WO2001079263A1 - Derives peptidiques et compositions medicinales - Google Patents

Description

明細書

ぺプチ ド誘導体及び医薬組成物

技術分野

本発明は、 医薬と して有用な新規ペプチ ド誘導体又はその医 薬上許容される塩、 及びそれを有効成分と して含有する医薬組 成物に関する。

背景技術

鎮痛薬と して、 麻薬性鎮痛薬 （モルヒ ネ等） 、 非麻薬性鎮痛 薬 （アス ピ リ ン、 イ ン ドメ タ シン等） 、 麻薬拮抗性鎮痛薬 （ぺ ンタ ゾシン等） が用い られている。 麻薬性鎮痛薬は、 主に中枢 におけ る疼痛性興奮伝達を抑制する こ と に よ り 鎮痛作用を現 す。 非麻薬性鎮痛薬は、 主に末梢における発痛物質の産生を抑 制する こ と によ り 鎮痛作用を現す。 また、麻薬拮抗性鎮痛薬は、 麻薬性鎮痛薬に類似した機序によ り鎮痛作用を現す。

し力、し、 モルヒ ネによ っても抑え られない慢性疼痛やへルぺ ス帯状疱疹に と もな う ァロディ ア、 痛覚過敏等に有用な鎮痛薬 は無く 、 優れた鎮痛薬が望まれていた。

近年、 ォピオイ ド ' レセプタ一である ミ ュー ( μ ) 、 デルタ ( 6 ) 、 カ ッパ ( κ ) ォピオイ ド ' レセプターが同定され、 更 に新 しいサブタ イ プの レセプタ一である ノ シセプチン レセプ ター （ O R L - 1 ) が同定され、 その内因性ァ ゴニス ト である ノ シ セプチンが発見された。 ノ シセプチンレセプター （O R L - 1 ) の ァゴニス ト は祌経性炎症に効果がある こ と が示唆されてお り 、 又当ァゴニス トは高活性鎮痛薬であ り 、 その心理的副作用、 耽 溺性は少ないこ とが示唆されている。

発明の開示

本発明者らは、 ノ シセプチンレセプター （ O R L - 1 ) に作用す る化合物を探索 した結果、下記一般式（ 1 ) によって表される、 ぺプチ ド誘導体又はその医薬上許容される塩がノ シセプチン レセプター （ O R L - 1 ) のァ ゴ -ス ト であ り 、 強力な鎮痛作用 を 有する こ と を見出 し、本発明を完成 した。又、本発明化合物は、 鎮痛剤、 抗不安剤 と して有用である。

本発明にかかるペプチ ド誘導体は、 下記一般式 （ 1 ) で表さ れる。

式中、 Aはアルキレン、 -（CH₂ CO- 、 又は下記式 （2) 若しくは (3)

(2)

(3)

を表す。

X、 Yは同一又は異なって - CONH- 又は - CH₂NH- を表す。 R R²、 R3は同一又は異なって、 アルキル、 ァリール、 又はへテロ ァリールを表す。 かかるアルキル、 ァリール、 及びへテロアリールは、 ハロゲン、 ニ トロ、 ヒ ドロキシ、 カノレポキシ、 シァノ、 力ルバモイル、 アルキル、 ァリール （ヒ ドロキシで置換されていてもよい）、 ヘテロァリ ール （ヒ ドロキシで置換されていてもよレ、）、 ァノレケエル、 アルキニル、 ァノレコキシカルボニル、 ァシル、 ァミ ノ、 モノアルキルァミ ノ、 ジアル キノレアミ ノ 、 アルコキシ、 ァリーノレォキシ、 ァリールァノレキノレオキシ、 アルキノレチォ、 ァリールアルキルチオ、 ヘテロァリールアルキルチオ、 ァリーノレスルホニル、 ァノレキルスルホニル、 及びグァニジノカ ^¾らなる群 から選ばれる 1個から 3個の同一又は異なる置換基により置換されてい てもよい。

Zは、 - C〇N ( R 4) R 5又は - C H₂ N ( R ⁴) R 5を表す。 R 4、 R 5は同一 又は異なって、 水素、 アルキル、 ァリール、 又はへテロアリールを表す。 かかるアルキル、 ァ リ —ノレ、 ヘテロァ リ 一ノレは、 ハロゲン、 ニ ト ロ 、 ヒ ドロキシ、 カルボキシ、 シァノ、 力ルバモイノレ、 アルキル、 ァリーノレ （ヒ ドロキシで置換されていてもよい）、 へテロアリール （ヒ ドロキシで置換 されていてもよい）、 ァノレケニノレ、 ァノレキニノレ、 ァノレコキシ力/レポ二ノレ、 ァシル、 ァミノ、 モノアルキルァミ ノ、 ジアルキルァミ ノ、 アルコキシ、 ァリールォキシ、 ァリールアルキルォキシ、 アルキルチオ、 ァリーノレァ ルキルチオ、 ヘテロァリールアルキルチオ、 ァリールスルホニル、 ァノレ キルスノレホエル、 グァニジノ、 N—モノアルキル力ルバモイノレ （ァノレキ ルは置換されていてもよい）、 N，N—ジアルキル力ルバモイル （アルキル はハロゲン、 エ トロ、 ヒ ドロキシ、 カノレポキシ、 シァノ、 カノレバモイ ^、 アルキル、 ァリールで置換されていてもよい）、 ヒ ドロキシメチル （メチ ルはハロゲン、 ニ トロ、 ヒ ドロキシ、 カルボキシ、 シァノ、 力ルバモイ ル、 アルキル、 ァリールで置換されていてもよい） からなる群から選ば れる 1個から 3個の同一又は異なる置換基により置換されていてもよい。 本発明において、 「アルキル」 と しては、 直鎖状又は分枝鎖 伏の炭素数 1 〜 6 の も の、 例えば、 メ チル、 ェチル、 η -プロ ピ ノレ、 イ ソ プロ ピノレ、 η—ブチノレゝ イ ソ プチノレ、 s e c—ブチノレ、 t e r t —プチノレ、 n—ペンチノレ、 イ ソペンチノレ、 ネオペンチノレ、 n—へキ シルを挙げる こ とができ る。

本発明において、 「ァリ ール」 としては、 炭素数 6〜 1 2 のもの、 例 えば、 フ エニル、 ナフチルを挙げる こ と ができ る。

本発明 において、 「ヘテ ロ ァ リ ール」 と しては、 窒素、 酸素、 又は硫黄を 1 〜 4 個含む ⁵ 〜 6 員環又はそれ ら のベンゼ ン縮 合環、 例えば、 ピロ リ ノレ 、 フ リ ノレ 、 チェェ ノレ 、 イ ミ ダゾ リ ノレ 、 ピラ ゾ リ ノレ、 ピ リ ジゾレ、 イ ン ド リ ノレ、 ベンゾフ リ ノレ 、 ベンゾィ ガ'ゾ リ ノレ ベンゾチェェノレ 、 キノ リ レ、 ィ ソキノ リ ノレを举げ る こ とができ る。

本発明において、 「ハ ロ ゲ ン」 と しては、 例えば、 フ ッ素、 塩素、 臭素、 ヨ ウ素を挙げる こ とができ る。

本発明において、 「アルケュル j としては、 直鎖状又は分枝鎖状の炭素 数 2〜 3のもの、 例えば、 ビュル、 プロぺニル、 イ ソプロぺニルを挙げ ることができる。

本発明において、 「アルキニル _) としては、 炭素数 2〜 3のもの、 例え ば、 ェチュル、 プロパルギルを挙げることができる。

本発明において、 「アルコキシカルボ ル」、 「モノアルキルァミノ」、

「ジアルキルァミ ノ」、 「アルコキシ」、 「ァリールアルキルォキシ J、 「ァ ルキノレチォ J、 「ァリ ーノレァノレキルチオ」、 「ヘテロァリ ーノレアルキルチ ォ」、 「ァノレキノレスルホニル」、 「N—モノアノレキル力ルバモイル」、 「N , N—ジアルキル力ルバモイル」 の各アルキル部分としては、 前記のアル キルが挙げられる。

本発明において、 「ァ リ ールォキシ」、 「ァ リ ールアルキルォキシ J、

「ァリーノレァノレキルチオ」、 「ァリ一ルスルホニル」 の各ァリ一ル部分と しては、 前記のァリールが挙げられる。

本発明において、 「ヘテロァリールアルキルチオ」 の各へテロァリール 部分としては、 前記のへテロアリールが挙げられる。

本発明化合物 （ 1 ) は例えば、 次の方法 [ 1 ] 、 [ 2 ] によ つ て製造する こ とができる。 方法 Li]

^Ra、

(13)

(11) (12)

Ra

保護基 Raの除去 N COOH 保護基 Raの除去

H

(15)

HgiT ヽ CONIT 、C00Rb 縮合剤 (14)

NHRc

RcN' て HO

n-i

(17)

還元剤

(16) 保護基 Rbの除去 _NH^

RcN (19) 、R⁵ C0 ΧΟΝΗ' 、 COORb 縮合剤

(18)

(20)

(式中、 R】〜R⁵及び 11は前記と同じ。 Ra、 Rcはァミノ基の保護基を、 Rbはカルボキシル基の保護基を表す。） 上記反応式に示すように、 アミノ酸誘導体 （ 1 1 ) と （ 1 2) を適当 な縮合剤の存在下で反応させ、 化合物 （ 1 3) を得た後、 ァミノ基の保 護基を除去し、 アミノ酸誘導体 （ 1 5 ) と縮合した後に、 再びアミノ基 の保護基を除去し、 ァミノ化合物 （ 1 6 ) を得る。 これにアルデヒ ド体 ( 1 7) を反応させ、 還元剤で処理することにより化合物 （ 1 8) を得 る。 カルボキシル基の保護基 Rb を除去した後、 ァミノ化合物 （ 1 9) と適当な縮合剤存在下、 反応させることにより、 化合物 （ 2 0) を得る。 ァミノ基等の保護基を全て除去することにより、 Aがアルキレンで、 X、 Yが - CONH- である本発明化合物（ 1 )の一部を得ることができる。 上記各製造法で用いる縮合剤又は縮合方法と しては、 例えば、 N，N '— ジシクロへキシルカルボジイミ ド （以下 「DCCJ という） を用いる方法、 DCC と 1ーヒ ドロキシベンゾト リァゾーノレを用いる方法、 1ーェチルー 3 ― (3—ジメチルァミ ノプロピル） カルボジィ ミ ドと 1ーヒ ドロキシベン ゾトリァゾールを用いる方法、 1， 一カルボ-ルジィミダゾールを用い る方法、 又はトリェチルァミン等の存在下でク口口ギ酸ィソプチルゃジ フユ-ルホスホリルアジドを用いる方法を挙げることができる。

上記各製造法で用いる還元剤と しては、 例えば、 水素化シァノホウ素 ナトリ ウム、 水素化ホウ素ナトリ ウム、 水素化リチウムアルミニウム等 の水素化金属化合物ゃジメチルァミンーボラン錯体を挙げることができ る。

上記各製造法で用いる、 ァミノ基の保護基と しては、 例えば、 ベンジ ノレォキシカルボニル、 tert—ブトキシカルボ-ル、 ホルミ ノレ、 トリチノレ、 クロロアセチル、 ト リアノレキルシリノレ、 ベンジル、 9一フルォレ-ノレメ トキシカルボュルを挙げることができる。 カルボキシル基の保護基と し ては、 例えば、 メチル、 ェチル、 ベンジル、 フエナシルを挙げることが できる。

上記各製造法で用いるアミノ酸誘導体のァミノ酸側鎖の保護基は、 例 えばアルギニンの場合、 4ーメ トキシ一 2, 3， 6,— トリメチルベンゼンスル ホニル基（Mtr)、 2, 2， 4， 6， 7—ペンタメチルジヒ ドロべンゾフラン一 5—ス ルホニル基（Pmc)、 tert—ブトキシカノレボニノレなど、チ口シンの場合、 tert ーブチル、 ベンジルなどを挙げることができる。

上記保護基は、 常法、 例えば、 文献 （T. W. Greene, et al.， "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley&Sons, Inc. , New York, 1999, p.17-292, p.369-653, p701-747) 記載の方法によって導入、 及び除 去することができる。

縮合反応、 保護基の導入反応、 除去反応等の上記製造法における溶媒 として、 無水又は含水アルコール、 有機酸、 エステル、 ハロゲン化炭化 水素、 ケトン、 非プロ トン性極性溶媒等、 又はこれらの混合溶媒を用い ることができる。

無水又は含水アルコールと しては無水又は含水メタノール、 無水又は 含水エタノール等を挙げることができ、 有機酸としては、 酢酸、 ト リフ ルォロ酢酸等を挙げることができ、 エステルとしては、 酢酸ェチル、 酢 酸メチル等を挙げることができ、 エーテルと しては、 ジイソプロピルェ 一テル、ジェチルェ一テル、テ トラヒ ドロフラン等を挙げることができ、 ハロゲン化炭化水素と してはジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口 ホルム等を挙げることができ、 ケ トンと しては、 アセ トン、 ェチルメチ ルケトン等を挙げることができ、 非プロ トン性極性溶媒としては、 ジメ チルスルホキシド、 Ν,Ν'—ジメチルホルムアミ ド等が挙げられる。

上記各製造法における反応温度は、 一 20〜 1 00°Cであり、 0 ~5 0°Cが好ましく、 1 0〜 3 0°Cがより好ましい。 保護基の除去における 反応温度は、 一 1 0〜 8 ϋ °Cであり、 0〜 50 °Cが好ましく、 5 ~ 20 °C がより好ましい。

方法 [2]

¾

(22)

(21) (19)

Ra

、圆 ί

保護基 Raの除去

(ID 保護基 Raの除去

ノ' ►

縮合剤

(20)

(式中、 Ri〜R⁵及び nは前記と同じ。 Ra、 Rcはァミノ基の保護基を 表す。） 上記反応式に示すように、 ァミノ酸誘導体 （2 1 ) とァミノ化合物 （ 1 9) を適当な縮合剤の存在下で反応させ、 化合物 （2 2) を得た後、 ァ ミノ基の保護基を除去し、 アミノ酸誘導体 （ 1 1 ) と縮合した後に、 再 びァミノ基の保護基を除去し、 ァミノ酸誘導体（ 1 5) と縮合した後に、 再びアミノ基の保護基を除去し、 ァミノ化合物 （ 2 5 ) を得る。 これに アルデヒ ド体 （ 1 7) を反応させ、 還元剤で処理することにより化合物 (2 0) を得る。 そして、 アミノ基等の保護基を全て除去することによ り、 Aがアルキレンで、 X、 Yが -C ONH-である本発明化合物 （ 1 ) の一部を得ることができる。

また、 各工程の反応は、 前記と同様にして行うことができる。

このようにして製造される本発明化合物やその塩は、 それ自体公知の 方法により、 遊離塩基の形、 遊離酸の形、 酸付加塩の形、 金属塩の形、 d体、 1体、 d 1混合体の形で、 例えば、 濃縮、 液性変換、 転溶、 溶媒 抽出、 結晶化、 分留、 クロマトグラフィー等により精製することができ る。

本発明に係る化合物を医薬と して投与する場合、一般式（ 1 ) の化合物又はその塩をそのま ま又は医薬的に許容される無毒 性かつ不活性の坦体中に、 例えば 0 . 1 〜 9 9 . 5 %、 好ま し く は 0 . 5 〜 9 0 %を含有する医薬組成物と して投与する こ と ができ る。

坦体と しては、 固形、 半固形又.は液状の希釈剤、 充填剤、 及 びその他の処方中の助剤 1 種以上が用い られる。 一般式 （ 1 ) で表される化合物又はその塩は、 投与単位で投与する こ と が望 ま しい。 一般式 （ 1 ) で表される化合物又はその塩は、 経口投 与によ ってその効力を発現させる こ と ができ るが、 組織内投与 (静脈注射等） 、 局所投与 （経皮投与、 点眼、 経鼻） 又は経直 腸的に投与して効力を発現させる こ と もできる。

医薬と しての本発明に係る化合物の投与量は、 年齢、 体重等 の患者の状態、 投与経路、 疾患の性質と程度等を考慮した上で 調整する こ と が望ま しいが、 通常は、 成人に対して本発明に係 る化合物を 1 日 当 た り 、 0 · 1 〜 ： L 0 0 0 m g 、 好ま し く は、 1 〜 5 0 0 m g の範囲を投与する こ と ができ る。 場合によ って は、 これ以下でも足 り る し、 これ以上の用量を必要 とする こ と もある。 また、 1 日 に ²〜 3 回に分割して投与する こ と でき る。 経口投与は固形又は液状の用量単位、 例えば、 末剤、 錠剤、 カ プセル剤、 糖衣錠、 顆粒剤、 散剤、 懸濁剤、 液剤、 シロ ップ 剤、 ドロ ップ剤、 舌下錠その他の剤形に よ って行 う こ と ができ る。

末剤は、 一般式 （ 1 ) で表される化合物又はその塩を適当な 細かさにする こ と によ り 製造する こ とができ る。

散剤は、 一般式 （ 1 ) で表される化合物又はその塩を適当な 細かさ と し、 次いで同様に細かく した医薬用姐体、 例えば澱粉、 マ ンニ ト ールの よ う な可食性炭水化物その他 と 混合する こ と によ り 製造する こ と ができ る。 また、 必要に応 じて風味剤、 保 存剤、 分散剤、 着色剤、 香料その他のものを混合する こ と もで さる。

錠剤は、 賦形剤を加えて粉末混合物を作り 、 顆粒化も しく は スラ グ化し、 次いで、 崩壊剤又は滑沢剤を加えた後に打錠して 製造する こ とができる。

粉末混合物は、 適当に粉末化した化合物を前述の希釈剤やべ ース と 混合 し、 必要に応 じて結合剤 （例えば、 カルボキシメ チ ノレセノレロ ースナ ト リ ウ ム、 メ チ /レセゾレロ ース 、 ヒ ド ロ キシプロ ピルメ チルセル口 一ス 、 ゼラ チン、 ポ リ ビエル ピロ リ ドン、 ポ リ ビニルアル コ ール等） 、 溶解遅延化剤 （例えば、 ノ、。ラ フ ィ ン 等） 、 吸着剤 （例えば、 ベン トナイ ト、 カオリ ン、 リ ン酸ジカ ルシゥム等） を併用する こ と ができ る。

粉末混合物は、 まず結合剤、 例えばシロ ップ、 澱粉糊、 ァラ ビア ゴム、 セル ロ ース溶液又は高分子溶液で湿 らせて、 撹拌混 合し、 これを乾燥、 粉砕して顆粒とする こ とができ る。

粉末を顆粒化するかわ り に、 まず打錠機にかけた後、 得られ る不完全な形態のス ラ グを破砕して顆粒にする こ と もでき る。 この よ う に して作 られる顆粒は、 滑沢剤 と してステア リ ン酸、 ステア リ ン酸塩、 タルク、 ミ ネラルオイノレその他を添加する こ と によ り 、 互いに付着する こ と を防ぐこ と ができ る。 この よ う に滑沢化された混合物を次いで打錠する こ とができ る。 こ う し て製造さ れる素錠にフ イ ノレ ム コ ーテ ィ ングゃ糖衣を施すこ と ができ る。

また、 一般式 （ 1 ) で表される化合物又はその塩は、 流動性 の不活性坦体と 混合した後に直接打錠する こ と もでき る。 シェ ラ ッ ク の密閉被膜から なる透明又は半透明の保護被膜、 糖や高 分子の被膜、 及びヮ ッ クスからなる磨上被膜等を用いる こ とが でき る。

カプセル剤は、 末剤や散剤あるいは顆粒化 したものを、 例え ばゼラ チンカプセルのよ う なカプセル外皮の中へ充填する こ と によ り 製造する こ と ができ る。 滑沢剤や流動化剤、 例えばコ ロイ ド状のシ リ カ、 タルク 、 ステア リ ン酸マグネシウム、 ステ ァ リ ン酸カルシウム、 固形ポ リ エチ レンダ リ コール等を粉末状 態のも の に混合した後に充填操作を行 う こ と もでき る。 崩壊剤 や可溶化剤、 例えばカルボキシメ チルセル ロ ー ス 、 カルボキシ メチルセルロースカルシウム、 低置換度ヒ ドロ キシプロ ピルセ ノレ ロ ース 、 ク ロ ス カ ノレメ ロ ー ス カ ノレシゥム、 カ ノレボキシメ チノレ スターチナ ト リ ゥム、 炭酸カルシウム、 炭酸ナ ト リ ゥム等を添 加すれば、 カプセル剤が摂取された と き の医薬の有効性を改善 する こ とができ る。 また、 一般式 （ 1 ) で表される化合物又は その塩を植物油、 ポ リ エチ レ ングリ コール、 グ リ セ リ ン、 界面 活性剤中に懸濁分散し、 これをゼラチンシー トで包んで軟カプ セル剤とする こ と もでき る。

他の経口投 剤、 例えば溶液、 シロ ップ、 ト ローチ、 エ リ キ シル等や、 経鼻剤等の剤型について も一般式 （ 1 ) で表される 化合物又はその塩の一定量を含有する よ う に用量単位形態に する こ と ができ る。 軟膏剤は、 脂肪、 脂肪油、 ラ ノ リ ン、 ヮセ リ ン、 パラ フ ィ ン、 ろ う 、 樹脂、 ブラ スチ ッ ク 、 グ リ コ ール類、 高級アルコ ール、 グ リ セ リ ン、 水、 乳化剤、 懸濁化剤若 し く は その他の適当な添加剤を原料とする力 、 または、 これら を基剤 と し、 一般式 （ 1 ) で表される化合物又はその塩を加え、 混和 して製造する こ と ができ る。 パップ剤は、 一般式 （ 1 ) で表さ れる化合物又はその塩の粉末をグ リ セ リ ン、 水又はその他の適 当な液状の物質 と混和 し、 精油成分を加えて製造する こ と がで き る。 プラ ス タ ー剤は、 脂肪、 脂肪油、 脂肪酸塩、 ろ う 、 樹脂、 プラ スチ ッ ク 、 精製ラ ノ リ ン、 ゴム若 し く はこ れ ら の混合物を 原料とする力 、 又はこれら を基剤と し、 一般式 （ 1 ) で表され る化合物又はその塩を均等に混和 して製造する こ と ができ る。 点眼剤は、 一般式 （ 1 ) で表される化合物又はその塩の一定量 を滅菌精製水、 生理食塩水、 注射用蒸留水に溶解又は懸濁 し、 一定容量とする こ と によ り製造する こ とができる。

発明を実施するための最良の形態 次に、 本発明化合物に係る実施例、 試験例を挙げて本発明を 更に具体的に説明する。

実施例 ]. .

N~ a -6-グ 21-ジノへキシル -L-チロシル- L-チロシル- L-ァノレギ-ノレ- L - ト リブトファナミ ド

工程 1 .

Ν- ω - (2, 2, 5, 7. 8-ペンタメチルク 口マン- 6-スノレホニノレ） -L-アルギニル -L -ト リプトフアナミ ド

- 9-フルォレ-ノレメ トキシカルボニル- - (2， 2, 5, 7, 8-ペンタメ チノレク ロマン— 6—スノレホニノレ）— L—ァノレギユン （2. 0 g 、 3. Ommo l) を DMF ( 15 m 1 )に溶角 し、 1ーヒ ドロキシベンゾト リァゾール (449m g 、 3. 3mraol ) 及び 1 -ェチルー 3— ( 3 -ジメチルァミ ノプロ ピル）カルボジィ ミ ド ヒ ドロクロリ ド （WSC ; 636m g 、 3. 3画 ol) を加えて室温で 1 0分間攪拌し た。 これを 0 °Cに冷却し、 L-ト リプトフアナミ ド塩酸塩 （723 ra g 、 3. Oramol) 及び N， N-ジィソプロピルェチルァミン （0.53 m 1 ) を加え、 更に室温で一晚攪袢した。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 飽和炭酸水素 ナトリ ウム水溶液、 飽和食塩水及び水で洗浄した。 有機層は、 硫酸ナト リ ウムで乾燥した後、 綿ろ過にて固形物を除去し、 酢酸ェチルで洗浄し た。 ろ液と洗液は合わせて減圧濃縮した。 得られたシラップに 10%ピぺ リジン/ DMF 溶液（30 ml)を加えて溶解し、 室温で 2 0分攪拌した。 この 反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムク口マトグラフィ一に供し、 Ν~ ω - (2， 2， 5， 7， 8-ペンタメチルクロマン- 6-スノレホェノレ） アルギニノレ -L -トリプトフアナミ ド （化合物 1 ；収量 1.8 g ) を得た。

工程 2.

tert-ブチノレ- L-チロシル -Λ ω- (2, 2, 5, 7, 8-ペンタメチルク口マン- 6 - スノレホニノレ） —L—ァノレギ-ノレ- L—ト リプトフアナミ ド

Ν- a -9-フノレオレニルメ トキシカノレボニル -0 -tert-ブチノレ- L-チ口シン (1.4g、 3. Ommol)と化合物 1 (1.8 g、 2.9mmol) を化合物 1の合成法に準 じて反応し、 0~tert-ブチル -ぃチ口シル- vV-ω - (2, 2, 5， 7， 8 -ペンタメチ ノレクロマン— 6—スノレホエル） —L—ァノレギェノレ—いト リプト フアナミ ド （化合 物 2；収量 2.4g ) を得た。

工程 3.

O-tert-プ、チノレ一 L一チ ロ シノレ一 tert—プ、チノレ一 L—チ ロ シノレ一 N — ω — (2, 2, 5, 7, 8 -ペンタメチルクロマン- 6-スルホニル） -L-ァノレギエル - L- ト リプトフアナミ ド

レ a -9-フルォレュルメ トキシカルボエル - 6>~tert-ブチル - L-チ口シン (674m g 1.5mmol)と化合物 2 (1.2 g、 1.4mmol) を化合物 1 の合成法 に準じて反応し、 C^tert—ブチル— L—チ口シノレ- Otert-ブチノレ- L-チ口シル -N - ω - (2， 2, 5, 7, 8—ペンタメチノレクロマン— 6—スノレホニノレ） —L—ァノレギ- ル- L-トリプト フアナミ ド （化合物 3；収量 1.3 g ) を得た。

工程 4.

6- (2, 3-ジ- tert -ブトキシカルボュル）グァニジノ- 1 -へキサノール

6 -ァミノ- 1 -へキサノール （1.2g、 10.2mmol) を塩化メチレン （10ml) に溶角早し、 1， 3-ビス （tert-プトキシカノレボニノレ）- 2-メチル- 2 -チオシユー ドウレア（3.97g、 13.7mmol)を加えてー晚攪拌した。反応液を減圧濃縮し、 残渣をカラムクロマトグラフィーに供し、 6- (2, 3 -ジ -tert-ブトキシカル ボニル）グァ-ジノ- 1 -へキサノール （化合物 4；収量 3.5 g ) を得た。 工程 5.

6 -（2 3-ジ- tert-ブトキシカルボニル）グァニジノ- 1-へキサナール

化合物 4(169mg、0.47mmol)を塩化メチレン（5ml)に溶解し、 Dess - Martin 試薬 （700mg、 1.7mmol)を加えて 15 分間攪拌した。 反応終了後、 反応液 に飽和炭酸水素ナト リ ゥム水溶液及びチォ硫酸ナトリ ゥム水溶液を加え て 1 5分間攪拌した後、 ヱ一テルで抽出した。 有機層は硫酸ナト リ ゥム で乾燥した後、 綿ろ過にて固形物を除去し、 エーテルで洗浄した。 ろ液 と洗液は合わせて減圧濃縮し、 6- (2， 3-ジ- tert-ブトキシカルボ二ル）グ ァニジノ- 1-へキサナール （化合物 5) の粗生成物 （166mg) を得た。

工程 6.

N- a -6- (2, 3-ジ -tert-ブ ト キシカノレポエル） グァ -ジノ へキシル Z^O-tert- - チノレ）一 Lーチロ シノレー （g~te:rt—ブチノレ）一 Lーチ口 シノレ一 ー ω -(2.2^ 5, 7.8-ペンタメチルク口マン- 6-スルホニル） -L-アルギニル- L -ト リブトフアナミ ド

化合物 3 (250mg、 0.23mmol) 及び化合物 5の粗生成物 （166mg) をメタ ノール （3.5ral) に溶解し、 酢酸を加えて pH を 4に調整した後、 室温で -1 5分間攪拌した。 反応液を 0 °Cに冷却した後、 水素化シァノホウ素ナ トリウム （59.2mg、 0.94mmol) を加え、 更に室温で 30分問攪拌した。 反 応終了後、 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 飽和食塩水、 及び水で洗浄し た。 有機層は、 硫酸ナトリ ウムで乾燥した後、 綿ろ過にて固形物を除去 し、 酢酸ェテルで洗浄した。 ろ液と洗液は合わせて減圧濃縮し、 得られ た残渣をカラムクロマトグラフィ一に供し、 a -6- (2, 3-ジ- tert-ブト キシカルボニル）グァニジノへキシル -（/ "tert-ブチノレ）- L-チロシル- ((?~tert一プチノレ）一 Lーチ口シノレー Λ'— ω一（2， 2, 5， 7， 8—ぺンタメチノレク ロマン - 6-スルホュル） -L-アルギニル- L-ト リ プトフアナミ ド （化合物 6；収量 174mg) を得た。 工程 7.

N~ひ—6-—グァ ジノへキシノレ- L -チ口シゾレーしーチ口シノレー Lーァノレギ ^ノレ一し一 トリプトフアナミ ド

化合物 6 (350mg、 0.25mmol) を、 トリフルォロ酢酸 （12ml)、 フエノ ール （900mg)、 エタンジチオール（0.3tnl)、 チオアエソール（0.6ml)、 及 び水 （0.6ml) の混合液に溶解し、 室温で 2時間攪拌した。 反応終了後、 反応液をエーテル中に注ぎ、 遠心分離機に供して沈殿物を得た。

これを高速液体カラムクロマ トグラフィ一に供し、 Λ^α- ⁶-グァェジノ へキシル -ぃチ口シノレ— L—チ口シノレ— L—ァノレギニノレ- L—トリプトフアナミ ド

(化合物 7； 160mg, 78%) を得た。

FAB MS [M+H]⁺=827

実施例 2.

Λ^α - 4-グァニジノプチリル- L -チ口シル- L -チ口シル-いアルギニル - L- トリプトフアナミ ド

工程 1 .

4- (2 , 3-ジ -t ert-プトキシカルボニルダァェジノ）酪酸

4-ァミノ酪酸 (100mg 0.97mmol) をテトラヒ ドロフラン （0.3rol) 及 び水 （0.03ml) に溶解し、 1， 3-ビス（tert-ブトキシカルボエル） -2-メチ ル- 2-チオシユードウレア（340mg、 1.2mmol)を加えて 6 0。Cでー晚攪拌し た。 反応液を減圧濃縮し、 残渣をカラムク ロマ トグラフィーに供し、 4- (2, 3 -ジ- tert-プトキシカルボニルダァニジノ）酪酸（ィヒ合物 8 ；収量 181mg)を得た。

工程 2.

N-ひ -[4- (2, 3-ジ -tert-ブ ト キシカルボ -ル） グァ -ジノ ブチ リ ノレ] _ 6>"tert -ブチノレ）一— L一チ—口 シノレー （Otert—ブチノレ）一 Lーチロシノレー N— ω -(2, 2, 5, 7， 8—ペンタメチノレクロマン— 6—スノレホニノレ）— L—ァノレギ-ノレ— L一ト リブトフアナミ ド

ィ匕合物 3(200mg、 0.19mraol)と化合物 8 (84.4mg、 0.24mmol)を化合物 1 の合成法に準じて反応し、 Λ^α _[4-(2， 3-ジ -tert-ブトキシカルボニル） グァニジノ ブチ リ ノレ]- (filter t-プチノレ） -L-チロシノレ- ( tert-ブチ ル）— _L—チ口シノレ- [Ν-ω - (2 2 5, 7, 8 -ペンタメチルク ロマン- 6—スルホ二 ル）]—_L—アルギニル-いトリプトフアナミ ド （化合物 9；収量 212mg) を得 た。

工程 3.

ひ一 ₄一グァニジノブチリノレ-しーチ口シノレー Lーチ P シノレーし一 ノレギ二/レー L一 トリプトフアナミ ド

化合物 9(100mg 0.07瞧 ol)を化合物 7の合成法に準じて反応し、 Λ^ α —4-グァニジノブチリ ノレ— L—チロシノレ— L—チロシノレ—し—ァノレギェノレ— L— ト リ プトフアナミ ド （化合物 10；収量 42mg) を得た。

FAB MS [M+H]⁺=813

実施例 3.

N- a -6- グ 二 ジ ノ へ キ シ ル - L- チ 口 シ /レ ] N~[5- ァ ミ ノ -(S) -卜 [[Λ^2 -（3 -ィン ドリル）ェチノレ]ァミ ノ メチル]ペンチル] - L -チロ シナミ ド

工程 1.

Ν-9-？ノ オレニルメ トキシカルボエル- £ - tert-ブ トキシカノレボニル- リジナール

Λ-9-フノレオレエ レメ トキシ力ノレボ二ノレ—； V - ε — tert-ブ トキ、ンカノレボ二 ル-リジノール （200 tng 0.44 mmol) を塩化メチレン（5 ml)に溶解し、 Dess- Martin試薬 （746 mg 1.8議 ol) を加えて室温で I⁵分間攪拌した。 反応終了後、 反応液に飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液及び飽和チォ硫酸 ナトリ ウム水溶液を加えて 1 5分間攪拌した後、 エーテルで抽出した。 有機層は硫酸ナトリ ウムで乾燥した後、 綿ろ過にて固形物を除去し、 ェ テルで洗浄した。 ろ液と洗液は合わせて減圧濃縮し、 -9-フルォレニ ノレメ トキシカルボニル- TV- ε -tert -ブトキシカルボニル-リ ジナール （化 合物 11) の粗生成物 （199 mg) を得た。

工程 2.

fi- (Λレ tert-ブ トキシカルボ-ル）アミ ノ -（S)- 2 -（Λ^9-フルォレニルメ ト キシカルボニル）ァミ ノ - Λ [2- (3-ィンドリノレ）ェチル]へキシルァミン トリプタミ ン（198 mg 1.2 mmol)と化合物 11 の粗生成物 （279 mg 0.62 ol) をメタノール ² ml) に溶解し、 醉酸を加えて pH を 4に調整し た後、 室温で 1 5分間攪拌した。 反応液を 0 °Cに冷却した後、 水素化シ ァノホウ素ナトリ ウム （200 tng 3.2 mmol) を加え、 更に室温で終夜攪 拌した。 反応終了後、 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチル で抽出し'、 有機層を飽和炭酸水素ナトリ ウム水溶液、 飽和食塩水及び水 で洗浄した。 有機層は、 硫酸ナトリ ウムで乾燥した後、 綿ろ過にて固形 物を除去し、酢酸ェチルで洗浄した。ろ液と冼液は合わせて減圧濃縮し、 得られた残渣をカラムクロマトグラフィ一に供し、 6- (7V- tert-プトキシ カルボニル）ァミ ノ -(S) -2- (7^9-フルォレニルメ トキシカルポエル）アミ ノ -Λ [2-(3-ィンドリル）ェチル]へキシルァミン（化合物 12;収量 250 mg) を得た。

工程 3.

6-(A^tert-ブ トキシカルボニル）ァミ ノ -（S) - 2- (7^9 -フルォレニルメ ト キシカルボ-ル）ァミノ -N-ブトキシカルボ二ル - TV- [2- (3-ィンドリノレ）ェ チノレ]へキシルァミン

化合物 12 (250 mg 0.42 mmol) を塩化メチレン（6 ml)に溶解し、 0 °C に冷却した後、 二炭酸ジー tert—ブチル （110 tng 0.50 mmol) 及びトリ ェチルァミン （0. 1 ml) を加え、 更に室温で 30分間攪拌した。 反応終了 後、 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣をカラムクロマトグラフィーに 供し、 6- ( - tert-ブトキシカルボ-ル）ァミノ-（S)- 2-(Λ^9-フルォレニル メ トキシカルボニル）ァミノ - ^ブ トキシカルボ二ル- - [2- (3-ィン ドリ ル）ェチル]へキシルァミン （化合物 13；収量 204 mg) を得た。

工程 4.

6 -（A^tert -ブ トキシカルボニル）ァミ ノ -（S)- 2-ァ ミ ノ - -プ トキシカル ボニル - Λ 2- (3-ィンドリル）ェチル]へキシルァミン

ィ匕合物 13(195 mg 0.78 mmol)に 10%ピペリジン/ DMF溶液を加えて溶 解し、 室温で 2 0分攪拌した。 この反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣 を力ラムクロマ トグラフィ一に供し、 6- (A^tert-ブトキシカルボエル） ァミノ -（S)- 2 -ァミ ノ - -ブ トキシカルボ-ル -W-[2 -（3-ィ ンドリル）ェチ ル]へキシルァミン （化合物 14； 収量 129 mg) を得た。 ^

PCT/JP01/03220

18

工程 5 .

ーひ一 9ーフノレオレニノレメ トキシカルポ-ノレ— [ 5- (vV— tert—ブ トキシ力ノレ ボュル）ァミ ノ -(S)- 1- [[ - tert-プトキシカルボエル-^ [2- (³-ィンドリ ル)—ェチル jァミ ノメチル]ペンチル] -いチロシナミ ド

7V~ a—9—フノレオレニノレメ トキシカノレボニノレ— 6*~tert—ブチノレ— L—チ口シン (133 rag, 0.29 mmol) を DMF(1 ml)に溶解し、 1 —ヒ ドロキシベンゾト リアゾ一ル （43 mg、 0.32 mmol) 及び 1-ェチルー 3— ( 3—ジメチルァ ミノブ口ピル） 力ルボジイ ミ ド ヒ ドロク ロ リ ド （WSC； 61 mg、 0.32 mmol) を加えて室温で 1 0分間攪拌した。 これを 0°Cに冷却し、 DMF(2ml)に溶 解した化合物 (125 mg、 0.26 mmol) を加え、 更に室温でー晚攪拌し た。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 飽和炭酸水素ナトリ ウム水溶液、 飽 和食塩水及び水で洗浄した _D 有機層は、 硫酸ナトリ ウムで乾燥した後、 綿ろ過にて固形物を除去し、 酢酸ェチルで洗浄した。 ろ液と洗液は合わ せて減圧濃縮し、 得られた残渣をカラムクロマトグラフィーに供し、 - a- 9-フルォレニルメ トキシカルボニル- Λ^[5- (jV-tert-プ トキシカルボ ニル）アミ ノ -（S)- 1- [ - tert-ブトキシカルボニル -Λ^ [2- (3-ィンドリル） ェチル]ァミノメチル]ペンチル] -ぃチロシナミ ド （化合物 15 ； 収量 221 mg) を得た。

工程 6.

[5- ( - tert -ブ トキシカルボニル）ァ ミ ノ -（S) - l-[AH:ert -プ トキシカ ルポエル- 一 [₂— (₃ -ィ ン ド リ ノレ ） ェチル ] ァ ミ ノ メ チル] ペンチ ノレ] -((9~tert-ブチル） -いチロシナミ ド

化合物 15(210 mg 0.23 mmol) を化合物 14 と同様の方法で合成し、

[5- (JV- tert-ブトキシカルボ-ル）ア ミ ノ -（S)- tert-ブ トキシカ ルポ二 ノレ—Λ^ [2- (3—ィ ン ド リ ノレ ） ェチノレ ] ァ ミ ノ メ チノレ]ペ ンチ ル] - (i>~tert-ブチル） -L-チロシナミ ド （化合物 I⁶；収量 80 rag) を得た。

工程 7 .

N- a -[6-(2, 3-ジ - tert-ブ ト キ シカ ルボ二ノレ ） グァニ ジ ノ へキ シ ノレ]— (g~tert—ブチノレ）— L—チ口シン メチノレエステノレ

6>~tert-ブチル - L-チロシン メチル エステル（200 mg、 0.69 ratnol)と 化合物 5の粗生成物 （320 mg、 0.89 mmol) をメタノール （³ ml) に溶解 し、 酢酸を加えて ρΐίを 4に調整した後、 室温で 1 5分間攪拌した。 反応 液を 0。Cに冷却した後、 水素化シァノホウ素ナトリ ウム （285 mg、 4.5 mmol) を加え、 更に室温で 90分間攪拌した。 反応終了後、 反応液を減圧 濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和炭酸水素ナ トリ ウム水溶液、 飽和食塩水及び水で洗浄した。 有機層は、 硫酸ナトリ ゥムで乾燥した後、綿ろ過にて固形物を除去し、酢酸ェチルで洗浄した。 ろ液と洗液は合わせて減圧濃縮し、 得られた残渣をカラムクロマトグラ フィ一に供し、 -ひ - [6 -（2， 3 -ジ- tert -ブトキシカルボエル）グァニジノ へキシル ]-(0"tert-ブチル）- L-チロシン メチルエステノレ （化合物 17； 収量 299 mg) を得た。

工程 8.

ひ - [6- (2, 3-ジ -tert-ブ ト キシカノレボ二 ノレグァニジノ ）へキシ ノレ] - ((9~tert-ブチル） -L-チロシン メチルエステル

化合物 17 (289 mg、 0.49 mmol) を塩化メチレン（5 ml)に溶解し、 0 °C に冷却した後、 二炭酸ジ一 tert—ブチル 26 mg、 2.0 mmol) 及びトリ ェチルァミ ン （0.4 ml) を加え、 更に 4 0 °Cで終夜攪拌した。 反応終了 後、 反応液に酢酸ェチルを加え、 有機層を 6¾硫酸水素カリ ゥム水溶液、 及び、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液で洗浄した。 有機層は、 硫酸ナト リ ウムで乾燥した後、 綿ろ過にて固形物を除去し、 酢酸ェチルで冼浄し た。 ろ液と洗液は合わせて減圧濃縮し、 得られた残渣をカラムクロマト グラフィ一に供し、 /^ひ- [6- (2, 3-ジ- tert-ブトキシカルボニルダァ-ジ ノ）へキシル] - (^tert-ブチル） - L-チロシン メチルエステル （化合物 18；収量 241 mg) を得た。

工程 9.

N- a - 6 -（2, 3-ジ- tert-プ トキシカルボニル）グァニジノへキシル- - a -tert- プ ト キ シ カ ノレ ボ ュ ノレ —（0~tert— プ、 チ ノレ ）— L—チ ロ シ ノレ - ;¥■[5- GV- tert-ブ トキシカノレボニノレ）ァミ ノ -（S)-l- [ -tert-ブ トキシカ ノレポニル [₂— (₃— ィ ン ド リ ル） ェチノレ] ァ ミ ノ メ チル]ペ ンチ ノレ] -(i?~tert-プチノレ L-チロシナミ ド 化合物 18 (113 mg、 0.16 ramol) をテ トラヒ ドロフラン（3 ml)、 メタ ノール （0.5ml)、 及び、 水（0.3 ml)に溶解し、 水酸化リチウム一水和物

(22 mg、 0.52 mraol) を加えて室温で 2 時間攪拌した。 反応終了後、 反 応液に酢酸ェチルを加え、 有機層を 6% 硫酸水素カリ ゥム水溶液で洗浄 した。 有機層は、 硫酸ナトリ ウムで乾燥した後、 綿ろ過にて固形物を除 去し、 酢酸ェチルで洗浄し、 ろ液と洗液は合わせて減圧濃縮した。 得ら れたシラ ップを 5% 1 —ヒ ドロキシべンゾ ト リアゾール /DMF溶液 （3 ml) に溶解し、 ィ匕合物 16(75 mg、 0.11 mmol)、 ベンゾトリァゾール- 1 -ィル- ォキシ-ト リ ス-ピロ リ ジノ -フォスフォユウム へキサフノレオロフォス フェー ト （PyBOP ； 95 mg、 0.18 ramol) 及び、 N， N-ジイソプロピノレエ チルァミン（0.06 ml, 0.36 mmol)を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液 を酢酸ェチルで抽出し、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 飽和食塩水及 び水で洗浄した。 有機層は、 硫酸ナトリ ウムで乾燥した後、 綿ろ過にて 固形物を除去し、 酢酸ェチルで洗浄した。 ろ液と洗液は合わせて減圧濃 縮し、 得られた残渣をカラムクロマトグラフィーに供し、 -a- 6- (2， 3 - ジ -tert-ブトキシカルボニル）グァニジノへキシル - -ひ - tert-ブトキシ 力ノレボニノレー（i^tert—ブチノレ）一 Lーチ口シスレー [5一 dtertーブ 卜キシ力ノレ ボニル）ァミ ノ -（S)- 1- [〃- tert-ブ トキシカルボ-ル- - [2-(3-ィン ドリ ル）ェチノレ]アミ ノ メチル]ペンチル]- ((?~tert -プチル）- L -チ口シナミ ド

(化合物 19；収量 80 mg) を得た。

工程 1 0.

-ひ - 6-グァ-ジノへキシル -L -チロシル- Λ [5-ァミ ノ -（S)-l - [[Α^2- (3 - インドリル）ェチル]ァミノメチル]ペンチル] -いチロシナミ ド

化合物 19 (80 mg, 0.06 mmol) を、 トリフルォロ酢酸 （2.7 ml)、 ェ タンジチオール（0.15 ml)、 及び水 （0.15 ml) の混合液に溶解し、 室温 で 2時間攪拌した。 反応終了後、 反応液をエーテル中に注ぎ、 遠心分離 機に供して沈殿物を得た。 これを高速液体カラムクロマ トグラフィ一に 供 し、 α -6- グァ ェ ジ ノ へキ シル- L-チ ロ シル - [5-ァ ミ ノ (S) - 1-[[Λ 2 -（3-ィ ン ドリル）ェチル]ァミ ノ メチル]ペンチル] -いチ口 シナミ ド （化合物 20；収量 33 mg) を得た。 FAB MS [M+H]⁺=742

実施例 4.

N -ひ -6-グァュジノへキシル- L-3-(2-ナフチル） -ァラ -ル- - [5-ァミ ノ -（S) - 1 - [[A^[(S)-卜ヒ ドロキシメチル- 2 -（3 -イ ン ドリル）]ェチル]アミ ノ メチル]ペンチル] -L- 3- (2-ナフチル） -ァラエナミ ド

工程 1.

6- (A^tert-ブトキシカルボニル）ァミ ノ- (S)_2 -（ N-9-フルォレニルメ ト キシカルボ-ル）ァミ ノ - - [ (S)- 1-ヒ ドロキシメチル- 2- (3 -ィンドリル） ェチノレ]へキシノレアミ ン

L -トリプトファノール（410 mg、 2.2 mmol)と化合物 11 の粗生成物 （500 mg、 1.1 mmol) をメタノール （15 ml) に溶解し、 酢酸を加えて pH を 4 に調整した後、 室温で 1 5分間攪拌した。 反応液を 0°Cに冷却した後、 水素化シァノホウ素ナトリ ウム （346 m_g 5.5 mmol) を加え、 更に室温 で終夜攪拌した。 反応終了後、 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣を酢 酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリ ウム水溶液、 飽和食塩 水及び水で洗浄した。 有機層は、 硫酸ナトリ ウムで乾燥した後、 綿ろ過 にて固形物を除去し、 酢酸ェチルで洗浄した。 ろ液と洗液は合わせて減 圧濃縮し、得られた残渣をカラムク口マトグラフィ一に供し、 6- OV-tert - ブトキシカルポニル）ァミ ノ -（S)- 2 -（ N-9 -フルォレエルメ トキシカルボ ニル）ァ ミ ノ - Λ [(S)-l-ヒ ドロキシメチル -2 -（3 -ィン ドリル）ェチル]へ キシルァミン （化合物 21 ;収量 4；31 mg) を得た。

工程 2.

-9ーフノレオレニノレメ トキシカノレポ二ノレ- [5- ( - tert—プ トキシカノレ ボニル）ァミ ノ -（S) - 1- [[ - [(S)-l -ヒ ドロキシメチル- 2- (3 -イ ン ドリ ル）]ェチル]ァミノメチル "1ペンチル] -L- 3- (2 -ナフチル） -ァラ二ナミ ド 化合物 21 (350 mg, 0.56 mmol)に 10%ピぺリジン/ DMF溶液（⁶ ml)を加 えて溶解し、 室温で 2 0分攪拌した後、 減圧濃縮した。 得られたシラッ プを 5% 1—ヒ ドロキシべンゾ ト リァ'ゾ一ル /DMF溶液（3 ml)に溶解し、 N - α - 9-フノレオレニノレメ トキシカノレボエル-ぃ3- (2-ナフチル） -ァラニン (245 mg, 0.56 mmol)、 ベンゾ ト リアゾ一/レ- 1-ィル-ォキシ -ト リ ス-ピ 口 リ ジノ -フォスフォニゥム へキサフノレ才ロフォスフェー ト （PyBOP ； 320 mg、 0.62 mmol) 及び、 N， N-ジィ ソプロ ピルェチルァミン（0， 22ml, 1.2 mmol)を加えて室温で終夜攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 飽和炭酸水素ナトリ ウム水溶液、 飽和食塩水、 及び水で洗浄した。 有機 層は、 硫酸ナトリ ウムで乾燥した後、 綿ろ過にて固形物を除去し、 酢酸 ェチルで洗浄した。 ろ液と洗液は合わせて減圧濃縮し、 得られた残渣を カラムク ロマ トグラフィ一に供し、 Λ^α- 9-フルォレニルメ トキシカルボ 二ル- - [5 - V-tert-ブ トキシカルボ-ル）ァミノ -（S)- 1- [ [N- [ (S) - 1 -ヒ ドロ キシメ チル -2- (3-ィ ン ド リ ル）]ェチル]ァ ミ ノ メ チル]ペンチ ル]- L- 3- (2-ナフテル）-ァラュナミ ド （化合物 22；収量 405 mg) を得た。 工程 3.

N- a -9-フルォレニノレメ トキシカノレボニノレ- L- 3- (2-ナフチノレ）-ァラニル - [5- (vV- tert -ブ トキシカルボニル）ァミ ノ - (S)- 1 -[[ - [ (S) - 1 -ヒ ドロ キ シメ チル - 2 -（3-ィ ン ド リ ル）] ェチル ] ァ ミ ノ メ チル ]ペ ンチ ル]- L- 3- (2-ナフチル） -ァラ二ナミ ド

化合物 22(350 tn_g、 0.42 trnnol)に 10%ピぺリジン/ DMF溶液（5 ml)を加 えて溶解し、 室温で 2 0分攪拌した後、 減圧濃縮した。 得られたシラッ プを 5% 1—ヒ ドロキシべンゾトリアゾール /DMF溶液（3 ml)に溶解し、 N- ひ -9-フルォレニノレメ トキシカノレボニル -L-3- (2-ナフチル） -ァラニン (186 mg、 0, 43 mmol)、 ベンゾ ト リ アゾール -卜ィル-ォキシ-ト リ ス-ピ 口リジノ -フォスフォユウム へキサフゾレオ口フォスフェー ト （PyBOP ; 243 mg, 0.47 mmol) 及び、 N， N-ジイソプロ ピノレエチルァミン（0.16 ml, 0.93 mmol)を加えて室温で 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで抽出 し、 飽和炭酸水素ナトリ ウム水溶液、 飽和食塩水、 及び水で洗浄した。 有機層は、 硫酸ナト リ ウムで乾燥した後、 綿ろ過にて固形物を除去し、 酢酸ェチルで洗浄した。 ろ液と洗液は合わせて減圧濃縮し、 得られた残 渣をカラムク ロマ トグラフィ一に供し、 - α- 9-フルォレニルメ トキシカ ルポ二ノレ- L- 3- (2-ナフチノレ）-ァラニル- - [5- ( tert-ブトキシカノレボェ ノレ）ァミノ _(S)- 1- [[/^[(S)-卜ヒ ドロキシメチル- 2- (3-インドリル）]ェ チル]アミ ノメチル]ペンチル] - L - 3-(2 -ナフチル） -ァラ-ナミ ド （化合物 23；収量 337 mg) を得た。

工程 4.

1-3- (2 -ナフチル） -ァラニル- TV- [5 -（ - tert -ブトキシカルボニル〉ァミ ノ - (S)- 1- [[ - [(S)- 1-ヒ ドロキシメチル- 2 -（3 -インドリル）]ェチル]アミ 2_メチル]ペンチル]- L- 3- (2-ナフチル） -ァラニナミ ド

化合物 23(320 mg、 0.31 mmol) を化合物 7 の合成法に準じて反応し、 L - 3- (2-ナフチル） -ァラ-ル -〃- [5 -（Λ tert -ブトキシカルボニル）ァミ ノ -（S)- 1 - [(S)- 1 -ヒ ドロキシメチル- 2 -（3 -イン ドリル）]ェチル]アミ ノメチル]ペンチル]- L- 3 -（2-ナフチル） -ァラニナミ ド （化合物 24；収量 169 mg) を得た。

工程 5.

N- a ^6- (2, 3-ジ - tert-ブ ト キシカノレポニル） グァニジノ へキシル - L-3- (2-ナフチノレ）-ァラニル - Λレ [5 -（ - tert -ブ トキシカルボニル）了ミ ノ-（S)- 卜 [(S)-l -ヒ ドロキシメチル- 2 -（3 -イン ドリル）]ェチル]ァ ミノメチル]ペンチル] - L-3- (2-ナフチル） -ァラ二ナミ ド

ィ匕合物 24 (92 mg、 0. 11 mmol)と化合物 5 の粗生成物 （68 mg、 0. 19 mmol) を化合物 6 の合成法に準じて反応し、 - α- 6- (2, ³-ジ - tert-ブトキシカ ルボ二 ノレ） グ ァ ニ ジ ノ へ キ シノレ - L— 3-(2-ナ フ チル） -ァ ラ ニル -^ [5 -（TV - tert -ブトキシカルボニル）ァミ ノ-（S) - 1- [ [ [ (S) - 1-ヒ ドロ キ シメ チル- 2 -（3-イ ン ド リ ノレ）] ェチノレ] ア ミ ノ メ チル ] ペ ンチ ル]- L-3- (2-ナフチル） -ァラ二ナミ ド （化合物 25 ;収量 64 rag) を得た。 工程 6.

N- a -6-グァニジノへキシノレ-い 3- (2-ナフチル）—ァラニル -Λ [5—ァミ ノ - (S)_ 1- [[ - [ (S)- 1 -ヒ ドロキシメチル -2 -（3 -イ ン ド リ ノレ） ]ェチル]ア ミ ノメチル]ペンチル] - L - 3 -（2-ナフチル） -ァラニナミ ド

化合物 25 (64 mg、 0.06 mmol) を、 化合物 20 の合成法に準じて反応 し、 ひ- 6 -グァ二ジノへキシル -L- 3 -（2-ナフチル） -ァラ二ル- yV-[5-ァミ ノ-（S) - 1 - [[^- [(S)二 1 -ヒ ドロキシメチル -2 -（3 -インドリル）]ェチル]ァ ミノメチル]ペンチル]- L - 3- (2-ナフチル） -ァラ-ナミ ド （化合物 26 ； 収 量 14 mg) を得た。 FAB MS [M+H]+:840

実施例 5.

N~ a -6-グァニジノへキシル -L- 3- (1-ナフチル）-ァラニル- L-チ口シル -L-リジル- L-ト リプトフアナミ ド

工程 1.

N- ε -tert-ブトキシカルボニル- L-リ ジル- L-ト リプトフアナミ ド

α -9-フノレオレニノレメ トキシカノレボニノレ- ε -tert—ブトキシカノレポ 二ル-リジン （5.9 g、 12.6 mmol) と L-トリプトフアナミ ド塩酸塩 （3.0 g、 12.5 mmol) を化合物 1 の合成法に準じて反応し、 ー f -tert -ブトキ シカルボニル -L-リジル- L-ト リプトフアナミ ド （化合物 27 ； 収量 5.3 g) を得た。

工程 2.

^■tert—プチノレ一 L一チロシノレ一 N— ε 一 tert—ブトキシカノレポ'ニノレー Lーリ ジノレ -L -トリプトフアナミ ド

N~ a -9-フノレオレニノレメ トキシカノレボニノレ-^ tert-ブチノレ— L—チロシン (5.7 g、 12.3 mmol) と化合物 27(5.3 g、 12.3 mmol)を、 化合物 1 の 合成法に準じて反応し、 i"tert-ブチル - L-チロシル- ー _£ -tert-プトキ シカルボニル- L-リジル -L-ト リ プトフアナミ ド （化合物 28； 収量 7, 7 g) を得た。

工程 3.

N~ a -9-フノレオレエルメ トキシカノレボニノレ— L- 3- (1-ナフチル）—ァラニル 一（ t_ert—ブチノレ）— L—チ口シノレー 一 ε 一（tert—プト_ カル^ ノレ）一一 L—一リ ジル- L-ト リプトフアナミ ド

Λ^ α - 9 -フルォレニルメ トキシカルボ-ル- L- 3- (1-ナフチル） -ァラ二 ン （168 mg、 0.38 mmol) を DMF (2 ml)に溶解し、 ]. —ヒ ドロキシベンゾ ト リ ァゾール （57 mg、 0.42 mmol) 及び 1 -ェチルー 3 — ( 3 -ジメチル ァミノプロピル） カルボジィ ミ ド ヒ ドロクロ リ ド （WSC； 81 mg、 0, 42 mmol) を加えて室温で 1 0分問攪拌した。 これを 0 °Cに冷却し、 化合物 28 (250 mg、 0.38 mmol) を加え、 更に室温でー晚攪拌した。 反応液を酢 酸ェチルで抽出し、 飽和炭酸水素ナト リ ウム水溶液、 飽和食塩水、 及び 水で洗浄した。 有機層は、 硫酸ナトリ ウムで乾燥した後、 綿ろ過にて固 形物を除去し、 酢酸ェチルで洗浄した。 ろ液と洗液は合わせて減圧濃縮 した。 得られた残渣に石油ェ一テルを加えて結晶化を行い、 これを濾取 して V -ひ- 9-フルォレニルメ トキシカルボ-ル- L- 3- (1-ナフチル） -ァラ -ノレ—（(9"tert—ブチル）— L—チ口 シル—〃一 ε 一 (tert-ブ トキシカノレボニ ル）-ぃリジル- L-トリプトフアナミ ド （化合物 29；収量 359 mg) を得た。 工程 4.

L-3- (1—ナフチノレ）—ァラ ェ ノレ—（O^tert—プチノレ）— L-チ口 シノレ—〃一 ε - (tert-ブトキシカルボエル） -L-リ ジル -L-ト リプトフアナミ ド、

化合物 29(350 mg、 0.33 mmol)を化合物 14 の合成法に準じて反応し、

L-3— (1—ナフチノレ） -ァラ二ノレ—（i~tert—プチノレ）— L—チ口シノレ— 一 ε 一 (tert-ブトキシカルボ-ル）- L-リ ジル -L-ト リプトフアナミ ド （化合物

30；収量 269 mg) を得た。

工程 5.

N- a -[6- (2， 3-ジ -tert-ブ ト キ シカノレボュノレグァ ェ ジ ノ ） へキ シ ノレ]一 L一 3—（1一ナフチノレ）ーァラニグレー（6>~tert—ブチノレ〉一 L一一チ口シノレー N一 ε一 (tert-ブトキシカルボ二ル）- L-リジル- L-トリプトフアナミ ド

化合物 30 (100 mg、 0.12 mmol)と化合物 5の粗生成物（85 mg、 0.24 raraol) を化合物 6の合成法に準じて反応し、 Λ^α- [6- (2， 3-ジ -tert-ブトキシカ ルポ-ルグァ二ジノ）へキシル]- L- 3- (1-ナフチル） -ァラ -ル -（6>"tert- ブチノレ）一 L一一チロシノレ一 N一 f 一 （tertープ 卜キシカノレボニノレ）一 Lーリ ジノレ一L一 トリプトフアナミ ド （化合物 31；収量 51 mg) を得た。

工程 6.

N- a -6-グァ-ジノへキシル -L- 3- (1-ナフチル） -ァラエル- L-チ口シル -L-リジル- L-トリプトフアナミ ド

化合物 31 (51 mg, 0.04 mmol) を、 化合物 20 の合成法に準じて反応 し、 -α -6-グァニジノへキシル -L- 3- (1-ナフチル） -ァラエル-ぃチロシ ル- L-リジル- L-トリプトフアナミ ド （化合物 32；収量 27 mg) を得た。 FAB MS [読] ⁺=833

実施例 6. N-ひ一 6 -グァ二ジノへキシノレ-し- 3- (2-ナフチル）-ァラ -ル- L -チ口シル -し -リ ジル- L-ト リプトフアナミ ド

工程 1 .

N- a - 9-フル^:レニルメ トキシカルボニル- L- 3- (2-ナフチル） -ァラ-ル 一（(7~tert—フ、'チノレ）—L—一チロシノレ—N一 ε - ( tertーフ、、トキシカノレボニノレ）— L一 リジル- L-トリプトフアナミ ド

^ α - 9-フルォレニルメ トキシカルボニル- L - 3- (2-ナフチル） -ァラ二 ン （168 mg、 0.38 mmol) を化合物 29の合成法に準じて反応し、 - α - 9 - フ ノレ オ レ ニ /レ メ ト キ シ 力 ノレボュ ノレ— L— 3- (2—ナ フ チノレ） -ァ ラ 二 ノレ 一（ t;ert—ブチノレ）一し一一チロシ /レ— Ν一 ε - (tert—フ、、トキシカノレポ'ェノレ）一 L— リジル-いト リプトフアナミ ド （化合物 33 ； 収量 355 mg) を得た。

工程 2.

L-3_- (2:ナフチノレ） -ァラ二ノレ- ((^tert-ブチル）— L-—チロ シ 7レ— N— ε - (tert-プトキシカルボ-ル）-し-リジル- L-ト リプトフアナミ ド

化合物 33 (350 mg、 0.33議 ol) を化合物 14の合成法に準じて反応し、

L一 3— (2—ナフチノレ）—ァラニノレー（Otert—フ、、チ /レ） -L—チロ シノレ一 N— ε — (tert-ブトキシカルボ二ル）- L-リ ジル- L-ト リプトフアナミ ド （化合物

34；収量 276 mg) を得た。

工程 3.

N- a -[6-(2, 3-ジ -tert-ブ ト キ シ力 ルボエ ルグァ ニ ジ ノ ） へキ シ ノレ]一 L一 3—（2—ナフチノレ）ーァラニノレー（0~tertーブチノレ）一 L一一チ口シノレ一 N— ε一

(tert-ブトキシカルボ二ル）- L-リ ジル- L-ト リプトフアナミ ド

化合物 34 (100 mg 0. 12 mmol) を化合物 6 の合成法に準じて反応し、 N- ひ -[6- (2， 3-ジ - tert -プ ト キ シカ ノレポ -ノレグァ ニ ジノ ） へキ シ ノレ]一 L一 3— (2—ナフチ /レ）—ァラニノレー（C»~tert—プチノレ）一 L—ーチ口シノレ一 N— ε 一

(tert-ブ トキシカルボエル）-いリ ジル -L-ト リプトフアナミ ド （化合物

35；収量 44 mg) を得た。

工程 4.

N- a—6—グァェジノへキシノレ— L— 3— (2—ナフチル） -ァラ二ノレ— L—チ口 シル -L-リ ジル- L-ト リプトフアナミ ド 化合物 35 (44 mg、 0.04 ramol) を化合物 20の合成法に準じて反応し、 N- _a -6-グァニジノへキシノレ-い 3- (2-ナフチル）-ァラ二ル- L-チ口シル -レリジル- L-トリプトフアナミ ド （化合物 36；収量 25 mg) を得た。

FAB MS [ +H] =833

実施例 7.

N-ひ _6—グァュジノへキシノレ— L— 4, 4'-ビフエエノレアラ -ノレ— L—チ口シノレー L一 リジル- L-ト リプトフアナミ ド

工程 1.

N-ひ. - 9-フノレオレニノレメ トキシカノレボニノレ- L- 4, 4'-ビフエニノレアラュノレ 一（fi^tert—フ、、チノレ）一 L一一チロシノレ一 N— ε一 (tert—フ、、卜キシカノレポ'二ノレ）一 L一 リジル- L-ト リプトフアナミ ド

Λ^α- 9-フルォレ -ルメ トキシカルボニル- L- 4， 4，-ビフエ二ルァラニン

(178 mg, 0.38 mmol) を化合物 29 の合成法に準じて反応し、 ο; -9 - フルォレニノレメ トキシカルポ-ル- L- 4, 4' -ビフエ-ルァラエル-（(?~tert- プチノレ）一 L一一チロシノレ一 N— £ - (tert—プトキシカノレポ'二ノレ）一Lーリジ レー L一 トリプトフアナミ ド （化合物 37 ;収量 391 mg) を得た。

工程 2.

L-4, 4'-ビフエエノレアラ -ノレ- (Otert—プチノレ）— L——チロ シノレ— N— — (tert-ブトキシカルボニル） -ぃリジル- L-ト リプトフアナミ ド

化合物 37 (380 mg、 0.35 ramol) を化合物 14の合成法に準じて反応し、

L-4, 4'-ビフエニノレアラニノレ—（i?~tert—ブチル )— L——チロ シノレ— N— ε - (tert-ブ トキシカルボ二ル）- L-リ ジル -L-トリ プトフアナミ ド （化合物

38；収量 296 mg) を得た。

工程 3.

N~ a -[6- (2， 3-ジ - tert-ブ ト キ シカ ノレポニルダァ - ジ ノ ） へキシ ル]- L- 4， 4' -ビフェニルァラニル-（6>~tert-ブチル）-い-チ口シル- N— ε ― (tert-プトキシカルボ二ル）- L -リジル- L-ト リプトフアナミ ド

化合物 38 (150 mg, 0. 17 mraol) と化合物 5 の粗生成物 （102 mg、 0.29 ramol) を化合物 6 の合成法に準じて反応し、 -ひ - [6- (2, 3-ジ- tert-ブト キシ力ルボニルグァ二ジノ）へキシル ] - L - 4， 4， -ビフエニノレアラ エノレ -（C^tert-ブチノレ）- L- -チロシル- N— £ - (tert-ブ トキシカノレボニル）- L - リジル- L-トリプトフアナミ ド （化合物 39； 収量 120 mg) を得た。

工程 4.

N- a -6-グァ-ジノへキシ /レ— L— 4， 4，ービフエ -ルァラ二ノレ— L—チ口シノレー L一 リジル- L-ト リプトフアナミ ド

化合物 39 (120 mg, 0. 10瞧 ol) を化合物 20の合成法に準じて反応し、 α- 6 -グァ -ジノへキシノレ - L- 4， 4' -ビフエ-ノレァラ -ノレ— L-チロシゾレ- L - リジル- L-トリプトフアナミ ド （化合物 40；収量 78 mg) を得た。

FAB MS [M+H]⁺=859

実施例 8.

Λ^α -6 -グァ-ジノへキシル -4-フルォロ-レフェニノレアラニル- L -チロシ ル- L-リ ジル- L-ト リプトフアナミ ド

工程 1 .

- α -9-フルォレニルメ トキシカルポニル- 4_フルォロ- L-フエ二ルァラ 二ノレ一（fi-tert—ブチノレ )—L一一チロシノレ一 N— E — （tert—ブ トキシ力—ルポェ ル） - L-リ ジル- L-ト リプトフアナミ ド

α - 9-フルォレエルメ トキシカルボニル -4-フルォロ- L-フエニルァ ラニン （156 rag 0.38 mmol) を化合物 29 の合成法に準じて反応し、 N- α -9-フ /レオレニルメ トキシカルボニル- 4-フルォ口- L-フエ二ルァラ二 ノレ一（i?"tert—ブチ /レ）— L——チロ シノレ— Ν— ε ― (tert—ブ ト キシカノレポ二 ル） -L-リジル-いトリプトフアナミ ド （化合物 41；収量 379 mg) を得た。 工程 2.

4-フル _ォ口-し-フエ-ルァラ二ノレ—（^~tert一プチノレ）一 L—一チロシノレ— N一 ε - (tert-ブトキシカルボエル）- L-リ ジル- L-ト リプトフアナミ ド

化合物 41 (370 tng、 0.37 tnmol) を化合物 14の合成法に準じて反応し、

4ーフノレ才ロ -L一フエニノレアラニゾレー（( "tert—ブチノレ）一 チ口 シノレー N— ε 一 (tert-ブトキシカルボ-ル） いリ ジル -L-ト リ プトフアナミ ド （化合物

42；収量 280 mg) を得た。

工程 3.

ひ - [6- (2，_3 -ジ- tert-ブトキシカルボニルダァニジノ） _へキシル ] -4 -フ „

PCT/JPO 1/03220

29

ノレォロ一 フエエノレア ラェノレ一（0~tertーフチノレ）一 L—ーチ口 シノレー N一 ε 一 (tert-ブトキシカルボニル） -ぃリ ジル- L-ト リプトフアナミ ド

化合物 42 (150 mg, 0. 18 mmol) と化合物 5 の粗生成物 （102 mg、 0.29 mmol) を化合物 6の合成法に準じて反応し、 vV- α - [⁶- (²， ³-ジ -tert-ブト キシ力ルポ-ルグァ二ジノ）へキシル ] -4-フルォロ- L-フエ二ルァラ二ル 一（C>~tert—プチノレ）—L—一チロシノレ一 N— ε - (tert—ブトキシカノレボニノレ）一 L一 リジル- L-トリプトフアナミ ド （化合物 43；収量 122 mg) を得た。

工程 4.

ルーひ一 6_-グァニジノへキシル -4-フルォロ- L-フエニルァラ二ノレ- L-チ口シ ル -L-リ ジル- L-ト リプトフアナミ ド

化合物 43 (122 mg、 0.11 mmol) を化合物 20 の合成法に準じて反応し、 α -6 -グァニジノへキシル -4-フルォ口-いフエ二ルァラ二ル- L-チ口シ ル -L-リジル- L-トリプトフアナミ ド （化合物 44；収量 75 mg) を得た。

FAB MS [M+H]⁺=801

実施例 9.

ひ - 6 -グァニジノへキシル -4-ァミ ノ- L -フエニルァラエル- L -チロシル -L-リジル- L-ト リプトフアナミ ド

工程 1.

ひ -9-フルォレエノレメ トキシカルボエル _4 -ァ ミ ノ - A^tert-ブトキシカ ノレボ-,レ -L—フェニノレアラェノレ—（(9~tert—ブチノレ）— L-—チ口シゾレ—N— ε 一 (tert -ブトキシカルボニル） - L-リジノレ- L-ト リプトフアナミ ド

α -9-フルォレニノレメ トキシカルボ二ル- 4-ァミ ノ -Ν- tert-ブトキシ カルボ二ル-ぃフエエルァラニン （197 mg、 0.39 mmol) を化合物 29の合 成法に準じて反応し、 -c¾ -⁹-フルォレニルメ トキシカルボニル -4-アミ ノ - A tert-プ トキシカノレポ-ル-いフエ二ルァ ラ二ル-（0~tert-ブチ ノレ）一 L一一チロシノレー N— ε ― (tert—ブトキシカノレボニノレ）一 L一リ ジノレー L—ト リ プトフアナミ ド （化合物 45；収量 416 mg) を得た。

工程 2.

4 -ァミ ノ - A^tert-ブ トキシカルボニル- L-フエ-ルァラ -ル-（^tert -ブ チノレ）一 L——チロシノレ一 N— ε - (tert—フ" トキシカノレポ'二ノレ】一Lーリ ジノレ一 L一卜 リブトフアナミ ド

化合物 45 (410 mg、 0.36 mmol) を化合物 14の合成法に準じて反応し、 4-ァミ ノ一^" tert—フ、、 トキシカノレポ ノレ—L—フェニルァラニノレー（6>~:ert—フ、 ' チノレ）一 L一—チロシノレ— N— ε 一 （tert—フ" トキシカノレボニノレ）一 Lーリ ジノレー Lー ト リプトフアナミ ド （化合物 46 ;収量 305 mg) を得た。

工程 3.

N- -[6- (2, 3 -ジ- tert-ブトキシカルボ-ノレグァニジノ）へキシノレ]- 4 - ァミノ - A tert -ブ 卜キシカノレボニノレ— L—フエ-ノレァラュノレ—（ tert—プチ ノレ） -L一一チ口シノレ一 N— ε - (tert—フ、'トキシカノレボェノレ）一 Lーリ ジノレー L—ト リ プトフアナミ ド

化合物 46 (166 mg、0. 18 mmol) と化合物 5の粗生成物（98 mg、 0. 27 mmol) を化合物 6の合成法に準じて反応し、 ひ - [6- (2, 3-ジ- tert-ブトキシカ ルポエルグァェジノ）へキシル]- 4-ァミノ - -tert -ブトキシカルボニル — Lーフェニノレアラ二ノレ一 —フ、、チ 7レ）一 L一一チ口シズレー Ν_ ε - (tert—ブ ト キシカルボ二ル）- L-リ ジル- L-ト リプトフアナミ ド （化合物 47；収量 106 rag) を得た。

工程 4 .

-L-リジル- L-ト リプトフアナミ ド

化合物 47 (106 mg、 0.08 ramo]) を化合物 20の合成法に準じて反応し、 ひ - 6-グァニジノへキシル -4 -ァミ ノ- L -フエニルァラエル- L -チロシル -L-リジル -L-トリプトフアナミ ド （化合物 48；収量 5S mg) を得た。

FAB MS [ +H]⁺=798

実施例 1 0.

N - a—6—グァェジノへキシノレ— L-2—ィンダ-ル―グリ シル— L—チ口シ,レー L一 リジル- L-トリプトフアナミ ド

工程 1 .

α -9-フゾレオレニルメ トキシカルボ二ル- L-2-ィ ンダュル-グリ シル 一（6>~tert—フ"チノレ）一 L—一チロシノレ一 Ν— ε 一 （tert—ブ トキシ力/レポ二/レ）一 L一 リ ジル-いトリプトフアナミ ド Λ^α - 9-フノレオレニノレメ トキシカノレボェノレ- L- 2-ィ ンダュル-グリ シン (159 mg、 0.38 mmol) を化合物 29 の合成法に準じて反応し、 〃- ο; -⁹- フルォレニルメ トキシカルボニル-い 2 -ィンダ-ル-グリ シル-（<9~tert - フ、、チノレ）一し一—チロシノレ一 N一 ε - (tert—ブ トキシカノレポ二ノレ）一 Lーリ ジゾレー L一 トリプトフアナミ ド （化合物 49；収量 405 mg) を得た。

工程 2.

L—2—インタ"二ノレ— V シノレー（(9~tert—フ、、チノレ）一 L一一チロシノレー N— ε― (tert— ブトキシカルボ-ル）- L-リ ジル- L-ト リプトフアナミ ド

化合物 49 (400 mg、 0.38 ramol) を化合物 14の合成法に準じて反応し、 L一 2ーィンタ、 'エノレーク、'リ シノレ一（C>~tert—ブチノレ）一 L一一チロシノレ一 N一 ε— (tert一 ブトキシカルボ-ル）-いリ ジル -L-ト リ プト フアナミ ド （化合物 50 ； 収 量 281 mg) を得た。

工程 3.

N-a-[6-(2, 3-ジ -tert-ブ トキシカルボニルダァ-ジノ）へキシル]- L - 2 - ィ ンダニノレーグリシノレ一（g~tert—プチノレ）一 L—ーチロシノレ一 N— £ 一 （tert一フ、' 卜 キシカルボ二ル）- L-リジル- L-ト リプトフアナミ ド

化合物 50 (150 mg、0.18 ramol) と化合物 5の粗生成物（98 mg、0.27 ramol) を化合物 6の合成法に準じて反応し、 - α- [6- (2， 3-ジ- tert-ブトキシカ ルポニルグァェジノ）へキシル]- L- 2 -インダニル -グリ シノレ-（ i"t er t -ブ チノレ）一 L一一チロシ,レー N一 ε一 (tertーフ、、トキシカノレボェノレ）一 L—リ ジノレー Lート リプトフアナミ ド （化合物 51 ；収量 93 mg) を得た。

工程 4.

Ν^ο; -6-グ ニジノへキシ /レ- L- 2-ィ ンダニノレ-グリ シル- L-チロシノレ- L- リジル- L-トリプトフアナミ ド

化合物 51 (93 mg、 0.08 mmol) を化合物 20の合成法に準じて反応し、 Ν—α— 6-グァ -ジノへキシノレ— L— 2-ィンダニノレ-グリ シノレ— L—チロシノレー L— リジル- L-トリプトフアナミ ド （化合物 52；収量 57 mg) を得た。

FAB MS [M+H] ⁺=809

実施例 1 1.

α—6—グァニジノへキシノレ— L-チ口 シノレ— L—チ口 シノレ- L-リジノレ- L-トリ „

PCT/JPO 1/03220

32

プトファノール

工程 1 .

- 9 -フルォレエルメ トキシ力ノレボ二, - N - t 一 tert—ブ卜キシカノレ;^二ノレ一 ーリジン ベンジノレエステル

JV"9—フゾレオレニノレメ トキシカルボエノレ— V- f —tert-プトキシ力/レポ二 ル-リ ジン （6.0 g、 12.8 mraol)、 及び、 ベンジノレアノレコール（1.6 ml、 15.5mmol)を塩化メチレン（50 ml)に溶解し、 0 °Cに冷却した後、 ジメチ ルァミノ ピリ ジン （142 mg、 1.2 ramol) 及び 1 -ェチルー 3 — （3 —ジメ チルァミ ノプロ ピル） カルポジィ ミ ド ヒ ドロク ロ リ ド （WSC ; 2.7 g、 14.1 mmol) を加えて 0 °Cで 2時間攪拌し、 更に室温で終夜攪拌した。 反 応液をクロ口ホルムで抽出し、 飽和炭酸水素ナトリ ウム水溶液、 飽和食 塩水及び水で洗浄した。 有機層は、 硫酸ナトリ ウムで乾燥した後、 綿ろ 過にて固形物を除去し、 クロ口ホルムで洗浄した。 ろ液と洗液は合わせ て減圧濃縮し、 得られた残渣をカラムク ロマ トグラフィーに供し、 - 9- フノレオレニルメ トキシカノレボニル- - _ε -tert -ブ トキシカルボ二ノレ-リ ジ ン ベンジルエステル （化合物 53；収量 7.1 g) を得た。

工程 2.

- ε -tert-ブトキシカルボ-ル-リ ジン ベンジルエステノレ

化合物 53 を化合物 14の合成法に準じて反応し、 N- t -tert-ブトキシ カルボ-ル-リジン ベンジルエステル（化合物 54 ;収量 4· 1 g)を得た。 工程 3.

Λ^α— 9-フノレ； レニノレメ トキシカルボニル - 6>~tert-プチノレ- L- -チ口 シル -N- ί - (tert-ブトキシカルボニル） - L-リ ジン ベンジノレエステル

Λ^α - 9-フルォレニルメ トキシカルボ二ノレ - (9~tert -ブチル - L-チロシン (5.6 g、 12.2 mmol) を DMF (65 ml)に溶解し、 1 —ヒ ドロキシベンゾト リアゾ一ル （1.8 g、 13.3 mmol) 及び 1—ェチノレ一 3 — （ 3—ジメチノレア ミノプロ ピル） カルボジィ ミ ド ヒ ドロク ロ リ ド（WSC; 2.6 g、 13.4 mmol) を加えて室温で 1 0分間攪拌した。 これを 0 °Cに冷却し、 化合物 54 (4. 1 g、 12.2 mmol) を加え、 更に室温で一晚攪袢した。 反応液を酢酸ェチル で抽出し、 飽和炭酸水素ナトリ ウム水溶液、 飽和贪塩水及び水で洗浄し た。 有機層は、 硫酸ナト リ ウムで乾燥した後、 綿ろ過にて固形物を除去 し、 酢酸ェチルで洗浄し、 ろ液と洗液は合わせて減圧濃縮した。 得られ た反応生成物を減圧下で十分乾固して -《 -9 -フルォレエルメ トキシカ ルボニル- ( "tert-ブチル - L-チロシル- ー ε - tert-プ トキシカルポ二ノレ -L -リジン ベンジル エステル （化合物 55；収量 9.⁴ g) を得た。

工程 4.

Otert—ブチノレ一 L—チ口シノレー ~tert—ブチノレー L—チロシノレ一 — ε一 tert—フ'、 トキシカルボ二ル- L -リジン ベンジ/レ エステノレ

化合物 55 (9.4 g、 12. 1 mmol) を DMF (80 ml)に溶解し、 氷冷下で攪 拌しながら 0 °Cに冷却した。 これにピぺリジン （6.0 ml、 61 mmol) を加 え、更に 25分間攪拌し、反応液を水中に注入し、酢酸ェチルで抽出した。 有機層は 6 %硫酸水素力リ ゥム水溶液、飽和炭酸水素ナト リ ゥム水溶液、 飽和食塩水及び水で洗浄した。有機層は、硫酸ナトリ ゥムで乾燥した後、 綿ろ過にて固形物を除去し、 酢酸ェチルで洗浄した。 ろ液と洗液は合わ せて減圧濃縮した。 得られた残渣を DMF(20 ml)に溶解し、 あらかじめ - α -9-フノレオレニノレメ トキシカルボニル - (^tert -ブチル - L-チ口シン （5.6 g、 12.2 mmol) を DMF (65 ral)に溶解し、 1—ヒ ドロキシベンゾ ト リアゾ ール （1.8 g、 13.3 mraol) 及び 1 -ェチル— 3 — （ 3—ジメチルアミ ノプ 口 ピル） カルボジィ ミ ド ヒ ドロクロ リ ド （WSC； 2.6 g、 13.4 mraol) を 加えて室温で 1 0分間攪拌し、 0 °Cに冷却しておいた溶液に注入し、 更 に室温で一晩攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液、 飽和食塩水及び水で洗浄した。 有機層は、 硫酸ナトリ ゥムで乾燥した後、綿ろ過にて固形物を除去し、酢酸ェチルで洗浄した。 ろ液と洗液は合わせて減圧濃縮した。 得られたシラップに 10%ピペリジ ン /DMF溶液（120 ml)を加えて溶解し、 室温で 2 0分問攪拌した。 反応液 を減圧濃縮し、 得られた残渣をカラムク ロマ トグラフィ一に供し、 i"tertーブチノレー L—チロシノレー (^tert—プチノレ一 Lーチロ シゾレー ー ί一 tertーブ トキシカルボエル- L-リ ジン ベンジル エステル （化合物 56；収量 8.6 g) を得た。

工程 5. ^

PCT/JP01/03220

34

N- _a -「6 -（2, 3-ジ - tert -ブ ト キ シ力 ノレボ二 ノレ ） グァニ ジノ へキ シ ノレ 1— Otert-ブチノレ— L-チ口 シノレ一 >~tert—プ'チノレ一 L—チ 口 シノレ一 ー ε -tert-yトキシカノレ;^二ノレ- L-リジン ベンジゾレ エステノレ

化合物 56 (4 g、 5.2 mmol)と化合物 5の粗生成物 （².2 g、 6.1 mmol) を化合物 6の合成法に準じて反応し、 ^ひ- [6- (2, 3-ジ- tert-ブトキシカ ノレボェノレ）グァ ジノへキシノレ]— 6>"tert—ブチノレ— L—チ口シノレ— i>~tert—ブ、 チル- L -チロシル-（ ー ε - tert-ブトキシカノレポ二ノレ）- L-リ ジン ベンジ ル エステル （化合物 57 ;収量 2.2 g) を得た。

工程

a -[6-(2, 3-ジ- tert-ブ トキシカルボエル） グァニジノへキシル] - (^tert—ブチノレー L:チ口シノレ一 6^tert—ブチノレー Lーチロシノレ一 ー ι - tert -ブ トキシカルボ二ル- L-リ ジン

化合物 57(2.2g、 1.97議 ol)をメタノール（100 ml)に溶解し、 酢酸 （10 ml)、 10%Pd- C(500mg)を加えて、 室温で 5時間攪拌した。 反応液をセラ イ トろ過にて固形物を除去し、 メタノールで洗浄した。 ろ液と洗液は合 わせて減圧濃縮し、 得られた残渣に酢酸ェチルを加えて抽出し、 有機層 を飽和炭酸水素ナト リ ウム水溶液、 飽和食塩水及び水で洗浄した。 有機 層は、 硫酸ナトリ ウムで乾燥した後、 綿ろ過にて固形物を除去し、 酢酸 ェチルで洗浄した。 ろ液と洗液は合わせて減圧濃縮し、 ^ひ - [6- (2，3 - ジ- tert-ブ トキシカノレボェノレ）グァニジノへキシノレ]- (9~tert-プチ/レ- L- チロシノレ— i?~tert—ブチノレ— L—チロシノレ—（ 一 ε —tert—プ' トキシカノレボニ ル）- L-リジン （化合物 58；収量 1.9 g) を得た。

工程 7.

N- a -[6-(2, 3-ジ -tert-ブ トキシカノレポ-ル） グァェジノへキシル] - i^tertーブチ レ一 Lーチロ シノレー (？~tert—フ、、チノレ一Lーチ ロ シノレー Λ'— f 一 tert—プ. 卜キシカノレボエルー L—リジル— L-ト リプトファノ一ノレ

L-ト リプトファノ一ル（37 mg、 0.19 mmol)、 及び、 化合物 58 (100 mg、 0.10 mmol) を DMF(2 ml)に溶解し、 1 —ヒ ドロキシベンゾ ト リ ァゾーノレ (15 mg, 0.11 mmol) 及び 1 -ェチル一 3— ( 3—ジメチルァミノプロピ ル） カルポジィ ミ ド ヒ ドロクロ リ ド （WSC； 21 rag, 0.11 mmol) を加え PC謂廳 20

3δ

て室温で一晩攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 飽和炭酸水素ナ トリ ゥム水溶液、 飽和食塩水及び水で洗浄した。 有機層は、 硫酸ナト リ ゥムで乾燥した後、 綿ろ過にて固形物を除去し、 酢酸ェチルで洗浄し、 ろ液と洗液は合わせて減圧濃縮した。 得られた残渣をカラムクロマ トグ ラフィ一に供し、 N- α - [6- (2， 3-ジ- tert-ブトキ、：力ルボ二ル）グァ-ジ ノへキシノレ]一 o-tert—プチノレ一 Lーチ口シノレー <9~tert—フ、、チノレー Lーチ口シノレー - ε - tert-ブトキシカルボュル- L-リ ジル- L-ト リ プトファノール （化合 物 59；収量 106 mg) を得た。

工程 8.

N-ひ - 6-グァェジノへ シノレ -いチ口シノレー L—チ口シノレー L一リジノレー L—卜リ プトファノール

化合物 59 (106 mg、 0.09 mmol) を、 化合物 20の合成法に準じて反応 し、 - α - 6 -グァェジノへキシル -L -チロシル- L-チロシノレ- L-リ ジル- L - トリプトファノール （化合物 60；収量 45 mg) を得た。

FAB MS [M+H]⁺=786

実施例 1 2.

N~ a -6-グァニジノへキシル -L-チ口シル- L-チ口シノレ-いリ ジル- L—フェ ニノレアラニノール

工程 1 .

N- a -[6- (2, 3-ジ -tert-ブ ト キシカノレボェノレ）グァニジノへキシル]- i?~tert—?、チノレ一 Lーチロシノレー 6>~tert—ブチノレー L一チロシゾレー 一 ε 一 tert—フ' トキシカルボ二ル- L -リジル- L-フエエルァラニノール

L一フエニルァラエノール（30 tng、 0.20 mmol)とィ匕合物 58 (100 rag, 0. 10 mmol) を化合物 59 の合成法に準じて反応し、 - _α - [6- (2， 3-ジ- tert -ブ トキシカルボエル）グァニジノへキシノレ]- 0~tert-ブチル- L-チ口シル — iM:ert—フ、、チノレ一 L—チロシノレー 一 ε 一 tert—ブトキシカノレポニノレー Lーリ ジノレ - L -フエ-ルァラ二ノール （化合物 61 ；収量 111 mg) を得た。

工程 2.

N- - 6 -グァニジノへきシノレー L—チ口シノレー Lーチ口シノレ一L一リ ジノレー L一フエ ニノレアラニノール 化合物 61(111 mg、 0.10 mmol)を化合物 20 の合成法に準じて反応し、 N- a—6—グァニジノへキシノレ— L—チ口シル— L—チ口シル— L—リ ジノレ- L—フェ 二ルァラ二ノール （化合物 62 ;収量 57 mg) を得た。

FAB MS [M+H]⁺=747

実施例 1 3.

N- a一 6 -グァニジノへキシノレ一 L -チ口シノレ- L-チロシル- N -ベンジル- Λ （2 - ヒ ドロキシェチル） -いリ ジナミ ド

工程 1.

^ひ - [6- (2， 3-ジ- tert-ブ トキシカルボニル） グァニジノへキシル] - tert—ブチノレ— Lーチロシ /レ— tert—ブチノレ— L-チ口 シノレ— vV—ベンジノレ (2 - _ヒ ドロキシェチノレ）— N一 ε —tert—ブトキシカノレボェノレ— L—リ ジナミ 上

ベンジノレエタノーノレアミン（35 tng、 0.23 mmol) と化合物 58 (120 mg、 0.12 mmol)を化合物 59の合成法に準じて反応し、 N - α -[6-(2, 3-ジ- tert - ブトキシカルボニル）グァェジノへキシル]- 6>~tert-ブチル - L-チロシル - 6>"tert-ブチル - L -チ口シル- ベンジル- (2-ヒ ド口キシェチル） - ー ε - tert-ブトキシカルボエル- L-リジナミ ド （化合物 63；収量 81 mg) を 得た。

工程 2.

N~ a -6-グァニジノへキシル -L-チロシル- L-チロシル- -ベンジル- -(2 - ヒ ドロキシェチル） - L-リジナミ ド

化合物 63(81 mg、 0.07 mmol)を化合物 20 の合成法に準じて反応し、 N~ a- -ヴ了ニジノへキシル チロシル- L-チロシル - -ベンジル- -（2 - ヒ ドロキシェチノレ）— ー _ε —tert—ブ トキシカノレポ-ノレ— L—リジナミ ド （化 合物 64；収量 9.0 mg) を得た。

FAB MS [M+H] ⁺=747

実施例 1 4.

N~ a -6 -グァニジノへキシル -ぃチ口シノレ- L-チ口シル - K1-ナフタ レン メチル）- L-リジナミ ド

工程 1. N- a -「6-(2, 3-ジ- tert-ブ トキシカルボエル）グァュジノへキシル] - g~tert-ブチノレ- L-チ口シル— 6^tert—ブチノレ- Lーチ口シルー TV- (1—ナフタ レ ンメチノレ） -N- ε一 tert—ブ、トキシカノレンポェ /レー L—リジナミ ド

1—ナフタレン メチルァミン（31 mg、 0.20 mmol)と化合物 58 (120 mg、 0.12ramol)を化合物 59の合成法に準じて反応し、 - α - [⁶- (2， ³-ジ -tert - ブトキシカルボエル）グァニジノへキシル]- tert-プチノレ- L-チ口シル — i^tert—ブチノレー Lーチロシノレー（ — 1—ナフタ レンメチノレ）ー — ε —tert—ブト キシカルボ-ル- L-リジナミ ド （化合物 65；収量 101 mg) を得た。

工程 2.

ひ - 6-グァニジノへキシル- L-チロシル- L-チロシル- ナフタ レン メチル） - L-リジナミ ド

化合物 20(101 mg, 0.09 mmol)を化合物 60 の合成法に準じて反応し、 N- a -6-グァニジノへキシル -L-チ口シル -L-チ口シル-（ - 1-ナフタ レン メチル） -レリジナミ ド （化合物 66；収量 63 mg) を得た。

FAB MS [M+H]⁺=753

実施例 1 5.

N -ひ- 6-グァ -ジノへキシル- D -チロシル- L-チロシル- L-リ ジノレ- L-ト リ プトフアナミ ド

工程 1.

<9-tert-ブチノレー D—チロシノレー ^"tertーブチ レ -L_-チ口シノレー ー ε -tert-ブ トキシカルボニル- L-リジル-いト リプトフアナミ ド

a; -9-フルォレニルメ トキシカノレポエル- iM;ert-プチル- D -チロシン (206mg、 0.45mmol)とィ匕合物 28 (300mg、 0.46mmol) を ί匕合物 1 の合成 法に準じて反応し、 （^tert-ブチル）- D-チ口シル -（C^tert-プチノレ） - L- チロシル- O— ε -tert-ブ トキシカルボエル）-ぃリ ジノレ- L-ト リプトファ ナミ ド （化合物 67；収量 362mg) を得た。

工程 2.

V- a -[6- (2, 3-ジ -tert -ブ ト キシカルボ -ル） グァニジノ へキシ ノレ] -(( ~tert—プチノレ）一 Dーチ口シノレー（ tert—プチノレ）— L—チ口シノレー — ε -tert -ブトキシカノレボエル- L—リ ジノレ- L—ト リプトフアナミ ド 化合物 5の粗生成物（83.3mg)と化合物 ⁶⁷ (150mg、 0.17mmol) を化合 物 6の合成法に準じて反応し、 -α - [6- (2, 3-ジ- tert-ブトキシカルボ二 ノレ）ク、'ァニジノへキシノレ]一 (?~tert—ブチノレー D—チ口シノレー 6~tert—ブチノレー L_ チロシル-V— ε - tert-ブトキシカルボエル- L-リ ジル- L-ト リ プトフアナ ミ ド （化合物 68；収量 124mg) を得た。

工程 3.

N -ひ - 6-グァェニジノへキシノレ一 D—チロシノレ—L一チロシノレ一Lーリ ジノレー Lート リ プトフアナミ ド

化合物 68 (124 mg, 0.10 mmol) を、 化合物 20の合成法に準じて反応 し、 N— —6—ク、、ァニジノへキシノレ一 D-チ口シノレー Lーチ口シ,レー L一リ ジノレー L— トリプトフアナミ ド （化合物 69；収量 51. 1 mg) を得た。

FAB MS [M+H]⁺=799

実施例 1 6.

N~ a - 6-グァニジノへキシル— ーメチル- Lーチ口シル- L—チ口シノレ- L—リ ジ ル- L-トリプトフアナミ ド

工程 1 .

a -[6- (2， 3-ジ - tert-ブ ト キ シカノレポ二ノレ） グァ ェ ジノ へキ シ ノレ]— i?~tert—ブチノレ一 L一—チ口シン ベンジルエステル

化合物 5の粗生成物（2.4g)と i?~tert-ブチル - L -チロシン ベンジルェ ステル （1.78 g、 5.4 mmol) を化合物 6の合成法に準じて反応し、 N- c - [6 -（2， 3 -ジ -tert-ブ トキシカルボニル）グァニジノへキシノレ] - tert- ブチル -L-チロシン ベンジルエステル （化合物 70；収量 1, 32 g) を得 た。

工程 2.

Λ^α -[6-(2, 3 -ジ- tert-ブ トキシカルポュル）グァェジノへキシル] - -メ チノレ一 6>~tert_プチノレ一 L-チロ ン ベンジノレエステノレ

化合物 70(260mg、 0.39mmol)をメタノール （2.7m 1 )、 ホルムアルデヒ ド溶液 （2.7m l ) の混合液に溶解し、 酢酸を加えて pH を 4に調整した 後、 水素化シァノホウ素ナトリ ウム （54.0m g、 0.86mmol) を加えて室 温で 30分攪拌した。 反応終了後、 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣を 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和炭酸水素ナト リ ゥム水溶液、 飽和食 塩水及び水で洗浄した。 有機層は、 硫酸ナトリ ウムで乾燥した後、 綿ろ 過にて固形物を除去し、 齚酸ェチルで洗浄した。 ろ液と洗液は合わせて 減圧濃縮し、 得られた残渣をカラムクロマ トグラフィーに供し、 N~ cx -[6-(2, 3 -ジ- tert-ブ トキシカルボニル）グァニジノへキシル]- -メチル - ^tert-ブチル - L-チロシン ベンジルエステル（化合物 71；収量 197mg) を得た。

工程 3.

Λ^ α -[6-(2, 3 -ジ- tert -プ トキシカルボ-ルグァ二ジノ）へキシノレ]- メ チノレー (9~tertーフ"チノレー L—チ口シン

化合物 71 (197 mg、 0.29 mmol) を、 化合物 58の合成法に準じて反応 し、 α _ [6- (2, 3-ジ- tert-ブ ト キシカノレポエルグァニジノ）へキシ ル]- -メチル-（(9~tert -プチル）- L-チロシン （化合物 72； 収量 164 mg) を得た。

工程 4.

N- a -[6-(2, 3-ジ -tert-ブトキシカノレポニルダァニジノ）へキシノレ] - N~メ チノレー (^tert—フ、、チノレー L—チロ シノレ一 g~tert—ブチノレー L-チロ シノレ一 ー ε - tert-ブトキシカルボュル- L-リジル -いトリブトファナミ ド

化合物 72 (88.7 mg、 0. 15 mmol) と化合物 28 (97.4m g 、 0. 15賺 ol) を DM F (3m 1 ) に溶解し、 W S C (31.6m g , 0. 16mmol)、 及び、 1 ー ヒ ドロキシベンゾトリアゾール (22. 2m g , 0. 16ramol) を加えてー晚 攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 飽和炭酸水素ナトリ ウム水溶 液、 飽和食塩水及び水で洗浄した。 有機層は、 硫酸ナトリ ウムで乾燥し た後、 綿ろ過にて固形物を除去し、 酢酸ェチルで洗浄した。 ろ液と洗液 は合わせて減圧濃縮し、 得られた残渣をカラムクロマ トグラフィ一に供 し、 - α - [6- (2, 3-ジ -tert-ブ トキシカノレポ二ノレグァニジノ）へキシ ノレ]—；^メチル- ^tert—プチル- L-チロシノレ- tert-ブチノレ— L-チロシノレ- Λ' 一 ε -tert-ブトキシカルボエル- L-リ ジル- L-ト リ プトフアナミ ド （化合 物 73；収量 115 mg) を得た。

工程 5 . M~ o. -6-グァェジ へキシ /レ一 Λ,—メチ /レー L—チ口シノレー Lーチ口 シノレ一 L一リジ ル-レトリプトフアナミ ド

化合物 73 (115 mg、 0.09 mmol) を、 化合物 20 の合成法に準じて反応 し、 Λ^α - 6 -グァニジノへキシル -Λレメチル- L -チロシノレ- L-チロシル-い リジル- L-トリプトフアナミ ド （化合物 74；収量 65.2 mg) を得た _c FAB MS [M+H]⁺=813

実施例 1 7.

N- a - 6 -グァニジノへキシル チロシル- L -チロシル -A^[(R)-卜（2-ナフ チル）ェチル] - リジナミ ド

工程 1.

N- a -[6-(2, 3-ジ- tert-ブ トキシカノレボェノレ）グァニジノへキシノレ] - 0-ter_tーブチノレ— L—チ口シノレー 6>~tert—フ、 'チノレー Lーチ口シノレ一 ー [ (K)一 1_ (2ーナ フチル）ェチル]- yy— _£ - tert-プトキシカルボニル -レリジナミ ド

R-(+)- 1-（2-ナフチル）ェチルァミ ン（33.4 mg, 0.20 mmol)と化合物 58(100mg、 0. lOmmol)を化合物 59 の合成法に準じて反応し、 N- a - [6- (2， 3-ジ- tert-ブトキシカルボニル）グァニジノへキシノレ] -<^tert - ブチノレー Lーチ πシノレ一 C^tert—ブチノレー L—チ口シスレー ー [ (R)— 1一（2—ナフチノレ） ェチル]- ー ε -tert-ブトキシカルボエル- L-リジナミ ド （化合物 75；収 量 78.3 mg) を得た。

工程 2.

Λ^α- 6-グァニジノへキシル -L-チロシル -L-チロシル- A^[(R)- 1-(2-ナフ チル）ェチル]-ぃリジナミ ド

化合物 75(78.3mg、 0.07mmol) を化合物 20 の合成法に準じて反応し、 N~ a -も—グ了ニジノへキシル -L-チロシル- L-チロシル- A^L[(R)- 1-(2-ナフ チル）ェチル] -いリジナミ ド （化合物 76；収量 50 mg) を得た。

FAB MS [M+H]⁺=767

実施例 1 8.

JV-a -[(S)-2- - [Λ"，- 6 -グァニジノへキシル -ぃチ口シル]ァミノ- 3- (4 - ヒ ドロキシ）フエニル]プロピル -いリジル -L-トリプトフアナミ ド

工程 1 . N- a -「3- (4- 6^tert-ブチル）フェニル -（S) -2- -（9-フルォレニルメ トキ シカノレボ-ノレ）ァミ ノ Ί一プロ ピノレー Λ E -text- " トキシカノレボニノレー L一リ ジル- L-ト リプトフアナミ ド

α -9-フルォレュノレメ トキシカルポ-ル-^ t -ブチル -ぃチ口シノ一 ノレ（929 mg、 2.09 mmol) を塩ィ匕メチレン （20ml) に溶^?し、 Dess-Martin 試薬 （3.1g、 7.3mmol)を加えて 10分間攪拌した。 反応終了後、 反応液に 飽和炭酸水素ナト リ ゥム水溶液及びチォ硫酸ナ ト リ ゥム水溶液を加えて 1 0分間攪拌した後、 ェ一テルで抽出した。 有機層は硫酸ナ ト リ ウムで 乾燥した後、 綿ろ過にて固形物を除去し、 エーテルで洗浄した。 ろ液と 洗液は合わせて減圧濃縮し、 /V-a-9-フルォレ ルメ トキシカルボニル - -プチル- L-チロシナールの粗生成物を得た。 この粗生成物と化合物 2 7 (600mg, 1.39mmol)をメタノール（ 5ml)に溶解し、 酢酸を加えて pH を 4に調整した後、 室温で 1 5分間攪拌した。 反応液を 0°Cに冷却した 後、 水素化シァノホウ素ナトリ ウム （393 rag、 6.25 mmol) を加え、 更に 室温で 15分間攪拌した。 反応終了後、 反応液を減圧濃縮し、 得られた残 渣を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和炭酸水素ナト リ ウム水溶液、 飽 和食塩水及び水で洗浄した。 有機層は、 硫酸ナト リ ゥムで乾燥した後、 綿ろ過にて固形物を除去し、 酢酸ェチルで洗浄した。 ろ液と洗液は合わ せて減圧濃縮し、 得られた残渣をカラムク ロマ トグラフィーに供し、 N- a— [3— (4— 6>~tert—ブチノレ） フ ェニノレ—（S)—2— 一（9—フノレ； レエノレメ トキシ カルボニル）ァミ ノ ]-プロ ピル - - ε -tert-ブ トキシカルボニル- L-リ ジ ル- L-トリプトフアナミ ド （化合物 77；収量 872.5 mg) を得た。

工程 2.

N- a - [(S)-2-ァ ミ ノ - 3 -（4- ^~tert-ブチノレ） フエニル]プロ ピル- - _f -tert-ブトキシカルボニル- L-リジル-いト リプトフアナミ ド

化合物 77(400 mg、 46.6 mmol) を化合物 14の合成法に準じて反応し、 N- a -[(S)-2-T ミ ノ— 3—（4— (9~tert—ブチノレ） フ エ二ノレ]プロ ピノレ- f -tert-ブ トキシカルボニル- L-リ ジル -L-ト リ ブ トファナミ ド （化合物 78；収量 294 mg) を得た。

工程 3. M~ ひ -「6- (2, 3-ジ - tert -ブ ト キ シカ ノレボニル） グァ ニ ジ ノ へキ シ ノレ 1一 6>~tert—ブチノレーしーチロシン

化合物 70(600 mg、 0.90 mmol) を化合物 58 の合成法に準じて反応し、 N- a -[6- (2， 3-ジ - tert -ブ ト キ シ力 ノレボェノレ） グァ ニ ジノ へキ シ ル]- ^tert-ブチル - L-チロシン （化合物 79 ;収量 483 mg) を得た。

工程 4.

N-a-[ {S)-2-N'-[N-a~ {6- (2， 3-ジ- tert-ブトキシカルボニル）グァニジ ノへキシノレ） 一 g~tert_ブチノレー L一チロシノレ]アミ ノー 3—（4一 tert—フ、'チノレ） フエニル]プロ ピル- - ε - tert-ブ トキシカルボニル -L-リ ジノレ- L-ト リプ トフアナミ ド

化合物 78 (66.0 mg, 0. 10 mmol) と化合物 79 (60.0m g 0. 10 mmol) を化合物 73 の合成法に、準じて反応し、 TV- a- [(S)- 2- - [ - - {6-(2, 3- ジ -tert-ブ トキシカノレポ-ル）グァェジノへキシノレ } - (9"tert-ブチノレ- L - チ口シル]ァミ ノ - 3- (4- C^tert-プチル）フェニル]プ口 ピル- ε -tert - ブトキシカルボ-ル- L-リ ジル- L-ト リ プトフアナミ ド （化合物 80 ； 収量 92.6 mg) を得た。

工程 5.

N- a - [(S)-2-N'- { - - 6-グァニジノへキシル -L-チロシル} ァ ミ ノ - 3- (4-ヒ ドロキシ）フエニル]プロ ピル- L-リ ジル -L-ト リプトフアナミ ド 化合物 80 (92.6 mg, 0.08 mmol) を化合物 20の合成法に準じて反応し、 -[(S)-2- yV' - [〃"-6-グァニジノへキシル -L -チロシル]ァミノ - 3- (4 - ヒ ドロキシ）フエニル]プロ ピノレ- L-リ ジル -L-ト リプトフアナミ ド （化合 物 81；収量 45.2 mg) を得た。

FAB MS [M+H]⁺=785

実施例 1 9.

N~ a— ーグ了ニジノへキシル- L-チ口シル- L -チ口シ - N- [ (R) - 1- (2-ナフ チル）ェチル] -L-アルギニナミ ド

工程 1.

A (R)- 1- (2-ナフチル）ェチル]- Λレ -（2， 2, 5, 7, 8-ペンタメチルク 口マー ン- 6-スルホ二ル）- L-アルギニナミ _ド a -9-フルォレニノレメ トキシカ /レポ二ノレ - - -（2， 2， 5， 7, 8-ペンタメ チノレク ロマン— 6—ス ノレホニノレ）— L—ァノレギ-ン （3.0 g、 4.53 mmol) と _R— (十） — （₂—ナフチル）ェチルァミン (775 m g、 4.53 mmol) を化合物 1 の合成法に準 じて反応 し、 A (R)- 1- (2-ナフチル）ェチル ]- - -（2, 2, 5, 7， 8-ペンタメチノレク ロマン- 6-スルホ -ル） -L-アルギニナミ ド

(化合物 ⁸2；収量 ². δ2 g) を得た。

工程 2.

(9-tert-ブチル— L-チ ロ シノレ- Λ 「 （R)— 1- (2-ナフチノレ）ェチル ]— ― 一（2._2， 5丄 7'_8—ペンタメチノレク ロマン— 6—スノレホエル）— L—ァノレギニナミ ド N- a -9-フノレオレニノレメ トキシカノレポ二ノレ - i?~tert-プチル- L-チ口シン (310 mg、 0.67 mmol) と化合物 82 (400 m g、 0.67 mmol) を化合物 1 の合成法に準じて反応し、 （^tert-ブチル -ぃチ口シル- N- [(R)- 1-(2-ナフ チル〉ェチノレ] -TV- - （2, 2, 5， 7, 8-ぺンタ メ チルク ロマン- 6-スノレホニ ル）-いアルギニナミ ド （化合物 83；収量 509 mg) を得た。

工程 3.

N~ a -[6- (2， 3-ジ - tert-プ ト キ シカ ルボ -ル） グァ ニジノ へキシ ノレ —一 ( ~tert— プ チ ノレ 一 Lーチ ロ ノレ 一^ -tert— ブ チ ノレ一 L—チ ロ シノレ -N-\ (R)- 1- (2-ナフチル）ェチル]- - (2, 2, 5, 7, 8-ペンタメチルク 口マ ン- 6-スルホ -ル） -L-アルギ-ナミ ド

化合物 79 (55.0 mg 0. 10 mmol) と化合物 83 (77.2 m g、 0.10 mmol) を化合物 73 の合成法に準じて反応し、 N- a - [6- (²，³-ジ- tert-ブトキシ カノレ ニノレ）ク、'ァニジノへキシノレ]一 0~tert-ブチノレー Lーチ口シノレー £>~tert— ブチル -L-チ口シル - - [ (R) -1- (2-ナフチル）ェチル]- - -（2, 2, 5, 7， 8- ペンタメチルクロマン- 6 -スルホ二ル）- L-アルギニナミ ド （化合物 84； 収量 108 mg) を得た。

工程 4.

N~ a -ら-グ了ニジノへキシル -L-チ口シル- L-チ口シル- V-[(R)- 1- (2-ナフ チル）ェチル]- L-アルギニナミ ド

化合物 84 (108 mg, 0.08 mmol) を化合物 7の合成法に準じて反応し、 Λ^α- 6-グァニジノへキシル -L-チロシル- L-チロシル- O- (R)- 1-(2-ナフ チル）ェチル]- L-アルギニナミ ド （化合物 85；収量 54.7 tng) を得た。 FAB MS [Μ+Η]⁺=795

実施例 2 0.

Ν-ひ一 6 -グアニ^ノへキシル -いチ口シル- L- 3- (2-ナフチル） -ァラエル -v (R)- 1- (2-ナフチル）ェチル] -いアルギェナミ ド

工程 1.

L - 3- (2-ナフチル）-ァ ラ ュノレ- -[ (R)- 1 -（2-ナフチル）ェチル] - - -(2._2, 5, 7.8-ペンタメチルク口マン- 6-スルホ二ノレ）- L-アルギニナミ ド

N~ a -9-フノレオレニルメ トキシカルボ-ル- L - 3- (2-ナフチノレ）-ァラ二 ン （295 tng、 0.67 mmol) と化合物 82 (400 m g、 0.67 mmol) を化合物 1 の合成法に準じて反応し、 レ3- (2-ナフチル） -ァラ二ル-！ - (R)- 1- (2 - ナフチル）ェチル ]- O - w - 2， 2, 5, 7， 8 -ペンタメチノレク ロマン- 6-スルホ二 ル）- L-アルギニナミ ド （化合物 86 ;収量 500 m g ) を得た。

工程 2.

Ah a -[6-(2, 3-ジ - tert-ブ ト キ シカ ノレポニルダァ ニ ジノ ）へキ シ ノレ ]-<9-tert—ブチノレ— L—チ ロ シル -L— 3-(2—ナ フ チノレ ）—ァ ラ ニル - 1- (2-ナフチル）ェチル] - - -（2， 2, 5, 7， 8-ペンタメチルクロマ ン- 6-スルホニル） -L-アルギニナミ ド

化合物 79 (61.1 mg、 0. 11 mmol) と化合物 86 (83.5 m g、 0.11 mmol) を化合物 73 の合成法に準じて反応し、 - α- [6- (2， 3-ジ- tert-ブトキシ カノレポエノレグァニ ジ ノ ；）へキシル]— ( (9~tert—ブチノレ）— L-チ口 シノレ - L - 3- (2-ナフチノレ）-ァラエル- [〃-（R)-卜（2-ナフチル）ェチル] - (;V- - 2， 2， 5, 7, 8-ぺンタメチルク ロマン- 6-スルホ-ノレ）-いアルギニナミ ド

(化合物 87；収量 114 mg) を得た。

工程 3.

N~ a -6-グァニジノへキシル -L-チ口シル- L- 3- (2-ナフチル）-ァラエル - A (R)_1- (2-ナフチル）ェチル]- L-アルギニナミ ド

化合物 87 (114 mg, 0.08 mmol) を化合物 7の合成法に準じて反応し、 N- -6-グァ -ジノへキシル -いチ口シル- L- 3- (2-ナフチル） -ァラエル -「 -（R)-l- (2-ナフチル）ェチル] -いアルギニナミ ド （化合物 88 ； 収量 72.2 mg) を得た。

FAB MS [M+H]⁺=829

実施例 2 1 .

Λ a—6 -グァニジノへキシノレ— L— 3_(1—ナフチル）—ァラ二ノレ— L—チ口シル - A (R)- 1- (2-ナフチル）ェチル] -いアルギニナミ ド

工程 1 .

L-3- -ナフチル） -ァラ二ノレ- (9~tert -プチノレ- L-チロシル- - [ (R) - 1- (2 - ナフチノレ）ェチノレ Ί- Ν~ω-(2, 2, 5, 7, 8-ペンタメチルク ロマン- 6-スルホ 二ル）- L-アルギニナミ ド

α- 9-フルォレニルメ トキシカルボ-ル- L- 3- (卜ナフチル） -ァラ二 ン （161 mg、 0.37 mmol) と化合物 83 (300 m g、 0.37 ramol) を化合物 1の合成法に準じて反応し、 L- 3- (1-ナフチル） -ァラニル- ^tert-ブチル - L -チ口シル- -[ ）- 1- (2-ナフチル）ェチル] - - 2, 2, 5， 7, 8-ペンタ メチルクロマン - 6-スルホニル） -し-アルギニナミ ド （化合物 89；収量 365 m g ) を得た。

工程 2.

V- α -[6- (2, 3-ジ - tert -ブ ト キ シカノレポ -ル） グァニ ジノ へキ シ ノレ ]— L-3-U-ナ フ チノレ ）—ァ ラ ニ ノレ g~tert—ブチ ノレ L—チ ロ シノレ -A^[(R)- 1- (2-ナフチル）ェチル] - - 2, 2, 5, 7, 8-ペンタメチルクロマ ン- 6-スルホ二ル）- L-アルギニナミ ド

化合物 5の粗生成物 （63 mg) と化合物 89 (150 mg、 0. 15 mmol) を化 合物 6の合成法に準じて反応し、 -α- [6- (2, 3-ジ- tert-ブトキシカルボ -ル）グァニジノへキシル]- L- 3- (1-ナフチル） -ァラ -ル-（i~tert-プチ ル）- L-チロシル- [N- (R)- 1- (2-ナフチル）ェチル]- - (2， 2， 5， 7， 8-ペン タメチルクロマン- 6-スルホニル） -いアルギニナミ ド （化合物 90； 収量 101 mg) を得た。

工程 3.

N- a -6-グァニジノへキシル -L- 3- (1-ナフチル）-ァラニル -L-チ口シル -^ [(R)-l- (2-ナフチル）ェチル]- L-アルギニナミ ド

化合物 90 (101 mg, 0.08 mmol) を化合物 7の合成法に準じて反応し、 M~ a—6-グァニジノへキシノレ— L— 3— (1—ナフチル） -ァラ二ノレ— L-チ口 シル - A^ R)- 1-(2-ナフチル）ェチル] -し-アルギュナミ ド （化合物 91 ； 収量 56.6 mg) を得た。

FAB MS [M+H]⁺=829

実施例 2 2.

N- _a -4-グァニジノ ブチノレカ ノレノ モイノレ -L-チ ロ シノレ - L—チロ シル -^「（R)- 1- (2-ナフチル）ェチル]- L-アルギ-ナミ ド

工程 1.

4-(2, 3-ジ- tert-プトキシカルボェノレ）グァニジノ- 1 -プチルァミン

1， 4-ジ-アミノブタン （1.37 g、 15.5 mmol) を塩化メチレン（30 ml)に 溶解し、 1， 3-ビス（tcrt-ブトキシカルボ二ル）- 2-メチル- 2-チオシユー ド ゥレア（1.50 g、 δ. 17 mmol)を加えて一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、 残渣をカラムクロマトグラフィ一に供し、 4- (2， 3-ジ- tert-プトキシカル ボ -ル）グァニジノ- 1-ブチルァミ ン （化合物 92 ;収量 813 mg) を得た。 工程 2.

- [4- (2， 3-ジ- tert-ブトキシカルボニル）グァ -ジノプチルカルバモ ィノレ] Otert—プ、チノレ— L—チ口シン ベンジノレエステノレ

ト リ フォスゲン（84.0 nig、 0.28 mmol)を塩化メチレンに溶解し、 アル ゴン気流下、 （9~tert-ブチル - L-チロシン ベンジルエステル（250 mg、 0.76 mg) , 及び、 yV, ジイ ソプロピルェチルァミン（146 1、 0.84 mmol) を加えて、 室温で 2.5分間攪拌した。 この反応液に、 化合物 92(278 mg、 0.84 mmol)、及び、 N, N-ジィソプロピルェチルァミン（161 μ 1、 0.92 mmol) を溶解した塩化メチレン（2 ml)を加え、 更に室温で 1 0分間攪拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで抽出し、 6%硫酸カリ ゥム水溶液、 飽和炭酸水 素ナトリ ウム水溶液、 飽和食塩水、 及び水で洗浄した。 有機層は、 硫酸 ナトリ ウムで乾燥した後、 綿ろ過にて固形物を除去し、 酢酸ェチルで洗 浄した。 ろ液と冼液は合わせて減圧濃縮した。 得られた残渣をカラムク 口マトグラフィ一に供し、 V- α - [4- (2， 3-ジ- tert-ブトキシカノレボエル） グァニジノプチノレカノレノ モイノレ]— iM;ert ブチノレ— L—チロシン ベンジノレ エステル （化合物 93；収量 105 mg) を得た。 工程 3.

Λ^α-[4-(2, 3-ジ- tert-ブ トキシカルボ-ル）グァニジノプチルカルバモ ィル" i- (^tert-ブチル - L-チロシン

化合物 93 (105 mg, 0.15 mmol) を化合物 58の合成法に準じて反応し、 Λ^α _[4- (2， 3 -ジ- tert -ブトキシカルボニル）グァニジノブチルカルバモ ィル ]-((9"tert-ブチル） -L -チロシン （ィヒ合物 94；収量 90.1 mg) を得た。 工程 4.

-ひ- [4 -（2, 3 -ジ -tert -ブ トキシカルボ-ル）グァニジノブチルカルバモ ィ ノレ 1一 (？" tert—プチノレ -L-チ ロ シノレ - tert—プ、チノレ L—チ ロ シノレ - [(1 - 1- (2-ナフチル）ェチル] - - - (2， 2， 5， 7， 8-ペンタメチルク 口 マン- 6-スルホュル） -いアルギニナミ ド

化合物 83 (123 rag、 0.15 mmol) と化合物 94 (90.1 rag、 0.15 mmol) を化合物 73 の合成法に準じて反応し、 - α- [4- (2， 3-ジ- tert-ブトキシ カルボニル）グァニジノブチルカルバモイノレ]-^ tert-ブチル -L-チロシ ル- iM;ert-ブチル -いチ口 シノレ- - [(R)- 1- (2-ナフチル）ェチル] - - -(2, 2， 5， 7, 8-ペンタメチルク ロマン- 6-スルホ二ノレ）- L-アルギニナミ ド

(化合物 95；収量 157 mg) を得た。

工程 5.

N~ a -4-グァニジノ ブチノレ力ルバモ イル - L-チ ロ シル -L-チロ シル -A^[(R)- 1- (2-ナフチル）ェチル] -いアルギニナミ ド

化合物 95 (157 mg, 0.11 mmol) を化合物 7 の合成法に準じて反応し、 N~ a -4-グァェジノ ブチルカノレバモイノレ - L-チ ロ シル - L-チロ シル - ^[(R)- (2-ナフチル）ェチル]- L-アルギ-ナミ ド （化合物 96 ； 収量 79.0 mg) を得た。

FAB MS [M+H]⁺=810

実施例 2 3.

Λ^α- 6-グァニジノペンチル- L-チロシル- L-チ口シル- - [(R)- 1- (2-ナフ チノレ）ェチル]- L-アルギニナミ ド

工程 1.

6 - 3 ジ - ter t -ブトキシカルボニル）グァニジノ- 1 -ペンタノール 5 -ァミノ- 1-ペンタノール （1.00 g、 9.7 mmol) を化合物 4 の合成法に 準じて反応し、 6- (2， 3-ジ- tert-ブトキシカルボエル）グァニジノ-卜ペン タノ一ル （化合物 97；収量 3.21 trig) を得た。

工程 2.

6- (2, 3-ジ- tert-ブトキシカルボュル）グァニジノ- 1-ペンタナール

化合物 97 (100 mg、 0.29 mmol) を化合物 ⁵ の合成法に準じて反応し、 6-(2, 3-ジ- tert-ブトキシカルボニル）グァニジノ- 1-ペンタナ一ル（化合 物 98) の粗生成物 （95. O mg) を得た。

工程 3.

C^tertーブチノレ— L—チロシノレー 6>~tert—プ'チノレー Lーチ口シノレ一 一 [ (R)—1—（2—づ- フチノレ）ェチル 1- ω -、2, 2, 5, 7, 8-ペンタメチルク ロマン- 6-スルホニ ル）- L-アルギニナミ ド

Λ^ α - 9-フノレオレニノレメ トキシカルボニル - (9~tert-ブチノレ- L-チロシン (226 mg、 0.49 mmol)と化合物 83 (400 mg、 0.49 mmol) を化合物 1 の合 成法に準じて反応し、 （~tert-ブチル - L-チ口シル - 0"tert_ブチル -ぃチ口 シル- - [(R)-l-(2-ナフチル）ェチル] - Λ^ω -（2， 2， 5, 7， 8 -ペンタメチルク ロマン - 6 -スノレホニル）- L-アルギニナミ ド （化合物 99；収量 495 mg) を 得た。

工程 4.

N- a -[6-(2, 3-ジ -tert-ブ ト キ シカ ノレポニルダァ - ジノ ） ペンチ ノレ ]— tert— ブ チ ノレ二 L一 チ ロ シ ル— g~tert— ブ チ ル— L—チ ロ シ ル - A (R)- 1- (2-ナフチノレ）ェチル]- Λ^ω - (2， 2, 5, 7, 8 -ペンタメチノレクロマ ン -6-スルホ二ル）- L-アルギニナミ ド

化合物 98 の粗生成物 （95 mg) と化合物 99 (150 mg, 0. 15 mmol) を化 合物 6の合成法に準じて反応し、 -ひ - [6-(2， 3-ジ- rt-ブトキシカルボ ニノレグァニジノ）ペンチノレ]— tert-プ、チノレ— L—チ口シノレ— (T-tert—ブ、チ レ -L-チ口シル- - [(R)- 1- (2-ナフチル）ェチル]- - ω _(2, 2， 5, 7， 8-ペンタ メチルク ロマン- 6 -スノレホエル）- L -アルギニナミ ド（化合物 100;収量 101 mg) を得た。

工程 5. α -6-グァニジノペンチル- L-チ口シル- L-チ口シル- [(R)- 1- (2-ナフ チル）ェチル] -L-アルギニナミ ド

ィ匕合物 100 (101 mg、 0.07 mmol) を化合物 7の合成法に準じて反応し、 Λ^α- 6-グァニジノベンチル- L-チロシル- L-チ口シル - レ [(R〉- 1- (2-ナフ チル）ェチル] -L-アルギニナミ ド （化合物 101 ；収量 57.2 mg) を得た。 FAB MS [M+H]⁺=781

実施例 2 4.

Ah a -5-グアニ ノベ チリル- L-チ口 シル- L-チ口シル- L-アルギニル -L -トリプトフアナミ ド

工程 1.

5-ァミノ- n-吉草酸 メチルエステル

メタノール（15 ml)を 0 °Cに冷却し、 塩化チォ -ル（1.25 ml, 17.1 mmol) を加え、更に 30分攪拌した。この反応液に、 5-ァミノ- n-吉草酸（500 mg、 4.3 mmol) を加えて室温で一晩攪拌した。 反応終了後、 減圧濃縮して得 られた残渣を塩化メチレン（10 ml)に溶解し、 1,3-ビス（tert-ブトキシカ ノレボニル）-2-メチル- 2 -チオシユードゥレア（1.85 g、 6.4 mmol)を加えて ー晚攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣をカラムクロマトグラフィー に供し、 5-ァミノ- n -吉草酸 メチルエステル （化合物 102 ;収量 865 mg) を得た。

工程 2.

5- (2， 3-ジ -tert-ブトキシカルボ-ル）グァェジノ吉草酸

化合物 102 (865 mg、 2.32 mmol) をテ トラヒ ドロフラン（7 ml)、 メタ ノール（3 ml), 及び水（2 ml)の混合液に溶解し、 水酸化リチウム · 一水 和物 （300 mg、 7.15 mmol) を加えて、 室温で 30 分攪拌した。 反応終了 後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチルで抽出し、 6%硫酸水素カリ ゥム水溶液、 飽和食塩水、 及び水で洗浄した。 有機層は、 硫酸ナトリ ウ ムで乾燥した後、 綿ろ過にて固形物を除去し、 酢酸ェチルで洗浄した。 ろ液と洗液は合わせて減圧濃縮し、 5- (2， 3-ジ -tert-ブトキシカルボ- ル）グァ-ジノ吉草酸 （化合物 103；収量 826 mg) を得た。

工程 3. N- a - [5- (2, 3-ジ -tert-ブ ト キシカルボニル） グァ -ジノ ペンチ リ ノレ 1一 i"tert二 ブ チ ノレ—い チ ロ シ ノレ — 6>~tert— プ チ ノレ— L— チ ロ シ ノレ -N-「― (R) - 1 - ( 2-ナフチル）ェチル] - - (2， 2, 5, 7， 8-ペンタメチノレク口マ ン -6 -スルホニル） -いアルギニナミ ド

化合物 99(115 mg、 0.11 mraol)と化合物 103 (52 mg、 0.15 mmol) を化 合物 73 の合成法に準じて反応し、 -"-[5-(2, 3-ジ- 1";-ブトキシカル ボニル）グァ -ジノペンチリル]— 6>~tert-ブチノレ— L—チ口シノレ— tert -ブ チル-ぃチ口シル- - [(R)- 1 -（2 -ナフチル）ェチル] - - -(2， 2, 5, 7， 8 -ぺ ンタメチルクロマン -6-スルホ二ル）- L-アルギニナミ ド （化合物 104 ； 収 量 81.2 mg) を得た。

工程 4.

N-ひ一 5 -グァ ジノペンチリノレ- L-チ口シノレ- L-チ口シル- L-アルギニル - L-トリプトフアナミ ド

化合物 104(81.2 mg、 0.06 mmol)を化合物 7の合成法に準じて反応し、 Λ^α- 5-グァニジノペンチリル-いチロシノレ- L-チロシル- L-アルギニノレ -L-トリプトフアナミ ド （化合物 105；収量 41.3 mg) を得た。

FAB MS [M+H]⁺=781

実施例 2 5.

N-ひ -— 6 -グァニジノへキシル -3， 5-ジ-メ チル -L -チ口シル- L-チ口シル - AH(R)- 1- (2-ナフチル）ェチル] -し-アルギニナミ ド

工程 1.

3, 5ージーメチノレー Lーチロシノレ— Q~tert—ブチノレー Lーチ口シノレー 一 [ (R) _1—（2—ナ フチル）ェチル卜 - -（2, 2, 5, 7, 8-ペンタメチルク ロマン- 6-スノレホニ ル）-いアルギ-ナミ ド

N-a -9-フルォレュノレメ トキシカノレポ二ノレ- 3, 5-ジ-メチノレ- L-チロシン (160 mg、 0.37 mmol)と化合物 83 (300 mg, 0.37 mmol) を化合物 1の合 成法に準じて反応し、 3,5-ジ-メチノレ- L-チロシル - (~tert -ブチル - L-チロ シル- TV-〖（R)-1- (2-ナフチル）ェチル (2， 2, 5， 7, 8-ペンタメチルク ロマン- 6-スルホ二ル）- L-アルギ-ナミ ド （化合物 106；収量 350 mg) を 得た。 工程 2.

ひ - [6 -（2， 3-ジ- tert-ブトキシカルボニル）グァニジノへキシル ] -3， 5 - ジ-メチル- 1. -チロシノレー 6>~tert—ブチノレー Lーチ口シノレー TV一 [ (R)— 1— (2—ナフチ ル）ェチル] - (2, 2, 5, 7, 8-ペンタメチルク ロマン- 6-スルホニル） - L - アルギニナミ ド

化合物 5の粗生成物（89 rag)と化合物 106 (150 mg、 0.15 mmol) を化合 物 6の合成法に準じて反応し、 〃- ひ- [⁶-(2, 3-ジ- tert-ブトキシカルボェ ノレ）ク、'ァ -ジノへキシノレ]— 3, 5—ジーメチノレー L—チ口シノレー 6>~tert—ブチノレー L一 チロシル- Λ [(R)- 1- (2-ナフチル）ェチル]- - -（2， 2， 5, 7， 8-ペンタメチ ルク口マン- 6-スルホ -ル） -L-アルギ-ナミ ド（化合物 107;収量 87.2 mg) を得た。

工程 3.

N- a—6-グァニジノへキシノレ- 3, 5-ジ-メチノレ— L—チ口シノレ— L—チ口シル - 1 -（2-ナフチノレ）ェチル] -いアルギニナミ ド

化合物 107 (87.2 mg, 0.06 ramol) を化合物 7の合成法に準じて反応し、 ひ - 6-グァ -ジノへキシノレ- 3, 5-ジメ チル- L -チ口 シル- L -チ口シル - [(1 -1_(2_ナフチル）ェチル]- L-アルギニナミ ド （化合物 108 ； 収量 53.1 mg) を得た。

FAB MS [ +H]⁺=823

実施例 2 6.

α -6-グァェジノへキシル - L -チロ シノレ- 3, 5-ジメ チル - L-チロ シノレ -；^ [(R)-l- (2-ナフチル）ェチル]- L-アルギニナミ ド

工程 1.

3, 5-ジメ チル- L-チ ロ シノレ- Λ [(Ι -：[ -（2-ナ フチノレ） ェチル] -； V- -(2, 2, 5, 7, 8-ペンタメチルク 口マン- 6-スルホ -ル） -L-アルギニナミ ド

^ a -9-フルォレエルメ トキシカルボ二ル- 3， 5-ジ-メチゾレ -L-チロシン (200 mg、 0.46 mmol)と化合物 82 (275 mg 0.46 mmol) を化合物 1 の合 成法に準じて反応し、 3， 5-ジメチル-ぃチ口シル 1- (2-ナフチル） ェチノレ]— 一 W— (2， 2， 5, 7, 8-ペンタメチノレク ロマン— 6—スノレホニノレ）— Lーァ ルギニナミ ド （化合物 109；収量 354 mg) を得た。 工程 2 .

σ-tert-フ、'チノレー Lーチ口シ/レー 3' 5—ジメチノレー L—チ口シノレ _ 一 [ (R)— 1—（2 ナ フチノレ）ェチ /レ]- Λレ (2， 2, 5, 7, 8-ぺンタメチノレク ロマン - 6-ス /レホニ ル） -L-アルギニナミ ド

- α -9-フノレオレニノレメ トキシカルボェノレ-^ tert-ブチル - L-チ口シン (95 mg, 0.21 mmol)と化合物 109 (162 mg, 0.21 mmol) を化合物 1 の合 成法に準じて反応し、 ^tert -ブチル - L-チ口シル- 3， 5-ジメチル-ぃチ口 シル - TV- [(R)- 1 -（2-ナフチル）ェチル] - N-iy-(2, 2, 5， 7， 8-ペンタメチルク ロマン- 6-スルホ二ル）- L-アルギニナミ ド （化合物 110； 収量 196 mgj を得た。

工程 3.

N- a - [6- (2, 3-ジ - tert-ブ ト キ シ力 ノレボニノレ） グァニ ジノ へキ シ ノレ ]— 6>~tert— プ、 チ ）— L-チ 口 シ ル —3， 5— ジ― メ チ ノレ L— チ ロ シ ノレ -y^[(R)-卜（2-ナフチル）ェチル]- yV - ά - (2， 2, 5, 7, 8-ペンタメチノレクロマ ン -6-スルホニル） -いアルギニナミ ド

化合物 5 の粗生成物（124 mg)と化合物 110 (192 tng、 0. 19 mmol) を化 合物 6の合成法に準じて反応し、 -α- [6-(2, 3-ジ - tert-ブトキシカルボ ニル）グァニジノへキシノレ]-^ tert-ブチノレ- L-チ口シル- 3, 5-ジ-メチル -L-チ口シル -TV- [(R)-卜（2-ナフチル）ェチル]- - -（2, 2, 5, 7, 8-ペンタ メチルクロマン- 6-スルホュル） -L-ァノレギニナミ ド（化合物 111 ;収量 184 mg) ¾r得 7こ

工程 4 .

N~ひ -6-グァニジノへキシル- L -ヂロ シノレ- 3， 5-ジメ チル- L-チ口 シル - 1_(²-ナフチル）ェチル]- L-アルギニナミ ド

化合物 111 (184 mg、 0.14 mmol) を化合物 7 の合成法に準じて反応し、 N~ a—ら—グ了ニジノ へキシノレ- L-チロ シノレ -3, 5-ジメ チル - L-チロ シノレ -〃 - [(R)-l- (2-ナフチル）ェチル]- L-アルギニナミ ド （化合物 112；収量 91.8 mg) を得た。

FAB MS [M+H]+=823

実施例 2 7. N-a -6-グァニジノへキシル- 3， 5-ジメチル -L-チ口 シル -3, 5-ジメチル - L-チロシル- -[(R)-l- (2-ナフチル）ェチル] -L-アルギ-ナミ ド

工程 1.

3, 5-ジ-メチル-いチ口シノレ- 3, 5-ジメチル-し -チ口シル - - [ (R)- 1 -（2 -ナ フチル）ェチノレ] - Λ'— ω - (2^_2， 5， 7, 8 ペンタメチノレク ロマン -6 -ス /レホ二 ル）- L-アルギニナミ ド

a - 9-フルォレニノレメ トキシカルボエル- 3, 5-ジメチノレ- L-チ口シン (96.2 mg、 0.22 mmol)と化合物 109 (175 mg、 0.22 mmol) を化合物 1 の 合成法に準じて反応し、 3， 5-ジメチル-いチロシル -3, 5-ジメチル-ぃチロ シル - TV- [ (R)- 1- (2-ナフチル）ェチル] （2, 2, 5, 7， 8-ペンタメチルク ロマン- 6-スルホ二ノレ）- アルギ-ナミ ド （化合物 113；収量 210 irig) を 得た。

工程 2.

Λ^α -[6-(2, 3-ジ- tert-ブ トキシカルボ二ノレグァニジノ）へキシル ]-3, 5 - ジ-メチル-ぃチ口シル -3， 5-ジメチル- L -チロシル - vV-[(R)- 1-(2-ナフチ ノレ）ェチル]- Λレ -(2， 2, 5， 7, 8-ペンタメチルク 口マン- 6-スノレホニル） - L- アルギ-ナミ ド

化合物 5 の粗生成物（108 mg、 0.30 mmol)と化合物 113 (210 mg、 0.22 mmol) を化合物 6の合成法に準じて反応し、 - α _ [6- (2， 3-ジ- tert-ブト キシカルボエルグァニジノ）へキシノレ- 3， 5-ジメチル- L -チロシル- 3， 5-ジ -メチル- L-チロシル - _[(R)- 1- (2-ナフチル）ェチル] - - (2， 2, 5， 7,8- ペンタメチルクロマン- 6-スルホ-ノレ）-いアルギニナミ ド （化合物 114 ； 収量 216 mg) を得た。

工程 3.

N-ひ -6-グァニジノへキシル- 3, 5-ジメチル- L-チ口シノレ- 3， 5-ジメチル - L-チロシル- (2-ナフチル）ェチル]- L-アルギニナミ ド

化合物 114(208 mg、 0.16 mmol) を化合物 7の合成法に準じて反応し、 N- a -6-グァニジノへキシノレ- 3, 5-ジメチル- L-チ口シル- 3， 5-ジメチル - L -チロシル- Λ'- [ (R)- 1- (2-ナフチル）ェチル] -いアルギニナミ ド（化合物 115；収量 122 mg) を得た。 64

FAB MS [M+H]⁺=851

試験例 1 ノシセプチン受容体結合実験

ヒ ト ノシセプチン発現細胞よ り得た細胞膜懸濁液を ト リ ス緩衝液 [50mM Tris-HCl (pH 7.8), 5m MgCl_2> lmM EGTA, 0.1% BSA]にて、 膜タ ンパク量が 5〜10μ g/ml になるように調製した。 これに [3H]ノシセプチ ン （トリス緩衝液で終濃度 0.08n に希釈）、及び被験物質を混合し、 25°C で 60 分イ ンキュベー ト した。 セルハ一ベスター及び洗浄液 [50mM Tris-HCl (pH 7.8), 4°C]を用いて、 0.3% PEI で前処理した GF/B フィ ルタ一上に膜を回収し、 さらに 4 回洗浄した。 フィルターをバイアルに 移し、 シンチレータ一を添加し、 液体シンチレーシヨンカウンターを用 いて放射活性を測定した。 なお、 非特異的結合は 10/ M ノシセプチン存 在下での結合と し、 全結合と非特異的結合との差を特異的結合と した。 また、 被験物質存在下の結合阻害率から IC₅₀値を求め、 これと [3H]ノシ セプチンの Kd値から被験物質の Ki値 （モル ZL ;以下、 N値という） を算出した。

結果を表 1に示す。

試験例 2 受容体結合実験

ヒ ト μ受容体発現細胞膜標品（Receptor Biology)をトリス緩衝液 [50mM Tris-HCl (pH 7.8), 5mM MgC12, lmM EGTA, 0.1% BSA]にて、 膜タンパク 量が になるように調製した。 これに [3H]ジプレノルフィン（ト リス緩衝液で終濃度 0.13nMに希釈）、 及び被験物質を混合し、 25°Cで 90 分インキュベートした。 セルハーべスター及び洗浄液 [50mMTris- HC1 (pli 7.8), 4°C]を用いて、 0.3% PEIで前処理した GF/Bフィルター上に膜を 回収し、 さらに 4 回洗浄した。 フィルターをバイアルに移し、 シンチレ 一ターを添加し、 液体シンチレーションカウンターを用いて放射活性を 測定した。なお、非特異的結合は 100 iMナロキソン存在下での結合と し、 全結合と非特異的結合との差を特異的結合とした。 また、 被験物質存在 下の結合阻害率から IC₅。値を求め、 これと [³H]ジプレノルフィンの Kd値 から被験物質の Ki値 （モル ZL ；以下、 M値という） を算出した。 M値 を、 試験例 1で得られた N値で除して、 被験物質の、 受容体結合の選択 5δ

性を判定した。

結果を表 1に示す _c μ受容体結合実験結果

被験化合物 ンセズチン受容体に対する Ki 受容体に対する Κί 選択性 (実施例 NO.) (N値） (Μ値） (Μ値 ΖΝ値）

1 4. 3 X 10— ¹⁰(モル/し） 4.0 X 10一 ⁸ (モル/し〉 93 23 1. 8 x 10— ⁹ (モル/し） 5, 9 X 10一 ⁸(モル/ L) 32

25 9. 0 X 10一¹⁰ (モル/し） 1.4 X 10一 ⁸ (モル/し） 15

27 6. 0 X 10一¹⁰ (モル/し） 1.0 x 10- ⁸ (モル/し） 17 表 1 から、 本発明化合物は、 ヒ ト ノ シセプチン受容体に対 し て選択的に結合する こ と が判明 した。

試験例 3 マウスホルマ リ ンテス ト

d d Y系雄マウス （4〜 5週齢） を、 室温 2 1〜 2 5 °C、 湿度 4 5〜 6 5 %に保ち、 照明時間を明期 1 2時問、 暗期 1 2時間に設定 した飼育箱で、 自由に餌と水を摂取できるよ うにして飼育し、 1週 間以上馴化した。 使用個体数は、 1群あたり 6例であった。

実施例 1 の化合物を生理的食塩水に溶解した。 マ ウ スを無麻酔 下で直径約 4 c mの筒状のチューブに入れ、 しっぽを固定し、 1 m 1 シ リ ンジに取 り つけた 2 7 G針を尾静脈に刺入し、 体重 1 0 g あた り 0 . ] m 1 の薬液を速やかに投与 した。対照群は、 生理的食塩水を投与した。 投与後は脱脂綿で止血 し、 観察ケージ にも ど した。 実施例 1 の化合物の投与量は、 マウスの体重 1 k g に対して、 l m g及び 3 m g と した。

次に、 マウスを観察ケージに十分馴化させた後、 薬物投与用の保 定器に入れた。 後肢皮下に 1 %ホルマ リ ン溶液を 2 0 1 投与した 後、 観察ケージにもどし、 投与側後肢をなめたり 、 嚙んだりする嫌 悪反応の持続時間をス ト ップウォッチで 3 0分問計測した。

結果を表 2に示す。 表 2. ホルマリ ンテス ト結果

ホルマリン投与後 嫌悪反応の持続時間

経過時間 (秒）

(分） 対照区 1mg/kg投与区 3mg/kg投与区

0〜10 128.3 80.8** 41.0**

(13.1) (9.3) (7.4)

10〜30 261.0 163.8 112.8氺水

(31.7) (37.8) (16.5)

()内の数値は標準誤差を表す

** Durmettの多重比較により、対照区に対して P<0.01 以上の試験結果から、 本発明化合物は、 ヒ ト ノ シセプチン受 容体細胞に選択的に結合し、 鎮痛作用を有する こ と が確認され た。

産業上の利用可能性

本発明に係る化合物は、 ノ シセプチン レセプター （0RL-1) のァ ゴニス ト であり 、 鎮痛剤、 抗不安剤と して有用である。

Claims

請求の範囲

1 . 下記一般式 （ ) で表されるペプチ ド誘導体又はその医薬 上許容される塩。

( 1)

式中、 Aはアルキレン、 _(C H₂)nC 0- 、 又は下記式 （ 2 ) 若しく は (3)

(2)

(3)

を表す。 nは 1〜8の整数。

X、 Yは同一又は異なって - CONH- 又は - CH₂NH- を表す。 Ri_s R²、 R3は同一又は異なって、 アルキル、 ァリール、 又はへテロ ァ リ 一ルを表す。 かかるアルキル、 ァリール、 及びへテロアリールは、 ハロゲン、 ニ トロ、 ヒ ドロキシ、 カノレポキシ、 シァノ、 カ^^バモイノレ、 アルキル、 ァリール （ヒ ドロキシで置換されていてもょレ、）、 ヘテロァリ 一ノレ （ヒ ドロキシで置換されていてもよい）、 アルケニル、 アルキニル、 アルコキシカルボニル、 ァシル、 ァミ ノ、 モノアルキルァミ ノ、 ジアル キルァミノ、 アルコキシ、 ァリ ールォキシ、 ァリールアルキルォキシ、 アルキノレチォ、 ァリ 一ルアルキルチオ、 ヘテロァリーノレァノレキノレチォ、 ァリールスルホニル、 アルキルスルホ -ル、 及びグァュジノからなる群 から選ばれる 1個から 3個の同一又は異なる置換基により置換されてい てもよい。

Zは、 - C ON(R 4)R 5 又は - C H₂N(R⁴)R⁵ を表す。 _R 4、 R 5 は同 一又は異なって、 水素、 アルキル、 ァリール、 又はへテロアリールを表 す。 かかるァノレキノレ、 ァリール、 ヘテロァリールは、 ハロゲン、 ニ トロ、 ヒ ドロキシ、 カノレボキシ、 シァノ、 カノレバモイル、 ァノレキノレ、 ァリ一ル (ヒ ドロキシで置換されていてもよい）、 ヘテロァリール （ヒ ドロキシで 置換されていてもよい）、 アルケニル、 アルキニル、 アルコキシカルボ二 ル、 ァシル、 ァミ ノ、 モノアルキルァミ ノ、 ジアルキルァミ ノ、 アルコ キシ、 ァリ一ルォキシ、 ァ リールアルキルォキシ、 ァノレキノレチォ、 ァリ —ノレアルキノレチォ、ヘテロァ リ ーノレアノレキノレチォ、 ァ リ一ノレスノレホニノレ、 アルキルスルホニル、 グァニジノ、 N—モノアルキル力ルバモイル （ァ ルキルは置換されていてもよい）、 Ν,Ν—ジアルキル力ルバモイル （アル キルは置換されていてもよい）、 ヒ ドロキシメチル （メチルは置換されて いてもよい） からなる群から選ばれる 1個から 3個の同一又は異なる置 換基により置換されていてもよレ、。

2. R ¹が、 置換していてもよいべンジル又はナフチルメチルであり、 R 2が 4ーヒ ドロキシべンジルであり、 R ³が 4—ァミノプチル又は 3—グ ァニジノプロピルである請求項 1記載のぺプチド誘導体又は医薬上許容 される塩。

3. Αが、 ペンタメチレン、 へキサメチレン、 又はヘプタメチレンであ り、 R ¹が、 置換していてもよいべンジル又はナフチルメチルであり、 R 2が 4—ヒ ドロキシべンジルであり、 R³が 4—ァミノブチル又は 3—グ ァニジノプロピルであり、 Z力 S - C〇NH- CH(R⁶) R 7 (R6はァリール又 はァリールアルキルを表す。 R⁷は水素、 カルボキシ、 力ルバモイル、 ヒ ドロキシメチル、 又はァリ一ル基を表す）である請求項 1〜 2記載のぺプ チド誘導体又は医薬上許容される塩。

4. 請求項 1〜 3記載のぺプチド誘導体又は医薬上許容される塩を有効 成分とする医薬組成物。

5 . 請求項 1〜 3記載のぺプチド誘導体又は医薬上許容される塩を有効 成分とするノシセプチンレセプタ— ' ァゴエス ト。