JP3234236B2 - チアゾリル―アラニン残基を有する新規ペプチド誘導体 - Google Patents

チアゾリル―アラニン残基を有する新規ペプチド誘導体

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剛兆 吉川
幸男 多田
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Shionogi and Co Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、中枢神経賦活作用を有し、３−（４−チア
ゾリルまたは５−チアゾリル）−アラニン残基を有する
新規ペプチド誘導体に関する。本発明化合物は、特に医
薬として有用である。
背景技術 本発明化合物は、視床下部より分離されたTRH（サイ
ロトロピン放出ホルモン）として知られる、Ｌ−ピログ
ルタミル−Ｌ−ヒスチジル−２−プロリンアミド（ｐ−
Glu−His−Pro−NH2）に関連する化合物である。
TRHは、視床下部から発見されたアミノ酸３個からな
るホルモンである。また、その作用発現はTRH受容体を
介して行われていると考えられている。TRHはTSH（甲状
腺刺激ホルモン）やプロラクチンの分泌を促進するばか
りでなく、脳神経賦活作用（運動刺激作用等）、交感神
経作用（血圧上昇、呼吸促進等）、脊髄作用（脊髄運動
神経刺激等）、中枢神経系作用（抗うつ作用等）、ある
いは末梢作用（胃酸分泌抑制やグルカゴン分泌促進作用
等）を有していることが知られている。TRHは、このよ
うな様々な作用を有していることから臨床への応用が検
討され、脊髄小脳変性症治療薬として運動障害改善や脳
機能障害に伴う意識障害改善の目的で、静注剤として使
用されている（祖父江、金澤、小川編、神経ペプチド9
1、メディカルレビュー社）。
しかしながら、TRHには臨床応用するにあたって種々
の問題が存在する、その代表的なものを以下に示すと： １）TRHは、生体内においてピログルタミルペプチター
ゼやTRHアミダーゼ等の酵素によって分解されることか
ら、血中半減期が非常に短く頻回投与を必要とする。
２）TRHは、TSH分泌促進作用を有することから、頻回投
与によりTSHの過剰分泌を誘起する。
３）TRHは、疎水性が低いため末梢投与による中枢移行
量が少ない。
これらのTRHについての問題を解決し、中枢神経賦活
作用［例えば、覚醒促進作用、抗レセルピン作用（体温
上昇作用）、自発運動増加作用、脊髄反射上昇作用、ド
ーパミン作用増強作用、麻酔拮抗作用等］がTRHに比べ
て強く、優れた作用持続性を有するTRH誘導体の開発が
試みられてきた。以下に示すような化合物が現在までに
報告されている。
すなわち、１−メチル−Ｌ−4,5−ジヒドロオロチル
−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド（特公平２−36
574）、2,3,4,5−テトラヒドロ−２−オキソ−Ｌ−５−
フランカルボニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミ
ド（特開昭52−116465）、（1S,2R）−２−メチル−４
−オキソシクロペンチルカルボニル−Ｌ−ヒスチジル−
Ｌ−プロリンアミド（特公平３−236397）、オロチル−
Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド（特公昭59−3661
2）、TRH−SR（Eur.J.Pharmacol.,271,357（1994））等
が挙げられる。
しかしながら、上記のTRH誘導体も充分な作用持続性
を有さない。さらにこれらはすべてが静注剤として用い
られることから、運動機能障害を伴う患者に対しては、
薬剤の定期的投与を維持していく上でのコンプライアン
ス、患者のQOL（Quality of Life）の向上が必要とされ
ている。
発明の開示 本発明者らは以上の点に鑑み、鋭意検討を重ねた結
果、公知のTRHおよびTRH誘導体と比較して、一層優れた
中枢神経賦活作用（例えば持続的なアセチルコリン放出
作用、抗レセルピン作用、自発運動増加作用）を有する
化合物を見出した。すなわち、本発明は、 ａ）式（Ｉ）： （式中、Ａは４−チアゾリルまたは５−チアゾリルを示
し、Ｘは単結合、酸素原子、または硫黄原子を示し、ｍ
は０から４の整数を示し、Ｙは置換されていてもよいア
ルキル、置換されていてもよいカルボキシ、シアノまた
は式： （式中、R1およびR2は同一または異なって、水素原子、
置換されていてもよいアルキルを示すか、またはR1とR2
が一緒になってそれらが結合する窒素原子とともに酸素
原子、窒素原子、あるいは硫黄原子を含んでいてもよく
置換されていてもよい非芳香族複素環基を示す）で表さ
れる基を示し、Ｚは式： （式中、R3は水素原子、置換されていてもよいアルキ
ル、置換されていてもよいカルボキシ、または置換され
ていてもよいアシルを示し、R4およびR5はそれぞれ独立
して水素原子または置換されていてもよいアルキルを示
し、Ｗは−（CH2）ｎ−基（ｎは0,1,2または３）、酸素
原子、硫黄原子、または置換されていてもよいイミノを
示す）で表される基または式： で表される基を示す。ただし、チアゾリル環の窒素原子
は置換されていてもよいアルキルまたはアルケニルによ
り４級窒素となっていてもよい） で表わされるペプチド誘導体もしくはその製薬上許容さ
れる塩、またはその水和物。
ｂ）式（II）： （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍは前記と同意義。ただし、チア
ゾリル環の窒素原子は置換されていてもよいアルキルま
たはアルケニルにより４級窒素となっていてもよい） で表わされるペプチド誘導体もしくはその製薬上許容さ
れる塩、またはその水和物。
ｃ）式（III）： （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍは前記と同意義。ただし、チア
ゾリル環の窒素原子は置換されていてもよいアルキルま
たはアルケニルにより４級窒素となっていてもよい） で表わされるペプチド誘導体もしくはその製薬上許容さ
れる塩、またはその水和物。
ｄ）式（IV）： （式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｍ、R3、R4、R5は前記と同意義） で表わされるペプチド誘導体もしくはその製薬上許容さ
れる塩、またはその水和物。
ｅ）式（Ｖ）： （式中Ｙは前記と同意義） で表されるペプチド誘導体もしくはその製薬上許容され
る塩、またはその水和物。
ｆ）式（VI）： （式中Ｙは前記と同意義） で表されるペプチド誘導体もしくはその製薬上許容され
る塩、またはその水和物。
ｇ）ｍが１または２であるａ）〜ｄ）のいずれかに記載
のペプチド誘導体もしくはその製薬上許容される塩、ま
たはその水和物。ただし、ｍが１の時、Ｘは単結合では
ない。
ｈ）Ｘが硫黄原子、ｍが１、Ｙが置換されていてもよい
アルキル、置換されていてもよいカルボキシ、または置
換されていてもよいカルバモイルであるａ）〜ｄ）のい
ずれかに記載のペプチド誘導体もしくはその製薬上許容
される塩、またはその水和物。
ｉ）Ｘが単結合、ｍが２または３、Ｙが置換されていて
もよいアルキル、置換されていてもよいカルボキシ、ま
たは置換されていてもよいカルバモイルであるａ）〜
ｄ）のいずれかに記載のペプチド誘導体もしくはその製
薬上許容される塩、またはその水和物。
ｊ）ａ）〜ｉ）のいずれかに記載の化合物を有効成分と
して含有する医薬組成物。
ｋ）ａ）〜ｉ）のいずれかに記載の化合物を有効成分と
して含有する中枢神経賦活剤。
ｌ）主作用を発揮する有効投与量をラットに静脈投与
後、活性物質投与群の血糖値／整理食塩水投与群の血糖
値で表わされる比が、0.7以上1.3以下のTRH誘導体、に
関する。
上記一般式で示される化合物は全て優れた中枢賦活作
用を有しているが、中でも式（IV）において以下に示す
置換基を有する化合物群が好ましい。
１）Ｗが酸素原子、Ｘが酸素原子または硫黄原子、Ｙが
カルバモイルまたは置換されていてもよいアルキル、ｍ
が１、R3が水素原子、R4が置換されていてもよいアルキ
ル、R5が水素原子であるペプチド誘導体もしくはその薬
理学的に許容される塩、またはその水和物。
２）Ｗが酸素原子、Ｘが単結合、Ｙがカルバモイルまた
は置換されていてもよいアルキル、ｍが２、R3が水素原
子、R4が置換されていてもよいアルキル、R5が水素原子
であるペプチド誘導体もしくはその薬理学的に許容され
る塩、またはその水和物。
さらに好ましい化合物群としては、式（IV）において
以下に示す置換基を有する化合物群が挙げられる。
１′）Ｗが酸素原子、Ｘが酸素原子または硫黄原子、Ｙ
がカルバモイルまたはアルキル、ｍが１、R3が水素原
子、R4がアルキル、R5が水素原子であるペプチド誘導体
もしくはその薬理学的に許容される塩、またはその水和
物。
２′）Ｗが酸素原子、Ｘが単結合、Ｙがカルバモイルま
たはアルキル、ｍが２、R3が水素原子、R4がアルキル、
R5が水素原子であるペプチド誘導体もしくはその薬理学
的に許容される塩、またはその水和物。
さらに好ましい化合物群としては、式（IV）において
以下に示す置換基を有する化合物群が挙げられる。
１″）Ｗが酸素原子、Ｘが硫黄原子、Ｙがカルバモイル
または直鎖状もしくは分枝状のC1〜C6アルキル、ｍが
１、R3が水素原子、R4が直鎖状もしくは分枝状のC1〜C3
アルキル、R5が水素原子であるペプチド誘導体もしくは
その薬理学的に許容される塩、またはその水和物。
２″）Ｗが酸素原子、Ｘが単結合、Ｙがカルバモイルま
たは直鎖状もしくは分枝状のC1〜C6アルキル、ｍが２、
R3が水素原子、R4が直鎖状もしくは分枝状のC1〜C3アル
キル、R5が水素原子であるペプチド誘導体もしくはその
薬理学的に許容される塩、またはその水和物。
好ましい立体配置としては、式（IV）において（R4ま
たはR5の一方が水素原子である時、他方の配置を示す）
以下の式（IV′）に示す配置が挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素、
ヨウ素を意味する。
本明細書中、「アルキル」とは、直鎖状もしくは分枝
状のC1〜C6アルキル、または環状のC3〜C6アルキルを包
含する。好ましくは、直鎖状もしくは分枝状のC1〜C6ア
ルキルが挙げられる。さらに好ましくは、直鎖状もしく
は分枝状のC1〜C3アルキルが挙げられる。例えば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチ
ル、iso−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロ
プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げら
れる。
本明細書中、「アルケニル」とは、直鎖状または分枝
状のC2〜C8アルケニルを包含する。好ましくは、直鎖状
または分枝状のC3〜C6アルケニルが挙げられる。さらに
好ましくは、直鎖状のC2〜C5アルケニルが挙げられる。
例えば、ｎ−プロペニル、ｎ−ブテニル、ｎ−ヘキセニ
ル等が挙げられる。
本明細書中、「アリール」とは、単環状もしくは縮合
環状芳香族炭化水素を包含する。好ましくは、単環状芳
香族炭化水素が挙げられる。例えば、フェニル、ナフチ
ル等が挙げられる。
本明細書中、「ヘテロアリール」とは、任意に選ばれ
る、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に１個以上
含む５〜６員の芳香環を包含し、これらは炭素環もしく
は他の複素環と縮合していてもよく、結合可能な全ての
位置で置換しうる。例えば、ピロリル（例えば、１−ピ
ロリル）、インドリル（例えば、２−インドリル）、カ
ルバゾリル（例えば、３−カルバゾリル）、イミダゾリ
ル（例えば、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例え
ば、１−ピラゾリル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、
２−ベンゾイミダゾリル）、インダゾリル（例えば、３
−インダゾリル）、インドリジニル（例えば、６−イン
ドリジニル）、ピリジル（例えば、４−ピリジル）、キ
ノリル（例えば、５−キノリル）、イソキノリル（例え
ば、３−イソキノリル）、アクリジル（例えば、１−ア
クリジル）、フェナンスリジニル（例えば、２−フェナ
ンスリジニル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジ
ニル）、ピリミジニル（例えば、４−ピリミジニル）、
ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）、シンノリニル
（例えば、３−シンノリニル）、フタラジニル（例え
ば、２−フタラジニル）、キナゾリニル（例えば、２−
キナゾリニル）、イソオキサゾリル（例えば、３−イソ
キサゾリル）、ベンゾイソオキサゾリル（例えば、３−
ベンゾイソキサゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−
オキサゾリル）、ベンゾオキサゾリル（例えば、２−ベ
ンゾオキサゾリル）、ベンゾオキサジアゾリル（例え
ば、４−ベンゾオキサジアゾリル）、イソチアゾリル
（例えば、３−イソチアゾリル）、ベンゾイソチアゾリ
ル（例えば、２−ベンゾイソチアゾリル）、チアゾリル
（例えば、２−チアゾリル）、ベンゾチアゾリル（例え
ば、２−ベンゾチアゾリル）、フリル（例えば、３−フ
リル）、ベンゾフリル（例えば、３−ベンゾフリル）、
チエニル（例えば、２−チエニル）、ベンゾチエニル
（例えば、２−ベンゾチエニル）、テトラゾリル等が挙
げられる。
本明細書中、「非芳香族複素環基」とは、任意に選ば
れる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に１個以
上含む非芳香族の５〜７員環を包含し、これらは結合可
能な全ての位置で置換しうる。例えば、モルホリノ、ピ
ペリジノ、１−ピロリジニル、２−ピロリン−３−イル
等が挙げられる。
本明細書中、「アシル」とはアルキル部分が前記「ア
ルキル」であるアルカノイル、およびアリール部分が前
記「アリール」であるアロイルを包含する。例えば、ア
セチル、ベンゾイル等が挙げられる。
本明細書中、「アルキルオキシ」とはアルキル部分が
前記「置換されていてもよいアルキル」であるアルキル
オキシを包含する。例えば、メチルオキシ、エチルオキ
シ、ｎ−プロピルオキシ、iso−プロピルオキシ、ｎ−
ブチルオキシ、iso−ブチルオキシ、sec−ブチルオキ
シ、tert−ブチルオキシが挙げられる。
本明細書中、R1およびR2における「置換されていても
よいアルキル」とは、全ての可能な位置で１個以上の置
換基、例えば、ヒドロキシ、アルキルオキシ（例えば、
メトキシ、エトキシ）、メルカプト、アルキルチオ（例
えば、メチルチオ）、シクロアルキル（例えば、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル）、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素）、カルボキシ、カルバモイル、C1〜C20アルキルオ
キシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、iso−
プロピルオキシカルボニル、テトラデカニルオキシカル
ボニル、ペンタデカニルオキシカルボニル）、アリール
オキシカルボニル（例えば、フェニルオキシカルボニ
ル）、ニトロ、シアノ、SOpRA（ｐは１〜３の整数、RA
は水素またはアルキル）、アルキルで置換されていても
よいPO（OH）２もしくはＰ（Ｏ）OH、置換もしくは非置
換アミノ（例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ、カ
ルバモイルアミノ）、置換されていてもよいアリール
（例えば、フェニル、トリル）、置換されていてもよい
ヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環
基、アリールオキシ、アシルオキシ、アシルオキシカル
ボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、非
芳香族複素環カルボニル、ヒドラジノ、ヒドロキシアミ
ノ、アルキルオキシアミノ、ホルミル等を有していても
よい前記「アルキル」を包含する。例えば、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso
−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、iso
−プロピルオキシカルボニルメチル、テトラデカニルオ
キシカルボニルメチル、ペンタデカニルオキシカルボニ
ルメチル等が挙げられる。好ましい置換基としては、C1
〜C20アルキルオキシカルボニル、フェニルが挙げられ
る。
本明細書中、Ｙ、R3、R4、およびR5における「置換さ
れていてもよいアルキル」とは、全ての可能な位置で１
個以上の置換基、例えば、ヒドロキシ、アルキルオキシ
（例えば、メトキシ、エトキシ）、メルカプト、アルキ
ルチオ（例えば、メチルチオ）、シクロアルキル（例え
ば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル）、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素）、カルボキシ、カルバモイル、アルキル
オキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル）、アリールオキシカルボニル（例え
ば、フェニルオキシカルボニル）、ニトロ、シアノ、SO
pRA（ｐは１〜３の整数、RAは水素またはアルキル）、
アルキルで置換されていてもよいPO（OH）２もしくはＰ
（Ｏ）OH、置換もしくは非置換アミノ（例えば、メチル
アミノ、ジメチルアミノ、カルバモイルアミノ）、置換
されていてもよいアリール（例えば、フェニル、トリ
ル）、置換されていてもよいヘテロアリール、置換され
ていてもよい非芳香族複素環基、アリールオキシ、アシ
ルオキシ、アシルオキシカルボニル、アルキルカルボニ
ル、非芳香族複素環カルボニル、複素環状イミノ、ヒド
ラジノ、ヒドロキシアミノ、アルキルオキシアミノ、ホ
ルミル等を有していてもよい前記「アルキル」を意味す
る。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プ
ロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、tert
−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、ベンジル、ヒドロキシメチル、tert−ブチルカ
ルボニルオキシメチル、モルホリノメチル、ピペリジノ
メチル、Ｎ−メチル−１−ピペラジニルメチル、エチル
カルボニルメチル、モルホリノカルボニルメチル、アセ
チルオキシメチル等が挙げられる。好ましい置換基とし
ては、フェニル、ヒドロキシ、アルキルカルボニルオキ
シ、モルホリノ、ピペリジノ、Ｎ−アルキル置換ピペラ
ジニル、アルキルカルボニル、モルホリノカルボニル、
アシルオキシが挙げられる。
本明細書中、チアゾリル環上の窒素原子における「置
換されていてもよいアルキル」とは、ハロゲンまたはア
ルキルで置換されていてもよいフェニルによって置換さ
れていてもよいC1〜C3直鎖状または分枝状のアルキルを
包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ
−ブチル、ベンジル、４−メチルベンジルが挙げられ
る。
本明細書中、「置換されていてもよいアリール」、
「置換されていてもよいヘテロアリール」、および「置
換されていてもよい非芳香族複素環基」とは、置換可能
な任意の位置に置換基、例えば、ヒドロキシ、アルキル
オキシ（例えば、メトキシ、エトキシ）、メルカプト、
アルキルチオ（例えば、メチルチオ）、ハロゲン（例え
ば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、カルボキシ、アル
キルオキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル）、ニトロ、シアノ、ハロアルキル
（例えば、トリフルオロメチル）、アリールオキシ（例
えば、フェニルオキシ）、置換もしくは非置換アミノ
（例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルア
ミノ、ベンジリデンアミノ）、グアニジノ、アルキル
（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロ
ピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、tert−
ブチル、ｎ−ペンチル、iso−ペンチル、neo−ペンチ
ル、tert−ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル）、アルケニル（例えば、ビニル、プロ
ペニル）、アルキニル（例えば、エチニル、フェニルエ
チニル）、アルカノイル（例えば、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニル）、アシルオキシ（例えば、アセチル
オキシ）、アシルアミノ、アルキルスルホニル（例え
ば、メチルスルホニル）、フェニル、ベンジル、アゾ基
（例えば、フェニルアゾ）、置換されていてもよいヘテ
ロアリール（例えば、３−ピリジル）、置換されていて
もよいウレイド（例えば、ウレイド、フェニルウレイ
ド）等を１またはそれ以上有していてもよい、前記「ア
リール」、「ヘテロアリール」、および「非芳香族複素
環基」を包含する。
本明細書中、Ｙにおける「置換されていてもよいカル
ボキシ」の置換基としては、直鎖状もしくは分枝状のC1
〜C20アルキル、環状のC3〜C8アルキル、またはアリー
ルが挙げられる。これらのアルキルおよびアリールは、
それぞれ前記「置換されていてもよいアルキル」および
「置換されていてもよいアリール」で挙げた置換基の１
以上によってさらに置換されていてもよい。「置換され
ていてもよいカルボキシ」の例としては、カルボキシ、
メトキシカルボニル、iso−プロピルオキシカルボニ
ル、ヘキシルオキシカルボニル、デシルオキシカルボニ
ル、フェニルオキシメチルカルボニル、テトラデシルオ
キシカルボニル、イコサニルオキシカルボニル、フェノ
キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、トリール
オキシカルボニル等のアルキルオキシカルボニルまたは
アリールオキシカルボニルが挙げられる。好ましい置換
基としては、直鎖状もしくは分枝状のC1〜C20アルキル
またはベンジルが挙げられる。
本明細書中、Ｙにおける「置換されていてもよいカル
バモイル」の置換基としては、直鎖状もしくは分枝状の
C1〜C6アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、iso−プロピル）が挙げられる。このアルキルは、
前記「置換されていてもよいアルキル」で挙げた置換基
の１以上によってさらに置換されていてもよい。「置換
されていてもよいカルバモイル」の例としては、カルバ
モイル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ｎ
−プロピルカルバモイル、メチルエチルカルバモイル、
ベンジルカルバモイル、iso−プロピルオキシカルボニ
ルメチルカルバモイル、テトラデカニルオキシカルボニ
ルメチルカルバモイル、ベンジルオキシカルボニルメチ
ルカルバモイル、アセチルオキシメチルカルバモイル、
アセチルカルバモイル等が挙げられる。好ましい置換基
としては、C1〜C20アルキルオキシカルボニルアルキ
ル、アシルオキシアルキルが挙げられる。
本明細書中、R3における「置換されていてもよいカル
ボキシ」の置換基としては、前記「置換されていてもよ
いアルキル」および「置換されていてもよいアリール」
が挙げられる。「置換されていてもよいカルボキシ」の
例としては、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、フェノキシカルボニル、フェニルオキシ
メチルカルボニル、トリールオキシカルボニル等のアル
キルオキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニル
が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいアシル」とはア
ルキル部分が「置換されていてもよいアルキル」である
アルカノイル、アリール部分が「置換されていてもよい
アリール」であるアロイルを包含する。例えば、トルオ
イル等が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいイミノ」とは前
記「置換されていてもよい低級アルキル」、「置換され
ていてもよいアリール」、アルキルオキシカルボニル等
によって置換されていてもよいイミノを包含する。
図面の簡単な説明 図１は、ラットに検体を経口投与した時の大脳皮質中
のアセチルコリン放出効果を示すグラフである（横軸は
経過時間、縦軸は大脳皮質中のアセチルコリン濃度を示
す）。
図２は、ラットに検体を静脈内投与した時の血糖値の
経時変化を示すグラフである（横軸は経過時間、縦軸は
血糖値を示す）。
発明を実施するための最良の形態 本発明化合物は、ペプチド合成の常法により下記に示
すＡ法またはＢ法に従って製造することができる。ま
た、Ａ法もしくはＢ法と同様の方法でトリペプチドを合
成した後、アルキル化、アシル化、エステル化等を行
い、置換基Ｙ等を導入することもできる。
また、Ａ法およびＢ法における中間体である、 式（VII）： （式中、ＡおよびＺは前記と同意義） で表わされる化合物、 式（VIII）： （式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、およびｍは前記と同意義） で表わされる化合物は、新規化合物である。
（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびｍは前記と同意義） （式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびｍは前記と同意義） Ａ法およびＢ法は、アミノ酸誘導体である化合物（I
X）、（Ｘ）、（XI）を出発原料として、目的化合物で
あるトリペプチド（Ｉ）へと導くペプチド合成法であ
る。Ａ法は、化合物（IX）と化合物（Ｘ）を反応させて
化合物（VII）とした後、化合物（XI）を反応させる方
法である。Ｂ法は化合物（Ｘ）と化合物（XI）を反応さ
せて化合物（VIII）とした後、化合物（IX）を反応させ
る方法である。それぞれの反応は、例えば、「The Pep
tide」,Vol.1、「ペプチド合成」（泉屋信夫、丸善）等
に記載されている、通常用いられるペプチド合成反応法
に従って行うことができる。
通常用いられるペプチド合成反応としては、N,N−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（DCC）等の縮合剤を用
いる方法、アジド法、酸クロリド法、酸無水物法、活性
エステル法等があげられる。出発原料が本ペプチド形成
反応の障害となる置換基（アミノ、カルボキシ、ヒドロ
キシ等）を有する場合には、Protective Groups in Org
anic Synthesis,Theodora W.Green（John Wiley ＆ Son
s）等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその
保護基を除去すればよい。
アミノの保護基としては、例えばｔ−ブチルオキシカ
ルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニ
ルメトキシカルボニル、フタロイル、トリフルオロアセ
チル等があげられる。
カルボキシの保護基としては、メチルエステル、エチ
ルエステル、ベンジルエステル、ｔ−ブチルエステル、
２−（トリメチルシリル）エチルエステル等のエステル
の形態が用いられる。
化合物（VII）、（IX）および（Ｘ）の反応に関与す
るカルボキシの活性化方法としては、１）Ｎ−ヒドロキ
シスクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリ
アゾールエステル、ｐ−ニトロフェノールエステル等の
活性エステルへと導く方法、２）オキシ塩化リン、三塩
化リン、塩化チオニル、塩化オキザリル等の塩素化剤を
用いて酸クロリドへと導く方法、３）アジドへと導く方
法、４）酸無水物へと導く方法等があげられる。これら
の方法は、脱酸剤の存在下あるいは非存在下において、
N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラ
ヒドロフラン、塩化メチレン等の適当な溶媒中、−50℃
〜加熱還流下にて行うことができる。
このように得られたカルボン酸の活性体は、一旦単離
してから反応に関与するアミノ基を有する化合物［（VI
II）、（Ｘ）および（XI）］と反応させることができ
る。また、カルボン酸の活性体を単離せずに上記反応系
中に反応に関与するアミノ基を有する化合物［（VII
I）、（Ｘ）および（XI）］を加えてもよい。また、反
応をより促進させるために、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾールを加えてもよい。
このように、本発明化合物はアミノ酸誘導体である化
合物（IX）、（Ｘ）、および（XI）を出発原料とし、２
度のペプチド合成反応を行うことにより得ることができ
る。出発原料となるアミノ酸誘導体はすべて天然型の既
知化合物およびそれらから容易に合成可能な化合物であ
る。化合物（IX）についてはJ.Med.Chem.,33,2130（199
0）、Int.J.Peptide Protein Res.,14,216（1979）、Ch
em.Lett.,1171（1982）、Tetrahedron Lett.,36,6569
（1995）に記載の方法で合成することができる。化合物
（Ｘ）についてはSynthetic Commun.,20,3507（199
0）、EP 417454記載の方法で合成することができる。
化合物（XI）については、J.Med.Chem.,24,692（1981）
記載の方法で合成することができる。
「本発明化合物」という場合には、製薬上許容される
塩、またはその水和物も包含される。例えば、アルカリ
金属（リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ
土類金属（マグネシウム、カルシウム等）、アンモニウ
ム、有機塩基、およびアミノ酸との塩、または無機酸
（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等）および有機酸
（酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ベンゼンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）との塩、または
その水和物が挙げられる。これらの塩および水和物は、
通常行われる方法によって形成させることができる。
本発明化合物は、TRHのヒスチジン残基を、従来全く
採用されていなかった３−（４−チアゾリル）−アラニ
ン残基あるいは３−（５−チアゾリル）−アラニン残基
に変換したTRH誘導体であり、強力かつ持続的、選択的
な中枢神経賦活作用を有する。また、TRHや従来のTRH誘
導体の投与時に見られる急激な血糖値の上昇、およびリ
バウンドによる血糖値の急激な低下が全く見られない。
このことは、副作用の軽減につながると考えられる。
本発明化合物は、脳内のドーパミン系、ノルエピネフ
リン系、アセチルコリン系のニューロンの賦活化による
優れた体温上昇作用、自発運動促進作用を有することか
ら、これらの神経系の機能低下に伴う諸症状の治療に使
用することができる。また、大脳皮質アセチルコリンニ
ューロンを顕著に賦活することから、これらの機能低下
に基づく諸症状（例えば運動障害、意識障害、老人性痴
呆症、昏睡、注意力減退、言語障害等）の治療薬として
も使用することができる。
本発明化合物を。上記の疾患の治療あるいは予防を目
的としてヒトに投与する場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、
カプセル剤、丸剤、もしくは液剤等として経口的に、ま
たは注射剤、坐剤、経皮吸収剤、もしくは吸入剤等とし
て非経口的に投与することができる。また、本化合物の
有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩
壊剤、および滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混
合し、医薬製剤とすることができる。注射剤の場合に
は、適当な担体と共に滅菌処理を行って製剤とする。
投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、また
は体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場
合、通常0.1〜100mg/kg/日であり、好ましくは１〜20mg
/kg/日の範囲内である。
以下に実施例および試験例を挙げて本発明を詳しく説
明するが、本発明はこれらにより限定されるものではな
い。
実施例中、以下の略号を使用する。
ｃ−：シクロ Me:メチル Et:エチル Pr:プロピル Bu:ブチル Pen:ペンチル Hex:ヘキシル Ph:フェニル Ac:アセチル BOC:tert−ブチルオキシカルボニル Bzl:ベンジル Cbs:ベンジルオキシカルボニル ｐ−TsOH:パラトルエンスルホン酸 DCC:N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド HOBT:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール 実施例 実施例１−第１工程 Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（４−チアゾ
リル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンアミド（１）の調
製 文献記載の方法（Synthetic Commun.,20,3507（199
0））で合成したＮ−（tert−ブチルオキシカルボニ
ル）−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニン（8.17g,
30mmol）およびＬ−プロリンアミド（3.42g,30mmol）を
N,N−ジメチルホルムアミド（100ml）に溶解した。この
溶液に氷冷下、撹拌しながらジシクロヘキシルカルボジ
イミド（DCC,6.81g,33mmol）のN,N−ジメチルホルムア
ミド（10ml）溶液および１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（405mg,3mmol）を加えて室温で一夜撹拌した。反
応混合物に酢酸エチル（200ml）を加えて析出した沈澱
物を濾去した。濾液を減圧下濃縮乾固した。得られた残
渣（15.98g）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝98:2→97:3）で精製して
化合物（１）（10.01g,90.6％）を得た。
同様の手法で、化合物（２）、（３）を合成した。そ
の結果を表１に示した。
実施例１−第２工程 ３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン
アミド２塩酸塩（４）の調製 化合物（1,5.53g,15mmol）の酢酸エチル（30ml）溶液
に氷冷下、撹拌しながら4N塩酸−酢酸エチル溶液（75m
l,300mmol）を加え、同温度で２時間30分撹拌した。反
応混合物にジエチルエーテル（400ml）を加えて析出し
た粉末を濾取した。粉末をジエチルエーテルで洗浄し、
減圧下真空ポンプで乾燥して化合物（４）6.67gを得
た。本化合物は精製することなく次の反応に用いた。
同様の手法で、化合物（５）、（６）を合成した。そ
の結果を表２に示した。
実施例１−第３工程 Ｌ−ピログルタミル−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−ア
ラニル−Ｌ−プロリンアミド（Ｉ−１）の調製 Ｌ−ピログルタミン酸（1.76g、13.64mmol）およびＮ
−ヒドロキシスクシンイミド（1.73g,15mmol）をN,N−
ジメチルホルムアミド（50ml）に溶解した。氷冷下、DC
C（3.09g,15mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（10m
l）溶液を加え同温度で２時間撹拌した。この溶液に３
−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンア
ミド２塩酸塩（４）（6.67g,15mmol）およびトリエチル
アミン（4.6ml,33mmol）を順次加えて一夜撹拌した。析
出した不溶物を濾去した後、濾液に炭酸水素ナトリウム
水溶液を加えpH8に調整した。反応混合物をゲル濾過カ
ラムクロマトグラフィー（MCI gel CHP−20P,200ml,aq.
MeOH）で精製して化合物（Ｉ−１）（2.54g,49％）を得
た。
同様の手法で、化合物（Ｉ−２）〜（Ｉ−12）を合成
した。その結果を表３〜表６に示した。
実施例13 Ｌ−２−オキソ−オキサゾリジン−４−イル−カルボニ
ル−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロ
リンアミド（Ｉ−13）の調製 実施例１−３と同様にして、化合物（Ｉ−13）を得
た。
実施例14 トランス−Ｌ−Ｎ−ベンジル−５−メチル−２−オキソ
−オキサゾリジン−４−イル−カルボニル−３−（４−
チアゾリル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンアミド（Ｉ
−14）の調製 （１）Tetrahedron Lett.,36,6569（1995）記載の方法
で合成したトランス−Ｌ−５−メチル−２−オキソ−オ
キサゾリジン−４−カルボン酸ベンジルエステル（706m
g,3mmol）をN,N−ジメチルホルムアミド（8ml）に溶解
した。この溶液にベンジルブロミド（0.39ml,3.28mmo
l）を加えた後、撹拌しながら60％水素化ナトリウム（1
20mg,3mmol）を５分間かけて加えた。反応混合物を室温
で３時間撹拌した。反応混合物を氷水および酢酸エチル
で分配した。有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥
し減圧下溶媒を留去した。残渣をローバーカラムＢ（メ
ルク社製）（トルエン＝アセトン＝30:1）で精製してト
ランス−Ｌ−Ｎ−ベンジル−５−メチル−２−オキソ−
オキサゾリジン−４−カルボン酸ベンジルエステル（85
9mg,88％）を無色オイルとして得た。
NMR（CDCl3）:7.1−7.5（10H,m）,5.17（2H,s）,4.92
（1H,d,J＝14.6Hz）,4.56（1H,m）,4.14（1H,d,J＝14.6
Hz）,3.63（1H,d,J＝5.2Hz）,1.39（3H,d,J＝6.4Hz）． 上記で得た化合物（850mg,2.61mmol）をテトラヒドロ
フラン（18ml）−1,2−ジメトキシエタン（2.7ml）混液
に溶解した。水酸化リチウム１水和物（548mg,13.1mmo
l）を水（10ml）に溶解した溶液を加え、室温で30分間
撹拌した。反応混合物を氷水中に注いだ後、ジエチルエ
ーテルで３回洗浄した。アルカリ層に5N塩酸（3ml）を
加えてpH1に調整した後、酢酸エチルで２回抽出した。
抽出液を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下溶媒
を留去した。残渣（574mg,93.5％）をアセトン−ヘキサ
ンから再結晶してトランス−Ｌ−Ｎ−ベンジル−５−メ
チル−２−オキソ−オキサゾリジン−４−カルボン酸
（493mg,80.3％）を得た。
mp:127℃ ［α］Ｄ＝−7.8゜（ｃ＝1.003,CHCl3,24℃） IR（KBr）cm-1:2716,2601,1740,1692,1497,1442,1421,1
369,1248,1201,1186,1078. IR（CHCl3）cm-1:1758,1496,1455,1415,1227,1223,121
2,1205. NMR（DMSO−d6）:7.2−7.5（5H,m）,4.69（1H,d,J＝15.
4Hz）,4.62（1H,m）,4.15（1H,d,J＝15.4Hz）,3.71（1
H,d,J＝4.4Hz）,1.32（3H,d,J＝6.2Hz） 元素分析（C12H13NO4） 計算値:C,61.27;H,5.57;N,5.96. 実測値:C,61.30;H,5.61;N,5.91. 実施例１−３の場合と同様にして、化合物（Ｉ−14）
を得た。
実施例15 トランス−Ｌ−N,5−ジメチル−２−オキソ−オキサゾ
リジン−４−イル−カルボニル−３−（４−チアゾリ
ル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンアミド（Ｉ−15）の
調製 トランス−Ｌ−５−メチル−２−オキソ−オキサゾリ
ジン−４−カルボン酸ベンジルエステル（488mg,2.075m
mol）のジメチルホルムアミド（6ml）溶液に窒素気流中
撹拌しながら、氷冷下でヨードメタン（0.17ml,2.73mmo
l）を加えた。次いで60％水素化ナトリウム（83mg,2.07
5mmol）を10分間かえて加えた。反応混合物を同温度で
３時間撹拌した。反応混合物を氷水および酢酸エチルで
分配した。有機層を水洗した後、硫酸マグネシウム乾燥
し減圧下溶媒を留去した。残渣（503mg）をローバ−カ
ラムＢ（メルク社製）（トルエン：アセトン＝30:1）で
精製してトランス−Ｌ−N,5−ジメチル−２−オキソ−
オキサゾリジン−４−カルボン酸ベンジルエステル（44
4mg,85.8％）を無色オイルとして得た。
NMR（CDCl3）:7.37（5H,m）,5.27（1H,d,J＝12.2Hz）,
5.20（1H,d,J＝12.2Hz）,4.51（1H,m）,3.86（1H,d,J＝
5.4Hz）,2.92（3H,s）,1.50（3H,d,J＝6.2Hz）． 上記で得た化合物（551mg,2.21mmol）のメタノール
（10ml）−水（1ml）溶液に５％パラジウム炭素（150m
g）を加え室温で１時間水素添加した。触媒を濾去した
後、濾液を減圧下濃縮乾固してトランス−Ｌ−N,5−ジ
メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−４−カルボン酸
（345mg,98％）を得た。
mp:125−127℃ ［α］Ｄ＝−11.1゜（ｃ＝1.005,MeOH,24℃） IR（KBr）cm-1:3433,2585,1743,1697,1483,1443,1408,1
227,1034. NMR（DMSO−d6）:4.51（1H,m）,3.99（1H,d,J＝5.4H
z）,2.79（3H,s）,1.38（3H,d,J＝6.2Hz） 元素分析（C6H9NO4） 計算値:C,45.28;H,5.70;N,8.80. 実測値:C,45.40;H,5.63;N,8.74 実施例１−３の場合と同様にして、化合物（Ｉ−15）
を得た。以上の結果を表７に示した。
実施例16 ４−［２−Ｌ−ピログルタミルアミノ−２−｛（Ｓ）−
２−カルバモイルピロリジン−１−イルカルボニル｝エ
チル］−３−メチルチアゾリウム イオジド（Ｉ−16）
の調製 化合物（Ｉ−１）（5g,13.18mmol）のアセトニトリル
（500ml）溶液にヨードメタン（67ml,1.07mol）を加え
油浴中（80℃）で20時間加熱還流した。反応混合物を氷
冷した後、上澄液をデカントして除いた。沈殿物を冷ア
セトニトリルで洗浄し沈殿物にジエチルエーテルを加え
て結晶性粉末を濾取して化合物（Ｉ−16）6.64gを黄色
粉末として得た。
同様の手法で、化合物（Ｉ−17）〜（Ｉ−27）を合成
した。その結果を表８〜表10に示した。
実施例28 ５−［２−Ｌ−ピログルタミルアミノ−２−｛（Ｓ）−
２−カルバモイルピロリジン−１−イルカルボニル｝エ
チル］−３−メチルチアゾリウム イオジド（Ｉ−28）
の調製 化合物（Ｉ−３）を出発原料として、実施例16と同様
に化合物（Ｉ−28）を収率56.4％で得た。
［α］Ｄ＝−40.6゜（ｃ＝1.001,MeOH,21℃） IR（KBr）cm-1:3412,1677,1639,1533,1439,1262. NMR（CD3OD）:8.20and8.21（total1H,s）,5.02（1H,dd,
J＝6.7Hz）,4.41（1H,dd,J＝4,8.4Hz）,4.25（1H,dd,J
＝3,5.8Hz）,4.22（3H,s）,3.68（2H,m）,3.53（1H,dd,
J＝7,15Hz）,3.34（1H,dd,J＝6,15Hz）,1.8−2.4（4H,
m）,2.02（4H,m）． 元素分析（C17H24N5O4IS 3H2O） 計算値:C,35.48;H,5.25,N,12.17;I,22.05;S,5.57. 実測値:C,35.36;H,5.15;N,12.43;I,21.97;S,5.75. 実施例29−第１工程 テトラデシル Ｌ−プロリル−グリシネート（10）の調
製 （ｉ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシン（3g,14.
3mmol）、テトラデシルアルコール（3.07g,14.3mmo
l）、N,N−ジメチルアミノピリジン（87mg,10.3mmol）
の酢酸エチル（100ml）溶液にDCC（2.98g,2.34mmol）を
加え室温で２時間撹拌した。析出した沈殿物を濾去した
後、濾液を減圧下濃縮乾固した。得られた残渣をエタノ
ールで洗浄してＮ−ベンジルオキシカルボニルグリシン
テトラデシルエステル（７）（3.46g,59.5％）を結晶と
して得た。
mp:57−58℃ NMR（CDCl3）:7.36（5H,s）,5.22（1H,m）,5.13（2H,
s）,4.14（2H,t,J＝6.6Hz）,3.84（2H,d,J＝5.4Hz）,1.
60（2H,m）,1.26（22H,br.s）,0.88（3H,t,J＝6.6H
z）． 元素分析（C24N39NO4） 計算値:C,71.07;H,9.69;N,3.45. 実測値:C,70.94;H,9.60;N,3.74. （ii）化合物（７）およびｐ−トルエンスルホン酸水和
物（1.4g,7.39mmol）の水（2ml）−メタノール（70ml）
溶液に５％パラジウム炭素（500mg）を加え室温で３時
間水素添加した。触媒を濾去した後、濾液を減圧下濃縮
乾固した。得られた残渣を酢酸エチルから再結晶してテ
トラデカニルグリシネートｐ−トルエンスルホン酸塩
（８）（2.76g,84％）を得た。
mp:85.5−86.5℃ NMR（CD3OD）:7.70（2H,d,J＝8.2Hz）,7.23（2H,d,J＝
8.2Hz）,4.23（2H,d,J＝6.6Hz）,3.82（2H,s）,2.37（3
H,s）,1.65（2H,m）,1.29（22H,m）,0.90（3H,t,J＝6.6
Hz）． 元素分析（C23H41NSO5） 計算値:C,62.12;H,9.29;N,3.15;S,7.21. 実測値:C,61.90;H,9.15;N,3.18;S,7.72. （iii）化合物（８）（2.06g,4.64mmol）、Ｎ−（tert
−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−プロリン（1g,4.64m
mol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（18mg,0.13
9mmol）およびトリエチルアミン（0.71ml）のN,N−ジメ
チルホルムアミド溶液（30ml）にDCC（1g,4.87mmol）を
加え室温で18時間撹拌した。析出した沈殿物を濾去した
後、濾液を減圧下濃縮乾固した。得られた残渣を水およ
び酢酸エチルで分配した。有機層を水で洗浄した後、硫
酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸
エチル＝3:1）で精製してテトラデシル Ｎ−（tert−
ブチロキシカルボニル）−Ｌ−プロリル−グリシネート
（９）（1.94g,89.4％）を得た。
［α］Ｄ＝−54.4゜（ｃ＝1.008,CHCl3,23℃） NMR（CDCl3）:4.31（1H,m）,4.13（2H,t,J＝6.6Hz）,4.
05（2H,dd,J＝5.8,7.7Hz）,3.45（2H,m）,1.90（2H,
m）,1.47（9H,s）,1.26（22H,br.s）,0.88（3H,t,J＝7H
z）． 元素分析（C26H48N2O5） 計算値:C,66.63;H,10.32;N,5.98. 実測値:C,66.62;H,10.24;N,6.05. （iv）化合物（９）（1.47g,3.02mmol）のトリフルオロ
酢酸（14ml）懸濁液を氷冷下２時間撹拌した。反応混合
物をトルエンで希釈した後減圧下濃縮乾固した。得られ
た残渣を酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液と
に分配した。有機層を水洗した後、減圧下溶媒を留去し
てテトラデシル Ｌ−プロリル−グリシネート（10）1.
08gを粉末として得た。
同様の手法で、化合物（11）、（12）と合成した。そ
の結果を表11に示した。
実施例29−第２工程 テトラデシル Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）
−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリ
ル−グリシネート（13）の調製 文献記載の方法（Synthtic commun.,20,3507,（199
0））で合成したＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−
３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニン（1,480mg,1.76
mmol）、化合物（10）（650mg,1.76mmol）およびＮ−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（70mg,0.528mmol）のN,N
−ジメチルホルムアミド溶液（20ml）にDCC（380mg,1.8
48mmol）を加え室温で一夜撹拌した。析出した不溶物を
濾去した後、濾液を減圧下濃縮乾固した。得られた残渣
を酢酸エチルに溶解し不溶物を再び濾去した。濾液を減
圧下濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：トルエン＝9:1）で精製して化
合物（13）1.02gを得た。
同様の手法で、化合物（14）、（15）を合成した。そ
の結果を表12に示した。
実施例29−第３工程 テトラデシル ３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル
−Ｌ−プロリル−グリシネート 塩酸塩（16）の調製 化合物（13）（1.2g,1.92mmol）の酢酸エチル（20m
l）に溶液に氷冷下、4N塩化水素−酢酸エチル溶液（20m
l）を加え同温度で２時間撹拌した。反応混合物を減圧
下濃縮乾固して化合物（16）（1.27g,quantitative）を
得た。本化合物は精製することなく次の反応に用いた。
実施例30−第３工程 イソプロピル ３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル
−Ｌ−プロリル−グリシネート 塩酸塩（17）の調製 実施例29−３の場合と同様にして、化合物（14）（58
0mg,1.24mmol）を脱tert−ブトキシカルボニル化して化
合物（17）（590mg,quantitative）を得た。本化合物は
精製することなく次の反応に用いた。
実施例31−第３工程 ベンジル ３−（４−チアゾリル−Ｌ−アラニル−Ｌ−
プロリル−グリシネート 塩酸塩（18）の調製 実施例29−３の場合と同様にして、化合物（15）（75
0mg,1.45mmol）を脱tert−ブトキシカルボニル化して化
合物（18）（700mg,quantitative）を得た。本化合物は
精製することなく次の反応に用いた。
実施例29−第４工程 テトラデシル シス−Ｌ−５−メチル−２−オキソ−オ
キサゾリジン−４−イルカルボニル−３−（４−チアゾ
リル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−グリシネート
（Ｉ−29）の調製 Chem.Lett.,1982,1171記載の方法で合成したシス−５
−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−４−カルボン
酸（139mg,0.96mmol）、およびＮ−ヒドロキシスクシン
イミド（110mg,0.96mmol）をN,N−ジメチルホルムアミ
ド（2ml）に溶解した。この溶液にDCC（200mg,0.97mmo
l）を加え室温で２時間撹拌した。この反応混合物に、
化合物（16）（635mg,0.96mmol）のN,N−ジメチルホル
ムアミド溶液（15ml）に氷冷下、トリエチルアミン（0.
53ml,3.8mmol）を加えて析出した塩を濾去して調製した
化合物（16）の遊離塩基を加えた。反応混合物を室温で
72時間撹拌した。析出した不溶物を濾去した後、濾液を
減圧下濃縮乾固した。残渣にメタノール：水＝3:1混液
を加え不溶物を濾去した。濾液をゲル濾過カラムクロマ
トグラフィー（MCI Gel CHP 20P 200ml,メタノール−
水）およびシルカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール＝7:1）で順次精製して化合物
（Ｉ−29）381mgを得た。
同様の手法で、化合物（Ｉ−30）、（Ｉ−31）を合成
した。その結果を表13に示す。
実施例32 シス−Ｌ−５−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−
４−イルカルボニル−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−ア
ラニル−Ｌ−プロリル−グリシン（Ｉ−32）の調製 化合物（Ｉ−31）（500mg,0.919mmol）のメタノール
（20ml）−水（20ml）溶液に、水酸化リチウム１水和物
（193mg,4.56mmol）を加え室温で30分間撹拌した。反応
液に希塩酸を加えて中和した後、減圧下濃縮乾固した。
得られた残渣をゲル濾過カラムクロマトグラフィー（MC
I Gel CHP 20P,200ml,メタノール−水）で精製した後、
凍結乾燥して化合物（Ｉ−32）218mgを得た。物理恒数
は表13に記す。
実施例33 テトラデシル Ｌ−ピログルタミニル−３−（４−チア
ゾリル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−グリシネート
（Ｉ−33）の調製 実施例29−４の場合と同様にして、Ｌ−ピログルタミ
ン酸（124mg,0.96mmol）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミ
ド（110mg,0.96mmol）、およびDCC（200mg,0.97mmol）
から調製したＬ−ピログルタミン酸のＮ−ヒドロキシス
クシンイミドエステルと化合物（16）（635mg,0.96mmo
l）およびトリエチルアミン（0.53ml,3.84mmol）から調
製した化合物（16）の遊離塩基とを縮合して化合物（Ｉ
−33）497mg（81.7％）を得た。
［α］Ｄ＝−52.4゜（ｃ＝0.508,MeOH,23℃） NMR（CD3OD）:8.95（1H,d,J＝2.1Hz）,7.44（1H,d,J＝
2.1Hz）,4.92（1H,t,J＝6.9Hz）,4.49（1H,dd,J＝3.6,
8.5Hz）,4.14（3H,m）,3.97（2H,s）,3.75（1H,m）,3.4
0（1H,m）,3.20（2H,m）,2.4−1.8（8H,m）,1.62（2H,
m）,1.32（22H,m）,0.89（3H,t,J＝6.9Hz）． 元素分析（C32H51N5O6S 0.4H2O） 計算値:C,59.96;H,8.14;N,10.92;S,5.00. 実測値:C,59.97;H,8.18;N,11.02;S,5.07. 実施例34−第１工程 ベンジル シス−Ｌ−３−エトキシカルボニル−５−メ
チル−２−オキソ−オキサゾリジン−４−カルボキシレ
ート（19）の調製 Chem.Lett.,1982,1171記載の方法で合成したシス−５
−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−４−カルボン
酸ベンジルエステル（706mg,3mmol）のテトラヒドロフ
ラン（12ml）溶液を窒素気流下，ドライアイス−アセト
ン浴（−50℃）で冷却した。溶液にカリウム tert−ブ
トキシド（337mg,3mmol）を加え同温度で20分間撹拌し
た。ついでクロロ炭酸エチル（0.46ml,4.83mmol）のテ
トラヒドロフラン（2ml）溶液を10分間かけて滴下し
た。反応混合物を浴温−50℃〜−14℃で３時間撹拌し
た。反応混合物を氷水および酢酸エチルとに分配した。
有機層を水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下
溶媒を留去した。得られた残渣をローバーカラム（メル
ク社製）（ヘキサン：アセトン＝5:1）を用いて精製
後、ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶して化合物
（19）847mgを無色針状晶として得た。
実施例34−第２工程 シス−Ｌ−３−エトキシカルボニル−５−メチル２−オ
キソ−オキサゾリジン−４−カルボン酸（20）の調製 化合物（19）（718mg,2.34mmol）の50％含水メタノー
ル溶液（3ml）に５％パラジウム炭素（200mg）を加え室
温で２時間水素添加した。触媒を濾去した後、濾液を減
圧下濃縮乾固して化合物（20）516mgを粉末として得
た。
実施例35−第１工程 ベンジル シス−Ｌ−３−ピバロイルオキシメチル−５
−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−４−カルボキ
シレート（21）の調製 実施例34−１の場合と同様にして、シス−Ｌ−５−メ
チル−２−オキソ−オキサゾリジン−４−カルボン酸ベ
ンジルエステル（706mg,3mmol）をテトラヒドロフラン
（12ml）中、カリウム tert−ブトキシド（337mg,3mmo
l）存在下にピバル酸ヨードメチル（1.19g,4.92mmol）
でピバロイルオキシメチル化して化合物（21）893mgを
無色針状晶として得た。
実施例35−第２工程 シス−Ｌ−３−ピバロイルオキシメチル−５−メチル−
２−オキソ−オキサゾリジン−４−カルボン酸（22）の
調製 実施例34−２の場合と同様にして、化合物（21）（89
2mg,2.55mmol）を含水メタノール中、５％パラジウム炭
素（250mg）存在下に水素添加して脱ベンジルエステル
化して化合物（22）642mgを無色針状晶として得た。
実施例36−第１工程 シス−Ｌ−５−メチル−Ｎ−（４−モルホニルカルボニ
ルメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−４−カルボ
ン酸ベンジルエステル（23）の調製 実施例34−１の場合と同様にして、シス−Ｌ−５−メ
チル−２−オキソ−オキサゾリン−４−カルボン酸ベン
ジルエステル（706mg,3mmol）のTHF溶液（14ml）に窒素
気流下、−53℃でカリウム tert−ブトキシド（337mg,
3mmol）を加え同温度で20分間撹拌した。ついで、Ｎ−
ヨウ化アセチルモルホリン（1.15g,4.51mmol）をTHF（1
ml）に溶解した溶液を加え、−53℃〜−15℃で４時間撹
拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび冷チオ硫酸ナト
リウム水溶液で分配した。有機層を水洗した後、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固した。得られた残
渣をローバーカラム（メルク社製）（トルエン：アセト
ン＝5:1）で精製して化合物（23）（873mg）を結晶とし
て得た。
実施例36−第２工程 シス−Ｌ−５−メチル−Ｎ−（４−モルホリノカルボニ
ルメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−４−カルボ
ン酸（24）の調製 実施例34−２の場合と同様にして、化合物（23）（84
6mg,2.33mmol）を含水メタノール中、５％パラジウム尿
素（250mg）存在下に水素添加し、脱ベンジルエステル
化した化合物（24）740mgを無色針状晶として得た。
実施例37−第１工程 シス−Ｌ−５−メチル−Ｎ−（４−モルホリノカルボニ
ル）−２−オキソ−オキサゾリジン−４−カルボン酸ベ
ンジルエステル（25）の調製 実施例34−１の場合と同様にして、THF溶液中、シス
−Ｌ−５−メチル−２−オキソ−オキサゾリン−４−カ
ルボン酸ベンジルエステル（470mg,2mmol）と４−モル
ホリン−カルボニルクロリド（0.35ml,3mmol）とをカリ
ウム tert−ブトキシド（224mg,2mmol）存在下に縮合
して化合物（25）630mgを得た。
実施例37−第２工程 シス−Ｌ−５−メチル−Ｎ−（４−モルホリノカルボニ
ル）−２−オキソ−オキサゾリジン−４−カルボン酸
（26）の調製 実施例34−２の場合と同様にして、化合物（25）（1.
08g,3.10mmol）を含水メタノール中、５％パラジウム炭
素（200mg）存在下に水素添加し、脱ベンジルエステル
化した化合物（26）706mgを得た。
実施例38−第１工程 シス−Ｌ−５−メチル−Ｎ−（２−オキソ−ブチル）−
２−オキソ−オキサゾリジン−４−カルボン酸ベンジル
エステル（27）の調製 実施例34−１の場合と同様にして、THF中、シス−Ｌ
−５−メチル−２−オキソ−オキサゾリン−４−カルボ
ン酸ベンジルエステル（3g,12.9mmol）と１−ヨード−
２−ブタノン（3.83g,19.3mmol）とをカリウム tert−
ブトキシド（1.45g,12.9mmol）存在下に縮合して化合物
（27）2.15gを得た。
実施例38−第２工程 シス−Ｌ−５−メチル−Ｎ−（２−オキソ−ブチル）−
２−オキソ−オキサゾリジン−４−カルボン酸（28）の
調製 実施例34−２の場合と同様にして、化合物（27）（1.
67g,5.47mmol）を含水メタノール中、５％パラジウム炭
素（480mg）存在下に水素添加し、脱ベンジルエステル
化した化合物（28）0.65gを得た。
以上の結果を表14、15に示した。
実施例34−第３工程 シス−Ｌ−３−エトキシカルボニル−５−メチル−２−
オキソ−オキサゾリジン−４−イル−カルボニル−３−
（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンアミ
ド（Ｉ−34）の調製 化合物（20）（236mg,1.08mmol）に窒素気流下、室温
でオキサリルクロリド（0.15ml,1.72mmol）およびN,N−
ジメチルホルムアミド（2drops）を加え同温度で２時間
30分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮乾固した。得ら
れた残渣をテトラヒドロフラン（3ml）に溶解し、３−
（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンアミ
ド塩酸塩（6,688mg,1.2mmol）およびトリエチルアミン
（0.61ml,4.35mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（9m
l）溶液に氷冷下、撹拌しながら加えた。反応混合物を
室温で一夜撹拌した。析出した不溶物を濾去した後、濾
液を減圧下濃縮乾固した。残渣を水に溶解した後、ゲル
濾過カラムクロマトグラフィー（MCI Gel CHP−20P,200
ml,メタノール−水）で精製して目的物を含む分画（248
mg）を得た。ついでシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：メタノール＝9:1）で精製して化合
物（Ｉ−34）188mgを得た。
同様の手法で、化合物（Ｉ−35）〜（Ｉ−39）を合成
した。その結果を表16、17に示した。ただし、化合物Ｉ
−36、38、39については、活性化剤としてオキサリルク
ロリドの代わりにDCCを用いた。
実施例40 シス−Ｌ−３−モルホリノメチル−５−メチル−２−オ
キソ−オキサゾリジン−４−イル−カルボニル−３−
（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンアミ
ド（Ｉ−40）の調製 化合物（Ｉ−10）（237mg,0.6mmol）のエタノール
（3.6ml）溶液にモルホリン（180mg,2.07mmol）および3
7％ホルマリン（0.22ml）を加え油浴上（60℃）で３時
間加熱撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮乾固した。得
られた残渣をクロロホルム−メタノール混液に溶解しア
ルミナカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタ
ノール＝97:3）で精製して目的物を含む分画（258mg）
を得た。得られた分画をメタノールに溶解し、大量のジ
エチルエーテルを加え、析出した沈殿物を濾取して化合
物（Ｉ−40）195mgを得た。
同様の手法で、化合物（Ｉ−41）を合成した。その結
果を表18に示した。
実施例42 シス−Ｌ−３−（Ｎ−メチルピペラジニル）メチル−５
−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−４−イル−カ
ルボニル−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−Ｌ
−プロリンアミド塩酸塩（Ｉ−43）の調製 ｉ）実施例40の場合と同様にして、化合物（Ｉ−10）
（395mg,1mmol）をエタノール（10ml）中、Ｎ−メチル
ピペラジン（0.2ml,2.34mmol）および37％ホルマリン
（0.24ml）を用いて処理してマンニッヒ塩基を形成せし
めて化合物（Ｉ−43）の遊離塩基（化合物（Ｉ−42））
350mgを得た。
詳細なデータは、表18に示した。
ii）化合物（Ｉ−42）（120mg,0.244mmol）をメタノー
ル（1ml）に溶解したあと氷冷下、4N塩化水素−酢酸エ
チル溶液（0.15ml）を加えた。ついでジエチルエーテル
を加え析出した沈殿物を濾取して化合物（Ｉ−43）138m
gを得た。
［α］Ｄ＝−82゜（ｃ＝0.51,H2O,23℃） IR（KBr）cm-1:3412,1764,1677,1647,1544,1446,1342,1
298,1221. 元素分析（C22H32N6O5S 1.8HCl 0.3Et2O 1.2H2O） 計算値:C,46.28;H,6.56;N,13.96;Cl,10.60;S,5.33. 実測値:C,46.08;H,6.38;N,14.27;Cl,10.88;S,5.37. 実施例44、45−第１工程 シス−Ｌ−５−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−
４−イル−カルボニル−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−
アラニン（29）の調製 シス−Ｌ−５−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン
−４−カルボン酸（1.08g,7.5mmol）のN,N−ジメチルホ
ルムアミド溶液（30ml）に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイ
ミド（650mg,8.25mmol）およびDCC（1.70g,8.25mmol）
を加え室温にて３時間撹拌した。析出した不溶物を濾去
した後、濾液に３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニン
トリフルオロ酢酸塩（4.64g,7.5mmol）およびトリエチ
ルアミン（5.23ml,37.5mmol）を加えた。反応混合物を
室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮乾固し
た。得られた残渣をゲル濾過カラムクロマトグラフィー
（MCI GEL CHP−20P,200ml,aq.MeOH）およびシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール
＝10:1）で精製して化合物（29）890mg（39.7％）を得
た。
NMR（CD3OD）:9.02（1H,d,J＝1.8Hz）,8.46（1H,d,J＝
7.8Hz）,7.74（1H,s）,7.38（1H,d,J＝1.8Hz）,4.77（1
H,dq,J＝8.7,6.6Hz）,4.66（1H,m）,4.21（1H,d,J＝8.7
Hz）,3.24（1H,dd,J＝5.1,15Hz）,3.13（1H,dd,J＝8.4,
15Hz）,1.13（3H,d,J＝6.6Hz）． 元素分析（C11H13N3O5S 0.2H2O） 計算値:C,43.62;H,4.46;N,13.87;S,10.59. 実測値:C,43.66;H,4.45;N,13.73;S,10.39. 実施例44、45−第２工程 シス−Ｌ−５−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−
４−イル−カルボニル−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−
アラニル−Ｌ−プロリンアミド（Ｉ−10）の調製 化合物（29）（150mg,0.5mmol）およびＮ−ヒドロキ
シスクシンイミド（63mg,0.55mmol）のN,N−ジメチルホ
ルムアミド溶液（5ml）に、氷冷下DCC（114mg,0.55mmo
l）を加え60分間撹拌した。ついでＬ−プロリンアミド
（63mg,0.55mmol）を加え更に室温で16時間撹拌した。
析出した不溶物を濾去した後、濾液を減圧下濃縮乾固し
た。残渣を水に溶解してゲル濾過カラムクロマトグラフ
ィー（MCL GEL CHP−20P,200ml,aq.MeOH）で精製し実施
例10−３で合成した化合物と同一の化合物164mg（82.8
％）を得た。
実施例44、45−第３工程 シス−Ｌ−３−アセトキシメチル−５−メチル−２−オ
キソ−オキサゾリジン−４−イル−カルボニル−３−
（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−Ｎ−（アセトキシ
メチル）−Ｌ−プロリンアミド（Ｉ−44）およびシス−
Ｌ−３−アセトキシメチル−５−メチル−２−オキソ−
オキサゾリジン−４−イル−カルボニル−３−（４−チ
アゾリル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンアミド（Ｉ−
45）の調製 化合物（Ｉ−10）（198mg,0.5mmol）のエタノール溶
液（1ml）に、トリエチルアミン（0.5ml）をエタノール
（10ml）に溶解した液（0.1ml）、および37％ホルマリ
ン（0.13ml,1.6mmol）を加え油浴（105℃）上で２時間
加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮乾固した。得ら
れた残渣をピリジン（9ml）に溶解した後、無水酢酸
（0.9ml）を加え室温に１時間放置した。反応混合物に
トルエンを加えた後、減圧下濃縮乾固した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタ
ノール＝19:1）で精製して化合物（Ｉ−44）143mgおよ
び化合物（Ｉ−45）71mgを得た。
実施例46 シス−Ｌ−３−アセチル−５−メチル−２−オキソ−オ
キサゾリジン−４−イル−カルボニル−３−（４−チア
ゾリル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンアミド（Ｉ−4
6）の調製 化合物（Ｉ−10）（125mg,0.316mmol）をピリジン（5
ml）で溶解した後、無水酢酸（0.6ml）を加え室温で16
時間放置した。更に無水酢酸（0.6ml）を加えて室温に
２日間放置した。反応混合物にトルエンを加えた後、減
圧下濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝19:1）
で精製して化合物（Ｉ−46）94mgを得た。
実施例47 シス−Ｌ−３−アセトキシメチル−５−メチル−２−オ
キソ−オキサゾリジン−４−イル−カルボニル−３−
（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−チアゾリジン
−４−カルボキサミド（Ｉ−47）の調製 実施例44、45−３と同様に、化合物（Ｉ−11）（210m
g,0.5mmol）を37％ホルマリン（0.13ml）およびトリエ
チルアミン（0.05ml）を用いてヒドロキシメチル化した
後、無水酢酸−ピリジンでアセチル化して化合物（Ｉ−
47）140mgを得た。
以上の結果を表19に示した。
実施例48−第１工程 Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（４−チアゾ
リル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンベンジルエステル
（30）の調製 Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）−３−（４−
チアゾリル）−Ｌ−アラニン（2.72g,10mmol）、Ｌ−プ
ロリンベンジルエステル塩酸塩（2.42g,10mmol）および
HOBT（135mg,1mmol）のテトラヒドロフラン（60ml）溶
液にトリエチルアミン（1.4ml,10mmol）およびDCC（2.4
3g,11.8mmol）を加え室温で18時間撹拌した。析出した
沈殿物を濾去した後、濾液を減圧下濃縮乾固した。得ら
れた残渣（5.5g）をローバーカラムＣ（メルク社製）を
用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエ
ン：アセトン＝9:1）で精製して化合物（30）4.16gを得
た。
実施例48−第２工程 ３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン
ベンジルエステル塩酸塩（32）の調製 得られた化合物（30）（3g,6.528mmol）の酢酸エチル
溶液（10ml）に4N塩化水素−酢酸エチル溶液（33ml）を
加え氷冷下、３時間撹拌した。反応混合物にジエチルエ
ーテルを加え析出した沈殿物を濾取して化合物（32）2.
77gを得た。本化合物は精製することなく次の反応に用
いた。
同様の手法で、化合物（31）、（33）を合成した。そ
の結果を表20に示した。
実施例48−第３工程 シス−Ｌ−５−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−
４−イル−カルボニル−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−
アラニル−Ｌ−プロリンベンジルエステル（Ｉ−48）の
調製 シス−Ｌ−５−メチル−２−オキソ−オキサゾリン−
４−カルボン酸（316mg,2.17mmol）およびＮ−ヒドロキ
シスクシンイミド（249mg,2.17mmol）のN,N−ジメチル
ホルムアミド溶液（5ml）にDCC（448mg,2.17mmol）を加
え室温で４時間撹拌した。析出した沈殿物を濾去した
後、濾液に化合物（32）865mg（2.17mmol）およびトリ
エチルアミン（1.21ml,8.7mmol）を加えた。反応混合物
を室温で16時間撹拌した。不溶物を濾去した後、濾液を
減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣をゲル濾過カラム
クロマトグラフィー（MCL GEL CHP−20P,200ml,aq.MeO
H）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
して化合物（Ｉ−48）496mgを得た。
同様の手法で、化合物（Ｉ−49）を合成した。その結
果を表21に示した。
実施例50 シス−Ｌ−５−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−
４−イル−カルボニル−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−
アラニル−Ｌ−プロリン（Ｉ−50）の調製 化合物（Ｉ−48）（1.99g,4.09mmol）の50％含水メタ
ノール溶液に水酸化リチウム水和物（858mg,20.45mmo
l）を加え室温で35分間撹拌した。反応混合物に1N塩酸
（20.4ml）を加えて中和した後、減圧下約半量まで濃縮
した。得られた水溶液を酢酸エチルで２回洗浄した。水
層部をゲル濾過カラムクロマトグラフィー（MCI GEL CH
P−20P,200ml,aq.MeOH）で精製して化合物（Ｉ−50）1.
29gを得た。結果を表21に示した。
実施例51−第１工程 ４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル）
モルホリン（34）の調製 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリン（5g,2
0.06mmol）、モルホリン（1.92ml,20.06mmol）およびＮ
−ヒドロキシスクシンイミド（2.31g,20.06mmol）のN,N
−ジメチルホルムアミド（100ml）溶液にDCC（4.14g,2
0.06mmol）を加え室温で４時間撹拌した。析出した不溶
物を濾去した後、濾液を減圧下濃縮乾固した。得られた
残渣を酢酸エチルに溶解して不溶物を濾去した。濾液を
希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄
したあと、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留
去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン混液から結晶化し
て化合物（34）（4.44g,69.5％）を得た。
mp:142−143℃ ［α］Ｄ＝−18.0゜（ｃ＝1,CHCl3,23℃） IR（CHCl3）cm−1:1700,1660,1420. NMR（CDCl3）:7.35（5H,m）,5.12（2H,m）,4.59and4.70
（total1H,dd,J＝3.6,8.4Hz）,3.20−3.90（10H,m）,1.
80−2.30（4H,m）． 元素分析（C17H22N2O4） 計算値:C,64.13;H,6.96;N,8.80. 実測値:C,53.99;H,6.94;N,8.81. 実施例51−第２工程 ４−Ｌ−プロリル−モルホリン ｐ−トルエンスルホン
酸塩（35）の調製 化合物（35）（3.6g,11.31mmol）のメタノール（50m
l）−水（10ml）溶液に５％パラジウム−炭素（1.6g）
およびｐ−トルエンスルホン酸水和物（2.15g,11.31mmo
l）を加えて室温で３時間水素添加した。触媒を濾去し
た後、濾液を減圧下濃縮乾固して化合物（35）（4.31g,
100％）を得た。
mp:130−131℃ NMR（CD3OD）:7.70（2H,m）,7.24（2H,m）,4.65（1H,d
d,J＝6.2,8.4Hz）,3.20−3.80（10H,m）,1.80−2.60（4
H,m）,2.37（3H,s）． 元素分析（C16H24N2O5S） 計算値:C,53.92;H,6.79;N,7.86;S,9.00. 実測値:C,53.91;H,6.73;N,7.97;S,8.99. 実施例51−第３工程 ４−［Ｎ−｛Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−３−
（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル｝−Ｌ−プロリル］
モルホリン（36）の調製 化合物（34）の合成の場合と同様にして、N,N−ジメ
チルホルムアミド溶液中、化合物（35）（2.7g,7.57mmo
l）をHOBT（200mg,1.498mmol）、トリエチルアミン（2.
1ml,14.98mmol）およびDCC（1.55g,7.49mmol）存在下に
Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（４−チアゾ
リル）−Ｌ−アラニン（2.03g,7.57mmol）と縮合した。
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム：メタノール＝50:1）で精製して化合物（36）
（2.23g,67.1％）を得た。
［α］Ｄ＝−23.1゜（ｃ＝0.91,CHCl3,25℃） IR（CHCl3）cm-1:3433,1707,1644,1501,1441,1232,116
7,1115. NMR（CDCl3）:8.76（1H,d,J＝2Hz）,7.21（1H,d,J＝2H
z）,5.46（1H,dJ＝9Hz）,4.83（2H,m）,3.40−4.00（10
H,m）,3.35（1H,dd,J＝5,14.6Hz）,3.08（1H,dd,J＝7.
8,14.6Hz）,1.70−2.30（4H,m）,1.37（9H,s）． 元素分析（C20H30N4O5S 0.5H2O） 計算値:C,53.67;H,6.98;N,12.52;S,7.16. 実測値:C,53.71;H,7.07;N,12.34;S,7.17. 実施例51−第４工程 ４−［Ｎ−｛３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル｝
−Ｌ−プロリル］モルホリン塩酸塩（37）の調製 化合物（36）（1.5g,3.42mmol）の酢酸エチル（17m
l）溶液に氷冷下、4N塩酸−酢酸エチル溶液（17ml）を
加え同温度で３時間撹拌した。析出した沈殿物を濾取し
た後酢酸エチルで洗浄して化合物（37）（1.33g,94.4
％）を得た。
［α］Ｄ＝−39.1゜（ｃ＝1,MeOH,25℃） IR（CHCl3）cm-1:3429,1741,1654,1610,1465,1370,123
8,1111. NMR（CD3OD）:9.86（1H,d,J＝2Hz）,8.06（1H,d,J＝2H
z）,4.98（1H,dd,J＝6.0,8.4Hz）,4.76（1H,t,J＝5.4H
z）,3.40−4.00（12H,m）,1.80−2.40（4H,m）． 実施例51−第５工程 ４−［Ｎ−｛Ｎ−（シス−Ｌ−５−メチル−２−オキソ
−オキサゾリジン−４−イル−カルボニル）−３−（４
−チアゾリル）−Ｌ−アラニル｝−Ｌ−プロリル］モル
ホリン（Ｉ−51）の調製 化合物（34）の合成の場合と同様にして、N,N−ジメ
チルホルムアミド中、シス−Ｌ−５−メチル−２−オキ
ソ−オキサゾリン−４−カルボン酸（300mg,2.07mmol）
と化合物（37）（850mg,2.07mmol）とをＮ−ヒドロキシ
スクシンイミド（240mg,2.07mmol）、DCC（470mg,2.28m
mol）およびトリエチルアミン（1.16ml,8.28mmol）存在
下に縮合して化合物（Ｉ−51）560mgを得た。結果を表2
2に示した。
実施例52 シス−Ｌ−５−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−
４−イル−カルボニル−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−
アラニル−Ｎ−（tert−ブチル）−Ｌ−プロリンアミド
（Ｉ−52）の調製 化合物（34）の合成の場合と同様にして、N,N−ジメ
チルホルムアミド中、化合物（Ｉ−50）（300mg,0.76mm
ol）とtert−ブチルアミン（110mg,1.52mmol）とをＮ−
ヒドロキシスクシンイミド（87mg,0.76mmol）およびDCC
（170mg,0.84mmol）存在下に縮合して化合物（Ｉ−52）
210mgを得た。
同様にして、化合物（Ｉ−53）を合成した。
以上の結果を表22に示した。
実施例54−第１工程 Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリン ５
−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソレン−４−イル
メチルエステル（38）の調製 Synthetic Commun.,22,1277（1992）記載の方法で合
成した４−ヒドロキシメチル−５−メチル−２−オキソ
−1,3−ジオキソレン（651mg,5mmol）とtert−ブチルオ
キシカルボニル−Ｌ−プロリン（1.07g,5mmol）および
４−ジメチルアミノピリジン（61mg,0.5mmol）のTHF溶
液（20ml）にDCC（1.14g,5.5mmol）を加え室温で16時間
撹拌した。析出した沈殿物を濾去した後、濾液を減圧下
濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：アセトン＝4:1）で精製して
化合物（38）（1.33g,81.2％）を得た。
NMR（CDCl3）:4.8−5.0（2H,m）,4.2−4.4（1H,m）,3.3
−3.6（2H,m）,2.19and2.17（total 3H,s）,1.93（2H,
m）,1.66（2H,m）,1.45−1.39（9H,s）． 実施例54−第２工程 Ｌ−プロリン ５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキ
ソレン−４−イルメチルエステルトリフルオロ酢酸塩
（39）の調製 化合物（38）（360mg,1.1mmol）に氷冷下、トリフル
オロ酢酸（2.5ml）を加え45分間放置した。反応混合物
にトルエンを加えて減圧下濃縮乾固して化合物（39）49
0mgを得た。得られた残渣を精製することなく次の反応
に用いた。NMR（CDCl3）:5.03（1H,d,J＝14.1Hz）,4.97
（1H,d,J＝14.1Hz）,4.53（1H,m）,3.52（2H,m）,2.51
（1H,m）,2.18（3H,s）,2.14（3H,m）． 実施例54−第３工程 シス−Ｌ−５−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−
４−イル−カルボニル−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−
アラニル−Ｌ−プロリン ５−メチル−２−オキソ−1,
3−ジオキソレン−４−イルメチルエステル（Ｉ−54）
の調製 化合物（34）の合成の場合と同様にしてN,N−ジメチ
ルホルムアミド中、化合物（29）（299mg,1mmol）をＮ
−ヒドロキシスクシンイミド（127mg,1.1mmol）、DCC
（227mg,1.1mmol）およびトリエチルアミン（0.56ml,4m
mol）存在下に化合物（39）（130mg,0.76mmol）と縮合
して化合物（Ｉ−54）162mg（30％）を得た。化学構造
式を以下に示した。
［α］Ｄ＝−56.2゜（ｃ＝0.502,H2O,26℃）． NMR（CD3OD）:8.97and8.96（tatal1H,d,J＝2.1Hz）,7.3
9and7.32（total1H,d,J＝2.1Hz）,5.09（1H,m）,4.96
（2H,s）,4.90（1H,m）,4.46（t1H,m）,4.31（1H,t,J＝
8.7Hz）,3.92（1H,m）,3.61（1H,m）,3.29（1H,dd,J＝
5.4,14.7Hz）,3.16（1H,dd,J＝8.4,14.7Hz）,2.27（1H,
m）,2.17（3H,s）,2.00（3H,m）,1.23and1.18（total3
H,d,J＝6.6Hz）． 元素分析（C21H24N4O9S 1.1H2O） 計算値:C,47.74;H,5.00;N,10.60;S,6.07. 実測値:C,47.78;H,5.04;N,10.67;S,5.97. 実施例55−第１工程 Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（４−チアゾ
リル）−Ｌ−アラニル−2S−シアノピロリジン（40）の
調製 Bioorg.Med.Chem.Lett.,6,1163（1996）記載の方法で
合成した2S−シアノピロリジンｐ−トルエンスルホン酸
塩（440mg,1.62mmol）とＮ−（tert−ブトキシカルボニ
ル）−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニン（440mg,
1.62mmol）とをＮ−ヒドロキシスクシンイミド（190mg,
1.62mmol）、DCC（370mg,1.78mmol）およびトリエチル
アミン（0.46ml,3.24mmol）存在下に縮合して化合物（4
0）180mg（31.5％）を得た。
［α］Ｄ＝−37.2゜（ｃ＝0.503,CHCl3,26℃） IR（Nujol）cm-1:2246,1697,1645,1162. NMR（CDCl3）:8.79（1H,d,J＝2Hz）,7.15（1H,d,J＝2H
z）,5.41（1H,d,J＝8.2Hz）,4.79（1H,dd,J＝7,8.2H
z）,4.72（1H,dd,J＝3.6,6.9Hz）,3.62（1H,m）,3.35
（1H,m）,3.22（2H,d,J＝7Hz）,1.90−2.3（4H,m）,1.4
0（9H,s）． 元素分析（C16H22N4O3S） 計算値:C,54.84;H,6.33;N,15.99;S,9.15. 実測値:C,54.64;H,6.30;N,15.80;S,8.95. 実施例55−第２工程 ３−（４−チアゾリル）−２−アラニル−２（Ｓ）−シ
アノピロリジン トリフルオロ酢酸塩（41）の調製 化合物（40）（500mg,1.43mmol）に氷冷下、トリフル
オロ酢酸（5ml）を加え90分間撹拌した。反応混合物に
トルエンを加えて減圧下濃縮乾固して化合物（41）970m
gを得た。このものは精製することなく次の反応に用い
た。
NMR（CDCl3）:8.85（1H,d,J＝2Hz）,7.31（1H,d,J＝2H
z）,4.78（1H,dd,J＝4.8,6.6Hz）,4.62（1H,t,J＝6.6H
z）,3.10−3.70（4H,m）,1.80−2.3（4H,m）． 実施例55−第３工程 シス−Ｌ−５−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−
４−イル−カルボニル−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−
アラニル−２（Ｓ）−シアノピロリジン（Ｉ−55）の調
製 化合物（34）の合成の場合と同様にして、N,N−ジメ
チルホルムアミド中、シス−Ｌ−５−メチル−２−オキ
ソ−オキサゾリン−４−カルボン酸（210mg,1.43mmol）
と化合物（41）（970mg,1.43mmol）とをＮ−ヒドロキシ
スクシンイミド（160mg,1.43mmol）、DCC（320mg,1.57m
mol）およびトリエチルアミン（0.6ml,4.29mmol）存在
下に縮合して化合物（Ｉ−55）330mgを得た。結果を表2
3に示した。
実施例56 シス−Ｌ−５−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−
４−イル−カルボニル−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−
アラニル−Ｌ−プロリノール（Ｉ−56）の調製 化合物（34）の合成の場合と同様にしてN,N−ジメチ
ルホルムアミド中、化合物（29）（299mg,1mmol）をＮ
−ヒドロキシスクシンイミド（127mg,1.1mmol）、DCC
（227mg,1.1mmol）およびトリエチルアミン（0.15ml,1.
1mmol）存在下にＬ−プロリノール（101mg,1mmol）と縮
合して化合物（Ｉ−56）162mgを得た。結果を表23に示
した。
実施例57−第１工程 ３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニン ｐ−トルエン
スルホン酸塩（43）の調製 文献記載の方法（Synth.Commun.,20,3507（1990））
で合成したＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−３−
（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニン（42,21.79g,80mmo
l）にトリフルオロ酢酸（80ml）を加え氷冷下２時間半
撹拌した。ついで反応混合物にｐ−トルエンスルホン酸
水和物（15.22g,80mmol）を加えて室温で30分間撹拌し
た。反応混合物を減圧下濃縮乾固した。得られた残渣に
水およびメタノールを加えて減圧下濃縮乾固することに
より過剰のトリフルオロ酢酸を除去した。得られた残渣
にエーテルを加え析出した結晶を濾取して化合物（43）
29.8g（quantitative）を得た。
NMR（CD3OD）:9.01（1H,d,J＝1.8Hz）,7.70（2H,m）,7.
46（1H,d,J＝1.8Hz）,7.23（2H,m）,4.38（1H,dd,J＝4.
8and7.6Hz）,3.45（2H,m）,2.37（3H,s）． 実施例57−第２工程 ３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニン ジフェニルメ
チルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩（44）の調製 化合物（43）38.85g（112.8mmol）のエタノール（200
ml）−THF（600ml）溶液に、室温で撹拌しながらジフェ
ニルジアゾメタン（39g,201mmol）を少量ずつ30分間か
けて加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、さ
らにジフェニルジアゾメタン（10g,51.5mmol）を加えて
１時間撹拌した。反応混合物に酢酸（0.1ml）を加えて
過剰の試薬を分解した後、減圧下濃縮乾固して溶媒を留
去した。得られた残渣（92g）にエーテル（1L）を加え
て結晶化させ、化合物（44）49.05g（96.1％）を得た。
mp:139−140℃ ［α］Ｄ＝−34.7゜（ｃ＝1.006,CHCl3,23℃） IR（KBr）cm-1:1753,1602,1512,1496,1260,1224,1171,1
124,1036,1012. NMR（CD3OD）:8.92（1H,d,J＝2Hz）,7.70（2H,m）,7.2
−7.4（13H,m）,6.91（1H,s）,4.62（1H,t,J＝5.8Hz）,
3.47（2H,d,J＝5.8Hz）,2.36（3H,s）． 元素分析（C26H26N2O5S2） 計算値:C,61.16;H,5.13;N,5.49;S,12.56. 実測値:C,61.14;H,5.32;N,5.41;S,12.46. 実施例57−第３工程 シス−Ｌ−５−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−
４−イル−カルボニル−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−
アラニン ジフェニルメチルエステル（45）の調製 シス−Ｌ−５−メチル−２−オキソ−オキサゾリン−
４−カルボン酸13.95g（96.14mmol）、化合物（44）49.
09g（96.14mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
2.6g（19.23mmol）およびトリエチルアミン14.1ml（101
mmol）のTHF（1L）溶液に氷冷下、DCC（20.83g,101mmo
l）を加えた。同温度で10分間撹拌した後冷却浴を除
き、室温でさらに20時間攪拌した。析出した沈殿物を除
去した後、濾液を減圧下濃縮乾固押して油状残渣（82.7
g）を得た。残渣を酢酸エチル（700ml）に加温溶解し不
溶物を濾去した。濾液を炭酸ナトリウム水溶液および水
で順次洗浄した。有機層にメタノール（20ml）を加えた
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に少量まで濃縮
した。析出した結晶を濾取し酢酸エチル−エーテル（2:
3）混液で洗浄して化合物（45）35.69g（79.8％）を得
た。
さらに母液を減圧下濃縮乾固した後、酢酸エチル−エ
ーテル混液から結晶化させ化合物（45）2.62g（5.9％）
を得た。
mp:176−177℃ ［α］Ｄ＝−39.2゜（ｃ＝1.007,CHCl3,24℃） IR（KBr）cm-1:1739,1681,1508,1453,1386,1237,1193,1
089. NMR（CDCl3）:8.71（1H,d,J＝1.8Hz）,8.18（1H,d,J＝
7.8Hz）,7.2−7.4（10H,m）,6.82（1H,s）,6.66（1H,d,
J＝1.8Hz）,5.79（1H,s）,5.12（1H,m）,4.94（1H,m）,
4.35（1H,dd,J＝1.8and9.0Hz）,3.40（1H,dd,J＝5.7and
15Hz）,3.29（1H,dd,J＝4.5and15Hz）,1.27（3H,d,J＝
6.3Hz）． 元素分析（C24H23N3O5S） 計算値:C,61.92;H,4.98;N,9.03;S,6.89. 実測値:C,61.95;H,5.01;N,8.94;S,6.62. 実施例57−第４工程 シス−Ｌ−５−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−
４−イル−カルボニル−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−
アラニン（46）の調製 化合物（45）41.24g（88.59mmol）に氷冷下、アニソ
ール（240ml）およびトリフルオロ酢酸（120ml）を加え
15分間攪拌した。冷却浴を除いた後さらに室温で２時間
30分攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮乾固して得た油
状残渣にエーテル（500ml）を加えて粉末化し濾取し
た。得られた粉末を水（50ml）−メタノール（300ml）
混液に加温溶解し不溶物を濾去した。濾液を減圧下に少
量まで濃縮し、種晶およびメタノールを加え室温に３日
間放置した。析出した結晶を濾取し化合物（46）14.89g
（56.1％）を得た。母液を減圧下濃縮乾固し、再びメタ
ノール−エーテル混液から結晶化してさらに化合物（4
6）10.3g（38％）を得た。
mp:214−215℃ ［α］Ｄ＝−4.2゜（ｃ＝0.5,H2O,22℃） IR（KBr）cm-1:1753,1707,1655,1548,1529,1409,1343,1
264,1236,1102,1092. NMR（DMSO−d6）:9.02（1H,d,J＝1.8Hz）,8.46（1H,d,J
＝7.8Hz）,7.74（1H,s）,7.38（1H,d,J＝1.8Hz）,4.77
（1H,dq,J＝6.6and8.7Hz）,4.66（1H,m）,4.21（1H,d,J
＝8.7Hz）,3.24（1H,dd,J＝5.1and15Hz）,3.13（1H,dd,
J＝8.4and15Hz）,1.13（3H,d,J＝6.6Hz）． 元素分析（C11H13N3O5S） 計算値:C,44.14;H,4.38;N,14.04;S,10.71. 実測値:C,43.94;H,4.478;N,14.09;S,10.58. 実施例57−第５工程 シス−Ｌ−５−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−
４−イル−カルボニル−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−
アラニル−２（Ｒ）−メチルピロリジン（Ｉ−57）の調
製 （Ａ法）化合物（46）12.1g,（40.48mM）およびＮ−ヒ
ドロキシスクシンイミド（4.66g,40.48mM）のTHF（242m
l）懸濁液に氷冷下、DCC（8.35g,40.48mM）を加え30分
間撹拌した。冷却浴を除き、さらに室温で２時間撹拌し
た。得られた化合物（46）のＮ−ヒドロキシスクシンイ
ミドエステル溶液を、文献記載の方法（Tetrahedron,2
7,2599（1971））で合成した（Ｒ）−（＋）−２−メチ
ルピロリジン塩酸塩（5.42g）およびトリエチルアミン
（8.46ml,60.72mM）のTHF（121ml）懸濁液に室温で加え
た。反応混合物をさらに15時間撹拌した。析出した不溶
物を除去した後濾液を減圧下濃縮乾固した。残渣（24.6
g）を水（150ml）に溶解し不溶物を濾去した。濾液をゲ
ル濾過カラムクロマトグラフィー（MCI Gel CHP−20P,6
00ml）で精製した。40％含水メタノール溶液で溶出され
る分画を集め粗製の化合物（Ｉ−57）8.87gを得た。つ
いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム−メタノール混液）で精製した後、凍結乾燥して化合
物（Ｉ−57）5.37g（35.7％）を得た。
mp:192−194℃ ［α］Ｄ＝−1.9゜（ｃ＝1.005,H2O,25℃） IR（KBr）cm-1:1755,1675,1625,1541,1516,1448,1232,1
097. NMR（CD3OD）:8.95（1H,t,J＝2.1Hz）,7.34（1H,t,J＝
2.1Hz）,5.19and5.04（total1H,each t,J＝7.5Hz）,4.9
2（1H,dq,J＝6.6and8.7Hz）,4.36and4.35（1H,d,J＝8.7
Hz）,4.07and3.92（total1H,each m）,3.78（1H,m）,3.
42（1H,m）,3.22（2H,m）,1.5−2.0（4H,m）,1.28and1.
22（total3H,each d,J＝6.6Hz）,1.21and1.02（total3
H,each d,J＝6.6Hz）． 元素分析（C16H22N4O4S H2O） 計算値:C,49.99;H,6.29;N,14.57;S,8.34. 実測値:C,49.99;H,6.29;N,14.79;S,8.36. （Ｂ法）化合物（46）10g（33.41mol）およびＮ−ヒド
ロキシスクシンイミド（4.04g,35.08mM）のDMF（45ml）
−THF（360ml）混液に氷冷下、DCC（7.24g,35.08mM）を
加え４時間撹拌した。この反応混合物に、文献記載の方
法（Helv.Chim.Acta,34,2202（1951））で合成した
（Ｒ）−（＋）−２−メチルピロリジンのｐ−トルエン
スルホン酸塩（8.6g）およびトリエチルアミン（9.32m
l,66.82mmol）のTHF（11ml）溶液を氷冷下で加えた。同
温度で４時間撹拌した後、冷却浴を除き、さらに48時間
撹拌した。析出した不溶物を除去した後濾液を減圧下濃
縮乾固した。残渣（38g）を水（220ml）に溶解し不溶物
を濾去した。濾液をゲル濾過カラムクロマトグラフィー
（MCI Gel CHP−20P,600ml）で精製した。40％含水メタ
ノール溶液で溶出される分画を集め、水から結晶化させ
（Ａ法）で得た化合物と同一の化合物（Ｉ−56）6.94g
（56.7％）を得た。
実施例58−第１工程 ３−（４−チアゾリル）−DL−アラニン ｐ−トルエン
スルホン酸塩（48）の調製 文献記載の方法（J.Am.Chem.Soc.,73,2935（1955））
で得た３−（４−チアゾリル）−DL−アラニン 塩酸塩
（47）17.16g（70mmol）を精製水（100ml）に溶解し、
イオン交換樹脂アンバーライトIR−120B（オルガノ社
製）（120ml,H+型）のカラムにゆっくりと吸着した。カ
ラムを水洗した後、アンモニア水で溶出される分画を集
め、化合物（47）の遊離塩基（11.04g）を得た。
NMR（D2O）:8.98（1H,d,J＝1.8Hz）,7.42（1H,d,J＝1.8
Hz）,4.08（1H,dd,J＝4.8and7.8Hz）,3.45（1H,dd,J＝
4.8and15.3Hz）,3.33（1H,dd,J＝7.8and15.3Hz）． 遊離塩基（11.04g）を水（50ml）に懸濁させた後、ｐ
−トルエンスルホン酸水和物（12.19g）を水（50ml）に
溶解した溶液を加えて撹拌した。混合物を減圧下濃縮乾
固してシロップ状残渣（24.43g）を得た。残渣にメタノ
ール（10ml）およびエーテル（300ml）を加え析出した
結晶を濾取して、化合物（48）21.84g（98.9％）を得
た。
NMR（CD3OD）:9.00（1H,d,J＝2.1Hz）,7.71（2H,m）,7.
46（1H,J＝2.1Hz）,7.23（2H,m）,4.37（1H,dd,J＝4.5a
nd7.5Hz）,3.50（1H,dd,J＝4.5and15.9Hz）,3.38（1H,d
d,J＝7.5and15.9Hz）,2.36（3H,s）． 実施例58−第２工程 ３−（４−チアゾリル）−DL−アラニンジフェニルメチ
ルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩（49）の調製 化合物（48）21.84g（123.6mmol）をエタノール（200
ml）およびTHF（100ml）に加温溶解した後、ジフェニル
ジアゾメタン（24g,123.6mmol）を少量ずつ氷冷下で35
分間かけて加えた。冷却浴を除き、さらに室温で１時間
撹拌した。反応混合物に酢酸（0.1ml）を加えて過剰の
試薬を分解した後、減圧下濃縮乾固した。残渣をエーテ
ルおよびエタノール混液から結晶化して化合物（49）3
1.63g（97.7％）を得た。
mp:148−149℃ IR（KBr）cm-1:1755,1607,1516,1493,1216,1202,1181,1
125,1088,1066,1036,1011. NMR（CD3OD）:8.92（1H,d,J＝2.1Hz）,7.70（2H,m）,7.
2−7.4（13H,m）,6.91（1H,s）,4.62（1H,t,J＝6Hz）,
3.47（2H,d,J＝6Hz）,2.36（3H,s）． 元素分析（C26H26N2O5S2） 計算値:C,61.16;H,5.13;N,5.49;S,12.56. 実測値:C,60.98;H,5.06;N,5.45;S,12.40. 実施例58−第３工程 シス−Ｌ−５−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−
４−イル−カルボニル−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−
アラニン ジフェニルメチルエステル（45）およびシス
−Ｌ−５−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−４−
カルボニル−３−（４−チアゾリル）−Ｄ−アラニン
ジフェニルメチルエステル（50）の調製 シス−Ｌ−５−メチル−２−オキソ−オキサゾリン−
４−カルボン酸（8.14g,56.07mmol）と化合物（49）28.
63g（56.07mmol）とをDMF（100ml）−THF（580ml）混液
中、工程３の場合と同様にしてＮ−ヒドロキシベンゾト
リアゾール（1.52g,11.21mmol）およびトリエチルアミ
ン（8.21ml,58.87mmol）の存在下にDCC（12.15g,58.87m
mol）を用いて縮合した。反応混合物から析出物を濾去
した後、濾液を減圧下濃縮乾固した。得られた残渣を酢
酸エチル（400ml）に加温溶解し不溶物を濾去した。濾
液を炭酸ナトリウム水溶液および水で順次洗浄した。酢
酸エチル層を一夜放置して析出した結晶を濾取した後、
酢酸エチル−メタノール混液から再結晶して化合物（5
0）4.6g（17.6％）を得た。
mp:203−204℃ ［α］Ｄ＝＋27.5゜（ｃ＝1,DMF,22℃） IR（KBr）cm-1:1754,1738,1664,1523,1381,1228,1207,1
171,1100. NMR（DMSO−d6）:9.02（1H,d,J＝1.8Hz）,8.67（1H,d,J
＝7.8Hz）,7.82（1H,s）,7.2−7.4（1H,m）,6.79（1H,
s）,5.00（1H,m）,4.68（1H,m）,4.19（1H,d,J＝8.4H
z）,3.2−3.4（1H,m）,3.16（1H,dd,J＝9.3and14.4H
z）,0.81（3H,d,J＝6.3Hz）． 元素分析（C24H23N3O5S） 計算値:C,61.92;H,4.98;N,9.03;S,6.89. 実測値:C,61.60;H,5.04;N,9.22;S,6.96. 結晶を濾取したあとの母液を減圧下濃縮し、析出した
結晶を濾取すると化合物（50）および（45）の混合物1
7.26g（76.1％）が得られた。混合物をメタノール−酢
酸エチル混液から結晶化するとさらに化合物（50）3.92
g（15％）が得られた。母液を減圧下濃縮乾固した後、
アセトン−エーテル混液から結晶化して実施例57−第３
工程で得たものと同一の化合物（45）6.21g（23.7％）
を得た。
実施例58−第４工程 シス−Ｌ−５−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−
４−イル−カルボニル−３−（４−チアゾリル）−Ｄ−
アラニン（51）の調製 化合物（50）4.1g（8.81mmol）を、実施例57−第４工
程の場合と同様にしてトリフルオロ酢酸−アニソールで
処理し、脱ジフェニルメチルエステル化すると化合物
（51）206g（78.3％）が得られた。
mp:214℃ ［α］Ｄ＝＋6.9゜（ｃ＝0.5,DMF,22℃） IR（KBr）cm-1:1753,1708,1657,1560,1413,1343,1280,1
241,1175,1095. NMR（DMSO−d6）:9.02（1H,d,J＝2.1Hz）,8.46（1H,d,J
＝8.1Hz）,7.78（1H,s）,7.40（1H,d,J＝8.4Hz）,4.6−
4.8（2H,m）,4.18（1H,d,J＝8.4Hz）,3.25（1H,dd,J＝
4.2and15Hz）,3.10（1H,dd,J＝9.9Hz and 15Hz）,0.80
（3H,d,J＝6.6Hz）． 元素分析（C11H13N3O5S） 計算値:C,44.14;H,4.38;N,14.04;S,10.71. 実測値:C,44.08;H,4.39;N,14.04;S,10.71. 実施例58−第５工程 シス−Ｌ−５−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−
４−イル−カルボニル−３−（４−チアゾリル）−Ｄ−
アラニル−２（Ｒ）−メチルピロリジン（Ｉ−58）の調
製 化合物（51）と２（Ｒ）−メチルピロリジンのｐ−ト
ルエンスルホン酸塩とを、実施例57−第５工程の場合と
同様にしてDMF−THF混液中、Ｎ−ヒドロキシスクシンイ
ミド、DCCおよびトリエチルアミン存在下に縮合して化
合物（Ｉ−58）を得た。
mp:170−172℃ ［α］Ｄ＝−16.2゜（ｃ＝1.014,MeOH,25℃） IR（KBr）cm-1:1749,1661,1637,1538,1441,1381,1264. NMR（CD3OD）:8.97（1H,t,J＝2.1Hz）,7.34（1H,t,J＝
2.1Hz）,5.19and5.04（total1H,each t,J＝7.5Hz）,4.9
2（1H,dq,J＝6.6and8.7Hz）,4.36and4.35（1H,d,J＝8.7
Hz）,4.07and3.92（total1H,each m）,3.78（1H,m）,3.
42（1H,m）,3.22（2H,m）,1.5−2.0（4H,m）,1.28and1.
22（total3H,each d,J＝6.6Hz）,1.21and1.02（total3
H,each d,J＝6.6Hz）． 元素分析（C16H22N4O4S H2O） 計算値:C,49.99;H,6.29;N,14.57;S,8.34. 実測値:C,52.40;H,5.98;N,15.19;S,8.77. 以上に記載した方法を用いて、以下に示す化合物を合
成することができる。
参考例 シス−Ｌ−５−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−
４−カルボニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド
（52）の調製 実施例１−３の場合と同様にして、N,N−ジメチルホ
ルムアミド（5ml）溶液中、シス−５−メチル−２−オ
キソ−オキサゾリジン−４−カルボン酸（226mg,1.56mm
ol）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（179mg,1.56mmo
l）およびDCC（338mg,1.63mmol）から調整したシス−Ｌ
−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボ
ン酸のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルと、Bul
l.Chem.Soc.Jpn.44,1689（1971）記載の方法で合成した
Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド臭化水素酸塩（87
0mg,1.56mmol）とをトリエチルアミン（0.87ml,6.24mmo
l）存在下に縮合して参考化合物（52）（223mg.38％）
を得た。化学構造式を以下に示した。
［α］Ｄ＝−49.9゜（ｃ＝0.505,MeOH,24℃）． NMR（CD3OD）:7.60（1H,s）,6.97（1H,s）,4.90（2H,
m）,4.41（1H,dd,J＝3.3,8.5Hz）,4.35（1H,d,J＝8.4H
z）,3.85（1H,m）,3.43（1H,m）,3.13（1H,dd,J＝6.6,1
4.7Hz）,2.98（1H,m）,2.29（1H,m）,2.00（3H,m）,1.2
2and1.29（total3H,d,J＝6.3Hz）． 元素分析（C16H22N6O5 2H2O） 計算値:C,46.37;H,6.32;N,20.28. 実測値:C,46.30;H,6.27;N,20.54. 試験例１ 経口投与時の抗レセルピン作用 ddY雄性マウス（体重30〜40g）にレセルピン（投与量
3mg/kg）を背部皮下投与した。約18時間後に体温が25℃
前後に低下したマウスを実験に用いた。検体は生理食塩
水に溶解し、0.2ml（10μmol/kg）を経口ゾンデを用い
て投与した。検体投与後、それぞれ30、60、120、180、
240、300、360分後に直腸体温を測定し、その経時変化
をグラフ化し、その体温下面積を台形法にて算出した。
同時に生理食塩水のみを投与したマウスについても同様
に直腸体温を測定し、体温下面積を台形法にて算出し
た。検体投与から420分間に、平均１℃体温を上昇させ
るのに必要な検体量は以下の数式１に従って算出した。
数式1: その結果を表43に示した。
試験例２ 静脈内投与時および脳室内投与時の抗レセルピン作用 ddY雄性マウス（体重30〜40g）にレセルピン（投与量
3mg/kg）を背部皮下投与した。約18時間後に体温が25℃
前後に低下したマウスを実験に用いた。検体は生理食塩
水に溶解し、５μｌ（0.21μmol/kg）を脳室内投与し
た。一方、静脈内投与は検体を生理食塩水に溶解し、0.
1ml（１μmol/kg）を尾静脈より投与した。検体投与
後、それぞれ15、30、60、120、180分後に直腸体温を測
定し、体温下面積を台形法にて算出した。同時に生理食
塩水のみを投与したマウスについても同様に直腸体温を
測定し、体温下面積を台形法にて算出した。検体投与か
ら180分間に、平均１℃体温を上昇させるのに必要な検
体量は以下の数式２に従って算出した。
数式2: その結果を表44に示した。
試験例３ アセチルコリン放出作用 一夜絶食し、ウレタン麻酔したウィスター（Wistar）
系雄性ラット（体重250〜350g）をラット用脳定位置固
定装置に固定した。頭皮を切開し頭蓋骨を露出させた
後、ドリルにて前頭葉皮質部位（A3.7,L3.0,H4.0）を開
穴し、マイクロダイアリシスプローブ（ビー・エー・エ
ス社製、CMA−12、透析膜長3mm）を留置した。ラットを
37℃の保温装置に移した後、直ちにフィゾスチグミン10
μmol/Lを含むリンゲル液にてプローブ内の還流を開始
した。還流速度は２μL/minで行い、30分毎に還流液を
チューブに回収した。２時間還流を行った後、生理食塩
水に溶解した検体を経口ゾンデにて投与（投与量24μmo
l/kg）し、さらに６時間の還流を行った。回収された還
流液中のアセチルコリン濃度を電気化学検出器HPLCにて
測定した。検体投与前の還流液中アセチルコリン濃度を
100％として、検体投与後の還流液中アセチルコリン濃
度の変化率を算出した。その結果を図１に示した。
試験例４ ラット十二指腸内投与後の血糖値の変動 検体を生理食塩水にて溶解した後、一夜絶食しウレタ
ン麻酔したウィスター（Wistar）系雄性ラット（体重25
0〜350g）に静脈内投与（投与量50μmol/kg）した。ラ
ットは37℃保温装置にて体温を維持した。投与後それぞ
れ５、15、30、60、120、180、240、300、360、420、48
0分後に頚静脈より採血し、血糖値を測定した（BMテス
トブラッドシュガー）。各測定時間において生理食塩水
を投与したラット群の血糖値を100％として、検体を投
与したラットの血糖値との比を算出した。その結果を図
２に示した。また、データを表45に示した。
製剤例 製剤例１ 以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分 式（Ｉ）で表わされる化合物 10mg 乳糖 700mg コーンスターチ 274mg HPC−Ｌ 16mg 1000mg 式（Ｉ）で表わされる化合物と乳糖を60メッシュのふ
るいに通した。コーンスターチを120メッシュのふるい
に通した。これらをＶ型混合機にて混合した。混合末に
HPC−Ｌ（低粘度ヒドロキシプロピルセルロース）水溶
液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒孔径0.5〜1m
m）、乾燥工程した。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（1
2/60メッシュ）で櫛過し顆粒剤を得た。
製剤例２ 以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造す
る。
成分 式（Ｉ）で表わされる化合物 10mg 乳糖 79mg コーンスターチ 10mg ステアリン酸マグネシウム 1mg 100mg 式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖を60メッシュのふ
るいに通した。コーンスターチは120メッシュのふるい
に通した。これらとステアリン酸マグネシウムをＶ型混
合機にて混合した。10倍散100mgを５号硬ゼラチンカプ
セルに充填した。
製剤例３ 以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造す
る。
成分 式（Ｉ）で表わされる化合物 15mg 乳糖 90mg コーンスターチ 42mg HPC−Ｌ 3mg 150mg 式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖を60メッシュのふ
るいに通した。コーンスターチを120メッシュのふるい
に通した。これらを混合し、混合末にHPC−Ｌ溶液を添
加して練合、造粒、乾燥した。得られた乾燥顆粒を整粒
後、その150mgを４号硬ゼラチンカプセルに充填した。
製剤例４ 以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分 式（Ｉ）で表わされる化合物 10mg 乳糖 90mg 微結晶セルロース 30mg CMC−Na 15mg ステアリン酸マグネシウム 5mg 150mg 式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖、微結晶セルロー
ス、CMC−Na（カルボキシメチルセルロース ナトリウ
ム塩）を60メッシュのふるいに通し、混合した。混合末
にステアリン酸マグネシウム混合し、整錠用混合末を得
た。本混合末を直打し、150mgの錠剤を得た。
製剤例５ 以下の成分を含有する放出制御錠を製造する。
成分 式（Ｉ）で表わされる化合物 15mg 乳糖 20mg 微結晶セルロース 100mg ステアリン酸マグネシウム 5mg ラブリーWAX−120H 110mg 250mg 式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖、微結晶セルロー
スを60メッシュのふるいに通し、混合した。混合末にラ
ブリーWAX−120H（フロイント産業社製）を加温溶融さ
せて顆粒に成形した。得られた顆粒に、60メッシュのふ
るいに通したステアリン酸マグネシウムを加え、打錠し
て放出制御錠を得た。
製剤例６ 以下の成分を含有する持続放出二層錠を製造する。
成分 速放部 式（Ｉ）で表わされる化合物 15mg 乳糖 25mg 微結晶セルロース 100mg メチルセルロース 5mg ステアリン酸マグネシウム 5mg 150mg 持続性部 式（Ｉ）で表わされる化合物 15mg 乳糖 25mg 微結晶セルロース 90mg ステアリン酸 10mg メチルセルロース 5mg ステアリ酸マグネシウム 5mg 150mg 速放部：式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖、微結晶セ
ルロースを60メッシュのふるいに通し、混合した。混合
末にメチルセルロース溶液を加えて練合、造粒、乾燥工
程を経て顆粒を得た。
持続性部：式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖、微結晶
セルロースを60メッシュのふるいに通し、混合した。混
合末にステアリン酸を加えて加温溶融させ、練合、造
粒、乾燥工程を経て顆粒を得た。
二層打錠：速放部顆粒にステアリン酸マグネシウムを加
えて打錠した。次に持続性部にステアリン酸マグネシウ
ムを加え、速放錠に重ねて打錠し、持続放出二層錠を得
た。
製剤例７ 以下の成分を含有する腸溶性顆粒を製造する。
成分 式（Ｉ）で表わされる化合物 30mg 微結晶セルロース 125mg コーンスターチ 50mg CMC−Na 25mg HPCもしくはMC 10mg 240mg （コーティング液） HP−55 10.5mg グリセリン脂肪酸エステル 2.0mg エタノール 41.0mg ジクロルメタン 46.5mg タルク 4mg 活性成分、微結晶セルロース、コーンスターチ、CMC
−Naを20メッシュのふるいに通し、完全に混合した。得
られた混合末にHPC（ヒドロキシプロピルセルロース）
もしくはMC（メチルセルロース）の溶液を加え、練合物
を16メッシュのふるいに通した。生成した顆粒を50〜60
℃で乾燥した。乾燥顆粒にHP−55（ヒドロキシプロピル
メチルセルロース フタレート、信越化学社製）のグリ
セリン脂肪酸エステル、エタノール、ジクロルメタン、
タルク溶液をスプレーコーティングすることにより腸溶
性顆粒を得た。
製剤例８ 以下の成分を含有する腸溶性顆粒を製造する。
成分 式（Ｉ）で表わされる化合物 30mg 微結晶セルロース 155mg コーンスターチ 60mg CMC−Na 25mg HPCもしくはMC 5mg 275mg （コーティング液） オイドラギットL30D−55 46.8mg ポリソルベート80 0.7mg PEG6000 1.4mg タルク 4.2mg 精製水 46.8mg 製剤例７と同様に精製した顆粒をオイドラギットL30D
−55（レームファーマ社製）のポリソルベート80（ポリ
オキシエチレンソルビタン モノオレート、花王社
製）、PEG600（ポリエチレングリコール、マクロゴール
6000、ライオン社製）、タルク、精製水よりなるコーテ
ィング液でスプレーコーティングを行った。得られた顆
粒を乾燥後、16メッシュのふるいを通し、腸溶性顆粒を
得た。
製剤例９ 以下の成分を含有する舌下錠を製造する。
成分 式（Ｉ）で表わされる化合物 10mg 乳糖 70mg コーンスターチ 12mg メチルセルロース 5mg タルク 2mg ステアリン酸マグネシウム 1mg 100mg 式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖、コーンスターチ
を80メッシュのふるいに通し、混合した。混合末をメチ
ルセルロース溶液で練合し、造粒、乾燥を経た顆粒を整
粒した。得られた顆粒に、60メッシュのふるいに通した
タルク、ステアリン酸マグネシウムを混合して製錠し、
舌下錠を得た。
製剤例10 以下の成分を含有する注射剤を製造する。
成分 式（Ｉ）で表わされる化合物 1mg ブドウ糖 2mg 注用水 997mg 1000mg 上記成分をアンプルに充填する。
実施例11 以下の成分を含有する注射用凍結乾燥製剤を製造す
る。
成分 式（Ｉ）で表わされる化合物 1mg Ｄ−マンニトール 200mg 注用水 799mg 1000mg 上記成分を凍結乾燥用バイアルに充填し、凍結乾燥す
ることにより注射用凍結乾燥製剤を得た。
製剤例12 以下の成分を含有する坐剤を製造する。
成分 式（Ｉ）で表わされる化合物 30mg ウィテップゾール 1470mg 1500mg 式（Ｉ）で表わされる化合物を60メッシュのふるいに
通した。50〜60℃で溶融させたウィテップゾール（高級
脂肪酸トリグリセリド、ミツバ貿易社製）液中に化合物
を分散させた。この溶液を攪拌しながら38〜40℃付近ま
で冷却し、薬液を得た。薬液をアルミ箔のコンテナーに
充填し、シール後、冷却して坐剤を得た。
実施例13 以下の成分を含有する経鼻剤を製造する。
成分 式（Ｉ）で表わされる化合物 2mg カルボキシビニールポリマー 5mg Ｌ−アルギニン 10mg 塩化ナトリウム 0.6mg 精製水 84.2mg 100mg 式（Ｉ）で表わされる化合物をカルボキシビニールポ
リマーに溶融後、Ｌ−アルギニン、塩化ナトリウムを添
加した。pH調製を行い、さらに精製水を添加することに
より粘度調整して、薬液を得た。
製剤例14 以下の成分を含有する経皮製剤を製造する。
成分 式（Ｉ）で表わされる化合物 10mg ミリスチン酸イソプロピル 990mg 1000mg 式（Ｉ）で表わされる化合物をミリスチン酸イソプロ
ピルに分散後、アクリル系粘着剤（例えばニカゾール）
に混合し、貼付用支持体に添付することにより、経皮製
剤を得た。
製剤例15 以下の成分を含有する軟膏剤を製造する。
成分 式（Ｉ）で表わされる化合物 10mg 流動パラフィン 7.5mg グリセリン 82.5mg 100mg 式（Ｉ）で表わされる化合物と流動パラフィンを分散
させ、白色ワセリンと練合し軟膏剤を得た。
産業上の利用可能性 中枢神経賦活作用を有し、３−（４−チアゾリルまた
は５−チアゾリル）−アラニン残基を有する新規ペプチ
ド誘導体を提供する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平３−236397（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−3080（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−116465（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−234029（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07K 5/078 A61K 38/06 C07K 5/097 C07D 277/02 C07D 417/06 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (13)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）： （式中、Ａは４−チアゾリルまたは５−チアゾリルを示
    し、Ｘは単結合または硫黄原子を示し、ｍは１から３の
    整数を示し、Ｙは置換されていてもよいアルキル、置換
    されていてもよいカルボキシ、シアノまたは式： （式中、R1およびR2は同一または異なって、水素原子、
    置換されていてもよいアルキルを示すか、またはR1とR2
    が一緒になってそれらが結合する窒素原子とともに酸素
    原子、窒素原子、あるいは硫黄原子を含んでいてもよく
    置換されていてもよい非芳香族複素環基を示す）で表さ
    れる基を示し、Ｚは式： （式中、R3は水素原子、置換されていてもよいアルキ
    ル、置換されていてもよいカルボキシ、または置換され
    ていてもよいアシルを示し、R4およびR5はそれぞれ独立
    して水素原子または置換されていてもよいアルキルを示
    し、Ｗは−（CH2）ｎ−基（ｎは0,1,2または３）、酸素
    原子または硫黄原子を示す）で表される基または式： で表される基を示す。ただし、チアゾリル環の窒素原子
    は置換されていてもよいアルキルまたはアルケニルによ
    り４級窒素となっていてもよい） で表わされるペプチド誘導体もしくはその製薬上許容さ
    れる塩、またはその水和物。
  2. 【請求項２】一般式（II）： （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍは前記と同意義。ただし、チア
    ゾリル環の窒素原子は置換されていてもよいアルキルま
    たはアルケニルにより４級窒素となっていてもよい） で表わされるペプチド誘導体もしくはその製薬上許容さ
    れる塩、またはその水和物。
  3. 【請求項３】一般式（III）： （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍは前記と同意義。ただし、チア
    ゾリル環の窒素原子は置換されていてもよいアルキルま
    たはアルケニルにより４級窒素となっていてもよい） で表わされるペプチド誘導体もしくはその製薬上許容さ
    れる塩、またはその水和物。
  4. 【請求項４】一般式（IV）： （式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｍ、R3、R4、R5は前記と同意義） で表わされるペプチド誘導体もしくはその製薬上許容さ
    れる塩、またはその水和物。
  5. 【請求項５】式（Ｖ）： （式中Ｙは前記と同意義） で表されるペプチド誘導体もしくはその製薬上許容され
    る塩、またはその水和物。
  6. 【請求項６】一般式（VI）： （式中Ｙは前記と同意義） で表されるペプチド誘導体もしくはその製薬上許容され
    る塩、またはその水和物。
  7. 【請求項７】ｍが１または２である請求項１〜４のいず
    れかに記載のペプチド誘導体もしくはその製薬上許容さ
    れる塩、またはその水和物。ただし、ｍが１の時、Ｘは
    単結合ではない。
  8. 【請求項８】Ｘが硫黄原子、ｍが１、Ｙが置換されてい
    てもよいアルキル、置換されていてもよいカルボキシ、
    または置換されていてもよいカルバモイルである請求項
    １〜４のいずれかに記載のペプチド誘導体もしくはその
    製薬上許容される塩、またはその水和物。
  9. 【請求項９】Ｘが単結合、ｍが２または３、Ｙが置換さ
    れていてもよいアルキル、置換されていてもよいカルボ
    キシ、または置換されていてもよいカルバモイルである
    請求項１〜４のいずれかに記載のペプチド誘導体もしく
    はその製薬上許容される塩、またはその水和物。
  10. 【請求項１０】式（VII）： （式中、ＡおよびＺは前記と同意義） で表わされる化合物。
  11. 【請求項１１】式（VIII）： （式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、およびｍは前記と同意義） で表される化合物。
  12. 【請求項１２】請求項１〜９のいずれかに記載の化合物
    を有効成分として含有する医薬組成物。
  13. 【請求項１３】請求項１〜９のいずれかに記載の化合物
    を有効成分として含有する中枢神経賦活剤。
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