜約１８０℃、好ましくは約０℃〜約１００℃である。
続くアズレン誘導体（１６）との反応は適当なパラジウム触媒或いは適当なパラジウム触媒と適当なホスフィンの存在下、適当な溶媒中で行われる。触媒の具体的な例としてはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｏ）、酢酸パラジウム、ビストリフェニルホスフィンジクロロパラジウム（ＩＩ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノエタン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）などが挙げられる。ホスフィンの具体的な例としてはトリフリルホスフィン、２−（ジシクロヘキシルフォスフィノ）ビフェニル、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンなどが挙げられる。溶媒の具体例としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライムなどのエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類；ベンゼン；トルエン；水；これらの混合溶媒が挙げられ、反応基質の種類、反応条件に応じて適宜選択される。反応温度は、原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常、約−１００℃〜約１８０℃、好ましくは約０℃〜約１００℃である。脱保護は製造例２で示した方法と同様にして行われる。
（製造例５）
製造例５は、下記反応式に示すように、フェニル酢酸誘導体（１７）をブロモ化し化合物（１８）を得た後にフェニルアセトン誘導体（１９）へ変換し、化合物（２０）との環化反応から化合物（２）を得、これの化合物（３）に対する付加反応から化合物（４）を得た後に還元して化合物（Ｉ）を得、これを脱保護して化合物（Ｉ’）を得る方法である。
（反応式）
続くフェニルアセトン誘導体（１９）への誘導は適当な塩基の存在下、適当な溶媒中で行われる。塩基の具体例としては酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ピリジンなどが挙げられる。溶媒の具体例としては無水酢酸が挙げられ、反応温度は、原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常、約−１００℃〜約１８０℃、好ましくは約３０℃〜約１５０℃である。
続く環化反応はまず化合物（１９）と適当なアミンを適当な脱水剤の存在下、適当な溶媒中で反応させ、次いで化合物（２０）と適当な溶媒中で反応させることによって行われる。アミンの具体例としてはモルホリン、ピロリジン、Ｎ−メチルピペラジン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミンなどが挙げられる。脱水剤の具体例としては硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム等が挙げられる。溶媒の具体例としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化アルキル類；酢酸エチルなどのエステル類；メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類；ベンゼン；トルエン；アセトニトリル；水；これらの混合溶媒が挙げられ、反応基質の種類、反応条件に応じて適宜選択される。反応温度は、原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常、約−１００℃〜約１８０℃、好ましくは約２０℃〜約１２０℃である。
続く化合物（３）への付加反応、還元は製造例１で示した付加反応、還元と同様にして行われる。
脱保護は製造例２で示した方法と同様にして行われる。
以下、本発明化合物を実施例によってさらに具体的に説明する。なお、本発明化合物の原料化合物には新規な化合物も含まれているため、これらの製造方法を参考例として記載する。
（参考例１）
１−メチルアズレン（２ｇ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に０℃にて塩化アルミニウム（１．８７ｇ）を加え、１５分間撹拌した。次いで０℃にて３−ブロモベンゾイルクロリド（１．８６ｍＬ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を滴下し、１時間撹拌した。反応液を、氷冷下の１０％塩酸水溶液にあけて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、（３−ブロモフェニル）（３−メチルアズレン−１−イル）メタノン（１．２ｇ）を得た。
（参考例２）
（３−ブロモフェニル）（１−メチルアズレン−２−イル）メタノン（０．５ｇ）のジグライム：エーテル（１：１）（２．０ｍＬ）溶液に０℃にて三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（１．１７ｍＬ）を加え、２０分撹拌した。次いで水素化ホウ素ナトリウム（０．６８ｇ）を反応液を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を氷水にあけて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−エーテル）で精製し、１−（３−ブロモベンジル）−３−メチルアズレン（０．２１ｇ）を得た。
（参考例３）
２−（３−ブロモベンジル）−１−メチルアズレン（１．２ｇ）のＴＨＦ（８．０ｍＬ）溶液に−７８℃にてｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液（２．４４ｍＬ）を滴下し、１時間撹拌した。次いで２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−（＋）−グルコノ−１，５−ラクトン（２．０８ｇ）のＴＨＦ（８．０ｍＬ）溶液を滴下し１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［３−［（３−メチルアズレン−１−イル）メチル］フェニル］−Ｄ−グルコピラノース（１．７４ｇ）を得た。
参考例４、５、６はそれぞれ参考例１、２、３と同様に得た。
（参考例７）
３−ブロモ−４−エトキシトルエン（３．６ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に−７８℃にてｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液（１１ｍＬ）を滴下し、１５分間撹拌する。次いで２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−（＋）−グルコノ−１，５−ラクトン（７．６ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下し２．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後濾液を濃縮し、析出した結晶を濾取して、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−（２−エトキシ−５−メチルフェニル）−Ｄ−グルコピラノース（３．５３ｇ）を得た。
（参考例８）
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−（２−エトキシ−５−メチルフェニル）−Ｄ−グルコピラノース（３．５ｇ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に−５０℃にて三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．６ｍＬ）、トリエチルシラン（１．７ｍＬ）を滴下し、２時間撹拌した。飽和炭酸カリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−（２−エトキシ−５−メチルフェニル）−Ｄ−グルシトール（３．４ｇ）を得た。
（参考例９）
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−（２−エトキシ−５−メチルフェニル）−Ｄ−グルシトール（３．４ｇ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に、−７８℃にて三塩化ホウ素の１．０Ｍ塩化メチレン溶液（３１．０ｍＬ）を滴下し３０分間撹拌した。反応液にメタノール（１０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌後、濃縮した。残渣をピリジン（２０ｍＬ）に溶解し、室温にて無水酢酸（１０ｍＬ）を加えて、１２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで稀釈し、１０％塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−（２−エトキシ−５−メチルフェニル）−Ｄ−グルシトール（１．３ｇ）を得た。
（参考例１０）
（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−（２−エトキシ−５−メチルフェニル）−Ｄ−グルシトール（３．７ｇ）の四塩化炭素（３０．０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１．７ｇ）、過酸化ベンゾイル（０．１ｇ）を加えて１時間加熱環流した。反応液をクロロホルムで稀釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後濾液を濃縮し、析出した結晶を濾取して、（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−［５−（ブロモメチル）−２−エトキシフェニル］−Ｄ−グルシトール（１．４ｇ）を得た。
（参考例１１）
金属マグネシウム片（０．２２ｇ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）懸濁液に、アルゴン雰囲気下触媒量のヨウ素を加えた後、化合物のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液を滴下し、１時間加熱環流した。３−ブロモ−４−メチルベンズアルデヒドジメチルアセタール（２．４５ｇ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、０℃にて先のグリニャール試薬を滴下し１時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［５−（ジメトキシメチル）−２−メチルフェニル］−Ｄ−グルコピラノース（２．４ｇ）を得た。
（参考例１２）
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［５−（ジメトキシメチル）−２−メチルフェニル］−Ｄ−グルコピラノース（２．４ｇ）のアセトン：水＝５：１（１２ｍＬ）溶液に室温にてスルファミン酸（０．４ｇ）と亜塩素酸ナトリウム（０．４ｇ）を加え、３時間撹拌した。アセトンを留去し水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後濾液を濃縮し、４−メチル−３−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸（１．５ｇ）を得た。
参考例１３は参考例８と同様に得た。
（参考例１４）
４−メチル−３−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸（１．５ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、室温にてヨウ化メチル（０．１７ｍＬ）との炭酸カリウム（０．４ｇ）を加え、３時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を酢酸エチルで稀釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、４−メチル−３−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸メチルエステル（１．３ｇ）を得た。
（参考例１５）
４−メチル−３−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸 メチルエステル（１．３ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃にて水素化リチウムアルミニウム（７３ｍｇ）を加え、１時間撹拌した。反応液を氷水にあけて不溶物を濾別し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェニル］−Ｄ−グルシトール（１．０ｇ）を得た。
（参考例１６）
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェニル］−Ｄ−グルシトール（１．０ｇ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、室温にて四臭化炭素（０．６２ｇ）とトリフェニルホスフィン（０．４９ｇ）を加えて、１時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［５−（ブロモメチル）−２−メチルフェニル］−Ｄ−グルシトール（０．８ｇ）を得た。
参考例１７、１８はそれぞれ参考例１、２と同様に得た。
（参考例１９）
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［３−ブロモ−５−（メトキシメチル）フェニル］−Ｄ−グルシトール（７．８ｇ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下−７８℃にてｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ ｎ−ヘキサン溶液（１４．０ｍＬ）を滴下し、３０分間撹拌後、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）を滴下し４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、３−メトキシメチル−５−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ベンズアルデヒド（２．６ｇ）を得た。
（参考例２０）
３−メトキシメチル−５−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ベンズアルデヒド（２．６ｇ）のメタノール：ＴＨＦ＝１：１（１０ｍＬ）溶液に、０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（０．１５ｇ）を加えて、１時間撹拌した。アセトン（５．０ｍＬ）を加えて１０分間撹拌後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［３−（ヒドロキシメチル）−５−（メトキシメチル）フェニル］−Ｄ−グルシトール（２．１ｇ）を得た。
参考例２１、２２、２３はそれぞれ参考例６、１１、実施例１と同様に得た。
（参考例２４）
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［３−（［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ］メチル）フェニル］−Ｄ−グルシトール（１．７ｇ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、室温にてフッ化テトラブチルアンモニウムの１．０Ｍ ＴＨＦ溶液（３．８ｍＬ）を加えて、２時間撹拌した。更に、１０％水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）を加えて１時間還流撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｄ−グルシトール（０．７ｇ）を得た。
参考例２５は参考例１６と同様に得た。
（参考例２６）
５−ブロモ−２−メトキシベンジルアルコール（１０．０ｇ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、氷冷下にてイミダゾール（３．４５ｇ）とｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１７．６ｇ）を加えて２時間撹拌した。反応液を氷水にあけて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、［（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）オキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ヂメチルシラン（１５．２ｇ）を得た。
参考例２７、２８、２９、３０、３１はそれぞれ参考例３、実施例１、参考例１６、１１、実施例１と同様に得た。
（参考例３２）
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−（３−ブロモフェニル）−Ｄ−グルシトール（５．０ｇ）のトルエン（８．０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下ヘキサブチルジチン（１０．０ｇ）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．２４ｇ）を加えて１７時間還流撹拌する。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［３−（トリブチルスタニル）フェニル］−Ｄ−グルシトール（４．０ｇ）を得た。
（参考例３３）
参考例２４で得られた（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｄ−グルシトール（６．８ｇ）のクロロホルム（１００ｍＬ）溶液に、二酸化マンガン（２０．４ｇ）を加え、１．５時間還流撹拌した。反応液を室温にして不溶物をセライト濾過にて濾別した後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、３−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ベンズアルデヒド（６．８ｇ）を得た。
（参考例３４）
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１１．６ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に室温にてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．６ｇ）を加え、１０分間撹拌した。次いで、３−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ベンズアルデヒド（６．８ｇ）のＴＨＦ溶液を滴下し、室温にて１時間撹拌した。反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−（３−ビニルフェニル）−Ｄ−グルシトール（６．８ｇ）を得た。
参考例３５、３６、３７、３８、３９、４０はそれぞれ参考例２６、３、実施例１、参考例１６、３、実施例１と同様に得た。
（参考例４１）
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）−Ｄ−グルシトール（１０．０ｇ）のＴＨＦ：メタノール＝１：１（１００ｍＬ）溶液に５％パラジウム／炭素（１．０ｇ）を加え、更に１Ｍ塩酸水溶液２滴を加えて水素雰囲気下３０分間撹拌した。反応液を濾過後濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）−Ｄ−グルシトール（２．９ｇ）を得た。
参考例４２、４３、４４、４５、４６はそれぞれ実施例３７、参考例３２、４１、実施例３７、参考例３２と同様に得た。
（参考例４７）
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−（トリフルオロアセチル）−α−Ｄ−グルコピラノース（２０．０ｇ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液に１−ブロモ−２，４−ジメトキシベンゼン（９．１ｍＬ）を加え、１０分間撹拌後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（３．９ｍＬ）を加えて、室温にて１２時間撹拌した。反応液に水を加えて、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）−Ｄ−グルシトール（１７．０ｇ）を得た。
参考例４８は参考例４１と同様に得た。
（参考例４９）
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）−Ｄ−グルシトール（１．３５ｇ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に０℃にてジイソプロピルエチルアミン（２．９８ｇ）とクロロメチルメチルエーテル（１．３ｍＬ）を加え、室温にて１２時間環流した。反応液を氷水にあけて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，６−テトラキス−Ｏ−（メトキシメチル）−Ｄ−グルシトール（０．７ｇ）を得た。
参考例５０は参考例３２と同様に得た。
（参考例５１）
６−イソプロピルアズレン−２−カルボアルデヒド（１．４ｇ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に０℃のて水素化ホウ素ナトリウム（０．２６ｇ）を加えて１時間撹拌した。反応液にアセトンを加えて１５分間撹拌し、反応液を濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、（６−イソプロピルアズレン−２−イル）メタノール（１．１５ｇ）を得た。
（参考例５２）
（６−イソプロピルアズレン−２−イル）メタノール（０．５ｇ）の四塩化炭素（１０．０ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（０．６６ｇ）を加えて１５時間加熱環流した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−ジエチルエーテル）で精製し、２−（クロロメチル）−６−イソプロピルアズレン（０．３８ｇ）を得た。
参考例５３は参考例５２と同様に得た。
（参考例５４）
２−クロロアズレン−１−カルボン酸メチルエステル（１１．３８ｇ）、ヘキサメチルジチン（３５．９ｇ）の１，４−ジオキサン（２７２ｍｌ）溶液に室温にて、［１，２−ビス（ジフェニルフォスフィノ）エタン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．４８ｇ）を加え、６０℃に昇温し３８時間撹拌した。減圧下溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、２−（トリブチルスタニル）アズレン−１−カルボン酸メチルエステル（１２．３６ｇ）を得た。
（参考例５５）
１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース（６．４１ｇ）、１，２−ジエトキシ−４−メチルベンゼン（２．４７ｇ）、トリフルオロ酢酸銀（３．６３ｇ）の１，２−ジクロロエタン（７０ｍＬ）懸濁溶液に０℃にて、四塩化スズの１．０Ｍジクロロメタン溶液（１６．５ｍＬ）を加え、１時間同温にて撹拌した。室温に昇温して１５時間撹拌した後、飽和重曹水を加えた。反応溶液をセライトろ過した後、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にメタノール（２００ｍＬ）と触媒量のナトリウムメトキシドを加え、室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製した。得られた残渣にピリジン（３０ｍＬ）、無水酢酸（５ｍＬ）と触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加え、２日間室温にて撹拌した。反応液にトルエンを加え、減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）で精製し、（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−（２，３−ジエトキシ−５−メチルフェニル）−Ｄ−グルシトール（２．５１ｇ）を得た。
（参考例５６）
（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−（２，３−ジエトキシ−５−メチルフェニル）−Ｄ−グルシトール（５００ｍｇ）とＮ−ブロモコハク酸イミド（２０９ｍｇ）の四塩化炭素（１０ｍＬ）懸濁溶液を加熱還流し、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（８０ｍｇ）を加えた。還流下３０分間撹拌した後、室温に放冷した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）で精製し、（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−［５−（ブロモメチル）−２，３−ジエトキシフェニル］−Ｄ−グルシトール（４６４ｍｇ）を得た。
参考例５７、５８はそれぞれ参考例５５、５６と同様に得た。
（参考例５９）
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６２５ｍｇ）のＴＨＦ（１１ｍＬ）懸濁溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウムの１．５６Ｍ ｎ−ヘキサン溶液（３．５７ｍＬ）と、次いで２−フルオロトルエン（０．６６ｍＬ）を加え、同温で１．５時間撹拌した。２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジルグルコノラクトン（３．００ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下し、同温で３０分間撹拌した。１Ｍ塩酸水溶液を加えた後、室温に昇温した。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、濃縮乾固した。得られた残渣をジクロロエタン（５ｍＬ）とアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解し、−３０℃でトリイソプロピルシラン（２．２７ｍＬ）と三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．８５ｍＬ）を加えた。同温で３０分撹拌後、反応溶液に飽和重曹水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）で精製し、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｄ−グルシトール（５５９ｍｇ）を得た。
（参考例６０）
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｄ−グルシトール（５５０ｍｇ）と２０％水酸化パラジウム／炭素（３００ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）−メタノール（５ｍＬ）懸濁溶液を水素雰囲気下（１気圧）で２．５日間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮後得られた残渣にピリジン（５ｍＬ）と無水酢酸（２ｍＬ）及び触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加え、室温で１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去後、トルエンと共沸し得られた残渣をジエチルエーテルに溶解した。この溶液を１Ｍ塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下濃縮して（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｄ−グルシトール（３３５ｍｇ）を得た。
参考例６１、６２、６３、６４、６５はそれぞれ参考例５６、５５、５６、５５、５６と同様に得た。
（参考例６６）
３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル酢酸（２８．５ｇ）の無水酢酸（１００ｍＬ）溶液に酢酸ナトリウム（５０．５ｇ）を加えて２１時間加熱環流した。反応液を室温に戻し、２０％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＝１１とし、１時間加熱環流した。反応液を室温に戻し１０％塩酸水溶液を加えてｐＨ＝６とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）で精製して１−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アセトン（２２．２ｇ）を得た。
（参考例６７）
１−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アセトン（４．０ｇ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２．７ｇ）、ベンジルブロミド（２．３ｍＬ）を加えて室温にて６時間撹拌した。反応液を水に空けて酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）で精製して１−［４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモフェニル］アセトン（３．６５ｇ）を得た。
（参考例６８）
１−［４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモフェニル］アセトン（３．６５ｇ）のジエチルエーテル（３０ｍＬ）溶液にピロリジン（１．９ｍＬ）、硫酸マグネシウム（２．７４ｇ）を加え、室温にて１２時間撹拌した。濾過後減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を減圧下乾燥し、エタノール（３０ｍＬ）に溶解し、２Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−２−オン（０．５ｇ）を加え８時間加熱環流した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）で精製して２−［４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモベンジル］アズレン（０．８４ｇ）を得た。
（参考例６９）
２−［４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモベンジル］アズレン（０．１７ｇ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液に−５５℃にてｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ ｎ−ヘキサン溶液（０．３２ｍＬ）を滴下し、１０分間同温で撹拌した。この溶液に２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−グルコノ−１，５−ラクトン（０．１２ｇ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液を滴下し、３０分間同温にて撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）で精製して１−Ｃ−［５−（アズレン−２−イルメチル）−２−（ベンジルオキシ）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノース（０．９ｇ）を得た。
（参考例１）
１−メチルアズレン（２ｇ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に０℃にて塩化アルミニウム（１．８７ｇ）を加え、１５分間撹拌した。次いで０℃にて３−ブロモベンゾイルクロリド（１．８６ｍＬ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を滴下し、１時間撹拌した。反応液を、氷冷下の１０％塩酸水溶液にあけて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、（３−ブロモフェニル）（３−メチルアズレン−１−イル）メタノン（１．２ｇ）を得た。
（参考例２）
（３−ブロモフェニル）（１−メチルアズレン−２−イル）メタノン（０．５ｇ）のジグライム：エーテル（１：１）（２．０ｍＬ）溶液に０℃にて三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（１．１７ｍＬ）を加え、２０分撹拌した。次いで水素化ホウ素ナトリウム（０．６８ｇ）を反応液を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を氷水にあけて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−エーテル）で精製し、１−（３−ブロモベンジル）−３−メチルアズレン（０．２１ｇ）を得た。
（参考例３）
２−（３−ブロモベンジル）−１−メチルアズレン（１．２ｇ）のＴＨＦ（８．０ｍＬ）溶液に−７８℃にてｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液（２．４４ｍＬ）を滴下し、１時間撹拌した。次いで２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−（＋）−グルコノ−１，５−ラクトン（２．０８ｇ）のＴＨＦ（８．０ｍＬ）溶液を滴下し１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［３−［（３−メチルアズレン−１−イル）メチル］フェニル］−Ｄ−グルコピラノース（１．７４ｇ）を得た。
参考例４、５、６はそれぞれ参考例１、２、３と同様に得た。
（参考例７）
３−ブロモ−４−エトキシトルエン（３．６ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に−７８℃にてｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液（１１ｍＬ）を滴下し、１５分間撹拌する。次いで２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−（＋）−グルコノ−１，５−ラクトン（７．６ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下し２．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後濾液を濃縮し、析出した結晶を濾取して、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−（２−エトキシ−５−メチルフェニル）−Ｄ−グルコピラノース（３．５３ｇ）を得た。
（参考例８）
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−（２−エトキシ−５−メチルフェニル）−Ｄ−グルコピラノース（３．５ｇ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に−５０℃にて三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．６ｍＬ）、トリエチルシラン（１．７ｍＬ）を滴下し、２時間撹拌した。飽和炭酸カリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−（２−エトキシ−５−メチルフェニル）−Ｄ−グルシトール（３．４ｇ）を得た。
（参考例９）
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−（２−エトキシ−５−メチルフェニル）−Ｄ−グルシトール（３．４ｇ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に、−７８℃にて三塩化ホウ素の１．０Ｍ塩化メチレン溶液（３１．０ｍＬ）を滴下し３０分間撹拌した。反応液にメタノール（１０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌後、濃縮した。残渣をピリジン（２０ｍＬ）に溶解し、室温にて無水酢酸（１０ｍＬ）を加えて、１２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで稀釈し、１０％塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−（２−エトキシ−５−メチルフェニル）−Ｄ−グルシトール（１．３ｇ）を得た。
（参考例１０）
（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−（２−エトキシ−５−メチルフェニル）−Ｄ−グルシトール（３．７ｇ）の四塩化炭素（３０．０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１．７ｇ）、過酸化ベンゾイル（０．１ｇ）を加えて１時間加熱環流した。反応液をクロロホルムで稀釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後濾液を濃縮し、析出した結晶を濾取して、（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−［５−（ブロモメチル）−２−エトキシフェニル］−Ｄ−グルシトール（１．４ｇ）を得た。
（参考例１１）
金属マグネシウム片（０．２２ｇ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）懸濁液に、アルゴン雰囲気下触媒量のヨウ素を加えた後、化合物のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液を滴下し、１時間加熱環流した。３−ブロモ−４−メチルベンズアルデヒドジメチルアセタール（２．４５ｇ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、０℃にて先のグリニャール試薬を滴下し１時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［５−（ジメトキシメチル）−２−メチルフェニル］−Ｄ−グルコピラノース（２．４ｇ）を得た。
（参考例１２）
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［５−（ジメトキシメチル）−２−メチルフェニル］−Ｄ−グルコピラノース（２．４ｇ）のアセトン：水＝５：１（１２ｍＬ）溶液に室温にてスルファミン酸（０．４ｇ）と亜塩素酸ナトリウム（０．４ｇ）を加え、３時間撹拌した。アセトンを留去し水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後濾液を濃縮し、４−メチル−３−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸（１．５ｇ）を得た。
参考例１３は参考例８と同様に得た。
（参考例１４）
４−メチル−３−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸（１．５ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、室温にてヨウ化メチル（０．１７ｍＬ）との炭酸カリウム（０．４ｇ）を加え、３時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を酢酸エチルで稀釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、４−メチル−３−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸メチルエステル（１．３ｇ）を得た。
（参考例１５）
４−メチル−３−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸 メチルエステル（１．３ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃にて水素化リチウムアルミニウム（７３ｍｇ）を加え、１時間撹拌した。反応液を氷水にあけて不溶物を濾別し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェニル］−Ｄ−グルシトール（１．０ｇ）を得た。
（参考例１６）
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェニル］−Ｄ−グルシトール（１．０ｇ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、室温にて四臭化炭素（０．６２ｇ）とトリフェニルホスフィン（０．４９ｇ）を加えて、１時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［５−（ブロモメチル）−２−メチルフェニル］−Ｄ−グルシトール（０．８ｇ）を得た。
参考例１７、１８はそれぞれ参考例１、２と同様に得た。
（参考例１９）
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［３−ブロモ−５−（メトキシメチル）フェニル］−Ｄ−グルシトール（７．８ｇ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下−７８℃にてｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ ｎ−ヘキサン溶液（１４．０ｍＬ）を滴下し、３０分間撹拌後、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）を滴下し４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、３−メトキシメチル−５−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ベンズアルデヒド（２．６ｇ）を得た。
（参考例２０）
３−メトキシメチル−５−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ベンズアルデヒド（２．６ｇ）のメタノール：ＴＨＦ＝１：１（１０ｍＬ）溶液に、０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（０．１５ｇ）を加えて、１時間撹拌した。アセトン（５．０ｍＬ）を加えて１０分間撹拌後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［３−（ヒドロキシメチル）−５−（メトキシメチル）フェニル］−Ｄ−グルシトール（２．１ｇ）を得た。
参考例２１、２２、２３はそれぞれ参考例６、１１、実施例１と同様に得た。
（参考例２４）
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［３−（［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ］メチル）フェニル］−Ｄ−グルシトール（１．７ｇ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、室温にてフッ化テトラブチルアンモニウムの１．０Ｍ ＴＨＦ溶液（３．８ｍＬ）を加えて、２時間撹拌した。更に、１０％水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）を加えて１時間還流撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｄ−グルシトール（０．７ｇ）を得た。
参考例２５は参考例１６と同様に得た。
（参考例２６）
５−ブロモ−２−メトキシベンジルアルコール（１０．０ｇ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、氷冷下にてイミダゾール（３．４５ｇ）とｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１７．６ｇ）を加えて２時間撹拌した。反応液を氷水にあけて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、［（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）オキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ヂメチルシラン（１５．２ｇ）を得た。
参考例２７、２８、２９、３０、３１はそれぞれ参考例３、実施例１、参考例１６、１１、実施例１と同様に得た。
（参考例３２）
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−（３−ブロモフェニル）−Ｄ−グルシトール（５．０ｇ）のトルエン（８．０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下ヘキサブチルジチン（１０．０ｇ）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．２４ｇ）を加えて１７時間還流撹拌する。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［３−（トリブチルスタニル）フェニル］−Ｄ−グルシトール（４．０ｇ）を得た。
（参考例３３）
参考例２４で得られた（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｄ−グルシトール（６．８ｇ）のクロロホルム（１００ｍＬ）溶液に、二酸化マンガン（２０．４ｇ）を加え、１．５時間還流撹拌した。反応液を室温にして不溶物をセライト濾過にて濾別した後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、３−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ベンズアルデヒド（６．８ｇ）を得た。
（参考例３４）
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１１．６ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に室温にてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．６ｇ）を加え、１０分間撹拌した。次いで、３−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ベンズアルデヒド（６．８ｇ）のＴＨＦ溶液を滴下し、室温にて１時間撹拌した。反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−（３−ビニルフェニル）−Ｄ−グルシトール（６．８ｇ）を得た。
参考例３５、３６、３７、３８、３９、４０はそれぞれ参考例２６、３、実施例１、参考例１６、３、実施例１と同様に得た。
（参考例４１）
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）−Ｄ−グルシトール（１０．０ｇ）のＴＨＦ：メタノール＝１：１（１００ｍＬ）溶液に５％パラジウム／炭素（１．０ｇ）を加え、更に１Ｍ塩酸水溶液２滴を加えて水素雰囲気下３０分間撹拌した。反応液を濾過後濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）−Ｄ−グルシトール（２．９ｇ）を得た。
参考例４２、４３、４４、４５、４６はそれぞれ実施例３７、参考例３２、４１、実施例３７、参考例３２と同様に得た。
（参考例４７）
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−（トリフルオロアセチル）−α−Ｄ−グルコピラノース（２０．０ｇ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液に１−ブロモ−２，４−ジメトキシベンゼン（９．１ｍＬ）を加え、１０分間撹拌後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（３．９ｍＬ）を加えて、室温にて１２時間撹拌した。反応液に水を加えて、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）−Ｄ−グルシトール（１７．０ｇ）を得た。
参考例４８は参考例４１と同様に得た。
（参考例４９）
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）−Ｄ−グルシトール（１．３５ｇ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に０℃にてジイソプロピルエチルアミン（２．９８ｇ）とクロロメチルメチルエーテル（１．３ｍＬ）を加え、室温にて１２時間環流した。反応液を氷水にあけて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，６−テトラキス−Ｏ−（メトキシメチル）−Ｄ−グルシトール（０．７ｇ）を得た。
参考例５０は参考例３２と同様に得た。
（参考例５１）
６−イソプロピルアズレン−２−カルボアルデヒド（１．４ｇ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に０℃のて水素化ホウ素ナトリウム（０．２６ｇ）を加えて１時間撹拌した。反応液にアセトンを加えて１５分間撹拌し、反応液を濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、（６−イソプロピルアズレン−２−イル）メタノール（１．１５ｇ）を得た。
（参考例５２）
（６−イソプロピルアズレン−２−イル）メタノール（０．５ｇ）の四塩化炭素（１０．０ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（０．６６ｇ）を加えて１５時間加熱環流した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−ジエチルエーテル）で精製し、２−（クロロメチル）−６−イソプロピルアズレン（０．３８ｇ）を得た。
参考例５３は参考例５２と同様に得た。
（参考例５４）
２−クロロアズレン−１−カルボン酸メチルエステル（１１．３８ｇ）、ヘキサメチルジチン（３５．９ｇ）の１，４−ジオキサン（２７２ｍｌ）溶液に室温にて、［１，２−ビス（ジフェニルフォスフィノ）エタン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．４８ｇ）を加え、６０℃に昇温し３８時間撹拌した。減圧下溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、２−（トリブチルスタニル）アズレン−１−カルボン酸メチルエステル（１２．３６ｇ）を得た。
（参考例５５）
１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース（６．４１ｇ）、１，２−ジエトキシ−４−メチルベンゼン（２．４７ｇ）、トリフルオロ酢酸銀（３．６３ｇ）の１，２−ジクロロエタン（７０ｍＬ）懸濁溶液に０℃にて、四塩化スズの１．０Ｍジクロロメタン溶液（１６．５ｍＬ）を加え、１時間同温にて撹拌した。室温に昇温して１５時間撹拌した後、飽和重曹水を加えた。反応溶液をセライトろ過した後、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にメタノール（２００ｍＬ）と触媒量のナトリウムメトキシドを加え、室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製した。得られた残渣にピリジン（３０ｍＬ）、無水酢酸（５ｍＬ）と触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加え、２日間室温にて撹拌した。反応液にトルエンを加え、減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）で精製し、（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−（２，３−ジエトキシ−５−メチルフェニル）−Ｄ−グルシトール（２．５１ｇ）を得た。
（参考例５６）
（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−（２，３−ジエトキシ−５−メチルフェニル）−Ｄ−グルシトール（５００ｍｇ）とＮ−ブロモコハク酸イミド（２０９ｍｇ）の四塩化炭素（１０ｍＬ）懸濁溶液を加熱還流し、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（８０ｍｇ）を加えた。還流下３０分間撹拌した後、室温に放冷した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）で精製し、（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−［５−（ブロモメチル）−２，３−ジエトキシフェニル］−Ｄ−グルシトール（４６４ｍｇ）を得た。
参考例５７、５８はそれぞれ参考例５５、５６と同様に得た。
（参考例５９）
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６２５ｍｇ）のＴＨＦ（１１ｍＬ）懸濁溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウムの１．５６Ｍ ｎ−ヘキサン溶液（３．５７ｍＬ）と、次いで２−フルオロトルエン（０．６６ｍＬ）を加え、同温で１．５時間撹拌した。２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジルグルコノラクトン（３．００ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下し、同温で３０分間撹拌した。１Ｍ塩酸水溶液を加えた後、室温に昇温した。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、濃縮乾固した。得られた残渣をジクロロエタン（５ｍＬ）とアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解し、−３０℃でトリイソプロピルシラン（２．２７ｍＬ）と三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．８５ｍＬ）を加えた。同温で３０分撹拌後、反応溶液に飽和重曹水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）で精製し、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｄ−グルシトール（５５９ｍｇ）を得た。
（参考例６０）
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｄ−グルシトール（５５０ｍｇ）と２０％水酸化パラジウム／炭素（３００ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）−メタノール（５ｍＬ）懸濁溶液を水素雰囲気下（１気圧）で２．５日間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮後得られた残渣にピリジン（５ｍＬ）と無水酢酸（２ｍＬ）及び触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加え、室温で１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去後、トルエンと共沸し得られた残渣をジエチルエーテルに溶解した。この溶液を１Ｍ塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下濃縮して（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｄ−グルシトール（３３５ｍｇ）を得た。
参考例６１、６２、６３、６４、６５はそれぞれ参考例５６、５５、５６、５５、５６と同様に得た。
（参考例６６）
３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル酢酸（２８．５ｇ）の無水酢酸（１００ｍＬ）溶液に酢酸ナトリウム（５０．５ｇ）を加えて２１時間加熱環流した。反応液を室温に戻し、２０％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＝１１とし、１時間加熱環流した。反応液を室温に戻し１０％塩酸水溶液を加えてｐＨ＝６とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）で精製して１−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アセトン（２２．２ｇ）を得た。
（参考例６７）
１−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アセトン（４．０ｇ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２．７ｇ）、ベンジルブロミド（２．３ｍＬ）を加えて室温にて６時間撹拌した。反応液を水に空けて酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）で精製して１−［４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモフェニル］アセトン（３．６５ｇ）を得た。
（参考例６８）
１−［４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモフェニル］アセトン（３．６５ｇ）のジエチルエーテル（３０ｍＬ）溶液にピロリジン（１．９ｍＬ）、硫酸マグネシウム（２．７４ｇ）を加え、室温にて１２時間撹拌した。濾過後減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を減圧下乾燥し、エタノール（３０ｍＬ）に溶解し、２Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−２−オン（０．５ｇ）を加え８時間加熱環流した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）で精製して２−［４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモベンジル］アズレン（０．８４ｇ）を得た。
（参考例６９）
２−［４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモベンジル］アズレン（０．１７ｇ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液に−５５℃にてｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ ｎ−ヘキサン溶液（０．３２ｍＬ）を滴下し、１０分間同温で撹拌した。この溶液に２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−グルコノ−１，５−ラクトン（０．１２ｇ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液を滴下し、３０分間同温にて撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）で精製して１−Ｃ−［５−（アズレン−２−イルメチル）−２−（ベンジルオキシ）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノース（０．９ｇ）を得た。
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［３−［（３−メチルアズレン−１−イル）メチル］フェニル］−Ｄ−グルコピラノース（２．３ｇ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液に−４０℃にて三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．３９ｍＬ）、トリイソプロピルシラン（１．２３ｍＬ）を滴下し、２時間撹拌した。飽和炭酸カリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［３−［（３−メチルアズレン−１−イル）メチル］フェニル］−Ｄ−グルシトール（１．４７ｇ）を得た。
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［３−［（３−メチルアズレン−１−イル）メチル］フェニル］−Ｄ−グルシトール（０．７６ｇ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃にて三臭化ホウ素の１Ｍ ｎ−ヘプタン溶液（２０ｍＬ）を滴下し３０分撹拌した。反応液に塩化メチレン：トルエン＝２：１（６０ｍＬ）を加え、更にメタノール（６ｍＬ）を加えた。室温に戻し反応液を半量まで濃縮した後、再度メタノール（２５ｍＬ）を加え濃縮し、この操作を３回繰り返し行った。濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［３−［（３−メチルアズレン−１−イル）メチル］フェニル］−Ｄ−グルシトール（０．０６８ｇ）を得た。
実施例３、４はそれぞれ実施例１、２と同様に得た。
実施例３、４はそれぞれ実施例１、２と同様に得た。
亜鉛粉末（０．１７ｇ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液にアルゴン雰囲気下、１，２−ジブロモエタン２滴を加え５分間加熱環流した。室温に戻し、クロロトリメチルシラン２滴を加え、室温で１５分間撹拌した。次いで、（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−［５−（ブロモメチル）−２−エトキシフェニル］−Ｄ−グルシトール（１．４ｇ）を加えて１時間加熱環流した。反応液を室温に戻し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．２７ｇ）と２−クロロアズレン−１−カルボン酸メチルエステル（０．２８ｇ）を加えて６時間加熱環流した。反応液を室温に戻し、氷冷下で１０％塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、２−（４−エトキシ−３−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（アセチルオキシ）−６−［（アセチルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ベンジル）アズレン−１−カルボン酸 メチルエステル（０．５８ｇ）を得た。
２−（４−エトキシ−３−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（アセチルオキシ）−６−［（アセチルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ベンジル）アズレン−１−カルボン酸 メチルエステル（０．５８ｇ）のメタノール（５．０ｍＬ）溶液に、室温にて１０％水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）を滴下し３０分撹拌後、更に６時間加熱環流した。反応液を氷冷し１０％塩酸水溶液を加えて中和後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、２−（４−エトキシ−３−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（アセチルオキシ）−６−［（アセチルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ベンジル）アズレン−１−カルボン酸（０．４ｇ）を得た。
２−（４−エトキシ−３−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（アセチルオキシ）−６−［（アセチルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ベンジル）アズレン−１−カルボン酸（０．３６ｇ）のベンゼン（１０ｍＬ）懸濁液に、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（４０ｍｇ）を加え、１５分間加熱環流した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（アズレン−２−イルメチル）−２−エトキシフェニル］−Ｄ−グルシトール（２０３ｍｇ）を得た。
実施例８は実施例５と同様に得た。
実施例８は実施例５と同様に得た。
２−（４−メチル−３−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ベンジル）アズレン−１−カルボン酸メチルエステル（０．３９ｇ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃にて三塩化ホウ素の１．０Ｍ塩化メチレン溶液（３．０ｍＬ）を滴下し１５分間撹拌した。反応液にメタノール（１０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、２−（４−メチル−３−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ベンジル）アズレン−１−カルボン酸 メチルエステル（０．０８ｇ）を得た。
実施例１０、１１はそれぞれ実施例６、７と同様に得た。
実施例１０、１１はそれぞれ実施例６、７と同様に得た。
２−（４−メチル−３−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ベンジル）アズレン−１−カルボン酸メチルエステル（０．３９ｇ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃にて三塩化ホウ素の１．０Ｍ塩化メチレン溶液（３．０ｍＬ）を滴下し１５分間撹拌した。反応液にメタノール（１０．０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、３−ベンジル−２−（４−メチル−３−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ベンジル）アズレン−１−カルボン酸 メチルエステル（０．０６ｇ）を得た。
実施例１３、１４、１５、１６はそれぞれ実施例６、７、５、９と同様に得た。
実施例１３、１４、１５、１６はそれぞれ実施例６、７、５、９と同様に得た。
２−［３−（クロロメチル）−５−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ベンジル］アズレン−１−カルボン酸 メチルエステル（０．０６ｇ）のメタノール（３．０ｍＬ）溶液に、室温にてナトリウムメトキシドの２８％メタノール溶液（０．５ｍＬ）を加えて、１時間撹拌した。更に、１０％水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）を加えて１時間加熱環流した。反応液を室温に戻し、１０％塩酸水溶液を加えて中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［３−（アズレン−２−イルメチル）−５−（メトキシメチル）フェニル］−Ｄ−グルシトール（０．０２ｇ）を得た。
実施例１８、１９、２０、２１、２２はそれぞれ実施例５、９、６、７、５と同様に得た。
実施例２３、２４、２５、２６、２７はそれぞれ実施例２、６、７、５、６と同様に得た。
実施例２８、２９、３０、３１、３２はそれぞれ実施例７、５、９、６、７と同様に得た。
実施例１８、１９、２０、２１、２２はそれぞれ実施例５、９、６、７、５と同様に得た。
実施例２３、２４、２５、２６、２７はそれぞれ実施例２、６、７、５、６と同様に得た。
実施例２８、２９、３０、３１、３２はそれぞれ実施例７、５、９、６、７と同様に得た。
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［３−（トリブチルスタニル）フェニル］−Ｄ−グルシトール（０．５ｇ）と２−クロロアズレン−１−カルボン酸メチルエステル（０．１ｇ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．１５ｇ）とビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（０．０４ｇ）を加えて１５時間加熱環流した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、２−（３−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］フェニル）アズレン−１−カルボン酸 メチルエステル（０．２５ｇ）を得た。
実施例３４、３５、３６はそれぞれ実施例２、６、７と同様に得た。
実施例３４、３５、３６はそれぞれ実施例２、６、７と同様に得た。
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［３−（アズレン−２−イルメチル）フェニル］−Ｄ−グルシトール（０．２４ｇ）のピリジン（５．０ｍＬ）溶液に、室温にて無水酢酸（０．３ｍＬ）を加えて、１５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで稀釈し、１０％塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−［３−（アズレン−２−イルメチル）フェニル］−Ｄ−グルシトール（０．３４ｇ）を得た。
（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−［３−（アズレン−２−イルメチル）フェニル］−Ｄ−グルシトール（０．２０ｇ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に０℃にて塩化アルミニウム（０．２４ｇ）を加え、３０分間撹拌した。次いで０℃にて無水酢酸（０．１７ｍＬ）を滴下し、室温にて３０分間、更に１６時間還流撹拌した。反応液を、氷冷下の１０％塩酸水溶液にあけて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［３−［（１−アセチルアズレン−２−イル）メチル］フェニル］−６−［（アセチルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル トリアセテート（０．０９ｇ）を得た。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［３−［（１−アセチルアズレン−２−イル）メチル］フェニル］−６−［（アセチルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル トリアセテート（０．０９ｇ）のＴＨＦ：メタノール＝１：１（６．０ｍＬ）溶液に０℃にナトリウムメトキシド（１６ｍｇ）を加え、２時間撹拌した。反応液を陽イオン交換樹脂にて中和した後、氷冷下の１０％塩酸水溶液にあけて濾過後濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、１−（２−［３−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ベンジル］アズレン−１−イル）エタノン（０．０６ｇ）を得た。
実施例４０、４１はそれぞれ参考例２、実施例３９と同様に得た。
実施例４０、４１はそれぞれ参考例２、実施例３９と同様に得た。
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−（３−ビニルフェニル）−Ｄ−グルシトール（１．０ｇ）に９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナンのＴＨＦ溶液（８．０ｍＬ）を加え、４時間加熱環流した。次いで、３Ｍリン酸カリウム水溶液（１．３ｍＬ）とＤＭＦ（１２ｍＬ）を加え、更に２−クロロアズレン−１−カルボン酸メチルエステル（０．３５ｇ）と１，１’−ジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウム（０．１２ｇ）を加えて５０℃にて２時間撹拌した。反応液を室温に戻し、氷水にあけて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、２−［２−（３−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］フェニル）エチル］アズレン−１−カルボン酸 メチルエステル（０．８８ｇ）を得た。
実施例４３、４４、４５、４６、４７、４８はそれぞれ実施例２、６、７、５、２、６と同様に得た。
実施例４９、５０、５１、５２、５３、５４はそれぞれ実施例７、３３、３９、２、６、７と同様に得た。
実施例５５、５６、５７、５８、５９はそれぞれ実施例３３、３９、３３、３９、３３と同様に得た。
実施例４３、４４、４５、４６、４７、４８はそれぞれ実施例２、６、７、５、２、６と同様に得た。
実施例４９、５０、５１、５２、５３、５４はそれぞれ実施例７、３３、３９、２、６、７と同様に得た。
実施例５５、５６、５７、５８、５９はそれぞれ実施例３３、３９、３３、３９、３３と同様に得た。
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（アズレン−２−イルメチル）−２，４−ジメトキシフェニル］−２，３，４，６−テトラキス−Ｏ−（メトキシメチル）−Ｄ−グルシトール（０．０９ｇ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に１０％塩酸水溶液（０．５ｍＬ）を加え、３０分間加熱環流した。反応液を氷水にあけて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（アズレン−２−イルメチル）−２，４−ジメトキシフェニル］−Ｄ−グルシトール（０．０２ｇ）を得た。
（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−［４−（ブロモメチル）−１−メトキシ−２−ナフチル］−Ｄ−グルシトール（０．６２ｇ）と２−（トリブチルスタニル）アズレン−１−カルボン酸メチルエステル（０．２５ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０５ｇ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（０．０５ｇ）、フッ化カリウム（０．０９ｇ）、炭酸セシウム（０．３５ｇ）の１，４−ジオキサン（２０．０ｍＬ）懸濁液を６０℃で８時間、次いで８５℃で１４時間攪拌した。不溶物を濾去し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−［（４−メトキシ−３−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（アセチルオキシ）−６−［（アセチルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−１−ナフチル）メチル］アズレン−１−カルボン酸 メチルエステル（０．３４ｇ）を得た。
実施例６２は実施例３９と同様に得た。
実施例６２は実施例３９と同様に得た。
２−［３−［（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−Ｄ−グルシトール−１−イル］−４−メトキシ−１−ナフチル］メチルアズレン−１−カルボン酸メチルエステル（０．２３ｇ）のメタノール（８．０ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）を滴下し、３時間加熱還流した。反応溶液に氷例下で１Ｍ塩酸水溶液（１２ｍＬ）を加えて溶媒を留去して得られた残渣をアセトニトリル（１５ｍＬ）に懸濁し、塩酸の４Ｍ １，４−ジオキサン溶液（０．４ｍＬ）を滴下して１５分加熱還流した。不溶物を濾去し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、次いで逆相カラムで精製し、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［４−（アズレン−２−イルメチル）−１−メトキシ−２−ナフチル］−Ｄ−グルシトール（０．０８ｇ）を得た。
実施例６４、６５、６６はそれぞれ実施例６１、３９、６３と同様に得た。
実施例６４、６５、６６はそれぞれ実施例６１、３９、６３と同様に得た。
（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−［５−（ブロモメチル）−２−エトキシ−３−メトキシフェニル］−Ｄ−グルシトール（３２７ｍｇ）と２−（トリブチルスタニル）アズレン−１−カルボン酸メチルエステル（１８０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）（１７ｍｇ）、２−（ジシクロヘキシルフォスフィノ）ビフェニル（２２ｍｇ）、フッ化カリウム（４４ｍｇ）及び炭酸セシウム（２４７ｍｇ）を加え、９０℃で１４時間激しく撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸水溶液を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下濃縮して得られた残渣をＴＨＦ（４ｍｌ）とＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を室温で加えた。３０分間撹拌後、更に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え３０分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製した。得られた残渣（１３３ｍｇ）にメタノール（２．５ｍｌ）と１０％水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍｌ）を加え、１時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去した後、エタノールを加え、濾過した。得られた濾液を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、２−［４−エトキシ−３−メトキシ−５−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ベンジル］アズレン−１−カルボン酸（５１ｍｇ）を得た。
２−［４−エトキシ−３−メトキシ−５−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ベンジル］アズレン−１−カルボン酸（５０ｍｇ）にアセトニトリル（５ｍＬ）と塩酸の４Ｍ酢酸エチル溶液（０．０２ｍＬ）を加え１０分間加熱還流後、更に塩酸の４Ｍ酢酸エチル溶液（０．０２ｍＬ）を加え３０分間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（アズレン−２−イルメチル）−２−エトキシ−３−メトキシフェニル］−Ｄ−グルシトール（４２ｍｇ）を得た。
実施例６９、７０、７１はそれぞれ実施例６１、３９、６３と同様に得た。
実施例６９、７０、７１はそれぞれ実施例６１、３９、６３と同様に得た。
（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−［３−（ブロモメチル）−２−フルオロフェニル］−Ｄ−グルシトール（１９８ｍｇ）と２−（トリブチルスタニル）アズレン−１−カルボン酸メチルエステル（１８０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）（１７ｍｇ）、２−（ジシクロヘキシルフォスフィノ）ビフェニル（２２ｍｇ）、フッ化カリウム（４４ｍｇ）及び炭酸セシウム（２４７ｍｇ）を加え、９０℃で１５時間激しく撹拌した。反応液をセライト濾過し、減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）で精製した。得られた残渣（７１ｍｇ）をＴＨＦ：メタノール＝１：１（６．０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（３０ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、２−［２−フルオロ−３−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ベンジル］アズレン−１−カルボン酸メチルエステル（１９ｍｇ）を得た。
２−［２−フルオロ−３−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ベンジル］アズレン−１−カルボン酸 メチルエステル（１９ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。塩酸の４Ｍ酢酸エチル溶液を加え中和した後、減圧下溶媒を留去した得られた残渣にアセトニトリル（５ｍＬ）と塩酸の４Ｍ酢酸エチル溶液（１ｍＬ）を加え３０分間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［３−（アズレン−２−イルメチル）−２−フルオロフェニル］−Ｄ−グルシトール（１０ｍｇ）を得た。
実施例７４は参考例８と同様に得た。
実施例７４は参考例８と同様に得た。
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（アズレン−２−イルメチル）−２−（ベンジルオキシ）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルシトール（０．０７ｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に塩化アルミニウム（０．１２ｇ）とアニソール（４．０ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液を氷水に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（アズレン−２−イルメチル）−２−ヒドロキシフェニル］−Ｄ−グルシトール（０．０１ｇ）を得た。
上記参考例化合物及び実施例化合物の、構造式及び物理化学的性状を、表１〜２２として、本明細書の最後にまとめて示す。
なお、表中の記号は以下の意味を有する。
Ｒｆ．：参考例番号、Ｅｘ．：実施例番号、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ：構造式、Ａｃ：アセチル基、Ｂｎ：ベンジル基、Ｂｕ：ブチル基、Ｄａｔａ：物性データ、ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル（ＴＭＳ内部標準）、ＭＳ：質量分析値
また、表２３に記載した化合物は、上記実施例又は製造方法に記載の方法と同様にして、又はそれらに当業者に自明の若干の変法を適用して容易に製造することができる。なお、表２３は、表１〜２２の後に示す。
上記参考例化合物及び実施例化合物の、構造式及び物理化学的性状を、表１〜２２として、本明細書の最後にまとめて示す。
なお、表中の記号は以下の意味を有する。
Ｒｆ．：参考例番号、Ｅｘ．：実施例番号、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ：構造式、Ａｃ：アセチル基、Ｂｎ：ベンジル基、Ｂｕ：ブチル基、Ｄａｔａ：物性データ、ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル（ＴＭＳ内部標準）、ＭＳ：質量分析値
また、表２３に記載した化合物は、上記実施例又は製造方法に記載の方法と同様にして、又はそれらに当業者に自明の若干の変法を適用して容易に製造することができる。なお、表２３は、表１〜２２の後に示す。
本発明のアズレン誘導体及びその塩（本発明化合物）は、Ｎａ＋−グルコース共輸送体阻害作用及び血糖降下作用を有するため、医薬、特に、Ｎａ＋−グルコース共輸送体阻害剤として、例えば、インスリン依存性糖尿病（１型糖尿病）、インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）、インスリン抵抗性疾患及び肥満の治療、並びにこれらの予防に有効である。
本発明化合物の顕著なＮａ＋−グルコース共輸送体阻害作用及び血糖降下作用は、以下に示す［薬理試験］（試験例１及び試験例２）により確認された。
（試験例１）
［ヒトＮａ＋−グルコース共輸送体（ヒトＳＧＬＴ２）活性阻害作用確認試験］
１）ヒトＳＧＬＴ２発現ベクターの作製
まず、Ｓｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ ＩＩ（Ｇｉｂｃｏ社製）とランダムヘキサマーを用いて、ヒト腎臓由来の全ＲＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社製）から１本鎖ｃＤＮＡを逆転写した。次に、これを鋳型とし、Ｐｙｒｏｂｅｓｔ ＤＮＡポリメラーゼ（Ｔａｋａｒａ社製）を用いたＰＣＲ反応により、ヒトＳＧＬＴ２（Ｗｅｌｌｓ Ｒ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９２，２６３（３）Ｆ４５９）をコードするＤＮＡ断片を増幅した（このＤＮＡ断片の５’側にＨｉｎｄ ＩＩＩサイトが、３’側にＥｃｏＲＩサイトが導入されるようなプライマーを用いた）。
増幅された断片をＴｏｐｏ ＴＡ Ｃｌｏｎｉｎｇキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）を用いてｐＣＲ２．１−Ｔｏｐｏベクターにクローニングし、大腸菌ＪＭ１０９株のコンピテントセルに導入して、アンピシリン耐性を示すクローンをアンピシリン（１００ｍｇ／Ｌ）を含むＬＢ培地中で増殖した。増殖した大腸菌からＨａｎａｈａｎの方法（Ｍａｎｉａｔｉｓら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇを参照）によりプラスミドを精製し、このプラスミドをＨｉｎｄＩＩＩ、ＥｃｏＲＩ消化して得られるヒトＳＧＬＴ２をコードするＤＮＡ断片を、発現ベクターｐｃＤＮＡ３．１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）の同サイトにＴ４ ＤＮＡリガーゼ（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｏｎｏｓｔｉｃｓ社製）を用いてライゲーションし、クローニングした。ライゲーションしたクローンを、上記と同様に大腸菌ＪＭ１０９株のコンピテントセルに導入し、アンピシリンを含むＬＢ培地中で増殖させ、Ｈａｎａｈａｎの方法によりヒトＳＧＬＴ２発現ベクターを取得した。
２）ヒトＳＧＬＴ２安定発現細胞の作製
ヒトＳＧＬＴ２発現ベクターをＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００（Ｇｉｂｃｏ社製）を用いてＣＨＯ−Ｋ１細胞に導入した。遺伝子導入後、細胞をペニシリン（５０ＩＵ／ｍＬ。大日本製薬社製）、ストレプトマイシン（５０μｇ／ｍＬ。大日本製薬社製）、Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（４０μｇ／ｍＬ。Ｇｉｂｃｏ社製）と１０％ウシ胎児血清を含むＨａｍ’ｓ Ｆ１２培地（日水製薬社製）中で、３７℃、５％ＣＯ２存在下で２週間ほど培養し、Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ耐性のクローンを得た。これらのクローンの中からヒトＳＧＬＴ２を安定発現する細胞を、定常レベルに対するナトリウム存在下の糖取り込みの比活性を指標に選択し、取得した（糖取り込みの測定方法の詳細は次項以降参照）。
３）メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド取り込み阻害活性の測定
ヒトＳＧＬＴ２安定発現ＣＨＯ細胞の培地を除去し、１ウェルあたり前処置用緩衝液（塩化コリン１４０ｍＭ、塩化カリウム２ｍＭ、塩化カルシウム１ｍＭ、塩化マグネシウム１ｍＭ、２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］エタンスルホン酸１０ｍＭ、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン５ｍＭを含む緩衝液ｐＨ７．４）を１００μＬ加え、３７℃で２０分間静置した。
試験化合物を含む取り込み用緩衝液（塩化ナトリウム１４０ｍＭ、塩化カリウム２ｍＭ、塩化カルシウム１ｍＭ、塩化マグネシウム１ｍＭ、メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド５０μＭ、２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］エタンスルホン酸１０ｍＭ、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン５ｍＭを含む緩衝液ｐＨ７．４）１０００μＬに１１μＬのメチル−α−Ｄ−（Ｕ−１４Ｃ）グルコピラノシド（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ社製）を加え混合し、取り込み用緩衝液とした。対照群に試験化合物を含まない取り込み用緩衝液を調製した。また、試験化合物及びナトリウム非存在下の基礎取り込み測定用に塩化ナトリウムに替えて１４０ｍＭの塩化コリンを含む基礎取り込み用緩衝液を同様に調製した。
前処置用緩衝液を除去し、取り込み用緩衝液を１ウェルあたり２５μＬずつ加え３７℃で２時間静置した。取り込み用緩衝液を除去し、洗浄用緩衝液（塩化コリン１４０ｍＭ、塩化カリウム２ｍＭ、塩化カルシウム１ｍＭ、塩化マグネシウム１ｍＭ、メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド１０ｍＭ、２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］エタンスルホン酸１０ｍＭ、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン５ｍＭを含む緩衝液ｐＨ７．４）を１ウェルあたり２００μＬずつ加え、すぐに除去した。この洗浄操作を更に１回行い、０．５％ラウリル硫酸ナトリウムを１ウェルあたり２５μＬずつ加え、細胞を可溶化した。ここに７５μＬのマイクロシンチ４０（Ｐａｃｋａｒｄ社製）を加えマイクロシンチレーションカウンター トップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ社製）にて放射活性を計測した。対照群の取り込み量から基礎取り込み量を差し引いた値を１００％とし、取り込み量の５０％阻害する濃度（ＩＣ５０値）を濃度−阻害曲線から最小二乗法により算出した。その結果、本発明化合物は、顕著なＮａ＋−グルコース共輸送体阻害作用を示した。本発明の代表的化合物のＩＣ５０値を、表２４に示す。
（試験例２）
［血糖降下作用確認試験］
実験動物として非絶食のＫＫ−Ａｙマウス（日本クレア、雄性）を用いた。試験化合物を０．５％メチルセルロース水溶液に懸濁させ、３ｍｇ／１０ｍｌの濃度とした。マウスの体重を測定し、試験化合物懸濁液を１０ｍｌ／ｋｇの用量で強制経口投与し、対照群には０．５％メチルセルロース水溶液のみを投与した。１群当たりの匹数は６匹とした。採血は薬物投与直前及び薬物投与後１、２，４及び８時間において尾静脈から行い、血糖値をグルコースＣＩＩテストワコー（和光純薬）を用いて測定した。血糖降下作用強度は、各試験化合物投与群の０から８時間での経時的血糖値よりｔｒａｐｅｚｏｉｄａｌ法を用いて血糖値−時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、対照群のそれに対する降下の割合（％）で表記した。
その結果、本発明化合物は強い血糖降下作用を示した。本発明の代表的化合物の血糖降下作用を表２５に示す。
本発明化合物や、その製薬学的に許容される塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、通常用いられている製剤用の担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、注射剤、坐剤、軟膏、貼付剤等に調製され、経口的又は非経口的に投与される。
本発明化合物のヒトに対する臨床投与量は適用される患者の症状、体重、年齢や性別等を考慮して適宜決定されるが、通常成人１日当たり経口で０．１〜５００ｍｇ、非経口で０．０１〜１００ｍｇであり、これを１回或いは数回に分けて投与する。投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量範囲より少ない量で十分な場合もある。
本発明化合物の経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギン酸のような可溶化剤又は溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エチルアルコールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、溶解補助剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えば注射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油；エチルアルコールのようなアルコール類；ポリソルベート８０（商品名）等がある。
このような組成物は、更に等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、可溶化剤又は溶解補助剤のような添加剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
本発明化合物の顕著なＮａ＋−グルコース共輸送体阻害作用及び血糖降下作用は、以下に示す［薬理試験］（試験例１及び試験例２）により確認された。
（試験例１）
［ヒトＮａ＋−グルコース共輸送体（ヒトＳＧＬＴ２）活性阻害作用確認試験］
１）ヒトＳＧＬＴ２発現ベクターの作製
まず、Ｓｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ ＩＩ（Ｇｉｂｃｏ社製）とランダムヘキサマーを用いて、ヒト腎臓由来の全ＲＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社製）から１本鎖ｃＤＮＡを逆転写した。次に、これを鋳型とし、Ｐｙｒｏｂｅｓｔ ＤＮＡポリメラーゼ（Ｔａｋａｒａ社製）を用いたＰＣＲ反応により、ヒトＳＧＬＴ２（Ｗｅｌｌｓ Ｒ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９２，２６３（３）Ｆ４５９）をコードするＤＮＡ断片を増幅した（このＤＮＡ断片の５’側にＨｉｎｄ ＩＩＩサイトが、３’側にＥｃｏＲＩサイトが導入されるようなプライマーを用いた）。
増幅された断片をＴｏｐｏ ＴＡ Ｃｌｏｎｉｎｇキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）を用いてｐＣＲ２．１−Ｔｏｐｏベクターにクローニングし、大腸菌ＪＭ１０９株のコンピテントセルに導入して、アンピシリン耐性を示すクローンをアンピシリン（１００ｍｇ／Ｌ）を含むＬＢ培地中で増殖した。増殖した大腸菌からＨａｎａｈａｎの方法（Ｍａｎｉａｔｉｓら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇを参照）によりプラスミドを精製し、このプラスミドをＨｉｎｄＩＩＩ、ＥｃｏＲＩ消化して得られるヒトＳＧＬＴ２をコードするＤＮＡ断片を、発現ベクターｐｃＤＮＡ３．１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）の同サイトにＴ４ ＤＮＡリガーゼ（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｏｎｏｓｔｉｃｓ社製）を用いてライゲーションし、クローニングした。ライゲーションしたクローンを、上記と同様に大腸菌ＪＭ１０９株のコンピテントセルに導入し、アンピシリンを含むＬＢ培地中で増殖させ、Ｈａｎａｈａｎの方法によりヒトＳＧＬＴ２発現ベクターを取得した。
２）ヒトＳＧＬＴ２安定発現細胞の作製
ヒトＳＧＬＴ２発現ベクターをＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００（Ｇｉｂｃｏ社製）を用いてＣＨＯ−Ｋ１細胞に導入した。遺伝子導入後、細胞をペニシリン（５０ＩＵ／ｍＬ。大日本製薬社製）、ストレプトマイシン（５０μｇ／ｍＬ。大日本製薬社製）、Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（４０μｇ／ｍＬ。Ｇｉｂｃｏ社製）と１０％ウシ胎児血清を含むＨａｍ’ｓ Ｆ１２培地（日水製薬社製）中で、３７℃、５％ＣＯ２存在下で２週間ほど培養し、Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ耐性のクローンを得た。これらのクローンの中からヒトＳＧＬＴ２を安定発現する細胞を、定常レベルに対するナトリウム存在下の糖取り込みの比活性を指標に選択し、取得した（糖取り込みの測定方法の詳細は次項以降参照）。
３）メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド取り込み阻害活性の測定
ヒトＳＧＬＴ２安定発現ＣＨＯ細胞の培地を除去し、１ウェルあたり前処置用緩衝液（塩化コリン１４０ｍＭ、塩化カリウム２ｍＭ、塩化カルシウム１ｍＭ、塩化マグネシウム１ｍＭ、２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］エタンスルホン酸１０ｍＭ、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン５ｍＭを含む緩衝液ｐＨ７．４）を１００μＬ加え、３７℃で２０分間静置した。
試験化合物を含む取り込み用緩衝液（塩化ナトリウム１４０ｍＭ、塩化カリウム２ｍＭ、塩化カルシウム１ｍＭ、塩化マグネシウム１ｍＭ、メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド５０μＭ、２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］エタンスルホン酸１０ｍＭ、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン５ｍＭを含む緩衝液ｐＨ７．４）１０００μＬに１１μＬのメチル−α−Ｄ−（Ｕ−１４Ｃ）グルコピラノシド（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ社製）を加え混合し、取り込み用緩衝液とした。対照群に試験化合物を含まない取り込み用緩衝液を調製した。また、試験化合物及びナトリウム非存在下の基礎取り込み測定用に塩化ナトリウムに替えて１４０ｍＭの塩化コリンを含む基礎取り込み用緩衝液を同様に調製した。
前処置用緩衝液を除去し、取り込み用緩衝液を１ウェルあたり２５μＬずつ加え３７℃で２時間静置した。取り込み用緩衝液を除去し、洗浄用緩衝液（塩化コリン１４０ｍＭ、塩化カリウム２ｍＭ、塩化カルシウム１ｍＭ、塩化マグネシウム１ｍＭ、メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド１０ｍＭ、２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］エタンスルホン酸１０ｍＭ、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン５ｍＭを含む緩衝液ｐＨ７．４）を１ウェルあたり２００μＬずつ加え、すぐに除去した。この洗浄操作を更に１回行い、０．５％ラウリル硫酸ナトリウムを１ウェルあたり２５μＬずつ加え、細胞を可溶化した。ここに７５μＬのマイクロシンチ４０（Ｐａｃｋａｒｄ社製）を加えマイクロシンチレーションカウンター トップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ社製）にて放射活性を計測した。対照群の取り込み量から基礎取り込み量を差し引いた値を１００％とし、取り込み量の５０％阻害する濃度（ＩＣ５０値）を濃度−阻害曲線から最小二乗法により算出した。その結果、本発明化合物は、顕著なＮａ＋−グルコース共輸送体阻害作用を示した。本発明の代表的化合物のＩＣ５０値を、表２４に示す。
［血糖降下作用確認試験］
実験動物として非絶食のＫＫ−Ａｙマウス（日本クレア、雄性）を用いた。試験化合物を０．５％メチルセルロース水溶液に懸濁させ、３ｍｇ／１０ｍｌの濃度とした。マウスの体重を測定し、試験化合物懸濁液を１０ｍｌ／ｋｇの用量で強制経口投与し、対照群には０．５％メチルセルロース水溶液のみを投与した。１群当たりの匹数は６匹とした。採血は薬物投与直前及び薬物投与後１、２，４及び８時間において尾静脈から行い、血糖値をグルコースＣＩＩテストワコー（和光純薬）を用いて測定した。血糖降下作用強度は、各試験化合物投与群の０から８時間での経時的血糖値よりｔｒａｐｅｚｏｉｄａｌ法を用いて血糖値−時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、対照群のそれに対する降下の割合（％）で表記した。
その結果、本発明化合物は強い血糖降下作用を示した。本発明の代表的化合物の血糖降下作用を表２５に示す。
本発明化合物のヒトに対する臨床投与量は適用される患者の症状、体重、年齢や性別等を考慮して適宜決定されるが、通常成人１日当たり経口で０．１〜５００ｍｇ、非経口で０．０１〜１００ｍｇであり、これを１回或いは数回に分けて投与する。投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量範囲より少ない量で十分な場合もある。
本発明化合物の経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギン酸のような可溶化剤又は溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エチルアルコールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、溶解補助剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えば注射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油；エチルアルコールのようなアルコール類；ポリソルベート８０（商品名）等がある。
このような組成物は、更に等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、可溶化剤又は溶解補助剤のような添加剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
Claims (10)
- 下記一般式（Ｉ）で示されるアズレン誘導体またはその塩。
Ｒ1〜Ｒ4：同一又は異なって、水素原子、置換基を有しても良い低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−置換基を有しても良い低級アルキル、又は−置換基を有しても良い低級アルキレン−置換基を有しても良いアリール、
Ｒ5〜Ｒ12：同一又は異なって、水素原子、置換基を有しても良い低級アルキル、ハロゲン原子、−ＯＨ、−Ｏ−置換基を有しても良い低級アルキル、−置換基を有しても良い低級アルキレン−ＯＨ、−置換基を有しても良い低級アルキレン−Ｏ−置換基を有しても良い低級アルキル、−Ｏ−置換基を有しても良い低級アルキレン−Ｏ−置換基を有しても良い低級アルキル、−Ｏ−置換基を有しても良い低級アルキレン−置換基を有しても良いアリール、−置換基を有しても良い低級アルキレン−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−置換基を有しても良い低級アルキル、−ＣＯＯＨ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−置換基を有しても良い低級アルキル、
Ａ：結合、置換基を有しても良い低級アルキレン、（但し、−Ａ−は、アズレン環の１位〜８位の何れの位置に結合していても良く、また、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7のうちの何れか２つは、隣接する炭素原子と一体となって、ベンゼン環を形成していても良い。）） - 前記式（Ｉ）中の記号Ｒ1〜Ｒ4で示される、置換基を有しても良い低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−置換基を有しても良い低級アルキル、−置換基を有しても良い低級アルキレン−置換基を有しても良いアリールが、それぞれ、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキル、−低級アルキレン−アリールであり、また、
前記式（Ｉ）中の記号Ｒ5〜Ｒ12で示される、置換基を有しても良い低級アルキル、−Ｏ−置換基を有しても良い低級アルキル、−置換基を有しても良い低級アルキレン−ＯＨ、−置換基を有しても良い低級アルキレン−Ｏ−置換基を有しても良い低級アルキル、−Ｏ−置換基を有しても良い低級アルキレン−Ｏ−置換基を有しても良い低級アルキル、−Ｏ−置換基を有しても良い低級アルキレン−置換基を有しても良いアリール、−置換基を有しても良い低級アルキレン−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−置換基を有しても良い低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−置換基を有しても良い低級アルキルが、それぞれ、低級アルキル又はハロゲン置換低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル、−低級アルキレン−ＯＨ、−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキレン−アリール、−低級アルキレン−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−低級アルキルであり、さらに
前記式（Ｉ）中の記号Ａで示される、置換基を有しても良い低級アルキレンが、低級アルキレン又はハロゲン置換低級アルキレンである請求の範囲第１項記載のアズレン誘導体またはその塩。 - 前記式（Ｉ）中の記号Ａで示される基が、低級アルキレンである請求の範囲第１項又は第２項記載のアズレン誘導体またはその塩。
- 前記式（Ｉ）中の記号Ａで示される基が、メチレンである請求の範囲第３項記載のアズレン誘導体またはその塩。
- 前記式（Ｉ）中の記号Ｒ１〜Ｒ４で示される基が、水素原子である請求の範囲第１項又は第２項記載のアズレン誘導体またはその塩。
- 前記式（Ｉ）で示されるアズレン誘導体が、1,5-アンヒドロ-1-[3-(アズレン-2-イルメチル)フェニル]ヘキシトール、 1,5-アンヒドロ-1-[5-(アズレン-2-イルメチル)-2-メトキシフェニル]ヘキシトール、1,5-アンヒドロ-1-[3-(アズレン-2-イルメチル)-5-メトキシフェニル]ヘキシトール、1,5-アンヒドロ-1-[3-(アズレン-2-イルメチル)-4-メトキシフェニル]ヘキシトール、1,5-アンヒドロ-1-[5-(アズレン-2-イルメチル)-2-エトキシフェニル]ヘキシトール、1,5-アンヒドロ-1-[5-(アズレン-2-イルメチル)-2-メチルフェニル]ヘキシトール、1,5-アンヒドロ-1-[5-(アズレン-2-イルメチル)-2-ヒドロキシフェニル]ヘキシトール、1,5-アンヒドロ-1-[5-(アズレン-2-イルメチル)-2-フルオロフェニル]ヘキシトール、1,5-アンヒドロ-1-[5-(アズレン-2-イルメチル)-2,4-ジメトキシフェニル]ヘキシトール及び1,5-アンヒドロ-1-[4-(アズレン-2-イルメチル)-1-メトキシ-2-ナフチル]ヘキシトールからなる群から選ばれる少なくとも一種の化合物である請求の範囲第１項又は第２項記載のアズレン誘導体またはその塩。
- 請求の範囲第１項又は第２項記載のアズレン誘導体又はその塩を含有する医薬組成物。
- Ｎａ+−グルコース共輸送体阻害剤である請求の範囲第７項記載の医薬組成物。
- 糖尿病の治療剤である請求の範囲第７項記載の医薬組成物。
- Ｎａ+−グルコース共輸送体阻害剤又は糖尿病の治療剤の製造のための請求の範囲第１項又は第２項記載のアズレン誘導体又はその塩の使用。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002226869 | 2002-08-05 | ||
| JP2002226869 | 2002-08-05 | ||
| JP2003130991 | 2003-05-09 | ||
| JP2003130991 | 2003-05-09 | ||
| PCT/JP2003/009868 WO2004013118A1 (ja) | 2002-08-05 | 2003-08-04 | アズレン誘導体及びその塩 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPWO2004013118A1 JPWO2004013118A1 (ja) | 2006-10-19 |
| JP3989934B2 true JP3989934B2 (ja) | 2007-10-10 |
Family
ID=31497629
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2004525831A Expired - Fee Related JP3989934B2 (ja) | 2002-08-05 | 2003-08-04 | アズレン誘導体及びその塩 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7169761B2 (ja) |
| EP (1) | EP1553094A4 (ja) |
| JP (1) | JP3989934B2 (ja) |
| KR (1) | KR20050088041A (ja) |
| CN (1) | CN1288143C (ja) |
| AR (1) | AR040780A1 (ja) |
| AU (1) | AU2003252370C1 (ja) |
| BR (1) | BR0311659A (ja) |
| CA (1) | CA2494177C (ja) |
| IL (1) | IL165177A (ja) |
| MX (1) | MXPA05000718A (ja) |
| NO (1) | NO20051161L (ja) |
| NZ (1) | NZ536681A (ja) |
| PL (1) | PL375297A1 (ja) |
| RU (1) | RU2295522C2 (ja) |
| TW (1) | TWI254635B (ja) |
| WO (1) | WO2004013118A1 (ja) |
Families Citing this family (83)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1020944C (zh) | 1990-01-30 | 1993-05-26 | 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 | 紧固件 |
| MXPA05009356A (es) * | 2003-03-14 | 2005-12-05 | Astellas Pharma Inc | Derivados de c-glicosido y sales de los mismos. |
| US8785403B2 (en) | 2003-08-01 | 2014-07-22 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Glucopyranoside compound |
| EA015104B1 (ru) | 2003-08-01 | 2011-06-30 | Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн | Новые соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении натрийзависимого транспортера |
| WO2005085265A1 (ja) * | 2004-03-04 | 2005-09-15 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 縮合ヘテロ環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途 |
| RS52365B (en) | 2004-03-16 | 2012-12-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | BENZOL DERIVATIVES SUBSTITUTED BY GLUCOPYRANOSIL, MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS, THEIR USE AND THE PROCEDURE FOR THEIR PRODUCTION |
| JPWO2005095372A1 (ja) * | 2004-03-31 | 2008-02-21 | キッセイ薬品工業株式会社 | ナフタレン誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途 |
| WO2005095373A1 (ja) * | 2004-03-31 | 2005-10-13 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | ナフタレン誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途 |
| US7393836B2 (en) | 2004-07-06 | 2008-07-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
| CA2572149A1 (en) * | 2004-07-08 | 2006-01-19 | Astellas Pharma Inc. | Process for production of azulene derivatives and intermediates for the synthesis of the same |
| TW200606129A (en) | 2004-07-26 | 2006-02-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same |
| WO2006010557A1 (de) * | 2004-07-27 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | D-glucopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
| WO2006018150A1 (de) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE102004048388A1 (de) * | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| ATE407938T1 (de) * | 2004-12-16 | 2008-09-15 | Boehringer Ingelheim Int | Glucopyranosyl-substituierte benzen-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür |
| TW200637839A (en) | 2005-01-07 | 2006-11-01 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 1-thio-d-glucitol derivatives |
| TW200637869A (en) | 2005-01-28 | 2006-11-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same |
| TWI365186B (en) | 2005-01-31 | 2012-06-01 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Indole derivatives |
| DE602006009772D1 (de) | 2005-02-23 | 2009-11-26 | Boehringer Ingelheim Int | Glucopyranosylsubstituierte ((hetero)arylethynyl-benzyl)-benzenderivative und deren verwendung als inhibitoren des natriumabhängigen glucose-cotransporters typ 2 (sglt2) |
| WO2006108842A1 (en) | 2005-04-15 | 2006-10-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted (heteroaryloxy-benzyl)-benzene derivatives as sglt inhibitors |
| UA91546C2 (uk) | 2005-05-03 | 2010-08-10 | Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх | КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ |
| US7723309B2 (en) * | 2005-05-03 | 2010-05-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments |
| TW200726746A (en) * | 2005-05-06 | 2007-07-16 | Microbia Inc | Processes for production of 4-biphenylylazetidin-2-ones |
| US7772191B2 (en) * | 2005-05-10 | 2010-08-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein |
| WO2007000445A1 (en) * | 2005-06-29 | 2007-01-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
| TW200726755A (en) * | 2005-07-07 | 2007-07-16 | Astellas Pharma Inc | A crystalline choline salt of an azulene derivative |
| WO2007014894A2 (en) * | 2005-07-27 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted ( (hetero) cycloalyklethynyl-benzyl) -benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter (sglt) inhibitors |
| ATE484499T1 (de) * | 2005-08-30 | 2010-10-15 | Boehringer Ingelheim Int | Glucopyranosyl-substituierte benzyl-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür |
| BRPI0615882A2 (pt) | 2005-09-08 | 2011-05-31 | Boehringer Ingelheim Int | formas cristalinas de 1-cloro-4-(beta-d-glicopiranos-1-il)-2-(4-etinil-benzil)- benzeno, métodos para sua preparação e o uso para preparar medicamentos do mesmo |
| AR056195A1 (es) * | 2005-09-15 | 2007-09-26 | Boehringer Ingelheim Int | Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos |
| US7745414B2 (en) | 2006-02-15 | 2010-06-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture |
| PE20080697A1 (es) | 2006-05-03 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion |
| PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
| NZ573843A (en) | 2006-06-29 | 2011-02-25 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | C-phenyl 1-thioglucitol compound |
| TWI432446B (zh) | 2006-07-27 | 2014-04-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | 稠環螺酮縮醇衍生物、及其做為糖尿病治療藥之使用 |
| TWI418556B (zh) | 2006-07-27 | 2013-12-11 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | 吲哚衍生物 |
| TWI403516B (zh) | 2006-07-27 | 2013-08-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | To replace spirocyclic alcohol derivatives, and its use as a therapeutic agent for diabetes |
| EP2072522A4 (en) * | 2006-10-13 | 2010-01-06 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | THIOGLUCOSE SPIROCETAL DERIVATIVE AND USE THEREOF AS A THERAPEUTIC AGENT FOR DIABETES |
| WO2008049923A1 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | CRYSTALLINE FORM OF 4-(ß-D-GLUCOPYRANOS-1-YL)-1-METHYL-2-[4-((S)-TETRAHYDROFURAN-3-YLOXY)-BENZYL]-BENZENE, A METHOD FOR ITS PREPARATION AND THE USE THEREOF FOR PREPARING MEDICAMENTS |
| UY30730A1 (es) | 2006-12-04 | 2008-07-03 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno |
| EP2099791B1 (en) | 2006-12-04 | 2012-11-21 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Thienyl-containing glycopyranosyl derivatives as antidiabetics |
| WO2008075736A1 (ja) * | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Astellas Pharma Inc. | Ｃ－グリコシド誘導体の製造方法及びその合成中間体 |
| CL2008002427A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-09-11 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2. |
| DK2200606T3 (en) | 2007-09-10 | 2017-12-04 | Janssen Pharmaceutica Nv | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF RELATIONSHIP USED AS INHIBITORS OF SGLT |
| CL2008003653A1 (es) | 2008-01-17 | 2010-03-05 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica. |
| WO2009096455A1 (ja) | 2008-01-31 | 2009-08-06 | Astellas Pharma Inc. | 脂肪性肝疾患の治療用医薬組成物 |
| AP2728A (en) * | 2008-08-28 | 2013-08-31 | Pfizer | Dioxa-bicyclo[3.2.1.] octane-2,3,4-triol derivatives |
| US9056850B2 (en) | 2008-10-17 | 2015-06-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT |
| JP5685550B2 (ja) | 2009-02-13 | 2015-03-18 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｓｇｌｔ２阻害剤、ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤、更に必要により抗糖尿病薬を含む医薬組成物及びその使用 |
| PT2395968T (pt) * | 2009-02-13 | 2024-03-05 | Boehringer Ingelheim Int | Composição farmacêutica compreendendo derivados de glucopiranosil difenilmetano, sua forma de dosagem farmacêutica, processo para a sua preparação e suas utilizações para controlo glicémico melhorado num doente |
| US20110009347A1 (en) * | 2009-07-08 | 2011-01-13 | Yin Liang | Combination therapy for the treatment of diabetes |
| CN102482250B (zh) | 2009-07-10 | 2014-11-19 | 詹森药业有限公司 | 1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的结晶方法 |
| NZ598318A (en) * | 2009-09-30 | 2014-02-28 | Boehringer Ingelheim Int | Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4- (beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene |
| JP5758900B2 (ja) | 2009-09-30 | 2015-08-05 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | グルコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体の調製方法 |
| US10610489B2 (en) | 2009-10-02 | 2020-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof |
| EP2488515B1 (en) | 2009-10-14 | 2017-01-04 | Janssen Pharmaceutica NV | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2 |
| JP5696156B2 (ja) | 2009-11-02 | 2015-04-08 | ファイザー・インク | ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール誘導体 |
| WO2011070592A2 (en) | 2009-12-09 | 2011-06-16 | Panacea Biotec Ltd. | Novel sugar derivatives |
| CN102134226B (zh) * | 2010-01-26 | 2013-06-12 | 天津药物研究院 | 一类苯基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途 |
| US20120115799A1 (en) | 2010-05-11 | 2012-05-10 | Wenhua Wang | Pharmaceutical formulations |
| CN102372722A (zh) | 2010-08-10 | 2012-03-14 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| WO2012025857A1 (en) | 2010-08-23 | 2012-03-01 | Hetero Research Foundation | Cycloalkyl methoxybenzyl phenyl pyran derivatives as sodium dependent glucose co transporter (sglt2) inhibitors |
| WO2012041898A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-04-05 | Celon Pharma Sp. Z O.O. | Combination of sglt2 inhibitor and a sugar compound for the treatment of diabetes |
| UY33937A (es) | 2011-03-07 | 2012-09-28 | Boehringer Ingelheim Int | Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina |
| EA028946B1 (ru) | 2011-04-13 | 2018-01-31 | Янссен Фармацевтика Нв | Способ получения соединений для применения в качестве ингибиторов sglt2 |
| US9035044B2 (en) | 2011-05-09 | 2015-05-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | L-proline and citric acid co-crystals of (2S, 3R, 4R, 5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorophenyl)thiopen-2-yl)methyl)4-methylphenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol |
| JP2014517032A (ja) * | 2011-06-13 | 2014-07-17 | パナセア バイオテック リミテッド | 新規のｓｇｌｔ阻害剤 |
| US9018249B2 (en) | 2011-09-13 | 2015-04-28 | Panacea Biotec Limited | SGLT inhibitors |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| US9192617B2 (en) | 2012-03-20 | 2015-11-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| WO2013152476A1 (en) * | 2012-04-10 | 2013-10-17 | Theracos, Inc. | Process for the preparation of benzylbenzene sglt2 inhibitors |
| US9193751B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-11-24 | Theracos, Inc. | Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors |
| EP2968375B1 (en) | 2013-03-14 | 2019-06-12 | MSD International GmbH | Methods for preparing sglt2 inhibitors |
| HUE041709T2 (hu) | 2013-04-05 | 2019-05-28 | Boehringer Ingelheim Int | Az empagliflozin terápiás alkalmazásai |
| US11813275B2 (en) | 2013-04-05 | 2023-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| US20140303097A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| CN113181161A (zh) | 2013-04-18 | 2021-07-30 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 药物组合物、治疗方法及其用途 |
| CN105518014B (zh) | 2013-09-09 | 2018-03-23 | 上海研健新药研发有限公司 | C‑芳基葡糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| WO2015051484A1 (en) | 2013-10-12 | 2015-04-16 | Theracos, Inc. | Preparation of hydroxy-benzylbenzene derivatives |
| US20170071970A1 (en) | 2015-09-15 | 2017-03-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders |
| WO2020039394A1 (en) | 2018-08-24 | 2020-02-27 | Novartis Ag | New drug combinations |
| AU2021230562A1 (en) | 2020-03-06 | 2022-09-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of treating APOL-1 dependent focal segmental glomerulosclerosis |
| KR102498878B1 (ko) * | 2021-01-05 | 2023-02-10 | 강원대학교산학협력단 | 아줄레노퓨라논 화합물 및 이의 제조방법 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998031697A1 (en) * | 1997-01-15 | 1998-07-23 | Sankyo Company, Limited | Aryl c-glycoside compounds and sulfated esters thereof |
| US6515117B2 (en) | 1999-10-12 | 2003-02-04 | Bristol-Myers Squibb Company | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
| PH12000002657B1 (en) * | 1999-10-12 | 2006-02-21 | Bristol Myers Squibb Co | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors |
| US6627611B2 (en) * | 2000-02-02 | 2003-09-30 | Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd | C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents |
| ATE318272T1 (de) * | 2001-04-11 | 2006-03-15 | Bristol Myers Squibb Co | Aminosäurekomplexe von c-arylglycosiden zur behandlung von diabetes und verfahren |
-
2003
- 2003-08-01 TW TW092121191A patent/TWI254635B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-08-04 JP JP2004525831A patent/JP3989934B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-04 RU RU2005100053/04A patent/RU2295522C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-08-04 KR KR1020047018879A patent/KR20050088041A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-08-04 BR BR0311659-0A patent/BR0311659A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-08-04 PL PL03375297A patent/PL375297A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-08-04 CA CA002494177A patent/CA2494177C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-04 CN CNB038175142A patent/CN1288143C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-04 NZ NZ536681A patent/NZ536681A/en unknown
- 2003-08-04 EP EP03766722A patent/EP1553094A4/en not_active Withdrawn
- 2003-08-04 AU AU2003252370A patent/AU2003252370C1/en not_active Ceased
- 2003-08-04 MX MXPA05000718A patent/MXPA05000718A/es active IP Right Grant
- 2003-08-04 AR AR20030102793A patent/AR040780A1/es unknown
- 2003-08-04 WO PCT/JP2003/009868 patent/WO2004013118A1/ja active Application Filing
- 2003-08-04 US US10/491,618 patent/US7169761B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-11-11 IL IL165177A patent/IL165177A/en not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-03-04 NO NO20051161A patent/NO20051161L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR040780A1 (es) | 2005-04-20 |
| NZ536681A (en) | 2006-08-31 |
| BR0311659A (pt) | 2005-03-15 |
| AU2003252370A1 (en) | 2004-02-23 |
| CA2494177C (en) | 2008-10-14 |
| CA2494177A1 (en) | 2004-02-12 |
| RU2005100053A (ru) | 2005-07-20 |
| AU2003252370B2 (en) | 2008-11-06 |
| TW200406193A (en) | 2004-05-01 |
| MXPA05000718A (es) | 2005-04-08 |
| CN1288143C (zh) | 2006-12-06 |
| KR20050088041A (ko) | 2005-09-01 |
| TWI254635B (en) | 2006-05-11 |
| IL165177A0 (en) | 2005-12-18 |
| US7169761B2 (en) | 2007-01-30 |
| IL165177A (en) | 2009-06-15 |
| US20050124555A1 (en) | 2005-06-09 |
| EP1553094A1 (en) | 2005-07-13 |
| WO2004013118A1 (ja) | 2004-02-12 |
| NO20051161L (no) | 2005-03-04 |
| JPWO2004013118A1 (ja) | 2006-10-19 |
| CN1671682A (zh) | 2005-09-21 |
| PL375297A1 (en) | 2005-11-28 |
| RU2295522C2 (ru) | 2007-03-20 |
| AU2003252370C1 (en) | 2009-05-21 |
| EP1553094A4 (en) | 2006-10-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3989934B2 (ja) | アズレン誘導体及びその塩 | |
| JP4222450B2 (ja) | Ｃ−グリコシド誘導体又はその塩 | |
| JP2004359630A (ja) | ジフルオロジフェニルメタン誘導体及びその塩 | |
| JP3773450B2 (ja) | グルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体、それを含有する医薬組成物およびその製造中間体 | |
| US6627611B2 (en) | C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents | |
| KR101837488B1 (ko) | 광학적으로 순수한 벤질-4-클로로페닐-c-글루코사이드 유도체 | |
| WO2008016132A1 (en) | Benzyl phenyl glucopyranoside derivative | |
| JP2006143735A (ja) | グルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体、それを含有する医薬組成物およびその製造中間体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060724 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20060724 |
|
| A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20070131 |
|
| A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20070302 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070306 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070410 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20070710 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20070718 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100727 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100727 Year of fee payment: 3 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R3D02 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100727 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110727 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110727 Year of fee payment: 4 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R3D04 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120727 Year of fee payment: 5 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |