JP2003525213A - 置換されたグアニジンおよびその使用 - Google Patents

置換されたグアニジンおよびその使用

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JP2003525213A
JP2003525213A JP2001511915A JP2001511915A JP2003525213A JP 2003525213 A JP2003525213 A JP 2003525213A JP 2001511915 A JP2001511915 A JP 2001511915A JP 2001511915 A JP2001511915 A JP 2001511915A JP 2003525213 A JP2003525213 A JP 2003525213A
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alkyl
aryl
tolyl
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JP2001511915A
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アンドジェイ ダブリュー． リプコウスキー，
ケルビン ギー，
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キャドマス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、有機化学および薬用化学の分野にある。詳細には、本発明は、癌および疼痛の処置または予防に有用な、置換ジアリールグアニジン、ならびにそのアナログおよび誘導体に関する。動物被験体験体における、癌および痛みの処置のための方法が開示される。該方法は、このような処置の必要な動物に、式（Ｉ）の化合物の有効量を投与する工程を包含する。１つ以上の式（Ｉ）の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物もまた開示される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の背景） （発明の分野） 本発明は、有機化学および薬用化学の分野にある。詳細には、本発明は、癌お
よび疼痛の処置または予防に有用な、置換ジアリールグアニジンならびにそのア
ナログおよび誘導体に関する。
【０００２】 （関連技術） 世界保健機構（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）の見
積もりでは、毎年、約８１０万例の新しい癌および５２０万例の癌死が存在する
。１９９８年に、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙの見積もり
では、１２０万人のアメリカ人が、癌と診断され、そして５６５，０００人がこ
の疾患で死亡し、そして約８００万人が癌の診断を受けながら生存している。癌
の検出において重要な進歩があり、多数の新しい薬剤が臨床使用に導入されたに
もかかわらず、癌を有する患者の全般的５年生存率は、まだ４０％に過ぎず、そ
して他の国での長期生存はさらに悪い。ほとんどの専門家は、癌患者の経過の改
善にはわずかな進歩しかなく、そして治癒を達成することが、依然として困難な
目標であることに同意する。
【０００３】 癌は、疾患の異種の集積である。結果として、種々の処置ストラテジーは、全
ての癌において等しい有効性を示すとは限らない。腫瘍が小さくそして局在化し
ている場合、手術のみでも治癒に十分であるかもしれない。しかし、腫瘍が広が
っているかもしれない患者では、手術は限られた利点しか提供し得ない。このよ
うな場合、化学療法および／または放射線治療を、進行した疾患または転移性疾
患を処置するために用い得る。しかし、このような処置が治癒をもたらすことは
まれである。
【０００４】 化学療法は、一般に１つ以上の、しばしば細胞傷害性薬剤の投与を包含する。
局所疾患および限局的疾患の処置のために用いられる手術および放射線と異なり
、これらの薬物は、全身に分配され、そして通常、局所の疾患、限局的疾患およ
び転移性疾患において、ある程度の有効性を示す。初期の薬物は、迅速に増殖す
る細胞集団を標的することにより、ＤＮＡを損傷する傾向であり、そしてある程
度の選択性を誘導した。細胞生物学および分子生物学における近年の進歩により
、薬学の科学者は、多数の新しい機構に基く薬剤（例えば、タキソール、ゲムシ
タバイン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）など
）を開発することが可能になった。これらの薬物は、可能性としては、より大き
い選択性および毒性の低下をもたらす。なぜなら、これらの薬物は、悪性の表現
型に固有である生化学的経路または分子経路を標的するように企図するからであ
る。しかし、これらの薬物のほとんどが、非常に毒性であり、そして多くの場合
、送達され得る薬物の量は、潜在的に生命に危険な全身毒性により制限される。
結果としてこれらの薬物は、しばしば至適用量以下で投与されなければならず、
それにより薬物の有効性は限定される。さらに、多くの癌は、最初は１つ以上の
薬物に反応性であるが、腫瘍細胞はしばしば、広範なスペクトルの化学療法剤に
対して耐性となり、疾患の進行そして最終的には死をもたらす。
【０００５】 伝統的に、癌は異常な細胞増殖の疾患と考えられてきた。この考えは、ほとん
どの現在用いられる化学療法剤の開発の基礎を提供してきた。これらの薬物は、
非常に細胞傷害性であるが、薬物が迅速に増殖する癌細胞に、より多く取り込ま
れている結果として、選択性が達成され得ることが期待された。このアプローチ
は、多数の重要かつ臨床的に活性な化合物をもたらしたが、用量を制限する毒性
は、主要な問題であり続けている。
【０００６】 細胞増殖の増加だけが腫瘍進行の原因ではなく、腫瘍は細胞死の減少の結果に
よっても発生し得ることが最近になって、我々に判明し始めた。プログラムされ
た細胞死またはアポトーシスは、正常なプロセスであり、これを通じて損傷され
た細胞または老化細胞が排除される。アポトーシスは、活性かつ高度に調節され
た遺伝的にプログラムされたプロセスであり、特定のタンパク質の遺伝子転写お
よび合成を必要とする（Ｓｔａｕｎｔｏｎ，Ｍ．Ｊ．およびＧａｆｆｉｎｅｙ，
Ｅ．Ｆ．，Ａｒｃｈ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｌａｂ．Ｍｅｄ．１２２：３１０（１９９
８）；Ｈｅｔｔｓ，Ｓ．Ｗ．，Ｊ．Ａ．Ｍ．Ａ．２７９：３００（１９９８））
。アポトーシスの調節は、３つのレベルで生じ、そして細胞生存または死亡シグ
ナル、細胞生存または死亡レギュレーター（調節因子）、および細胞死エフェク
ターを含む。
【０００７】 増殖促進因子（例えば、ニューロペプチド）に対する曝露は、細胞サイクルを
通じて細胞を進行させる。細胞のＤＮＡが損傷される場合、ＤＮＡが修復され得
る時点まで細胞サイクル停止が生じる。損傷が修復され得ない場合、または生存
因子が回収される場合、この細胞は、アポトーシスを被るようなシグナルを受け
る（Ｈｅｔｔｓ，Ｓ．Ｗ．，Ｊ．Ａ．Ｍ．Ａ．２７９：３００（１９９８））。
しかし、細胞がアポトーシスを被るか否かは、細胞死調節因子により、または食
作用による細胞の除去前に細胞を破壊するように機能する酵素の活性化もしくは
不活化を通じて制御される。
【０００８】 アポトーシス細胞は、膜小胞形成、核凝縮、ＤＮＡ断片化、およびミトコンド
リア膜透過性の変化を示す。生化学的レベルおよび分子レベルにおいて、カスパ
ーゼ（プロテアーゼ）は、ミトコンドリア由来のチトクロムＣの漏出の結果とし
て活性化され、そして多数のアポトーシス性遺伝子（ｐ５３、ｂａｘ、およびｇ
ａｄｄを含む）の発現の増大が存在する。
【０００９】 種々のニューロペプチドレセプターが、ヒト癌細胞で検出されており、そして
多くの場合、腫瘍細胞は、ニューロペプチドに反応するだけでなく、ニューロペ
プチドを自己分泌ループの一部として合成および放出する（Ｃｕｔｔｉｔｔａ，
Ｆら、Ｎａｔｕｒｅ ３１６：８２３（１９８５））。さらに、ニューロペプチ
ドは、癌細胞増殖の制御にますます関与してきている（Ｍｏｏｄｙ、Ｔ．Ｗ．ら
、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．３７：１０５（１９８５）；Ｍａｈｍｏｕｄ，Ｓら、Ｃａ
ｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５１：１７９８（１９９１））。サブスタンスＰ、ボンベシ
ン、ガストリンおよびコレシストキニンのペプチドのファミリーのペプチドは、
細胞生存および細胞増殖を促進する、複合体カスケードの事象を示す（Ｓｅｔｈ
ｉ，Ｔ．およびＲｏｚｅｎｇｕｒｔ，Ｅ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５１：３６
２１（１９９１））。この文脈では、このファミリーのタンパク質のシグナル伝
達経路を妨害する、広範なスペクトルの活性を有するアンタゴニストは、特に興
味深い、なぜなら、それらのアンタゴニストは、細胞増殖を阻害し、そしてアポ
トーシスを誘導する可能性があるからである。
【００１０】 神経ペプチドの作用を拮抗する幾つかのペプチド薬物の活性は、以前に記載さ
れている。例えば、Ｈｅｍｉｎｇ，Ｉ．Ｍ．，ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｎａｃｅｒ
６１：７８６（１９９５）；Ｌａｙｔｏｎ，Ｊ．Ｅ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ
．４８；４７８３（１９８８）；Ｂｅｐｌｅｒ，Ｇ．ら、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ９
：１３６７（１９８８）；Ｂｕｎｎ，Ｐ．Ａ．Ｊｒ．，ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅ
ｓ．５４：３６０２（１９９４）；Ｓｅｃｋｌ，Ｍ．Ｊ．，ら、Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓ．５７：５１（１９９７）；Ｌａｎｇｄｏｎ．Ｓ．，ら、Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓ．５２：４５５４（１９９２）；Ｗｏｌｌ，Ｐ．Ｊ．ａｎｄ Ｒｏｚｅｎ
ｇｕｒｔ，Ｅ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８５：
１８５９（１９８８）；Ｗｏｌｌ，Ｐ．Ｊ．ａｎｄ Ｒｏｚｅｎｇｕｒｔ，Ｅ．
，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５０：３９６８（１９９０）；Ｊａｒｐｅ，Ｍ．Ｂ．
，ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３：３０９７（１９９８）を参照のこと。
これらの薬剤は、神経ペプチド媒介シグナル伝達をブロックし、そしてこれらの
ペプチドが分列促進的でない正常細胞に影響を及ぼさない一方で、癌細胞内でア
ポトーシスを開始する（Ｊａｒｐｅ，Ｍ．Ｂ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２
７３：３０９７（１９９８））。インビトロで活性の間、これらの薬剤は迅速に
分解され、そして動物に投与される際、乏しいバイオアベイラビリティを示す。
結果として、これらの薬剤は、癌化学療法におけるそれらの使用を実施不可能に
する腫瘍に近接して投与される場合にのみ、インビボにおいて抗腫瘍活性を示す
傾向にある（Ｊｏｎｅｓ，Ｄ．Ａ．ら、Ｐｅｐｔｉｄｅ １８：１０７３（１９
９７）；Ｊｏｎｅｓ，Ｄ．Ａ．ら，Ｇｅｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２８：１８３
（１９９７）；Ｄａｖｉｓ，Ｔ．Ｐ．，ら、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ １３：４０１（
１９９２）；Ｈａｌｍｏｓ，Ｇ．ａｎｄ Ｓｃｈａｌｌｙ，Ａ．Ｖ．，Ｐｒｏｃ
．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９４：９５６（１９９７））。
【００１１】 幾つかのジアリールグアニジン誘導体は、以前に記載されており、そしてたと
えば、以下の種々の出願に使用されている： Ｄｙｓｏｎ，Ｇ．Ｍ．およびＨａｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ｔ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．１９１−１９４（１９４０）は、Ｎ−フェニル−Ｎ’，Ｎ”−ジ−ｐ−ト
リル−グアニジンの合成を開示する。
【００１２】 Ａｄｃｏｃｋ，Ｂ．，およびＬａｗｓｏｎ，Ａ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．４
７４−４７９（１９６５）は、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ’，Ｎ”−ジフェ
ニルグアニジンの合成を開示する。
【００１３】 Ｊｅｆｆｅｒｓｏｎ，Ｒ．，ら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ａ，１５８４−１５
９０（１９６６）は、幾つかのＮ−ジアルキル−Ｎ’，Ｎ”−ジ−ｐ−トリル−
グアニジン誘導体の合成を開示する。
【００１４】 Ｒａｍ，Ｖ．Ｊ．ら、Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．３５：３０−３２（１
９７３）は、ｐ−アミノ、ｎ−ブチルおよびイソ−ブチル安息香酸から誘導体化
された幾つかのグアニジンの合成を開示する。
【００１５】 Ｔｈｏｍａｓ，Ｅ．Ｗ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．３２：２２８−２３６（
１９８９）は、ＡＤＰ−誘導血小板凝集のインヒビターとしての幾つかの複素環
式Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル−グアニジン化合物の使用を開示する。
【００１６】 Ｓｉｎｇｈ，Ｔ．，ら、Ｌｕｂｒｉｃａｔｉｏｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ
４６：６８１−６８５（１９９０）は、潤滑油のための添加剤としての幾つかの
Ｎ−２−ベンゾチアゾリル−Ｎ，Ｎ’，Ｎ”−トリアリールグアニジン誘導体の
使用を開示する。
【００１７】 Ｓｉｄｄｉｑｕｉ，Ｎ．，ｒａ，Ｐｈａｒｍａｋｅｆｔｉｋｉ ５：１２０−
１２４（１９９２）は、幾つかのＮ−２−ベンゾチオゾリル−Ｎ，Ｎ’，Ｎ”−
トリアリールグアニジン誘導体の合成および鎮痙薬としてのこれらの化合物の使
用を開示する。
【００１８】 Ｆｒｉｄｌａｎｄ，Ｓ．Ｖ．ら、Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｃｈ．Ｋｈｉｍ．６６：７
９１−７９３（１９９６）は、幾つかのＮ−アルキル−Ｎ’，Ｎ”−ジフェニル
グアニジンの合成を開示する。
【００１９】 Ｒａｍａｄａｓ，Ｒ．，ら、Ｓｙｎｌｅｔｔ９；１０５３−１０５４（１９９
７）は、幾つかのＮ−アルキル−Ｎ’，Ｎ”−ジフェニルグアニジンの合成を開
示する。
【００２０】 米国特許第３，５０１，５５７号は、幾つかの２−アミノエチル−チオリン酸
塩を調製するためのプロセスを開示する。
【００２１】 米国特許第４，２８１，００４号は、低血糖性薬剤としての幾つかのフェニル
グアニジン誘導体の使用を開示する。
【００２２】 米国特許第４，６８６，２８３号は、治療剤および診断剤としての使用のため
の、形質転換上皮増殖因子フラグメントの幾つかのポリペプチドアナログを開示
する。
【００２３】 米国特許第５，５１０，３８０号は、幾つかの非ペプチドブラジキニンアンタ
ゴニストを開示する。
【００２４】 米国特許第５，６０８，１０６号は、ｐｙｒｏｍｅｌｌｉｔｉｃ ａｃｉｄの
幾つかの塩およびエポキシ樹脂硬化剤としてのそれらの使用を開示する。
【００２５】 欧州特許公報１８８３３３号は、幾つかのグアニジン誘導体および抗炎症薬剤
としてのそれらの使用を開示する。
【００２６】 癌内のアポトーシスを選択的に誘導する一連のジアリールグアニジン化合物が
本明細書中に記載される。これらの化合物は、インビトロおよびインビボの両方
において有意な抗癌活性を示し、長期間の生存における改善に変換し得る癌を処
置するための代替の方法を提供する。
【００２７】 （発明の要旨） 本発明の第１の局面は、動物被験体の癌または疼痛の処置のための方法に関し
、この方法は、以下：
【００２８】
【化２２】 の式の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩およびエステルの有効量を、
このような処置を必要とする動物に投与する工程を包含し、 ここで、 Ｒ1およびＲ2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ア
シルアミド、チオール、アジド、ホルミル、カルボキシ、カルボニルアミド、お
よび（ｂ）アリール、縮合アリール、炭素環式、複素環式、ヘテロアリール、ア
ルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ア
リールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテ
ロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アシル
オキシ、アルコキシ、アルキルチオール、アルコキシアルキルおよびアルキルチ
オアルキル、からなる群より各々独立して選択され、（ｂ）の各々は、必要に応
じて、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、アミノ、ニトロ、アシルアミ
ド、チオール、アジド、ホルミル、カルボキシおよびカルボニルアミドからなる
群より独立して選択される１個以上の置換基によって置換され； Ｒ3は、以下：
【００２９】
【化２３】 ならびに、アルキルおよびアルクノイル（ａｌｋｎｏｙｌ）からなる群より独立
して選択される１個以上の置換基によって必要に応じて置換され、そして２−ア
ミノ窒素上で置換される、２−アミノ糖、からなる群より選択され、 ここで、Ｚは、（Ｃ1〜6）アルキレン基であり、ここで、この（Ｃ1〜6）アル
キレン基は、（ａ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ア
シルアミド、チオール、アジド、ホルミル、カルボキシ、カルボニルアミド、お
よび（ｂ）アリール、縮合アリール、炭素環式、複素環式、ヘテロアリール、ア
ルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ア
リールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテ
ロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アシル
オキシ、アルコキシ、アルキルチオール、アルコキシアルキルおよびアルキルチ
オアルキル、からなる群より独立して選択される１個以上の置換基によって必要
に応じて置換され、（ｂ）の各々は、必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、シ
アノ、メトキシ、アミノ、ニトロ、アシルアミド、チオール、アジド、ホルミル
、カルボキシおよびカルボニルアミドからなる群より独立して選択される１個以
上の置換基によって置換され； Ｒ4は、（ａ）水素および（ｂ）アリール、縮合アリール、炭素環式、複素環
式、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、
アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロア
リールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロ
シクロアルキル、アルコキシアルキルならびにアルキルチオアルキル、ＣＯＲ、
ＣＯ2ＲおよびＣＯＮＲxＲyからなる群より選択され、（ｂ）の各々は、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、アミノ、ニトロ、アシルアミド、チオール
、アジド、ホルミル、カルボキシおよびカルボニルアミドからなる群より選択さ
れる１以上の置換基で必要に応じて置換され、Ｒ、ＲxおよびＲyは、水素、アリ
ール、縮合アリール、炭素環式、複素環式、ヘテロアリール、アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシチオアルキル、アリールア
ルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、
ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル
およびヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択されるか；またはＲx
およびＲyは、一緒になって複素環を形成し、この複素環は、ハロゲン、ヒドロ
キシ、シアノ、メトキシ、アミノ、ニトロ、アシルアミド、チオール、アジド、
ホルミル、カルボキシおよびカルボニルアミドからなる独立して群より独立して
選択される１以上の置換基で必要に応じて置換され； Ｒ5およびＲ6は、各々０〜４個の置換基であり、そして（ａ）ハロゲン、ヒド
ロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アシルアミド、チオール、アジド、ホルミル
、カルボキシ、カルボニルアミドならびに（ｂ）アリール、縮合アリール、炭素
環式、複素環式、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ルアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキ
ル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアル
キル、ヘテロシクロアルキル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルチオール、
アルコキシアルキルおよびアルキルチオアルキルからなる群より独立して選択さ
れ、（ｂ）の各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、アミノ、ニト
ロ、アシルアミド、チオール、アジド、ホルミル、カルボキシおよびカルボニル
アミドからなる群より独立して選択される１以上の置換基で必要に応じて置換さ
れ； Ｒ7は、（ａ）水素ならびに（ｂ）アリール、縮合アリール、炭素環式、複素
環式、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキ
ル、アルキルチオアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリール
アルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリ
ールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＣＯＲ、ＣＯ 2 ＲおよびＣＯＮＲxＲyからなる群より選択され、（ｂ）の各々は、ハロゲン、
ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、アミノ、ニトロ、アシルアミド、チオール、ア
ジド、ホルミル、カルボキシおよびカルボニルアミドからなる群より独立して選
択される１以上の置換基で必要に応じて置換され、Ｒ、ＲxおよびＲyは、水素、
アリール、縮合アリール、炭素環式、複素環式、ヘテロアリール、アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシチオアルキル、アリー
ルアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキ
ル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアル
キルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択されるか；または
ＲxおよびＲyは、一緒になって複素環を形成し、この複素環は、ハロゲン、ヒド
ロキシ、シアノ、メトキシ、アミノ、ニトロ、アシルアミド、チオール、アジド
、ホルミル、カルボキシおよびカルボニルアミドからなる群より選択される１以
上の置換基で必要に応じて置換され； Ｒ8は、アリール、縮合アリール、炭素環式、複素環式、ヘテロアリール、ア
ルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ア
リールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテ
ロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ
アルキル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルチオール、アルコキシアルキル
およびアルキルチオアルキルからなる群より選択され、これらの各々は、（ａ）
ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、アミノ、ニトロ、アシルアミド、チ
オール、アジド、ホルミル、カルボキシ、カルボニルアミドならびに（ｂ）アル
コキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル
、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、ア
ルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、ヘテロ
アリールカルボニルおよびヘテロアリールアルキルカルボニルからなる群より独
立して選択される１以上の置換基によって必要に応じて置換され、（ｂ）の各々
は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、アミノ、ニトロ、アシルアミド
、チオール、アジド、ホルミル、カルボキシおよびカルボニルアミドからなる群
より独立して選択される１以上の置換基によって必要に応じて置換されるか；ま
たはＲ8は、
【００３０】
【化２４】 であり、ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は上記に定義され、そして
Ｙは、（Ｃ1〜6）アルキレン基であり、これは、（ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、
シアノ、アミノ、ニトロ、アシルアミド、チオール、アジド、ホルミル、カルボ
キシ、カルボニルアミドならびに（ｂ）アリール、縮合アリール、炭素環式、複
素環式、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキ
ル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテ
ロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘ
テロシクロアルキル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルチオール、アルコキ
シアルキルおよびアルキルチオアルキルからなる群より独立して選択される１以
上の置換基で必要に応じて置換され、（ｂ）の各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、
シアノ、メトキシ、アミノ、ニトロ、アシルアミド、チオール、アジド、ホルミ
ル、カルボキシおよびカルボニルアミドからなる群より独立して選択される１以
上の置換基で必要に応じて置換されるか； あるいは、Ｒ7およびＲ8は、一緒にピロリジン環またはピペリジン環を形成し
、これは、（ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アシルアミ
ド、チオール、アジド、ホルミル、カルボキシ、カルボニルアミドならびに（ｂ
）アリール、縮合アリール、炭素環式、複素環式、ヘテロアリール、アルキル、
アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールア
ルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリー
ルアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アシルオキシ、
アルコキシ、アルキルチオール、アルコキシアルキルおよびアルキルチオアルキ
ルからなる群より選択される１以上の置換基で必要に応じて置換され、（ｂ）の
各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、アミノ、ニトロ、アシルア
ミド、チオール、アジド、ホルミル、カルボキシおよびカルボニルアミドからな
る群より独立して選択される１以上の置換基で必要に応じて置換され； Ｒ9は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アシルアミ
ド、チオール、アジド、ホルミル、カルボキシ、カルボニルアミドおよび
【００３１】
【化２５】 からなる群より選択され、ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は上記に
定義され； Ｒ10は、（ａ）水素ならびに（ｂ）アリール、縮合アリール、炭素環式、複素
環式、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル
、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ
アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテ
ロシクロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、ＣＯＲ、ＣＯ 2 ＲおよびＣＯＮＲxＲyからなる群より選択され、その各々は、必要に応じて、
ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、アミノ、ニトロ、アシルアミド、チ
オール、アジド、ホルミル、カルボキシおよびカルボニルアミドからなる群より
独立して選択される１つ以上の置換基によって置換され、ここでＲ、Ｒxおよび
Ｒyは、水素、アリール、縮合アリール、炭素環式、複素環式、ヘテロアリール
、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアル
キル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロア
リールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクロ
アルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択されるか；ま
たはＲxおよびＲyは、一緒になって、複素環式を形成し、これは必要に応じて、
ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、アミノ、ニトロ、アシルアミド、チ
オール、アジド、ホルミル、カルボキシおよびカルボニルアミドからなる群より
独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されるか；あるいはＲ10は、
【００３２】
【化２６】 であり、 ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は上記に規定され；ｋは０または１で
あり、かつＸは（Ｃ1〜6）アルキレン基であり、これは必要に応じて、ａ）ハロ
ゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アシルアミド、チオール、アジド
、ホルミル、カルボキシ、カルボニルアミドおよび（ｂ）アリール、縮合アリー
ル、炭素環式、複素環式、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル
、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリー
ルアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシ
クロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルチ
オール、アルコキシアルキルおよびアルキルチオアルキルからなる群より独立し
て選択される１つ以上の置換基により置換され、その各々は、必要に応じて、ハ
ロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、アミノ、ニトロ、アシルアミド、チオ
ール、アジド、ホルミル、カルボキシおよびカルボニルアミドからなる群より独
立して選択される１つ以上の置換基により置換され； Ｒ11は、出現ごとに、［（ＣＨ2）j−Ｏ−］j、（ＣＨ2）j−Ｏ−（ＣＨ2）j
−Ｏ−（ＣＨ2）jおよび［（ＣＨ2）j−Ｎ（Ｒ7）−］j−［（ＣＨ2）j−Ｏ−］ j からなる群より独立して選択され、ここでｊは、出現ごとに、独立して０、１
、２、３、４、５または６であり、ただし、２つ結合した酸素は存在しない。
【００３３】 本発明の第２の局面は、式Ｉの１つ以上の化合物および薬学的に受容可能なキ
ャリアを含む、薬学的組成物に関する。
【００３４】 本発明の第３の局面は、式Ｉの新規な化合物：
【００３５】
【化２７】 ならびにその薬学的に受容可能な塩およびエステルに関し、ここで、 Ｒ1およびＲ2は、（ａ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニト
ロ、アシルアミド、チオール、アジド、ホルミル、カルボキシ、カルボニルアミ
ドおよび（ｂ）アリール、縮合アリール、炭素環式、複素環式、ヘテロアリール
、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル
、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、
ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ア
シルオキシ、アルコキシ、アルキルチオール、アルコキシアルキルおよびアルキ
ルチオアルキルからなる群より各々独立して選択され、その各々は、必要に応じ
てハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、アミノ、ニトロ、アシルアミド、
チオール、アジド、ホルミル、カルボキシおよびカルボニルアミドからなる群よ
り独立して選択される１つ以上の置換基により置換され； Ｒ3は、
【００３６】
【化２８】 および２−アミノ糖からなる群より選択され、この２−アミノ糖は、必要に応じ
て、アルキルおよびアルカノイル（ａｌｋｎｏｙｌ）からなる群より独立して選
択される１つ以上の置換基により、２−アミノ糖上で置換され、ここでＺが（Ｃ 1〜6 ）アルキレン基である場合、これは、必要に応じて、（ａ）ハロゲン、ヒド
ロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アシルアミド、チオール、アジド、ホルミル
、カルボキシ、カルボニルアミドおよび（ｂ）アリール、縮合アリール、炭素環
式、複素環式、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール
アルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル
、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキ
ル、ヘテロシクロアルキル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルチオール、ア
ルコキシアルキルおよびアルキルチオアルキルからなる群より独立して選択され
る１つ以上の置換基により置換され、その各々は、必要に応じて、ハロゲン、ヒ
ドロキシ、シアノ、メトキシ、アミノ、ニトロ、アシルアミド、チオール、アジ
ド、ホルミル、カルボキシおよびカルボニルアミドからなる群より独立して選択
される１つ以上の置換基により置換され； Ｒ4は、（ａ）水素および（ｂ）アリール、縮合アリール、炭素環式、複素環
式、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、
アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロア
リールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロ
シクロアルキル、アルコキシアルキルおよびアルキルチオアルキル、ＣＯＲ、Ｃ
Ｏ2ＲおよびＣＯＮＲxＲyからなる群より選択され、その各々は、必要に応じて
、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、アミノ、ニトロ、アシルアミド、
チオール、アジド、ホルミル、カルボキシおよびカルボニルアミドからなる群よ
り選択される１つ以上の置換基により置換され、ここでＲ、ＲxおよびＲyは、水
素、アリール、縮合アリール、炭素環式、複素環式、ヘテロアリール、アルキル
、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリ
ールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアル
キル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクロアルキルお
よびヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択されるか；またはＲxお
よびＲyは一緒になって複素環式を形成し、これは、必要に応じてハロゲン、ヒ
ドロキシ、シアノ、メトキシ、アミノ、ニトロ、アシルアミド、チオール、アジ
ド、ホルミル、カルボキシおよびカルボニルアミドからなる群より独立して選択
される１つ以上の置換基により置換され； Ｒ5およびＲ6は、各々０〜４個の置換基であり、そして（ａ）ハロゲン、ヒド
ロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アシルアミド、チオール、アジド、ホルミル
、カルボキシ、カルボニルアミドおよび（ｂ）アリール、縮合アリール、炭素環
式、複素環式、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール
アルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル
、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキ
ル、ヘテロシクロアルキル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルチオール、ア
ルコキシアルキルおよびアルキルチオアルキルからなる群より独立して選択され
、その各々は、必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、アミ
ノ、ニトロ、アシルアミド、チオール、アジド、ホルミル、カルボキシおよびカ
ルボニルアミドからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基により置換
され； Ｒ7は、（ａ）水素および（ｂ）アリール、縮合アリール、炭素環式、複素環
式、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル
、アルキルチオアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールア
ルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリー
ルアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＣＯＲ、ＣＯ2
ＲおよびＣＯＮＲxＲyからなる群より選択され、、その各々は、必要に応じて、
ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、アミノ、ニトロ、アシルアミド、チ
オール、アジド、ホルミル、カルボキシおよびカルボニルアミドからなる群より
独立して選択される１つ以上の置換基により置換され、ここでＲ、ＲxおよびＲy は、水素、アリール、縮合アリール、炭素環式、複素環式、ヘテロアリール、ア
ルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル
、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリー
ルアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクロアル
キルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択されるか；または
ＲxおよびＲyは、一緒になって複素環式を形成し、これは、必要に応じて、ハロ
ゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、アミノ、ニトロ、アシルアミド、チオー
ル、アジド、ホルミル、カルボキシおよびカルボニルアミドからなる群より独立
して選択される１つ以上の置換基により置換され； および２−アミノ糖からなる群より選択され、この２−アミノ糖は、必要に応じ
て、アルキルおよびアルカノイル（ａｌｋｎｏｙｌ）からなる群より独立して選
択される１つ以上の置換基により、２−アミノ糖上で置換され、ここでＺが（Ｃ 1〜6 ）アルキレン基である場合、 Ｒ8は、アリール、縮合アリール、炭素環式、複素環式、ヘテロアリール、ア
ルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ア
リールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテ
ロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ
アルキル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルチオール、アルコキシアルキル
、およびアルキルチオアルキルからなる群より選択され、これらの各々が、必要
に応じて、以下からなる群より独立して選択される１以上の置換基によって置換
され：（ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、アミノ、ニトロ、アシ
ルアミド、チオール、アジド、ホルミル、カルボキシ、カルボニルアミド、なら
びに（ｂ）アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルコ
キシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリールアルコキシ
カルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカル
ボニル、ヘテロアリールカルボニル、およびヘテロアリールアルキルカルボニル
（これらの各々が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、アミノ、ニトロ
、アシルアミド、チオール、アジド、ホルミル、カルボキシおよびカルボニルア
ミドからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基により必要に応じて置
換される）；またはＲ8は：
【００３７】
【化２９】 であり、ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、上で定義され、そして
Ｙは、（Ｃ1-6）アルキレン基であって、これは、以下からなる群より独立して
選択される１以上の置換基によって必要に応じて置換され：（ａ）ハロゲン、ヒ
ドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アシルアミド、チオール、アジド、ホルミ
ル、カルボキシ、カルボニルアミド、ならびに（ｂ）アリール、縮合アリール、
炭素環式、複素環式、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールア
ルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロ
アルキル、ヘテロシクロアルキル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルチオー
ル、アルコキシアルキル、およびアルキルチオアルキル（これらの各々が、ハロ
ゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、アミノ、ニトロ、アシルアミド、チオー
ル、アジド、ホルミル、カルボキシ、およびカルボニルアミドからなる群より独
立して選択される１以上の置換基により必要に応じて置換される）； あるいは、Ｒ7およびＲ8が一緒になって、ピロリジニル環またはピペリジニル
環を形成し、この環は、以下からなる群より独立して選択される１以上の置換基
によって必要に応じて置換され：（ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ
、ニトロ、アシルアミド、チオール、アジド、ホルミル、カルボキシ、カルボニ
ルアミド、ならびに（ｂ）アリール、縮合アリール、炭素環式、複素環式、ヘテ
ロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリール
アルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールア
ルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロア
ルキル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルチオール、アルコキシアルキル、
およびアルキルチオアルキル（これらの各々が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ
、メトキシ、アミノ、ニトロ、アシルアミド、チオール、アジド、ホルミル、カ
ルボキシ、およびカルボニルアミドからなる群より独立して選択される１以上の
置換基によって必要に応じて置換される）； Ｒ9は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アシルアミ
ド、チオール、アジド、ホルミル、カルボキシカルボニルアミド、および
【００３８】
【化３０】 からなる群より選択され、ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、上で
定義され； Ｒ10は、以下からなる群より選択され：（ａ）水素、ならびに（ｂ）アリール
、縮合アリール、炭素環式、複素環式、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル
、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、
ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニ
ル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシアルキル、アル
キルチオアルキル、ＣＯＲ、ＣＯ2ＲおよびＣＯＮＲxＲy（これらの各々が、ハ
ロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、アミノ、ニトロ、アシルアミド、チオ
ール、アジド、ホルミル、カルボキシ、およびカルボニルアミドからなる群より
独立して選択される１以上の置換基によって必要に応じて置換される）、ここで
、Ｒ、ＲxおよびＲyは、水素、アリール、縮合アリール、炭素環式、複素環式、
ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ア
ルキルチオアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキ
ニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアルキニル
、カルボシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからなる群より独立して
選択され；またはＲxおよびＲyは一緒になって、複素環を形成し、この複素環は
、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、アミノ、ニトロ、アシルアミド、
チオール、アジド、ホルミル、カルボキシ、およびカルボニルアミドからなる群
より独立して選択される１以上の置換基によって必要に応じて置換され；または
Ｒ10は：
【００３９】
【化３１】 であり、ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、上で定義され；ｋは、
０または１であり、そしてＸは、（Ｃ1-6）アルキレン基であって、これは、以
下からなる群より独立して選択される１以上の置換基によって必要に応じて置換
され：（ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アシルアミド、
チオール、アジド、ホルミル、カルボキシ、カルボニルアミド、ならびに（ｂ）
アリール、縮合アリール、炭素環式、複素環式、ヘテロアリール、アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアル
キニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリール
アルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アシルオキシ、ア
ルコキシ、アルキルチオール、アルコキシアルキルおよびアルキルチオアルキル
（これらの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、アミノ、ニトロ
、アシルアミド、チオール、アジド、ホルミル、カルボキシ、およびカルボニル
アミドからなる群より独立して選択される１以上の置換基により必要に応じて置
換される）； Ｒ11は、各場合において、［（ＣＨ2）j−Ｏ−］j、（ＣＨ2）j−Ｏ−（ＣＨ2 ）j−Ｏ−（ＣＨ2）j、および［（ＣＨ2）j−Ｎ（Ｒ7）−］j−［（ＣＨ2）j−
Ｏ−］jからなる群より独立して選択され、ここで、ｊは、各場合において、独
立して、０、１、２、３、４、５または６であり、但し、隣接する２つの酸素は
存在せず； 但し、（ａ）Ｒ1およびＲ2の両方がメチルである場合には、Ｒ3はシクロヘキ
シルアミノではなく、（ｂ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5およびＲ6が、３つ以下の水素以外の
置換基を含む場合には、Ｒ3は、（Ｃ1-6）アルキルアミノでも、ジ（Ｃ1-6）ア
ルキルアミノでも、非置換ピペラジニルでも、Ｎ−（Ｃ1-6）アルキルピペラジ
ニルでもなく、そして（ｃ）Ｙがエチレンである場合には、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5 、Ｒ6およびＲ7からなる群の少なくとも１つは、水素以外である。
【００４０】 （好ましい実施形態の詳細な説明） 用語「アルキル」は、本明細書中で使用される場合、それ自身によってまたは
別の基の一部として、１２個までの炭素の直鎖ラジカルと分枝鎖ラジカルの両方
（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イ
ソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペ
ンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデ
シル、ドデシル）をいう。
【００４１】 用語「アルケニル」は、本明細書中において、２〜２０個の炭素原子の直鎖ま
たは分枝鎖のラジカル（これらに対して鎖長が限定されない限り）を意味するた
めに使用され、これらには、限定しないが、エテニル、１−プロペニル、２−プ
ロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどが挙
げられる。好ましくは、アルケニル鎖は、２〜１０個の炭素原子の長さ、より好
ましくは２〜８個の炭素原子の長さ、最も好ましくは、２〜４個の炭素原子の長
さである。
【００４２】 用語「アルキニル」は、本明細書において、２〜２０個の炭素原子の直鎖また
は分枝鎖のラジカル（これらに対して鎖長が限定されない限り）を意味するため
に使用され、ここで、この鎖中の２個の炭素原子間に少なくとも１つの三重結合
が存在し、これらには、限定しないが、アセチレン、１−プロピレン、２−プロ
ピレンなどが挙げられる。好ましくは、アルキニル鎖は、２〜１０個の炭素原子
の長さ、より好ましくは２〜８個の炭素原子の長さ、最も好ましくは、２〜４個
の炭素原子の長さである。置換基としてアルケニル部分またはアルキニル部分が
存在する本明細書中のすべての例において、不飽和連結（すなわち、ビニレン連
結またはアセチレン連結）は、好ましくは、窒素部分、酸素部分または硫黄部分
に直接結合されない。
【００４３】 用語「アルコキシ」は、本明細書中において、酸素原子に結合された１〜２０
個の炭素原子の直鎖または分枝鎖のラジカル（これらに対して鎖長が限定されな
い限り）を意味するために使用され、これらには、限定しないが、メトキシ、エ
トキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。好ましくは、アル
コキシ鎖は、１〜１０個の炭素原子の長さ、より好ましくは１〜８個の炭素原子
の長さである。
【００４４】 用語「アリール」は、本明細書中で使用される場合、それ自身によってまたは
別の基の一部として、環の部分に６〜１２個の炭素、好ましくは、環の部分に６
〜１０個の炭素を含む単環式芳香族基または二環式芳香族基（例えば、フェニル
、ナフチルまたはテトラヒドロナフチル）をいう。
【００４５】 用語「ヘテロアリール」は、本明細書中で使用される場合、５〜１４個の環原
子を有し、６、１０または１４個のπ電子を環式アレイで共有し、そして炭素原
子および１、２、または３個の酸素、窒素または硫黄複素原子を含む基（ここで
、ヘテロアリール基の例は、チエニル、ベンゾ［β］チエニル、ナフト［２，３
−β］チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベ
ンゾオキサゾリル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサンチエニル、２Ｈ−
ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリ
ミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル
、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、
キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテ
リジニル、４αＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナン
トリジニル、アクリジニル、ペリミジニル（ｐｅｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、フェナ
ントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソオキサ
ゾリル、フラザニルおよびフェノキサジニル基である）をいう。
【００４６】 用語「アラルキル」または「アリールアルキル」は、本明細書中で使用される
場合、それ自身によってまたは別の基の一部として、アリール置換基を有する上
で議論されるようなＣ1-6アルキル基（例えば、ベンジル、フェニルエチルまた
は２−ナフチルメチル）をいう。
【００４７】 用語「シクロアルキル」は、本明細書中で使用される場合、それ自身によって
または別の基の一部として、３〜９個の炭素原子を含むシクロアルキル基をいう
。代表的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびシクロノニルである。
【００４８】 用語「ハロゲン」または「ハロ」は、本明細書中で使用される場合、それ自身
によってまたは別の基の一部として、塩素、臭素、フッ素、またはヨウ素をいい
、塩素が好ましい。
【００４９】 用語「アミノアルキル」は、本明細書中で使用される場合、それ自身によって
または別の基の一部として、１つ以上のアミノ基で置換される１〜６個の炭素原
子を有するアルキル基をいう。
【００５０】 用語「複素環」または「複素環式環」は、本明細書中で使用される場合、注記
される場合を除いて、安定な５〜７員の単環式または二環式環系あるいは安定な
７〜１０員の二環式複素環式環系を表し、これらのうちの任意の環が、飽和であ
っても不飽和であってもよく、そして炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳからなる
群より選択される１〜３個の複素原子からなり、そして窒素および硫黄の複素原
子が、必要に応じて酸化され得、そして窒素複素原子が、必要に応じて四級化さ
れ得、そして上で定義された複素環式環の任意がベンゼン環に縮合される任意の
二環式基を含む。１個の酸素または硫黄、１〜３個の窒素原子、あるいは１個ま
たは２個の窒素原子と組み合わされた１個の酸素または硫黄を含む環である。複
素環式環は、任意の複素原子または炭素原子において結合され得、安定な構造を
作製する。このような複素環式基の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、
２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル（
ｏｘｏｐｙｒｒｏｌｏｄｉｎｙｌ）、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロ
リル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダ
ゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジ
ニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イ
ソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチア
ゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソ
キノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾイル、ベンゾピラニル、ベンゾチ
アゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピ
ラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスル
ホキシド、チアモルホリニルスルホン、およびオキサジアゾリルが挙げられる。
【００５１】 本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩（水溶性または油溶性または分散生成
物の形態）としては、従来の非毒性の塩または四級アンモニウム塩が挙げられ、
これらは、例えば、無機または有機の酸または塩基から形成される。このような
酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギニン酸塩、アスパルチン
酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、シ
ョウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグ
ルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタ
ン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩
、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩
、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン
酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモン酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩
、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピ
オン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート、およ
びウンデカン酸塩が挙げられる。塩基塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金
属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば
、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基を有する塩（例えば、ジシク
ロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）、ならびにアミノ酸を有す
る塩（例えば、アルギニン、リジン）などが挙げられる。また、塩基性窒素含有
基は、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチル
のクロライド、ブロマイドおよびヨージド）、ジアルキルスルフェート（例えば
、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルのスルフェート）、長鎖ハライ
ド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルのクロライド、ブ
ロマイドおよびヨージド）、アラルキルハライド（例えば、ベンジルおよびフェ
ネチルのブロマイド）などが挙げられる。酸付加塩を形成するために好ましい酸
としては、ＨＣｌおよび酢酸が挙げられる。
【００５２】 本発明の化合物の薬学的に受容可能なエステルとしては、カルボキシル含有化
合物のアルキルエステルおよびアラルキルエステルならびにヒドロキシ含有化合
物のアルカノエートエステルおよびアラルカノエートエステルが挙げられる。好
ましいアルキルエステルおよびアラルキルエステルとしては、カルボキシル含有
化合物のメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステルおよびブチルエス
テルが挙げられる。好ましいアルカノエートエステルおよびアラルカノエートエ
ステルとしては、ヒドロキシ含有化合物のホルメートエステル、アセテートエス
テル、プロピオネートエステル、ブチレートエステルおよびフェニル酢酸エステ
ルが挙げれる。
【００５３】 本発明の化合物は、その意図される目的を達成するのに有効な量で投与される
。例示的な量は、約０．１〜約５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜５０ｍｇ
／ｋｇ体重の間の投薬量範囲にあり、単回用量または２〜４回に分けた毎日の用
量からなる投薬レジメ（ｒｅｇｉｍｅ）を使用する。
【００５４】 本発明の薬学的組成物は、本発明の有益な効果を経験し得る、任意の動物に投
与され得る。とりわけそのような動物は、ヒトであるが、本発明はそれに限定す
ることを意図されない。
【００５５】 本発明の薬学的組成物は、それらの意図される目的を達成する任意の手段によ
り投与され得る。例えば、投与は、経口経路、非経口経路、皮下経路、静脈内経
路、筋肉内経路、腹腔内経路、経皮経路、頬経路、直腸経路または眼経路による
ものであり得る。本発明の薬学的組成物はまた、充実性腫瘍の除去後、術後間隔
内に直接投与され得る。この化合物は、単独でか、または他の治療剤と組み合わ
せてか、あるいは外科治療または放射線治療と共に、投与され得る。投与される
投薬量は、レシピエントの年齢、健康および体重、任意の同時的処置、処置の頻
度、ならびに所望の効果の性質に依存する。
【００５６】 薬学的に活性な化合物に加えて、薬学的調製物は、薬学的に使用され得る調製
物へのその活性化合物の加工を促す賦形剤および補助剤を含有する薬学的に受容
可能な適切なキャリアを含み得る。
【００５７】 本発明の薬学的調製物は、それ自体は公知である、例えば、従来の混合工程、
造粒工程、糖衣錠作製工程、溶解工程、または凍結乾燥工程による様式で製造さ
れる。従って、経口使用のための薬学的調製物は、その活性化合物を固体賦形剤
と組み合わせることにより得られ得、錠剤または糖衣錠の核を得るために所望さ
れるか、または必要とされる場合、適切な補助剤を添加した後、必要に応じてそ
の得られた混合物を粉砕し、そして顆粒の混合物を加工する。
【００５８】 適切な賦形剤は、詳細には、充填剤（例えば、糖類（例えば、ラクトースまた
はスクロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース調製物）および／
またはリン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシ
ウム））、ならびに結合剤（例えば、トウモコシデンプン、コムギデンプン、イ
ネデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム
、および／またはポリビニルピロリドンを使用するデンプンのり）である。所望
される場合、崩壊剤（例えば、上記のデンプンおよびカルボキシルメチルデンプ
ン、架橋化ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩（例
えば、アルギン酸ナトリウム））が添加され得る。補助剤は、上記の全てであり
、流量調節剤および滑沢剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸もしくはそ
の塩（例えば、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム）、
および／またはポリエチレングリコールである。糖衣錠の核は、所望される場合
、胃液に耐性である適切なコーティングと共に提供される。この目的のために、
濃縮された糖溶液が使用され得、これは、必要に応じて、アラビアゴム、タルク
、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタ
ン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含み得る。胃液耐性
コーティングを作製するために、適切なセルロース調製物の溶液（例えば、アセ
チルセルロースフタラートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラー
ト）が使用される。染料（ｄｙｅ ｓｔｕｆｆ）または色素（ｐｉｇｍｅｎｔ）
が、例えば、活性化合物用量の組み合わせを識別または特徴付けるために錠剤ま
たは糖衣錠コーティングに添加され得る。
【００５９】 経口的に使用され得る他の薬学的調製物としては、ゼラチンから作製された押
込みばめ（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤（例え
ば、グリセロールまたはソルビトール）から作製されたソフトシールカプセルが
挙げられる。押込みばめカプセルは、充填剤（例えば、ラクトース）、結合剤（
例えば、デンプン）、および／または滑沢剤（例えば、タルクもしくはステアリ
ン酸マグネシウム）ならびに必要に応じて安定剤と共に混合され得る顆粒の形態
で活性化合物を含み得る。ソフトカプセルにおいて、活性化合物は、好ましくは
、適切な液体（例えば、脂肪油または液体パラフィン）中に溶解もしくは懸濁さ
れる。さらに、安定剤が添加され得る。
【００６０】 非経口投与のための適切な処方物としては、水可溶形態（例えば、水溶性塩、
アルカリ性溶液およびシクロデキストリン封入複合物）の活性化合物の水溶液が
挙げられる。特に好ましいアルカリ性塩は、例えば、トリス、コリンヒドロキシ
ド、ビス−トリスプロパン、Ｎ−メチルグルカミン、またはアルギニンと共に調
製されるアンモニウム塩である。１つ以上の改変化シクロデキストリンまたは未
改変化シクロデキストリンが使用されて、本発明の化合物の水安定性を安定化さ
せ、そして増加させ得る。この目的のための有用なシクロデキストリンは、米国
特許第４，７２７，０６４号、同第４，７６４，６０４号、および同第５，０２
４，９９８号において開示される。
【００６１】 さらに、適切な油状注入懸濁物として活性化合物の懸濁物が投与され得る。適
切な親油性溶媒またはビヒクルとしては、脂肪油（例えば、ゴマ油）または合成
脂肪酸エステル（例えば、エチルオレアート）またはトリグリセリドもしくポリ
エチレングリコール−４００（この化合物は、ＰＥＧ−４００中に可溶性である
）が挙げられる。水性注入懸濁物は、懸濁物の粘性を増加させる物質（例えば、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキスト
ラン）を含み得る。必要に応じて、この懸濁物はまた、安定剤を含み得る。
【００６２】 本発明の化合物は、腫瘍の進行を阻害する。従って、この化合物は、処置の必
要にある患者において、癌を処置するために使用され得る。用語「癌の処置」ま
たは「癌を処置すること」とは、本発明の化合物の活性を説明することが意図さ
れ、ここでその活性は、「癌」として一般的に公知の病理と関連する当該分野に
おいて公知の任意の症状を予防するか、軽減するか、または回復させる。用語「
癌」とは、悪性腫瘍の初期、または進行ならびに転移と関連する病理学的症状の
スペクトルをいう。用語「腫瘍」は、本発明の目的のために、細胞増殖、細胞周
期、細胞***、および／または細胞死の調節不全の結果として生じる組織の増殖
が意図される。腫瘍増殖速度がこれらの因子に依存する場合、腫瘍形成は、過剰
増殖または不十分な細胞死を介して生じ得る。本発明に特に関連する腫瘍は、悪
性腫瘍であり、その中の１つである原発性腫瘍は、浸潤性または転移性という特
性を有するか、または良性腫瘍よりも大きな程度の脱分化を示す。従って、「癌
の処置」または「癌を処置すること」とは、任意の一次現象（初期、進行、転移
）またはこの疾患に関連する二次症状を予防活性を予防するか、軽減するか、ま
たは回復させる活性をいう。
【００６３】 処置可能な癌は、癌腫、リンパ腫および肉腫を含むカテゴリーに広く分けられ
る。本発明の組成物により処置され得る癌腫の例としては、以下が挙げられるが
、これらに限定されない：腺癌、腺房細胞腺癌、副腎皮質細胞癌、腺胞細胞癌（
ａｌｖｅｏｌｉ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、未分化癌、類基底細胞癌、
基底細胞癌、細気管支癌、気管支原生癌、腎腺癌（ｒｅｎａｌａｄｉｎｏｌ ｃ
ａｒｃｉｎｏｍａ）、胎生期癌、類内膜癌（ａｎｏｍｅｔｒｏｉｄ ｃａｒｃｉ
ｎｏｍａ）、線維層板肝細胞癌（ｆｉｂｒｏｌａｍｏｌａｒ ｌｉｖｅｒ ｃｅ
ｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、濾胞状癌、巨細胞癌、肝細胞癌、表皮内癌、上皮
内癌、軟髄膜癌（ｌｅｐｔｏｍａｎｉｇｉｏ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、髄様癌、
黒色癌、髄膜癌腫症（ｍｅｎｉｇｕａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、中腎腫、燕麦
細胞癌、前立腺癌、鱗状細胞癌（ｓｑｕａｍａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍ
ａ）、汗腺癌、移行上皮癌、および管状腺細胞癌。本発明の組成物により処置さ
れ得る肉腫としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：エナメル上皮
肉腫（ａｍｅｌｉｏｂｌａｓｔｉｃ ｓａｒｃｏｍａ）、砂状石灰化を伴う髄膜
腫、ブドウ状肉腫、子宮内膜間質部肉腫、ユーイング肉腫、線維束状肉腫、巨細
胞肉腫、顆粒球性肉腫（ｇｒａｎｕｌｏｓｉｔｉｃ ｓａｒｃｏｍａ）、免疫芽
球性リンパ腫（ｉｍｍｕｎｏｂｌａｓｔｉｃ ｓａｒｃｏｍａ）、皮質近接部骨
原性肉腫（ｊｕｘａｃｃｏｒｄｉａｌ ｏｓｔｅｏｇｅｎｉｃ ｓａｒｃｏｍａ
）、カポジ肉腫（ｃｏｐｐｉｃｅｓ ｓａｒｃｏｍａ）、白血球性肉腫（白血病
）、リンパ性肉腫（リンパ肉腫）、髄様肉腫、骨髄性肉腫（顆粒球性肉腫（ｇｒ
ａｎｕｌｏｃｉｔｉｃ ｓａｒｃｏｍａ））、骨原性肉腫（ａｕｓｔｉｏｇｅｎ
ｃｉ ｓａｒｃｏｍａ）、骨膜性骨肉腫、細網肉腫（ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ ｃｅ
ｌｌ ｓａｒｃｏｍａ）（細網肉腫（ｈｉｓｔｉｏｃｙｔｉｃ ｌｙｍｐｈｏｍ
ａ））、円形細胞肉腫、紡錘細胞肉腫、滑膜肉腫および毛細管拡張性肉腫（ｔｅ
ｌａｎｇｉｅｃｔａｔｉｃ ａｕｄｉｏｇｅｎｉｃ ｓａｒｃｏｍａ）。本発明
の組成物により処置され得るリンパ球としては、以下が挙げられるがこれらに限
定されない：ホジキン病およびリンパ球性リンパ腫（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ
ｌｙｍｐｈｏｍａ）（例えば、バーキットリンパ腫、ＮＰＤＬ、ＮＭＬ、ＮＨお
よびびらん性リンパ腫）。
【００６４】 本発明より記載される化合物を使用して処置され得る癌としては、固体腫瘍が
挙げられるがこれらに限定されない。本発明の組成物により処置され得る固体腫
瘍の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：***、脳、卵巣、
子宮、前立腺、皮膚、結腸直腸、腎臓、神経内分泌系、膵臓および肺。
【００６５】 本発明の組成物はまた、痛み（神経障害性の痛み、炎症性の痛み、外科的な痛
みおよび慢性的な痛みを含む）を処置、予防および改善するためにも有用である
。特に、本発明の化合物は、手術、外傷、頭痛、関節炎、癌の末期の症例と関連
する痛み、および変性疾患と関連する痛みを処置、予防または改善するために使
用され得る。本発明の化合物はまた、末端の切断から生じる幻影の（ｐｈａｎｔ
ｏｍ）痛みを処置するために使用され得る。
【００６６】 以下の例は、本発明の方法および組成物を例示するが、これらに限定されない
。通常遭遇しそして当業者に明らかな、種々の状態おおよびパラメーターの、他
の適切な改変および適応は、本発明の精神および範囲内にある。
【００６７】 （実施例） （実施例１ １−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）アミジノ］−４−メチル−
ピペリジンの調製） １．０５ｍｍｏｌの１−メチルピペラジンを、１０ｍｌのＮ，Ｎ’−ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）中に溶解し、そして１．０ｍｍｏｌの１，３−ジ−トリ
カルボジイミドを添加した。室温にて撹拌の５時間後、小さい沈殿物を濾過によ
り除去し、そして１ｍｌのＤＭＦで２回洗浄した。濾過物を回収し、そして室温
にて、一晩放置した。５０ｍｌの水を溶液に添加した。０．５時間後に沈殿した
オイルを、固体に変換した。この固体残渣を、濾過により回収し、水を用いて２
回洗浄し、そして２０ｍｌのメタノールに溶解した。０．２ｍｌの濃ＨＣｌを、
そのメタノール溶液に添加した。メタノールのエバポレーション後、この残渣を
メタノール中に再溶解し、そして純粋な生成物を、エチルエーテルで溶液から沈
殿した。収率＝７８％。
【００６８】 （実施例２ １−［Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル］アミジノ］ピペリジンの調製
） １．２ｍｍｏｌのピペラジンを、１０ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、そして１．０
ｍｍｏｌの１，３−ジ−トリルカルボジイミドを添加した。室温にて撹拌した０
．５時間後、小さい沈殿物を濾過し、そして１ｍｌのＤＭＦで２回洗浄した。濾
過物を回収し、そして室温にて一晩放置した。５０ｍｌの水を、この溶液に添加
した。沈殿したオイルを、遠心分離により分離した。この残渣オイルを、１０ｍ
ｌのメタノール中に溶解し、そして０．２ｍｌの濃ＨＣｌを添加した。このメタ
ノール溶液を、２ｍｌまで濃縮し、そしてメタノール中で、Ｓｅｐｈａｄｅｘ
ＬＨ−２０においてゲル濾過により精製した。収率＝５２％。
【００６９】 （実施例３ １，４−ジ−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）アミジノ］ピペリ
ジンの調製） ０．５ｍｍｏｌのピペラジンを、１０ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、そして１．０
５ｍｍｏｌの１，３−ジ−トリルカルボジイミドを添加した。室温にて撹拌の０
．５時間後、小さい沈殿物を濾過し、そして１ｍｌのＤＭＦで２回洗浄した。濾
過物を回収し、そして室温にて、一晩放置した。５０ｍｌの水をそのＤＭＦ溶液
に添加した。沈殿固体を濾過し、そして水で洗浄した。この固体を、エチルアセ
テート（２０ｍｌ）中に溶解し、そして０．２ｍｌの濃ＨＣｌを添加した。生成
物は、１５分以内に沈殿し始めた。１時間後、この沈殿物を濾過し、そしてエチ
ルエーテルを用いて洗浄した。収率＝７６％。
【００７０】 （実施例４ １−アミノ−４−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）グアニジニル
］ブタンの調製） この表題化合物を、ピペラジンの代わりに１，４−ジアミノブタンを使用して
、実施例２に従って調製した。純粋な化合物の収率＝４８％。
【００７１】 （実施例５ １，４−ジ−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）グアニジニル］ブ
タンの調製） 表題化合物を、ピペラジンの代わりに１，４−ジアミノブタンを使用して、実
施例３に従って、調製した。純粋な化合物の収率＝８２％。
【００７２】 （実施例６ （Ｓ）−（−）−１−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）グアニジ
ニル］−１−フェニルエタンの調製） この表題化合物を、メチルピペラジンの代わりに（Ｓ）−（−）−α−メチル
ベンジルアミンを使用して、実施例１に従って調製した。純粋な化合物の収率＝
７７％。
【００７３】 （実施例７ （Ｒ）−（＋）−１−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）グアニジ
ニル］−１−フェニルエタンの調製） この表題化合物を、メチルピペラジンの代わりに（Ｒ）−（＋）−α−メチル
ベンジルアミンを使用して、実施例１に従って調製した。純粋な化合物の収率＝
７９％。
【００７４】 （実施例８ １−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）アミジノ］−４−（トラン
ス−１’−シンナミル）ピペリジンの調製） ４０ｍｌのＤＭＦ中の、１０ｍｍｏｌのトランス−１−シンナミルピペラジン
の溶液に、１ｍｍｏｌのＮ−ジイソプロピルエチルアミンに続き１０ｍｍｏｌの
１，３−ジ−トリルカルボジイミドを、室温にて添加した。沈殿を形成し、これ
を濾過した。１００ｍｌの水を、濾過物に添加した。沈殿した白色固体を濾過し
、そして水で洗浄した。乾燥後、化合物を、１．５ｍｌの濃ＨＣｌを含む、２０
０ｍｌの沸騰２−プロパノール中に溶解した。冷却後、沈殿した結晶性生成物を
、濾過した。収率：９５％の純粋な生成物。Ｒf（ＴＬＣ）＝０．５４（ｎ−ブ
タノール、酢酸、水；３：１：１）。生成物の構造を、質量分析法およびＸ線解
析により確認した。
【００７５】 （実施例９ １−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トイル）グアニジニル］−２−（３
−インドリル）エタンの調製） 表題化合物を、メチルピペラジンの代わりにトリプタミンを用いて、実施例１
の方法に従って調製した。純粋な化合物の収率＝８７％。
【００７６】 （実施例１０ ベンジル ２−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トイル）グアニジニル
］−３−（３−インドリル）プロピオネートの調製） １．０ｍｍｏｌのトリプトファンベンジルエステルヒドロクロリドを、２０ｍ
ｌのＤＭＦ中に溶解し、そして１．１ｍｍｏｌのジイソプロピルエチルアミンを
添加した。１０分後、１．０ｍｍｏｌの１，３ ジ−ｐ−トイルカルボジイミド
を攪拌した溶液に添加した。この反応混合物を、室温において一晩攪拌した。沈
殿した固体を濾過し、そして１ｍｌのＤＭＦで２回洗浄した。収集した濾液に、
５０ｍｌの水を添加した。沈殿した固体を濾過によって収集し、そして水で洗浄
した。この固体を、酢酸エチル中に溶解し、そして０．１ｍｌの濃ＨＣｌを添加
した。純粋な生成物を、その溶液からエチルエーテルを用いて沈殿させた。純粋
な化合物の収率＝７９％。
【００７７】 （実施例１１ メチル２−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トイル）グアニジニル］−
３−（３−インドリル）プロピオネートの調製） 表題化合物を、トリプトファンベンジルエステルヒドロクロリドの代わりにト
リプトファンメチルエステルヒドロクロリドを用いて実施例１０に従って調製し
た。純粋な化合物の収率＝７２％。
【００７８】 （実施例１２ （Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トイル）グアニジニルシクロヘキサンの
調製） 表題化合物を、メチルピペラジンの代わりにシクロヘキシルアミンを用いて実
施例１に従って得た。純粋な化合物の収率＝８２％。
【００７９】 （実施例１３ １−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トイル）］グアニジニル］ピロリ
ジンの調製） 表題化合物を、トリプトファンベンジルエステルヒドロクロリドの代わりに１
−アミノピロリジンヒドロクロリドを用いて実施例１０に従って調製した。純粋
な化合物の収率＝６８％。
【００８０】 （実施例１４ ４−シアノ−１−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トイル）アミジノ］
−４−フェニルピペリジンの調製） 表題化合物を、トリプトファンベンジルエステルヒドロクロリドの代わりに４
−シアノ−４−フェニルピペリジンクロリドを用いて実施例１０に従って調製し
た。純粋な化合物の収率＝８２％。
【００８１】 （実施例１５ １、１２−ジ−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トイル）グアニジニル
］−４，９ ジオキサドデカンの調製） 表題化合物を、ピペラジンの代わりに４，９−ジオキサ−１，１２−ドデカン
ジアミンを用いて実施例３に従って調製した。純粋な化合物の収率＝７５％。
【００８２】 （実施例１６ ７，１６−ジ−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トイル）アミジノ］−
１，４，１０，１３−テトラオキサ−７，１６−ジアザシクロオクタデカンの調
製） 表題化合物を、ピペラジンの代わりに１，４，１０，１３−テトラオキサ−７
，１６−ジアザシクロオクタデカンを用いて実施例３に従って調製した。純粋な
化合物の収率＝７７％。
【００８３】 （実施例１７ ２−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トイル）グアニジニル］ベンゾチ
アゾールの調製） 表題化合物を、メチルピペラジンの代わりに２−アミノベンゾチアゾールを用
いて実施例１に従って調製した。純粋な化合物の収率＝６８％。
【００８４】 （実施例１８ メチル２−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トイル）グアニジニル］−
４−メチルバレレートの調製） 表題化合物をトリプトファンベンジルエステルヒドロクロリドの代わりにＤ−
ロイシンメチルエステルヒドロクロリドを用いて実施例１０に従って調製した。
【００８５】 （実施例１９ メチル２−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トイル）グアニジニル］−
４−メチルチオブチレートの調製） 表題化合物を、トリプトファンベンジルエステルヒドロクロリドの代わりにメ
チオニンメチルエステルヒドロクロリドを用いて実施例１０に従って調製した。
純粋な化合物の収率＝７４％。
【００８６】 （実施例２０ １−アミノ−２−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トイル）グアニジニ
ル］エタンの調製） 表題化合物を、ピペラジンの代わりにジアミノエタンを用いて実施例２に従っ
て調製した。純粋な化合物の収率＝４７％。
【００８７】 （実施例２１ １，２−ジ−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トイル）グアニジニル］
エタンの調製） 表題化合物を、ピペラジンの代わりにジアミノエタンを用いて実施例３に従っ
て調製した。純粋な化合物の収率＝８８％。
【００８８】 （実施例２２ Ｎ−［（Ｎ’，Ｎ’’−ジ−ｐ−トイル）アミジノ］グルコサ
ミンの調製） １．０ｍｍｏｌの塩酸グルコサミンをＤＭＦ（２０ｍｌ）中に懸濁し、そして
１．１ｍｍｏｌのジイソプロピルエチルアミンを添加した。０．５時間後、１．
０ｍｍｏｌの１，３−ジ−トイルカルボジイミドを添加した。この反応混合物を
、室温で一晩攪拌した。沈殿物を、濾過によって取り出し、そして１ｍｌのＤＭ
Ｆで洗浄した。濾液に０．１ｍｌの濃ＨＣｌを添加した。次いで、生成物を、Ｄ
ＭＦ溶液からエチルエーテルを用いて沈殿させた。純粋な化合物の収率＝６５％
。
【００８９】 （実施例２３ ４−（４−クロロフェニル）−１−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−ト
イル）アミジノ］−４−ヒドロキシピペリジンの調製） 表題化合物をトリプトファンベンジルエステルヒドロクロリドの代わりに４−
（４−クロロ）−４−ヒドロキシピペリジンヒドロクロリドを用いて実施例１０
に従って調製した。
【００９０】 （実施例２４ １−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トイル）アミジノ］−４−（トラ
ンス−１’−シンナミル）ピペリジン β−シクロデキストリン複合体の処方） ５ｍｍｏｌの実施例８の化合物を、８０ｍｌの水中５ｍｍｏｌ β−シクロデ
キストリンの攪拌沸騰溶液中に溶解した。この溶液を冷却し、そして凍結乾燥し
た。この凍結乾燥複合体は、水および生理食塩水に室温で可溶性であった。
【００９１】 （実施例２５ １−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トイル）アミジノ］−４−（トラ
ンス−１’−シンナミル）ピペリジン デキストリン複合体の処方） ５ｍｍｏｌの実施例８の化合物を、８０ｍｌの水中２ｇのデキストリンの攪拌
沸騰溶液中に溶解した。この溶液を、１２０℃で噴霧乾燥した。得られた粉末は
、水および生理食塩水に室温で可溶性であった。
【００９２】 （実施例２６ ヒト腫瘍細胞株に対するインビトロ活性） ＫＤＳシリーズは、シンナリジン（現在、臨床的に使用され、そして神経ペプ
チドであるサブスタンスＰのアンタゴニストとして作用する薬物）の分子鋳型に
基づく新規な低分子量合成有機化合物の集団である。疼痛の伝達におけるその役
割に加えて、サブスタンスＰは、胃腸の平滑筋の収縮を引き起こし、そして炎症
応答および免疫応答を調節するように機能する。また、最近の報告では、肺（Ｃ
ｕｔｔｉｔｔａ，Ｆ．ら，Ｎａｔｕｒｅ ３１６：８２３（１９８５）；Ｍｏｏ
ｄｙ，Ｔ．Ｗ．ら，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．３７：１０５（１９８５）；Ｓｅｔｈｉ
，Ｔ．ら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５２：２７３７ｓ（１９９２）；Ｓｉｅｇｆ
ｒｉｅｄ，Ｊ．Ｍ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：８５９６（１９９４
）；Ｈｅｎｎｉｇ，Ｉ．Ｍ．ら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ６１：７８６（１
９９５）；Ｔａｌｌｅｔｔ，Ａ．ら，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ １７：６６５（１９９
６））、膵臓（Ｈｅｎｎｉｇ，Ｉ．Ｍ．ら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ６１：
７８６（１９９５）；Ｂｒｕｃｋｎｅｒ，Ｈ．Ｗ．ら，Ｐｒｏｃ．Ａｎｎ．Ｍｅ
ｅｔ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．３４：Ａ１１５９ １９９３
（１９９３））、卵巣（Ｓｋｒａｂａｎｅｋ，Ｐ．ら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｔｈ
ｏｌ．３３：１６０（１９８０）；Ｊｅｋｕｎｅｎ，Ａ．Ｐ．ら，Ｐｒｏｃ．Ａ
ｎｎ．Ｍｅｅｔ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．３３：Ａ５１６
１９９２（１９９２））、および前立腺（Ｐｉｎｓｋｉ，Ｊ．ら，Ｉｎｔ．Ｊ．
Ｃａｎｃｅｒ ５５：９６３（１９９３）；Ｈａｎ，Ｋ．ら，Ｐｒｏｓｔａｔｅ
３１：５３（１９９７）；Ｗａｓｉｌｅｎｋｏ，Ｗ．Ｊ．ら，Ｐｒｏｓｔａｔ
ｅ ３０：１６７（１９９７）；Ｎａｇａｋａｗａ，Ｏ．ら，Ｃａｎｃｅｒ Ｌ
ｅｔｔ．１３３：２７（１９９８））の癌がサブスタンスＰおよび神経ペプチド
の関連するファミリーに対するレセプターを発現し、そして細胞生存を促進し、
そして増殖を誘導するためにこれらの因子を利用するようであることが示唆され
ている。
【００９３】 シンナリジンのインビトロおよびインビボの殺腫瘍性活性に基づいて、第二世
代の抗癌剤が、シンナリジンを分子鋳型として用いて合成されてきた。これらの
化合物は、インビトロの細胞傷害性スクリーニングに供されてきた。
【００９４】 今日まで、このシリーズの３１の異なるアナログは、培養系で増殖させたヒト
前立腺癌、膵臓癌および乳癌の細胞株に対するそれらの細胞傷害性について試験
されてきた。これらの実験において、試験化合物を添加する２４時間前に、細胞
を、４００細胞／ウェルで播種した。９５％空気、５％ＣＯ2の加湿雰囲気下、
３７℃で、毎日培地交換して細胞を７日間増殖させた。細胞傷害性を、Ｃｅｌｌ
Ｔｉｔｅｒ ９６ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ
（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を用いて評価した。このアッセイに
おいて、ＭＴＳ−テトラゾリウムの代謝的に活性な細胞による変換により、安定
な呈色した化合物が生じ、この化合物は、４９０ｎｍで分光光度的に測定され得
る。
【００９５】 細胞傷害性を、高ナノモル濃度から低マイクロモル濃度の範囲において３つの
腫瘍型全てにおいて観察した（表１）。前立腺癌および膵臓癌の両方が、概して
化学療法に耐性であると報告されているので、この観察は特に重要である。さら
に、これらのＫＤＳシリーズ化合物の細胞傷害性活性は、広範に臨床的に使用さ
れている３つの化学療法剤、ドキソルビシン、エトポシドおよびビンブラスチン
の細胞傷害性活性に匹敵した。
【００９６】
【表１】 表１に示したデータは、７つの化合物が、ヒト腫瘍（ホルモン非依存性前立腺癌
細胞株ＤＵ１４５、乳癌細胞株ＨＳ５７８Ｔ、および膵臓癌細胞株ＨＳ７６６Ｔ
を含む）の範囲に対して有意な細胞傷害性活性を有することを示す。
【００９７】 別々の実験において（図１）、正常ヒト内皮細胞株（ＡＨ−９）およびヒト前
立腺癌細胞（ＤＵ１４５）を、漸増濃度の実施例８の化合物に７日間曝した。実
施例８の化合物が、有意な細胞傷害性活性を引き起こした癌細胞（３．４μＭの
ＥＣ50）とは対照的に、ＡＨ−９細胞は、薬物の効果に耐性であった（９５μＭ
のＥＣ50）。これらのデータは、このシリーズの化合物が癌細胞を選択的に標的
化することを示唆する。
【００９８】 （実施例２７ インビボ効力） インビトロでの細胞傷害性研究の結果に基づいて、２つのインビボ腫瘍モデル
において評価するために、実施例８の化合物を選択した。この化合物は、マウス
の腎嚢下において増殖させた膵臓癌細胞株および前立腺癌細胞株に対して試験し
た場合に、有意な抗腫瘍活性を示し、明らかな毒性なく、腫瘍増殖の９５％を超
える阻害を生じた。この化合物はまた、ヒト前立腺癌異種移植片を有するヌード
マウスに投与した場合に活性であった。
【００９９】 （インビボ腎嚢下アッセイ） ヒト癌細胞を、限定した時間にわたり、免疫コンピテントマウスの腎嚢下で増
殖させ得、ここで、このヒト癌細胞は、マウスの免疫系による検出を免れ得る。
従って、腎嚢下アッセイは、インビボでの腫瘍細胞の増殖に対する薬物の効果を
研究するための便利な系を提供する（Ｂｏｇｄｅｎ，Ａ．Ｅ．ら，Ｅｘｐ．Ｃｅ
ｌｌ Ｂｉｏｌ．４７：２８１（１９７９））。簡潔には、体重１８〜２０ｇの
雌性ＢＤＦマウスを麻酔し、そして左の腎臓を体外に出し、そして腫瘍細胞を移
植するために腎嚢に小さな切り込みを入れる。約１×１０6のヒト前立腺癌細胞
（ＤＵ１４）または膵臓癌細胞（ＨＳ７６６Ｔ）を、フィブリノーゲンをゼリー
状にしたペレットとして調製し（Ｓｔｒａｔｔｏｎ，Ｊ．Ａ．ら，Ｇｙｎｅｃｏ
ｌ．Ｏｎｃｏｌ．１９：３３６（１９８４）；Ｓｔｒａｔｔｏｎ，Ｊ．Ａ．ら，
Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．３０：４１６（１９８８））、そして腎嚢の下に
移植した。実施例８の化合物を、移植したその日から始めて毎日腹腔内注射する
ことにより、５日間投与した。最後の注射から１日後、動物を屠殺し、そして腫
瘍容積を測定した。腫瘍増殖を、処置後のインプラントサイズから最初のインプ
ラントサイズを差し引くことにより決定した（Ｓｔｒａｔｔｏｎ，Ｊ．Ａ．ら，
Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．１９：３３６（１９８４）；Ｓｔｒａｔｔｏｎ，
Ｊ．Ａ．ら，Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．３０：４１６（１９８８））。これ
らの実験において、実施例８の化合物は、動物の両方のセットにおいて用量依存
的かつ高度に有意な腫瘍増殖阻害を生じた（図２Ａおよび２Ｂ）。高用量（２５
ｍｇ／ｋｇ）の実施例８の化合物で処置した動物における全身毒性の証拠はなく
、そして腫瘍は、きわめて小さくなり、そしていくらかの場合には、検出できな
かった。
【０１００】 （ＤＵ１４５前立腺癌を有する無胸腺マウスの抗腫瘍活性） ＤＵ１４５腫瘍細胞を、雄性ヌードマウスの側腹部に皮下注射した（０日目）
。触知可能な腫瘍が１４日以内に発生し、この時点で、動物を、実施例８の化合
物またはコントロールビヒクルのいずれかを毎日腹腔内注射して、２週間にわた
り処置した。２日ごとに腫瘍を測定し、そして腫瘍の容積を以下の式を用いて計
算した： 腫瘍容積＝長さ×（幅）×０．４ 研究の終わりに、コントロールマウスの腫瘍は、サイズがほぼ３倍になっていた
。対照的に、１２．５ｍｇ／ｋｇ／日の実施例８の化合物で処置したマウスで増
殖した腫瘍は、増殖しておらず、そしてコントロールマウスで増殖した腫瘍より
有意に小さかった（図３）。
【０１０１】 （作用機構） ＫＤＳシリーズの化合物を、これらが神経ペプチドの作用をブロックすること
によってアポトーシスを誘導し、故に細胞減少活性を示すという仮説に基づいて
、設計した。この仮説を試験するために、ヒト前立腺癌細胞を、実施例８の化合
物に曝露し、そしてアポトーシスの証拠について試験した。３部分の証拠が、こ
れらの化合物によって誘導される細胞傷害性におけるアポトーシスの役割を強く
支持する。第１に、実施例８の化合物を用いて処理された癌細胞の、末端デオキ
シヌクレオチドトランスフェラーゼ媒介ｄＵＴＰビオチンニック末端標識（ＴＵ
ＮＥＬ）を用いたフローサイトメトリー分析によって、アポトーシスに特徴的な
ＤＮＡ断片化のパターンが明らかになった。第２に、隔離された（ｓｅｑｕｅｓ
ｔｅｒｅｄ）蛍光カチオンＪＣ−１のＦＡＣＳ分析によって測定された場合のミ
トコンドリア膜貫通電位が、実施例８の化合物に曝露された癌細胞において減少
された。第３に、処置された細胞のウェスタンブロットにより、ｃａｓｐａｓｅ
３前酵素（細胞死のエフェクター）の酵素的切断および活性化が明らかになっ
た。
【０１０２】 （ＤＮＡ断片化） ＴＵＮＥＬアッセイは、フローサイトメトリーを用いてＤＮＡ断片化を調べ、
ヨウ化プロピジウムを用いて測定された場合、細胞の全核ＤＮＡ含量と比較した
、蛍光ｄＵＴＰで標識されたＤＮＡを検出する。代表的な実験を、図４Ａ〜４Ｃ
に示す。ヒトＨＳ５７８Ｔ乳癌細胞を、１２．５μＭまたは２５μＭのいずれか
の実施例８の化合物を用いて２４時間処理した。細胞がアポトーシスを引き起こ
す場合、ＤＮＡ断片化は、比較的インタクトな核で生じ、ヨウ化プロピジウムに
よる安定な染色（ｙ軸）によってより高い蛍光強度（ｘ軸）を生じる。壊死によ
る死を引き起こす細胞は、一般的に、核分解に関して低い指標のヨウ化プロピジ
ウム（ＰＩ）染色を示す。
【０１０３】 （ミトコンドリア膜電位に対する実施例８の化合物の効果） ミトコントリア膜の脱分極は、アポトーシスの初期事象である。近年の研究に
より、アポトーシスの誘導の際、ミトコンドリアは荷電したカチオンを隔離する
能力を失い、そしてｃａｓｐａｓｅアクチベータータンパク質であるチトクロム
ｃを内部貯蔵から放出するということが示された（Ｋｌｕｃｋ，Ｒ．Ｍ．ら、Ｓ
ｃｉｅｎｃｅ ２７５：１１３２（１９９７）；Ｙａｎｇ，Ｊ．ら、Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ ２７５：１１３２（１９９７））。ミトコンドリア機能におけるこれらの
初期の変化は、蛍光カチオンであるＪＣ−１（これは、健康な細胞のミトコンド
リアに隔離される場合に赤色を発光するか、または細胞質に局在する場合に緑色
を発光する）を用いて検出され得る。アポトーシスを引き起こす細胞は、ミトコ
ンドリアにＪＣ−１を隔離せず、フローサイトメトリーによって分析される場合
、緑色蛍光を発光する。
【０１０４】 ヒト乳癌細胞（ＨＳ５７８−Ｔ）および前立腺癌細胞（ＤＵ１４５）を、２５
μＭの実施例８の化合物に、種々の長さの時間で曝露した。両細胞株は、赤色蛍
光に対する緑色蛍光の時間依存性増加によって示されるように、ミトコンドリア
画分中にＪＣ−１を隔離する能力を失った（図５Ａ〜５Ｆ）。これらの実験結果
をより良く定量するために、スキャンを象限に分けた。時間０において、９０％
より多い色素が、乳癌細胞および前立腺癌細胞の両方のミトコンドリアに局在し
た。薬物曝露の５時間後までに、前立腺細胞および***細胞由来のミトコンドリ
アは、それぞれ、３３％のみの色素、および２２％のみの色素を含んだ。
【０１０５】 （Ｃａｓｐａｓｅ−３活性化） 細胞がアポトーシスを引き起こすように誘導される場合、細胞死のエフェクタ
ーであるｃａｓｐａｓｅ−３（ＣＰＰ−３２）が、タンパク質分解性酵素によっ
て切断され、そして活性化される。２５μＭの実施例８の化合物に曝露された乳
癌細胞の細胞質画分のウエスタンブロット分析により、プロセシングされたｃａ
ｓｐａｓｅ−３（活性化ｃａｓｐａｓｅ−３）の時間依存性増加が明らかになり
、薬物曝露の９０分後にピークの効果が生じた（図６）。
【０１０６】 ＤＮＡ断片化、ミトコンドリア透過性における変化、ならびにｃａｓｐａｓｅ
−３の切断および活性化は、アポトーシスが主な機構（この機構を介して、ＫＤ
Ｓシリーズの化合物が、その抗腫瘍効果を誘導する）であるという強制的な証拠
を提供する。これらのデータに基づいて、これらの化合物が、１つ以上の神経ペ
プチドレセプターを介して媒介される細胞生存シグナルをブロックすることが考
えられる。
【０１０７】 （実施例２８ マウスホルマリン試験疼痛モデル） ホルマリン試験を、標準的な手順（Ｈｕｎｓｋａａｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃ
ｉ．Ｍｅｔｈ．１４：６９−７６（１９８５）を用いて実行した。マウス（雄Ｃ
Ｆ−１、２０〜２５ｇ）を、Ｐｌｅｘｉｇｌａｓｓ瓶に少なくとも１時間おいて
、環境に適応させた。
【０１０８】 これらの動物は、５〜５０ｍｇ／ｋｇ（経口）の試験薬物か、または適切な体
積のビヒクル（通常の生理食塩水）のいずれかを受けた。経口投与の３０分後、
マウスに、ホルマリン（２０μｌの生理食塩水中の２．５％ホルムアルデヒド溶
液）を右後肢の背表面に注射した。マウスを、ホルマリン注射後１時間、５分間
間隔で行動について観察した。
【０１０９】 全ての実験を参照のこと、盲様式で実施した。ホルマリン応答の後期を、ホル
マリン注射の１０〜５０分後からリッキング（ｌｉｃｋｉｎｇ）／バイティング
（ｂｉｔｉｎｇ）に関して測定した。群の間の差異を、一元分散の分析（ＡＮＯ
ＶＡ）によって分析した。０．０５以下のＰ値を、有意とみなした。ホルマリン
応答の後期におけるリッキング／バイティング時間の減少は、慢性疼痛の減少の
指標と考えられる。
【０１１０】 （結果） これらの結果を、図７および図８に示す。１−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル
）グアニル］−４−（トランス−１’−シンナミル）ピペラジンおよび１，２−
ジ−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トイル）グアニジニル］エタンの両方は、ホルマリ
ン疼痛モデルのマウスにおける経口投与後のリッキング時間の時間依存性減少を
もたらした。この効果は、試験される動物の一般的な行動に影響を与えなかった
用量で観察された。これらの観察により、慢性疼痛の処置に関するこれらの化合
物の有用性が指示される。
【０１１１】 ここで本発明を完全に記載してきたが、同様のことが、本発明の範囲または本
発明の任意の実施形態に影響を与えることなく、条件、処方および他のパラメー
ターの幅および等価な範囲内で実施され得ることが、当業者に理解される。本明
細書中に引用される全ての特許、特許出願および刊行物は、その全体が、本明細
書中に参考として完全に援用される。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、正常なヒト内皮細胞（ＡＨ−９）およびヒト前立腺癌細胞（ＤＵ１４
５）に対する実施例８の化合物の効果を比較するグラフである。細胞は、指示さ
れた濃度で数日間この化合物に曝露された。細胞毒性をＭＴＳアッセイを使用し
て評価した。
【図２Ａ】 図２Ａは、腎臓下（ｓｕｂ−ｒｅｎａｌ）カプセルアッセイを使用してＢＤＦ
／１マウスにおけるヒト前立腺癌に対する実施例８の化合物（１−［（Ｎ，Ｎ’
−ジ−ｐ−トリル）アミジノ］−４−（トランス−１’−シンナミル）ピペリジ
ン）の効果を示す棒グラフである。
【図２Ｂ】 図２Ｂは、腎臓下カプセルアッセイを使用してＢＤＦ／１マウスにおけるヒト
膵臓癌に対する実施例８の化合物の効果を示す棒グラフである。
【図３】 図３は、ＢＡＬＢ／Ｃ／ＮＵマウスにおけるヒト前立腺癌異種移植片（ｘｅｎ
ｏｇｒａｐｈ）に対する、０ｍｇ／ｋｇの用量（黒丸）および１２．５ｍｇ／ｋ
ｇの用量（白丸）における、実施例８の化合物の効果を示すグラフである。
【図４】 図４Ａ〜４Ｃは、ＨＳ５７８−Ｔ乳癌細胞に対する実施例８の化合物の効果を
示す。細胞を、２４時間、０μＭ（図４Ａ）、１２．５μＭ（図４Ｂ）または２
５μＭ（図４Ｃ）でこの化合物に曝露し、ＤＮＡフラグメント化の程度を、ＴＵ
ＮＥＬアッセイを使用してフローサイトメトリーによって測定した。
【図５】 図５Ａ〜５Ｃは、ヒト乳癌細胞（ＨＳ５７８−Ｔ）に対する実施例８の化合物
の効果を示す。ミトコンドリア膜脱分極を、カチオンＪＣ−１の蛍光によって測
定してフローサイトメトリーによって評価した。細胞を２５μＭの化合物に曝露
し、そして蛍光を０時間（図５Ａ）、２時間（図５Ｂ）および５時間（図５Ｃ）
で測定した。 図５Ｄ〜図５Ｆは、ヒト前立腺癌細胞（ＤＵ１４５）に対する実施例８の化合
物の効果を示す。ミトコンドリア膜脱分極を、カチオンＪＣ−１の蛍光によって
測定してフローサイトメトリーによって評価した。細胞を２５μＭの化合物に曝
露し、そして蛍光を０時間（図５Ｄ）、２．５時間（図５Ｅ）および４．５時間
（図５Ｆ）で測定した。
【図６】 図６は、２５μＭの実施例８の化合物に曝露された、ヒト乳癌細胞（ＨＳ５７
８−Ｔ）におけるカスパーゼ３の活性化を示す免疫ブロットである。細胞を０分
、３０分、６０分、１５０分および２４０分の処置についてこの化合物に暴露し
、ピーク活性は、薬物添加の９０分後に生じた。
【図７】 図７は、マウスホルマリン試験における後期段階の疼痛に対する、ビヒクルコ
ントロールと比較した１０ｍｇ／ｋｇ（／／／）、２０ｍｇ／ｋｇ（≡）、およ
び３０ｍｇ／ｋｇ（＼＼＼）の経口投与された１，２−ジ−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−
ｐ−トリル）グアニジル］エタンの効果を示す棒グラフである。平均値間の差は
、ＡＮＯＶＡでＰ＜０．０５で有意であった。３０ｍｇ／ｋｇ対コントロールビ
ヒクルは、ポスト−ｈｏｃ Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｕｅｌｓ試験でＰ＜０．０５で有
意であった。
【図８】 図８は、マウスホルマリン試験における後期段階の疼痛に対する、ビヒクルコ
ントロールと比較した５ｍｇ／ｋｇ（／／／）、１０ｍｇ／ｋｇ（≡）、３０ｍ
ｇ／ｋｇ（＼＼＼）および５０ｍｇ／ｋｇ（｜｜）の経口投与された１−［（Ｎ
，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）グアニジル］−４−（トランス−１’−シンナミル（
ｃｉｎａｍｍｙｌ））ピペリジンの効果を示す棒グラフである。平均間の有意な
差はＡＮＯＶＡでＰ＜０．０１である。３０ｍｇ／ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇは
、ポスト−ｈｏｃ Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｕｅｌｓ試験でＰ＜０．０５でコントロー
ルビヒクルと異なる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/405 Ａ６１Ｋ 31/405 ４Ｃ２０４ 31/428 31/428 ４Ｃ２０６ 31/445 31/445 31/4453 31/4453 31/451 31/451 31/495 31/495 31/7008 31/7008 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 43/00 １０５ 43/00 １０５ Ｃ０７Ｄ 207/50 Ｃ０７Ｄ 207/50 209/16 209/16 209/20 209/20 211/14 211/14 211/52 211/52 211/64 211/64 277/82 277/82 295/12 295/12 Ａ Ｚ Ｃ０７Ｈ 15/04 Ｃ０７Ｈ 15/04 Ｇ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ギー， ケルビン アメリカ合衆国 カリフォルニア 92612， アーバイン， アーレイ コート 47 Ｆターム(参考） 4C033 AE13 AE17 AE20 4C054 AA02 CC03 DD01 EE01 FF04 FF11 FF24 FF31 4C057 AA17 AA18 CC03 DD01 JJ13 4C069 AA23 BC24 4C086 AA01 AA02 BC07 BC13 BC21 BC34 BC50 BC84 EA02 MA01 MA04 NA14 ZB21 ZB26 4C204 BB01 CB03 DB14 DB19 EB02 FB01 GB01 4C206 AA01 AA02 HA31 MA01 MA04 NA14 ZB21 ZB26

Claims (39)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 動物被験体における癌の処置のための方法であって、該方法
    は、このような処置が必要な該動物に、有効量の以下式Ｉの化合物： 【化１】 ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩およびエステルを投与する工程を包含し
    、ここで、 Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、 （ａ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アシルアミド、
    チオール、アジド、ホルミル、カルボキシ、カルボニルアミド、ならびに （ｂ）アリール、縮合アリール、炭素環式、複素環式、ヘテロアリール、アルキ
    ル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリー
    ルアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロア
    リールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アシルオキ
    シ、アルコキシ、アルキルチオール、アルコキシアルキル、およびアルキルチオ
    アルキルからなる群から選択され、これらの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シ
    アノ、メトキシ、アミノ、ニトロ、アシルアミド、チオール、アジド、ホルミル
    、カルボキシおよびカルボニルアミドからなる群から独立して選択される、１以
    上の置換基によって必要に応じて置換され； Ｒ3は、以下： 【化２】 および２−アミノ糖からなる群から選択され、該２−アミノ糖は、アルキルまた
    はアルキノールからなる群から独立して選択される１個以上の置換基によって必
    要に応じて置換され、かつ２−アミノ窒素上で置換され、 ここで、Ｚは、（Ｃ1-6）アルキレン基であり、該（Ｃ1-6）アルキレン基は、
    （ａ）水素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アシルアミド、チオール、
    アジド、ホルミル、カルボキシ、カルボニルアミド、ならびに （ｂ）アリール、縮合アリール、炭素環式、複素環式、ヘテロアリール、アルキ
    ル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリー
    ルアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロア
    リールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アシルオキ
    シ、アルコキシ、アルキルチオール、アルコキシアルキル、およびアルキルチオ
    アルキルからなる群から独立して選択される、１個以上の置換基によって必要に
    応じて置換され、これらの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、
    アミノ、ニトロ、アシルアミド、チオール、アジド、ホルミル、カルボキシおよ
    びカルボニルアミドからなる群から独立して選択される、１個以上の置換基によ
    って必要に応じて置換され； Ｒ4は、 （ａ）水素、ならびに （ｂ）アリール、縮合アリール、炭素環式、複素環式、ヘテロアリール、アルキ
    ル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリー
    ルアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロア
    リールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ
    アルキル、およびアルキルチオアルキル、ＣＯＲ、ＣＯ2ＲおよびＣＯＮＲxＲy
    からなる群から選択され、これらの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メ
    トキシ、アミノ、ニトロ、アシルアミド、チオール、アジド、ホルミル、カルボ
    キシおよびカルボニルアミドからなる群から選択される１個以上の置換基によっ
    て必要に応じて置換され、ここで、Ｒ、ＲxおよびＲyは、水素、アリール、縮合
    アリール、炭素環式、複素環式、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アル
    キニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルキル、アリ
    ールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリー
    ルアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクロアルキルおよびヘテロシクロア
    ルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲxおよびＲyは、一緒にな
    って複素環を形成し、該複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、
    アミノ、ニトロ、アシルアミド、チオール、アジド、ホルミル、カルボキシおよ
    びカルボニルアミドからなる群から独立して選択される１個以上の置換基によっ
    て、必要に応じて置換され； Ｒ5およびＲ6は、各々、０〜４個の置換基であり、そして （ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アシルアミド、チオー
    ル、アジド、ホルミル、カルボキシ、カルボニルアミド、ならびに （ｂ）アリール、縮合アリール、炭素環式、複素環式、ヘテロアリール、アルキ
    ル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリー
    ルアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロア
    リールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アシルオキ
    シ、アルコキシ、アルキルチオール、アルコキシアルキル、およびアルキルチオ
    アルキルからなる群から独立して選択され、これらの各々は、ハロゲン、ヒドロ
    キシ、シアノ、メトキシ、アミノ、ニトロ、アシルアミド、チオール、アジド、
    ホルミル、カルボキシおよびカルボニルアミドからなる群から独立して選択され
    る、１個以上の置換基によって必要に応じて置換され； Ｒ7は、 （ａ）水素、ならびに （ｂ）アリール、縮合アリール、炭素環式、複素環式、ヘテロアリール、アルキ
    ル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、ア
    リールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールア
    ルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロ
    アルキル、ヘテロシクロアルキル、ＣＯＲ、ＣＯ2ＲおよびＣＯＮＲxＲyからな
    る群から選択され、これらの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ
    、アミノ、ニトロ、アシルアミド、チオール、アジド、ホルミル、カルボキシお
    よびカルボニルアミドからなる群から独立して選択される１個以上の置換基によ
    って必要に応じて置換され、ここで、Ｒ、ＲxおよびＲyは、水素、アリール、縮
    合アリール、炭素環式、複素環式、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、ア
    ルキニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルキル、ア
    リールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリ
    ールアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクロアルキルおよびヘテロシクロ
    アルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲxおよびＲyは、一緒に
    なって複素環を形成し、該複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ
    、アミノ、ニトロ、アシルアミド、チオール、アジド、ホルミル、カルボキシお
    よびカルボニルアミドからなる群から独立して選択される１個以上の置換基によ
    って、必要に応じて置換され； Ｒ8は、アリール、縮合アリール、炭素環式、複素環式、ヘテロアリール、ア
    ルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ア
    リールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテ
    ロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ
    アルキル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルチオール、アルコキシアルキル
    およびアルキルチオアルキルからなる群より選択され、この各々は、必要に応じ
    て、（ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、アミノ、ニトロ、アシル
    アミド、チオール、アジド、ホルミル、カルボキシ、カルボニルアミドならびに
    （ｂ）アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルコキシ
    カルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリールアルコキシカル
    ボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニ
    ル、ヘテロアリールカルボニルおよびヘテロアリールアルキルカルボニルからな
    る群より独立して選択される１つ以上の置換基によって置換され、該（ｂ）の各
    々は、必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、アミノ、ニト
    ロ、アシルアミド、チオール、アジド、ホルミル、カルボキシおよびカルボニル
    アミドからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基によって置換される
    ；あるいはＲ8は、以下： 【化３】 であり、ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、上記で規定され、そし
    てＹは（Ｃ1-6）アルキレン基であり、これは必要に応じて、（ａ）ハロゲン、
    ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アシルアミド、チオール、アジド、ホル
    ミル、カルボキシ、カルボニルアミドならびに（ｂ）アリール、縮合アリール、
    炭素環式、複素環式、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
    リールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールア
    ルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロ
    アルキル、ヘテロシクロアルキル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルチオー
    ル、アルコキシアルキルおよびアルキルチオアルキルからなる群より独立して選
    択される１つ以上の置換基で置換され、該（ｂ）の各々は、必要に応じて、ハロ
    ゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、アミノ、ニトロ、アシルアミド、チオー
    ル、アジド、ホルミル、カルボキシおよびカルボニルアミドからなる群より独立
    して選択される１つ以上の置換基で置換される； あるいは、Ｒ7およびＲ8は一緒に、ピロリジニル環またはピペリジニル環を形
    成し、これらは、必要に応じて、（ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ
    、ニトロ、アシルアミド、チオール、アジド、ホルミル、カルボキシ、カルボニ
    ルアミドならびに（ｂ）アリール、縮合アリール、炭素環式、複素環式、ヘテロ
    アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールア
    ルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアル
    ケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアル
    キル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルチオール、アルコキシアルキル、お
    よびアルキルチオアルキルからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基
    で置換され、該（ｂ）の各々は、必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ
    、メトキシ、アミノ、ニトロ、アシルアミド、チオール、アジド、ホルミル、カ
    ルボキシおよびカルボニルアミドからなる群より独立して選択される１つ以上の
    置換基で置換され； Ｒ9は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アシルアミ
    ド、チオール、アジド、ホルミル、カルボキシ、カルボニルアミドおよび以下： 【化４】 からなる群より選択され、ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、上記
    で規定され； Ｒ10は、（ａ）水素ならびに（ｂ）アリール、縮合アリール、炭素環式、複素
    環式、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル
    、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ
    アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテ
    ロシクロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、ＣＯＲ、ＣＯ 2 ＲおよびＣＯＮＲxＲyからなる群より選択され、該（ｂ）の各々は、必要に応
    じて、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、アミノ、ニトロ、アシルアミ
    ド、チオール、アジド、ホルミル、カルボキシおよびカルボニルアミドからなる
    群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで、Ｒ、Ｒxおよ
    びＲyは、水素、アリール、縮合アリール、炭素環式、複素環式、ヘテロアリー
    ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルキルチオア
    ルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロ
    アリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシク
    ロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され；ある
    いはＲxおよびＲyは、一緒に複素環を形成し、これは必要に応じて、ハロゲン、
    ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、アミノ、ニトロ、アシルアミド、チオール、ア
    ジド、ホルミル、カルボキシおよびカルボニルアミドからなる群より独立して選
    択される１つ以上の置換基で置換され；あるいは、Ｒ10は、 【化５】 であり、ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、上記で規定され；ｋは０
    または１であり、そしてＸは（Ｃ1-6）アルキレン基であり、これは必要に応じ
    て、（ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アシルアミド、チ
    オール、アジド、ホルミル、カルボキシ、カルボニルアミドならびに（ｂ）アリ
    ール、縮合アリール、炭素環式、複素環式、ヘテロアリール、アルキル、アルケ
    ニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニ
    ル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアル
    キニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アシルオキシ、アルコ
    キシ、アルキルチオール、アルコキシアルキルおよびアルキルチオアルキルから
    なる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、該（ｂ）の各々は
    、必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、アミノ、ニトロ、
    アシルアミド、チオール、アジド、ホルミル、カルボキシおよびカルボニルアミ
    ドからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換され； Ｒ11は、各存在で、［（ＣＨ2）j−Ｏ−］j、（ＣＨ2）j−Ｏ−（ＣＨ2）j−
    Ｏ−（ＣＨ2）jおよび［（ＣＨ2）j−Ｎ（Ｒ7）−］j−［（ＣＨ2）j−Ｏ−］j
    からなる群より独立して選択され、ここで、ｊは、各存在で、独立して０、１、
    ２、３、４、５または６であるが、ただし、隣接している２つの酸素は存在しな
    い、方法。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の方法であって、ここで前記化合物が、以下
    ： １−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）アミジノ］−４−メチル−ピペリジン、 １−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）アミジノ］ピペリジン、 １，４−ジ−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）アミジノ］ピペリジン、 １−アミノ−４−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）グアニジニル］ブタン、 １，４−ジ−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）グアニジニル］ブタン、 （Ｓ）−（＋）−１−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）グアニジニル］−１−フ
    ェニルエタン、 （Ｒ）−（＋）−１−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）グアニジニル］−１−フ
    ェニルエタン、 １−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）アミジノ］−４−（ｔｒａｎｓ−１’−シ
    ンナミル）ピペリジン、 １−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）グアニジニル］−２−（３−インドリル）
    エタン、 ベンジル２−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）グアニジニル］−３−（３−イン
    ドリル）プロピオネート、 メチル２−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）グアニジニル］−３−（３−インド
    リル）プロピオネート、 （Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）グアニジニルシクロヘキサン、 １−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）グアニジニル］ピロリジン、 ４−シアノ−１−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）アミジノ］−４−フェニルピ
    ペリジン、 １，１２−ジ−［Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）グアニジニル］−４，９−ジオキ
    サ−ドデカン、 ７，１６−ジ−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）アミジノ］−１，４，１０，１
    ３−テトラオキサ−７，１６−ジアザシクロオクタデカン、 ２−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）グアニジニル］ベンゾチアゾール、 メチル２−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）グアニジニル］−４−メチルバレレ
    ート、 メチル２−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）グアニジニル］−４−メチルチオブ
    チレート、 １−アミノ−２−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）グアニジニル］エタン、 １，２−ジ−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）グアニジニル］エタン、 Ｎ−［（Ｎ’，Ｎ’’−ジ−ｐ−トリル）アミジノ］グルコサミン、および ４−（４−クロロフェニル）−１−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）アミジノ］
    −４−ヒドロキシピペリジン、 からなる群から選択される、方法。
  3. 【請求項３】 Ｒ3が−Ｎ（Ｒ7）−Ｒ8である、請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 Ｒ3が−Ｎ（Ｒ7）−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｏ−（Ｃ
    Ｈ2）m−Ｒ9である、請求項１に記載の方法。
  5. 【請求項５】 Ｒ3が、 【化６】 である、請求項１に記載の方法。
  6. 【請求項６】 Ｒ3が、 【化７】 である、請求項１に記載の方法。
  7. 【請求項７】 Ｒ3が、２−アミノ窒素上に置換される、必要に応じて置換
    された２−アミノ糖である、請求項１に記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記癌が、癌腫である、請求項１に記載の方法。
  9. 【請求項９】 請求項８に記載の方法であって、前記癌腫が、以下：腺癌、
    腺房細胞腺癌、副腎皮質細胞癌、腺胞細胞癌、未分化癌、類基底細胞癌、基底細
    胞癌、細気管支癌、気管支原生癌、腎腺癌、胎生期癌、類内膜癌、線維層板肝細
    胞癌、濾胞状癌、巨細胞癌、肝細胞癌、表皮内癌、上皮内癌、軟髄膜癌、髄様癌
    、黒色癌、髄膜癌腫症、中腎腫、燕麦細胞癌、前立腺癌、鱗状細胞癌、汗腺癌、
    移行上皮癌、および管状腺細胞癌 からなる群から選択される、方法。
  10. 【請求項１０】 前記癌が肉腫である、請求項１に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 請求項１０に記載の方法であって、ここで前記肉腫が、以
    下：エナメル上皮肉腫、砂状石灰化を伴う髄膜腫、ブドウ状肉腫、子宮内膜間質
    部肉腫、ユーイング肉腫、線維束状肉腫、巨細胞肉腫、顆粒球性肉腫、免疫芽球
    性リンパ腫、皮質近接部骨原性肉腫、カポジ肉腫、白血球性肉腫（白血病）、リ
    ンパ性肉腫（リンパ肉腫）、髄様肉腫、骨髄性肉腫（顆粒球性肉腫）、骨原性肉
    腫、骨膜性骨肉腫、細網肉腫、円形細胞肉腫、紡錘細胞肉腫、滑膜肉腫、および
    毛細血管拡張性肉腫、 からなる群から選択される、方法。
  12. 【請求項１２】 前記癌が、リンパ腫である、請求項１に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 前記リンパ種が、ホジキン病、リンパ球性リンパ腫、およ
    びびまん性リンパ腫からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 前記リンパ球性リンパ腫が、バーキットリンパ腫、ＮＰＤ
    Ｌ、ＮＭＬおよびＮＨからなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 前記癌が、固形腫瘍である、請求項１に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 前記固形腫瘍が、***固形腫瘍、脳固形腫瘍、卵巣固形腫
    瘍、子宮固形腫瘍、前立腺固形腫瘍、皮膚固形腫瘍、結腸直腸固形腫瘍、腎臓固
    形腫瘍、神経内分泌固形腫瘍、膵臓固形腫瘍および肺固形腫瘍からなる群から選
    択される、請求項１５に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 動物被験体における疼痛を処置、予防または改善するため
    の方法であって、このような処置、予防または改善を必要とする該動物に、有効
    量の式Ｉ： 【化８】 の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩およびエステルを投与する工程を
    包含する方法であって、 この式において、 Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、（ａ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ
    、アミノ、ニトロ、アシルアミド、チオール、アジド、ホルミル、カルボキシ、
    カルボニルアミドならびに（ｂ）アリール、縮合アリール、炭素環式、複素環式
    、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ア
    リールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリ
    ールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシ
    クロアルキル、アシロキシ、アルコキシ、アルキルチオール、アルコキシアルキ
    ルおよびアルキルチオアルキル、からなる群から選択され、該群の各々は、ハロ
    ゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、アミノ、ニトロ、アシルアミド、チオー
    ル、アジド、ホルミル、カルボキシおよびカルボニルアミドからなる群から独立
    して選択される１つ以上の置換基により必要に応じて置換され； Ｒ3は、 【化９】 およびアルキルまたはアルカノイルからなる群から独立して選択される１つ以上
    の置換基により必要に応じて置換されかつ２−アミノ窒素上で置換される２−ア
    ミノ糖、からなる群より選択され、 ここで、Ｚは、（Ｃ1-6）アルキレン基であり、該（Ｃ1-6）アルキレン基は、
    必要に応じて、（ａ）ハロゲン、ヒドロキ、シアノ、アミノ、ニトロ、アシルア
    ミド、チオール、アジド、ホルミル、カルボキシ、カルボニルアミドならびに（
    ｂ）アリール、縮合アリール、炭素環式、複素環式、ヘテロアリール、アルキル
    、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリール
    アルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリ
    ールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アシルオキシ
    、アルコキシ、アルキルチオール、アルコキシアルキルおよびアルキルチオアル
    キルからなる群から独立して選択される１以上の置換基によって置換され、これ
    らの各々は、必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、アミノ
    、ニトロ、アシルアミド、チオール、アジド、ホルミル、カルボキシおよびカル
    ボニルアミドからなる群から独立して選択される１以上の置換基によって置換さ
    れ； Ｒ4は、（ａ）水素ならびに（ｂ）アリール、縮合アリール、炭素環式、複素
    環式、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル
    、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ
    アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテ
    ロシクロアルキル、アルコキシアルキルおよびアルキルチオアルキル、ＣＯＲ、
    ＣＯ2ＲおよびＣＯＮＲxＲyからなる群から選択され、これらの各々は、必要に
    応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、アミノ、ニトロ、アシルア
    ミド、チオール、アジド、ホルミル、カルボキシおよびカルボニルアミドからな
    る群から選択される１以上の置換基によって置換され、ここで、Ｒ、Ｒxおよび
    Ｒyは、独立して、水素、アリール、縮合アリール、炭素環式、複素環式、ヘテ
    ロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルキ
    ルチオアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル
    、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアルキニル、カ
    ルボシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；ある
    いはＲxおよびＲyは、一緒になって複素環を形成し、該複素環は、必要に応じて
    、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、アミノ、ニトロ、アシルアミド、
    チオール、アジド、ホルミル、カルボキシおよびカルボニルアミドからなる群か
    ら独立して選択される１以上の置換基によって置換され； Ｒ5およびＲ6は、それぞれ、０〜４の置換基であり、そして（ａ）ハロゲン、
    ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アシルアミド、チオール、アジド、ホル
    ミル、カルボキシ、カルボニルアミドならびに（ｂ）アリール、縮合アリール、
    炭素環式、複素環式、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
    リールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールア
    ルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロ
    アルキル、ヘテロシクロアルキル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルチオー
    ル、アルコキシアルキルおよびアルキルチオアルキルからなる群から独立して選
    択され、これらの各々は、必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メト
    キシ、アミノ、ニトロ、アシルアミド、チオール、アジド、ホルミル、カルボキ
    シおよびカルボニルアミドからなる群から独立して選択される１以上の置換基に
    よって置換され； Ｒ7は、（ａ）水素ならびに（ｂ）アリール、縮合アリール、炭素環式、複素
    環式、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキ
    ル、アルキルチオアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリール
    アルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリ
    ールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＣＯＲ、ＣＯ 2 ＲおよびＣＯＮＲxＲyからなる群から選択され、これらの各々は、必要に応じ
    て、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、アミノ、ニトロ、アシルアミド
    、チオール、アジド、ホルミル、カルボキシおよびカルボニルアミドからなる群
    から独立して選択される１以上の置換基によって置換され、ここで、Ｒ、Ｒxお
    よびＲyは、水素、アリール、縮合アリール、炭素環式、複素環式、ヘテロアリ
    ール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルキルチオ
    アルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテ
    ロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシ
    クロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され；あ
    るいは、ＲxおよびＲyは、一緒になって、複素環を形成し、該複素環は、必要に
    応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、アミノ、ニトロ、アシルア
    ミド、チオール、アジド、ホルミル、カルボキシおよびカルボニルアミドからな
    る群から独立して選択される１以上の置換基によって置換され； Ｒ8は、アリール、縮合アリール、炭素環式、複素環式、ヘテロアリール、ア
    ルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ア
    リールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテ
    ロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ
    アルキル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルチオール、アルコキシアルキル
    およびアルキルチオアルキルからなる群から選択され、これらの各々は、必要に
    応じて、（ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、アミノ、ニトロ、ア
    シルアミド、チオール、アジド、ホルミル、カルボキシ、カルボニルアミドなら
    びに（ｂ）アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルコ
    キシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリールアルコキシ
    カルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカル
    ボニル、ヘテロアリールカルボニルおよびヘテロアリールアルキルカルボニルか
    らなる群から独立して選択される１以上の置換基によって置換され、これらの各
    々が、必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、アミノ、ニト
    ロ、アシルアミド、チオール、アジド、ホルミル、カルボキシおよびカルボニル
    アミドからなる群から独立して選択される１以上の置換基によって置換され；あ
    るいは、Ｒ8は、以下： 【化１０】 であり、ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、上記のように定義され
    、そしてＹは、（Ｃ1-6）アルキレン基であり、該（Ｃ1-6）アルキレン基は、必
    要に応じて、（ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アシルア
    ミド、チオール、アジド、ホルミル、カルボキシ、カルボニルアミドならびに（
    ｂ）アリール、縮合アリール、炭素環式、複素環式、ヘテロアリール、アルキル
    、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリール
    アルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリ
    ールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アシルオキシ
    、アルコキシ、アルキルチオール、アルコキシアルキルおよびアルキルチオアル
    キルからなる群から独立して選択される１以上の置換基によって置換され、これ
    らの各々が、必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、アミノ
    、ニトロ、アシルアミド、チオール、アジド、ホルミル、カルボキシおよびカル
    ボニルアミドからなる群から独立して選択される１以上の置換基によって置換さ
    れ； あるいはＲ7およびＲ8は一緒になって、ピロリジニル環またはピペリジニル環
    を形成し、該ピロリジニル環またはピペリジニル環は、必要に応じて、（ａ）ハ
    ロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アシルアミド、チオール、アジ
    ド、ホルミル、カルボキシ、カルボニルアミドならびに（ｂ）アリール、縮合ア
    リール、炭素環式、複素環式、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキ
    ニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロア
    リールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カル
    ボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキ
    ルチオール、アルコキシアルキル、およびアルキルチオアルキルからなる群から
    独立して選択される１以上の置換基によって置換され、これらの各々は、必要に
    応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、アミノ、ニトロ、アシルア
    ミド、チオール、アジド、ホルミル、カルボキシおよびカルボニルアミドからな
    る群から独立して選択される１以上の置換基によって置換され； Ｒ9は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アシルアミ
    ド、チオール、アジド、ホルミル、カルボキシ、カルボニルアミドおよび以下： 【化１１】 からなる群から選択され、ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、上に
    定義され； Ｒ10は、 （ａ）水素、ならびに （ｂ）アリール、縮合アリール、炭素環式、複素環式、ヘテロアリール、アル
    キル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリ
    ールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロ
    アリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキ
    シアルキル、アルキルチオアルキル、ＣＯＲ、ＣＯ2ＲおよびＣＯＮＲxＲyから
    なる群から選択され、これらの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキ
    シ、アミノ、ニトロ、アシルアミド、チオール、アジド、ホルミル、カルボキシ
    およびカルボニルアミドからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基に
    よって必要に応じて置換され、ここで、Ｒ、ＲxおよびＲyは、水素、アリール、
    縮合アリール、炭素環式、複素環式、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、
    アルキニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルキル、
    アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロア
    リールアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクロアルキルおよびヘテロシク
    ロアルキルからなる群から独立して選択されるか；または、ＲxおよびＲyは、一
    緒になって、複素環を形成し、該複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メ
    トキシ、アミノ、ニトロ、アシルアミド、チオール、アジド、ホルミル、カルボ
    キシおよびカルボキシルアミドからなる群から独立して選択される１つ以上の置
    換基によって必要に応じて置換されるか；あるいは、 Ｒ10は、 【化１２】 であり、ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、上記で定義された通り
    であり、ｋは、０または１であり、そしてＸは、（Ｃ1-6）アルキレン基であり
    、該（Ｃ1-6）アルキレン基は、 （ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アシルアミド、チオ
    ール、アジド、ホルミル、カルボキシ、カルボニルアミド、ならびに （ｂ）アリール、縮合アリール、炭素環式、複素環式、ヘテロアリール、アル
    キル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリ
    ールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロ
    アリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アシルオ
    キシ、アルコキシ、アルキルチオール、アルコキシアルキルおよびアルキルチオ
    アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって必要に応
    じて置換され、これらの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、ア
    ミノ、ニトロ、アシルアミド、チオール、アジド、ホルミル、カルボキシおよび
    カルボニルアミドからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって
    必要に応じて置換され； Ｒ11は、各場合において、［（ＣＨ2）j−Ｏ−］j、（ＣＨ2）j−Ｏ−（ＣＨ2 ）j−Ｏ−（ＣＨ2）j、および［（ＣＨ2）j−Ｎ（Ｒ7）−］j−［（ＣＨ2）j−
    Ｏ−］jからなる群から独立して選択され、ここで、ｊは、各場合において、独
    立して、０、１、２、３、４、５または６であり、ただし、２つの隣接する酸素
    は存在しない、 方法。
  18. 【請求項１８】 前記疼痛が、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、外科的疼痛、
    または慢性疼痛である、請求項１７に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 式Ｉの化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および
    エステルであって： 【化１３】 ここで、Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、 （ａ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アシルアミド
    、チオール、アジド、ホルミル、カルボキシ、カルボニルアミド、ならびに （ｂ）アリール、縮合アリール、炭素環式、複素環式、ヘテロアリール、アル
    キル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリ
    ールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロ
    アリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アシルオ
    キシ、アルコキシ、アルキルチオール、アルコキシアルキルおよびアルキルチオ
    アルキルからなる群から選択され、これらの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シ
    アノ、メトキシ、アミノ、ニトロ、アシルアミド、チオール、アジド、ホルミル
    、カルボキシおよびカルボニルアミドからなる群から独立して選択される１つ以
    上の置換基によって必要に応じて置換され； Ｒ3は、 【化１４】 および２−アミノ糖からなる群から選択され、該２−アミノ糖は、アルキルおよ
    びアルキノールからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって必
    要に応じて置換され、かつ２−アミノ窒素上で置換され、ここでＺは、（Ｃ1-6
    ）アルキレン基であり、該（Ｃ1-6）アルキレン基は、 （ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アシルアミド、チオ
    ール、アジド、ホルミル、カルボキシ、カルボニルアミド、ならびに （ｂ）アリール、縮合アリール、炭素環式、複素環式、ヘテロアリール、アルキ
    ル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリー
    ルアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロア
    リールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アシルオキ
    シ、アルコキシ、アルキルチオール、アルコキシアルキルおよびアルキルチオア
    ルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって必要に応じ
    て置換され、これらの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、アミ
    ノ、ニトロ、アシルアミド、チオール、アジド、ホルミル、カルボキシおよびカ
    ルボニルアミドからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって必
    要に応じて置換され； Ｒ4は、 （ａ）水素、ならびに （ｂ）アリール、縮合アリール、炭素環式、複素環式、ヘテロアリール、アル
    キル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリ
    ールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロ
    アリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキ
    シアルキルおよびアルキルチオアルキル、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、およびＣＯＮＲxＲ y からなる群から選択され、これらの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、
    メトキシ、アミノ、ニトロ、アシルアミド、チオール、アジド、ホルミル、カル
    ボキシおよびカルボニルアミドからなる群から選択される１つ以上の置換基によ
    って必要に応じて置換され、ここで、Ｒ、ＲxおよびＲyは、水素、アリール、縮
    合アリール、炭素環式、複素環式、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、ア
    ルキニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルキル、ア
    リールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリ
    ールアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクロアルキルおよびヘテロシクロ
    アルキルからなる群から独立して選択されるか；またはＲxおよびＲyが、一緒に
    なって複素環を形成し、該複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ
    、アミノ、ニトロ、アシルアミド、チオール、アジド、ホルミル、カルボキシお
    よびカルボニルアミドからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によ
    って必要に応じて置換され； Ｒ5およびＲ6は、それぞれ０〜４個の置換基であり、かつ、 （ａ）水素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アシルアミド、チオール
    、アジド、ホルミル、カルボキシ、カルボニルアミド、ならびに （ｂ）アリール、縮合アリール、炭素環式、複素環式、ヘテロアリール、アル
    キル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリ
    ールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロ
    アリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アシルオ
    キシ、アルコキシ、アルキルチオール、アルコキシアルキルおよびアルキルチオ
    アルキルからなる群から独立して選択され、これらの各々は、ハロゲン、ヒドロ
    キシ、シアノ、メトキシ、アミノ、ニトロ、アシルアミド、チオール、アジド、
    ホルミル、カルボキシおよびカルボニルアミドからなる群から独立して選択され
    る１つ以上の置換基によって必要に応じて置換され； Ｒ7は、（ａ）水素および（ｂ）アリール、縮合アリール、炭素環式、複素環
    式、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル
    、アルキルチオアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールア
    ルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリー
    ルアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＣＯＲ、ＣＯ2
    ＲおよびＣＯＮＲxＲyからなる群より選択され、（ｂ）の各々は、ハロゲン、ヒ
    ドロキシ、シアノ、メトキシ、アミノ、ニトロ、アシルアミノ、チオール、アジ
    ド、ホルミル、カルボキシおよびカルボニルアミドから独立して選択される１以
    上の置換基によって必要に応じて置換され、ここでＲ、ＲxおよびＲyは、水素、
    アリール、縮合アリール、炭素環式、複素環式、ヘテロアリール、アルキル、ア
    ルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリール
    アルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル
    、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクロアルキルおよび
    ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択されるか；またはＲxおよび
    Ｒyは、一緒になって複素環を形成し、これは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ
    、メトキシ、アミノ、ニトロ、アシルアミノ、チオール、アジド、ホルミル、カ
    ルボキシおよびカルボニルアミノからなる群より独立して選択される１以上の置
    換基によって必要に応じて置換され； Ｒ8は、アリール、縮合アリール、炭素環式、複素環式、ヘテロアリール、ア
    ルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ア
    リールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテ
    ロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ
    アルキル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルチオール、アルコキシアルキル
    およびアルキルチオアルキルからなる群より選択され、これらの各々は、（ａ）
    ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、アミノ、ニトロ、アシルアミド、チ
    オール、アジド、ホルミル、カルボキシ、カルボニルアミドならびに（ｂ）アル
    コキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル
    、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、ア
    ルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、ヘテロ
    アリールカルボニルおよびヘテロアリールアルキルカルボニルからなる群より独
    立して選択される１以上の置換基によって必要に応じて置換され、（ｂ）の各々
    は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、アミノ、ニトロ、アシルアミド
    、チオール、アジド、ホルミル、カルボキシおよびカルボニルアミドからなる群
    より独立して選択される１以上の置換基によって必要に応じて置換され；あるい
    はＲ8は、 【化１５】 であり、ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は上記で定義され、そしてＹ
    は（Ｃ1-6）アルキレン基であり、これは、（ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、シア
    ノ、アミノ、ニトロ、アシルアミド、チオール、アジド、ホルミル、カルボキシ
    、カルボニルアミドならびに（ｂ）アリール、縮合アリール、炭素環式、複素環
    式、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、
    アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロア
    リールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロ
    シクロアルキル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルチオール、アルコキシア
    ルキルおよびアルキルチオアルキルからなる群より独立して選択される１以上の
    置換基によって必要に応じて置換され、（ｂ）の各々は、ハロゲン、ヒドロキシ
    、シアノ、メトキシ、アミノ、ニトロ、アシルアミド、チオール、アジド、ホル
    ミル、カルボキシおよびカルボニルアミドからなる群より独立して選択される１
    以上の置換基によって必要に応じて置換され； またはＲ7およびＲ8は一緒になって、ピロリジニル環またはピペリジニル環を
    形成し、これは、（ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アシ
    ルアミド、チオール、アジド、ホルミル、カルボキシ、カルボニルアミドならび
    に（ｂ）アリール、縮合アリール、炭素環式、複素環式、ヘテロアリール、アル
    キル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリ
    ールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロ
    アリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アシルオ
    キシ、アルコキシ、アルキルチオール、アルコキシアルキル、およびアルキルチ
    オアルキルからなる群より独立して選択される１以上の置換基によって必要に応
    じて置換され、（ｂ）の各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、ア
    ミノ、ニトロ、アシルアミド、チオール、アジド、ホルミル、カルボキシおよび
    カルボニルアミドからなる群より独立して選択される１以上の置換基によって必
    要に応じて置換され； Ｒ9は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アシルアミ
    ド、チオール、アジド、ホルミル、カルボキシ、カルボニルアミド、および 【化１６】 からなる群より選択され、ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は上記で定
    義され； Ｒ10は、（ａ）水素ならびに（ｂ）アリール、縮合アリール、炭素環式、複素
    環式、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル
    、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ
    アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテ
    ロシクロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、ＣＯＲ、ＣＯ 2 ＲおよびＣＯＮＲxＲyからなる群より選択され、（ｂ）の各々は、ハロゲン、
    ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、アミノ、ニトロ、アシルアミド、チオール、ア
    ジド、ホルミル、カルボキシおよびカルボニルアミドからなる群より独立して選
    択される１以上の置換基によって必要に応じて置換され、ここでＲ、Ｒxおよび
    Ｒyは、水素、アリール、縮合アリール、炭素環式、複素環式、ヘテロアリール
    、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアル
    キル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロア
    リールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクロ
    アルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択されるか；ま
    たはＲxおよびＲyは、一緒になって複素環を形成し、これは、ハロゲン、ヒドロ
    キシ、シアノ、メトキシ、アミノ、ニトロ、アシルアミド、チオール、アジド、
    ホルミル、カルボキシおよびカルボニルアミドからなる群より独立して選択され
    る１以上の置換基によって必要に応じて置換され；あるいはＲ10は、 【化１７】 であり、ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、上記で定義され；ｋは、
    ０または１であり、そしてＸは、（Ｃ1-6）アルキレン基であり、これは、（ａ
    ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アシルアミド、チオール、
    アジド、ホルミル、カルボキシ、カルボニルアミドならびに（ｂ）アリール、縮
    合アリール、炭素環式、複素環式、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、ア
    ルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテ
    ロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、
    カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アシルオキシ、アルコキシ、ア
    ルキルチオール、アルコキシアルキルおよびアルキルチオアルキルからなる独立
    して選択される１以上の置換基によって必要に応じて置換され、（ｂ）の各々は
    、水素、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、アミノ、ニトロ、アシルアミド、チオ
    ール、アジド、ホルミル、カルボキシおよびカルボニルアミドからなる群より独
    立して選択される１以上の置換基によって必要に応じて置換され； Ｒ11は、各々の場合において、「（ＣＨ2）j−Ｏ−］j、（ＣＨ2）j−Ｏ−（
    ＣＨ2）j−Ｏ−（ＣＨ2）jおよび［（ＣＨ2）j−Ｎ（Ｒ7）−］j−［（ＣＨ2）j −Ｏ−］jからなる群より独立して選択され、ここでｊは、各々の場合において
    、独立して０、１、２、３、４、５または６であり、但し、２つの隣接している
    酸素は存在せず； 但し、（ａ）Ｒ1およびＲ2がいずれもメチルである場合、Ｒ3はシクロヘキシ
    ルアミノではなく、（ｂ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5およびＲ6が水素以外の３つ以下の置換
    基を含む場合、Ｒ3は、（Ｃ1-6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノ
    、非置換ピペラジニルまたはＮ−（Ｃ1-6）アルキルピペラジニルではなく、そ
    して（ｃ）Ｙがエチレンである場合、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7からな
    る群のうちの少なくとも１つは水素でない。
  20. 【請求項２０】 請求項１９に記載の化合物であって、該化合物は以下： １−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）アミジノ］−４−メチル−ピペリジン、 １−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）アミジノ］ピペリジン、 １，４−ジ−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）アミジノ］ピペリジン、 １−アミノ−４−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）グアニジニル］ブタン、 １，４−ジ−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）グアニジニル］ブタン、 （Ｓ）−（＋）−１−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）グアニジニル］−１−フ
    ェニルエタン、 （Ｒ）−（＋）−１−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）グアニジニル］−１−フ
    ェニルエタン、 １−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）アミジノ］−４−（トランス−１’−シン
    ナミル）ピペリジン、 １−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）グアニジニル］−２−（３−インドリル）
    エタン、 ベンジル２−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）グアニジニル］−３−（３−イン
    ドリル）プロピオネート、 メチル２−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）グアニジニル］−３−（３−インド
    リル）プロピオネート、 （Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）グアニジニルシクロヘキサン、 １−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）グアニジニル］ピロリジン、 ４−シアノ−１−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）アミジノ］−４−フェニルピ
    ペリジン、 １，１２−ジ−［Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）グアニジニル］−４，９−ジオキ
    サ−ドデカン、 ７，１６−ジ−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）アミジノ］−１，４，１０，１
    ３−テトラオキサ−７，１６−ジアザシクロオクタデカン、 ２−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）グアニジニル］ベンゾチアゾール、 メチル２−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）グアニジニル］−４−メチルバレレ
    ート、 メチル２−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）グアニジニル］−４−メチルチオブ
    チレート、 １−アミノ−２−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）グアニジニル］エタン、 １，２−ジ−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）グアニジニル］エタン、 Ｎ−［（Ｎ’，Ｎ’’−ジ−ｐ−トリル）アミジノ］グルコサミン、および ４−（４−クロロフェニル）−１−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）アミジノ］
    −４−ヒドロキシピペリジン、 からなる群より選択される、化合物。
  21. 【請求項２１】 前記Ｒ3が−Ｎ（Ｒ7）−Ｒ8である、請求項１９に記載の化合
    物。
  22. 【請求項２２】 前記Ｒ8が、必要に応じて、アルキルで置換されている、請求
    項２１に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 前記Ｒ8が、必要に応じて、シクロアルキルで置換されている
    、請求項２１に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 前記Ｒ8が、必要に応じて、アミノアルキルで置換されている
    、請求項２１に記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 前記Ｒ8が、必要に応じて、アルキルチオアルキルで置換され
    ている、請求項２１に記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 前記Ｒ8が、必要に応じて、アリールアルキルで置換されてい
    る、請求項２１に記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 前記Ｒ8が、必要に応じて、ヘテロアリールで置換されている
    、請求項２１に記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 前記Ｒ8が、必要に応じて、ヘテロアリールアルキルで置換さ
    れている、請求項２１に記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 前記Ｒ8が、 【化１８】 である、請求項２１に記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 前記Ｒ7およびＲ8が、共に、必要に応じて、置換されたピロリ
    ジニル環またはピペリジニル環を形成する、請求項２１に記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 前記Ｒ3が、−Ｎ（Ｒ7）−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｏ−
    （ＣＨ2）m−Ｒ9である、請求項２１に記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 前記Ｒ3が、 【化１９】 である、請求項２１に記載の化合物。
  33. 【請求項３３】 前記Ｒ10が、水素、または、必要に応じて、アルキルで置換さ
    れている、請求項３２に記載の化合物。
  34. 【請求項３４】 前記Ｒ10が、必要に応じて、アルケニルで置換されている、請
    求項３２に記載の化合物。
  35. 【請求項３５】 前記Ｒ10が、 【化２０】 である、請求項３２に記載の化合物。
  36. 【請求項３６】 前記Ｒ3が、 【化２１】 である、請求項１９に記載の化合物。
  37. 【請求項３７】 前記Ｒ3が、必要に応じて置換された２−アミノ糖であって、
    該２−アミノ糖は、２−アミノ窒素において置換されている、請求項１９に記載
    の化合物。
  38. 【請求項３８】 請求項１９に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリア
    を含む、薬学的組成物。
  39. 【請求項３９】 請求項３８に記載の薬学的組成物であって、前記化合物が、以
    下： １−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）アミジノ］−４−メチル−ピペリジン、 １−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）アミジノ］ピペリジン、 １，４−ジ−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）アミジノ］ピペリジン、 １−アミノ−４−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）グアニジニル］ブタン、 １，４−ジ−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）グアニジニル］ブタン、 （Ｓ）−（＋）−１−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）グアニジニル］−１−フ
    ェニルエタン、 （Ｒ）−（＋）−１−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）グアニジニル］−１−フ
    ェニルエタン、 １−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）アミジノ］−４−（トランス−１’−シン
    ナミル）ピペリジン、 １−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）グアニジニル］−２−（３−インドリル）
    エタン、 ベンジル２−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）グアニジニル］−３−（３−イン
    ドリル）プロピオネート、 メチル２−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）グアニジニル］−３−（３−インド
    リル）プロピオネート、 （Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）グアニジニルシクロヘキサン、 １−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）グアニジニル］ピロリジン、 ４−シアノ−１−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）アミジノ］−４−フェニルピ
    ペリジン、 １，１２−ジ−［Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）グアニジニル］−４，９−ジオキ
    サ−ドデカン、 ７，１６−ジ−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）アミジノ］−１，４，１０，１
    ３−テトラオキサ−７，１６−ジアザシクロオクタデカン、 ２−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）グアニジニル］ベンゾチアゾール、 メチル２−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）グアニジニル］−４−メチルバレレ
    ート、 メチル２−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）グアニジニル］−４−メチルチオブ
    チレート、 １−アミノ−２−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）グアニジニル］エタン、 １，２−ジ−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）グアニジニル］エタン、 Ｎ−［（Ｎ’，Ｎ’’−ジ−ｐ−トリル）アミジノ］グルコサミン、および ４−（４−クロロフェニル）−１−［（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリル）アミジノ］
    −４−ヒドロキシピペリジン、 からなる群より選択される、薬学的組成物。
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