JPH07503485A

JPH07503485A - オピオイドペプチド

Info

Publication number: JPH07503485A
Application number: JP6512244A
Authority: JP
Inventors: キム、サン　ユク; モロー、ジャック−ピエール; テイラー、ジョーン　イー
Original assignee: バイオメジャー　インコーポレイテッド
Priority date: 1992-11-12
Filing date: 1993-11-04
Publication date: 1995-04-13
Also published as: PL304662A1; US5663295A; CA2126697A1; EP0644772B1; EP0644772A1; PT644772E; NZ258345A; DE69332826T2; EP0644772A4; ES2194861T3; ATE235911T1; WO1994011018A1; RU94035760A; DK0644772T3; DE69332826D1; AU5594394A; CZ168194A3; AU672077B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】オピオイドペプチドｌ豆亘旦１本発明は短鎖ペプチドに関する。さらに詳しくは、細胞上のレセプターに選択的に結合することのできる短鎖ペプチドに関する。

１１旦１１内因性オピオイドペプチドが１９７０年代に発見されてから、オピオイドの化学および生物学において広範囲な研究がなされ、複数の（ｍｕｌｔｉｐｌｅ）オピオイドレセプター：μ（ミュー）、δ（デルタ）およびに（カッパ）が存在することが示されてきた。

多数のオピオイドは、痛覚消失、嗜癖、呼吸抑制、腸内移行の阻害および心臓毒性を含めた種々の影響を及ぼすため、複数のレセプターの確認は、と（に興味深い。

たとえば、ザ　ファーマコロジカル　ベイシス　オンセラビューティックス、マクミラン（Ｔｈｅ　ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢａｓｉｓ　ｏｆ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、ＭｃＭｉｌｌａｎ）Ｐ２Ｏ３〜５３６．ニューヨーク（１９８０）　；フルビー（Ｈｒｕｂｙ）ら、メディシナル　リサーチレビュー　（Ｍｅｄ、　Ｒｅｓ、　Ｒｅｖ、　）９：３４３（１９８９）　；およびチンマーマン（Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ）ら、ジャーナル　オン　メゾインナルケミストリー（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ）３３：８９５（１９９０）などを参照されたい。

最近の研究により、オピオイドペプチドは癌を含む病理学的状態にも関わっているかもしれないことが示されている。表１に示したように、複数のオピオイドレセプターがおびただしい腫瘍細胞系（ｔｕｍｏｒ　ｃｅｌｌ　１ｉｎｅ）上に存在する。腫瘍の発生においてオピオイドペプチドが果たす正確な役割は未だ知られてはいないが、オピオイドが細胞の機能や成長を変化させること（スロトキン（Ｓｌｏｔｋｉｎ）ら、ライフサイエンス（Ｌｉｆｅ　５ｅｔ）２６：８６１（１９８０）、およびウィルソン（Ｗｉｌｓｏｎ）ら、ジャーナル　オン　ファーマコロジー　アンド　エクスペリメンタル　セラビューティックス（Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｂｅｒ、　）１９９：３６８（１９７６））、培養された神経芽腫細胞の成長を阻害すること（ザゴン（Ｚａｇｏｎ）ら、プレイン　リサーチ　ビュルティン（Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ、Ｂｕｌｌ、）ヱ：２５（１９８１））、および神経芽細胞腫、Ｂ−１６メラノーマ、ＭＣＦ−７乳癌、ヒト肺癌細胞その他を移植したマウスにおいて、神経芽細胞腫の成長を抑制し、生存時間を延ばすこと（ザゴンら、ライフ　サイエンス（Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ、）２８　：　１０９５（１９８１）　；ザゴンら、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）２２１：６７１（１９’８３）　；およびフォノ　ホッフ（Ｗｏｎ　ｔｌｏｆｆ）ら、プロシーディンゲス　オンアメリカン　アソシエーション　オン　キャンサー　リサーチ、アブストラクト（Ｐｒｏｃ、　、　Ａｍ、＾５ｓｏｃ、ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、。

Ａｂｓｔｒａｃｔ）９３２．　Ｐ２３６（１９８２）　；スリスシャーク（Ｓｒｉｓｕｃｈａｒｋ）ら、インタナショナル　ジャーナル　オン　イムノファーマコロジ−（Ｉｎｔ、　Ｊ、　Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍ、　）１１工ｉｄ：４８７（１９８９）　、ミンチ（Ｍｉｎｎａ）ら、プロシーディング　オン　ナショナル　アカデミ−オン　サイエンス（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　）８７　：３２９４　（１９９０）　；同書８９：１１６９（１９９２））カ見出すレテイル。

ｌ帆立Ｕ１１笠１塁亙ＩＡＨＰＰＡ＝　（３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニル− ペンタン酸ＡＣＨＰＡ＝　（３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−５−シクロへキシル−３−ヒドロキシ−ペンクン酸ＡＰＰ＝　（４Ｒ）−４−アミノ−５−フェニルペンタン酸［以下余白］表１オピエートレセプターが結合している腫瘍もしくは腫瘍細胞基本Ｍ５１２３ヘパトーマ　ミュー　〇Ｂ１８メラノーマ　ミュー　〇Ｂ１６メラノーマ　カッパ　１２９Ｒ３３２７前立腺　ミュー　〇ＰＥＧ＝　Ｎ−フェニルエチルグリシンアザチロシン＝Ｌ−３−（５−ヒドロキシ−２−ピリジル）アラニンＤＯＰＡ＝　３．４−ジヒドロキシフェニルアラニンホモフェニルアラニンＨ２Ｎ　−ＣＨ−ＣＨ２−Ｃ００ＨＮ１ｅ＝ノルロイシンＭｅｔ（０）　＝メチオニン　スルホキシド本発明は新規なオピオイドペプチドの種類を開示するものである。

より詳しくは、本発明の一面は式：（式中、Ａｌは３．４−ジヒドロキシフェニルアラニン、３．４−ジメトキシフェニルアラニン、アザチロシンおよび２．６−シメチルチロシンから選ばれたアミノ酸の識別基（ｉｄｅｎｔｉｆｙｉｎｇｇｒｏｕｐ）、Ａ２はＤ−ＡｌａおよびＤ−Ａｒｇから選ばれたアミノ酸の識別基、Ａ３はＨｌまたは３．４−ジヒドロキシフェニルアラニンおよび３．４−ジメトキシフェニルアラニンから選ばれたアミノ酸の識別基、Ａ４はＨ１シクロヘキシルメチル、または３．４−ジヒドロキシフェニルアラニン、３．４−ジメトキシフェニルアラニン、Ｐｈｅおよびベンゼン環がハロゲン、Ｎ０２、ＯＨもしくはＯＨ３で置換された置換Ｐｈｅから選ばれたアミノ酸の識別基、Ａ５はＬｅｕ、旧ｅ、　Ｌｙｓ、　１ｉｅｔおよびＭｅｔ　（０）から選ばれたＤ−またはＬ−アミノ酸の識別基であるか、またはそこに結合しているＲ４−Ｃ１１と共に削除されており、各々ノＲ１およびＲ２は−Ｈ，−Ｃ（ＮＨ２）　＝　ＮＨまたはＣ１−ｌｚ　７　ｋキル、（ここで、ｍは０〜６、ｎは０〜６、およびＸは”　Ｃｌ−１２アルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１８アラルキル、Ｃ７−１８アルカリル（ａｌｋａｒｙｌ）、Ｃアルカリル、Ｃ６−１７ビリジルアルキルまたはＣ６−１７アルキルビリジル）であり、ＲおよびＲ２の１つが−Ｃ（ＮＨ２）　＝　Ｎｕであるとき、他方は必ずＨである）で示されるペプチドに関する。

好ましくは、ＡＩは、３．４−ジヒドロキシフェニルアラニンおよび３，４−ジメトキシフェニルアラニンから選ばれたアミノ酸の識別基であり；Ａ５は、Ｌｅｕ、　ＭｅｔおよびＭｅｔ（０）から選ばれたＤ−またはＬ−アミノ酸の識別基であるか、またはそこに結合したＲ４−ＣＢとともに削除されており；各々のＲ１Ｃ１−１２アルキルまたはＣ７−１８アラルキルである。

本発明の他の一面は、Ａｌは３．４−ジヒドロキシフェニルアラニン、３，４−ジメトキシフェニルアラニン、アザチロシン、Ｔｙｒおよび２．６−シメチルチロシンから選ばれたアミノ酸の識別基、Ａ２はＤ−ＡｌａおよびＤ−Ａｒｇから選ばれたアミノ酸の識別基、Ａ３はＨｌまたは３，４−ジヒドロキシフェニルアラニンおよび３，４− ジメトキシフェニルアラニンから選ばれたアミノ酸の識別基、Ａ４はＨ１シクロヘキシルメチル、または３．４−ジヒドロキシフェニルアラニンおよび３．４−ジメトキシフェニルアラニンから選ばれたアミノ酸の識別基、Ａ５はＬｅｕ、　Ｎｌｅ、　Ｌｙｓ、　ＭｅｔおよびＭｅｔ　（０）から選ばれたＤ−またはＬ−アミノ酸の識別基であるか、あるいはそこに結合しているＲ　４−　ＣＩＩとともに削除されており、各々のＲおよびｌ’１２１：！−Ｈ１− Ｃ（ＮＨ２）　＝　Ｎｕまたはｃｌ−１２フルキ（ここで、ｍはＯ〜６、ｎはｏ〜６、およびＸはＨ，Ｃ１−１２７／ｌ／キル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−Ｒ３７７／Ｌ’キル、Ｃ７−１８アルカリル”　６−１７ピリジルアルキルまたはＣ６−１７アルキルピリジル）であり、ただしＡ３およびＡ４の１つで一方だけはＨであり、また、Ｒ１およびＲ２の１つが−Ｃ（ＮＨ２）　＝　ＮＨであるとき、他方は必ずＨであるような、式（１）で示されるペプチドに関する。

好ましくは、Ａｌは３．４−ジヒドロキシフェニルアラニン、３．４−ジメトキシフェニルアラニンおよびＴｙｒから選ばれたアミノ酸の識別基であり；Ａ５はＬｅｕ、　ＭｅｔおよびＭｅｔ　（０）から選ばれたＤ−またはＬ−アミノ酸の識別基であるか、あるいはそこに結合しているＲ４−Ｃｌとともに削除されており；０１〜１２アルキルまたはＣ７−１８アラルキルである。

本発明のさらにまた別の面は、Ａｌは３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン、３．４−ジメトキシフェニルアラニン、アザチロシン、Ｔｙｒおよび２．６−シメチルチロシンから選ばれたアミノ酸の識別基、Ａ２はＤ−ＡｌａおよびＤ−Ａｒｇから選ばれたアミノ酸の識別基、Ａ３はＨまたは、３．４−ジヒドロキシフェニルアラニンおよび３．４− ジメトキシフェニルアラニンから選ばれたアミノ酸の識別基、ＡはＰｈｅ、およびベンゼン環がハロゲン、Ｎ０２、ＯＨもしくはＣＨ３で置換された置換Ｐｈｅから選ばれたアミノ酸の識別基、Ａ５はＬｅｕ、　Ｎ１ｅＳＬｙｓ、　ＭｅｔおよびＭｅｔ（０）から選ばれたＤ −またはＬ−アミノ酸の識別基であるか、あるいはそこに結合しているＲ４−Ｃ１１とともに削除されており、各々のＲおよびＲ２は−Ｈ，−Ｃ（ＮＨ２）　＝　ＮＨまたはＣｌ−１２アルキ（ここで、ｍは１〜６、ｎはＯ〜６、およびＸはＨ，Ｃ１−１ｚアルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１８アラルキル、Ｃ７− １８アルカリル”　７−１８アルカリル”　６−１７ビリジルアルキルまたはＣ６−１□アルキルピリジル）であり、ただしＲおよびＲ２の１つが−Ｃ（ＮＨ２ −）　＝　ＮＯであるとき、他方は必ずＨであるような、式（１）で示されるペプチドに関する。

好ましくは、Ａ１は３．４−ジヒドロキシフェニルアラニン、３．４−ジメトキシフェニルアラニンおよびＴｙｒから選ばれたアミノ酸の識別基であり；Ａ５はＬｅｕ、　ＭｅｔおよびＭｅｔ（０）から選ばれたＤ−またはＬ−アミノ酸の識別基であるか、あるいはそこに結合しているＲ４−Ｃｌとともに削除されており二Ｃ１−１２アルキルまたはＣ７−１８アラルキルである。

本発明はまた、Ａ１は３．４−ジヒドロキシフェニルアラニン、３，４−ジメトキシフェニルアラニン、アザチロシン、Ｔｙｒおよび２，６−シメチルチロシンから選ばれたアミノ酸の識別基、Ａ２はＤ−＾１ａおよびＤ−Ａｒｇから選ばれたアミノ酸の識別基、Ａ３はＨまたは、３．４−ジヒドロキシフェニルアラニンおよび３．４− ジメトキシフェニルアラニンから選ばれたアミノ酸の識別基、Ａ４はＨ１シクロヘキシルメチル、または３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン、３．４−ジメトキシフェニルアラニン、Ｐｈｅ。

およびベンゼン環がハロゲン、Ｎ０２、ＯＨもしくはＣＨ３で置換された置換Ｐｈｅから選ばれたアミノ酸の識別基、Ａ５はＬｅｕＳＮｌｅ、　Ｌｙｓ、　ＭｅｔおよびＭｅｔ（０）から選ばれたＤ−またはＬ−アミノ酸の識別基であるか、あるいはそこに結合しているＲ４−ＣＨとともに削除されており、各々のＲおよびＲ２は−Ｈ，−Ｃ（ＮＨ２）　＝　ＮＨまたはＣｌ−１２アルキル、Ｒは−ＣＨ２ＮＨ−または−ＣＯＮＨ−１Ｒは−ＣＨ２ＮＨ−または−ＣＯＮＨ −１および（ここで、ｎは０〜６、およびＸは”　Ｃｌ−１２アルキル、Ｃアリール、Ｃ７−１８アラルキル、Ｃ７−１８アルカリル、０７一１８アルカリル、Ｃ６−１７ビリジルアルキルまたはＣ６−１７アルキルピリジル）であり、ただし、Ａ３およびＡ４のうちの１つで一方だけはＨであり、また、Ｒ１およびＲ２の１つが−Ｃ（ＮＨ２）　＝　ＮＨであるとき、他方は必ずＨであり、また、Ｒ３およびＲ４のうちの１つで一方だけは−ＣＨ２ＮＨ−であるような、式（１）で示されるペプチドをも包含する。

好ましくは、Ａｌは３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン、３．４−ジメトキシフェニルアラニンおよびＴｙｒから選ばれたアミノ酸の識別基であり：Ａ５はＬｅｕ、　ＭｅｔおよびＭｅｔ　（０）から選ばれたＤ−またはＬ−アミノ酸の識別基であるか、あるいはそこに結合しているＲ４−ＣＤとともに削除されており；各々のＲおよびＲ２は一■または−Ｃ（ＮＨ２）　＝　ＮＨ；　Ｒ５はは” 　Ｃ１−１２アルキルまたはＣ７−１８アラルキルである。とりわけ、Ａ４が３．４−ジヒドロキシフェニルアラニンおよび３．４−ジメトキシフェニルアラニンから選ばれたアミノ酸の識別基であることが好ましい。

また、本発明においては、式：（式中、Ａ１は３．４−ジヒドロキシフェニルアラニン、３．４−ジメトキシフェニルアラニン、アザチロシン、　Ｔｙｒおよび２．６−シメチルチロシンから選ばれたアミノ酸の識別基、Ａ２はＤ−＾１ａおよびＤ−Ａｒｇから選ばれたアミノ酸の識別基、Ａ３は３．４−ジヒドロキシフェニルアラニンおよび３，４− ジメトキシフェニルアラニンから選ばれたアミノ酸の識別基であるか、あるいはそこに結合しているＣ　Ｏ−Ｎ　Ｈ−ＣＩとともに削除されており；各々のＲおよびＲ２は−Ｈ，−Ｃ（ＮＨ２）　＝　ＮＨまたはｃｌ−１２アルキ（ここで、ＸはＨ５Ｃ１−１２７／Ｉ／　−ｊｒ　ル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−ＩＢ７　ラ／Ｉ／　＋　／Ｌ／、Ｃ７−１８７／ｌ／　カリル、Ｃ７−１８３，４−ジヒドロキシフェニルアルキル、Ｃ７−１８３，４−ジメトキシフェニルアルキル”　６−１７ビリジルアルキルまたはＣ６−１７アルキルビリジル）を示す）で示されるペプチドもまた包含される。

好ましくは、Ａｌは３．４−ジヒドロキシフェニルアラニン、３．４−ジメトキシフェニルアラニンおよびＴｙｒがら選ばれたアミノ酸の識別基であり；各々のＲおよびＲ２は一■またはアルキルまたはＣアラルキル）である。とりわけ、Ａ３が、そこに結合しているＣ　Ｏ−Ｎ　Ｈ−ＣＩＩとともに削除されていることが好ましい。

本発明のペプチドの限定するものではない例を例示すると以下のごとくである。

ＤＯＰＡ−Ｄ−アラニル−グリシル−フェニルアラニル−メチオニン　アミド、ＤＯＰＡ−Ｄ−アラニル−グリシル−フェニルアラニル　メチオニノール、ＤＯＰＡ−Ｄ−アルギニル−グリシル−フェニルアラニル−メチオニン　アミド、ＤＯＰＡ−Ｄ−アルギニル−グリシル−フェニルアラニル　メチオニノール、３．４−ジメトキシフェニルアラニル−Ｄ−アラニル−グリシル−フェニルアラニル−メチオニン　アミド、３．４−ジメトキシフェニルアラニル−Ｄ−アラニル−グリシル−フェニルアラニルメチオニノール、３．４−ジメトキシフェニルアラニル−Ｄ−アルギニル−グリシル−フェニルアラニル−メチオニン　アミド、３．４−ジメトキシフェニルアラニル−Ｄ−アルギニル−グリシル−フェニルアラニル−メチオニノール、ＤＯＰＡ−Ｄ−アラニル−ＤＯＰＡ−β−アラニン　アミド、ＤＯＰＡ−Ｄ−アルギニル−ＤＯＰＡ− β−アラニン　アミド、ＤＯＰＡ−Ｄ−アラニル−ＤＯＰＡ−β−アラニノール、ＤＯＰＡ−Ｄ−アルギニル−ＤＯＰＡ−β−アラニノール、３．４−ジメトキシフェニルアラニル−Ｄ−アラニル−ＤＯＰＡ−β−アラニン　アミド、３．４−ジメトキシフェニルアラニル−Ｄ−アルギニル−ＤＯＰＡ−β−アラニン　アミド、３．４−ジメトキシフェニルアラニル−〇−アラニルーＤＯＰＡ−β−アラニノール、３．４−ジメトキシフェニルアラニル−Ｄ−アルギニル−ＤＯＰＡ−β−アラニノール、ＤＯＰＡ−Ｄ−アラニル−グリシル−ＰＥＧ　アミド、１）ＯＰＡ−Ｄ−アルギニル−グリシル−ＰＥＧ　アミド、ＤＯＰＡ−Ｄ−アラニル−グリシル−ＡＰＰ　アミド、ＤＯＰＡ−Ｄ−アルギニル−グリシル−ＡＰＰ　アミド、チロシル− Ｄ−アラニル−グリシル−ＰＥＧ−メチオニン　アミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−グリシル−ＰＥＧ−メチオニン　アミド、チロシル−Ｄ−アラニル−グリシル−ＰＥＧ　メチオニノール、チロシル−Ｄ− アルギニル−グリシル−ＰＥＧ　メチオニノール、チロシル−Ｄ−アラニル−グリシル−ＡＣＨＰＡ　アミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−グリシル−ＡＣＨＰＡ　アミド、チロシル−Ｄ−アラニル−グリシル−ＰＥＧ　アミド、チロシル− Ｄ−アルギニル−グリシル−ＰＥＧ　アミド、チロシル−Ｄ−アラニル−ＤＯＰＡ−ＡＣＨＰ　Ａ　アミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−Ｄ　ＯＰ　Ａ　−Ａ　ＣＩｔ　Ｐ＾　アミド、チロシル−Ｄ−アラニル−ＤＯＰＡ−ＰＥＧ　アミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−ＤＯＰＡ−ＰＥＧ　アミド、チロシル−Ｄ−アラニル−３，４−ジメトキシフェニルアラニル−ＡＣ）ＩＰＡ　アミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−３，４−ジメトキシフェニルアラニル−ＡＣＨＰＡ　アミド、チロシル−Ｄ−アラニル−３，４−ジメトキシフェニルアラニル−ＰＥＧ　アミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−３，４−ジメトキシフェニルアラニル−ＰＥＧ　アミド、アミディノチロシルーＤ−アラニル−グリシル−ＰＥＧ　アミド、アミディノチロシルーＤ−アルギニル−グリシル−ＰＥＧアミド、チロシル−Ｄ−アラニル−ＤＯＰＡ−β−アラニン　アミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−ＤＯＰＡ−β−アラニン　アミド、チロシル−Ｄ−アラニル−ＤＯＰＡ−β−アラニノール、チロシル−Ｄ−アルギニル−ＤＯＰＡ−β−アラニノール、チロシル−Ｄ−アラニル−ＤＯＰＡ−グリシツール、チロシル−Ｄ−アルギニル−ＤＯＰＡ−グリシツール、チロシル−Ｄ−アラニル−グリシル−ＤＯＰＡ　アミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−グリシル−ＤＯＰＡ　アミド、チロンルーＤ−アラニルー３，４−ジメトキシフェニルアラニル−β−アラニン　アミド、チロンルーＤ−アルギニル−３，４−ジメトキシフェニルアラニル−β−アラニン　アミド、チロシル−〇−アラニルー３．４−ジメトキシフェニルアラニル−β−アラニノール、チロシル−Ｄ−アルギニル−３，４−ジメトキシフェニルアラニル−β−アラニノール、チロシル−Ｄ−アラニル−グリシル−３，４−ジメトキシフェニルアラニル　アミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−グリシル−３，４−ジメトキシフェニルアラニル　アミド、チロシル−Ｄ−アラニル−グリシル−ＡＰＰ−メチオニン　アミド、チロシル−Ｄ−アラニル−グリシル−ＡＰＰ　メチオニノール、チロシル−Ｄ− アルギニル−グリシル−へＰＰ−メチオニン　アミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−グリシル−ＡＰＰ　メチオニノール、チロシル−Ｄ −アラニル−グリシル−ホモフェニルアラニル−メチオニン　アミド、チロシル−Ｄ−アラニル−グリシル−ホモフェニルアラニルメチオニノール、チロシル−〇−アルギニルーグリシルーホモフェニルアラニル−メチオニン　アミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−グリシル−ホモフェニルアラニル　メチオニノール、チロツルーローアラニル−グリシル−ＡＨＰＰＡ　アミド、チロシル−〇−アルギニルーグリシルーＡｌｆＰＰ＾　アミド、チロシル−〇−アラニルーグリシルーＡＰＰ　アミド、チロシル−〇−アルギニルーグリシルーＡＰＰ　アミド、チロツルーローアラニル−グリシル−ホモフェニルアラニンアミ　ド、チロシル−Ｄ−アルギニルーグリンルーホモフェニルアラニン　ア　ミ　ド、チロシル−Ｄ−アラニル−ＤＯＰＡ−ＡＨＰＰＡ　アミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−ＤＯＰＡ−ＡＨＰＰＡ　アミド、チロシル−Ｄ−アラニル−ＤＯＰＡ− ＡＰＰ　アミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−ＤＯＰＡ−ＡＰＰ　アミド、チロシル−Ｄ−アラニル−ＤＯＰＡ−ホモフェニルアラニン　アミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−ＤＯＰＡ−ホモフェニルアラニン　アミ　ド　、チロシル−Ｄ−アラニル−３，４−ジメトキシフェニルアラニル−ＡＨＰＰＡ　アミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−３，４−ジメトキシフェニルアラニル−ＡＨＰＰＡ　アミド、チロンルー〇−アラニルー３．４−ジメトキシフェニルアラニル−ＡＰＰ　アミ　ド、チロシル−Ｄ−アルギニル−３，４−ジメトキシフェニルアラニル−ＡＰＰ　アミド、チロシル−Ｄ−アラニル−３，４−ジメトキシフェニルアラニル−ホモフェニルアラニン　アミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−３，４−ジメトキシフェニルアラニル−ホモフェニルアラニン　アミド、チロシル−Ｄ−アラニル−グリシル−Ｗ　（Ｃ４１２ＮＨ）−フェニルアラニン　エチルアミド、チロシル−Ｄ−アラニル−グリシル−Ｖ　（ＣＩ２ＮＨ）−フェニルアラニン　プロピルアミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−グリシル−１Ｆ　（ＣＨ２ＮＨ）−フェニルアラニン　エチルアミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−グリシル−１Ｆ　（ＣＨ２ＮＨ）−フェニルアラニン　プロピルアミド、アミディノチロシルーＤ−アラニルーグリシルーマ（ＣＨ２ＮＨ）−フェニルアラニン　エチルアミド、アミディノチロシルーＤ−アラニルーグリシルーマ（Ｃ，１１２Ｎ　ＩＩ　）　 −フェニルアラニン　プロピルアミド、アミディノチロシルーＤ−アルギニル−グリシル−１Ｆ　（ＣＨ２Ｎ１１）−フェニルアラニン　エチルアミド、アミディノチロシルーＤ−アルギニル−グリシル−１Ｆ　（Ｃ４１２ＮＨ）−フェニルアラニン　プロピルアミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−グリシル−フェニルアラニル−１Ｆ　（ＣＩ２ＮＨ）−ロイシン　アミド、チロシル−Ｄ−アラニル−ＤＯＰＡ−ψ（ＣＨ２ＮＨ）−フェニルアラニンエチルアミド、チロシル−Ｄ−アラニル゛−ＤＯＰＡ−ｔＦ　（Ｃ■２ＮＨ）−フェニルアラニンプロピルアミド、チｏ　シル−Ｄ−７ルギ−１−ルーＤＯＰ　Ａ−’Ｆ　（ＣＨｚＮ）Ｉ）　−フェニル７　ラロン　エチルアミド、ｆ　ｏ　シル−Ｄ−７／Ｌ／ギ：　／Ｌ、　−ＤＯＰＡ−’Ｆ　（ＣＨ２ＮＨ） −７１ニル７　ラ＝ン　プロピルアミド、７ミテイ）チロシル−Ｄ−７う＝ルーＤＯＰＡ−マ（ＣＨ２ＮＨ）　−フェニルアラニン　エチルアミド、アミディノチロシルーＤ−アラニル−ＤＯＰＡ−マ（ＣＨ２ＮＨ）−フェニルアラニン　プロピルアミド、アミディノチロシルーＤ−アルギニル−ＤＯＰＡ−マ（ＣＨ２Ｎｌ＋）−フェニルアラニン　エチルアミド、アミディノチロシルーＤ−アルギニル−ＤＯＰＡ−’Ｆ　（ＣＨ２ＮＨ）−フェニルアラニン　プロピルアミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−ＤＯＰＡ−フェニルアラニルーマ（ＣＨ２ＮＨ）− ロイシン　アミド、チロシル−Ｄ−アラニル−３，４−ジメトキシフェニルアラニル−１Ｆ　（ＣＩ２ＮＨ）−フェニルアラニン　エチルアミド、チロシル−Ｄ−アラニル−３，４ −ジメトキシフェニルアラニル−ψ（ＣＩ２ＮＨ）−フェニルアラニン　プロピルアミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−３，４−ジメトキシフェニルアラニルーマ（ＣＨ２ＮＨ）−フェニルアラニン　エチルアミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−３，４−ジメトキシフェニルアラニル−１Ｆ　（ＣＨ２ＮＨ）−フェニルアラニン　プロピルアミド、アミディノチロシルー〇−アラニル−３，４−ジメトキシフェニルアラニル−Ｗ　（ＣＨ２Ｎｕ（）−フェニルアラニン　エチルアミド、アミディノチロシルーＤ−アラニル−３，４−ジメトキシフェニルアラニルーマ（ＣＨ２ＮＨ）−フェニルアラニン　プロピルアミド、アミディノチロシルーＤ−アルギニル−３，４−ジメトキシフェニルアラニルーマ（ＣＩ２ＮＨ）−フェニルアラニン　エチルアミド、アミディノチロシルー〇−アルギニル−３，４−ジメトキシフェニルアラニル− １Ｆ　（ＣＩ２ＮＨ）−フェニルアラニン　プロピルアミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−３，４−ジメトキシフェニルアラニル−フェニルアラニル−１Ｆ　（ＣＨ２ＮＯ）−ロイシン　アミド、チロシル−Ｄ−アラニル− ＤＯＰＡ　アミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−ＤＯＰＡ　アミド、チロシル− Ｄ−アラニル−３，４−ジメトキシフェニルアラニンアミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−３，４−ジメトキシフェニルアラニン　ア　ミ　ド、チロシル−Ｄ−アラニン　３−　（３’　、４’−ジヒドロキシフェニルプロピル）アミド、チロシル−Ｄ−アルギニン　３−　（３’　、４’−ジヒドロキシフェニルプロピル）アミド、チロシル−Ｄ−アラニン　３−　（３’　、４’−ジメトキシフェニルプロピル）アミド、チロシル−Ｄ−アルギニン　３−　（３’　、４’−ジメトキシフェニルプロピル）アミド、ＤＯＰＡ−Ｄ−アラニン　３−フェニルプロピルアミド、ＤＯＰＡ−Ｄ−アラニン　２−（２−アミノエチルピリジル）アミドおよびＤＯＰＡ−Ｄ−アルギニン　２−（２−アミノエチルピリジル）アミド。

本開示において、α−アミノ酸の識別基とは、不斉α炭素原子に結合した原子もしくは原子団であって、カルボニル炭素原子、アミノチッ素原子および水素原子以外のものである。例をあげれば、アラニンの識別基は−ＣＨ３、およびフェニルアラニンの識別基は（Ｃ６■５）ＣＨ２−である。

また、Ｌ−またはＤ−異性体として特定しない限り、アミノ酸はＬ−アミノ酸を意味する。

さらに、２つのアミノ酸基（ｒｅｓｉｄｕｅｓ）　（たとえば、ＤＯＰＡ−Ｄ− アラニン　３−フェニルプロピルアミド）間の短線はペプチド結合を表わす、すなわち、カルボニル基のＣとアミノ基のＮとの間の共有結合である。記号マは、非ペプチド結合の存在を示し、非ペプチド結合の性質は甲に続く括弧内に記載した（たとえば、チロシル−Ｄ−アラニルーグリシルーマ（ＣＨ′２’ＮＨ）−フェニルアラニン　エチルアミド）。

すなわち、−マ（ＣＩ２ＮＨ）−は、２つのアミノ酸基間の結合があることを示し、その結合に関与している炭素原子がカルボニル炭素からメチレン炭素に還元したものであることを示している。

非ペプチド結合の化学についての詳細な議論はコイ（Ｃｏｙ）ら、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）４４　：　８３５（１９８８）　；　トウーライ（Ｔｏｕｒｗｅ）、ヤンセン　キミ力　アクタ（Ｊａｎｓｓｅｎ　ＣｈｉＩｌｌ。

Ａｃｔａ）３：３−１５．１７−１８（１９８５）　；およびケミストリー　アンドバイオケミストリー　オン　アミノ　アシッズ（Ｃｈｅｏ＋１ｓｔｒｙａｎｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ａｍ１ｎｏ　Ａｃ１ｄｓ）におけるスパトーラ（Ｓｐａｔｏｌａ）、ペブチズ　アンド　プロテインズ（ビー　ウニインスタイン編）　（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　ａｎｄ　Ｐｒｏｔｅｉｎｓ（Ｂ、Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ。

ｅｄ、　））、エム、デツカ−（Ｍ、　Ｄｅｋｋｅｒ）、ニューヨーク　アンド　ベイサル（Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　ａｎｄ　Ｂａ５ａｌ）ｐ２６７〜３５７（１９８３）に記載されている。これらすべては、参照することによりここに組み入れられる。

前記ペプチドの薬学的に許容できる塩もまた本発明の範囲に入る。好ましい塩の例としては、たとえばタンニン酸またはカルボキシメチルセルロースなどのポリマー酸、乳酸塩／グリコール酸塩のほか、塩酸、臭酸、硫酸、硝酸、リン酸、クエン酸、酢酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、フマル酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸またはバモ酸（ｐａｍｏｉｃ　ａｃｉｄ）などの治療上許容しつる酸とともに形成されたものがあげられる。

オピオイドペプチドは、鎮痛、鎮咳、および止しゃ活性があることが知られており、したがって、ヒトまたは動物の医薬として、痛みの軽減または予防に、下痢や赤痢の治療に、咳をおさえるために、および高血圧に用いられつる。さらに、本発明のオピオイドペプチドは種々の癌（たとえば、肺癌、乳癌、メラノーマ、神経芽腫）の治療に有効である。

本発明のペプチドの治療有効量および薬学的に許容しつるキャリア物質（たとえば、炭酸マグネシウムまたは乳糖）は処方され、（ｉ）患者への経口投与用の火剤、錠剤、カプセルまたは液剤；　（ｉｉ）吸入、経皮、点鼻、直腸経由または舌下で投与されつる液剤または軟膏剤；　（ｉｉｉ）静脈内、非経口、皮下または腹腔内投与されうる液剤；または（ｉｖ）経口または非経口の徐放性製剤のごとき治療組成物の形態にすることができる。かくして、本発明のオピオイドペプチドは、哺乳類、とりわけヒトに、従来の方法の１つ（たとえば、経口、非経口、経皮、または粘膜経由）、生分解性の生体適合性ポリマーを用いた徐放性製剤、あるいはミセル、ゲルおよびリポソームを使用したオン−サイト（ｏｎ−ｓｉｔｅ）デリバリ−によって投与されつる。前記ペプチドはヒトの患者に対して１０００μｇ／　ｋｇ／日〜５０ｍｇ／　ｋｇ／日の投与量で投与されつる。

本発明のペプチドは、ある組織または器官の細胞における特定のオピオイドレセプターを検出する道具としても用いられる。

本発明の他の特性および利点は、以下に記載するその好ましい実施態様およびクレームから明らかになろう。

い　の　Ｂ金」戊本発明のペプチドは、標準溶液もしくは固相ペプチド合成によりて容易に製造されつる。したがって、スチュワード（Ｓｔｅｗａｒｔ）およびユング（Ｙｏｕｎｇ）のソリッド　フェーズ　ペプチド　シンセシス（Ｓｏｌｉｄ　Ｐｈａｓｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）、ピース社（Ｐｉｅｒｃｅ　Ｃｏ、）イリノイ（１９８４）またはスプリンゲルーフェーラグ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ）のプリンシプルズ　オン　ペプチド　シンセシス（Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ　ｏｆ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）、ベルリン（１９８４）に開示されているのに類似した手法にしたがえばよい。これら双方とも、参照することによりここに組み入れられる。

ＣＩｌ□ＮＨの非ペプチド結合を有する本発明のペプチドは、マーチング（Ｍａｒｔｉｎｅｚ）ら、ジャーナル　オン　メディシナル　ケミストリー（Ｊ、Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　）２８　：　１８７４（１９８５）、およびコイ（Ｃｏｙ）ら、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）４４　：　８３５（１９８Ｂ）（これらはいずれも参照することによりここに組み入れられるが）に記載されているように、Ｎ−保護されたアミノ酸アルデヒドに、別のＣ保護されたアミノ酸のフリーアミノ基を、ＮａＣＮＢＨ３を用いて反応させることにより製造することができる。

ＡＨＰＰＡおよびＡＣＨＰＡは、ヒューイ（Ｈｕｉ）ら、ジャーナルオン　メディシナル　ケミストリー（Ｊ、Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｔ　）３０　：　１２８１（１９８７）　、シューダ（Ｓｃｈｕｄａ）ら、１９８７、ジャーナル　オンオーガニック　ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｔｒｒ、　）５３　：　８７３　；およびリッチ（Ｒｉｃｈ）ら、１９８８、ジャーナル　オン　オーガニック　ケミストリー、５３　：　８６９の方法にしたがって合成することができる。

これら３つの文献は参照することによりここに組み入れられる。

Ｎ−末端アミゾイノチロシルのペプチドをえるために、ペプチド塩（たとえば、酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩）を、たとえばトリエチルアミン、ジイソプロピルアミンまたはＮａＯＨ水溶液（ｐＨ９，３〜９．５）などの塩基の存在下、たとえばアルコール、水、テトラヒドロフランまたはその混合物などの不活性な溶媒中で、０〜８０°Ｃにて２時間〜数日間、硝酸３，５−ジメチルピラゾロ− １−カルボキサミディンと反応させた。中間体と最終生成物をたとえばカラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）での結晶化などの標準的な方法で単離精製した。純度はクロマトグラフ法、光度測定法および化学的な分析法により測定した。

ベンジルオキシカルボニル（”ＣＢＺ″）−チロシル−Ｄ−アラニル−グリシル −ＰＥＧ　グリシン　アミドはっぎのようにして合成される。２．３ｍｌのジイソプロピルアミンを、ＣＢＺ−チロシル−〇−アラロン（１，６５ｇ）、グリシル−Ｐ’ＥＧ　アミド　トリフルオロ酢酸塩（１，５ｇ）およびＢＯＰ試薬（すなわち、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミン）ホスホニウム　へキサフルオロフォスフェート）　（２，１ｇ）を２０ｏ＋１のジメチルホルムアミド（”ＤＭＦ”）中で混合したものに加え、混合物を一晩室温で撹拌した。溶媒を減圧除去して乾固し、残渣をエチルアセテ−トと水の間に分配させた。有機層と、部分的に不溶の固体があればあわせ、溶媒を蒸発させ、残渣をエチルアセテートから再結晶させた。収率：　０．６５ｇ　；薄層クロマトグラフィーじＴＬＣ”）（シリカゲル：　ＣＨＣｌ３／　ＭｅＯＨ９：１．　Ｒｆ　Ｏ，３７）。

ＣＢＺ−チｏ　’、／　／ｌ／−Ｄ−７５ニー　／ｌ／−グリシル−ＰＥＧ　７ミド（０，６ｇ）を２０ａ＋１のメタノール中、１００ｍｇの１０％Ｐｄ−Ｃを用いて３２ｐｓｉで４時間水素添加した。そののち混合物をセライトパッド（ｃｅｌｉｔｅ　ｐａｄ）を通して濾過し、アルコールで洗浄した。

それから濾液を真空で濃縮し乾固した。収率：　０．４９ｇ、無色固体；　ＴＬＣ（シリカ’ｆ　ル；　ＣＨＣｌ３／　ＭｅＯＨ＝　４　：　１．　Ｒｆ　Ｏ，１）。

合成アミノ酸は市販のものである。

（４Ｒ）−Ｂｏｃ−アミノ−５−フェニル−ペンタン酸はっぎのようにして合成される。０〜５°Ｃに冷却した、３０ｍ１のジクロルメタン中のＢｏｃ−フェニルアラニンアルデヒド（２，３ｇ）の部分的な溶液に、カルベトキシメチレン　トリフェニルホスホラン（１０ｇ）を加えた。混合物を０〜５°Ｃにて３時間、さらに室温で一晩撹拌した。溶媒を真空で蒸発させて乾固し、残渣を沸騰エーテル（〜２００ｍ１）を用いて粉砕した（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）。エーテル抽出物を真空で濃縮し、残渣を、溶出液としてヘキサン／エチルアセテート（５：１）を用いてシリカゲル（５０ｇ）のクロマトグラフにかけた。適切なフラクションを貯め、溶媒を真空で除去して乾固した。

収率：２．１ｇ　；　ＴＬＣ（シリカゲル：ヘキサン／エチルアセテ−）　＝２＋１．　ＲＦ　Ｏ，５７）。生成物はさらに２０μｌのＥｔｏｌ（に溶解し、１５０ｎ＋ｇの１０％Ｐｄ−Ｃを加えた。３０ｐｓｉで５．５時間、水素添加を行った。混合物をセライトパッドを通して濾過し、アルコールで洗浄し、濾液を真空で濃縮して乾固した。

収率：２．１ｇ、無色固体。１．４ｇのその無色固体を２００１１メタノールに懸濁させ、６ｍｌの２Ｎ−ＮａＯＨを添加して、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させたのち、水層をｐＨ２〜３の酸性とし、エチルアセテートで抽出し、乾燥（ＭｇＳ０４）した。溶媒を真空で蒸発させて乾固した。収率：１．２３ｇ、無色固体、　ＴＬＣ（シリカゲル：　ＣＨＣｌ３／　ＭｅＯＨ／　ＨｏＡｃ＝　９：１：０．１．　Ｒｆ　Ｏ，６２）。

チロシル−Ｄ−アラニル−グリシル−＾ＨＰＰＡアミドをつぎのように合成した。Ｂｏａ−ＡＨＰＰＡを、まず４−メチルベンズヒドリルアミン樹脂に組み込む。クロリドイオン形の４−メチルベンズヒドリルアミン−ポリスチレン樹脂（バケム社（Ｂａｃｈｅｍ、Ｉｎｃ、））　１．０ｇを、つぎのような反応サイクル；（ａ）メチレンクロライド、　（ｂ）１０％トリエチルアミン／クロロホルム：（Ｃ）メチレンクロライド；および（ｄ）ジメチルホルムアミド、を実施するようにプログラムされたアドバンスト　ケムテック　２００　ペプチド合成機（ＡｄｖａｎｃｅｄＣｈｅａ＋Ｔｅｃｈ　２００　ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ）の反応器に入れた。

中和された樹脂は、Ｂｏｃ　ＡＨＰＰＡ（１，９２ｍａ＋ｏｌｅ）、ジイソプロピルカルボジイミド（１，９２ａｖ＋ｏｌｅ）およびヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレイト（１，９２ｓ＋ｎｏｌｅ）から、水浴中１時間であらかじめ製造された活性エステルと１８時間混合した。えられたアミノ酸樹脂は合成機上でジメチルホルムアミド、つぎにメチレンクロライドを用いて洗浄した。

樹脂のフリーのアミノ基は、そのアミノ酸樹脂を１５分間、メチレンクロライド中でＮ−アセチルイミダゾール（５ｍｍｏｌｅ）と混合することによりアセチル化した。

残っているアミノ酸はっぎのようにしてカップリングさせた（ｗｅｒｅ　ｃｏｕｐｌｅｄ）。ペプチド合成機をっぎのような反応サイクル＝（ａ）メチレンクロライド；　（ｂ）３３％トリフルオロ酢酸じＴＦＡ″′）／メチレンクロライドで２回（それぞれ５分および２５分）：（Ｃ）メチレンクロライド：（ｄ）イソプロピルアルコール；　（ｅ）１０％トリエチルアミン／クロロホルム；および（ｆ）メチレンクロライド、を実施するようにプログラムした。っぎのアミノ酸（たとえばＢｏａ−グリシン）およびジイソプロピルカルボジイミド（それぞれ３ｅｑ、）をメチレンクロライド中で２時間混合し、えられたアミノ酸樹脂をそののち、前記手順におけるステップ（ａ）〜（ｆ）を通じてサイクルさせた。そのっぎのＢｏａ−アミノ酸（Ｂｏａ−Ｄ−アラニン、Ｂｏｃ−チロシン）（それぞれ３ｅｑ、）を、同じ手順でひきつづきカップリングさせた。乾燥したのち、樹脂（］、、３３ｇをアニソール（５ｍｌ）、ジチオスレイトール（２００ｍｇ）および無水フッ化水素（３５ｍＭ）と、Ｏ’Ｃｉ、−て４５分間混合した。過剰のフッ化水素を乾燥チッ素気流下で迅速に蒸発させ、フリーのペプチドを沈澱させてエタノールで洗浄した。そののち粗ペプチドを、１Ｍ酢酸の最少量に溶解し、バイダック（Ｖｙｄａｃ）　ＣＩ８カラム（２，５４ｃａ１．　Ｄ。

Ｘ　３５ｃ＋＋）に適用した。ペプチドを５０１５０の０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルの０，１％トリフルオロ酢酸水溶液を用いて勾配法（２０％〜８０％）で溶出した。フラクションを分析用ＨＰＬＣで調べた。はとんどの溶媒を真空で除去して容積を少量にし、そののち、その生成物を凍結乾燥した。収率：　２４ｍｇ、無色固体。

チロシル−Ｄ−アルギニル−グリシル−フェニルアラニル−ψ（ＣＩ２８）Ｉ） −ロイシン　アミドはっぎのように合成した。

手順は、つづく還元アルキル化ステップ以外は本質的に前記のとおりである。ベーレンッ（ｐｅｈｒｅｎｔｚ）およびカストｏ　（Ｃａｓｔｒｏ）、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、ｐ６７６（１９８３）　（参照することによりここに組み入れられるが）の方法により製造されたＢｏｃ−フェニルアラニン　アルデヒド（２，５ｅｑ）をまず５ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解し、そののち１％の酢酸を含有するＤＭＦ中のロイシン樹脂ＴＦ＾塩懸濁液に添加した。それから、４０分かけてシアノ臭化水素ナトリウム（４ｅｑ）を少しずつ添加した。１時間撹拌したのち、樹脂混合物はニンヒドリン反応に陰性であることがわかった。

その他の化合物は前記の１またはそれより多くの方法で製造することができ、以下に記載する手順にしたがって有効性をスクリーニングすることができる。合成およびスクリーニング方法は当業者にはよく知られているものである。

ム（１）放射リガンドのオピオイドレセプターへのインビトロでの阻害本発明の種々のオピオイドペプチドが、選択的にμレセプターリガンドがμレセプターに結合するのを妨げる能力を表２に示す。

表２インビトロのレセプター結合Ｋｉ　（ｎＭ）ＢＩＭ−３８０５２０，１９±０．０３　２７．１７±３．２３　２４１．６７±１０．９３ＢＩＭ　−３８０３１０，６５：ｔ　Ｏ，０５１２，８ｏ　ｆ２．５２　２０５．００ＢＩＭ−３８０２０１，１８±０．０９　１０１４．００±４２０．００　３１９．７５±９．９２ＢＩＭ−３８００７１，３ｆ１０．２８　１２９．６７±１０８．７２　５２４．６７＋２３．２５ＢＩＭ−３８０３９１，４８＋０．２４　２９７．０Ｏｆ５２．６０　３７６３．３３＋７２８．２８ＢＩＭ−３８０１２２，５７±０．３０　５４０．ＯＯ＋４３２．２４　３６９．００＋４２．７５ＢＩＭ　−３８００９２，９２±０．６９　１４４８２．００　３２５８．３３　＋　１６５．３０ＢＩＭ　−３８０４６２，９２ｆ　１．１２　７２．６５　ｆ２．５９　８４９．００ＢＩＭ　−３８０４０３，９７ｆ　Ｏ，６７１４４０，３３ｆ３６Ｂ、０Ｂ　１４１３．６７　ｆ２０１．２６ＢＩＭ　−３８０１３４，０１ｆ　Ｏ，４８１６１，５Ｏｆ４５０　１９２．０Ｏｆ２７．７１ＢＩＭ　−３８０２６４，２７±０．４６　２２５．０Ｏｆ７２．００２７５５．００±２２４６．００ＢＩＭ−３８０２３４，７３±１．５５　４１３．５０±２１５．５０５２０１．３３±２２４１．９８つぎの手順は、種々のオピオイドペプチドがオピオイドレセプターにおける結合を妨げる能力を測定するのに用いられる。モルモットまたはラットの前脳試料を２０＋ｏｌの水冷５０ｍＭトリス塩酸中、プリンクマン　ポリトロン（ＢｒｉｎｋｍａｎＰｏｌｙｔｒｏｎ）　（セツティング：６．１５秒）でホモジナイズすることにより、粗膜（ｃｒｕｄｅ　ｍｅｍｂｒａｎｅ）を調製した０バツフアーを加えて最終体積４０＋ａｌとし、そのホモジネートをソーパル（Ｓｏｒｖａｌ）ＳＳ−３４ｏ−ターにて０〜４℃、３９．０００　ｇで１０分間遠心分離した。えられた上清を静かに注ぎ、廃棄した。ペレットを水冷バッファー中で再度ホモジナイズし、３７°Ｃにて４５分間ブレインキュベートし、希釈し、前と同じく遠心分離した。最終的なペレットを５０＋ｏＭのトリス塩酸に再懸濁し、レセプター結合アッセイ用に氷上に保持した。洗浄済膜間製物（前記）のアリコツト（ａｌｉｑｕｏｔｓ）を、５０ｍＭのトリス塩酸中総体積２．０■ｌで、２５℃ にてオピオイドレセプターリガンド（以下を参照）および種々の濃度の未標識の試験化合物とともにインキュベートした。

ミューおよびカッパレセプターのアッセイは、６０分間インキュベートした。デルタレセプターアッセイは４０分間インキュベートした。インキュベーション時間終了時に、ファツトマン（Ｗｈａｔｍａｎ）ＧＦ／Ｂグラスファイバーフィルターを通して迅速に濾過することにより、アッセイを終了した。そして、液体シンチレーション分光法によってフィルター上にトラップされた結合した放射能を測定した。

３つのレセプターサブタイプの各々に対して、特異的な結合を、く総結合放射リガンド−１０００ｎＭのレバロルファン（ｌｅｖａｌｌｏｒｐｈａｎ）の存在下での同結合〉として計算した。

３つの放射性標識したオピオイドレセプターリガンド、ＤＡＧＯｌＤＰＰＥおよびＵ６９．５９３は、それぞれμレセプター、δレセプターおよびにレセプターのアッセイに用いた。リガンドの構造はつぎのごとくである。

ＤＡＧＯ：　Ｔｙｒ−Ｄ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｍｅ−Ｐｈｅ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃｔ１２−ＯＨ；ＤＰＰＥ　：　Ｔｙｒ−Ｄ−ベニシリアミン（Ｐｅｎｉｃｉｌｉａｍｉｎｅ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｄ−ベニシリアミン（環化した）；およびＵ６９，９５３　：　（５，７，８）−（−）−Ｎ−メチル−Ｎ−（７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ−（４，５）デス−８−イル）−ベンゼンアセタミド阻害定数（Ｋｉ”）は式：　Ｋ１−ＩＣ５ｏ／　（１＋Ｌ／Ｋｄ）から計算され、ここでＬは放射リガンド濃度およびＫｄは放射リガンドの平衡解離定数である。■Ｃ５ｏは、ｌｏｇ（Ｂ／Ｂｔ−Ｂ）対１ｏｇＩの直線の最小二乗回帰による阻害データから導き出され、ここで■は試験化合物濃度、Ｂｔは特異的に結合した放射すガントの総量、Ｂは与えられた濃度の未標識のペプチド存在下での特異的結合の量である。式：　ｌｏｇ（Ｂ／Ｂｔ−Ｂ）がゼロであるとき、■Ｃ５ｏは１ｏｇＩの真数である。

試験化合物の構造はつぎのごと（である。

ＢＩＭ−３８０５２：チロシル−ローアルギニル−グリシル−八ＰＰ　アミドＢＩＭ−３８０３１：チロシル−ローアラニル−グリシル−ＡＰＰ　アミドＢＩＭ−３８０２０：チロシル−ローアルギニル−グリシル−ＰＥＧ　アミドＢＩＭ−３８００７：チロシル−ローアラニル−グリシル−ＡＨＰＰＡ　アミドＢＩＭ−３８０３９：チロシル−ローアラニル−グリシル−ＰＥＧ−メチオＢｌ）［−３８０１２：チロシル−ローアラニル−グリシル−ＡＣＨＰ＾　アミドＢＩＭ−３８００９：チロシル−ローアラニル−グリシル−ＰＥＧアミドＢＩＭ −３８０４６：チロシル−ローアラニル−グリシル−ホモフェニルアラニン　アミドＢＩＭ−３８０４０：チロシル−ローアラニル−グリシル−ＰＥＧ　メチ牙ニノールＢＩＮ−３８０１３：チロシル−ローアルギニル−グリシル−フェニルアラニル −１Ｆ　（ＣＨ２ＮＨ）−ロイシン　アミドＢＩＭ−３８０２６：チｏシ／１ｚ −Ｄ−７ラニルーグリシルーｔ！ｒ　（ＣＨ２ＮＨ）−フェニルアラニン　プロピルアミドＢＩＭ−３８０２３：　チｏ　シル−Ｄ−７５＝　ルーグリ’／　ルー　’Ｆ　（ＣＨ２ＮＨ）　−フェニルアラニン　エチルアミド（２）ナトリウムイオンはオピオイドアゴニスト／アンタゴニスト特性を識別するＮａＣ１はオピオイドアゴニスト（すなわちモルヒネ）の効力を減じ、オピオイドアンタゴニスト（すなわちナロキソン）の効力には影響を及ぼさない。本発明のいくつかの試験したオピオイドペプチドは、ＮａＣ１の′存在下効力が減じられることで説明されるように、いずれもある程度のアゴニスト特性を示した。

以下の表３を参照されたい。

表３インビトロにおけるミューオピエートレセプターへの結合に対するナトリウムイオンの影響Ｋｉ　（ｎＭ）−ＮａＣ１＋　ＮａＣ１”　−ＮａＣｌ／　＋　ＮａＣＩＢＩＭ−３８００７４，０±０．６　（３）　１３±４．０　（２）　３．３ＢＩＭ−３８００９６，９”３．８（３）　６Ｂ±８．５　（２）　９．９ＢＩＭ−３８００５１９±３．６　（５）　１４５±１４　（３）　７．６モルヒネ　３．６　１４０　３９＊１００ｍＭ表３に記載された結合実験は、１００ｍＷのＮａＣ１が存在すること以外は前記のごと〈実施した。

（３）オピオイドペプチドによるメラノーマのインビボでの成長阻害表４に示したように、２つのオピオイドペプチド（ＢＩＭ−３８００７およびＢＩＭ−３８００９、構造は前記参照）を投与することによって、インビボの動物実験でＢ１６−ＦＩＯメラノーマの成長を阻害した。これらの実験においては、ＢＡＬＢ／ｃ無胸腺ヌードマウスで腫瘍が惹き起こされた。０．２＋ｗｌの生理食塩水中のペプチド５０μｇを１日２回、皮下に１〜５日間注射し、６日間の胃液膜下の分析（Ｓｕｂｒｅｎａｌ　Ｃａｐｓｕｌｅ　Ａｓ５ａｙ（”５ＲＣＡ” ））とした。

対照動物は０．２ｍｌの生理食塩水を１日２回、皮下に１〜５日間投与された。

マウスは６日目に犠牲にして殺し、腫瘍の大きさを顕微鏡で測定した。結果“を、０日目（腫瘍の移植臼）から６日目（アッセイの終了時）までの腫瘍の大きさの変化として表わした。

表４！　溶媒で処理した対照　２１．３±３．３　−−２　ＢＩＭ　−３８００７１８，１±２．０　８５ｏｍｕｗ接眼マイクロメーターユニット、１．０Ｍｘ　１０ｏｍｕ　：％Ｔ／Ｃ−被験ｏｍｕ／対照ｏｍｕ表５はオピオイドＢＩト３８００９とメサトン（ｍｅｔｈａｄｏｎｅ）の抗腫瘍活性を比較したものである。無胸腺ヌードマウスにヒトの非小細胞（ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ　ｃｅｌｌ）肺癌の異種移植片を皮下移植する、皮下腫瘍アッセイを採用した。試験化合物は毎日２回、腫瘍の移植後４日目から３５日目まで皮下または腹腔内に投与された。１群８匹の動物につき、結果を平均±ｓ、　ｅ、　ｍ、で表した。ＢＩＭ−３８００９の構造は、前記を参照されたい。

［以下余白］表５ＢＩＭ　−３８００９の抗腫瘍活性：ヒトＮ５ＬＣＡ３４９１　生理食塩水である溶媒で処理し　３０５±６０−一た対照、０．２ｍｌ／注射、皮下、１８２回、４−３５日まで毎日２　＊　ＢＩＭ　−３８００９，５００μｇ／注射、　１３４±３６４４皮下、１日２回、４−３５日まで毎日３　メサトン、１０ｍｇ／ｋｇ／注射、　３３７±５７　１１０腹腔内、４−３５日まで毎日＊対照からの有意差：　ｐ　＜　０．０１先の記載は、本発明の特定の実施態様に限られたものである。しかしながら、本発明の一部もしくは全ての利点をえながら変更や一部変更が本発明になされることは明白である。そのような実施態様もまた、つぎの請求の範囲の範囲内のものである。

請求の範囲：フロントページの続き（７２）発明者　ティラー、ジョーン　イーアメリカ合衆国、０１５６８　マサチューセッツ州、アップトン、フィスケ　ミル　ロード　７４

Claims

【特許請求の範囲】１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａ１は３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン、３，４−ジメトキシフェニルアラニン、アザチロシンおよび２，６−ジメチルチロシンから選ばれたアミノ酸の識別基、Ａ２はＤ−ＡＩａおよびＤ−Ａｒｇから選ばれたアミノ酸の識別基、Ａ３はＨ、または３，４−ジヒドロキシフェニルアラニンおよび３，４− ジメトキシフェニルアラニンから選ばれたアミノ酸の識別基、Ａ４はＨ、シクロヘキシルメチル、または３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン、３，４−ジメトキシフェニルアラニン、Ｐｈｅおよびベンゼン環がハロゲン、ＮＯ２、ＯＨもしくはＣＨ３で置換された置換Ｐｈｅから選ばれたアミノ酸の識別基、Ａ５はＬｅｕ、Ｎｌｅ、Ｌｙｓ、ＭｅｔおよびＭｅｔ（Ｏ）から選ばれたＤ−またはレアミノ酸の識別基であるか、またはそこに結合しているＲ４−ＣＨと共に削除されており、各々のＲ１およびＲ２は−Ｈ、−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨまたはＣ１−１２アルキル、Ｒ３は▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ４は▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼およびＲ５は▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、ｍは０〜６、ｎは０〜６、およびＸはＨ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１８アラルキル、Ｃ７−１８アルカリル、Ｃ７−１８アルカリル、Ｃ６−１７ピリジルアルキルまたはＣ６−１７アルキルピリジル）であり、Ｒ１およびＲ２の１つが−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨであるとき、他方は必ずＨである）で示されるペプチドまたはその薬学的に許容しうる塩。２．Ａ１は、３，４−ジヒドロキシフェニルアラニンおよび３，４−ジメトキシフェニルアラニンから選ばれたアミノ酸の識別基であり、Ａ５は、Ｌｅｕ、ＭｅｔおよびＭｅｔ（Ｏ）から選ばれたＤ−またはＬ−アミノ酸の識別基であるか、またはそこに結合したＲ４−ＣＨとともに削除されており、各々のＲ１およびＲ２は、−Ｈまたは−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、Ｒ３は▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ４は▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ５は▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼、ｍは０〜２、ｎは０〜２、およびＸはＨ、Ｃ１−１２アルキルまたはＣ７−１８アラルキルである請求の範囲第１項記載のペプチド。３．ＤＯＰＡ−Ｄ−アラニル−グリシル−フェニルアラニル−メチオニンアミド、ＤＯＰＡ−Ｄ−アラニル−グリシル−フェニルアラニンメチオニノール、ＤＯＰＡ−Ｄ−アルギニル−グリシル−フェニルアラニル−メチオニンアミド、ＤＯＰＡ−Ｄ−アルギニル−グリシル−フェニルアラニルメチオニノール、３，４−ジメトキシフェニルアラニル−Ｄ−アラニル−グリシル−フェニルアラニル−メチオニンアミド、３，４−ジメトキシフェニルアラニル−Ｄ−アラニル −グリシル−フェニルアラニルメチオニノール、３，４−ジメトキシフェニルアラニル−Ｄ−アルギニル−グリシル−フェニルアラニル−メチオニンアミド、３，４−ジメトキシフェニルアラニル−Ｄ−アルギニル−グリシル−フェニルアラニル−メチオニノール、ＤＯＰＡ−Ｄ−アラニル−ＤＯＰＡ−β−アラニンアミド、ＤＯＰＡ−Ｄ−アルギニル−ＤＯＰＡ−β−アラニンアミド、ＤＯＰＡ−Ｄ −アラニル−ＤＯＰＡ−β−アラニノール、ＤＯＰＡ−Ｄ−アルギニル−ＤＯＰＡ−β−アラニノール、３，４−ジメトキシフェニルァラニル−Ｄ−アラニル− ＤＯＰＡ−β−アラニンアミド、３，４−ジメトキシフェニルアラニル−Ｄ−アルギニル−ＤＯＰＡ−β−アラニンアミド、３，４−ジメトキシフェニルアラニル−Ｄ−アラニル−ＤＯＰＡ−β−アラニノール、３，４−ジメトキシフェニルアラニル−Ｄ−アルギニル−ＤＯＰＡ−β−アラニノール、ＤＯＰＡ−Ｄ−アラニル−グリシル−ＰＥＧアミド、ＤＯＰＡ−Ｄ−アルギニル −グリシル−ＰＥＧアミド、ＤＯＰＡ−Ｄ−アラニル−グリシル−ＡＰＰアミドまたはＤＯＰＡ−Ｄ−アルギニル−グリシル−ＡＰＰアミドの式で表わされる請求の範囲第２項記載のペプチド。４．ＤＯＰＡ−Ｄ−アラニル−グリシル−フェニルアラニル−メチオニンアミド、ＤＯＰ−Ｄ−アルギニル−グリシル−フェニルアラニル−メチオニンアミド、３，４−ジメトキシフェニルアラニル−Ｄ−アラニル−グリシル−フェニルアラニル−メチオニンアミド、３，４−ジメトキシフェニルアラニル−Ｄ−アルギニル−グリシル−フェニルアラニル−メチオニンアミド、ＤＯＰＡ−Ｄ−アラニル −ＤＯＰＡ−β−アラニンアミド、ＤＯＰＡ−Ｄ−アルギニル−ＤＯＰＡ−β− アラニンアミド、３，４−ジメトキシフェニルアラニル−Ｄ−アラニル−ＤＯＰＡ−β−アラニンアミド、３，４−ジメトキシフェニルアラニル−Ｄ−アルギニル−ＤＯＰＡ−β−アラニンアミド、ＤＯＰＡ−Ｄ−アラニル−グリシル−ＰＥＧアミド、ＤＯＰＡ−Ｄ−アルギニル −グリシル−ＰＥＧアミド、ＤＯＰＡ−Ｄ−アラニル−グリシル−ＡＰＰアミドまたはＤＯＰＡ−Ｄ−アルギニル−グリシル−ＡＰＰアミドの式で表わされる請求の範囲第３項記載のペプチド。５．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａ１は３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン、３，４−ジメトキシフェニルアラニン、アザチロシン、Ｔｙｒおよび２，６−ジメチルチロシンから選ばれたアミノ酸の識別基、Ａ２はＤ−ＡｌａおよびＤ−Ａｒｇから選ばれたアミノ酸の識別基、Ａ３はＨ、または３，４−ジヒドロキシフェニルアラニンおよび３，４−ジメトキシフェニルアラニンから選ばれたアミノ酸の識別基、Ａ４はＨ、シクロヘキシルメチル、または３，４−ジヒドロキシフェニルアラニンおよび３，４−ジメトキシフェニルアラニンから選ばれたアミノ酸の識別基、Ａ５はＬｅｕ、Ｎｌｅ、Ｌｙｓ、ＭｅｔおよびＭｅｔ（Ｏ）から選ばれたＤ−またはＬ−アミノ酸の識別基であるか、あるいはそこに結合しているＲ４−ＣＨとともに削除されており、各々のＲ１およびＲ２は−Ｈ、−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨまたはＣ１−１２アルキル、Ｒ３は▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ４は▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼およびＲ５は▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、ｍは０〜６、ｎは０〜６、およびＸはＨ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１８アラルキル、Ｃ７−１８アルカリル、Ｃ６−１７ピリジルアルキルまたはＣ６−１７アルキルピリジル）であり、ただしＡ３およびＡ４の１つで一方だけはＨであり、また、Ｒ１およびＲ２の１つが−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨであるとき、他方は必ずＨである）で示されるペプチドまたはその薬学的に許容しうる塩。６．Ａ１は３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン、３，４−ジメトキシフェニルアラニンおよびＴｙｒから選ばれたアミノ酸の識別基であり、Ａ５はＬｅｕ、ＭｅｔおよびＭｅｔ（Ｏ）から選ばれたＤ−またはＬ−アミノ酸の識別基であるか、あるいはそこに結合しているＲ４−ＣＨとともに削除されており、各々のＲ１およびＲ２は−Ｈまたは−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、Ｒ３は▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ４は▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ５は（ＣＨ２）ｎ＋１ＯＨまたは▲数式、化学式、表等があります▼、ｍは０〜２、ｎは０〜２、およびＸはＨ、Ｃ１−１２アルキルまたはＣ７−１８アラルキルである請求の範囲第５項記載のペプチド。７．チロシル−Ｄ−アラニル−グリシル−ＰＥＧ−メチオニンアミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−グリシル−ＰＥＧ−メチオニンアミド、チロシル−Ｄ−アラニル−グリシル−ＰＥＧメチオニノール、チロシル−Ｄ−アルギニル−グリシル−ＰＥＧメチオニノール、チロシル−Ｄ−アラニル−グリシル−ＡＣＨＰＡアミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−グリシル−ＡＣＨＰＡアミド、チロシル−Ｄ−アラニル−グリシル−ＰＥＧアミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−グリシル−ＰＥＧアミド、チロシル−Ｄ −アラニル−ＤＯＰＡ−ＡＣＨＰＡアミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−ＤＯＰＡ−ＡＣＨＰＡアミド、チロシル−Ｄ−アラニル−ＤＯＰＡ−ＰＥＧアミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−ＤＯＰＡ−ＰＥＧアミド、チロシル−Ｄ−アラニル− ３，４−ジメトキシフェニルアラニル−ＡＣＨＰＡアミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−３，４−ジメトキシフェニルアラニル−ＡＣＨＰＡアミド、チロシル−Ｄ−アラニル−３，４−ジメトキシフェニルアラニル−ＰＥＧアミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−３，４−ジメトキシフェニルアラニル−ＰＥＧアミド、アミディノチロシル−Ｄ−アラニル−グリシル−ＰＥＧアミド、アミディノチロシル−Ｄ−アルギニル−グリシル−ＰＥＧアミド、チロシル−Ｄ−アラニル−ＤＯＰＡ−β−アラニンアミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−ＤＯＰＡ−β−アラニンアミド、チロシル−Ｄ−アラニル−ＤＯＰＡ− β−アラニノール、チロシル−Ｄ−アルギニル−ＤＯＰＡ−β−アラニノール、チロシル−Ｄ−アラニル−グリシル−ＤＯＰＡアミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−グリシル−ＤＯＰＡアミド、チロシル−Ｄ−アラニル−３，４−ジメトキシフェニルアラニル−β−アラニンアミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−３，４−ジメトキシフェニルアラニル−β−アラニンアミド、チロシル−Ｄ−アラニル−３，４−ジメトキシフェニルアラニル−β−アラニノール、チロシル−Ｄ−アルギニル−３，４−ジメトキシフェニルアラニル−β−アラニノール、チロシル−Ｄ−アラニル−グリシル−３，４−ジメトキシフェニルアラニルアミドまたはチロシル−Ｄ−アルギニル−グリシル−３，４−ジメトキシフェニルアラニルアミドの式で表わされる請求の範囲第６項記載のペプチド。８．チロシル−Ｄ−アラニル−グリシル−ＰＥＧ−メチオニンアミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−グリシル−ＰＥＧ−メチオニンアミド、チロシル−Ｄ−アラニル−グリシル−ＰＥＧメチオニノール、チロシル−Ｄ−アルギニル−グリシル−ＰＥＧメチオニノール、チロシル−Ｄ−アラニル−グリシル−ＡＣＨＰＡアミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−グリシル−ＡＣＨＰＡアミド、チロシル−Ｄ−アラニル−グリシル−ＰＥＧアミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−グリシル−ＰＥＧアミド、アミディノチロシル−Ｄ−アラニル−グリシル−ＰＥＧアミド、アミディノチロシル−Ｄ−アルギニル−グリシル−ＰＥＧアミド、チロシル−Ｄ−アラニル−ＤＯＰＡ−β−アラニンアミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−ＤＯＰＡ−β−アラニンアミド、チロシル−Ｄ−アラニル−３，４−ジメトキシフェニルアラニル−β−アラニンアミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−３，４−ジメトキシフェニルアラニル−β−アラニンアミド、チロシル−Ｄ−アラニル−グリシル−３，４−ジメトキシフェニルアラニルアミドまたはチロシル−Ｄ−アルギニル−グリシル−３，４−ジメトキシフェニルアラニルアミドの式で表わされる請求の範囲第７項記載のペプチド。９．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａ１は３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン、３，４−ジメトキシフェニルアラニン、アザチロシン、Ｔｙｒおよび２．６−ジメチルチロシンから選ばれたアミノ酸の識別基、Ａ２はＤ−ＡｌａおよびＤ−Ａｒｇから選ばれたアミノ酸の識別基、Ａ３はＨまたは、３，４−ジヒドロキシフェニルアラニンおよび３，４−ジメトキシフェニルアラニンから選ばれたアミノ酸の識別基、Ａ４はＰｈｅ、およびベンゼン環ハロゲン、ＮＯ２，ＯＨもしくはＣＨ３で置換された置換Ｐｈｅから選ばれたアミノ酸の識別基、Ａ５はＬｅｕ、Ｎｌｅ、Ｌｙｓ、ＭｅｔおよびＭｅｔ（Ｏ）から選ばれたＤ−またはＬ−アミノ酸の識別基であるか、あるいはそこに結合しているＲ４−ＣＨとともに削除されており、各々のＲ１およびＲ２は−Ｈ、−Ｃ（ＮＨ２）−ＮＨまたはＣ１−１２アルキＲ３は▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ４は▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼およびＲ５は−（ＣＨ２）ｎ＋１ＯＨ、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、ｍは１〜６、ｎは０〜６、およびＸはＨ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１８アラルキル、Ｃ７−１８アルカリル、Ｃ７−１８アルカリル、Ｃ６−１７ピリジルアルキルまたはＣ６ −１７アルキルピリジル）であり、ただしＲ１およびＲ２の１つが−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨであるとき、他方は必ずＨである）で示されるペプチドまたはその薬学的に許容しうる塩。１０．Ａ１は３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン、３，４−ジメトキシフェニルアラニンおよびＴｙｒから選ばれたアミノ酸の識別基であり、Ａ５はＬｅｕ、ＭｅｔおよびＭｅｔ（Ｏ）から選ばれたＤ−またはＬ−アミノ酸の識別基であるか、あるいはそこに結合しているＲ４−ＣＨとともに削除されており、各々のＲ１およびＲ２は−Ｈまたは−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、Ｒ３は▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ４は▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ５は−（ＣＨ２）ｎ＋１ＯＨまたは▲数式、化学式、表等があります▼、ｍは１〜２、ｎは０〜２およびＸはＨ、Ｃ１−１２アルキルまたはＣ７−１８アラルキルである請求の範囲第９項記載のペプチド。１１．チロシル−Ｄ−アラニル−グリシル−ＡＰＰ−メチオニンアミド、チロシル−Ｄ−アラニル−グリシル−ＡＰＰメチオニノール、チロシル−Ｄ−アルギニル−グリシル−ＡＰＰ−メチオニンアミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−グリシル−ＡＰＰメチオニノール、チロシル−Ｄ−アラニル−グリシルーホモフェニルアラニル−メチオニンアミド、チロシル−Ｄ−アラニルーグリシル−ホモフェニルアラニルメチオニノール、チロシル−Ｄ−アルギニル−グリシル−ホモフェニルアラニル−メチオニンアミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−グリシル−ホモフェニルアラニルメチオニノール、チロシル−Ｄ−アラニル−グリシル−ＡＨＰＰＡアミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−グリシル−ＡＨＰＰＡアミド、チロシル−Ｄ−アラニル−グリシル−ＡＰＰアミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−グリシル−ＡＰＰアミド、チロシル−Ｄ −アラニル−グリシル−ホモフェニルアラニンアミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−グリシル−ホモフェニルアラニンアミド、チロシル−Ｄ−アラニル−ＤＯＰＡ−ＡＨＰＰＡアミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−ＤＯＰＡ−ＡＨＰＰＡアミド、チロシル−Ｄ−アラニル−ＤＯＰＡ−ＡＰＰアミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−ＤＯＰＡ−ＡＰＰアミド、チロシル−Ｄ −アラニル−ＤＯＰＡ−ホモフェニルアラニンアミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−ＤＯＰＡ−ホモフェニルアラニンアミド、チロシル−Ｄ−アラニル−３，４−ジメトキシフェニルアラニル−ＡＨＰＰＡアミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−３，４−ジメトキシフェニルアラニル−ＡＨＰＰＡアミド、チロシル−Ｄ−アラニル−３，４−ジメトキシフェニルアラニル−ＡＰＰアミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−３，４−ジメトキシフェニルアラニル−ＡＰＰアミド、チロシル−Ｄ−アラニル−３，４−ジメトキシフェニルアラニル−ホモフェニルアラニンアミドまたはチロシル−Ｄ−アルギニル−３，４−ジメトキシフェニルアラニル−ホモフェニルアラニンアミドの式で表わされる請求の範囲第１０項記載のペプチド。１２．チロシル−Ｄ−アラニル−グリシル−ＡＰＰ−メチオニンアミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−グリシル−ＡＰＰ−メチオニンアミド、チロシル−Ｄ−アラニル−グリシル−ホモフェニルアラニル−メチオニンアミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−グリシル−ホモフェニルアラニル−メチオニンアミド、チロシル−Ｄ−アラニル−グリシル−ＡＨＰＰＡアミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−グリシル−ＡＨＰＰＡアミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−グリシル−ＡＰＰアミドの式で表わされる請求の範囲第１１項記載のペプチド。１３．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａ１は３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン、３，４−ジメトキシフェニルアラニン、アザチロシン、Ｔｙｒおよび２，６−ジメチルチロシンから選ばれたアミノ酸の識別基、Ａ２はＤ−ＡｌａおよびＤ−Ａｒｇから選ばれたアミノ酸の識別基、Ａ３はＨまたは、３，４−ジヒドロキシフェニルアラニンおよび３，４−ジメトキシフェニルアラニンから選ばれたアミノ酸の識別基、Ａ４はＨ、シクロヘキシルメチル、または３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン、３，４−ジメトキシフェニルアラニン、Ｐｈｅ、およびベンゼン環がハロゲン、ＮＯ２、ＯＨもしくはＣＨ３で置換された置換Ｐｈｅから選ばれたアミノ酸の識別基、Ａ５はＬｅｕ、Ｍｅ、Ｌｙｓ、ＭｅｔおよびＭｅｔ（Ｏ）か選ばれたＤ−またはレアミノ酸の識別基であるか、あるいはそこに結合しているＲ４−ＣＨとともに削除されており、各々のＲ１およびＲ２は−Ｈ、−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨまたはＣ１−１２アルキル、Ｒ３は−ＣＨ２ＮＨ−または−ＣＯＮＨ−、Ｒ４は−ＣＨ２ＮＨ−または−ＣＯＮＨ−、およびＲ５は−（ＣＨ２）ｎ＋１ＯＨ、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、ｎは０〜６、およびＸはＨ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１８アラルキル、Ｃ７ −８アルカリル、Ｃ７−１８アルカリル、Ｃ６−１７ピリジルアルキルまたはＣ６−１７アルキルピリジル）であり、ただし、Ａ３およびＡ４のうちの１つで一方だけはＨであり、また、Ｒ１およびＲ２の１つが−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨであるとき、他方は必ずＨであり、また、Ｒ３およびＲ４のうちの１つで一方だけは−ＣＨ２ＮＨ−である）で示されるペプチドまたはその薬学的に許容しうる塩。１４．Ａ１は３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン、３，４−ジメトキシフェニルアラニンおよびＴｙｒから選ばれたアミノ酸の識別基であり、Ａ５はＬｅｕ、ＭｅｔおよびＭｅｔ（Ｏ）から選ばれたＤ−またはＬ−アミノ酸の識別基であるか、あるいはそこに結合しているＲ４−ＣＨとともに削除されており、各々のＲ１およびＲ２は−Ｈまたは−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、Ｒ５は−（ＣＨ２）ｎ＋１ＯＨまたは▲数式、化学式、表等があります▼、ｎは０〜２、およびＸはＨ、Ｃ１−１２アルキルまたはＣ７−１８アラルキルである請求の範囲第１３項記載のペプチド。１５．Ａ４が３，４−ジヒドロキシフェニルアラニンおよび３，４−ジメトキシフェニルアラニンから選ばれたアミノ酸の識別基である請求の範囲第１４項記載のペプチド。１６チロシル−Ｄ−アラニル−グリシル−Ψ（ＣＨ２ＮＨ）−フェニルアラニンエチルアミド、チロシル−Ｄ−アラニル−グリシル−Ψ（ＣＨ２ＮＨ）−フェニルアラニンプロピルアミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−グリシル−Ψ（ＣＨ２ＮＨ）−フェニルアラニンエチルアミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−グリシル−Ψ（ＣＨ２ＮＨ）−フェニルアラニンプロピルアミド、アミディノチロシル−Ｄ−アラニル−グリシイル−Ψ（ＣＨ２ＮＨ）−フェニルアラニンエチルアミド、アミディノチロシル−Ｄ−アラニル−グリシル−Ψ（ＣＨ２ＮＨ）−フェニルアラニンプロピルアミド、アミディノチロシル−Ｄ−アルギニルーグリシル−Ψ（ＣＨ２ＮＨ）−フェニルアラニンエチルアミド、アミディノチロシル−Ｄ−アルギニルーグリシル−Ψ（ＣＨ２ＮＨ）−フェニルアラニンプロピルアミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−グリシル−フェニルアラニル−Ψ（ＣＨ２ＮＨ）− ロイシンアミド、チロシル−Ｄ−アラニル−ＤＯＰＡ−Ψ（ＣＨ２ＮＨ）−フェニルアラニンエチルアミド、チロシル−Ｄ−アラニル−ＤＯＰＡ−Ψ（ＣＨ２ＮＨ）−フェニルアラニンプロピルアミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−ＤＯＰＡ−Ψ（ＣＨ２Ｎ）−フェニルアラニンエチルアミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−ＤＯＰＡ−Ψ（ＣＨ２ＮＨ）−フェニルアラニンプロピルアミド、アけイノチロシル−Ｄ−アラニル−ＤＯＰＡ−Ψ（ＣＨ２ＮＨ）−フェニルアラニンエチルアミド、アミディノチロシル−Ｄ−アラニル−ＤＯＰＡ−Ψ（ＣＨ２ＮＨ）−フェニルアラニンプロピルアミド、アミディノチロシル−Ｄ−アルギニル−ＤＯＰＡ−Ψ（ＣＨ２ＮＨ）−フェニルアラニンエチルアミド、アミディノチロシル−Ｄ−アルギニル−ＤＯＰＡ−Ψ（ＣＨ２ＮＨ）−フェニルアラニンプロピルアミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−ＤＯＰＡ−フェニルアラニル−Ψ（ＣＨ２ＮＨ）− ロイシンアミド、チロシル−Ｄ−アラニル−３，４−ジメトキシフェニルアラニル−Ψ（ＣＨ２ＮＨ）−フェニルアラニンエチルアミド、チロシル−Ｄ−アラニル−３，４−ジメトキシフェニルアラニル−Ψ（ＣＨ２ＮＨ）−フェニルアラニンプロピルアミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−３，４−ジメトキシフェニルアラニル−Ψ（ＣＨ２ＮＨ）−フェニルアラニンエチルアミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−３，４ −ジメトキシフェニルアラニル−Ψ（ＣＨ２ＮＨ）−フェニルアラニンプロピルアミド、アミディノチロシル−Ｄ−アラニル−３，４−ジメトキシフェニルアラニル−Ψ（ＣＨ２ＮＨ）−フェニルアラニンエチルアミド、アミディノチロシル−Ｄ−アラニル−３，４−ジメトキシフェニルアラニル−Ψ （ＣＨ２ＮＨ）−フェニルアラニンプロピルアミド、アミディノチロシル−Ｄ−アルギニル−３，４−ジメトキシフェニルアラニル− Ψ（ＣＨ２ＮＨ）−フェニルアラニンエチルアミド、アミディノチロシル−Ｄ−アルギニル−３，４−ジメトキシフェニルアラニル− Ψ（ＣＨ２ＮＨ）−フェニルアラニンプロピルアミドまたはチロシル−Ｄ−アルギニル−３，４−ジメトキシフェニルアラニル−フェニルアラニル−Ψ（ＣＨ２ＮＨ）−ロイシンアミドの式で表わされる請求の範囲第１４項記載のペプチド。１７チロシル−Ｄ−アラニル−グリシル−Ψ（ＣＨ２ＮＨ）−フェニルアラニンエチルアミド、チロシル−Ｄ−アラニルーグリシル−Ψ（ＣＨ２ＮＨ）−フェニルアラニンプロピルアミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−グリシル−Ψ（ＣＨ２ＮＨ）−フェニルアラニンエチルアミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−グリシル−Ψ（ＣＨ２ＮＨ）−フェニルアラニンプロピルアミド、アミディノチロシル−Ｄ−アラニル−グリシル−Ψ（ＣＨ２ＮＨ）−フェニルアラニンエチルアミド、アミディノチロシル−Ｄ−アラニル−グリシル−Ψ（ＣＨ２ＮＨ）−フェニルアラニンプロピルアミド、アミディノチロシル−Ｄ−アルギニル−グリシル−Ψ（ＣＨ２ＮＨ）−フェニルアラニンエチルアミド、アミディノチロシル−Ｄ−アルギニル−グリシル−Ψ（ＣＨ２ＮＨ）−フェニルアラニンプロピルアミドの式で表わされる請求の範囲第１６項記載のペプチド。１８式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａ１は３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン、３，４−ジメトキシフェニルアラニン、アザチロシン、Ｔｙｒおよび２，６−ジメチルチロシンから選ばれたアミノ酸の識別基、Ａ２はＤ−ＡｌａおよびＤ−Ａｒｇから選ばれたアミノ酸の識別基、Ａ３は３，４−ジヒドロキシフェニルアラニンおよび３，４−ジメトキシフェニルアラニンから選ばれたアミノ酸の識別基であるか、あるいはそこに結合しているＣＯ−ＮＨ−ＣＨとともに削除されており、各々のＲ１およびＲ２は−Ｈ、−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨまたはＣ１−１２アルキル、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｎ＋１ＯＨ、▲数式、化学式、表等があります▼または▲ 数式、化学式、表等があります▼（ここで、ＸはＨ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ６ −１２アリール、Ｃ７−１８アラルキル、Ｃ７−１８アルカリル、Ｃ７−１８３，４−ジヒドロキシフェニルアルキル、Ｃ７−１８３，４−ジメトキシフェニルアルキル、Ｃ６−１７ピリジルアルキルまたはＣ６−１７アルキルピリジル）を示す）で示されるペプチドまたはその薬学的に許容しうる塩。１９．Ａ１は３、４−ジヒドロキシフェニルアラニン、３、４−ジメトキシフェニルアラニンおよびＴｙｒから選ばれたアミノ酸の識別基であり、各々のＲ１およびＲ２は−Ｈまたは−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、Ｒ３は▲数式、化学式、表等があります▼およびＸはＨ、Ｃ１−１２アルキルまたはＣ７−１８アラルキルである請求の範囲第１８項記載のペプチド。２０、Ａ３が、そこに結合しているＣＯ−ＮＨ−ＣＨとともに削除されている請求の範囲第１８項記載のペプチド。２１．チロシル−Ｄ−アラニル−ＤＯＰＡアミド、チロシル−Ｄ−アルギニル− ＤＯＰＡアミド、チロシル−Ｄ−アラニル−３，４−ジメトキシフェニルアラニンアミド、チロシル−Ｄ−アルギニル−３，４−ジメトキシフェニルアラニンアミド、チロシル−Ｄ−アラニン３−（３′，４′−ジヒドロキシフェニルプロピル）アミド、チロシル−Ｄ−アルギニン３−（３′，４′−ジヒドロキシフェニルプロピル）アミド、チロシル−Ｄ−アラニン３−（３′，４′−ジメトキシフェニルプロピル）アミド、チロシル−Ｄ−アルギニン３−（３′，４′−ジメトキシフェニルプロピル）アミド、ＤＯＰＡ−Ｄ−アラニン３−フェニルプロピルアミド、ＤＯＰＡ−Ｄ−アラニン２−（２−アミノエチルピリジル）アミドまたはＤＯＰＡ−Ｄ−アルギニン２−（２−アミノエチルピリジル）アミドの式で表わされる請求の範囲第２０項記載のペプチド。