JP2003505435A

JP2003505435A - メラノコルチン−４受容体ゴニストとしての置換ピペリジン

Info

Publication number: JP2003505435A
Application number: JP2001512328A
Authority: JP
Inventors: バクシ，ラーマン・ケイ; バラカツト，ハーリド・ジエイ; ナルグンド，ラビ・ピー; パルツキ，ブレンダ・エル; パチエツト，アーサー・エイ; セバツト，イヤースー; イエ，チーシヨン; フアン・デル・プルーフ，レオナルドウス・ハー・テー
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1999-06-04
Filing date: 2000-05-31
Publication date: 2003-02-12
Also published as: US20020137664A1; AU5306800A; EP1187614A1; AU766191B2; EP1187614A4; AU2003248456A1; WO2000074679A1; CA2377369A1; US6350760B1

Abstract

(57)【要約】所定の新規置換ピペリジン化合物はヒトメラノコルチン受容体のアゴニストであり、特に、ヒトメラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）の選択的アゴニストである。従って、これらの化合物は肥満、糖尿病、性障害（例えば***障害や女子性障害）等のＭＣ−４Ｒの活性化に応答性の疾病及び疾患の治療、抑制又は予防に有用である。更に、他の任意ヒトメラノコルチン受容体よりもＭＣ−４Ｒに選択的なアゴニストである化合物による性障害の治療方法も提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の背景プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）から誘導されるペプチドは摂食に作用
することが知られている。メラノコルチン受容体（ＭＣ−Ｒ）ファミリーのＧタ
ンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）は数種が脳で発現され、摂食と代謝の調節に関
与するＰＯＭＣ誘導ペプチドのターゲットであることは数種の報告により裏付け
られている。肥満調節のターゲットとなり得る特定単独ＭＣ−Ｒはまだ同定され
ていない。

【０００２】肥満におけるＭＣ−Ｒの関与については、ｉ）ＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−３Ｒ及び−
４Ｒのアンタゴニストを異所性発現するアグーチ（Ａ^ｖｙ）マウスは肥満であり
、これらのＭＣ−Ｒの作用を阻害すると過食及び代謝障害を生じ、ｉｉ）ＭＣ−
４Ｒノックアウトマウス（Ｈｕｓｚａｒら，Ｃｅｌｌ，８８，１３１−１４１，
１９９７）はアグーチマウスの表現型を反復し、これらのマウスは肥満であり、
ｉｉｉ）環状ヘプチペプチドＭＴ−ＩＩ（非選択的ＭＣ−１Ｒ、−３Ｒ、−４Ｒ
及び−５Ｒアゴニスト）を齧歯類に脳室内（ＩＣＶ）注射すると数種の動物食餌
モデル（ＮＰＹ，ｏｂ／ｏｂ，アグーチ、絶食）で摂食が低下するが、ＳＨＵ−
９１１９（ＭＣ−３Ｒ及び４Ｒアンタゴニスト、ＭＣ−１Ｒ及び５Ｒアゴニスト
）をＩＣＶ注射するとこの効果は逆転し、過食を誘導し、ｉｖ）ツッカー脂肪ラ
ットにα−ＮＤＰ−ＭＳＨ誘導体（ＨＰ２２８）を慢性腹腔内投与すると、ＭＣ
−１Ｒ、−３Ｒ、−４Ｒ及び−５Ｒを活性化し、１２週間にわたって摂食と体重
増加を緩和することが報告されている。

【０００３】５種の異なるＭＣ−Ｒがこれまでに同定されており、これらは異なる組織で発
現される。ＭＣ−１Ｒは伸長遺伝子座における機能突然変異の優性増加により最
初に特性決定され、チロシナーゼの調節によりフェオメラニンからユーメラニン
への変換を調節することにより被覆色を変える。ＭＣ−１Ｒは主にメラノサイト
で発現される。ＭＣ−２Ｒは副腎で発現され、ＡＣＴＨ受容体である。ＭＣ−３
Ｒは脳、腸管及び胎盤で発現され、摂食及び産熱の調節に関与しているらしい。
ＭＣ−４Ｒは脳のみで発現され、その不活化は肥満を誘導することが示されてい
る。ＭＣ−５Ｒは白色脂肪、胎盤及び内分泌腺等の多数の組織で発現される。脳
でも低レベル発現が認められる。ＭＣ−５Ｒノックアウトマウスは皮脂腺脂質生
産が低下することが分かっている（Ｃｈｅｎら，Ｃｅｌｌ，１９９７，９１，７
８９−７９８）。

【０００４】 ***障害は***の成功に十分な陰茎***を達成できない疾病状態を言う。この
広く発生している状態を表すために「インポテンス」なる用語もしばしば使用さ
れる。世界中で約１４０００００００人の男子がインポテンス又は***障害患者
であり、ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈの調査
によると米国人男子では約３０００００００人である。米国人男子では２０００
年までに４７００００００人に上ると予想されている。***障害は器質性と心因
性があり、症例の約２０％は純粋に心因性である。***障害は４０歳で４０％か
ら７５歳で６７％まで増加し、５０歳以上の男子では７５％を越える。この状態
は頻発しているにも拘らず、注射療法、ペニスプロテーゼ移植及び真空ポンプ等
の既存療法は一様に不快であるため、非常に少数の患者しか治療を受けていない
［ “ＡＢＣｏｆｓｅｘｕａｌｈｅａｌｔｈ − ｅｒｅｃｔｉｌｅｄ
ｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ，”Ｂｒｉｔ．Ｍｅｄ．Ｊ．３１８：３９８−３９０（
１９９９）参照］。特に、Ｐｆｉｚｅｒから商標名Ｖｉａｇｒａ（登録商標）で
市販されているクエン酸シルデナフィル等の経***性剤が出現し、より効果的な
治療法が利用できるようになったのはごく最近のことである。シルデナフィルは
環状ＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼアイソザイムであるＶ型ホスホジエステ
ラーゼ（ＰＤＥ−Ｖ）の選択的阻害剤である［Ｒ．Ｂ．Ｍｏｒｅｌａｎｄら，“
Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ：ＡＮｏｖｅｌＩｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆＰｈｏｓ
ｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅＴｙｐｅ５ｉｎＨｕｍａｎＣｏｒｐｕｓ
ＣａｖｅｒｎｏｓｕｍＳｍｏｏｔｈＭｕｓｃｌｅＣｅｌｌｓ，” Ｌｉ
ｆｅＳｃｉ．，６２：３０９−３１８（１９９８）参照］。Ｖｉａｇｒａの発
売以前には***障害患者の１０％未満しか治療を受けていなかった。シルデナフ
ィルは女子性障害の治療にも臨床試験中である。

【０００５】 ***障害の経口治療薬としてＶｉａｇｒａ（登録商標）が認可されたことによ
り、更に有効な***障害治療法を見出そうとする傾向が高まっている。更に数種
の選択的ＰＤＥ−Ｖ阻害剤が臨床試験中である。ＵＫ−１１４５４２はＰｆｉｚ
ｅｒのシルデナフィル代替品であり、性質を改善したと予想される。ＩＣ−３５
１（ＩＣＯＳＣｏｒｐ．）はシルデナフィルよりもＰＤＥ−ＶＩに比較して高
いＰＤＥ−Ｖ選択性をもつと主張されている。他のＰＤＥ−Ｖ阻害剤としては持
田製薬のＭ−５４０３３及びＭ−５４０１８とエーザイのＥ−４０１０が挙げら
れる。

【０００６】他の薬理的***障害治療アプローチも記載されている［例えば“Ｌａｔｅｓｔ
ＦｉｎｄｉｎｇｓｏｎｔｈｅＤｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄＴｒｅａｔ
ｍｅｎｔｏｆＥｒｅｃｔｉｌｅＤｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ，” Ｄｒｕｇ
Ｎｅｗｓ＆Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ，９：５７２−５７５（１９９６）；
“ＯｒａｌＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙｉｎＥｒｅｃｔｉｌｅＤｙ
ｓｆｕｎｃｔｉｏｎ，” ＣｕｒｒｅｎｔＯｐｉｎｉｏｎｉｎＵｒｏｌｏ
ｇｙ，７：３４９−３５３（１９９７）参照］。Ｚｏｎａｇｅｎにより臨床開発
中の製品は商品名Ｖａｓｏｍａｘ（登録商標）のαアドレナリン受容体アンタゴ
ニストフェントラミンメシラートの経口製剤である。Ｖａｓｏｍａｘ（登録商標
）は女子性障害の治療に試験中である。

【０００７】 ***障害の治療薬は末梢又は中枢に作用する。前刺激に対する性的反応を「開
始」するか「助長」するかによっても分類される［例えば“ＡＴｈｅｒａｐｅ
ｕｔｉｃＴａｘｏｎｏｍｙｏｆＴｒｅａｔｍｅｎｔｓｆｏｒＥｒｅｃ
ｔｉｌｅＤｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ：ＡｎＥｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙＩｍｐ
ｅｒａｔｉｖｅ，” Ｉｎｔ．Ｊ．ＩｍｐｏｔｅｎｃｅＲｅｓ．，９：１１５
−１１７（１９９７）参照］。シルデナフィルとフェントラミンは末梢に作用し
、性愛刺激に対する性的反応の「エンハンサー」又は「促進剤」であるとみなさ
れ、シルデナフィルは軽度器質性及び心因性***障害の両者に有効であると思わ
れる。シルデナフィルは経口投与後３０〜６０分で作用が発現し、約４時間持続
するが、フェントラミンは５〜３０分で発現するが、２時間しか持続しない。シ
ルデナフィルは大半の患者に有効であるが、化合物が所望効果を示すまでに比較
的長時間を要する。フェントラミンのほうが速効性であるが、シルデナフィルよ
りも効果が低く、作用時間が短いと思われる。経口シルデナフィルは投与した男
子の約７０％で有効であるが、フェントラミンで十分な応答が検出されたのは患
者の僅か３５〜４０％である。どちらの化合物も効力を得るには性愛刺激が必要
である。シルデナフィルは酸化窒素の平滑筋弛緩作用を昂進することにより全身
血流を間接的に増すので、不安定心臓状態又は心血管病患者、特にアンギナの治
療のためにニトログリセリン等の硝酸塩を投与中の患者には禁忌である。シルデ
ナフィルの臨床使用に伴う他の副作用としては、頭痛、潮紅、消化不良及び「視
覚異常」が挙げられ、異常視力は網膜に集中した環状ＧＭＰ特異的ホスホジエス
テラーゼであるＶＩ型ホスホジエステラーゼアイソザイム（ＰＤＥ−ＶＩ）の阻
害の結果として生じる。「視覚異常」は「青み」がかって見える軽度の一時的な
症状だけでなく、光感受性の増加又はかすみ目として定義される。

【０００８】合成メラノコルチン受容体ゴニスト（メラニン向性ペプチド）は心因性***障
害患者男子で***を発現することが判明した［Ｈ．Ｗｅｓｓｅｌｌｓら，“Ｓｙ
ｎｔｈｅｔｉｃＭｅｌａｎｏｔｒｏｐｉｃＰｅｐｔｉｄｅＩｎｉｔｉａｔ
ｅｓＥｒｅｃｔｉｏｎｓｉｎＭｅｎＷｉｔｈＰｓｙｃｈｏｇｅｎｉｃ
ＥｒｅｃｔｉｌｅＤｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ：Ｄｏｕｂｌｅ−Ｂｌｉｎｄ，Ｐ
ｌａｃｅｂｏＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＣｒｏｓｓｏｖｅｒＳｔｕｄｙ，”Ｊ
．Ｕｒｏｌ．，１６０：３８９−３９３（１９９８）；ＦｉｆｔｅｅｎｔｈＡ
ｍｅｒｉｃａｎＰｅｐｔｉｄｅＳｙｍｐｏｓｉｕｍ，Ｊｕｎｅ１４−１９
，１９９７（ＮａｓｈｖｉｌｌｅＴＮ）参照］。脳のメラノコルチン受容体を
活性化すると性的覚醒の正常刺激を誘導するらしい。上記報告によると、中枢作
用性αメラノサイト刺激ホルモンアナログであるメラノタン−ＩＩ（ＭＴ−ＩＩ
）は心因性***障害患者男子に筋肉内又は皮下注射した場合にアポモルフィンで
得られる結果と同等の７５％反応率を示した。ＭＴ−ＩＩは合成環状ヘパトペプ
チドＡｃ−Ｎｌｅ−ｃ［Ａｓｐ−Ｈｉｓ−ＤＰｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ］
−ＮＨ_２であり、α−ＭＳＨ及びアドレノコルチコトロピンと共通であるがラク
タム橋をもつ４−１０メラノコルチン受容体結合部位を含む。これは非選択的Ｍ
Ｃ−１Ｒ、−３Ｒ、−４Ｒ及び−５Ｒアゴニストである（Ｄｏｒｒら，Ｌｉｆｅ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．５８，１７７７−１７８４，１９９６）。ＭＴ−
ＩＩ（ＰＴ−１４とも言う）（Ｅｒｅｃｔｉｄｅ（登録商標））はＰａｌａｔｉ
ｎＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．とＴｈｅｒａＴｅｃｈ，Ｉｎｃ．によ
り非ペニス皮下注射製剤として現在臨床開発中である。これは性的応答の「開始
剤」とみなされる。この薬剤の***発現までの時間は比較的短く（１０〜２０分
）、約２．５時間作用が持続する。ＭＴ−ＩＩに伴う副作用としては悪心、潮紅
、食欲低下、伸展及び欠伸が挙げられ、ＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−２Ｒ、ＭＣ−３Ｒ及
び／又はＭＣ−５Ｒの活性化に起因すると思われる。ＭＴ−ＩＩは経口投与する
と全身循環に吸収されないので、皮下、静脈内又は筋肉内経路で非経口投与する
必要がある。

【０００９】上記各種薬剤の未解決の欠点により、心因性及び／又は器質性***障害患者を
治療するために改善された方法及び組成物が医療分野で依然として必要とされて
いる。このような方法は現在入手可能な薬剤に比較して適用範囲が広く、簡便性
が高く、コンプライアンスが少なく、短時間で作用が発現し、作用持続時間が十
分に長く、最小限の副作用で禁忌が少ないことが必要である。従って、本発明の目的はメラノコルチン受容体ゴニストとして有用な化合物を提
供することである。

【００１０】本発明の別の目的はメラノコルチン−４（ＭＣ−４Ｒ）受容体の選択的アゴニ
ストとして有用な化合物を提供することである。本発明の別の目的はメラノコルチン受容体ゴニストを含む医薬組成物を提供する
ことである。

【００１１】本発明の別の目的は肥満、糖尿病並びに男子及び／又は女子性障害の治療又は
予防に有用な化合物及び医薬組成物を提供することである。本発明の別の目的は***障害の治療又は予防用化合物及び医薬組成物を提供する
ことである。

【００１２】本発明の別の目的は本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより該当
治療又は予防を要する哺乳動物におけるメラノコルチン受容体の活性化に応答性
の疾患、疾病又は状態を治療又は予防するための方法を提供することである。本発明の別の目的は本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより該当治
療又は予防を要する哺乳動物におけるメラノコルチン−４受容体の選択的活性化
に応答性の疾患、疾病又は状態を治療又は予防するための方法を提供することで
ある。

【００１３】本発明の別の目的は肥満、糖尿病並びに男子及び／又は女子性障害の治療又は
予防方法を提供することである。

【００１４】本発明の別の目的は選択的メラノコルチン−４受容体ゴニストである化合物を
治療薬として有効な量で投与することにより男子及び／又は女子性障害を治療す
るための方法を提供することである。

【００１５】本発明の別の目的は選択的メラノコルチン−４受容体ゴニストである化合物を
治療薬として有効な量で投与することにより***障害を治療するための方法を提
供することである。以上及び他の目的は以下の詳細な説明から容易に理解されよう。

【００１６】発明の要約本発明は構造式Ｉ：

【００１７】

【化５】の新規４置換ピペリジンを開示する。

【００１８】式Ｉの化合物はヒトメラノコルチン受容体ゴニストとして有効であり、特に選
択的ヒトメラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）アゴニストとして有効である
。従って、これらの化合物はヒトＭＣ−４Ｒの活性化に応答性の疾患（例えば肥
満、糖尿病並びに男子及び／又は女子性障害、特に***障害）の治療及び／又は
予防に有用である。

【００１９】本発明は男子及び／又は女子性障害の治療方法として、ヒトＭＣ−１、ＲＭＣ
−２Ｒ、ＭＣ−３Ｒ及びＭＣ−５Ｒの各々と結合するよりも１０倍以上の結合親
和性でヒトＭＣ−４Ｒと結合するヒトＭＣ−４Ｒアゴニストである化合物を治療
薬として有効な量で前記治療を要する被験体に投与する方法も開示する。本発明は男子及び／又は女子性障害の治療方法として、ヒトＭＣ−４Ｒに対する
機能活性がヒトＭＣ−１、ＲＭＣ−２Ｒ、ＭＣ−３Ｒ及びＭＣ−５Ｒの各々に対
する機能活性の１０分の１以下のＥＣ_５０で表されるヒトＭＣ−４Ｒアゴニスト
である化合物を治療薬として有効な量で前記治療を要する被験体に投与する方法
も開示する。

【００２０】本発明は男子又は女子被験者における性障害、特に***障害の経口治療方法と
して、前記治療を要する被験者にヒトＭＣ−４Ｒのアゴニスト、特に選択的アゴ
ニストである化合物を治療薬として有効な量で経口投与する方法も開示する。本発明は式Ｉの化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを含む医薬組成物にも関
する。

【００２１】発明の詳細な説明本発明は式Ｉ：

【００２２】

【化６】［式中、Ｃｙは（１）アリール、（２）５もしくは６員ヘテロアリール、（３）５もしくは６員ヘテロシクリル、又は（４）５〜７員カルボシクリルであり、Ｌは（ＣＲ^ｂＲ^ｂ）_ｍであり、ｍは０、１又は２であり、ｎは０、１、２又は３であり、ｐは０、１又は２であり、ｑは０、１又は２であり、Ｒ^ａは（１）水素、（２）Ｃ_１−８アルキル、（３）（ＣＨＲ^ｂ）_ｎＣ_３−７シクロアルキル、（４）（ＣＨＲ^ｂ）_ｎアリール、（５）（ＣＨＲ^ｂ）_ｎヘテロアリール、又は（６）（ＣＨＲ^ｂ）_ｎＯ（ＣＨＲ^ｂ）アリールであり、なお、アルキルは場合によりＲ^ｇから独立して選択される１〜３個の基で置換さ
れており、アリール、ヘテロアリール及びシクロアルキルは場合によりＲ^ｆから
独立して選択される１〜３個の基で置換されており、Ｒ^ｂは（１）水素、（２）Ｃ_１−８アルキル、（３）（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−７シクロアルキル、又は（４）（ＣＨ_２）_ｎアリールであり、Ｒ^ｃは（１）水素、又は（２）Ｒ^ｆから選択される基であり、Ｒ^ｄは（１）水素、（２）Ｃ_１−８アルキル、（３）（ＣＨ_２）_ｎアリール、（４）（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−７シクロアルキル、又は（５）（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリールであり、なお、アルキル及びシクロアルキルは場合によりＲ^ｇから選択される１〜３個の
基で置換されており、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは場合によ
りＲ^ｆから選択される１〜３個の基で置換されており、又は２個のＲ^ｄ基はそれ
らが結合している原子と一緒になって場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ^ｂから選択され
る付加ヘテロ原子を含む５又は６員環を形成し、Ｒ^ｅは（１）Ｒ^ｄから選択される基、（２）ＣＯＲ^ｄ、（３）ＳＯ_２Ｒ^ｄ、又は（４）ＣＯＣ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^ｂ）Ｎ（Ｒ^ｄ）（Ｒ^ｄ）であり、Ｒ^ｆは（１）Ｒ^ｇから選択される基、又は（２）Ｃ_１−８アルキルであり、Ｒ^ｇは（１）（ＣＨ_２）_ｎアリール、（２）（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−７シクロアルキル、（３）（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリール（４）ハロ、（５）ＯＲ^ｂ、（６）ＮＨＳＯ_２Ｒ^ｂ、（７）Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、（８）Ｃ≡Ｎ、（９）ＣＯ_２Ｒ^ｂ、（１０）Ｃ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^ｂ）Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、（１１）ＮＯ_２、（１２）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、（１３）Ｓ（Ｏ）_ｍ（Ｒ^ｂ）、（１４）ＣＦ_３、又は（１５）ＯＣＦ_３であり、Ｘは（１）水素、（２）Ｃ_１−８アルキル、（３）（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−８シクロアルキル、（４）（ＣＨ_２）_ｎアリール、（５）（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリール、（６）（ＣＨ_２）_ｎヘテロシクリル、（７）Ｃ≡Ｎ、（８）（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮ（Ｒ^ｄＲ^ｄ）、（９）（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、（１０）（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｄＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、（１１）（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｄＣ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、（１２）（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、（１３）（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｄＳＯ_２Ｒ^ｄ、（１４）（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ^ｄ、（１５）（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｄ）（Ｒ^ｄ）、（１６）（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^ｄ、（１７）（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、（１８）（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、（１９）（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、（２０）（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^ｄ）（Ｒ^ｄ）、（２１）（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｄＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｄ）（Ｒ^ｄ）、又は（２２）（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ^ｄであり、なお、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は場合によりＲ^ｆから選
択される１〜３個の基で置換されており、ヘテロシクリル基は場合によりＲ^ｆ及
びオキソから選択される１〜３個の基で置換されており、（ＣＨ_２）_ｎ及びアル
キル基は場合によりＲ^ｇから選択される１〜３個の基で置換されており、Ｙは（１）水素、（２）Ｃ_１−８アルキル、（３）（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−８シクロアルキル、（４）（ＣＨ_２）_ｎアリール、（５）（ＣＨ_２）_ｎヘテロシクリル、又は（６）（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリールであり、なお、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は場合によりＲ^ｆから選
択される１〜３個の基で置換されており、ヘテロシクリル基は場合によりＲ^ｆ及
びオキソから選択される１〜３個の基で置換されており、アルキル基は場合によ
りＲ^ｇから選択される１〜３個の基で置換されており、但し、ＸとＹが同時に水素であることはない］の化合物又は医薬的に許容可能な
その塩を提供する。

【００２３】式Ｉの化合物の１サブセットにおいて、Ｃｙはベンゼン、ピリジン、ピラジン
、ピペリジン、イミダゾール及びシクロヘキサンから選択される。Ｃｙはベンゼ
ン、ピラジン又はシクロヘキサンが好ましく、Ｃｙはベンゼンがより好ましい。
Ｃｙの置換基として、Ｒ^ｃはＨ、ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロゲン又はＳ（
Ｏ）_ｍＲ^ｂが好ましく、Ｒ^ｃはＨがより好ましい。

【００２４】式Ｉの化合物の別のサブセットにおいて、Ｌは（ＣＨ_２）_ｍであり、式中、ｍ
は０、１又は２であり、ｍは０又は１が好ましい。式Ｉの化合物の別のサブセットにおいて、Ｒ^ａはＣＨ（Ｒ^ｂ）アリール、ＣＨ（
Ｒ^ｂ）ＯＣＨ_２アリール、又はＣＨ（Ｒ^ｂ）ヘテロアリールであり、アリール又
はヘテロアリールは場合により１又は２個のＲ^ｇ基で置換されている。Ｒ^ａは場
合によりＲ^ｇから選択される１又は２個の基で置換されたＣＨ（Ｒ^ｂ）アリール
が好ましく、Ｒ^ａは場合によりハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキ
シ、ＣＦ_３及びＯＣＦ_３から選択される１又は２個の基で置換されたベンジルが
より好ましい。Ｒ^ａは４−ハロベンジル又は４−メトキシベンジルが更に好まし
く、４−クロロベンジルと４−フルオロベンジルが最も好ましい。

【００２５】式Ｉの化合物の別のサブセットにおいて、二環式環に結合したＲ^ｂはＨ又はＣ _１−４アルキルであり、Ｒ^ｂはＨ又はＣＨ_３が好ましい。式Ｉの化合物の別のサブセットにおいて、ＸはＣ_１−８アルキル、（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−７シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｎアリール、（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリール
、（ＣＨ_２）_ｎヘテロシクリル、（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｄ）（Ｒ^ｄ）、（
ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^ｄ、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒ ^ｄ、（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^ｄ）ＳＯ_２Ｒ^ｄ、又は（ＣＨ_２）_ｎＳＲ^ｄであり、シク
ロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は場合によりＲ^ｆから選択される１
〜３個の基で置換されており、ヘテロシクリル基は場合によりＲ^ｆ及びオキソか
ら選択される１〜３個の基で置換されており、（ＣＨ_２）_ｎ及びアルキル基は場
合によりＲ^ｂ、ハロ、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂ、Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、及びＯＲ^ｂから選択され
る１〜３個の基で置換されている。好ましいサブセットにおいて、ＸはＣＨ_２ヘテロアリール、ＣＨ_２ヘテロシクリ
ル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^ｄ）ＳＯ_２Ｒ^ｄ又はＣ（
Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｄ）（Ｒ^ｄ）であり、ヘテロアリールは場合によりＲ^ｆから選択され
る１〜３個の基で置換されており、ヘテロシクリルは場合によりＲ^ｆ及びオキソ
から選択される１〜３個の基で置換されており、Ｒ^ｄはＨ及び場合によりＯＲ^ｂ、ＳＲ^ｂ、又はＮ（Ｒ^ｂ）_２で置換されたＣ_１−６アルキルから選択されるか、
又は２個のＲ^ｄ基はそれらが結合している窒素と一緒になって場合によりＯ、Ｓ
及びＮＲ^ｂから選択される付加ヘテロ原子を含む５又は６員環を形成する。ヘテ
ロアリールはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアゾリル（いずれも異
性体）、テトラゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル及びイ
ミダゾリルから選択するとより好ましい。

【００２６】Ｘ基の非限定的な例としては、カルボキシ、メチルオキシカルボニル、エチル
オキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル
、ｎ−ブチルオキシカルボニル、２−（メチルチオ）エチルオキシカルボニル、
２−（ジメチルアミノ）エチルオキシカルボニル、２−メトキシエチルオキシカ
ルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニ
ル、プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｎ−ブチルア
ミノカルボニル、ｔ−ブチルアミノカルボニル、（２−メチルチオ）エチルアミ
ノカルボニル、（２−ヒドロキシ）エチルアミノカルボニル、１−モルホリニル
カルボニル、１−チオモルホリニルカルボニル、ピペラジンカルボニル、４−メ
タンスルホンアミド−１−ピペラジンカルボニル、４−メチル−１−ピペラジン
カルボニル、メチルウレイド、２−ヒドロキシエチルウレイド、２−（メチルチ
オ）エチルウレイド、イソプロパノイルアミノ、シクロヘキサノイルアミノ、プ
ロパノイルアミノ、イソブタノイルアミノ、イソプロピルスルホンアミド、メチ
ルスルホンアミド、フェニルスルホンアミド、イソプロピオニルオキシ、アセト
キシ、ベンゾイルオキシ、メトキシカルボニルアミノ、ｎ−ブチル、エトキシメ
チル、シクロプロピルメチル、３−メチルブチル、ベンジル、（エトキシカルボ
ニル）ベンジル、（テトラゾリル）ベンジル、１−３ハロ置換ベンジル、ピリジ
ルメチル、ピリミジルメチル、インドリルメチル、３−メチル−２−ピリジルメ
チル、フェニルチオ、ピリジルチオ、ピリミジルチオ、チアゾリルチオ、メチル
チアゾリルチオ、チアゾリルメチル、メチルチアゾリルメチル、１，３，４−チ
アジアゾリルメチル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾリルメチル、１，２
，５−チアジアゾリルメチル、３−メチル−１，３，４−チアジアゾリルメチル
、オキサゾリルメチル、メチルオキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、２−
メチルイミダゾリルメチル、１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル、１，
２，４−オキサジアゾリルメチル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾリル
メチル、テトラゾリルメチル、Ｎ−メチルテトラゾリルメチル、１，２，３−ト
リアゾリルメチル、ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、及び２−
メチルジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−３−オンが挙げられる。

【００２７】式Ｉの化合物の別のサブセットにおいて、Ｙは（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−７シクロア
ルキル、（ＣＨ_２）_ｎアリール、（ＣＨ_２）_ｎヘテロシクリル又は（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリールであり、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは場合に
よりＲ^ｆから選択される１〜３個の基で置換されており、ヘテロシクリルは場合
によりＲ^ｆ及びオキソから選択される１〜３個の基で置換されている。Ｙはシク
ロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、シクロブチルメチル、ヘキシル
、テトラヒドロピラニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル又はフラニ
ルが好ましい。Ｙはシクロヘキシル、テトラヒドロピラニル又はフェニルがより
好ましく、Ｙはシクロヘキシルが最も好ましい。Ｙの非限定的な例としては、シ
クロヘプチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラ
ニル、チエニル、フラニル、ピリジル、ベンジル、ピリジルメチルが挙げられる
。式Ｉの化合物において、ｐとｑの一方は１であり、他方は０又は１であることが
好ましく、ｐとｑは同時に１であることがより好ましい。

【００２８】好ましい態様では式Ｉａ：

【００２９】

【化７】［式中、Ｃｙは（１）フェニル、（２）ピリジル、（３）ピペリジニル、（４）イミダゾリル、（５）シクロヘキシル、又は（６）ピラジニルであり、ｍは０又は１であり、ｎは０又は１であり、ｐは０又は１であり、ｑは１又は２であり、Ｒ^ｂは（１）水素、（２）Ｃ_１−８アルキル、又は（３）Ｃ_３−６シクロアルキルであり、Ｒ^ｃは（１）水素、（２）ハロ、（３）Ｃ_１−８アルキル、（４）Ｃ_３−６シクロアルキル、（５）ＯＲ^ｂ、（６）ＣＦ_３、（７）ＯＣＦ_３、（６）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂ、又は（７）Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^ｂ）であり、Ｒ^ｄは（１）水素、（２）場合によりＯＲ^ｂ、ＮＲ^ｂＲ^ｂ、もしくはＳＲ^ｂで置換されたＣ_１−５ア
ルキル、（３）アリール、（４）ヘテロアリール、（５）Ｃ_５−６シクロアルキルであるか、又は２個のＲ^ｄ基はそれらが結合している原子と一緒になって場合によりＯ、Ｓ及び
ＮＲ^ｂから選択される付加ヘテロ原子を含む５又は６員環を形成し、Ｘは（１）水素、（２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、（３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｄ）（Ｒ^ｄ）、（４）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、（５）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^ｄ、（６）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、（７）ＮＨＳＯ_２Ｒ^ｄ、（８）ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、（９）Ｃ_１−６アルキル、（１０）ＣＨ_２−Ｃ_３−７シクロアルキル、（１１）場合によりハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ及びテトラゾールから選択される
１〜３個の基で置換された（ＣＨ_２）_ｎアリール、（１２）場合によりＣ_１−３アルキル、Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^ｂ）又はＯＲ^ｂで置換さ
れた（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリール、（１３）場合によりＣ_１−３アルキル及びオキソから選択される１〜３個の基で
置換された（ＣＨ_２）_ｎヘテロシクリル、（１４）ＣＨ_２−ＯＲ^ｄ、（１５）（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ^ｄ、（１６）（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^ｄ）ＳＯ_２Ｒ^ｄ、（１７）（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、又は（１８）Ｓ−ヘテロアリールであり、Ｙは（１）水素、（２）Ｃ_１−８アルキル、（３）Ｃ_３−７シクロアルキル、（４）（ＣＨ_２）_ｎアリール、（５）（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリール、又は（６）（ＣＨ_２）_ｎヘテロシクリルであり、なお、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基は場
合により１又は２個のハロ基で置換されており、但し、ＸとＹが同時に水素であることはない］の化合物又は医薬的に許容可能な
その塩が提供される。

【００３０】式Ｉａの化合物のより好ましい態様では、＊を付した炭素原子はＲ配置である
。式Ｉａの化合物の別のより好ましい態様では、Ｘは

【００３１】

【化８】から構成される群から選択される。

【００３２】式Ｉの代表的化合物を以下に示す。

【００３３】

【化９】

【００３４】式Ｉの化合物はメラノコルチン受容体ゴニストとして有効であり、特にヒトＭ
Ｃ−４Ｒの選択的アゴニストとして有効である。従って、ヒトＭＣ−４Ｒの活性
化に応答性の疾患（例えば肥満、糖尿病及び男子及び／又は女子性障害、特に勃
起障害、特に男子***障害）の治療及び／又は予防に有用である。

【００３５】本発明の別の側面は哺乳動物における肥満又は糖尿病の治療又は予防方法とし
て、有効量の式Ｉの化合物を前記哺乳動物に投与する方法を提供する。

【００３６】本発明の別の側面は***障害等の男子又は女子性障害の治療又は予防方法とし
て、前記治療又は予防を要する患者に有効量の式Ｉの化合物を投与する方法を提
供する。

【００３７】本発明の別の側面は***障害等の男子又は女子性障害の治療方法として、ヒト
ＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−２Ｒ、ＭＣ−３Ｒ及びＭＣ−５Ｒの各々又は他の任意ヒトメ
ラノコルチン受容体よりも選択的なヒトメラノコルチン−４受容体のアゴニスト
である有効量の化合物を前記治療を要する患者に投与する方法を提供する。本発
明のこの側面の１態様では、男子又は女子性障害の治療方法として、ヒトＭＣ−
１Ｒ、ＭＣ−３Ｒ又はＭＣ−５Ｒと結合するよりも１０倍以上の結合親和性でヒ
トＭＣ−４Ｒと結合するヒトＭＣ−４Ｒアゴニストである有効量の化合物を前記
治療を要する患者に投与する方法が提供される。この態様の１類では、化合物は
ヒトＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−２Ｒ、ＭＣ−３Ｒ及びＭＣ−５Ｒと結合するよりも１０
倍以上の結合親和性でヒトＭＣ−４Ｒと結合する。この類のサブクラスでは、化
合物はヒトＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−２Ｒ、ＭＣ−３Ｒ及びＭＣ−５Ｒと結合するより
も１００倍以上の結合親和性でヒトＭＣ−４Ｒと結合する。

【００３８】本発明のこの側面の第２の態様では、化合物は他の任意ヒトメラノコルチン受
容体と結合するよりも１０倍以上の結合親和性でヒトＭＣ−４Ｒと結合する。こ
の態様の１類では、化合物は他の任意ヒトメラノコルチンと結合するよりも１０
０倍以上の結合親和性でヒトＭＣ−４Ｒと結合する。

【００３９】本発明のこの側面の第３の態様では、男子又は女子性障害の治療方法として、
ＭＣ−４Ｒに対する機能活性がヒトＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−３Ｒ又はＭＣ−５Ｒに対
する機能活性の１０分の１以下のＥＣ_５０で表されるヒトＭＣ−４Ｒアゴニスト
である有効量の化合物を前記治療を要する患者に投与する方法が提供される。こ
の態様の１類では、ヒトＭＣ−４Ｒに対する機能活性はヒトＭＣ−１、ＲＭＣ−
２Ｒ、ＭＣ−３Ｒ及びＭＣ−５Ｒに対する機能活性の１０分の１以下のＥＣ_５０で表される。この類の１サブクラスでは、ヒトＭＣ−４Ｒに対する機能活性はヒ
トＭＣ−１、ＲＭＣ−２Ｒ、ＭＣ−３Ｒ及びＭＣ−５Ｒに対する機能活性の１０
０分の１以下のＥＣ_５０で表される。

【００４０】本発明のこの側面の第４の態様では、ヒトＭＣ−４Ｒに対する機能活性は他の
任意ヒトメラノコルチン受容体に対する機能活性の１０分の１以下のＥＣ_５０で
表される。この類の１サブクラスでは、ヒトＭＣ−４Ｒに対する機能活性は他の
任意ヒトメラノコルチン受容体に対する機能活性の１００分の１以下のＥＣ_５０で表される。

【００４１】本発明のこの側面の別の態様では、男子又は女子性障害の治療方法として、ヒ
トＭＣ−４Ｒとの結合が３０ナノモル（ｎＭ）未満のＩＣ_５０で表され、ヒトＭ
Ｃ−１Ｒ、ＭＣ−３Ｒ又はＭＣ−５Ｒとの結合が３０ｎＭを上回るＩＣ_５０で表
されるヒトＭＣ−４Ｒアゴニストである有効量の化合物を前記治療を要する患者
に投与する方法が提供される。この態様の１類では、ヒトＭＣ−１、ＲＭＣ−２
Ｒ、ＭＣ−３Ｒ及びＭＣ−５Ｒと化合物の結合は３０ｎＭを上回るＩＣ_５０で表
される。この類の１サブクラスでは、ヒトＭＣ−１、ＲＭＣ−２Ｒ、ＭＣ−３Ｒ
及びＭＣ−５Ｒと化合物の結合は１００ｎＭを上回るＩＣ_５０で表される。この
類の別のサブクラスでは、ヒトＭＣ−１Ｒと化合物の結合は１０００ｎＭを上回
るＩＣ_５０で表され、ヒトＭＣ−２Ｒ及びＭＣ−３Ｒと化合物の結合は５４０ｎ
Ｍを上回るＩＣ_５０で表され、ＭＣ−５Ｒと化合物の結合は２３０ｎＭを上回る
ＩＣ_５０で表される。

【００４２】更に別の態様では、他の任意ヒトメラノコルチン受容体と化合物の結合は３０
ｎＭを上回るＩＣ_５０で表される。この態様の１類では、他の任意ヒトメラノコ
ルチン受容体と化合物の結合は１００ｎＭを上回るＩＣ_５０で表される。この態
様の１サブクラスでは、他の任意ヒトメラノコルチン受容体と化合物の結合は５
００ｎＭを上回るＩＣ_５０で表される。

【００４３】本発明の別の側面は***障害等の男子又は女子性障害の経口治療方法として、
ヒトメラノコルチン−４受容体のアゴニストである化合物を治療薬として有効な
量で前記治療を要する被験体に経口投与する方法を提供する。本発明のこの側面
の１態様では、経口投与する化合物はヒトメラノコルチン−４受容体の選択的ア
ゴニストである。別の態様では、性障害は***障害である。一般に男子では、非
経口（例えば皮下、静脈内及び筋肉内）投与に伴う欠点がなく、最も簡便である
ことから経口（ＰＯ）経路が薬剤の好ましい投与経路である。

【００４４】本発明の更に別の側面は式Ｉの化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを含む
医薬組成物を提供する。

【００４５】本明細書を通して以下の用語は以下に記載する意味をもつ。

【００４６】上記アルキル基は直鎖又は分枝鎖構造の指定長のアルキル基を意味する。この
ようなアルキル基の例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘ
キシル等である。

【００４７】「ハロゲン」なる用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素等のハロゲン原子を意
味する。

【００４８】「アリール」なる用語はフェニルとナフチルを意味する。

【００４９】「ヘテロアリール」なる用語は窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個の
ヘテロ原子を含む単環式及び二環式芳香族環を意味する。「５又は６員環ヘテロ
アリール」は単環式芳香族複素環であり、例えばチアゾール、オキサゾール、チ
オフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、イソキサゾール、ピラゾール、ト
リアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピ
リダジン、ピリミジン、ピラジン等である。二環式芳香族複素環の非限定的な例
としてはベンゾチアジアゾール、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン
、ベンズイミダゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、
ベンゾトリアゾール、ベンゾキサゾール、イソキノリン、プリン、フロピリジン
及びチエノピリジンが挙げられる。

【００５０】「５又は６員カルボシクリル」なる用語はシクロペンチル及びシクロヘキシル
等の炭素原子のみを含む非芳香族環を意味する。

【００５１】「５又は６員ヘテロシクリル」なる用語は窒素、酸素及び硫黄から選択される
１〜４個のヘテロ原子を含む非芳香族複素環を意味する。５又は６員ヘテロシク
リルの例としてはピペリジン、モルホリン、チアモルホリン、ピロリジン、イミ
ダゾリジン、テトラヒドロフラン、ピペラジン等が挙げられる。

【００５２】上記用語のうちには上記式中で２回以上使用するものもあり、その場合には各
用語は相互に独立して定義され、従って、例えばＮＲ^ｂＲ^ｂはＮＨ_２、ＮＨＣＨ _３、Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３等を表すことができる。

【００５３】医薬組成物等の「組成物」なる用語は活性成分とキャリヤーを構成する不活性
成分を含む製剤及び２種以上の任意成分の併用、複合化もしくは凝集、又は１種
以上の成分の解離、又は１種以上の成分の他の型の反応もしくは相互作用により
直接又は間接的に得られる製剤を意味する。従って、本発明の医薬組成物は本発
明の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを混合することにより製造される任
意組成物を意味する。

【００５４】「***障害」は雄哺乳動物が***、***、又は両者を達成できない疾患である
。***障害の症状としては、***達成もしくは維持不能、***失敗、早漏又はオ
ルガスム達成不能が挙げられる。***障害の増加は年齢に伴うことが多く、一般
に身体疾患又は薬物治療の副作用に起因する。

【００５５】メラノコルチン受容体「アゴニスト」とは、メラノコルチン受容体とと相互作
用してメラノコルチン受容体に特徴的な薬理応答を開始することが可能な内因性
又は薬剤物質又は化合物を意味する。メラノコルチン受容体「アンタゴニスト」
とは一般に別の生体活性物質により誘導されるメラノコルチン受容体関連応答を
妨害する薬剤又は化合物を意味する。本発明の化合物の「アゴニスト」性は下記
機能アッセイで測定した。機能アッセイはメラノコルチン受容体ゴニストをメラ
ノコルチン受容体ンタゴニストから区別する。

【００５６】「結合親和性」とは化合物／薬剤が生体標的に結合する能力を意味し、本発明
の場合には式Ｉの化合物がメラノコルチン受容体に結合する能力を意味する。本
発明の化合物の結合親和性は下記結合アッセイで測定し、ＩＣ_５０で表す。

【００５７】「効力」はアゴニストが生じる応答の相対強度であり、同数の受容体で同一親
和性であっても変動する。効力は薬剤の応答生成能である。化合物／薬剤の性質
は受容体と結合する性質（結合親和性）と刺激を生じる性質（効力）の２種類に
分類することができる。「効力」なる用語はアゴニストにより誘導される最大応
答レベルを表すために使用される。受容体の全アゴニストが同一レベルの最大応
答を誘導できる訳ではない。最大応答はイベントカスケードからの受容体結合効
力に依存し、薬剤と受容体の結合により所望生体効果が得られる。

【００５８】特定濃度の本発明の化合物のＥＣ_５０として表す機能活性と「アゴニスト効力
」は後記機能アッセイで測定した。

【００５９】光学異性体−ジアステレオ異性体−幾何異性体−互変異性体式Ｉの化合物は１個以上の不斉中心を含み、従って、ラセミ化合物及びラセミ
混合物、単独エナンチオマー、ジアステレオ異性体混合物及び個々のジアステレ
オ異性体として存在することができる。本発明は式Ｉの化合物のこのような全異
性形態を含むものとする。

【００６０】本明細書に記載する化合物にはオレフィン二重結合を含むものがあり、特に指
定しない限り、Ｅ及びＺ幾何異性体の両者を含むものとする。

【００６１】本明細書に記載する化合物にはケト−エノール互変異性体等の互変異性体とし
て存在するものもある。このような各互変異性体及びその混合物も式Ｉの化合物
に含まれる。

【００６２】式Ｉの化合物は例えば適当な溶媒（例えばメタノール又は酢酸エチル又はその
混合物）から分別結晶化により、又は光学活性固定相を使用するキラルクロマト
グラフィーにより個々のジアステレオ異性体に分離することができる。

【００６３】あるいは、光学的に純粋な出発材料又は公知配置の試薬を使用して立体特異的
合成により一般式Ｉ又はＩａの化合物の任意ジアステレオ異性体を得ることもで
きる。

【００６４】塩「医薬的に許容可能な塩」なる用語は医薬的に許容可能な非毒性塩基又は酸（
例えば無機又は有機塩基及び無機又は有機酸）から製造される塩を意味する。無
機塩基から誘導される塩としてはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅
、第１鉄、第２鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン酸、カリウ
ム、ナトリウム、亜鉛等の塩が挙げられる。アンモニウム、カルシウム、リチウ
ム、マンガン、カリウム及びナトリウム塩が特に好ましい。医薬的に許容可能な
非毒性有機塩基から誘導される塩としては、第１、第２及び第３アミン、置換ア
ミン（例えば天然に存在する置換アミン）、環状アミン及び塩基性イオン交換樹
脂の塩が挙げられ、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ
‘−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノ
ール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、
Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒ
スチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モ
ルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テ
オブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロ
メタミン等の塩である。

【００６５】本発明の化合物が塩基性である場合には、無機及び有機酸等の医薬的に許容可
能な非毒性酸から塩を製造することができる。このような酸としては酢酸、ベン
ゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ
酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、
乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、ムチ
ン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、
酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。クエン酢
酸、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸が特に
好ましい。

【００６６】本明細書で式Ｉの化合物と言う場合には医薬的に許容可能な塩も含むことが理
解されよう。

【００６７】用途式Ｉの化合物はメラノコルチン受容体ゴニストであり、従って、非限定的な例
としてＭＣ−１、ＭＣ−２、ＭＣ−３、ＭＣ−４又はＭＣ−５等のメラノコルチ
ン受容体の１種以上の活性化に応答性の疾病、疾患又は状態の治療、抑制又は予
防に有用である。このような疾病、疾患又は状態の非限定的な例としては（食欲
低下、代謝率増加、脂肪摂取低下又は炭水化物欲求低下により）肥満、（耐糖性
増進、インスリン抵抗性低下により）糖尿病、高血圧、高脂血症、骨関節炎、癌
、胆嚢疾患、睡眠無呼吸、鬱病、不安、強迫、ノイローゼ、不眠症／睡眠障害、
薬物乱用、疼痛、男子及び女子性障害（例えばインポテンス、***低下及び***
障害）、発熱、炎症、免疫変調、関節リウマチ、皮膚黒硬化、ニキビ及び他の皮
膚疾患、神経保護及び認識及び記憶増進（例えばアルツハイマー病の治療）が挙
げられる。式Ｉの化合物にはメラノコルチン４受容体に対して非常に特異的な活
性を示すものがあり、従って、肥満や***障害等の男子及び女子性障害の予防及
び治療に特に有用である。

【００６８】投与及び用量範囲適当な任意投与経路を利用して哺乳動物、特にヒトに有効用量の本発明の化合
物を提供することができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻等
の経路を使用することができる。剤形としてはタブレット、トローチ、分散液、
懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアゾール等が挙げられる。式Ｉの
化合物は経口投与することが好ましい。

【００６９】活性成分の有効用量は使用する特定化合物、投与方法、治療する状態及び治療
する状態の重度により異なる。このような用量は当業者が容易に決定することが
できる。

【００７０】糖尿病及び／又は高血糖症を併発しているか又は単独の肥満を治療する場合に
は、１日用量０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重で好ましくは１日１回
又は２〜６回に分けるか又は徐放形態で本発明の化合物を投与すると一般に満足
な結果が得られる。７０ｋｇの成人の場合、１日合計用量は一般に約０．７ｍｇ
〜約３５００ｍｇである。この用量指針は最適治療応答が得られるように調節す
ることができる。

【００７１】糖尿病及び／又は高脂血症並びに式Ｉの化合物が有用な他の疾病又は疾患を治
療する場合には、１日用量約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重で好
ましくは１日１回又は２〜６回に分けるか又は徐放形態で本発明の化合物を投与
すると一般に満足な結果が得られる。７０ｋｇの成人の場合、１日合計用量は一
般に約０．０７ｍｇ〜約３５０ｍｇである。この用量指針は最適治療応答が得ら
れるように調節することができる。

【００７２】性障害の治療には、本発明の化合物を０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体
重の用量範囲で好ましくは経口又は鼻腔スプレーとして１回投与する。

【００７３】医薬組成物本発明の別の側面は式Ｉの化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを含む医薬
組成物を提供する。本発明の医薬組成物は活性成分として式Ｉの化合物又は医薬
的に許容可能な塩を含み、更に医薬的に許容可能なキャリヤーと場合により他の
治療成分を加えもよい。「医薬的に許容可能な塩」なる用語は医薬的に許容可能
な非毒性塩基又は酸（例えば無機塩基又は酸及び有機塩基又は酸）から製造され
る塩を意味する。

【００７４】組成物としては経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内等）、眼
（眼薬）、肺（鼻腔又は頬吸入）又は鼻腔投与に適した組成物が挙げられるが、
任意所与症例の最適経路は治療する状態の種類と重度及び活性成分の種類に依存
する。組成物は単位剤形が簡便であり、製薬分野で周知の任意方法により製造す
ることができる。

【００７５】実用に際しては、式Ｉの化合物を活性成分として慣用医薬配合技術により医薬
キャリヤーと混和することができる。キャリヤーは例えば経口又は非経口（例え
ば静脈内）等の投与に望ましい製剤形態に応じて広範な形態とすることができる
。経口剤形用組成物を製造する際には任意通常医薬媒体を使用することができ、
例えば懸濁液、エリキシル剤及び溶液等の液体経口製剤の場合には水、グリコー
ル、油類、アルコール、フレーバー剤、防腐剤、着色剤等を使用することができ
、散剤、ハードカプセル、ソフトカプセル及びタブレット等の固体経口製剤の場
合には澱粉、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤
等のキャリヤーを使用することができ、固体経口製剤のほうが液体製剤よりも好
ましい。

【００７６】投与し易いという理由からタブレットとカプセルが最も有利な経口剤形であり
、その場合には当然固体医薬キャリヤーを使用する。所望により、タブレットは
標準水性又は非水性法によりコーティングしてもよい。このような組成物及び製
剤は少なくとも０．１％の活性化合物を含むようにする。これらの組成物中の活
性化合物の百分率は当然のことながら一定ではなく、単位重量の約２％〜約６０
％が好都合である。このような治療薬として有用な組成物における活性化合物の
量は有効用量が得られるように選択する。例えば点鼻薬又はスプレーとして活性
化合物を鼻腔内投与することもできる。

【００７７】タブレット、ピル、カプセル等は更に結合剤（例えばトラガカントガム、アラ
ビアガム、コーンスターチ又はゼラチン）、賦形剤（例えばリン酸二カルシウム
）、崩壊剤（例えばコーンスターチ、ジャガイモ澱粉、アルギン酸）、滑剤（例
えばステアリン酸マグネシウム）、及び甘味剤（例えばスクロース、ラクトース
又はサッカリン）を加えてもよい。単位剤形がカプセルである場合には、上記型
の材料以外に脂肪油等の液体キャリヤーを加えることができる。

【００７８】用量単位の物理的形状を変えるためやコーティングとして種々の他の材料が存
在する場合もある。例えば、タブレットはセラック、糖又は両者でコーティング
することができる。シロップ又はエリキシル剤は活性成分に加え、甘味剤として
スクロース、防腐剤としてメチル及びプロピルパラベン、色素及びチェリー又は
オレンジフレーバー等のフレーバー剤を加えることができる。

【００７９】式Ｉの化合物は非経口投与することもできる。これらの活性化合物の溶液又は
懸濁液はヒドロキシプロピルセルロース等の界面活性剤と適当に混合した水中で
製造することができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びその油
中混合物で分散液を製造することもできる。通常の保存及び使用条件下でこれら
の製剤は微生物増殖を防ぐための防腐剤を含む。

【００８０】注射用に適した医薬形態としては滅菌水性溶液又は分散液と、滅菌注射用溶液
又は分散液の即時調合用滅菌粉末が挙げられる。いずれの場合も、剤形は滅菌状
態でなければならず、注射器で容易に操作できる程度まで流動性でなければなら
ない。また、製造及び保存条件下で安定でなければならず、細菌やカビ等の微生
物の汚染作用に対して保護しなければならない。キャリヤーは溶媒又は分散媒体
とすることができ、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、
プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、その適当な混合物及
び植物油が挙げられる。

【００８１】併用療法式Ｉの化合物は式Ｉの化合物が有用である疾病又は状態の治療／予防／抑制又
は改善に使用される他の薬剤と併用することができる。このような他の薬剤はこ
れらの薬剤に通常使用される経路及び量で式Ｉの化合物と同時又は連続して投与
することができる。式Ｉの化合物を１種以上の他の薬剤と同時に使用する場合に
は、式Ｉの化合物以外にこのような他の薬剤を含む医薬組成物が好ましい。従っ
て、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物以外に１種以上の他の活性成分も含有
するものを含む。別個又は同一医薬組成物で式Ｉの化合物と併用可能な他の活性
成分の例を以下に挙げるが、これらに限定するものではない。（ａ）インスリン増感剤、例えば（ｉ）グリタゾン（例えばトログリタゾン、ピ
オグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ＢＲＬ４９６５３等）や、Ｗ
Ｏ９７／２７８５７、９７／２８１１５、９７／２８１３７及び９７／２７８４
７に開示されている化合物等のＰＰＡＲγアゴニスト、（ｉｉ）メトホルミン及
びフェンホルミン等のビグアニド、（ｂ）インスリン又はインスリン模擬剤、（ｃ）スルホニル尿素（例えばトルブタミド及びグリピジド）、（ｄ）αグルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボース）、（ｅ）コレステロール低下剤、例えば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤
（ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトーバ
スタチン及び他のスタチン類）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（例えばコレスチラ
ミン、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体
）、（ｉｉ）ニコチニルアルコールニコチン酸又はその塩、（ｉｉｉ）増殖剤−
活性化剤受容体αアゴニスト、例えばフェノフィブリン酸誘導体（例えばゲムフ
ィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベンザフィブレート）
、（ｉｖ）コレステロール吸収阻害剤（例えばβシトステロール）及び（アシル
ＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ）阻害剤（例えばメリナミド
）、（ｖ）プロブコール、（ｖｉ）ビタミンＥ、及び（ｖｉｉ）サイロ模擬剤、
（ｆ）ＷＯ９７／２８１４９に開示されているようなＰＰＡＲδアゴニスト、（ｇ）抗肥満化合物（例えばフェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェ
ンテルミン、シブトラミン、オルリスタット）、又はβ_３アドレナリン受容体ア
ゴニスト、（ｈ）例えばＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８
２１、ＷＯ９７／２０８２２及びＷＯ９７／２０８２３に開示されているような
ニューロペプチドＹアンタゴニスト（例えばニューロペプチドＹ５）等の摂食行
動調節剤、（ｉ）ＧｌａｘｏのＷＯ９７／３６５７９に記載されているようなＰＰＡＲαア
ゴニスト、（ｊ）ＷＯ９７／１０８１３に記載されているようなＰＰＡＲγアンタゴニスト
、（ｋ）セロトニン再取込み阻害剤（例えばフルオキセチン及びセルトラリン）、（ｌ）成長ホルモン分泌促進薬（例えばＭＫ−０６７７）、及び（ｍ）男子及び／又は女子性障害の治療に有用な物質、例えばホスホジエステラ
ーゼＶ（ＰＤＥ−Ｖ）阻害剤（例えばシルデナフィル及びＩＣ−３５１）、α_２アドレナリン受容体アンタゴニスト（例えばフェントラミンメシラート）、及び
ドーパミン受容体アゴニスト（例えばアポモルフィン）。

【００８２】生物アッセイＡ．結合アッセイ。膜結合アッセイを使用してＬ又はＣＨＯ細胞で発現される
クローン化ヒトＭＣＲとの^１２５Ｉ−ＮＤＰ−α−ＭＳＨ結合の競合阻害剤を同
定した。

【００８３】２５ｍＭＨｅｐｅｓを含み、ピルビン酸ナトリウムを含まないＬ−グルコー
ス（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲｌ）４．５ｇ、１０％熱不活化ウシ胎児血清（Ｓｉｇｍａ
）１００ｍｌ、１０，０００単位／ｍｌペニシリンと１０，０００μｇ／ｍｌス
トレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲｌ）１０ｍｌ、２００ｍＭＬ−グルタミ
ン（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲｌ）１０ｍｌ、１ｍｇ／ｍｌゲネチシン（Ｇ４１８）（Ｇ
ｉｂｃｏ／Ｂｒｌ）を加えたダルベッコの改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）１Ｌの
組成の選択培地を入れたＴ−１８０フラスコでメラノコルチン受容体を発現する
細胞系を増殖させた。所望細胞密度と細胞数が得られるまでＣＯ_２と湿度を調節
しながら３７℃で細胞を増殖させた。

【００８４】培地を捨て、無酵素解離培地（ＳｐｅｃｉａｌｔｙＭｅｄｉａＩｎｃ．）
１０ｍｌ／単層を加えた。細胞を３７℃で１０分間又はフラスコを手で叩いたと
きに細胞が脱落しなくなるまで細胞をインキュベートした。細胞を２００ｍｌ遠心チューブに回収し、１０００ｒｐｍ、４℃で１０分間回転
した。上清を捨て、１０ｍＭＴｒｉｓｐＨ７．２〜７．４、４μｇ／ｍｌ
Ｌｅｕｐｅｐｔｉｎ（Ｓｉｇｍａ）、１０μＭＰｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｏｎ
（ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＭａｎｎｈｅｉｍ）、４０μｇ／ｍｌＢａｃｉｔｒ
ａｃｉｎ（Ｓｉｇｍａ）、５μｇ／ｍｌＡｐｒｏｔｉｎｉｎ（Ｓｉｇｍａ）、
１０ｍＭＰｅｆａｂｌｏｃ（ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＭａｎｎｈｅｉｍ）の組
成をもつ膜調製緩衝液５ｍｌ／単層に細胞を再懸濁した。電動ドゥーンス（Ｔａ
ｌｂｏｙ設定４０）で１０行程を使用して細胞をホモジナイズし、ホモジネート
を６，０００ｒｐｍ，４℃で１５分間遠心分離した。

【００８５】ペレットを膜調製緩衝液０．２ｍｌ／単層に再懸濁し、アリコートをチューブ
（５００〜１０００μｌ／チューブ）に加え、液体窒素で急速冷凍した後、−８
０℃で保存した。

【００８６】試験化合物又は未標識ＮＤＰ−α−ＭＳＨを膜結合緩衝液１００μＬに終濃度
１μＭまで加えた。膜結合緩衝液の組成は５０ｍＭＴｒｉｓｐＨ７．２、２
ｍＭＣａＣｌ_２、１ｍＭＭｇＣｌ_２、５ｍＭＫＣｌ、０．２％ＢＳＡ、４
μｇ／ｍｌＬｅｕｐｅｐｔｉｎ（ＳＩＧＭＡ）、１０μＭＰｈｏｓｐｈｏｒ
ａｍｉｄｏｎ（ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＭａｎｎｈｅｉｍ）、４０μｇ／ｍｌ
Ｂａｃｉｔｒａｃｉｎ（ＳＩＧＭＡ）、５μｇ／ｍｌＡｐｒｏｔｉｎｉｎ（Ｓ
ＩＧＭＡ）及び１０ｍＭＰｅｆａｂｌｏｃ（ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＭａｎｎ
ｈｅｉｍ）とした。膜タンパク質１０〜４０μｇを含む膜結合緩衝液１００μｌ
を加えた後、１００μＭ ^１２５Ｉ−ＮＤＰ−α−ＭＳＨを終濃度１００ｐＭま
で加えた。得られた混合物を短時間ボルテックスし、室温で振盪下に９０〜１２
０分間インキュベートした。

【００８７】ＰａｃｋａｒｄＵｎｉｆｉｌｔｅｒ９６穴ＧＦ／Ｃフィルターと０．１％ポ
リエチレンアミン（Ｓｉｇｍａ）を使用してＰａｃｋａｒｄＭｉｃｒｏｐｌａ
ｔｅ１９６フィルター装置で混合物を濾過した。５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ
ｐＨ７．２と２０ｍＭＮａＣｌの組成のフィルター洗浄液で室温でフィルタ
ーを（５回、合計１０ｍｌ／ウェル）洗浄した。フィルターを乾燥し、底を密閉
し、５０μｌのＰａｃｋａｒｄＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０を各ウェルに加え
た。頂部を密閉し、ＰａｃｋａｒｄＴｏｐｃｏｕｎｔＭｉｃｒｏｐｌａｔｅ
Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎカウンターで放射能を定量した。

【００８８】Ｂ．機能アッセイ。メラノコルチン受容体ゴニストをアンタゴニストから区別
するために機能細胞に基づくアッセイを実施した。

【００８９】ヒトメラノコルチン受容体（例えばＹａｎｇ−ＹＫ；Ｏｌｌｍａｎｎ−ＭＭ；
Ｗｉｌｓｏｎ−ＢＤ；Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ−Ｃ；Ｙａｍａｄａ−Ｔ；Ｂａｒｓｈ
−ＧＳ；Ｇａｎｔｚ−Ｉ；Ｍｏｌ−Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９９７Ｍａｒ；
１１（３）：２７４−８０参照）を発現する細胞（例えばＣＨＯ又はＬ細胞又は
他の真核細胞）を無Ｃａ及びＭｇリン酸緩衝塩類（１４１９０−１３６，Ｌｉｆ
ｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）で濯いで組
織培養フラスコから分離し、無酵素解離緩衝液（Ｓ−０１４−Ｂ，Ｓｐｅｃｉａ
ｌｔｙＭｅｄｉａ，Ｌａｖｅｌｌｅｔｔｅ，ＮＪ）と共に３７℃で５分間イン
キュベートした。遠心分離により細胞を集め、１０ｍＭＨＥＰＥＳｐＨ７．
５、５ｍＭＭｇＣｌ_２、１ｍＭグルタミン及び１ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミ
ンを加えたアールの平衡塩類溶液（１４０１５−０６９，ＬｉｆｅＴｅｃｈｎ
ｏｌｏｇｉｅｓ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）に再懸濁した。細胞を計数
し、１〜５×１０^６／ｍｌまで希釈した。ホスホジエステラーゼ阻害剤３−イソ
ブチル−１−メチルキサンチンを細胞に０．６ｍＭまで加えた。

【００９０】試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１０^−５〜１０^−１０Ｍ）
で希釈し、化合物溶液０．１容量を細胞懸濁液０．９容量に加え、最終ＤＭＳＯ
濃度を１％とした。室温で４５分間インキュベーション後、１００℃で５分間イ
ンキュベートして細胞を溶解させ、蓄積したｃＡＭＰを放出させた。

【００９１】細胞溶解液のアリコート中のｃＡＭＰをＡｍｅｒｓｈａｍ（Ａｒｌｉｎｇｔｏ
ｎＨｅｉｇｈｔｓ，ＩＬ）ｃＡＭＰ検出アッセイ（ＲＰＡ５５６）で測定した
。未知化合物からのｃＡＭＰ生産量を１００％アゴニストとして定義する１０μ
Ｍα−ＭＳＨに応答して生産されたｃＡＭＰの量と比較した。ＥＣ_５０はその最
大自己刺激レベルに比較して最大刺激の２分の１を生じる化合物濃度として定義
される。

【００９２】アンタゴニストアッセイ：アンタゴニストアッセイは化合物がα−ＭＳＨに応
答するｃＡＭＰ産生を阻止する能力として定義しした。試験化合物の溶液と受容
体を含む細胞懸濁液を調製し、上記のように混合し、混合物を１５分間インキュ
ベートし、ＥＣ_５０用量（約１０ｎＭα−ＭＳＨ）を細胞に加えた。４５分でア
ッセイを終了し、ｃＡＭＰを上記のように定量した。試験化合物の存在下に生産
されたｃＡＭＰの量を不在下に生産された量と比較することにより阻害百分率を
決定した。

【００９３】Ｃ．ｉｎｖｉｖｏ摂食モデル１）一晩摂食。暗サイクル（１２時間）の開始から１時間前に５０％プロピレン
グリコール／人工脳髄液４００ｎＬ中の試験化合物をＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌ
ｅｙラットに脳室内注射する。各ラット飼料をコンピューター監視秤に載せるコ
ンピューター化システムを使用して摂食量を測定する。化合物投与後１６時間の
蓄積摂食量を測定する。

【００９４】２）食事誘導肥満マウスの摂食。Ｃ５７／Ｂ１６Ｊマウスに４週齢から高脂肪
飼料（６０％脂肪カロリー）６．５カ月間与え、試験化合物を腹腔内投与する。
摂食量と体重を８日間測定する。レプチン、インスリン、トリグリセリド、遊離
脂肪酸、コレステロール及び血清グルコース濃度等の肥満に関連する生化学パラ
メーターを測定する。

【００９５】Ｄ．ラットｅｘｃｏｐｕｌａアッセイ性的に成熟した雄ＣａｅｓａｒｉａｎＤｅｒｉｖｅｄＳｐｒａｇｕｅＤ
ａｗｌｅｙ（ＣＤ）ラット（６０日齢以上）を使用し、ｅｘｃｏｐｕｌａ評価
中に陰茎鞘にペニスが戻らないように支持靭帯を外科的に除去する。動物に飼料
と水を自由に与え、正常明暗サイクルに保つ。明サイクル中に試験を行う。

【００９６】１）ｅｘｃｏｐｕｌａ反射試験のための仰臥拘束馴化。この馴化は〜４日間
要する。１日目に暗くした拘束室に動物を入れ、１５〜３０分間放置する。２日
目に動物を拘束室で仰臥位置に１５〜３０分間拘束する。３日目に陰茎鞘を引っ
込めて動物を仰臥位置に１５〜３０分間拘束する。４日目に陰茎応答が観察され
るまで陰茎鞘を引っ込めて動物を仰臥位置に拘束する。動物によっては完全に処
置に順応するまでに更に数日の馴化が必要な場合もあり、非応答動物は評価から
外す。全操作又は評価後に陽性強化を確保するために動物に給餌する。

【００９７】２）ｅｘｃｏｐｕｌａ反射試験。正常に頭と足で毛づくろいできるように十
分な寸法のシリンダー内に前胴体を入れてラットを仰臥位置に温和に拘束する。
４００〜５００ｇのラットではシリンダーの直径は約８ｃｍとする。下部胴体と
後脚を非接着材料（ベトラップ）で拘束する。***鞘を後退位置に維持するよう
に、陰茎亀頭を通す穴をあけた別のベトラップで動物を固定する。一般にｅｘ
ｃｏｐｕｌａ性器反射試験と呼ばれる陰茎応答を観察する。一般に、鞘後退後数
分以内に一連の陰茎***が自然に生じる。正常反射発生***応答の型としては、
伸長、充血、カップ及びフリップが挙げられる。伸長は陰茎体の伸展として分類
される。充血は陰茎亀頭の拡張である。カップは陰茎亀頭の遠心縁が瞬間的に広
がってカップを形成する強い***として定義される。フリップは陰茎体の背屈で
ある。

【００９８】基線及び／又はビヒクル評価を行い、動物の応答程度と応答有無を調べる。動
物によっては最初の応答までに長時間かかり、全く応答しないものもある。この
基線評価中に最初の応答までの潜伏性、応答回数と型を記録する。試験時間は最
初の応答後１５分間とする。

【００９９】最低１日の評価間隔の後、これらの同一動物に化合物２０ｍｇ／ｋｇを投与し
、陰茎反射を評価する。全評価をビデオ録画し、後で採点する。データを集め、
対両側ｔ検定を使用して各動物の基線及び／又はビヒクル評価を薬剤処理評価に
比較分析する。変動を少なくするために最低４匹の群を使用する。

【０１００】各試験で陽性参照対照を使用し、試験の妥当性を確保する。実施する試験の種
類に応じて多数の投与経路で動物に投与することができる。投与経路としては静
脈内（ＩＶ）、腹腔内（ＩＰ）、皮下（ＳＣ）及び脳室内（ＩＣＶ）が挙げられ
る。

【０１０１】Ｅ．女子性障害モデル雌性的受容性に関する齧歯類アッセイは脊椎前彎の行動モデルと交接活性の直
接観察を使用する。麻酔下に脊椎離断したラットの尿道生殖器反射モデルで雌雄
ラットのオルガスムも測定する。これら及び他の確立女子性障害動物モデルはＭ
ｃＫｅｎｎａＫＥら，ＡＭｏｄｅｌＦｏｒＴｈｅＳｔｕｄｙｏｆ
ＳｅｘｕａｌＦｕｎｃｔｉｏｎＩｎＡｎｅｓｔｈｅｔｉｚｅｄＭａｌｅ
ＡｎｄＦｅｍａｌｅＲａｔｓ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（Ｒｅｇｕｌ
ａｔｏｒｙＩｎｔｅｇｒａｔｉｖｅＣｏｍｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ３０）：Ｒ
１２７６−Ｒ１２８５，１９９１；ＭｃＫｅｎｎａＫＥら，Ｍｏｄｕｌａｔｉ
ｏｎＢｙＰｅｒｉｐｈｅｒａｌＳｅｒｏｔｏｎｉｎｏｆＴｈｅＴｈ
ｒｅｓｈｏｌｄＦｏｒＳｅｘｕａｌＲｅｆｌｅｘｅｓＩｎＦｅｍａｌ
ｅＲａｔｓ，Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｃｈ．Ｂｅｈａｖ．，４０：１５１−１５６
，１９９１；及びＴａｋａｈａｓｈｉＬＫら，ＤｕａｌＥｓｔｒａｄｉｏｌ
ＡｃｔｉｏｎＩｎＴｈｅＤｉｅｎｃｅｐｈａｌｏｎＡｎｄＴｈｅ
ＲｅｇｕｌａｔｉｏｎＯｆＳｏｃｉｏｓｅｘｕａｌＢｅｈａｖｉｏｒＩ
ｎＦｅｍａｌｅＧｏｌｄｅｎＨａｍｓｔｅｒｓ，ＢｒａｉｎＲｅｓ．，
３５９：１９４−２０７，１９８５に記載されている。

【０１０２】本発明の化合物の製造本発明の式Ｉの化合物の製造は逐次又は集中合成経路を使用して実施すること
ができる。式Ｉの化合物の逐次製造に関する詳細な合成方法を下記反応スキーム
に示す。本化合物は一般に上述したように医薬的に許容可能な塩形態で単離され
る。

【０１０３】「標準ペプチド結合反応条件」なる用語はＨＯＢＴ等の触媒の存在下にジクロ
ロメタン等の不活性溶媒中でＥＤＣ、ＤＣＣ及びＢＯＰ等の酸活性化剤を使用し
てカルボン酸をアミンと結合することを意味する。所望反応を助長し、望ましく
ない反応を最小限にするためにアミンとカルボン酸に保護基を使用することは周
知である。保護基を脱離するために必要な条件はＧｒｅｅｎｅ，ＴとＷｕｔｓ，
Ｐ．Ｇ．Ｍ．，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１等の標準教科書に記載されている。ＣＢＺとＢＯＣ
は有機合成で一般に使用されている保護基であり、その脱離条件も当業者に公知
である。例えば、ＣＢＺはプロトン性溶媒（例えばエタノール）中で貴金属又は
その酸化物（例えば活性炭担持パラジウム）の存在下に水素による接触水添によ
り脱離することができる。他の潜在的に反応性の官能基の存在により接触水添で
きない場合にも、臭化水素の酢酸溶液で処理するか又はＴＦＡとジメチルスルフ
ィドの混合物で処理することによりＣＢＺ基を脱離することができる。ＢＯＣ保
護基の脱離は塩化メチレン、メタノール又は酢酸エチル等の溶媒中でトリフルオ
ロ酢酸、塩酸又は塩化水素ガス等の強酸を使用して実施する。

【０１０４】本発明の化合物の製造の説明で使用する略語：ＢＯＣ（ｂｏｃ）：ｔ−ブチルオキシカルボニル、ＢＯＰ：ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジ
メチルアミノ）ホスホニウム、Ｂｕ：ブチル、ｃａｌｃ．：計算値、ＣＢＺ（Ｃｂｚ）：ベンジルオキシカルボニル、ｃ−ｈｅｘ：シクロヘキシル、ｃ−ｐｅｎ：シクロペンチル、ｃ−ｐｒｏ：シクロプロピル、ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル、ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミドＨＣｌ
、ｅｑ．：当量、ＥＳＩ−ＭＳ：電子スプレーイオン質量分析、Ｅｔ：エチル、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＨＡＴＵ：ヘキサフルオロリン酸Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３
−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタナ
ミニウムＮオキシド、ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アゾベンゾトリアゾール、ＴＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー、ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド、ＭＣ−ｘＲ：メラノコルチン受容体（ｘは数）、Ｍｅ：メチル、ＭＦ：分子式、Ｍｓ：メタンスルホニル、ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン、ＯＩＣ：オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、Ｐｈ：フェニル、Ｐｈｅ：フェニルアラニン、Ｐｒ：プロピル、ｐｒｅｐ．：調製、ＰｙＢｒｏｐ：ヘキサフルオロリン酸ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウム
、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、Ｔｉｃ：１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、Ｔｉｃ（ＯＨ）：７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−３−カルボン酸、ＴＯＣ：薄層クロマトグラフィー。

【０１０５】式３の中間体はスキーム１に示すように式１（式中、Ｑは保護基である）の保
護アミノ酸を標準ペプチド結合条件下で式２のピペリジン誘導体と結合すること
により合成することができる。保護アミノ酸誘導体１は市販品でもよいし、文献
方法（Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｒ．Ｍ．，ＳｙｎｔｈｅｓｉｓＯｆＯｐｔｉｃａ
ｌｌｙＡｃｔｉｖｅ α−ＡｍｉｎｏＡｃｉｄｓ，ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒ
ｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ，１９８９）により製造してもよい。同様に、式２のピペ
リジンも文献公知の市販品でもよいし、類似化合物について記載されている文献
方法により製造してもよい。これらの方法のいくつかを下記スキームに示す。保
護基Ｑ（ＣＢＺ、ＢＯＣ等）の脱離は慣用方法を使用して実施する。反応の実施
と得られた反応生成物の精製に必要な技術は当業者に公知である。精製法として
は結晶化と順相又は逆相クロマトグラフィーが挙げられる。

【０１０６】

【化１０】

【０１０７】式Ｉ（Ｒ^ｅ＝Ｈ）の化合物はスキーム２に示すように式３の中間体を標準ペプ
チド型結合反応条件下で式５（式中、ＱはＢｏｃ、ＣＢＺ、ＦＭＯＣ等の保護基
である）の保護アミノ酸に結合することにより製造することができる。アミノ酸
５は市販品でもよいし、後述するような公知方法により製造することもできる。

【０１０８】

【化１１】

【０１０９】Ｒ^ｅがＨ以外のものである式Ｉの化合物はスキーム３に示すようにアルキルも
しくは置換アルキル基を導入する還元アミノ化、又はアシル化、スルホニル化も
しくは保護アミノ酸との結合によりＲ^ｅがＨである式Ｉの化合物から製造するこ
とができる。保護アミノ酸を使用する場合には、脱保護を実施してアミン官能基
を遊離させる必要がある。

【０１１０】

【化１２】

【０１１１】式Ｉの化合物はスキーム４に示すように式５ａの酸を中間体３と結合すること
により直接製造することもできる。

【０１１２】

【化１３】

【０１１３】本発明の式Ｉの化合物はスキーム５に示すように集中的に製造することもでき
る。Ｑ’がメチルもしくはエチル等の低級アルキル又はベンジルもしくはアリル
単位であるアミノ酸エステル中間体６は文献周知の方法により合成することがで
きる。中間体５ｂ（式中、Ｔはアミノ保護基又はＨ以外のＲ^ｅ基である）及び６
を標準ペプチド結合条件下で結合後にエステル基Ｑ’を脱離すると、中間体７が
得られる。

【０１１４】

【化１４】

【０１１５】スキーム６に示すように、式Ｉａの化合物は式７（Ｔ＝アミノ保護基又はＨ以
外のＲ^ｅ基）の中間体を標準ペプチド結合反応条件下で式２のピペリジンと結合
後に、必要に応じてアミノ保護基を脱離することにより得られる。

【０１１６】

【化１５】

【０１１７】本発明の化合物は式８ａ：

【０１１８】

【化１６】の種々の置換天然又は非天然アミノ酸から製造することもできる。

【０１１９】これらの酸の多くの製造はその開示内容全体を参考資料として本明細書の一部
とする米国特許第５，２０６，２３７号に記載されている。ラセミ形態のこれら
の中間体の製造は当業者に周知の慣用方法により実施される（Ｗｉｌｌｉａｍｓ
，Ｒ．Ｍ．“ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＯｐｔｉｃａｌｌｙＡｃｔｉｖｅ
α−ＡｍｉｎｏＡｃｉｄｓ”，ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ
，１９８９）。（ＤＬ）−アミノ酸を分割する方法も数種の方法が存在する。一
般的な方法の１例は光学活性酸又はアミンから誘導される塩の結晶化によりアミ
ノ又はカルボキシル保護中間体を分割する。あるいは、上記化学反応を使用して
カルボキシル保護中間体のアミノ基を光学活性酸と結合してもよい。クロマトグ
ラフィー法又は結晶化により個々のジアステレオ異性体を分離した後にキラルア
ミドを加水分解すると分割アミノ酸が得られる。同様に、アミノ保護中間体をキ
ラルジアステレオ異性体エステルとアミドの混合物に変換することもできる。上
記方法を使用して混合物を分離し、個々のジアステレオ異性体を加水分解すると
、（Ｄ）−及び（Ｌ）−アミノ酸が得られる。更に、Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅｓら，
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８９，１１１，６３５４−６３６４には（Ｄ
Ｌ）−アミノ酸のＮアセチル誘導体を分割する酵素法が報告されている。

【０１２０】これらの中間体を光学的に純粋な形態で合成することが望ましい場合に定着し
ている方法としては、（１）キラルエノラートの不斉求電子アミノ化（Ｊ．Ａｍ
．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８６，１０８，６３９４−６３９５，６３９５−６３
９７及び６３９７−６３９９）、（２）光学活性カルボニル誘導体の不斉求核ア
ミノ化（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９２，１１４，１９０６；Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．１９８７，２８，３２）、（３）キラルグリシンエ
ノラートシントンのジアステレオ選択的アルキル化（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．１９９１，１１３，９２７６；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９，５４，３
９１６）、（４）キラル求電子グリシネートシントンへのジアステレオ選択的求
核付加（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８６，１０８，１１０３）、（５）
プロキラルデヒドロアミノ酸誘導体の不斉水素化（“ＡｓｙｍｍｅｔｒｉｃＳ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＣｈｉｒａｌＣａｔａｌｙｓｉｓ”；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，
Ｊ．Ｄ．編；ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ：Ｏｒｌａｎｄｏ，ＦＬ，１９８５
；Ｖｏｌ５）、及び（６）酵素合成（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．
Ｅｎｇｌ．１９７８，１７，１７６）が挙げられる。

【０１２１】例えば、スキーム７に示すように、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミ
ドの存在下にｐ−トリフルオロメトキシベンジルブロミドによるジフェニルオキ
サジノンのエノラート９（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９１，１１３，９
２７６）のアルキル化が順調に進行すると１０が得られ、Ｎ−ｔ−ブチルオキシ
カルボニル基をトリフルオロ酢酸で脱離し、ＰｄＣｌ_２触媒で水素化することに
より所望（Ｄ）アミノ酸１１に変換する。

【０１２２】

【化１７】

【０１２３】式２のピペリジンは下記方法により製造することができる。これらのピペリジ
ンは上記スキーム１〜７に詳示した化学反応を使用して更に処理し、本発明のメ
ラノコルチン受容体化合物とすることができる。

【０１２４】

【化１８】

【０１２５】式１３の４−置換ピペリジンは活性炭等の担体に担持した白金又はその酸化物
等の貴金属触媒の存在下に簡便には室温大気圧又は高温高圧で水、酢酸、アルコ
ール（例えばエタノール）又はその混合物等の適当な溶媒中で水素化してピリジ
ン誘導体又はその塩を還元することにより製造することができる。４−モノ置換
ピペリジンも既存４−モノ置換ピペリジンのＸ又はＹ部分の修飾により製造する
ことができる。

【０１２６】

【化１９】

【０１２７】スキーム９はジ置換ピペリジンの一般製造方法を示す。Ｘが−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｒ^ｄ（式中、Ｒ^ｄはアルキル、アリール及び（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アリールで
ある）等の電子求引基である式１３の化合物は公知化合物であるか、又はこのよ
うな公知化合物の製造に使用されている類似方法により製造することができる。
まず、慣用技術を使用して式１３の化合物の第２アミンをＢＯＣ及びＣＢＺ等の
保護基Ｑで保護することができる。Ｙ置換基の導入は式１４の化合物をリチウム
ビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド等の強塩基と
反応させた後、−１００℃〜室温の温度でＴＨＦ等の不活性溶媒中でハロゲン化
アルキル、ハロゲン化アリールアルキル、ハロゲン化アシル及びハロギ酸塩等の
アルキル化又はアシル化剤を加えることにより実施できる。これらの反応で使用
するハロゲン化物は市販品又は文献公知の化合物でもよいし、公知化合物の製造
に使用されている方法に類似の方法により製造してもよい。式１５の化合物中の
保護基Ｑを慣用化学反応で脱離すると、式２の化合物が得られる。

【０１２８】Ｘ＝ＣＯ_２Ｅｔである式のピペリジンの第２の合成方法では、アリール酢酸エ
チル１６を保護ビス（クロロエチル）アミン１７（Ｊ．Ｐｈａｒｍ，Ｓｃｉ．１
９７２，６１，ｐｐ１３１６−１３１７）でアルキル化し、式１８のピペリジン
を得る。この反応には水素化ナトリウム又はリチウムジイソプロピルアミド等の
強塩基２当量が必要であり、ＴＨＦ等の非プロトン性溶媒中で実施すると簡便で
ある。Ｑ保護基を脱離し、更に処理すると、本発明のエステル系メラノコルチン
受容体ゴニストが得られる。あるいは、エステル基を加水分解して酸１９とし、
標準化学法により式２０のアミドに変換することもできる（スキーム１０参照）
。

【０１２９】

【化２０】

【０１３０】スキーム１１に示すように、１８及び２０等の中間体をメタノール、エタノー
ル又は酢酸等の溶媒中で触媒としてＰｔ／Ｃ又はＲｈ／アルミナで水素化すると
、シクロヘキシル誘導体２１及び２２が得られる。この水素化反応を実施するに
は高圧が必要な場合が多い。Ｑ保護基は上述のように標準方法により脱離するこ
とができる。

【０１３１】

【化２１】

【０１３２】スキーム１２に示すように一般式１８及び２１の化合物中のＸ及びＹ官能基を
更に処理すると、直接アルキル化では得られない基が得られる。例えば、化合物
２１ではカルボン酸を１段高次の同族体に変換するか、又はＡｒｎｄｔ−Ｅｉｓ
ｔｅｒｔ反応により同族酸の誘導体（例えばアミド又はエステル）に変換するこ
とができる。あるいは、Ｃ．Ｊ．ＫｏｗａｌｓｋｉとＲ．Ｅ．Ｒｅｄｄｙにより
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５７，７１９４−７２０８（１９９２）に記載されて
いるイノラートアニオンを使用するプロトコールによりエステルを直接同族体化
することもできる。これらの方法を繰返すと、所望アルキレン鎖長のＸ置換基が
得られる。保護基Ｑは慣用化学反応により脱離することができる。

【０１３３】

【化２２】

【０１３４】スキーム１３に示すように、２１等の化合物中のエステル官能基はＴＨＦ又は
ジエチルエーテル等の溶媒中でＤＩＢＡＬＨ又は水素化アルミニウムリチウム等
の試薬でアルコール２５に還元することができる。アルコールをメシル化すると
２６が得られ、トリアゾール、イミダゾール、テトラゾール等の複素環のアニオ
ンと更に反応させると、複素環ピペリジン２７（Ｐ＝複素環）が得られる。Ｐが
複素環である式２７のピペリジンはＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応によりアルコール２
５から直接製造することもできる。

【０１３５】メシラート２６をシアン化ナトリウム又はナトリウムアジドで置換すると、Ｐ
が夫々ＣＮ又はＮ_３であるピペリジンが得られる。ＰがＮ_３である式２７の化合
物では、ＴＨＦ−水中でトリフェニルホスフィンを使用するか又はＰｄ−Ｃによ
る水素化によりアジド官能基をアミノ基に還元することができる。アミン官能基
は標準化学法によりアミド、スルホンアミド、尿素等に変換することができる。
保護基Ｑを脱離し、スキーム１〜８に示した化学反応を使用して処理すると本発
明の化合物が得られる。

【０１３６】

【化２３】

【０１３７】スキーム１４に示すように、酸素原子がピペリジン環に直接結合した化合物は
リチウム試薬、グリニャール試薬等のアルキル、アリール、アルキルアリール基
の活性化形態を市販ケトン２８に加えることにより簡便に製造することができる
。慣用化学反応を使用し、得られたヒドロキシ基をアシル化、スルホニル化、ア
ルキル化等により更に誘導体化してもよい。通常条件下でＱ保護基を脱離すると
、一般式３１の化合物が得られる。

【０１３８】

【化２４】

【０１３９】スキーム１５に示すように、窒素原子がピペリジン環に直接結合した化合物は
Ｃｕｒｔｉｕｓ転位により簡便に製造することができる。例えば、酸２５を対応
するアシルアジドに変換し、有機溶媒中で還流すると、イソシアネート３２が得
られる。イソシアネートにアミン又はアルコールを加えると、夫々尿素又はカル
バメートが得られる。イソシアネートを加水分解するとアミン３３が得られ、慣
用化学反応を使用してアシル化、スルホニル化、アルキル化等により更に誘導体
化することができる。保護基Ｑの脱離は上述のように実施できる。

【０１４０】

【化２５】

【０１４１】ＸとＹが同一でない一般式２の化合物は一般にラセミ混合物として得られる。
２種のエナンチオマーの分割はアセトン、水、アルコール、エーテル、酢酸塩又
はその混合物等の適当な溶媒中でＬ−又はＤ−酒石酸、（＋）又は（−）−１０
−樟脳スルホン酸等のキラル酸を使用することにより慣用結晶化法により簡便に
実施することができる。あるいは、ラセミアミン２を（Ｒ）−又は（Ｓ）−Ｏ−
アセチルマンデル酸等のキラル助剤と反応させた後、２種のジアステレオ異性体
をクロマトグラフィー分離し、キラル助剤を加水分解により除去してもよい。あ
るいは、不斉アルキル化を利用し、除去可能なキラル助剤をＸに導入又はＬに代
入して光学活性中間体を合成した後、ジアステレオ異性体をクロマトグラフィー
分離してもよい。

【０１４２】スルフィド置換基を含むピペリジン２はジクロロメタン、アルコール、水又は
その混合物等の溶媒中で過ヨウ素酸ナトリウム、ｍ−クロロ過安息香酸又はオキ
ソン等の酸化剤を使用して対応するスルホキシド又はスルホンに変換することが
できる。

【０１４３】ＬがＢｏｃ又はＣＢＺ等の適当な保護基である式５の保護アミノ酸は文献周知
に方法により簡便に合成することができる。

【０１４４】

【化２６】

【０１４５】例えば、スキーム１６に示すように、置換フェニルアラニン誘導体３５を濃塩
酸中で水性ホルムアルデヒドで処理すると、第２段階で周知方法によりアミノ官
能基の保護後にテトラヒドロイソキノリン化合物３７が得られる。この反応は２
−及び３−チエニルアラニン等の複素環アミノ酸でも実施できる。上記化学反応
は一般に立体化学を維持しながら進行するので、一般式５のＤ−及びＬ−酸は夫
々Ｄ−及びＬ−アミノ酸から製造することができる。

【０１４６】

【化２７】

【０１４７】スキーム１７に示すように、式５の化合物を製造する第２の方法は式３７のジ
ハロゲン化物（Ｌ＝Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）をＤＭＦ中でＮａＨ等の強塩基の存在下に
ジメチルアセトアミドマロネートでアルキル化し、式３８のアルキル化物を得る
。式３８のエステルをアルカリで処理すると対応するモノカルボン酸が形成され
、還流塩酸で処理してアセトアミド誘導体の加水分解に作用すると、式３９のア
ミノ酸が得られる。この場合も、アミノ官能基を標準方法で保護すると、式４０
の中間体が得られる。

【０１４８】

【化２８】

【０１４９】式４１の飽和アミノ側鎖はロジウム又は白金触媒の存在下に式４０の化合物を
水素化することにより製造することができる。例えば、Ｏｒｎｓｔｅｉｎら（Ｏ
ｒｎｓｔｅｉｎ，Ｐ．Ｌ；Ａｒｎｏｌｄ，Ｍ．Ｂ．；Ａｕｇｅｎｓｔｅｉｎ，Ｎ
．Ｋ．；Ｐａｓｃｈａｌ，Ｊ．Ｗ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，５６，４
３８８）の方法に従い、化合物４０をアルミナ担持５％Ｒｈの存在下に水素化す
ると、化合物４１が得られる。４１の個々のジアステレオ異性体は慣用分割法に
より分割することができる。

【０１５０】

【化２９】

【０１５１】Ｌ＝ＣＨ_２である式５のアミノ側鎖を製造する方法の１例は４０等の側鎖の同
族体化反応を実施する（スキーム１８参照）。これは立体化学を維持しながら進
行するＡｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ反応により簡便に実施される。他の方法は周
知文献方法により酸又はそのエステル誘導体をアルコールに還元し、アルコール
をメシラート又はハロゲン化物等の脱離基に変換し、シアン化物アニオンで置換
し、ニトリルをカルボン酸に加水分解することが必要である。

【０１５２】

【化３０】

【０１５３】４４等の側鎖は上述のように式４３のイソキノリンカルボン酸の１炭素同族体
化反応により製造することができる。アルコール溶媒中で酸化白金又はＰｔ／Ｃ
等の水素化触媒で４３のピリド部分を部分還元すると、テトラヒドロイソキノリ
ン４４が得られる（スキーム１９）。アミノ官能基を保護すると、式Ｉの化合物
を製造するために使用可能な側鎖が得られる。

【０１５４】

【化３１】

【０１５５】当然のことながら、場合により、反応を助長するため又は望ましくない反応生
成物を避けるために上記反応スキームの実施順序を変えてもよい。

【０１５６】中間体の製造本発明の化合物は市販出発材料を使用するか又は当業者に周知の方法により市
販材料から合成した中間体を使用して製造することができる。以下の項では本発
明の化合物の製造に有用な中間体の製造手順を例示するが、当然のことながら試
薬の選択、溶媒の選択、反応条件等は変えてもよく、このような可変要件の選択
は当業者が容易に可能である。

【０１５７】中間体１：４，４−ジ置換ピペリジン中間体１ａ（ｉ）：４−シクロヘキシル−４−ピペリジンカルボン酸エチル４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸エチルＨＣｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ，３
．５６ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ１０ｍＬとメタノール４０ｍＬの混合
物に溶かした。酸化白金（ＩＶ）（０．６０ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）を水素化媒
体にゆっくりと加えた。びんを振盪機に載せ、混合物を室温で水素（４５ｐｓｉ
）下に４日間振盪した。触媒を濾去し、固形分をメタノール（３×２０ｍＬ）で
洗浄した。揮発分を除去し、所望標記化合物（３．４４ｇ）得た。

【０１５８】中間体１ａ（ｉｉ）：４−（４−テトラヒドロピラニル）−４−ピペリジンカ
ルボン酸エチルＨＣｌステップＡ：１−ＢＯＣ−４−（４−ヒドロキシ−４−テトラヒドロピラニル
）−４−ピペリジンカルボン酸エチル無水ＴＨＦ１００ｍＬ中のＮ−Ｂｏｃ−４−ピペリジンカルボン酸エチル（２
．５７ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃のＬＤＡ６．０ｍＬ（２．０Ｍ
）を加えた。混合物を−７８℃で３０分間攪拌した後、無水ＴＨＦ５．０ｍＬ中
のテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（２．０ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）の溶
液を加えた。得られた混合物を−７８℃で２時間攪拌した後、室温まで昇温させ
、一晩維持した。飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチ
ル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過した後、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル２：１）により精製し、所望生成物１．４７ｇを得た。

【０１５９】ステップＢ：４−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル）−４−ピペリジ
ンカルボン酸エチルメタンスルホン酸（１．４８ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）を０℃のＴＨＦ中ステッ
プＡのアルコール（１．０７ｇ，２．９９ｍｍｏｌ）に加えた。次に反応混合物
を６０℃まで昇温させ、一晩攪拌した。水を加え、混合物が塩基性になるまで１
ＮＮａＯＨを加えた。水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機
層をブラインで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、濃縮し、
標記化合物０．４７ｇを得た。

【０１６０】ステップＣ：４−（４−テトラヒドロピラニル）−４−ピペリジンカルボン酸
エチルＨＣｌエタノール（４０ｍＬ）と濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）中の酸化白金（０．２４ｇ，
０．８７ｍｍｏｌ）の懸濁液にステップＢからの化合物（０．４１ｇ，１．７１
ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水素パージした後、水素雰囲気（５０ｐｓｉ
）下に２０時間振盪した。混合物を窒素パージし、セライトで濾過し、ＥｔＯＨ
で洗浄し、濃縮し、標記化合物（０．３６ｇ）を白色固体として得た。

【０１６１】中間体１ａ（ｉｉｉ）：４−（ｎ−ブチル）−４−ピペリジンカルボン酸エチ
ルトリフルオロ酢酸塩 −７８℃のＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−４−ピペリジンカルボン酸エ
チル（２．３ｇ，９ｍｍｏｌ）の溶液にＬＤＡ（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベン
ゼン中２．０Ｍ）（５．１ｍＬ，９．９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−７８℃で
４５分間攪拌した。ヨウ化ｎ−ブチル（１．５３ｍＬ，１３．５ｍｍｏｌ）を滴
下し、反応混合物を１時間かけて室温まで昇温させた。揮発分を減圧除去し、残
渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）に分配した。有機相を０．５
ＭＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾
燥し、濃縮した。１：９ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤としてシリカクロマトグ
ラフィーにかけ、Ｎ−ＢＯＣ保護標記化合物を無色透明油状物として得た（１．
９３ｇ，６．１５ｍｍｏｌ，６８％）。

【０１６２】ＣＨ_２Ｃｌ_２（１６０ｍＬ）とＴＦＡ（４０ｍＬ）中の保護標記化合物（１．
４ｇ，４．５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間攪拌した。揮発分を減圧除去し、
標記化合物を無色透明ガムとして得た（１．４６ｇ，４．５ｍｍｏｌ，定量的）
。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_３１ＮＯ_４計算値３１３、実測値２５６（Ｍ−^ｔＢｕ
）。

【０１６３】中間体１ｂ（ｉ）：１−Ｂｏｃ−４−シクロヘキシル−４−ピペリジンメタノ
ール０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（３ｇ，８０ｍ
ｍｏｌ）の攪拌懸濁液にＴＨＦ（２００ｍＬ）中の４−シクロヘキシル−４−ピ
ペリジンカルボン酸エチル（４．８ｇ，２０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混
合物を室温まで昇温させ、更に９０時間攪拌した後、０℃まで再冷却し、飽和Ｎ
Ｈ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。得られた灰色エマルションを３：１０：８７Ｅ
ｔ_３Ｎ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、セライトショートパッ
ドで濾過し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で濯いだ。濾液をブラインで洗浄し、Ｎ
ａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧蒸発させ、白色固体を得た。粗生成物のＮＭＲ分析に
よると、アルデヒドとアルコールの混合物（１．５：１）であることが判明した
。

【０１６４】粗生成物を１：９Ｅｔ_３Ｎ／ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に溶かした。ジ−ｔｅｒ
ｔ−ブチルジカルボネート（６．５ｇ，３０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で４
時間攪拌した。揮発分を減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶かし
、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水及びブラインで順次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥
し、濃縮し、無色透明油状物を得た。１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤とし
てシリカによる粗クロマトグラフィーにかけ、ＢＯＣ保護アルデヒドとアルコー
ルの混合物（１．５：１）を無色透明油状物として得た。

【０１６５】０℃のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のこの混合物の溶液にＮａＢＨ_４（３７８ｍ
ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。溶媒を減
圧除去し、残渣を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍ
Ｌ）に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ
て水とブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させ、標記アルコールを
白色固体として得た（４．９７ｇ，１６．７ｍｍｏｌ，８４％）。ＥＳＩ−ＭＳ
：Ｃ_１７Ｈ_３１ＮＯ_３計算値２９７、実測値２９７（Ｍ）。

【０１６６】中間体１ｂ（ｉｉ）：１−Ｂｏｃ−４−フェニル−４−ピペリジンメタノール
０℃のＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−４−フェニル−４−ピペリジンカ
ルボン酸（４．６ｇ，１５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にボラン−ジメチルスルフィド
複合体（ＴＨＦ中１０Ｍ）（６ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室
温まで昇温させ、３時間攪拌した後、０℃まで再冷却した。Ｈ_２Ｏ_２（３０％水
溶液）（２０ｍＬ）と１ＭＮａＯＨ（８０ｍＬ）を順次滴下し、得られた溶液
を０℃で１０分間攪拌した後、更に３０分間室温で攪拌した。反応混合物をＥｔ
ＯＡｃ（５００ｍＬ）に注加し、水、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及びブラインで順次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させ、無色透明
油状物を得た。２：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤としてシリカクロマトグラ
フィーにかけ、標記化合物を無色透明ガムとして得た（３．３ｇ，１１．３ｍｍ
ｏｌ，７６％）。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_２５ＮＯ_３計算値２９１、実測値２９
１（Ｍ）。

【０１６７】中間体１ｃ：１−Ｂｏｃ−４−（アジドメチル）−４−シクロヘキシルピペリ
ジンオーブン乾燥した５０ｍＬ三頚丸底フラスコを窒素パージした後、中間体１ｂ
（ｉ）（０．４００ｇ，１．３５ｍｍｏｌ）、塩化メチレン２０ｍＬ、ＺｎＮ_６・２ピリジン（０．８２８ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（
１．４２ｇ，５．４０ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（０．３６８ｇ，５．４０ｍ
ｍｏｌ）を充填した。次に、得られた混合物を氷水浴で０℃に冷却した後、ＤＥ
ＡＤ（０．８５ｍＬ，０．５４ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下した。混合物を０℃
で５分間攪拌し、室温まで昇温させ、２３時間攪拌した。得られた不透明混合物
を１００ｍＬ丸底フラスコに移し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（１
：４酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、標記化合物（０．１６９ｇ）を透明
油状物として得た。

【０１６８】中間体１ｄ：１−Ｂｏｃ−４−シクロヘキシル−４−［（メタンスルホニルオ
キシ）メチル］ピペリジン０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２中の中間体１ｂ（ｉ）（４．９７ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）と
Ｅｔ_３Ｎ（４．７ｍＬ，３３．４ｍｍｏｌ）の溶液にメタンスルホニルクロリド
（２．６ｍＬ，３３．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた薄黄色溶液を室温まで昇
温させ、更に４５分間撹拌した。揮発分を減圧除去し、残渣を水（１５０ｍＬ）
とＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽
出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、標
記化合物をオフホワイト固体として得た。

【０１６９】中間体１ｅ：４−シクロヘキシル−４−（イソプロピルチオメチル）ピペリジ
ントリフルオロ酢酸塩室温のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の中間体１ｄ（４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２−メチ
ル−２−プロパンチオール酸ナトリウム（２ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加えた。得ら
れた懸濁液を室温で１８時間撹拌した後、水（７５ｍＬ）に注加し、ＥｔＯＡｃ
（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。５：９５ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤としてシリ
カクロマトグラフィーにかけ、Ｎ保護生成物を無色透明油状物として得た。Ｎ−
Ｂｏｃ保護スルフィドをＣＨ_２Ｃｌ_２（１２０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（３０ｍ
Ｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。揮発分を減圧除去し、標
記化合物を無色透明ガムとして得た（１．３４ｇ，３．８ｍｍｏｌ）。ＥＳＩ−
ＭＳ：Ｃ_１５Ｈ_２９ＮＳ計算値２５５、実測値２９７（Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ）。

【０１７０】中間体１ｆ：４−シクロヘキシル−４−［（１，２，４−トリアゾール−１−
イル）メチル］ピペリジントリフルオロ酢酸塩ＤＭＦ（７５ｍＬ）中の中間体１ｄ（１２ｍｍｏｌ）の溶液に１，２，４−トリ
アゾールのナトリウム塩（５．５ｇ，６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液
を１００〜１１０℃に４０時間加熱した。冷却後に反応混合物を水（２００ｍＬ
）に注加し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせて
ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させ、無色透明油状物を得た。
２：３ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤としてシリカクロマトグラフィーにかけ、
ＢＯＣ保護アミンを無色透明油状物として得た。保護化合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１
８０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（４５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で１時
間撹拌した。揮発分を減圧除去し、標記化合物を白色フォームとして得た（３．
３５ｇ，９．６ｍｍｏｌ）。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ_１４Ｈ_２４Ｎ_４計算値２４８、実
測値２４９（Ｍ＋Ｈ）。

【０１７１】中間体１ｇ：４−シクロヘキシル−４−（メトキシメチル）ピペリジンＨＣｌ
ジメチルホルムアミド５０ｍＬ中の中間体１ｄ（１．５１ｇ，５．０７ｍｍｏｌ
）の溶液にＮａＨ０．５１ｇ（１２．８ｍｍｏｌ；鉱油中６０％）を０℃でゆっ
くりと加えた。氷浴で３０分間撹拌後に混合物を室温まで昇温させ、ヨードメタ
ン０．９１ｇ（６．４１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。水（１００ｍ
Ｌ）を加え、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ
て１ＮＨＣｌで洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液とブラインで洗浄した後
、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマ
トグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル４：１）により精製し、Ｂｏｃ保護エーテ
ル（１．３７ｇ）を得た。

【０１７２】生成物を酢酸エチルに溶かし、ジオキサン中４．０ＭＨＣｌ５．０ｍＬで処
理した。揮発分を除去し、所望標記化合物０．８４ｇを無色固体として得た。

【０１７３】中間体１ｈ：Ｎ−メチル−４−シクロヘキシル−４−ピペリジンカルボキサミ
ドジクロロメタン５０ｍＬ中の１−Ｂｏｃ−４−シクロヘキシル−４−ピペリジ
ンカルボン酸（０．９３４ｇ，３．００ｍｍｏｌ）の溶液にメチルアミン６．０
ｍＬ（１２．０ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中２Ｎ）、ＨＯＡｔ０．４４９ｇ（３．３０ｍ
ｍｏｌ）、ＨＡＴＵ１．２５ｇ（３．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹
拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１ＮＨＣｌ、飽和重炭酸ナト
リウム水溶液及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、蒸発させ
て中間体を得、ヘキサン−酢酸エチル（２：１）を溶離剤として使用してシリカ
ゲルクロマトグラフィーにかけ、結合生成物を得た。

【０１７４】上記生成物を酢酸エチル２．０ｍＬに溶かし、ジオキサン中４．０ＭＨＣｌ
５．０ｍＬで処理した。揮発分を除去し、所望標記化合物６１６．６ｍｇを得た
。

【０１７５】中間体１ｉ：Ｎ−メチル−Ｎ［（１−Ｂｏｃ−４−シクロヘキシル−４−ピペ
リジル）メチル］メタンスルホンアミドステップＡ：１−Ｂｏｃ−４−シクロヘキシル−４−（アミノメチル）ピペリジ
ン２５ｍＬ丸底フラスコに中間体１ｃ（０．２５９ｇ，０．８０３ｍｍｏｌ）、
ＴＨＦ８ｍＬ及びトリフェニルホスフィン（０．３２ｇ，０．８８４ｍｍｏｌ）
を充填した。混合物を室温で３．５時間撹拌した後、水０．１０ｍＬを加えた。
得られた反応混合物を室温で６６時間撹拌した後、酢酸エチルと水で希釈した。
層を分離し、有機相を水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、炭酸カリウムで乾
燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：１
：４酢酸エチル−ヘキサン、９：１酢酸エチル−メタノール、次いで１００％メ
タノール）により精製し、遊離アミン（０．０６３ｇ）を透明油状物として得た
。

【０１７６】ステップＢ：Ｎ［（１−Ｂｏｃ−４−シクロヘキシル−４−ピペリジル）メチ
ル］メタンスルホンアミド

【０１７７】１５ｍＬ丸底フラスコを窒素パージした後、ステップＡからのアミン（０．０
６３ｇ，０．２１３ｍｍｏｌ）、塩化メチレン１．７ｍＬ及びトリエチルアミン
（０．０４５ｍＬ，０．３２０ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を氷水浴で０
℃に冷却した後、メタンスルホニルクロリド（０．０１８ｍＬ，０．２３ｍｍｏ
ｌ）をシリンジで滴下した。得られた混合物を０℃で５０分間撹拌し、室温まで
昇温させ、１６．５時間撹拌した。次に反応混合物を塩化メチレンで希釈し、１
ＮＨＣｌ溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で
２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムク
ロマトグラフィー（１：１塩化メチレン−アセトン）により精製し、所望生成物
（０．０７４ｇ）を白色固体として得た。

【０１７８】ステップＣ：Ｎ−メチル−Ｎ［（１−Ｂｏｃ−４−シクロヘキシル−４−ピペ
リジル）メチル］メタンスルホンアミド

【０１７９】１０ｍＬ丸底フラスコを窒素パージした後、鉱油中６０％水素化ナトリウム分
散液（０．００５ｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）を充填し、フラスコを氷水浴で０℃
に冷却した。次に、ジメチルホルムアミド０．８ｍＬ中のステップＢからのスル
ホンアミド（０．０４０ｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジで滴下した
。得られた混合物を０℃で１７分間撹拌し、室温まで昇温させ、１０分間撹拌し
た。得られた粘稠混合物に次にヨウ化メチル（０．０３３ｍＬ，０．５３５ｍｍ
ｏｌ）を添加した後、透明混合物を室温で５日間撹拌した。次に、反応混合物を
酢酸エチルで希釈し、１ＮＨＣｌ溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及び飽
和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し
、標記化合物（０．０３０ｇ）を淡黄色油状物として得た。

【０１８０】中間体１ｊ（ｉ）：４−フェニル−４−（アセチルアミノ）ピペリジンＨＣｌ
塩氷／水浴を使用して反応温度を２５℃〜３０℃に維持しながら２０℃のアセト
ニトリル（１２ｍＬ）中の１−ＣＢＺ−４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジ
ン（２．５２ｇ，８．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に濃硫酸（９．２５ｍＬ，１７
４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。２０分後に添加を完了し、反応混合物を室温
まで昇温させ、室温で１．５時間撹拌した。次に、反応混合物を氷１００ｍＬに
注加し、５ＮＮａＯＨ（７０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（３×３５ｍＬ）で
抽出した。有機層を合わせてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥
し、濾過及び減圧濃縮し、Ｎ−ＣＢＺ保護標記化合物２．５ｇ（８８％）を無色
透明油状物として得た。

【０１８１】メタノール（１５ｍＬ）中のＮ−ＣＢＺ保護標記化合物（１．０ｇ）の撹拌溶
液に濃ＨＣｌ（０．３ｍＬ）とＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（０．２ｇ）を加えた。混合
物をＨ_２雰囲気下に２時間激しく撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、溶
媒を減圧除去し、白色固体０．８５ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ_１３Ｈ_１７ＮＯ
計算値２０３、実測値２０４（Ｍ＋Ｈ）。

【０１８２】中間体１ｊ（ｉｉ）：１−ＣＢＺ−４−フェニル−４−［（Ｎ−メチル）アセ
チルアミノ］ピペリジンＨＣｌ０℃のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のＮ−ＣＢＺ保護中間体１ｊ（ｉ）（
０．５９ｇ，１．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に水素化ナトリウム（８６．５ｍｇ
，３．６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。ヨードメタン（５１
２ｍｇ，３．６１ｍｍｏｌ）をシリンジで加え、撹拌を更に２時間続けながら反
応混合物を室温まで昇温させた。混合物を濃縮し、酢酸エチルと２ＮＨＣｌに
分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過及び減圧濃縮
し、標記化合物４１３ｍｇを無色透明油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_３計算値３６６、実測値３６７（Ｍ＋Ｈ）。

【０１８３】中間体１ｊ（ｉｉｉ）：４−シクロヘキシル−４−（アセチルアミノ）ピペリ
ジンＨＣｌ酢酸（５０ｍＬ）中の中間体１ｊ（ｉ）（２．０ｇ，７．８５ｍｍｏｌ）の撹
拌溶液にＰｔＯ_２−Ｃ（１．０ｇ）を懸濁した。反応混合物をＨ_２雰囲気下に６
５℃で３時間撹拌し、セライトで濾過し、濃縮し、最少量のメタノールに取った
。飽和ＨＣＬ−ＥｔＯＡｃを加え、混合物を撹拌し、溶媒を減圧除去し、標記化
合物２．２５ｇを無色粘性油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ_１３Ｈ_２５Ｃｌ
Ｎ_２Ｏ計算値２６０、実測値２６１（Ｍ＋Ｈ）。

【０１８４】中間体１ｊ（ｉｖ）：４−（３−フェニルプロピル）−４−（アセチルアミノ
）ピペリジンＨＣｌ

【０１８５】中間体１ｊ（ｉ）と同様に標記化合物を製造した。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_２ _３ＮＯ計算値２４５、実測値２４５（Ｍ＋Ｈ）、２６３（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ_４）。

【０１８６】中間体１ｊ（ｖ）：４−（シクロヘキシルメチル）−４−（アセチルアミノ）
ピペリジンＨＣｌ

【０１８７】中間体１ｊ（ｉｉｉ）と同様に標記化合物を製造した。ＥＳＩ−ＭＳ：２３９
（Ｍ＋Ｈ）。

【０１８８】中間体１ｊ（ｖｉ）：４−シクロヘキシル−４−［（Ｎ−メチル）アセチルア
ミノ］ピペリジンＨＣｌ

【０１８９】中間体１ｊ（ｉｉｉ）と同様に標記化合物を製造した。ＥＳＩ−ＭＳ：２３９
（Ｍ＋Ｈ）。

【０１９０】中間体１ｋ：４−シクロヘプチル−４−ピペリジンカルボン酸エチルトリフル
オロ酢酸塩ステップＡ：１−Ｂｏｃ−４−（１−ヒドロキシシクロヘプチル）−４−ピペ
リジンカルボン酸エチル

【０１９１】テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃ−４−ピペリジンカルボン酸
エチル（２ｇ，７．７８ｍｍｏｌ）の溶液にＬＤＡ（５．７ｍｌ，シクロヘキサ
ン中１．５Ｍ、８．５６ｍｍｏｌ）を−７８℃で窒素下に加えた。混合物を３０
分間撹拌した。シクロヘプタノン（１．０１ｍｌ，８．５６ｍｍｏｌ）を加えた
。次に、反応混合物を−７８℃で３時間撹拌し、室温までゆっくりと昇温させた
。混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、６％酢酸水溶液（３０ｍｌ）でク
エンチした。有機層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機抽出層を合わ
せて水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、黄色油状物（３．２ｇ）を得、
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製し、標
記化合物の無色油状物（２．０ｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_３５ＮＯ_５計算値３６９、実測値３７０（Ｍ＋Ｈ）、４１１（Ｍ＋ＣＨ_３ＣＮ）。

【０１９２】ステップＢ：４−シクロヘプテニル−４−ピペリジンカルボン酸エチルトリフ
ルオロ酢酸塩ステップＡの生成物（０．５ｇ，１．３５ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（５
ｍｌ）の混合物を６０℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、黄色油状物（０
．５１ｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ_１５Ｈ_２５ＮＯ_２計算値２５１、実測値２
５２（Ｍ＋Ｈ）、２９３（Ｍ＋ＣＨ_３ＣＮ）。

【０１９３】ステップＣ：４−シクロヘプチル−４−ピペリジンカルボン酸エチルトリフル
オロ酢酸塩ＴＨＦ中のステップＢの生成物（０．４５ｇ）の溶液にＰｄ−Ｃ（０．３ｇ）
を加えた。混合物を５５ｐｓｉで２日間水素化した。触媒を濾去し、溶媒を減圧
除去し、油状物（０．４５ｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ_１５Ｈ_２７ＮＯ_２計算
値２５３、実測値２５４（Ｍ＋Ｈ）、２９５（Ｍ＋ＣＨ_３ＣＮ）。

【０１９４】中間体２：１−（置換フェニルアラニル）−４，４−ジ置換ピペリジン中間体２ａ：１−（Ｄ−４−クロロフェニルアラニル）−４−（４−テトラヒ
ドロピラニル）−４−ピペリジンカルボン酸エチルＨＣｌジクロロメタン１０ｍＬ中の中間体１ａ（ｉｉ）（０．３６ｇ，１．３０ｍｍｏ
ｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−４−クロロフェニルアラニン（０．４７ｇ，１．５６ｍ
ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．２１ｇ，１．５６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（０．３０ｇ
，１．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮＭＭ（０．５０ｍＬ，４．５５ｍｍｏｌ）
を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、１ＮＨＣｌ
、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濃縮して中間体を得、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）を溶
離剤として使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、結合生成物を得た。

【０１９５】生成物を酢酸エチル２．０ｍＬに溶かし、ジオキサン中４．０ＭＨＣｌ５．
０ｍＬで処理した。揮発分を除去し、所望標記化合物０．４１ｇを得た。

【０１９６】中間体２ｂ：１−（Ｄ−４−クロロフェニルアラニル）−４−シクロヘキシル
−４−［（１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］ピペリジントリフル
オロ酢酸エチルＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）中の中間体１ｆ（３．３５ｇ，９．６ｍｍｏｌ）
の溶液にＢＯＣ−Ｄ−４−クロロフェニルアラニン（４．９ｇ，１６．３ｍｍｏ
ｌ）、ＨＯＢｔ（２．１ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２．９ｇ，１５．４
ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（４．７５ｍＬ，４３．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた
溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）に注加し、０
．５ＭＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及びブラインで順次洗浄し、Ｎａ_２Ｓ
Ｏ_４で乾燥し、減圧蒸発させた。１：２アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２を溶離剤として
シリカクロマトグラフィーにかけ、Ｎ−ＢＯＣ保護アミンを白色フォームとして
得た。結合生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１４０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（３５ｍＬ）
を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。揮発分を減圧除去し、Ｅｔ_２Ｏ／ヘキサンを使用して残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２から沈殿させ、標記化合物を白色微
粉末（３．２ｇ，５．９ｍｍｏｌ，６２％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_３２ＣｌＮ_５Ｏ計算値４２９、実測値４３０（Ｍ＋Ｈ）。

【０１９７】中間体２ｃ〜２ｍｍ：中間体２ａ及び／又は２ｂについて記載した手順に従い、適当な４，４−ジ置
換ピペリジンと適当なフェニルアラニン誘導体を使用し、下記化合物を製造した
。

【０１９８】

【化３２】

【０１９９】中間体２ｎｎ：１−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−４−クロロフェニルアラニル）−４−
アセチルアミノ−４−シクロヘキシルピペリジンジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の中間体１ｊ（ｉｉｉ）（３４５ｍｇ，１．
２１ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−ｐ−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ（３６４ｍｇ，１．２１
ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏｐ（５７０ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（９
０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＥＡ（４７０ｍｇ，３．６４ｍｍ
ｏｌ）を加えた。溶液を１６時間撹拌し、濃縮し、直接クロマトグラフィー（Ｓ
ｉＯ_２、１９：１ＥｔＯＡｃ／メタノール）にかけ、標記化合物０．５９ｇを白
色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ_２７Ｈ_４０ＣｌＮ_３Ｏ_４計算値５０５、実
測値５２６（Ｍ＋Ｈ）、４０６（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）、５２６（Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ）。

【０２００】中間体３：「酸中間体」中間体３ａ／３ｂ：（Ｒ）−α−メチルベンジルアミンと（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンを使用
する分割による［３Ｒ（３α，４ａα，８ａα）］−Ｎ−Ｂｏｃ−デカヒドロ−
３−イソキノリンカルボン酸及び［３Ｒ（３α，４ａβ，８ａβ）］−Ｎ−Ｂｏ
ｃ−デカヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸

【０２０１】

【化３３】

【０２０２】ステップＡ：Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｔｉｃメチルエステルの製造２５０ｍＬ丸底フラスコに市販Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｔｉｃ（１０．０２ｇ，
３６．１ｍｍｏｌ）とＤＭＦ１００ｍＬを充填した後、窒素パージした。次に炭
酸カリウム（５．９９ｇ，４３．３ｍｍｏｌ）を加え、次いでヨウ化メチル（１
１．７ｍＬ，１８７．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２２時間撹拌した
後、Ｈ_２ＯとＥｔＯＡｃで希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機
相を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色
油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（３：１ヘキサン／酢酸エ
チル）により精製し、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｔｉｃメチルエステル（１０．５２
ｇ）を透明油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_２１ＮＯ_４計算値２９１
、実測値２９２（Ｍ＋１）。

【０２０３】ステップＢ：３Ｒ−Ｎ−Ｂｏｃ−３−デカヒドロイソキノリンカルボン酸メチ
ルの製造Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｔｉｃメチルエステル（１０．５２ｇ，３６．１ｍｍｏ
ｌ）とＭｅＯＨ１００ｍＬの溶液に５％Ｒｈ／Ａｌ_２Ｏ_３（５．２６ｇ）を添加
した後、４０ｐｓｉ水素下に６０℃で３６時間加熱した。ＭｅＯＨを使用して反
応混合物をセライトで濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、ＭｇＳＯ _４で乾燥し、濃縮し、３Ｒ−Ｎ−Ｂｏｃ−３−デカヒドロイソキノリンカルボン
酸メチル（１０．７３ｇ）を透明油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_２ _７ＮＯ_４計算値２９７、実測値２９８（Ｍ＋１）。

【０２０４】ステップＣ：３Ｒ−Ｎ−Ｂｏｃ−３−デカヒドロイソキノリンカルボン酸の製
造３Ｒ−Ｎ−Ｂｏｃ−３−デカヒドロイソキノリンカルボン酸メチル（１０．７
３ｇ）をＭｅＯＨ１２０ｍＬに溶かし、氷−Ｈ_２Ｏ浴で０℃に冷却した。１Ｎ
ＮａＯＨ水溶液（７３ｍＬ）を加えた後、反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、
室温まで昇温させ、一晩撹拌した。次に透明混合物を濃縮し、得られた不透明残
渣を氷−Ｈ_２Ｏ浴で０℃に冷却した。次に、１ＮＨＣｌを使用してｐＨ＝２〜
４（９５ｍＬ）までｐＨを調節し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わ
せてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、３Ｒ−Ｎ−Ｂ
ｏｃ−３−デカヒドロイソキノリンカルボン酸（１０．１３ｇ）を泡状白色油状
物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ_１５Ｈ_２５ＮＯ_４計算値２８３、実測値２８４
（Ｍ＋１）。

【０２０５】ステップＤ：（Ｒ）−α−メチルベンジルアミンを使用する３Ｒ−Ｎ−Ｂｏｃ
−３−デカヒドロイソキノリンカルボン酸の分割３Ｒ−Ｎ−Ｂｏｃ−３−デカヒドロイソキノリンカルボン酸（４．６７ｇ，１
６．４６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ１５０ｍＬに溶かした後、（Ｒ）−α−メチル
ベンジルアミン（２．１２ｍＬ，１６．４６ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。得
られた混合物を室温で窒素下に一晩放置した後、沈殿を濾過し、ＥｔＯＡｃで濯
いだ。次に固形分を再結晶させ（ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ）、［３Ｒ（３α，４ａ
α，８ａα）］−Ｎ−Ｂｏｃ−デカヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸（Ｒ）
−α−メチルベンジルアミン塩又は［３Ｒ（３α，４ａβ，８ａβ）］−Ｎ−Ｂ
ｏｃ−デカヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸（Ｒ）−α−メチルベンジルア
ミン塩（２．１９６ｇ）を白色固体として得た。生成物（０．１２０ｇ，０．２
９７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ１０ｍＬと１ＮＨＣｌで希釈し、５分間撹拌後、
分離した。有機相を１ＮＨＣｌとブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾
過及び濃縮した。得られた酸を以下、中間体３ａと言う。

【０２０６】３Ｒ−Ｎ−Ｂｏｃ−３−デカヒドロイソキノリンカルボン酸を上述したように
（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンと１ＮＨＣｌで順次処理し、以下に中間体
３ｂと呼ぶ酸生成物を得た。

【０２０７】中間体３ｃ：

【０２０８】

【化３４】

【０２０９】Ｎ−Ｂｏｃ（Ｌ）−Ｔｉｃを出発材料として使用し、（Ｒ）−α−メチルベン
ジルアミンを分割剤として使用し、中間体３ａ／３ｂについて記載した一般手順
に従い、［３Ｓ（３α，４ａα，８ａα）］−Ｎ−Ｂｏｃ−デカヒドロ−３−イ
ソキノリンカルボン酸を得た。

【０２１０】中間体３ｄ：

【０２１１】

【化３５】

【０２１２】還流冷却器を備える２５ｍＬ丸底フラスコに市販［３Ｓ（３α，４ａβ，８ａ
β）］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルデカヒドロ−３−イソキノリンカルボキサミド（
１．０ｇ，４．１９ｍｍｏｌ）と６ＮＨＣｌ水溶液１０ｍＬを充填した。溶液
を８０℃に２３時間加熱した後、０℃まで冷却し、５ＮＮａＯＨ溶液（ｐＨ＝
１３）１２ｍＬで希釈した。水溶液を酢酸エチルで抽出した後、１００ｍＬ丸底
フラスコに移し、ジオキサン２５ｍＬで希釈した。次にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジ
カーボネート（１．０ｇ，４．６１ｍｍｏｌ）を加え、５ＮＮａＯＨ溶液（ｐ
Ｈ＝１０）を使用してｐＨを時々調節しながら、混合物を室温で２３．５時間撹
拌した。得られた混合物を酢酸エチルと水で希釈し、層を分離した。水層を氷水
浴で０℃に冷却した後、ｐＨ＝２まで１ＮＨＣｌ溶液を滴下した。水層を酢酸
エチルで３回抽出し、有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、［３Ｓ（３α，４ａβ，８ａβ）］−Ｎ
−Ｂｏｃ−デカヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸（０．４２７ｇ）を白色固
体として得た。

【０２１３】中間体３ｅ：

【０２１４】

【化３６】（標準文献手順に従って製造した）Ｎ−Ｂｏｃ−α−メチル−（Ｌ）−Ｔｉｃを
出発材料として使用し、中間体３ａ／３ｂのステップＡ及びＢに記載した一般手
順に従い、３Ｓ−Ｎ−Ｂｏｃ−α−メチル−３−デカヒドロイソキノリンカルボ
ン酸メチルを得た。

【０２１５】２５ｍＬ丸底フラスコに３Ｓ−Ｎ−Ｂｏｃ−α−メチル−３−デカヒドロイソ
キノリンカルボキシレート（０．８６３ｇ，２．７７ｍｍｏｌ）とエタノール９
ｍＬを充填した。次に２ＮＬｉＯＨ水溶液（４．５ｍＬ）を加え、得られた混
合物を８０℃油浴に入れ、４８時間加熱した。次に混合物を室温まで冷却して濃
縮し、得られた残渣を水に溶かし、氷水浴で０℃に冷却した。次に１ＮＨＣｌ
を使用してｐＨをｐＨ＝２に調節し、不透明混合物を酢酸エチルで希釈した。水
層を分離し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して３Ｓ−Ｎ−Ｂｏｃ−３−メチル
−３−デカヒドロイソキノリンカルボン酸（０．７６３ｇ）を白色固体として得
た。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_２７ＮＯ_４計算値２９７、実測値２９８（Ｍ＋１）
。

【０２１６】以下、実施例により本発明を説明するが、以下の実施例により発明の範囲を制
限するものではない。

【０２１７】実施例１

【０２１８】

【化３７】

【０２１９】２５ｍＬ丸底フラスコにジクロロメタン１０ｍＬ中の中間体２ａ（１１２ｍｇ
，０．２４４ｍｍｏｌ）の溶液を充填した後、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｉｃ（８３．２ｍ
ｇ，０．３００ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．１０ｍＬ，０．９１０ｍｍｏｌ）、Ｈ
ＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（４０．７ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（５
７．５ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２２時間
撹拌した後、塩化メチレンで希釈し、１ＮＨＣｌ溶液、飽和重炭酸ナトリウム
溶液、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２：１塩化メチ
レン：アセトン）により精製し、Ｎ−Ｂｏｃ保護標記化合物を白色固体として得
た。

【０２２０】２５ｍＬ丸底フラスコにＮ−Ｂｏｃ保護標記化合物と塩化メチレン２．０ｍＬ
を充填した。次にトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時
間撹拌した。混合物をトルエンで希釈し、濃縮し、得られた油状物をトルエンで
再び希釈し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、１ＮＮａＯＨ溶液で洗浄
し、有機相を合わせて炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、透明油状物を得
た。次に遊離アミンを酢酸エチル１．０ｍＬに溶かし、１ＮＨＣｌエーテル溶
液０．５ｍＬをシリンジで滴下した。混合物をエーテルで希釈した後、沈殿を濾
過し、標記化合物（６８．１ｍｇ）を白色粉末として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ_３ _２Ｈ_４０ＣｌＮ_３Ｏ_５計算値５８１、実測値５８２（Ｍ＋１）。

【０２２１】実施例２

【０２２２】

【化３８】

【０２２３】ＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）中の中間体２ｂ（１．６３ｇ，３ｍｍｏｌ）の溶液
にＢＯＣ−Ｄ−ＴＩＣ（１．４１ｇ，５．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６５０ｍｇ
，４．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９２０ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（１．
５ｍＬ，１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した
。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に注加し、０．５ＭＨＣｌ、飽和Ｎ
ａＨＣＯ_３水溶液及びブラインで順次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧蒸発
させた。１：２アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２を溶離剤としてシリカクロマトグラフィ
ーにかけ、標記化合物を白色フォームとして得た。

【０２２４】結合生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（４８ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１２ｍＬ）を加え
た。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。揮発分を減圧除去し、Ｅｔ_２Ｏ／ヘ
キサンを使用して残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２から沈殿させ、標記化合物を白色微粉末（
１．５７ｇ，２．２ｍｍｏｌ，７４％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ_３３Ｈ_４ _１ＣｌＮ_６Ｏ_２計算値５８８、実測値５８９（Ｍ＋Ｈ）。

【０２２５】実施例３〜５４適当な中間体３（又は市販酸）と適当な中間体２を使用して実施例１及び実施
例２に記載した一般手順に従い、下記化合物を得た。

【０２２６】

【化３９】

【０２２７】実施例５５

【０２２８】

【化４０】

【０２２９】実施例２５のＮ−Ｂｏｃ保護化合物（０．３３１ｇ，０．４７７ｍｍｏｌ）を
ＣＨ_２Ｃｌ_２１．２０ｍＬとトリフルオロ酢酸１．２０ｍＬに溶かし、混合物を
室温で３０分間撹拌した。混合物をトルエンで希釈し、濃縮し、得られた油状物
を再びトルエンで希釈し、濃縮し、白色固体（０．３４０ｇ）を得た。このＴＦ
Ａ塩（０．１３５ｇ，０．１９０ｍｍｏｌ）をメタノール０．９５ｍＬに溶かし
、窒素パージした。次に、酢酸ナトリウム（０．０７８ｇ，０．９５０ｍｍｏｌ
）を加えた後、ホルムアルデヒド水溶液（０．０６８ｍＬ，０．９１２ｍｍｏｌ
）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した後、シアノホウ水素化ナ
トリウム（０．６１ｍＬ，０．６０８ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下した。反応混
合物を室温で一晩撹拌した後、濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、１ＮＮ
ａＯＨ溶液とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した
。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（９：１→１：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／アセト
ン）により精製し、白色固体（０．０９８ｇ）を得た。アミンをＥｔＯＡｃに溶
かし、Ｅｔ_２Ｏ中１ＮＨＣｌ（０．１９ｍＬ，０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。
混合物をＥｔ_２Ｏで希釈した後、沈殿を窒素下に濾過し、標記化合物（０．０９
７ｇ）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ_３４Ｈ_４９Ｎ_６Ｏ_２Ｃｌ計算値
６０８、実測値６０９（Ｍ＋１）。

【０２３０】実施例５６

【０２３１】

【化４１】

【０２３２】シクロプロパンカルボキサルデヒドを使用して実施例５５に記載した一般手順
に従い、標記化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：６４９（Ｍ＋１）。

【０２３３】実施例５７

【０２３４】

【化４２】

【０２３５】実施例５１の化合物（０．０６０ｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）を使用し、実施例
５５の一般手順に従い、標記化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ_３４Ｈ_４９Ｎ_６Ｏ _２Ｃｌ計算値６０８、実測値６０９（Ｍ＋１）。

【０２３６】実施例５８

【０２３７】

【化４３】

【０２３８】ステップＡ：Ｎ−Ｂｏｃ保護中間体２ｅｅ（０．１０５ｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）と塩化メ
チレン０．５５ｍＬにトリフルオロ酢酸（０．５５ｍＬ）を加え、混合物を室温
で３０分間撹拌した。混合物をトルエンで希釈し、２回濃縮して油状物を得た。
得られた油状物を塩化メチレン１．２ｍＬに溶かした後、［３Ｓ（３α，４ａα
，８ａα）］−Ｎ−Ｂｏｃ−デカヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸（０．６
５ｇ，０．２２９ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．１０ｍＬ，０．９００ｍｍｏｌ）、
ＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（０．０３１ｇ，０．２２９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（
０．０４４ｇ，０．２２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１８時
間撹拌した後、塩化メチレンで希釈し、１ＮＨＣｌ溶液、飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル
−ヘキサン）により精製し、Ｎ−Ｂｏｃ結合アジド中間体（０．１１４ｇ）を白
色固体として得た。

【０２３９】ステップＢ：２５ｍＬ丸底フラスコにステップＡの生成物（０．１１４ｇ，０．１７０ｍｍ
ｏｌ）、ＴＨＦ１．７ｍＬ及びトリフェニルホスフィン（０．０４９ｇ，０．１
８７ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を室温で２時間撹拌した後、水０．０７ｍＬ
を加えた。得られた反応混合物を室温で２２．５時間撹拌した後、酢酸エチルと
水で希釈した。層を分離し、有機相を水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、炭
酸カリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー
（勾配溶離：１：４酢酸エチル−ヘキサン、９：１酢酸エチル−メタノール、次
いで１００％メタノール）により精製し、対応するＮ−Ｂｏｃアミン中間体（０
．０５４ｇ）を白色固体として得た。

【０２４０】ステップＣ：１５ｍＬ丸底フラスコを窒素パージした後、ステップＢのアミン中間体（０．
０５４ｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）、塩化メチレン０．６ｍＬ及びトリエチルアミ
ン（０．０１８ｍＬ，０．１２６ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を氷水浴で
０℃に冷却した後、メタンスルホニルクロリド（０．００７ｍＬ，０．０９２ｍ
ｍｏｌ）をシリンジで滴下した。得られた混合物を０℃で４０分間撹拌し、室温
まで昇温させ、１８時間撹拌した。次に反応混合物を塩化メチレンで希釈し、１
ＮＨＣｌ溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で
２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムク
ロマトグラフィー（１：１塩化メチレン−アセトン）により精製し、Ｎ−Ｂｏｃ
保護標記化合物（０．０４６ｇ）を白色固体として得た。

【０２４１】ステップＤ：１０ｍＬ丸底フラスコにＮ−Ｂｏｃ保護標記化合物（０．０４６ｇ，０．０６
４ｍｍｏｌ）と塩化メチレン０．２０ｍＬを充填した。次に、トリフルオロ酢酸
（０．２０ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物をトルエン
で希釈し、２回濃縮した後、油状物をエーテルで希釈し、濃縮し、標記化合物（
０．０４２ｇ）を白色粉末として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ_３２Ｈ_４９Ｎ_４Ｏ_４Ｓ
Ｃｌ計算値６２０、実測値６２１（Ｍ＋１）。

【０２４２】実施例５９

【０２４３】

【化４４】

【０２４４】中間体２ｆｆを使用し、実施例５８に記載した一般手順に従い、標記化合物を
得た。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ_３２Ｈ_４９Ｎ_４Ｏ_４ＳＣｌ計算値６２０、実測値６２１
（Ｍ＋１）。

【０２４５】実施例６０

【０２４６】

【化４５】

【０２４７】１０ｍＬ丸底フラスコに（実施例５８、ステップＢに記載したように製造した
）Ｎ−Ｂｏｃ保護標記化合物（０．０１４ｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）と塩化メチ
レン０．１０ｍＬを充填した。次に、トリフルオロ酢酸（０．１０ｍＬ）を加え
、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物をトルエンで希釈し、２回濃縮した
後、油状物をエーテルで希釈し、濃縮し、標記化合物（０．０４２ｇ）を白色粉
末として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ_３１Ｈ_４７Ｎ_４Ｏ_２Ｃｌ計算値５４２、実測値
５４３（Ｍ＋１）。

【０２４８】実施例６１

【０２４９】

【化４６】

【０２５０】実施例５８に記載した手順と同様に中間体２ｇｇから標記化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ_３３Ｈ_５１Ｎ_４Ｏ_４ＳＣｌ計算値６３５、実測値６３６（Ｍ＋
１）。

【０２５１】実施例６２

【０２５２】

【化４７】

【０２５３】ＥｔＯＨ（４．５ｍＬ）中の実施例１７の化合物（１２８ｍｇ，０．１８ｍｍ
ｏｌ）の撹拌溶液にＮａＩＯ_４（１１６ｍｇ，０．５４ｍｍｏＬ）水（４．５ｍ
Ｌ）溶液を加え、得られた稍濁った溶液を室温で３０分間撹拌した。揮発分を減
圧除去した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１０ｍＬ）で抽出した。抽出層を合わせ
てセライトショートパッドで濾過し、濃縮した。Ｅｔ_２Ｏ／ヘキサンで沈殿させ
、標記化合物をオフホワイト微粉末として得た（１２０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ
，９２％）。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ_３４Ｈ_４６ＣｌＮ_３Ｏ_３Ｓ計算値６１１、実測値
６１２（Ｍ＋Ｈ）。

【０２５４】実施例６３

【０２５５】

【化４８】

【０２５６】ＥｔＯＨ（３．３ｍＬ）中の実施例１７の化合物（７５ｍｇ，０．１１ｍｍｏ
ｌ）の撹拌溶液にオキソン（２０２ｍｇ，０．３３ｍｍｏＬ）水（３．３ｍＬ）
溶液を加え、得られた不透明溶液を室温で１．５時間撹拌した。揮発分を減圧除
去した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１０ｍＬ）で抽出した。抽出層を合わせてセ
ライトショートパッドで濾過し、濃縮した。Ｅｔ_２Ｏ／ヘキサンで沈殿させ、標
記化合物を薄いピンク微粉末として得た（８１ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ，９９
％）。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ_３４Ｈ_４６ＣｌＮ_３Ｏ_４Ｓ計算値６２７、実測値６２８
（Ｍ＋Ｈ）。

【０２５７】実施例６４〜６９実施例６２及び実施例６３の一般手順に従い、下記スルホキシド及びスルホン
を製造した。

【０２５８】

【化４９】

【０２５９】実施例７０

【０２６０】

【化５０】

【０２６１】ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の中間体１ｊ（ｉｉｉ）（１２５ｍｇ，０．
４４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）−２−Ｂｏｃ−１
，２，３，４−（Ｌ）−テトラヒドロイソキノリンカルボキサミド（２０２ｍｇ
，０．４４ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏｐ（２０５ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）及びＤ
ＭＡＰ（３２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＥＡ（０．２３ｍＬ，
１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１６時間撹拌し、濃縮し、直接クロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ_２、１９：１ＥｔＯＡｃ／メタノール）にかけ、Ｎ−Ｂｏｃ保
護標記化合物１００ｍｇを白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ_３７Ｈ_４９Ｃ
ｌＮ_４Ｏ_５計算値６６５、実測値（Ｍ＋Ｈ）、６８２（Ｍ＋ＮＨ_４）。

【０２６２】メタノール（０．５ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ保護標記化合物（９５ｍｇ，０．１
４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＣｌ−ＥｔＯＡＣ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物
を２０分間撹拌し、溶媒を減圧除去し、標記化合物０．８６ｍｇを得た。ＥＳＩ
−ＭＳ：Ｃ_３２Ｈ_４２Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_３計算値６００、実測値（Ｍ＋Ｈ）。

【０２６３】実施例７１〜７５実施例７０に記載したと同様の方法で適当なＢｏｃ保護Ｎ−（置換フェニルア
ラニル）−Ｔｉｃカルボキサミドから下記化合物を製造した。

【０２６４】

【化５１】

【０２６５】実施例７６

【０２６６】

【化５２】

【０２６７】ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の中間体２ｎｎ（１５０ｍｇ，０．３４ｍｍ
ｏｌ）、３Ｓ−Ｎ−Ｂｏｃ−３−デカヒドロイソキノリンカルボン酸（１０６ｍ
ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏｐ（１５８ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）及び
ＤＭＡＰ（２５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＥＡ（０．１８ｍＬ
，１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１６時間撹拌し、濃縮し、残渣を分取Ｈ
ＰＬＣ（Ｃ１８，５０→９０％アセトニトリル／水，３０分）により精製し、Ｎ
−Ｂｏｃ保護標記化合物１４０ｍｇを白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ_３ _７Ｈ_５５ＣｌＮ_４Ｏ_５計算値６７０、実測値６７１（Ｍ＋Ｈ）。

【０２６８】メタノール（０．５ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ保護標記化合物（１３２ｍｇ，０．
１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＣｌ−ＥｔＯＡＣ（５ｍＬ）を加えた。反応混合
物を２０分間撹拌し、溶媒を減圧除去し、標記化合物１２５ｍｇを得た。ＥＳＩ
−ＭＳ：Ｃ_３２Ｈ_４７ＣｌＮ_４Ｏ_３計算値５７０、実測値５７１（Ｍ＋Ｈ）。

【０２６９】実施例７７

【０２７０】

【化５３】

【０２７１】ジクロロメタン（５ｍＬ）中の中間体２ｉｉ（１００ｍｇ，０．１８２ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、４−メチルモルホリン（０．０３ｍｌ，０．２７３ｍｍｏｌ）、
Ｂｏｃ−Ｌ−Ｔｉｃ（５６ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２７ｍｇ，
０．２０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（５２ｍｇ，０．２７３ｍｍｏｌ）を加えた。反
応混合物を室温で１８時間撹拌した。水（３ｍｌ）を加え、溶媒を減圧除去した
。水相を酢酸エチルで抽出した。有機抽出層を合わせて水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、黄色油状物（１２０ｍｇ）を得、分取ＴＬＣにより精製し、
Ｎ−Ｂｏｃ保護標記化合物を白色固体（５０ｍｇ）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：
Ｃ_３９Ｈ_５２ＣｌＮ_３Ｏ_６計算値６９４、実測値６９５（Ｍ＋Ｈ）。

【０２７２】ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ保護標記化合物（５０ｍｇ）の
溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間
撹拌し、溶媒を減圧除去し、標記化合物（４５ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ _３４Ｈ_４４ＣｌＮ_３Ｏ_４計算値５９４、実測値５９５（Ｍ＋Ｈ）。

【０２７３】実施例７８〜８０

【０２７４】

【化５４】

【０２７５】実施例７７に記載したと同様の方法で適当な中間体及びＴｉｃから下記化合物
を製造した。

【０２７６】

【化５５】

【０２７７】実施例８１

【０２７８】

【化５６】

【０２７９】実施例７７の手順に従い、中間体２ｊｊを使用して標記化合物を製造した。Ｅ
ＳＩ−ＭＳ：６１０（Ｍ＋Ｈ）。

【０２８０】実施例８２〜８３実施例８１の化合物を使用し、実施例６２及び６３に記載した手順に従い、下
記化合物を製造した。

【０２８１】

【化５７】

【０２８２】実施例８４実施例２はヒトＭＣ−４Ｒの選択的アゴニストであり、陰茎***モデルで活性
な本発明の化合物の代表例である。実施例２のｉｎｖｉｔｒｏ薬理性を評価し
た。適当なＭＣ−Ｒを発現する細胞系から調製した粗膜を使用してリガンドとし
て^１２５Ｉ−ＮＤＰ−α−ＭＳＨとの競合結合アッセイでＩＣ_５０を測定した。
無傷細胞に化合物を投与後に上記生物アッセイの項に記載したようにｃＡＭＰを
直接測定することにより機能ＥＣ_５０を測定した。結合アッセイにおいて、実施
例２はヒトＭＣ−１Ｒ受容体よりもヒトＭＣ−４Ｒに２２００倍選択性であり、
ヒトＭＣ−２Ｒ受容体よりもヒトＭＣ−４Ｒに１０，０００倍選択性であり、ヒ
トＭＣ−３Ｒ受容体よりもヒトＭＣ−４Ｒに５８０倍選択性であり、ヒトＭＣ−
５Ｒ受容体よりもヒトＭＣ−４Ｒに２５０倍選択性であった（表１参照）。

【０２８３】

【表１】

【０２８４】実施例２は静脈内（ＩＶ）経路又は経口（ＰＯ）経路で投与した場合に反射発
生***有意識ラットモデルで***回数を有意に増加するのに有効であった（表２
）。この非ランダム交差モデルでは、ラットを仰臥位置にし、***鞘を引っ込め
て反射弓の反応を開始させた。***回数は最初の***後、１５分間隔で数えた。
このモデルではアポモルフィンとクエン酸シルデナフィルのいずれも有効であっ
た。

【０２８５】

【表２】

【０２８６】実施例８５本発明の組成物の経口組成の１特定態様として、実施例２の化合物５ｍｇを合
計５８０〜５９０ｍｇとするに十分な微粉ラクトースと処方し、サイズＯハード
ゼラチンカプセルに充填した。

【０２８７】実施例８６本発明の化合物の経口組成の別の特定態様として、実施例２の化合物２．５ｍ
ｇを合計５８０〜５９０ｍｇとするに十分な微粉ラクトースと処方し、サイズＯ
ハードゼラチンカプセルに充填した。

【０２８８】以上、所定の特定態様に関して本発明を説明したが、当業者に自明の通り、発
明の精神及び範囲から逸脱せずに種々の変更、変形及び置換が可能である。例え
ば、***障害を治療する患者の反応性は異なるので、上記特定用量以外の有効用
量も適用可能である。同様に、個々に観察される薬理応答は特定活性化合物又は
選択する組み合わせ又は医薬キャリヤーの有無や、製剤種及び使用する投与方法
によって異なり、予想されるこのような結果の変動又は相違も本発明の目的と実
施に含まれる。従って、本発明は請求の範囲により定義され、請求の範囲は妥当
な範囲で広義に解釈する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 3/10 3/10 15/00 15/00 15/10 15/10 Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 405/14 405/14 471/04 １２０ 471/04 １２０ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者バラカツト，ハーリド・ジエイアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ナルグンド，ラビ・ピーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者パルツキ，ブレンダ・エルアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者パチエツト，アーサー・エイアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者セバツト，イヤースーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者イエ，チーシヨンアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者フアン・デル・プルーフ，レオナルドウス・ハー・テーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 AA05 CC15 CC41 CC47 CC52 CC58 CC61 CC78 DD10 EE01 4C065 AA05 BB12 CC01 DD03 EE02 HH05 JJ01 KK01 LL01 PP13 4C086 AA01 AA02 AA03 BC21 BC30 BC60 BC62 BC69 BC71 BC81 MA01 NA14 ZA70 ZA81 ZC35

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ：【化１】［式中、Ｃｙは（１）アリール、（２）５もしくは６員ヘテロアリール、（３）５もしくは６員ヘテロシクリル、又は（４）５〜７員カルボシクリルであり、Ｌは（ＣＲ^ｂＲ^ｂ）_ｍであり、ｍは０、１又は２であり、ｎは０、１、２又は３であり、ｐは０、１又は２であり、ｑは０、１又は２であり、Ｒ^ａは（１）水素、（２）Ｃ_１−８アルキル、（３）（ＣＨＲ^ｂ）_ｎＣ_３−７シクロアルキル、（４）（ＣＨＲ^ｂ）_ｎアリール、（５）（ＣＨＲ^ｂ）_ｎヘテロアリール、又は（６）（ＣＨＲ^ｂ）_ｎＯ（ＣＨＲ^ｂ）アリールであり、なお、アルキルは場合によりＲ^ｇから独立して選択される１〜３個の基で置換さ
れており、アリール、ヘテロアリール及びシクロアルキルは場合によりＲ^ｆから
独立して選択される１〜３個の基で置換されており、Ｒ^ｂは（１）水素、（２）Ｃ_１−８アルキル、（３）（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−７シクロアルキル、又は（４）（ＣＨ_２）_ｎアリールであり、Ｒ^ｃは（１）水素、又は（２）Ｒ^ｆから選択される基であり、Ｒ^ｄは（１）水素、（２）Ｃ_１−８アルキル、（３）（ＣＨ_２）_ｎアリール、（４）（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−７シクロアルキル、又は（５）（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリールであり、なお、アルキル及びシクロアルキルは場合によりＲ^ｇから選択される１〜３個の
基で置換されており、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは場合によ
りＲ^ｆから選択される１〜３個の基で置換されており、又は２個のＲ^ｄ基はそれ
らが結合している原子と一緒になって場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ^ｂから選択され
る付加ヘテロ原子を含む５又は６員環を形成し、Ｒ^ｅは（１）Ｒ^ｄから選択される基、（２）ＣＯＲ^ｄ、（３）ＳＯ_２Ｒ^ｄ、又は（４）ＣＯＣ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^ｂ）Ｎ（Ｒ^ｄ）（Ｒ^ｄ）であり、Ｒ^ｆは（１）Ｒ^ｇから選択される基、又は（２）Ｃ_１−８アルキルであり、Ｒ^ｇは（１）（ＣＨ_２）_ｎアリール、（２）（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−７シクロアルキル、（３）（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリール（４）ハロ、（５）ＯＲ^ｂ、（６）ＮＨＳＯ_２Ｒ^ｂ、（７）Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、（８）Ｃ≡Ｎ、（９）ＣＯ_２Ｒ^ｂ、（１０）Ｃ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^ｂ）Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、（１１）ＮＯ_２、（１２）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、（１３）Ｓ（Ｏ）_ｍ（Ｒ^ｂ）、（１４）ＣＦ_３、又は（１５）ＯＣＦ_３であり、Ｘは（１）水素、（２）Ｃ_１−８アルキル、（３）（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−８シクロアルキル、（４）（ＣＨ_２）_ｎアリール、（５）（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリール、（６）（ＣＨ_２）_ｎヘテロシクリル、（７）Ｃ≡Ｎ、（８）（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮ（Ｒ^ｄＲ^ｄ）、（９）（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、（１０）（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｄＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、（１１）（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｄＣ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、（１２）（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、（１３）（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｄＳＯ_２Ｒ^ｄ、（１４）（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ^ｄ、（１５）（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｄ）（Ｒ^ｄ）、（１６）（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^ｄ、（１７）（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、（１８）（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、（１９）（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、（２０）（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^ｄ）（Ｒ^ｄ）、（２１）（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｄＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｄ）（Ｒ^ｄ）であり、なお、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は場合によりＲ^ｆから選
択される１〜３個の基で置換されており、ヘテロシクリル基は場合によりＲ^ｆ及
びオキソから選択される１〜３個の基で置換されており、（ＣＨ_２）_ｎ及びアル
キル基は場合によりＲ^ｇから選択される１〜３個の基で置換されており、Ｙは（１）水素、（２）Ｃ_１−８アルキル、（３）（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−８シクロアルキル、（４）（ＣＨ_２）_ｎアリール、（５）（ＣＨ_２）_ｎヘテロシクリル、又は（６）（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリールであり、なお、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は場合によりＲ^ｆから選
択される１〜３個の基で置換されており、ヘテロシクリル基は場合によりＲ^ｆ及
びオキソから選択される１〜３個の基で置換されており、アルキル基は場合によ
りＲ^ｇから選択される１〜３個の基で置換されており、但し、ＸとＹが同時に水素であることはない］の化合物又は医薬的に許容可能な
その塩。
【請求項２】Ｃｙがベンゼン、ピリジン、ピラジン、ピペリジン、イミダ
ゾール及びシクロヘキサンから構成される群から選択される請求項１に記載の化
合物。
【請求項３】Ｃｙがベンゼン、ピラジン又はシクロヘキサンである請求項
２に記載の化合物。
【請求項４】Ｌが（ＣＨ_２）_ｍ（式中、ｍは０、１又は２である）である
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】Ｒ^ａがＣＨ（Ｒ^ｂ）アリール、ＣＨ（Ｒ^ｂ）ＯＣＨ_２アリー
ル、又はＣＨ（Ｒ^ｂ）ヘテロアリールであり、アリール又はヘテロアリールが場
合により１又は２個のＲ^ｇ基で置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項６】Ｒ^ａが場合によりハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ア
ルコキシ、ＣＦ_３及びＯＣＦ_３から選択される１又は２個の基で置換されたベン
ジルである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】Ｒ^ａが４−クロロベンジル又は４−フルオロベンジルである
請求項６に記載の化合物。
【請求項８】式Ｉの二環式環に結合したＲ^ｂがＨ又はＣＨ_３である請求項
１に記載の化合物。
【請求項９】ＸがＣ_１−８アルキル、（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−７シクロアルキ
ル、（ＣＨ_２）_ｎアリール、（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリール、（ＣＨ_２）_ｎヘテロ
シクリル、（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｄ）（Ｒ^ｄ）、（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｏ
Ｒ^ｄ、（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^ｄ、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、（ＣＨ_２）_ｎＮ（
Ｒ^ｄ）ＳＯ_２Ｒ^ｄ、又は（ＣＨ_２）_ｎＳＲ^ｄであり、シクロアルキル、アリール
及びヘテロアリール基は場合によりＲ^ｆから選択される１〜３個の基で置換され
ており、ヘテロシクリルは場合によりＲ^ｆ及びオキソから選択される１〜３個の
基で置換されており、（ＣＨ_２）_ｎ及びアルキル基は場合によりＲ^ｂ、ハロ、Ｓ
（Ｏ）_ｍＲ^ｂ、Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、及びＯＲ^ｂから選択される１〜３個の基で置換さ
れている請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】ＸがＣＨ_２ヘテロアリール、ＣＨ_２ヘテロシクリル、ＮＨ
Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^ｄ）ＳＯ_２Ｒ^ｄ又はＣ（Ｏ）Ｎ（
Ｒ^ｄ）（Ｒ^ｄ）であり、ヘテロアリールは場合によりＲ^ｆから選択される１〜３
個の基で置換されており、ヘテロシクリルは場合によりＲ^ｆ及びオキソから選択
される１〜３個の基で置換されており、Ｒ^ｄはＨ及び場合によりＯＲ^ｂ、ＳＲ^ｂ、又はＮ（Ｒ^ｂ）_２で置換されたＣ_１−６アルキルから各々独立して選択される
か、又は２個のＲ^ｄ基はそれらが結合している窒素と一緒になって場合によりＯ
、Ｓ及びＮＲ^ｂから選択される付加ヘテロ原子を含む５又は６員環を形成する請
求項９に記載の化合物。
【請求項１１】ヘテロアリールがピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、
トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル
及びイミダゾリルから選択される請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】Ｙが（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−７シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｎアリール、（ＣＨ_２）_ｎヘテロシクリル又は（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリールであり
、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは場合によりＲ^ｆから選択され
る１〜３個の基で置換されており、ヘテロシクリルは場合によりＲ^ｆ及びオキソ
から選択される１〜３個の基で置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】Ｙがシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチル、
シクロブチルメチル、ヘキシル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ナフチル、
ピリジル、チエニル又はフラニルである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】Ｙがシクロヘキシル、テトラヒドロピラニル又はフェニル
である請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】式Ｉａ：【化２】［式中、Ｃｙは（１）フェニル、（２）ピリジル、（３）ピペリジニル、（４）イミダゾリル、（５）シクロヘキシル、又は（６）ピラジニルであり、ｍは０又は１であり、ｎは０又は１であり、ｐは０又は１であり、ｑは１又は２であり、Ｒ^ｂは（１）水素、（２）Ｃ_１−８アルキル、又は（３）Ｃ_３−６シクロアルキルであり、Ｒ^ｃは（１）水素、（２）ハロ、（３）Ｃ_１−８アルキル、（４）Ｃ_３−６シクロアルキル、（５）ＯＲ^ｂ、（６）ＣＦ_３、（７）ＯＣＦ_３、（６）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂ、又は（７）Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^ｂ）であり、Ｒ^ｄは（１）水素、（２）場合によりＯＲ^ｂ、ＮＲ^ｂＲ^ｂ、もしくはＳＲ^ｂで置換されたＣ_１−５ア
ルキル、（３）アリール、（４）ヘテロアリール、（５）Ｃ_５−６シクロアルキルであるか、又は２個のＲ^ｄ基はそれらが結合している原子と一緒になって場合によりＯ、Ｓ及び
ＮＲ^ｂから選択される付加ヘテロ原子を含む５又は６員環を形成し、Ｘは（１）水素、（２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、（３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｄ）（Ｒ^ｄ）、（４）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、（５）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^ｄ、（６）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、（７）ＮＨＳＯ_２Ｒ^ｄ、（８）ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、（９）Ｃ_１−６アルキル、（１０）ＣＨ_２−Ｃ_３−７シクロアルキル、（１１）場合によりハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ及びテトラゾールから選択される
１〜３個の基で置換された（ＣＨ_２）_ｎアリール、（１２）場合によりＣ_１−３アルキル、Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^ｂ）又はＯＲ^ｂで置換さ
れた（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリール、（１３）場合によりＣ_１−３アルキル及びオキソから選択される１〜３個の基で
置換された（ＣＨ_２）_ｎヘテロシクリル、（１４）ＣＨ_２−ＯＲ^ｄ、（１５）（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ^ｄ、（１６）（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^ｄ）ＳＯ_２Ｒ^ｄ、（１７）（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、又は（１８）Ｓ−ヘテロアリールであり、Ｙは（１）水素、（２）Ｃ_１−８アルキル、（３）Ｃ_３−７シクロアルキル、（４）（ＣＨ_２）_ｎアリール、（５）（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリール、又は（６）（ＣＨ_２）_ｎヘテロシクリルであり、なお、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基は場
合により１又は２個のハロ基で置換されており、但し、ＸとＹが同時に水素であることはない］の化合物又は医薬的に許容可能な
その塩。
【請求項１６】＊を付した炭素原子がＲ配置である請求項１５に記載の化
合物。
【請求項１７】Ｘが【化３】から構成される群から選択される請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】下式化合物：【化４】から構成される群から選択される請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】ヒトメラノコルチン−４受容体の活性化に応答性の疾患、
疾病又は状態の治療又は予防方法であって、前記治療又は予防を要する被験体に
有効量の請求項１に記載の化合物を投与する前記方法。
【請求項２０】肥満の治療又は予防方法であって、前記治療又は予防を要
する被験体に有効量の請求項１に記載の化合物を投与する前記方法。
【請求項２１】糖尿病の治療又は予防方法であって、前記治療又は予防を
要する被験体に有効量の請求項１に記載の化合物を投与する前記方法。
【請求項２２】男子又は女子性障害の治療又は予防方法であって、前記治
療又は予防を要する被験体に有効量の請求項１に記載の化合物を投与する前記方
法。
【請求項２３】 ***障害の治療又は予防方法であって、前記治療又は予防
を要する被験体に有効量の請求項１に記載の化合物を投与する前記方法。
【請求項２４】女子性障害の治療又は予防方法であって、前記治療又は予
防を要する被験体に有効量の請求項１に記載の化合物を投与する前記方法。
【請求項２５】請求項１に記載の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤー
を含む医薬組成物。
【請求項２６】男子又は女子性障害の治療方法であって、ヒトメラノコル
チン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）との結合が３０ナノモル（ｎＭ）未満のＩＣ_５０で表され、ヒトＭＣ−１Ｒとの結合が３０ｎＭを上回るＩＣ_５０で表されるヒト
ＭＣ−４Ｒアゴニストである化合物を治療薬として有効な量で前記治療を要する
被験体に投与する前記方法。
【請求項２７】ヒトＭＣ−１Ｒと化合物の結合が１００ｎＭを上回るＩＣ _５０で表される請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】ヒトＭＣ−１Ｒと化合物の結合が１０００ｎＭを上回るＩ
Ｃ_５０で表される請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】ヒトＭＣ−１Ｒと化合物の結合が２１００ｎＭを上回るＩ
Ｃ_５０で表される請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】男子又は女子性障害の治療方法であって、ヒトＭＣ−４Ｒ
との結合が３０ｎＭ未満のＩＣ_５０で表され、ヒトＭＣ−３Ｒとの結合が３０ｎ
Ｍを上回るＩＣ_５０で表されるヒトＭＣ−４Ｒアゴニストである化合物を治療薬
として有効な量で前記治療を要する被験体に投与する前記方法。
【請求項３１】ヒトＭＣ−３Ｒと化合物の結合が１００ｎＭを上回るＩＣ _５０で表される請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】ヒトＭＣ−３Ｒと化合物の結合が５４０ｎＭを上回るＩＣ _５０で表される請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】男子又は女子性障害の治療方法であって、ヒトＭＣ−４Ｒ
との結合が３０ｎＭ未満のＩＣ_５０で表され、ヒトＭＣ−５Ｒとの結合が３０ｎ
Ｍを上回るＩＣ_５０で表されるヒトＭＣ−４Ｒアゴニストである化合物を治療薬
として有効な量で前記治療を要する被験体に投与する前記方法。
【請求項３４】ヒトＭＣ−５Ｒと化合物の結合が１００ｎＭを上回るＩＣ _５０で表される請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】ヒトＭＣ−５Ｒと化合物の結合が２３０ｎＭを上回るＩＣ _５０で表される請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】化合物が更に３０ｎＭを上回るＩＣ_５０でヒトＭＣ−２Ｒ
、ＭＣ−３Ｒ及びＭＣ−５Ｒの各々と結合する請求項２６に記載の方法。
【請求項３７】化合物が更に１００ｎＭを上回るＩＣ_５０でヒトＭＣ−２
Ｒ、ＭＣ−３Ｒ及びＭＣ−５Ｒの各々と結合する請求項２７に記載の方法。
【請求項３８】化合物が更に５４０ｎＭを上回るＩＣ_５０でヒトＭＣ−２
Ｒ及びＭＣ−３Ｒの各々と結合し、２３０ｎＭを上回るＩＣ_５０でＭＣ−５Ｒと
結合する請求項２８に記載の方法。
【請求項３９】化合物が更に３０ｎＭを上回るＩＣ_５０で他の任意ヒトメ
ラノコルチン受容体と結合する請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】化合物が更に１００ｎＭを上回るＩＣ_５０で他の任意ヒト
メラノコルチン受容体と結合する請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】化合物が更に５００ｎＭを上回るＩＣ_５０で他の任意ヒト
メラノコルチン受容体と結合する請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】男子又は女子性障害の治療方法であって、ヒトＭＣ−１、
ＲＭＣ−２Ｒ、ＭＣ−３Ｒ及びＭＣ−５Ｒの各々と結合するよりも１０倍以上の
結合親和性でヒトＭＣ−４Ｒと結合するヒトＭＣ−４Ｒアゴニストである化合物
を治療薬として有効な量で前記治療を要する被験体に投与する前記方法。
【請求項４３】化合物がヒトＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−２Ｒ、ＭＣ−３Ｒ及びＭ
Ｃ−５Ｒの各々と結合するよりも１００倍以上の結合親和性でヒトＭＣ−４Ｒと
結合する請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】化合物がヒトＭＣ−１及びＲＭＣ−２Ｒの各々と結合する
よりも１０００倍以上、ＭＣ−３Ｒと結合するよりも５８０倍以上、及びＭＣ−
５Ｒと結合するよりも２５０倍以上の結合親和性でヒトＭＣ−４Ｒと結合する請
求項４２に記載の方法。
【請求項４５】男子又は女子性障害の治療方法であって、他の任意ヒトメ
ラノコルチン受容体と結合するよりも１０倍以上の結合親和性でヒトＭＣ−４Ｒ
と結合するヒトＭＣ−４Ｒアゴニストである化合物を治療薬として有効な量で前
記治療を要する被験体に投与する前記方法。
【請求項４６】化合物が他の任意ヒトメラノコルチン受容体と結合するよ
りも１００倍以上の結合親和性でヒトＭＣ−４Ｒと結合する請求項４５に記載の
方法。
【請求項４７】男子又は女子性障害の治療方法であって、ＭＣ−４Ｒに対
する機能活性が１０ｎＭ未満のＥＣ_５０で表され、ＭＣ−１Ｒに対する機能活性
が１０ｎＭを上回るＥＣ_５０で表されるヒトＭＣ−４Ｒアゴニストである化合物
を治療薬として有効な量で前記治療を要する被験体に投与する前記方法。
【請求項４８】ＭＣ−１Ｒに対する化合物の機能活性が１００ｎＭを上回
るＥＣ_５０で表される請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】ＭＣ−１Ｒに対する化合物の機能活性が１２００ｎＭを上
回るＥＣ_５０で表される請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】男子又は女子性障害の治療方法であって、ＭＣ−４Ｒに対
する機能活性が１０ｎＭ未満のＥＣ_５０で表され、ＭＣ−３Ｒに対する機能活性
が１０ｎＭを上回るＥＣ_５０で表されるヒトＭＣ−４Ｒアゴニストである化合物
を治療薬として有効な量で前記治療を要する被験体に投与する前記方法。
【請求項５１】ＭＣ−３Ｒに対する化合物の機能活性が１００ｎＭを上回
るＥＣ_５０で表される請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】ＭＣ−３Ｒに対する化合物の機能活性が１２００ｎＭを上
回るＥＣ_５０で表される請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】男子又は女子性障害の治療方法であって、ＭＣ−４Ｒに対
する機能活性が１０ｎＭ未満のＥＣ_５０で表され、ＭＣ−５Ｒに対する機能活性
が１０ｎＭを上回るＥＣ_５０で表されるヒトＭＣ−４Ｒアゴニストである化合物
を治療薬として有効な量で前記治療を要する被験体に投与する前記方法。
【請求項５４】ＭＣ−５Ｒに対する化合物の機能活性が１００ｎＭを上回
るＥＣ_５０で表される請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】ＭＣ−５Ｒに対する化合物の機能活性が５２０ｎＭを上回
るＥＣ_５０で表される請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】化合物が更にヒトＭＣ−２Ｒ、ＭＣ−３Ｒ及びＭＣ−５Ｒ
の各々に対して１０ｎＭを上回るＥＣ_５０で表される機能活性をもつ請求項４７
に記載の方法。
【請求項５７】化合物が更にヒトＭＣ−２Ｒ、ＭＣ−３Ｒ及びＭＣ−５Ｒ
の各々に対して１００ｎＭを上回るＥＣ_５０で表される機能活性をもつ請求項４
８に記載の方法。
【請求項５８】化合物が更にヒトＭＣ−２Ｒ及びＭＣ−３Ｒに対して１２
００ｎＭを上回るＥＣ_５０で表される機能活性とＭＣ−５Ｒに対して５２０ｎＭ
を上回るＥＣ_５０で表される機能活性をもつ請求項４７に記載の方法。
【請求項５９】男子又は女子性障害の治療方法であって、ヒトＭＣ−４Ｒ
に対する機能活性がヒトＭＣ−１、ＲＭＣ−２Ｒ、ＭＣ−３Ｒ及びＭＣ−５Ｒの
各々に対する機能活性の１０分の１以下のＥＣ_５０で表されるヒトＭＣ−４Ｒア
ゴニストである化合物を治療薬として有効な量で前記治療を要する被験体に投与
する前記方法。
【請求項６０】ヒトＭＣ−４Ｒに対する機能活性がヒトＭＣ−１、ＲＭＣ
−２Ｒ、ＭＣ−３Ｒ及びＭＣ−５Ｒの各々に対する機能活性の１００分の１以下
のＥＣ_５０で表される請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】男子又は女子性障害の経口治療方法であって、ヒトＭＣ−
４Ｒアゴニストである化合物を治療薬として有効な量で前記治療を要する被験体
に経口投与する前記方法。
【請求項６２】化合物がヒトＭＣ−４Ｒの選択的アゴニストである請求項
６１に記載の方法。
【請求項６３】性機能不全が***障害である請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】インスリン増感剤、インスリン模擬剤、スルホニル尿素、
αグルコシダーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、金属イオン封鎖
コレステロール低下剤、β３アドレナリン受容体ゴニスト、ニューロペプチドＹ
アンタゴニスト、Ｖ型環状ＧＭＰ選択性ホスホジエステラーゼ阻害剤、α２アド
レナリン受容体アンタゴニスト及びドーパミン受容体アゴニストから構成される
群から選択される第２の活性成分を更に含む請求項２５に記載の医薬組成物。