CN110204537A - 一种用作吲哚胺2，3-双加氧酶的抑制剂的1，2，5-噁二唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于1，2，5‑噁二唑衍生物技术领域，具体涉及一种用作吲哚胺2，3‑双加氧酶的抑制剂的1，2，5‑噁二唑衍生物或其药学上可接受的盐。所述用作IDO抑制剂的1，2，5‑噁二唑衍生物或其药学上可接受的盐，其结构如下式Ⅰ所示：

Description

一种用作吲哚胺2，3-双加氧酶的抑制剂的1，2，5-噁二唑衍 生物
技术领域
本发明属于1，2，5-噁二唑衍生物技术领域，具体涉及一种用作吲哚胺2， 3-双加氧酶的抑制剂的1，2，5-噁二唑衍生物。
背景技术
色氨酸(Trp)是生物合成蛋白、烟酸和神经递质5-羟色胺(血清素)所需要的一种必需氨基酸。酶吲哚胺2，3-双加氧酶(又称为INDO或IDO)催化将L- 色氨酸降解为N-甲酰基-犬尿氨酸的第一和限速步骤。在人细胞中，由IDO活性导致Trp耗竭是著名的γ干扰素(IFN-γ)-诱导型抗微生物效应机制。IFN-γ刺激诱发IDO的激活，其导致Trp耗竭，因而抑制依赖Trp的细胞内病原体例如鼠弓形虫(Toxoplasma gondii)和沙眼衣原体(Chlamydiatrachomatis)的生长。
研究表明，IDO还在诸多过程中起作用，如其可能在肿瘤排斥过程中起作用(Daubener等人，1999，Adv.Exp.Med.Biol.，467：517-24；Taylor等人，1991， FASEB J.，5：2516-22)；免疫抑制(Logan等人，2002，Immunology，105：478-87)。几项证据还表明，IDO在哺乳动物怀孕、肿瘤耐药性(tumor resistance)、慢性感染和自身免疫性疾病等过程中起作用。
所以，有效抑制IDO可升高小鼠HIV模型中的病毒特异性T细胞水平，同时减少感染病毒的巨噬细胞的数目(Portula等人，2005，Blood，106：2382-90)。
目前，已有较多开发治疗或预防IDO相关疾病(例如上述那些疾病)的IDO 的小分子抑制剂。例如，在US 2006/0258719和US 2007/0185165中报道了噁二唑和其它杂环IDO抑制剂。WO 2004/094409中报道了具有吲哚胺-2，3-双加氧酶(IDO)抑制活性的化合物；且美国专利申请公布号2004/0234623涉及通过联合施用吲哚胺-2，3-双加氧酶的抑制剂和其它治疗形式来治疗癌症或感染患者的方法。
又如Incyte公司过高通量筛选获得了一系列N-羟基脒类衍生物，并在中国布局了相应的专利申请CN200980134351.9，该专利公开了式Ⅰ结构的用作吲哚胺2，3-双加氧酶的抑制剂的1，2，5-二噁唑。
但是，目前，吲哚胺-2，3-双加氧酶抑制剂的研发均处于早期，已公开的IDO 抑制剂还无法兼顾抑制活性、药代动力学和安全性等多方面的性能以满足临床生产的需要。
因此，市场上迫切需要开发出新结构的IDO酶活性抑制剂。
发明内容
本发明的发明目的在于提供一种同时具有优异IDO抑制活性和渗透性的用作吲哚胺2，3-双加氧酶的抑制剂的1，2，5-噁二唑衍生物。
为了实现上述发明目的，本发明的其中一个技术方案提供如下式Ⅰ的用作 IDO抑制剂的1，2，5-噁二唑衍生物或其药学上可接受的盐，
其中，R1和R2独立地选自氢、卤素、氰基、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C1-C10卤代烷基、取代或未取代的C1-C10羟烷基、或取代或未取代的C1-C10烷氧基；
R为-X-Z-A，所述X选自氧原子或亚甲基；
Z选自共价键或下列二价基团：取代或未取代的C1-C4亚烷基、酰亚胺基、取代或未取代的C1-C4亚烷氧基、或取代或未取代的C1-C4亚烷氨基；
A选自取代或未取代的C3-C14的杂环烷基、取代或未取代的C3-C14的杂芳基、或Q-NH(SO2)NH2，其中Q选自C2-C6亚烷基；
且当Z为亚甲基时，A选自取代或未取代的C3-C14的杂环烷基、取代或未取代的C3-C14的杂芳基。
优选地，R1和R2独立选自卤素、氰基、未取代的C5-7环烷基或未取代的 C1-4烷氧基；
X为亚甲基，
Z选自亚甲基、酰亚胺基、亚甲氧基、或亚甲氨基；
A选自取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的吡唑-4-基、取代或未取代的1-甲基吡唑-4-基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的吡啶酮基、或取代或未取代的环丁-3-烯-1，2-二酮基。
优选地，所述“取代”是指具有一个或多个选自下组的取代基：
卤素、羟基、氰基、胺基、C1-C4烷基、-(SO2)NH2、-(SO2)CH3、C1-C4烷胺基、苯基、氨肟基、五至六元杂环，其中杂原子可以是氮、氧、硫。
进一步优选地，R1为溴，R2为氟。
优选地，本发明提供的用作IDO抑制剂的1，2，5-噁二唑衍生物或其药学上可接受的盐，选自如下结构的化合物：
优选地，本发明的提供如下式Ⅹ的用作IDO抑制剂的1，2，5-噁二唑衍生物或其药学上可接受的盐，
R1和R2独立地选自氢、卤素、氰基、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C1-C10卤代烷基、取代或未取代的 C1-C10羟烷基、或取代或未取代的C1-C10烷氧基；
A选自取代或未取代的C5-C7的杂环烷基，其中取代基为-(SO2)NH2、或-(SO2)CH3。
进一步优选地，所述式Ⅹ的用作IDO抑制剂的1，2，5-噁二唑衍生物或其药学上可接受的盐，选自如下结构的化合物：。
优选地，本发明的提供如下式Ⅺ的用作IDO抑制剂的1，2，5-噁二唑衍生物或其药学上可接受的盐，
Ⅺ(CGT-9018)。
本发明的化合物意在包括所有可能的几何异构体。描述了本发明化合物的顺式和反式几何异构体，它们可分离为异构体的混合物或单独的异构体形式。用波浪线表示的结构图中的键意在表示，该结构表示顺式或反式异构体，或任意比例的顺式和反式异构体的混合物。
本发明的化合物也包括互变异构形式。互变异构形式源自单键与邻近双键的对换，并伴随质子迁移。
本发明的化合物还可包括出现在中间体或最终化合物中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数但不同质量数的那些原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。
本发明还包括本文所述化合物的盐。本文中使用的“盐”是指公开的化合物的衍生物，其中通过将存在的酸或碱部分转化为其盐形式来修饰母体化合物。盐的实例包括、但不限于：诸如胺等碱基的无机酸(诸如HCl、HBr、H2SO4)或有机酸(诸如醋酸、苯甲酸、三氟乙酸)盐；诸如羧酸等酸基的碱(诸如Li、Na、K、Mg、 Ca)或有机(诸如三烷基铵)盐等。通过常规化学方法，从含碱性或酸性部分的母体化合物可以合成本发明的盐。通常，在水中或在有机溶剂中或在两种的混合物中，通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适当的碱或酸反应，可以制备此类盐；通常，优选非水性介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈(ACN)。
本发明的“药学上可接受的盐”包括上述“盐”的子集，它们是从例如无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐。合适的盐的列表参见： Remington’sPharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton， Pa.，1985，第1418页，和Journal of Pharmaceutical Science，66，2(1977)，它们各自通过引用整体并入本文。短语“药学上可接受的”在本文中用于表示这样的化合物、物质、组合物和/或剂型，其在合理的医学判断范围内，适用于与人和动物的组织接触，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
组合物
本发明的另一个技术方案提供了一种药物组合物，其含有一种或多种如上所述用作IDO抑制剂的1，2，5-噁二唑衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分，和至少一种药学上可接受的载体组合。
在制备本发明的组合物时，通常将活性成分与赋形剂混合，用赋形剂稀释，或装入例如胶囊、小药囊、纸或其它容器形式的载体内。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，用作活性成分的溶媒、载体或介质。因此，组合物可以是以下形式：片剂、丸剂、粉末剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(固体或在液体介质中)、含例如高达10％(按重量计算)活性化合物的软膏剂、软和硬明胶胶囊剂、栓剂、无菌可注射溶液剂和无菌包装粉末剂。
在制备制剂时，可将活性化合物粉碎以得到适宜粒度，然后与其它成分组合。如果活性化合物基本上不溶，可将其粉碎成小于200目的粒度。如果活性化合物基本上溶于水，可通过粉碎调整粒度以得到在制剂中基本上均匀的分布，例如约 40目。
适宜的赋形剂的某些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、***胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂还可包括：润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂和助悬剂；防腐剂，例如苯甲酸甲酯和苯甲酸羟基丙酯；甜味剂和矫味剂。使用本领域已知的方法，可以配制本发明组合物，以便在施用给患者后提供活性成分的速释、缓释或延迟释放。
可按单位剂型配制组合物，每一剂量含有约5至约100mg、更通常约10至约30mg的活性成分。术语“单位剂型”是指物理上分离的单位，其适宜作为用于人受试者和其它哺乳动物的单位剂量，每个单位含有与适宜的药物赋形剂混合的经计算产生所需疗效的预定量的活性物质。
活性化合物的有效剂量的范围可很大，通常按药学有效量给药。但是，可以理解，实际施用的化合物的量通常由医师根据相关情况确定，所述情况包括待治疗的病症、选择的给药途径、施用的实际化合物、患者个体的年龄、重量和反应、患者症状的严重程度等。
对于制备固体组合物例如片剂，将主要活性成分与药物赋形剂混合，形成固体预制剂组合物，其含有本发明化合物的均匀混合物。当称这些预制剂组合物为均匀时，活性成分通常均匀地分布在组合物中，致使该组合物可容易地再分为同等有效的单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将该固体预制剂再分为上述类型的单位剂型，其含有例如0.1至约500mg本发明活性成分。
可将本发明的片剂或丸剂包衣或以其它方式复合，以得到提供长效作用优点的剂型。例如，片剂或丸剂可以包含内剂量和外剂量组分，后者是前者的外壳形式。两种组分可被肠溶层隔开，所述肠溶层用于阻止在胃中崩解，以使内组分完整通入十二指肠或延迟释放。多种物质可用于此类肠溶层或包衣，此类物质包括多种高分子酸，和高分子酸与诸如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素等物质的混合物。
用于口服或注射给药的其中可掺入本发明化合物和组合物的液体形式包括：水溶液、适当矫味的糖浆剂、水性或油性混悬液和用食用油(例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)矫味的乳剂以及酏剂和类似的药用溶媒。
用于吸入或吹入的组合物包括：在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液剂和混悬液，以及粉末剂。液体或固体组合物可以含有如上所述的适宜的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述组合物通过口服或鼻呼吸途径给药，实现局部或全身作用。使用惰性气体可以使组合物雾化。可直接由雾化装置吸入雾化溶液，或雾化装置可与面罩帷或间歇正压呼吸机连接。从以适当方式递送制剂的装置，可以口服地或经鼻施用溶液、混悬液或粉末组合物。
施用给患者的化合物或组合物的量随下述因素而异：施用的药物、给药目的 (例如预防或治疗)、患者的状态、给药方式等。在治疗应用中，可以以足以治愈或至少部分抑制疾病及其并发症症状的量，将组合物施用给已患疾病的患者。有效剂量取决于所治疗的疾病状态和主治临床医师的判断，该判断取决于诸如疾病的严重程度、患者的年龄、体重和一般状况等因素。
给患者施用的组合物可以是上述药物组合物形式。通过常规灭菌技术可以将这些组合物灭菌，或可以过滤除菌。可以包装水溶液，用于原样使用，或冻干，在给药前将冻干制品与无菌水性载体组合。化合物制品的pH通常为3-11，更优选5-9，最优选7-8。可以理解，使用某些前述赋形剂、载体或稳定剂会导致药物盐的形成。
本发明化合物的治疗剂量可以随下述因素而异：例如，治疗的具体用途、施用化合物的方式、患者的健康和状态以及开处方医师的判断。本发明化合物在药物组合物中的比例或浓度可以随许多因素而异：包括剂量、化学特性(例如疏水性)和给药途径。例如，对于肠胃外给药，可以将本发明化合物提供在含有约0.1- 约10％w/v该化合物的生理缓冲水溶液中。某些典型剂量范围为约1μg/kg-约 1g/kg体重/日。在某些实施方案中，剂量范围为约0.01mg/kg-约100mg/kg体重/ 日。剂量很可能取决于此类变量，诸如疾病或病症的种类和发展程度、具体患者的一般健康状态、所选择的化合物的相对生物学效能、赋形剂制剂及其给药途径。从由体外或动物模型试验***导出的剂量-反应曲线可以外推出有效剂量。
本发明化合物也可与一种或多种额外的活性成分组合配制，所述活性成分可以包括任何药物，例如抗病毒剂、疫苗、抗体、免疫促进剂、免疫抑制剂、抗炎剂等。
用途
本发明的另一个技术方案提供了一种如上所述用作IDO抑制剂的1，2，5- 噁二唑衍生物或其药学上可接受的盐或含有它们任一种的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制患者的免疫抑制。
本发明另外提供了通过给患者施用有效量的本文所述的化合物或组合物，可有效地抑制患者的免疫抑制(例如IDO-介导的免疫抑制)。已知地，将IDO-介导的免疫抑制与下述内容相关联：例如，癌症，肿瘤生长、转移，病毒感染，病毒复制等。
本发明另外提供了通过给需要这种治疗的个体施用治疗有效量或剂量的本发明化合物或其药物组合物，治疗与个体(例如患者)中IDO活性或表达(包括异常活性和/或过表达)有关的疾病的方法。疾病实例可包括直接或间接与IDO酶表达或活性(例如过表达或异常活性)有关的任何疾病、障碍或病症。IDO-相关的疾病也包括可通过调节酶活性予以预防、缓解或治愈的任何疾病、障碍或病症。 IDO-相关的疾病的实例包括：癌症；病毒感染，例如HIV感染、HCV感染；抑郁症；神经变性病症，例如阿尔茨海默氏病和亨廷顿病；创伤；年龄相关的白内障；器官移植(例如器官移植排斥)和自身免疫疾病，包括哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化、变应性炎症、炎性肠病、银屑病和***性红斑狼疮。可通过本文方法治疗的癌症实例包括结肠、胰腺、乳腺、***、肺、脑、卵巢、宫颈、睾丸、肾、头和颈的癌；淋巴癌；白血病；黑素瘤等。
优选地，所述药物用于用于治疗患者的癌症、病毒感染、抑郁症、神经变性病症、创伤、年龄相关的白内障、器官移植排斥或自身免疫疾病。
优选地，所述癌症选自结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、***癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、***、睾丸癌、肾癌、头和颈癌、淋巴癌和白血病。
优选地，所述药物用于治疗患者的黑素瘤。
本发明的另一个技术方案提供了一种如上所述用作IDO抑制剂的1，2，5- 噁二唑衍生物或其药学上可接受的盐或含有它们任一种的药物组合物在制备治疗肥胖症和/或缺血症药物中的用途。
本文中使用的术语“细胞”意在表示体外、离体或体内的细胞。在某些实施方案中，离体细胞可以是从生物体(例如哺乳动物)切除的组织样品的一部分。在某些实施方案中，体外细胞可以是细胞培养物中的细胞。在某些实施方案中，体内细胞是生活在生物体(例如哺乳动物)中的细胞。
本文中使用的术语“接触”是指将指定部分在体外***或体内***中放在一起。例如，使IDO酶与本发明化合物“接触”包括，将本发明化合物施用给具有IDO的个体或患者(例如人)，以及例如，将本发明化合物引入含有含IDO酶的细胞或纯化制品的样品中。
在本文中可互换使用的术语“个体”或“患者”是指包括哺乳动物在内的任何动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，最优选人。
本文中使用的短语“治疗有效量”是指在组织、***、动物、个体或人中引起研究人员、兽医、医师或其它临床医师正在寻找的生物学或医学反应的活性化合物或药物的量。
本文使用的术语“治疗”表示：1)预防疾病；例如，在易感染疾病、病症或障碍但尚未经历或出现疾病病理或症状的个体中预防疾病、病症或障碍；2)抑制疾病；例如，在正经历或出现疾病、病症或障碍的病理或症状的个体中抑制疾病、病症或障碍(即，阻止病理和/或症状的进一步发展)；或3)缓解疾病；例如，在正经历或出现疾病、病症或障碍的病理或症状的个体中缓解疾病、病症或障碍(即逆转病理和/或症状)。
优选地，所述药物中还包括抗病毒剂、化疗剂或其它抗癌剂、免疫促进剂、免疫抑制剂、辐射、抗肿瘤和抗病毒疫苗、细胞因子疗法(例如IL2、GM-CSF等) 和/或酪氨酸激酶抑制剂。该药物可用于治疗IDO-相关的疾病、障碍或病症。这些药剂可与本发明化合物组合在单一的剂型中，或这些药剂可作为分开的剂型同时或先后施用。
预计与本发明化合物联用的适宜的抗病毒剂可以包括核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTD、蛋白酶抑制剂和其它抗病毒药。
适宜的NRTI实例包括：齐多夫定(AZT)；去羟肌苷(ddl)；扎西他滨(ddC)；司他夫定(d4T)；拉米夫定(3TC)；阿巴卡韦(1592U89)；阿德福韦二匹伏酯[二 (POM)-PMEA]；洛布卡韦(BMS-180194)；BCH-10652；恩曲他滨[(-)-FTC]；β-L-FD4(又称为β-L-D4C，命名为β-L-2′，3′-dicleoxy-5-氟-cytidene)；DAPD， ((-)-β-D-2，6，-二氨基-嘌呤二氧戊环)；和洛德腺苷(FddA)。典型的适宜的NNRTI 包括奈韦拉平(BI-RG-587)；地拉韦啶(BHAP，U-90152)；依法韦仑(DMP-266)； PNU-142721；AG-1549；MKC-442(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2，4(1H，3H)-嘧啶二酮)；和(+)-红厚壳属植物提取物(calanolide A)(NSC-675451)和B。典型的适宜的蛋白酶抑制剂包括沙奎那韦(Ro 31-8959)；利托那韦(ABT-538)；茚地那韦(MK-639)；奈非那韦(AG-1343)；氨普奈韦(141W94)；拉西那韦(BMS-234475)；DMP-450；BMS-2322623；ABT-378；和AG-1 549。其它抗病毒剂包括羟基脲、利巴韦林、IL-2、IL-12、喷他夫西和Yissum项目号11607。
适宜的化疗剂或其它抗癌剂包括、例如，烷化剂(包括但不限于氮芥、乙烯亚胺衍生物、磺酸烷基酯、亚硝基脲和三氮烯)，例如乌拉莫司汀、氮芥 (chlormethine)、环磷酰胺(CytoxanTM)、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亚乙基-密胺、塞替派、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪和替莫唑胺。
在黑素瘤的治疗中，适合与本发明化合物组合使用的药剂包括：达卡巴嗪(DTIC)，任选地，以及其它化疗药诸如卡莫司汀(BCNU)和顺铂；由DTIC、BCNU、顺铂和他莫昔芬组成的“Dartmouth方案”；顺铂、长春碱和DTIC的组合；或替莫唑胺。在黑素瘤的治疗中，根据本发明的化合物也可以与免疫治疗药物相组合，所述免疫治疗药物包括细胞因子诸如干扰素α、白介素2和肿瘤坏死因子 (TNF)。
在黑素瘤的治疗中，本发明化合物也可以与疫苗疗法组合使用。抗黑素瘤疫苗在某些方面类似于用于预防由病毒造成的疾病(诸如脊髓灰质炎、麻疹和腮腺炎)的抗病毒疫苗。可以将减弱的黑素瘤细胞或黑素瘤细胞的部分(称作抗原)注射进患者中，以刺激身体的免疫***，从而破坏黑素瘤细胞。
使用超热隔离肢体灌注技术(hyperthermic isolated limb perfusiontechnique)，也可以用包括一种或多种本发明化合物的药剂组合，治疗限制在臂或腿上的黑素瘤。该治疗方法将有关肢体的循环与身体其它部分暂时隔离，并将高剂量的化疗剂注射进供应肢体的动脉中，从而将高剂量提供给肿瘤区域，而不将内部器官暴露于这些剂量，否则可能造成严重的副作用。通常，将流体温热至102°至104 ℉。美法仑是在该化疗操作中最常用的药物。它可以与称作肿瘤坏死因子(TNF) 的另一种药剂一起施用(参见关于细胞因子的部分)。
适宜的化疗剂或其它抗癌剂包括，例如：抗代谢药(包括但不限于叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂)，例如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁和吉西他滨。
适宜的化疗剂或其它抗癌剂还包括，例如：某些天然产物及其衍生物(例如长春花生物碱、抗肿瘤抗生素、酶、淋巴因子和表鬼臼毒素)，例如长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、阿糖胞苷、紫杉醇(TAXOLTM)、普卡霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、干扰素(尤其IFN-a)、依托泊苷和替尼泊苷。
其它细胞毒性剂包括诺维本(navelbene)、CPT-11、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、reloxafine、环磷酰胺、异环磷酰胺和屈洛昔芬。
也适用的是细胞毒性剂，例如：表鬼臼毒素；抗肿瘤酶；拓扑异构酶抑制剂；丙卡巴肼；米托蒽醌；铂配位络合物，例如顺铂和卡铂；生物反应调节物；生长抑制剂；抗激素治疗剂；亚叶酸；替加氟；和造血生长因子。
其它抗癌剂包括抗体治疗剂，例如曲妥单抗(Herceptin)、共刺激分子(例如CTLA-4、4-1BB和PD-1)的抗体或细胞因子(IL-10，TGF-β等)的抗体。
其它抗癌剂还包括阻滞免疫细胞迁移的那些，例如趋化因子受体(包括CCR2 和CCR4)的拮抗剂。
其它抗癌剂还包括增强免疫***的那些，例如佐剂或过继性T细胞转移。
抗癌疫苗包括树突细胞、合成肽、DNA疫苗和重组病毒。
安全并有效地施用大多数这样的化疗剂的方法，是本领域技术人员已知的。另外，它们的施用描述在标准文献中。例如，在“Physicians′Desk Reference”(PDR，例如，1996edition，Medical Economics Company，Montvale，NJ)中，描述了多种化疗剂的施用，它的公开内容通过引用并入本文，如同对它予以完整阐述。
术语解释
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和的脂肪族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基，最优选含有1至4个碳原子的烷基，最佳为甲基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2， 2-二乙基戊基、正癸基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3- 甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3 至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选环烷基环包含3至10个碳原子，最优选环烷基环包含3至6个碳原子，最佳为环丙基或环戊基。单环环烷基的非限制性实例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环戊基。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3 至20个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是0至2 的整数)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个环原子，其中1～4个是杂原子，更优选杂环烷基环包含3 至10个环原子，更优选杂环烷基环包含5至6个环原子。单环杂环烷基的非限制性实例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基、四氢呋喃基等。多环杂环烷基包括螺环、稠环和桥环的杂环烷基。杂环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，更优选苯基和萘基，最优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环烷基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环.
杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。非限制性实例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自为烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。
“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基的定义如上所述。“羟基”指-OH基团。“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基的定义如上所述。“卤素”指氟、氯、溴或碘，优选氟或碘。
“氨基”指-NH2。“氰基”指-CN。“硝基”指-NO2。“氧代基”指＝O。“羧基”指-C(O)OH。“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或(环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环烷基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环烷基团被烷基取代的情形和杂环烷基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1-3 个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和 (如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
合成方法
可按有机合成领域技术人员已知的多种方法制备本发明化合物。使用在下文中所述的方法以及合成有机化学领域中已知的合成方法或本领域技术人员意识到的有关改变方法，可以合成本发明的化合物。
使用以下通用方法和规程，可以从容易得到的原料制备本发明化合物。应当理解，在给出典型的或优选的工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)时；除非另有说明，也可使用其它工艺条件。最佳反应条件可以随所用的具体反应物或溶剂而异，但本领域技术人员可通过常规优化方法确定此类条件。
按照本领域已知的任何合适的方法可以监测本文所述过程。例如，通过分光光度法例如核磁共振波谱(例如1H或13C)、红外光谱、分光光度测定法(例如紫外光-可见光)或质谱法，或通过色谱法例如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法，可以监测产物形成。通过本领域已知的任意合适的方法，可以纯化通过反应得到的化合物。例如，在合适的吸附剂(例如，硅胶、氧化铝等)上的色谱法(中压)、 HPLC或制备薄层色谱法、蒸馏、升华、研磨或重结晶。
化合物的制备可以包含不同化学基团的保护和去保护。本领域技术人员可容易地确定对保护和去保护的需要，以及对适宜的保护基的选择。保护基化学可参见，例如Wuts和Greene，Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis，第4 版，John Wiley&Sons：New York，2006，其通过引用整体并入本文。
可在合适的溶剂中进行本文所述方法的反应，有机合成领域的技术人员可容易地选择该合适的溶剂。在进行反应的温度，即在从溶剂的凝固温度至溶剂的沸点温度范围内的温度，合适的溶剂基本上不与原料(反应物)、中间体或产物反应。可在一种溶剂或一种以上溶剂的混合物中进行特定的反应。根据反应步骤，可以选择适用于特定反应步骤的溶剂。适宜的溶剂包括水、烷烃(诸如戊烷类、己烷类、庚烷类、环己烷等或其混合物)、芳族溶剂(诸如苯、甲苯、二甲苯等)、醇类 (诸如甲醇、乙醇、异丙醇等)、醚类(诸如二烷基醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、四氢呋喃(THF)、酯类(诸如醋酸乙酯、醋酸丁酯等)、卤化的溶剂(诸如二氯甲烷(DCM)、氯仿、二氯乙烷、四氯乙烷)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、丙酮、乙腈(ACN)、六甲基磷酰胺(HMPA)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)。这样的溶剂可以以它们的含水或无水形式使用。
通过本领域已知的多种方法中的任一种，可以拆分化合物的外消旋混合物。一个实例方法包括分级重结晶，其中使用“手性拆分酸”，该酸是旋光的形成盐的有机酸。适用于分级重结晶方法的拆分剂是，例如：旋光酸，诸如D和L型酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或不同的旋光的樟脑磺酸。通过在填充了旋光的拆分剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱上洗脱，也可拆分外消旋混合物。本领域技术人员可确定适宜的洗脱溶剂组合物。
例如，使用下述反应途径和技术，制备本发明的化合物式I的一般合成路线如下所示：
其中，化合物I-A是一类已知结构，它的合成已报导在文献中 (WO2014066834，CN106565696)。I-A和I-B反应生成I-C，在碱性条件下生成相应氨肟化合物I-D；化合物I-B有时有保护基团，在这种情况下，最后需要脱去保护基生成I-D。
氨基保护基经常在有机合成中用于预防不希望的氨基反应，同时进行希望的转化。氨基保护基允许容易地共价连接到氮原子上，以及从氮原子选择性地裂解。本领域技术人员已知不同的氨基保护基，概括地分类为烷氧基羰基(诸如乙氧基羰基、叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)等)、酰基(诸如乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)等)、磺酰基(诸如甲磺酰基、三氟甲磺酰基等)、芳烷基(诸如苯甲基、二苯基甲基、三苯基甲基(三苯甲基)等)、链烯基烷基(诸如烯丙基、异戊二烯基等)、二芳基亚甲基(diarylmethyleneyl)(诸如(C6H5)2C＝N等) 和甲硅烷基(诸如叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等)。氨基保护基的化学可以参见：Wuts和Greene，Greene’s ProtectiveGroups in Organic Synthesis，第4版，第696-926页，John Wiley&Sons：New York，2006。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
提供一种结构新颖的通式化合物I；
实验结果表明，本发明提供的实施例中部分化合物同时具有优异IDO抑制活性及渗透性能。本发明提供的实施例化合物有望作为肿瘤分子免疫治疗药物用于癌症的治疗。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明做进一步更详细地说明。为说明目的提供以下实施例，它们不应以任何方式限制本发明。本领域技术人员容易地认识到，可改变或修改多种非关键性参数以得到基本上相同的结果。按照一种或多种本文提供的测定，发现实施例化合物是IDO抑制剂。
实施例1合成CGT-9009
步骤1合成MC-105-2
在室温下将LiAlH4(1.2g，31.6mmol，1.58eq)分批加入到化合物MC-105-1(2.84g，20mmol，1.0eq)的THF(20mL)溶液中。反应在室温下搅拌20分钟。用饱和的氯化铵(2mL)溶液淬灭反应并搅拌10分钟。得到的混合物过滤，滤液浓缩得到棕色油状粗产品化合物MC-105-2(2.5g,97％yield)。
步骤2合成MC-105-3
在室温下将MsCl(2mL)慢慢滴加到化合物MC-105-2(2.5g,19.5mmol,1.0 eq)和三乙胺(2.5mL)的二氯甲烷(25mL)溶液中。反应在室温条件下反应半小时后用饱和的碳酸氢钠(30mL)溶液淬灭。淬灭的反应在室温下搅拌1小时后用饱和氯化钠(50mL X 2)洗涤。有机相干燥浓缩到粗的棕色油状中间体(3.5g, 87％yield).粗的中间体(1.04g,5.0mmol,1.0eq)直接用DMSO(10mL)溶解，然后加入叠氮化钠(1g)。反应混合物在80度条件下搅拌反应1小时。然后反应液冷却至室温并用乙酸乙酯(50mL)稀释。得到的白色混合物用饱和氯化钠溶液(50 mL X 3)洗涤。有机相干燥浓缩。残余物通过硅胶色谱层析(EtOAc/PE＝1/20)纯化得到棕色油状化合物MC-105-3(320mg,42％yield)。
步骤3合成MC-105-4
室温下将化合物MC-105-3(320mg,2.0mmol)和Pd/C(50mL)混入MeOH (10mL)中。然后反应液在氢气氛围条件下反应16小时。反应结束后反应液过滤，滤液浓缩得到棕色油状化合物MC-105-4(260mg,100％yield)。
步骤4合成MC-105-5
化合物MC-105-4(254mg,2.0mmol,1.86eq)和化合物MC-101-007(400mg,1.07mmol,1.0eq)的THF(5mL)溶液在35度条件下反应10分钟后反应完全。反应液直接浓缩。残余物通过硅胶色谱层析(EtOAc/PE＝1/3)纯化得到棕色油状化合物MC-105-5(450mg,93％yield)。
步骤5合成CGT-9009
室温下将氢氧化钠(56mg,1.44mmol,8.0eq)加入到化合物MC-105-5(80mg,0.18mmol,1.0eq)四氢呋喃(3mL)和水(1mL)的溶液中。反应在室温下反应1小时。反应结束后反应液用25mL水稀释，得到的混合物用乙酸乙酯(25mL X 3)萃取。有机相干燥浓缩后残留物通过高效制备色谱分离纯化得到白色固体化合物CGT-9009(20mg,27％yield)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,1H),8.89(s,1H),7.36-7.34(d,J＝ 4.8Hz,1H),7.19(t,J＝8.8Hz,1H),7.10(d,J＝6.4Hz,1H),6.98-6.96(m,1H),6.91 (s,1H),6.76(t,J＝4.4Hz,1H),6.34-6.31(m,1H),3.50-3.45(m,2H),3.10(d,J＝6.8 Hz,2H).
19F NMR(376.5MHz,DMSO-d6)δ-117.798
HPLC:@254nm:99.61％,@214nm:99.76％.
LCMS:M+1＝428.0
实施例2:合成CGT-9016
步骤1合成MC-113-1
0度条件下将叔丁醇(451mg,6.09mmol,10.50eq)加入到氯磺酸异氰酸酯 (818mg,5.8mmol,10.0eq)的二氯甲烷(5mL)溶液中并在此条件下反应1小时。然后将此溶液加入到事先冷却至0度的化合物MC-149-3(250mg,0.58mmol, 1.0eq)和三乙胺(2mL)的二氯甲烷(10mL)溶液中。反应混合物在0度条件下反应2小时后饱和碳酸氢钠(20mL)淬灭反应。得到的混合物用二氯甲烷 (20mL)萃取。有机相干燥浓缩得到黄色固体化合物MC-113-1(500mg,超重)。
步骤2合成CGT-9016
化合物MC-113-1(500mg,0.58mmol,1.0eq)的TFA(2mL)和二氯甲烷 (5mL)溶液在25度条件下反应1小时后浓缩得到中间体。该中间体用四氢呋喃(5mL)溶解后加入2N的氢氧化钠溶液(2mL)。反应混合物在室温条件下反应1小时。待反应结束后反应混合物用水稀释。得到的混合物用乙酸乙酯(20 mLX2)萃取。有机相干燥浓缩。残留物通过高效制备色谱分离纯化得到白色固体化合物CGT-9016(8mg,2％)。
LCMS:M+1＝484.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,0.45H),7.13-7.11(m,1H),7.06-7.02 (m,1H),6.86-6.82(m,1H),3.71-3.62(m,6H),3.48-3.46(m,2H),3.28-3.19(m,2H).
19F NMR(376.5MHz,DMSO-d6)δ-117.84.
实施例3合成CGT-9019
步骤1合成MC-154-3
室温下将化合物MC-154-1(372mg,1mmol,1.0eq)溶于THF(4mL)。然后在溶液中加入碳酸铯(656mg,2mmol,2.0eq)，MC-154-2(217mg,1mmol,1.0 eq)和水(2mL)。反应混合物在20度条件下反应0.5小时。然后反应液用水 (10mL)稀释。得到的混合物用乙酸乙酯(20mLX 2)萃取。有机相干燥浓缩。残余物通过硅胶色谱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/5～1/3)纯化得到浅棕色固体化合物MC-154-3(300mg,55％)。
步骤2合成MC-154-4
化合物MC-154-3(300mg,0.55mmol,1.0eq)和TFA(2mL)的二氯甲烷 (5mL)溶液在30度条件下反应1小时。然后反应液浓缩得到浅棕色油状化合物MC-154-4(310mg)。
步骤3合成MC-154-5
0度条件下将叔丁醇(428mg,5.78mmol,10.50eq)加入到氯磺酸异氰酸酯 (776mg,5.5mmol,10.0eq)的二氯甲烷(5mL)溶液中并在此条件下反应1小时。然后将此溶液加入到事先冷却至0度的化合物MC-154-4(310mg,0.55mmol, 1.0eq)和三乙胺(1mL)的二氯甲烷(5mL)溶液中。反应混合物在0度条件下反应2小时后饱和碳酸氢钠(20mL)淬灭反应。得到的混合物用二氯甲烷(20 mL)萃取。有机相干燥浓缩得到黄色固体化合物MC-154-5(350mg,79％)。
步骤4合成CGT-9019
化合物MC-154-5(250mg,0.48mmol,1.0eq)的TFA(2mL)和二氯甲烷 (5mL)溶液在25度条件下反应1小时后浓缩得到中间体。该中间体用四氢呋喃(5mL)溶解后加入2N的氢氧化钠溶液(2mL)。反应混合物在室温条件下反应1小时。待反应结束后反应混合物用水稀释。得到的混合物用乙酸乙酯(20 mLX2)萃取。有机相干燥浓缩。残留物通过高效制备色谱分离纯化得到白色固体化合物CGT-9019(2.9mg,2％)。
LCMS:M+1＝497.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),8.86(s,1H),8.17-8.14(m,1H), 7.20-7.11(m,2H),6.83-6.81(m,1H),6.58-6.46(m,4H),3.88-3.86(m,2H),3.27-3.22 (m,2H),2.97-2.93(m,2H).
19F NMR(376.5MHz,DMSO-d6)δ-118.03.
实施例4合成CGT-9020
步骤1合成MC-159-3
0℃将钠氢(123mg,3.08mmol,1.05eq)加入到化合物MC-159-1(210mg, 3.08mmol,1.05eq)的四氢呋喃(3mL)溶液中。该混合物在室温下搅拌反应0.5小时后在0℃下加入化合物MC-159-2(702mg,2.94mmol,1.0eq)的四氢呋喃(1mL)溶液。加完后反应液在室温下搅拌反应16小时，然后用水(20mL)淬灭反应。化合物用乙酸乙酯(20mL X 3)萃取，有机相用水(20mL X 2)和饱和氯化钠水溶液(20 mL)洗涤，然后干燥过滤，滤液减压浓缩，得到棕色油状目标产物MC-159-3(550 mg)。
步骤2合成MC-159-4
室温下将三氟乙酸(6mL)加入到化合物MC-159-3(550mg)的1,2-二氯乙烷 (20mL)溶液中，反应液在室温下搅拌反应2小时，然后减压浓缩，得到棕色油状目标产物MC-159-4(720mg)。
步骤3合成MC-159-5
室温下将碳酸铯(3.0g,9.21mmol,6.5eq)加入到化合物MC-159-4(720mg,3.08mmol,2.2eq)和化合物MC-101-007(530mg,1.42mmol,1.0eq)的水(2mL)和四氢呋喃(20mL)的混合溶液中，反应在室温下搅拌反应16小时。反应完全后用水 (30mL)淬灭反应，化合物用乙酸乙酯(30mL X 2)萃取，有机相用水(20mL)和饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，然后干燥过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：EA/PE＝1/2)纯化，得到黄色固体目标化合物 MC-159-005(230mg,37％yield)。
步骤4合成CGT-9020
室温下将碳酸钾(218mg)加入到化合物MC-159-5(230mg,0.526mmol,1.0eq) 的甲醇(2.5mL)溶液中，反应液加热至40℃反应2小时。反应完全后将反应液减压浓缩，然后用乙酸乙酯(10mL)稀释搅拌过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：MeOH/DCM＝1/100)纯化，得到黄色固体目标化合物CGT-9020(150mg,70％yield)。
LCMS:M+1＝412.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.45(br,1H),7.51(br,1H),7.36(d,J＝2.0Hz, 1H),7.19(dd,J＝5.6Hz,2.4Hz,1H),7.03(t,J＝8.4Hz,1H),6.93-6.89(m,2H), 6.30(s,1H),5.96(t,J＝6.0Hz,1H),4.41(t,J＝5.6Hz,2H),3.78(dd,J＝11.2Hz, 6.0Hz,2H).
实施例5合成CGT-9021
步骤1合成MC-164A-1
将化合物SM1(1.0g,10.52mmol,1.0eq.)溶解于DMF(50mL)中，冷却到0度反应半小时，0度滴加SM2(2.8g,11.5mmol,1.1eq.)的DMF(10mL) 溶液。混合物室温搅拌反应16小时。LCMS检测反应，反应结束后，反应液加水稀释，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩后得到的残余物通过硅胶色谱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/4-纯乙酸乙酯)纯化得到白色固体化合物MC-164A-1(1.4g,55％) 和化合物MC164B-1(400mg，15％)。
步骤2合成MC-164A-2
在室温条件下，在化合物MC-164A-2(500mg,2.10mmol,1.0eq.)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入2mL三氟乙酸。反应液在室温下反应2小时。反应结束后反应液直接浓缩得到浅黄色油状粗产品化合物MC-164A-2(260mg,三氟乙酸盐)。
步骤3合成MC-164A-3
将化合物MC-101-007(260mg,0.70mmol,1.0eq.)，MC-164A-2(260mg,1.88 mmol,2.7eq.)和三乙胺(425mg,4.20,6.0eq.)溶解于四氢呋喃(20mL)中。 40度反应4小时后，LCMS检测反应，反应完后，反应液浓缩得到的残留物通过硅胶色谱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)纯化得到淡黄色固体化合物MC-164A-3 (200mg，61％)。
步骤4合成CGT-9021
在室温条件下将化合物MC-164A-3(200mg,0.43mmol,1.0eq)溶解于四氢呋喃(10mL)中加入5mL氢氧化钠(1N)溶液。室温反应1小时。待反应结束后反应液用水稀释，得到的混合物用乙酸乙酯萃取。有机相干燥浓缩得到浅黄色油状，残留物通过高效制备色谱分离纯化得到浅黄色固体化合物CGT-9021(72 mg,38％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.41(s,1H),8.87(s,1H),7.51-7.49(dd,J＝1.6Hz,1H),7.41-7.37(m,1H),7.20-7.16(t,J＝8.8Hz,1H),7.11-7.10(dd,J＝2.8 Hz,1H),6.76-6.67(m,1H),6.39-6.35(m,2H),6.18-6.15(m,1H),4.11-4.08(m,2H), 3.55-3.52(m,2H).
19F NMR(376.5MHz,DMSO-d6)δ-117.82,-118.39
HPLC:@254nm:99.89％,@214nm:99.75％.
LCMS:M+1＝439.2
实施例6合成CGT-9022
步骤1合成MC-164B-2
在室温条件下，在化合物MC-164B-1(400mg,1.68mmol,1.0eq.)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入2mL三氟乙酸。反应液在室温下反应2小时。反应结束后反应液直接浓缩得到浅黄色油状粗产品化合物MC-164B-2(200mg,三氟乙酸盐)。
步骤2合成MC-164B-3
将化合物MC-101-007(200mg,0.54mmol,1.0eq.)，MC-164A-2(200mg,1.45 mmol,2.7eq.)和三乙胺(328mg,3.24,6.0eq.)溶解于四氢呋喃(20mL)中。 40度反应4小时后，LCMS检测反应，反应完后，反应液浓缩得到的残留物通过硅胶色谱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)纯化得到淡黄色固体化合物MC-164B-3 (200mg，80％)。
步骤3合成CGT-9022
在室温条件下将化合物MC-164B-3(200mg,0.43mmol,1.0eq)溶解于四氢呋喃(10mL)中加入5mL氢氧化钠(1N)溶液。室温反应1小时。待反应结束后反应液用水稀释，得到的混合物用乙酸乙酯萃取。有机相干燥浓缩得到浅黄色油状，残留物通过高效制备色谱分离纯化得到浅黄色固体化合物CGT-9022(35 mg,18％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.48(s,1H),8.87(s,1H),8.17-8.16(d,J＝ 3.2Hz,1H),7.77-7.70(m,1H),7.18-7.09(m,2H),7.00-6.97(t,J＝6Hz,1H), 6.84-6.75(m,2H),6.40-6.37(t,t＝6Hz,2H),4.46-4.43(m,2H),3.63-3.59(m,2H).
19F NMR(376.5MHz,DMSO-d6)δ-117.80,-118.35
HPLC:@254nm:99.60％,@214nm:99.86％.
LCMS:M+1＝437.1
实施例7合成CGT-9023
步骤1合成MC-160-3
室温下将化合物MC-160-2(2.6g,14.98mmol,1.0eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中并加入二异丙基乙基胺(5.8g,44.91mmol,3.0eq)混合物搅拌反应3分钟后向体系中加入HATU(6.8g,17.96mmol,1.2eq)和化合物MC-160-1(2.0g, 14.96mmol,1.0eq)。反应液在室温下反应2小时后用乙酸乙酯(200mL)稀释，然后用饱和氯化钠水溶液(200mL X 6)洗涤，干燥浓缩，残余物用硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：MeOH/DCM＝1/100)纯化，得到紫色固体目标化合物MC-160-3 (1.3g，34％收率)
步骤2合成MC-160-4
室温下将三氟乙酸(2.5mL)加入到化合物MC-160-3(250mg)的二氯甲烷(2.5 mL)溶液中搅拌2小时。反应完全后将反应液减压浓缩，得到棕色油状目标化合物MC-160-4(280mg)。
步骤3合成MC-160-5
室温下经碳酸铯(962mg,2.952mmol,3.0eq)加到化合物MC-160-4(280mg,0.984mmol,1.0eq)和化合物MC-101-007(366mg,0.984mmol,1.0eq)的水(1mL)和四氢呋喃(3mL)的混合溶液中并搅拌反应16小时。反应用水(15mL)淬灭并用乙酸乙酯(15mL X 2)萃取，有机相用水(15mL)和饱和氯化钠水溶液(15mL)洗涤，然后干燥过滤，滤液减压浓缩。，残余物用硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度： EA/PE＝1/2)纯化，得到黄色固体目标化合物MC-160-005(145mg,31％yield)。
步骤4合成CGT-9023
室温下将碳酸钾(150mg)加到化合物MC-160-5(145mg,0.30mmol,1.0eq)的甲醇(2mL)溶液中，然后加热至40℃反应2小时。反应完全后将反应液减压浓缩，残余物用乙酸乙酯EA(10mL)洗涤。滤液减压浓缩，，残余物用硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：MeOH/DCM＝1/100)纯化，得到黄色固体目标化合物 CGT-9023(25mg,18％yield)。
LCMS:M-1＝453.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.64(s,1H),10.20(brs,1H),8.90(s,1H),7.86 (s,1H),7.46(s,1H),7.20(t,J＝8.8Hz,1H),7.14(dd,J＝6.0Hz,2.8Hz,1H), 6.85-6.81(m,1H),6.55(t,J＝5.6Hz,1H),4.04(d,J＝5.2Hz,2H),3.79(s,3H).
实施例8合成CGT-9024
步骤1合成MC-160-6
室温下将硼烷-四氢呋喃(1N,2.5mL)溶液加入到化合物MC-160-3(250mg,0.984mmol,1.0eq)的四氢呋喃(5mL)溶液中搅拌3小时。反应完全后在0℃下向反应液中加入浓盐酸(36％,5mL)并搅拌反应1小时。反应完全后将反应液减压浓缩，得到棕色固体目标化合物MC-160-6(250mg)。
步骤2合成MC-160-7
室温下将碳酸铯(960mg,2.952mmol,3.0eq)加入到化合物MC-160-6(250 mg,0.984mmol,1.0eq)和化合物MC-101-007(366mg,0.984mmol,1.0eq)的水(1 mL)和四氢呋喃(5mL)的混合溶液中，反应在室温下搅拌反应16小时。反应完全后用水(15mL)淬灭反应，化合物用乙酸乙酯(15mL X 2)萃取，有机相用水(10mL) 和饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，然后干燥过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：EA/PE＝1/2)纯化，得到黄色固体目标化合物 MC-160-7(120mg,26％yield)。
步骤3合成CGT-9024
室温下将碳酸钾(120mg)加入到化合物MC-160-7(120mg,0.258mmol,1.0eq) 的甲醇(2mL)溶液中，反应液加热至40℃反应2小时。反应完全后将反应液减压浓缩，然后用乙酸乙酯(10mL)稀释搅拌过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：MeOH/DCM＝1/100)纯化，得到黄色固体目标化合物 CGT-9024(25mg,22％yield)。
LCMS:M+1＝441.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.52(s,1H),8.91(s,1H),7.59(br,1H),7.33(br, 1H),7.11(dd,J＝6.0Hz,2.4Hz,1H),6.80-6.75(m,1H),6.33(t,J＝5.6Hz,1H), 3.78(s,3H),3.49-3.44(m,2H),3.26(br,2H).
实施例9合成CGT-9026
步骤1合成MC-157-2
将SM(0.9g,8.03mmol,1.0eq)加入SOCl2(3.82g,32.11mmol)中，在70℃下搅拌30分钟.反应液浓缩旋干得到MC18-157-2(1.0g,yield95％)。
步骤2合成MC-157-4
将MC-157-2(1.0g,7.66mmol,1.0eq),MC-157-3(1.56g,8.42mmol,1.1eq)和碳酸氢钠(1.4g,16.67mmol)加到DMF(30mL)中，在100摄氏度下搅拌过夜。反应液用300mL乙酸乙酯稀释,100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥得到固体，固体经过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：0到10:1)得到黄色固体MC-157-4 (1.1g,4.56mmol,yield 59％)。
步骤3合成MC-157-5
将MC-157-4(300mg,1.24mmol,1.0eq)加到HCl(6N,30mL)中，在110℃下搅拌过夜。反应液旋干得到白色固体MC-157-5(300mg,粗品,11.24mmol)。
步骤4合成MC-157-7
将MC-157-5(300mg,1.24mmol,粗品),MC-157-6(200mg,0.54mmol)和 Cs2CO3(703mg,2.15mmol)加到THF(30mL)中常温下搅拌过夜.反应液过滤，滤液旋干后过柱(石油醚：乙酸乙酯＝20:1到1:1)纯化得到白色固体MC-157-7(100 mg,0.229mmol,yield42％)。
步骤5合成CGT-9026
将MC-157-7(100mg,0.229mmol,1.0eq)加到NaOH(1N1mL)中常温搅拌一小时。反应液用乙酸乙酯萃取(20mL*2)，有机相干燥旋干后经制备板纯化(EA) 得到白色固体CGT-9026(77.6mg,0.189mmol,yield82％)。
LCMS:M+1＝412.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,1H),8.88(s,1H),7.47(s,2H), 7.20-7.16(m,1H),7.12-7.10(m,1H),6.77-6.73(m,1H), 6.23-6.20(t,J＝12HZ,1H),3.21-3.20(m,2H),2.75-2.71(t,J＝16HZ,2H)。
实施例10合成CGT-9027
步骤1合成MC-158-1
将MC-157-4(200mg,0.83mmol,1.0eq)溶解到10mL四氢呋喃中，在0℃下加入钠氢(20mg).反应在0℃下搅拌15分钟。然后加入碘甲烷(59mg,1.66 mmol,2.0eq)，常温反应一小时。反应液加入25mL水，用乙酸乙酯35mL萃取三次。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后旋干得到黄色固体 MC-158-1(150mg,49％)。
步骤2合成MC-158-2
将MC-158-1(150mg,0.59mmol,1.0eq)加到25mL盐酸(6M)在110℃下搅拌反应16小时。反应液直接旋干得到黄色固体MC-158-2(150mg,crude)。
步骤3合成MC-158-3
将SM1(200mg,0.53mmol,1.0eq)，MC-158-2(150mg,crude),碳酸铯(1.0 g,3.07mmol,6.0eq)溶解到15mL四氢呋喃和水比例5:1的混合溶剂中，在常温下搅拌反应30分钟。加入水50mL，用乙酸乙酯25mL萃取三次。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥得到粗品，粗品用制备板(石油醚：乙酸乙酯1： 1)纯化得到黄色固体MC-158-3(110mg,46％)。
步骤4合成CGT-9027
将MC-158-3(110mg,0.24mmol,1.0eq)溶解到6mL四氢呋喃和水混合比 5:1的混合溶剂中，加入氢氧化钠(30mg,0.73mmol).反应液在常温搅拌反应30 分钟。反应加水20mL，用乙酸乙酯25mL萃取三次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥真空旋干得到粗品，粗品经hplc(mobile phase 0.1％FA/CH3CN/H2O)分离制备得到白色固体CGT-9027(55.3mg,53％)。
LCMS:M+1＝426.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,1H),8.88(s,1H),7.51(s,1H),7.28 (s,1H),7.20-7.16(t,J＝16Hz,1H),7.12-7.10(m,1H),6.78-6.70(m,1H),6.21(m, 1H),3.76(s,3H),2.71-2.67(m,2H),1.23(s,2H)。
实施例11合成CGT-9028
步骤1合成MC-163-2
将MC-163-1(2g,17.68mmol,1.0eq),对甲苯磺酸(336mg,1.768mmol,0.1eq) 溶解在40mL四氢呋喃中，然后加入DHP(1.6g,19.448mmol,1.1eq).在常温反应 16小时。反应液加入水25mL，乙酸乙酯35mL萃取三次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥旋干后得到粗品，经过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯20：1 到5:1)得到油状物MC-158-1(3.5g,99％).
步骤2合成MC-163-3
将MC-163-3(450mg,2.28mmol,1.0eq)溶解在MeOH(5mL)中，加入Pd/C (100mg)在H2下常温搅拌16hrs.反应液过滤旋干得到黄色固体MC-163-3(400 mg,粗品)。
步骤3合成MC-163-4
将MC-163-3(400mg,2.4mmol,1.0eq),SM(420mg,2.4mmol)溶解在DMF (20mL)中，然后加入HATU(1.82g,4.8mmol),DIEA(1.1g,7.2mmol).在常温反应16小时。反应液加入水25mL，乙酸乙酯25mL萃取三次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥旋干后得到粗品，经过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯2： 1)得到黄色固体MC-163-4(870mg,95％)。
步骤4合成MC-163-5
将MC-163-4(870mg,2.7mmol,1.0eq)溶解在DCM(15mL)中，加入TFA(2.5 g,0.73mmol).反应在40摄氏度下搅拌16小时。反应液真空旋干得到粗品 MC-163-5(2g)。
步骤5合成MC-163-6
将MC-163-5(2g,crude)溶解在四氢呋喃(50mL)，加入碳酸铯(10g,18.8 mmol)调pH>7,然后加入SM1(700mg,1.88mmol),反应常温搅拌半小时。反应液加入水50mL，乙酸乙酯25mL萃取三次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干后得到粗品，经过hplc制备得到黄色固体MC-163-6(30mg)。
步骤6合成CGT-9028
将MC-163-6(30mg,0.06mmol)溶解在THF/H2O 5:1(6mL)中，然后加入氢氧化钠(13mg,0.3mmol),反应常温搅拌半小时。反应液过滤经hplc制备纯化得到白色固体CGT-9028(2.3mg,8％yield)
LCMS:M+1＝441.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,2H),8.19(s,1H),7.85-7.83(m,1H), 7.50-7.46(m,1H),7.18-7.14(t,J＝16Hz,1H),6.91(s,1H),3.71(s,2H)。
实施例12合成CGT-9029
步骤1合成MC-165-2
将MC-165-1(2.64g,10mmol,1.0eq),SM1(1.75g,10mmol,1.0eq)溶解在 DMF(30mL)中，然后加入HATU(5.7g,15mmol,1.5eq).反应在常温搅拌16小时。反应加水50mL，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取.有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空旋干得到黄色固体MC-158-1(600mg,26％)。
步骤2合成MC-165-3
将MC-165-2(600mg,2.5mmol,1.0eq)加入到4M盐酸二氧六环中，常温搅拌16小时。反应液真空旋干，用50毫升甲醇带三次得到白色固体MC-165-3(400 mg,crude)。
步骤3合成MC-165-4
将MC-165-3(100mg,0.56mmol,1.0eq),SM2(229mg,0.62mmol,1.1eq)溶解在DMF(20mL)中0℃加入Et3N(170mg,1.68mmol)，反应在0℃搅拌1小时。反应液加入30毫升水，用乙酸乙酯50mL萃取三次。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空旋干得到红色固体MC-165-4(150mg,50％)。
步骤4合成CGT-9029
将MC-165-4(150mg,0.32mmol,1.0eq)溶解在DMF(5mL)加入10％氢氧化钾水溶液五毫升。反应在50摄氏度下搅拌2小时。反应液过滤滤液送 HPLC(mobile phase 0.1％FA/CH3CN/H2O)制备分离纯化得到白色固体CGT-9029 (22.6mg,15％)。
LCMS:M+1＝439.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),8.89(s,1H),8.31(s,2H), 7.22-7.17(t,J＝20HZ,1H),7.15-7.13(m,1H),6.82-6.80(m,1H),6.74(s,2H),6.57(s, 1H),4.11-4.09(d,J＝12HZ,2H)
实施例13合成CGT-9003
室温下将化合物MC-001-3(200mg,0.52mmol,1.0eq)溶于THF(5mL)。然后在溶液中加入碳酸铯水溶液(2N,5mL)，SM1(290mg,0.78mmol,1.5eq)。反应混合物在25度条件下反应1小时。然后加入氢氧化钠水溶液(2N，2mL)，反应在室温下反应1小时，反应液用水(20mL)稀释后得到的混合物用乙酸乙酯(20mL X 2)萃取。有机相干燥浓缩。残留物通过高效制备色谱分离纯化得到白色固体化合物CGT-9003(120mg,35％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.49(br,2H),8.91(s,2H),7.19-7.10(m, 4H),6.76-6.72(m,2H),6.36-6.32(m,2H),3.47-3.44(m,4H).
19F NMR(376.5MHz,DMSO-d6):δ-117.83,-118.37.
HPLC:@254nm:99.33％,@214nm:99.67％.
LCMS:M+1＝659.0
实施例14合成CGT-9010
步骤1合成MC-149-2
室温下将化合物MC-149-1(632mg,1.7mmol,1.0eq)溶于THF(5mL)。然后在溶液中加入碳酸铯(1.7g,5.1mmol,3.0eq)，SM1(408mg,2.0mmol,1.2 eq)和水(5mL)。反应混合物在25度条件下反应0.5小时。然后反应液用水 (30mL)稀释。得到的混合物用乙酸乙酯(30mLX 2)萃取。有机相干燥浓缩。残余物通过硅胶色谱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/5～1/3)纯化得到浅棕色固体化合物MC-001-2(750mg,83％)。
步骤2合成MC-149-3
化合物MC-149-2(750mg,1.4mmol,1.0eq)和TFA(2mL)的二氯甲烷(5 mL)溶液在25度条件下反应2小时。然后反应液浓缩得到浅棕色油状化合物。油状中间体用二氯甲烷(10mL)溶解后在溶液中加入碳酸钾(2g)。反应混合物在室温搅拌30分钟后过滤，滤液浓缩得到粗产品黄色固体化合物MC-149-3 (600mg,99％)。
步骤3合成CGT-9010
室温下将化合物MC-149-3(150mg,0.35mmol,1.0eq)溶于THF(4mL)。然后在溶液中加入碳酸铯水溶液(2N,4mL)和SM2(143mg,0.39mmol,1.1eq)。反应混合物在25度条件下反应1小时。然后在反应液中加入氢氧化钠水溶液(2N， 2mL)。反应在室温下继续反应1小时后用水(20mL)稀释。得到的混合物用乙酸乙酯(20mL X 2)萃取。有机相干燥浓缩。残留物通过高效制备色谱分离纯化得到白色固体化合物CGT-9010(7mg,2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.50(s,2H),8.88(s,2H),7.21-7.11(m, 4H),6.81-6.76(m,2H),6.24-6.20(m,2H),3.65-3.61(m,4H),3.44-3.38(m,4H).
19F NMR(376.5MHz,DMSO-d6):δ-117.82.
HPLC:@254nm:89.80％,@214nm:94.31％.
LCMS:M+1＝702.9
实施例15合成CGT-9012
步骤1合成MC-117-3
室温下将化合物MC-117-1(500mg,1.34mmol,1.0eq)溶于THF(5mL)。然后在溶液中加入碳酸铯(657mg,2.02mmol,1.5eq)，MC-117-2(404mg, 2.02mmol,1.5eq)和水(2mL)。反应混合物在室温条件下反应2小时。然后反应液用水(20mL)稀释。得到的混合物用乙酸乙酯(20mL X 3)萃取。有机相干燥浓缩。残余物通过硅胶色谱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)纯化得到浅棕色固体化合物MC-117-3(630mg,89％)
步骤2合成MC-117-4
化合物MC-117-3(630mg,1.20mol,1.0eq)的TFA(10mL)溶液在室温度条件下反应3小时。然后反应液浓缩得到浅棕色油状化合物MC-117-4(870mg, 超重)。
步骤3合成MC-117-5
0度条件下将叔丁醇(787mg,10.62mol,10.5eq)加入到氯磺酸异氰酸酯(1.43 g,10.11mmol,10.0eq)的二氯甲烷(10mL)溶液中并在此条件下反应1小时。然后将此溶液加入到事先冷却至0度的化合物MC-117-4(430mg,1.01mmol,1.0 eq)和三乙胺(614mg,6.07mmol,6.0eq)的二氯甲烷(15mL)溶液中。反应混合物在0度条件下反应2小时后用水(30mL)淬灭反应。得到的混合物用二氯甲烷(30mL)萃取三次，有机相用饱和食盐水(20mL)洗两次。有机相干燥浓缩得到黄色固体化合物MC-117-5(400mg,65％)。
步骤4合成MC-117-6
化合物MC-117-5(400mg,0.662mol,1.0eq)的TFA(10mL)溶液在室温条件下反应3小时。然后反应液浓缩得到浅棕色油状化合物MC-117-6(320mg, 96％)。
步骤5合成CGT-9012
化合物MC-117-6(320mg,0.635mmol,1.0eq)用甲醇(5mL)溶解后加入碳酸钾(263mg,1.904mmol,3.0eq)。反应混合物在40度条件下反应3小时。待反应结束后反应混合物用水(20mL)稀释。得到的混合物用乙酸乙酯(20mLX3) 萃取。有机相干燥浓缩。残留物通过高效制备色谱分离纯化得到白色固体化合物 CGT-9012(92mg,30％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.5(br,1H),8.90(br,1H),7.17(t,J＝8.8 Hz,1H),7.13(dd,J＝6.0Hz,2.4Hz,1H),6.80-6.76(m,2H),6.20(t,J＝6.0Hz,1H), 3.86-3.83(m,1H),3.38-3.20(m,4H),1.87-1.79(m,3H),1.70-1.68(m,1H).
HPLC:@254nm:98.04％,@214nm:98.03％.
LCMS:M+1＝478.0
实施例16合成CGT-9013
步骤1合成MC-118-1
在20度条件下,化合物MC-101-007(500mg,1.34mol,1.0eq)，(S)-1-N-叔丁氧羰基-2-(氨基乙基)吡咯烷(500mg,2.50mmol,1.8eq)，碳酸铯(873mg, 2.68mmol,2.0eq)与四氢呋喃/水(10/10mL)的混合物搅拌反应3小时。反应结束后反应液用乙酸乙酯(50mLX2)萃取。有机相干燥浓缩后得到的残余物用通过硅胶色谱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)纯化得到白色固体化合物MC-118-1 (660mg，93％)。
步骤2合成MC-118-2
在室温条件下将5mL三氟乙酸加入到化合物MC-118-1(660mg,1.26mol,1.0 eq)二氯甲烷(10mL)溶液中。然后反应在室温条件下反应过夜。反应结束好反应液浓缩得到粗产品浅黄色固体化合物MC-118-2(800mg,三氟乙酸盐)。
步骤3合成MC-118-3
在冰浴条件下将叔丁醇(549mg，7.41mmol，10.5eq)滴加到化合物氯磺酰异氰酸酯(998mg,7.06mmol,10.0eq)二氯甲烷(10mL)溶液中。反应液冰浴条件下进行1小时后，将此反应液滴加到冰浴保护的化合物MC-118-2(300mg， 0.706mmol，1.0eq)和三乙胺(714mg，7.06mmol，10.0eq)的二氯甲烷(10mL) 溶液中。反应液冰浴保护下反应2小时。待反应结束后反应液用冷水(50mL) 淬灭稀释。然后混合物用二氯甲烷(50mLX2)萃取。有机相干燥浓缩得到浅黄色固体粗产品化合物MC-118-3(500mg,粗品)。
步骤4合成MC-118-4
在室温条件下在化合物MC-118-3(500mg,粗品)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入5mL三氟乙酸。反应液在室温下反应过夜。反应结束后反应液直接浓缩得到浅黄色油状粗产品化合物MC-118-4(400mg,三氟乙酸盐)。
步骤5合成CGT-9013
在化合物MC-118-4(400mg,三氟乙酸盐)甲醇(10mL)溶液中加入5mL 氢氧化钠(1N)溶液。反应在25度件下进行1小时。待反应结束后反应液用水 (50mL)稀释，得到的混合物用乙酸乙酯(50mL X 3)萃取。有机相干燥浓缩得到浅黄色油状，残留物通过高效制备色谱分离纯化得到白色固体化合物 CGT-9013(32mg,8％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.49(s,1H),8.86(s,1H),7.20-7.11(m,2H), 6.80-6.76(m,3H),6.19(t,J＝6.0Hz,1H),3.85-3.83(m,1H),3.38-3.19(m,4H), 1.86-1.78(m,3H),1.71-1.68(m,1H).
19F NMR(376.5MHz,DMSO-d6)δ-117.89,-118.40
HPLC:@254nm:99.48％,@214nm:99.14％.
LCMS:M-1＝478.0
实施例17合成CGT-9014
步骤1合成MC-123-2
在零度条件下将MsCl(139mg，1.21mmol，1.2eq)滴加到化合物MC-123-1 (430mg，1.01mmol，1.0eq)和三乙胺(614mg，6.07mmol，6.0eq)的二氯甲烷(20mL)溶液中。反应混合物在冰浴条件下反应2小时。然后反应液用冷水(30mL)稀释。得到的混合物用二氯甲烷(30mL)萃取三次。有机相用饱和食盐水(30mL)洗两次后干燥浓缩得到浅黄色固体化合物MC-123-2(400 mg,78％)。
步骤2合成CGT-9014
将碳酸钾(329mg,2.38mmol,3.0eq)加入到化合物MC-123-1(400mg, 0.79mmol,1.0eq)的甲醇(5mL)溶液中。反应混合物在40度条件下反应3小时。待反应结束后反应混合物用水(20mL)稀释。得到的混合物用乙酸乙酯(20 mLX3)萃取。有机相干燥浓缩。残留物通过高效制备色谱分离纯化得到白色固体化合物CGT-9014(101.4mg,26％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.53(br,1H),8.89(br,1H),7.18(t,J＝ 8.8Hz,1H),7.11(dd,J＝6.0Hz,2.4Hz,1H),6.80-6.76(m,1H),6.27(t,J＝6.0Hz, 1H),3.90-3.87(m,1H),3.40-3.22(m,4H),2.91(s,3H),1.97-1.70(m,4H).
19F NMR(376.5MHz,DMSO-d6):δ-117.94,-118.38.
HPLC:@254nm:99.57％,@214nm:99.58％.
LCMS:M+1＝479.0
实施例18合成CGT-9015
步骤1合成MC-124-1
在0度条件下将MsCl(0.11mL，1.41mmol，1.5eq)滴加到化合物MC-118-2 (400mg，0.94mmol，1.0eq)和三乙胺(0.65mL，4.70mmol，5.0eq)的二氯甲烷(5mL)溶液中。反应混合物在冰浴条件下反应2小时。然后反应液用冷水(50mL)稀释。得到的混合物用二氯甲烷(50mLX2)萃取，有机相干燥浓缩得到浅黄色固体粗产品化合物MC-124-1(350mg,粗品)。
步骤2合成CGT-9015
室温下在化合物MC-124-1(350mg,粗品)的甲醇(10mL)溶液中加入 5mL1N氢氧化钠溶液，反应液在25度件下反应2小时。反应结束后反应液用水 (30mL)稀释，得到的混合物用乙酸乙酯萃取(50mL X 3)。然后有机相直接干燥浓缩。得到的残留物通过高效制备色谱分离纯化得到白色固体化合物CGT-9015 (82mg,24％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(brs,1H),8.87(brs,1H),7.20-7.12(m, 2H),6.79(dd,J＝7.2Hz,3.2Hz,1H),6.28-6.25(t,J＝6.0Hz,1H),3.91-3.89(m, 1.0H),3.40-3.18(m,4H),2.91(s,3H),1.95-1.81(m,3H),1.74-1.69(m,1H).
19F NMR(376.5MHz,DMSO-d6)δ-117.85,-118.39
HPLC:@254nm:99.38％,@214nm:99.49％.
LCMS:M+1＝479.1
实施例19合成CGT-9017
化合物MC-153-1(200mg,0.33mmol,1.0eq)的TFA(2mL)和二氯甲烷(5 mL)溶液在25度条件下反应1小时后浓缩得到中间体。该中间体用四氢呋喃(5 mL)溶解后加入2N的氢氧化钠溶液(2mL)。反应混合物在室温条件下反应1 小时。待反应结束后反应混合物用水稀释。得到的混合物用乙酸乙酯(20mLX2) 萃取。有机相干燥浓缩。残留物通过高效制备色谱分离纯化得到白色固体化合物 CGT-9017(23mg,7％)。
LCMS:M+1＝478.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52(s,1H),8.90(s,1H),7.20-7.10(m, 2H),6.78-6.73(m,3H),6.40-6.37(m,1H),3.32-3.09(m,5H),2.90-2.86(m,1H), 2.55-2.53(m,1H),1.94-1.90(m,1H),1.59-1.54(m,1H).
19F NMR(376.5MHz,DMSO-d6)δ-117.72,-118.40.
实施例20合成CGT-9018
步骤1合成MC-116-1
将化合物SM1(1.61g,10.0mmol,1.0eq)，三苯基膦(2.75g,10.5,1.05eq) 和SM2(1.71g,1.71mmol,1.05eq.)溶解于干燥的四氢呋喃(50mL)中，冷却到0度滴加DEAD(1.82g,10.5mmol,1.05eq.)。混合物室温搅拌反应16小时。点板检测反应，反应结束后，反应液浓缩后得到的残余物通过硅胶色谱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)纯化得到白色固体化合物MC-116-1(2.83g,92％)。
步骤2合成MC-116-2
在室温条件下将一水合肼(0.146mL,4.71mmol,1.03eq.)加入到化合物 MC-116-1(1.4g,4.57mol,1.0eq.)乙醇(10mL)溶液中。然后反应在室温条件下反应过夜。点板检测反应，反应结束后，反应液过滤，滤液浓缩得到的残留物通过硅胶色谱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)纯化得到无色油状化合物MC-116-2 (448mg,55％)。
步骤3合成MC-116-3
将化合物MC-101-007(200mg,0.54mmol,1.0eq.)和MC-116-2(200mg,1.13 mmol,2.1eq.)溶解于四氢呋喃(10mL)中。40度反应4小时后，LCMS检测反应，反应完后，反应液浓缩得到的残留物通过硅胶色谱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)纯化得到白色固体化合物MC-116-3(280mg,83％)。
步骤4合成MC-116-4
在室温条件下在化合物MC-116-3(50mg,0.10mmol,1.0eq.)的二氯甲烷(5 mL)溶液中加入1mL三氟乙酸。反应液在室温下反应过夜。反应结束后反应液直接浓缩得到浅黄色油状粗产品化合物MC-116-4(200mg,三氟乙酸盐)。
步骤5合成MC-116-5
在冰浴条件下将叔丁醇(389mg,5.25mmol,10.5eq.)滴加到化合物氯磺酰异氰酸酯(708mg,5.0mmol,10.0eq.)二氯甲烷(5mL)溶液中。反应液冰浴条件下进行1小时后，将此反应液滴加到冰浴保护的化合物MC-116-4(200mg, 0.50mmol,1.0eq)和三乙胺(531mg,5.25mmol,10.5eq)的二氯甲烷(5mL) 溶液中。反应液冰浴保护下反应2小时。待反应结束后反应液用冷水(50mL) 淬灭稀释。然后混合物用二氯甲烷(50mL X 2)萃取。有机相干燥浓缩得到浅黄色固体粗产品化合物MC-116-5(500mg,粗品)。
步骤6合成CGT-9018
在室温条件下在化合物MC-116-5(500mg,粗品)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入2mL三氟乙酸。反应液在室温下反应2小时。反应结束后反应液直接浓缩，得到浅黄色油状粗产品化合物溶解于四氢呋喃(10mL)中加入5mL氢氧化钠(1N)溶液。反应在25度件下进行1小时。待反应结束后反应液用水(50 mL)稀释，得到的混合物用乙酸乙酯(50mL X 3)萃取。有机相干燥浓缩得到浅黄色油状，残留物通过高效制备色谱分离纯化得到白色固体化合物CGT-9018(21 mg,5％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.49(s,1H),9.78(s,1H),8.95(s,1H), 7.22-7.17(t,J＝8.8Hz,1H),7.12-7.10(m,1H),6.79-6.75(m,1H),6.10-6.54(m, 3H),3.96-3.91(t,J＝6.0Hz,2H),3.16-3.12(m,2H).
19F NMR(376.5MHz,DMSO-d6)δ-117.22,-118.20
HPLC:@254nm:98.59％,@214nm:98.59％.
LCMS:M+1＝454.1。
实施例21合成CGT-9201
步骤1合成CGT-9201-1
室温下将碳酸铯(880.4mg,2.68mmol,2.0eq)加入到化合物MC-101-007 (500mg,1.34mmol,1.0eq)，N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺(428.8mg,2.0mmol,2.0eq) 的四氢呋喃/水(5/1mL)的溶液中。反应在20℃条件下搅拌0.5小时。在反应液中加入水(10mL)，得到的混合物用乙酸乙酯(25mL*3)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL*2)洗涤，干燥过滤浓缩。得到的残余物用硅胶色谱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/3)的方法纯化得到黄色固体化合物CGT-9201-1(517mg,收率79.3％)。
步骤2合成CGT-9201-2
在室温下将3mL三氟乙酸加入的化合物CGT-9201-1(570mg,1.17mmol,1.0 eq)的二氯甲烷(20mL)溶液中。反应在室温进行1小时,反应液用碳酸氢钠水溶液调节PH到9然后用二氯甲烷(30*2)萃取直接浓缩得到粗产品浅黄色固体化合物CGT-9201-2(325mg,收率71.9％)。
步骤3合成CGT-9201-3
将CGT-9201-2(200mg,0.52mmol)和三乙胺(263mg,2.6mmol)溶于乙醇 (10ml),搅拌5分钟.然后将化合物方酸二乙酯(105.5mg,0.62mmol)溶于乙醇 (5ml)滴加到混合物中.继续搅拌3小时最后将化合物甲胺盐酸盐(49.5mg,0.78 mmol)添加.反应继续搅拌15小时.干燥浓缩得到粗产品浅黄色油状化合物 (230mg)。
步骤4合成CGT-9201
室温下将碳酸钾(82.8mmol,0.6mmol)加入到化合物CGT-9201-3(200mg,0.40mmol))的甲醇(5mL)溶液中。反应在室温下进行3小时。待反应结束后溶剂被浓缩。残留物通过高效制备色谱分离纯化得到白色固体化合物CGT-9201 (20mg,11％).
LCMS:M+1＝468.1，470.1(LCMS:MC18-71-008-1)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,1H),8.88(s,1H),7.19(t,J＝4.4 Hz,1H)，7.12(m,1H),6.76(m,1H),6.31(t,J＝2.2Hz,1H),3.69(m,2H),3.42(m, 2H),3.14(s,3H).(HNMR:MC18-71-008-1)。
实施例22合成CGT-9030
步骤1合成MC-105-10
化合物MC-105-4(254mg,2.0mmol,1.58eq)和化合物MC-101-009(400mg,1.26mmol,1.0eq)的THF(5mL)溶液在35度条件下反应10分钟后反应完全。反应液直接浓缩。残余物通过硅胶色谱层析(EtOAc/PE＝1/3)纯化得到棕色油状化合物 MC-105-10(420mg,83％yield)。
步骤2合成CGT-9030
室温下将氢氧化钠(56mg,1.44mmol,8.0eq)加入到化合物MC-105-10(71.7 mg,0.18mmol,1.0eq)四氢呋喃(3mL)和水(1mL)的溶液中。反应在室温下反应1小时。反应结束后反应液用25mL水稀释，得到的混合物用乙酸乙酯(25 mL×3)萃取。有机相干燥浓缩后残留物通过高效制备色谱分离纯化得到白色固体化合物CGT-9030(21mg,27％yield)。
LCMS:M+1＝373.1。
实施例23合成CGT-9031
步骤1合成MC-164A-7
将化合物MC-101-018(227mg,0.70mmol,1.0eq.)，MC-164A-2(260mg,1.88 mmol,2.7eq.)和三乙胺(425mg,4.20,6.0eq.)溶解于四氢呋喃(20mL)中。 40度反应4小时后，LCMS检测反应，反应完后，反应液浓缩得到的残留物通过硅胶色谱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)纯化得到淡黄色固体化合物MC-164A-7 (170mg，58％)。
步骤2合成CGT-9031
在室温条件下将化合物MC-164A-7(170mg,0.41mmol,1.0eq)溶解于四氢呋喃(10mL)中加入5mL氢氧化钠(1N)溶液。室温反应1小时。待反应结束后反应液用水稀释，得到的混合物用乙酸乙酯萃取。有机相干燥浓缩得到浅黄色油状，残留物通过高效制备色谱分离纯化得到浅黄色固体化合物CGT-9031(69 mg,43％收率)。
LC-MS:M+1＝389.1。
实施例24合成CGT-9032
步骤1合成MC-164B-15
将化合物MC-101-013(195mg,0.54mmol,1.0eq.)，MC-164B-2(200mg,1.45 mmol,2.7eq.)和三乙胺(328mg,3.24,6.0eq.)溶解于四氢呋喃(20mL)中。40度反应5小时后，LCMS检测反应，反应完后，反应液浓缩得到的残留物通过硅胶色谱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)纯化得到淡黄色固体化合物MC-164B-15(195mg，80％)。
步骤2合成CGT-9032
在室温条件下将化合物MC-164B-15(195mg,0.43mmol,1.0eq)溶解于四氢呋喃(10mL)中加入5mL氢氧化钠(1N)溶液。室温反应1小时。待反应结束后反应液用水稀释，得到的混合物用乙酸乙酯萃取。有机相干燥浓缩得到浅黄色油状，残留物通过高效制备色谱分离纯化得到浅黄色固体化合物CGT-9032 (38mg,21％收率)。
LCMS:M+1＝427.1。
实施例25吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)酶活性测定
配制IDO1实验缓冲液:含400μM L-色氨酸(Cat#T8941-25G,Sigma),20 mM抗坏血酸(Cat#A4034-100G,Sigma),20μM亚甲蓝(Cat#M9140-25G,Sigma) 和1000U/ml过氧化氢酶溶解于100mM PBS缓冲液,缓冲液PH＝6.5
在98μL的IDO1实验缓冲液中加入1μL所需测定浓度的待测化合物(100X) 和1μL的100ng/μL IDO1酶(美迪西自制)。IDO1和实验缓冲液需要预热到37℃。 37℃恒温水槽中反应30min。加入50μL 30％三氯乙酸(Cat#T0699-100ML, Sigma)。52℃恒温水槽中反应30min。室温下12000g离心10min。取100μL 上清到96孔检测板中，和100μL Ehrlich’sReagent(4-二甲氨基苯甲醛(Cat# 156477-25g,Sigma))混合。用M5酶标仪在480nm测定吸光值。
数据分析
抑制率％＝(ODpositive―ODsample)/(ODpositive―ODnegative)*100％
运用软件Graphpad Prism 6并采用计算公式log(inhibitor)vs.normalizedresponse进行IC50曲线拟合并计算出IC50值，计算结果如下表1。
实施例26IDO抑制剂对Hela细胞诱导的IDO1酶活性测试
收集对数生长期Hela人***细胞(Cat#CCL-2,ATCC)，计数，调整细胞浓度至5000个每孔，将细胞接种于96孔培养板中，每孔加100μL细胞悬液。细胞在37℃，100％相对湿度，5％CO2培养箱中孵育24小时。用培养基DMEM 培养基(Cat#11995-040，GIBCO)将候选化合物及对照物稀释至所设置的作用终浓度，IFN-gamma浓度50ng/mL，一共200μL/孔换液加入到Hela细胞，复孔测试。细胞置于37℃，100％相对湿度，5％CO2培养箱中孵育48小时。取140 μL/孔细胞培养上清，检测IDO1细胞水平抑制效率。加入15μL/孔三氯乙酸。 52℃恒温水槽中反应30分钟。室温下12000g离心10分钟。取100μL/孔上清到96孔检测板中，和100μL/孔欧氏液(Ehrlich’s Reagent,4-二甲氨基苯甲醛(Cat#156477-25g,Sigma))混合用M5酶标仪在480nm测定吸光值。
数据分析
抑制率＝(ODpositive―ODsample)/(ODpositive―ODnegative)*100％
运用软件Graphpad Prism 6并采用计算公式log(inhibitor)vs. normalizedresponse–variable slope进行IC50曲线拟合并计算出IC50值。
在下面的表1中，提供了实施例1-24提供的化合物的IDO和Hela细胞IC50 数据，计算结果如下表1。
表1各化合物的酶抑制活性数据及Hela细胞抑制活性数据
由如上表1的数据可以看出，本发明提供的化合物均具有优异的酶学及细胞学IDO抑制活性。
实施例26药物渗透性能检测
本发明采用MDCKII-hMDR1细胞单层模型对实施例1-24提供的化合物以及对照化合物CGT-9002的双向跨膜转运及外排特性进行评估。其中CGT-9002对应的结构式为如下式A化合物，其中R1为NH2，R2为Br，R3为F。
细胞培养：试验过程中将MDCKII-hMDR1细胞培养于高糖DMEM培养液 (Hyclone)中，培养液中含有10％胎牛血清(GIBCO)和青链霉素(各100单位/mL)，细胞在37℃，含5％CO2的培养箱中进行培养。
转运实验开始前，首先用预热的HBSS缓冲液(137mM NaCl，4.17mM NaHCO3，0.34mM Na2HPO4，5.37mM KCl，0.44mM KH2PO4，1.26mM CaCl2，0.49mM MgCl2， 0.41mMMgSO4，5.55mM D-Glucose，10mM HEPES，pH 7.4)将MDCKII-hMDR1 细胞单层洗3次，并置于37℃条件下孵育30分钟，然后用细胞电阻仪 (Millicell-ERS2)测定TEER值来确认细胞单层的完整性和紧密型。
转运实验中，将MDCKII-hMDR1细胞以1x 105个/孔的密度接种于12孔 Transwell培养板(Corning Costar，货号#3401，1.12cm2，0.4μm孔径)的滤膜上，接种后的MDCKII-hMDR1细胞将于5天后形成完整的细胞单层，包括P-gp 外排转运体表达和跨上皮细胞电阻(TEER)形成。期间每隔一天更换一次培养液， Transwell滤膜的顶侧(Apical Side，A)和基底侧(Basolateral Side，B)的培养液容量分别为0.5mL和1.5mL。当将Transwell滤膜A侧或者B侧的HBSS缓冲液替换为测试化合物后，转运实验即已开始，最后经过在37℃下孵育2小时，转运实验即终止。
在Transwell滤膜的两侧各取出50μL样品溶液加入100μL含有内标化合(tolbutamide)的乙腈并混匀，对于需要稀释的样品(如10倍稀释)，取5μL 样品溶液稀释与45μL HBSS缓冲液中，加入100μL含有内标化合物的乙腈并混匀，然后以13000rpm，4℃离心10min，最后吸取10μL上清液用于LC-MS/MS 样品分析。对于每一个化合物，A→B和B→A方向的转运实验均为三复管，即n ＝3。
LC-MS/MS样品分析
样品分析通过高效液相色谱，高效液相色谱***通过串联与API4000三重四级质谱(Applied Biosystems)相连接，其中API4000三重四级质谱配备了一个电喷雾离子化(ESI)源。超纯度氮气用作气帘气、GAS1、辅助气(GAS2)及碰撞气。数据通过Analyst 1.5软件进行采集。
数据分析：
表观渗透系数(Papp)通过化合物透过MDCKII-hMDR1细胞单层的速度来计算，其数值大小与该化合物在体内的吸收相关，通过LC-MS/MS方法测定A侧和B侧的化合物浓度后，按照下列公式计算A→B或B→A方向的Papp 值：Papp(A→B)or Papp(B→A)＝(dQ/dt)/(A*C0)＝(C2h*V)/(t*A*C0)
上述公式中，dQ/dt为渗透速率，即在dt时间内透过的化合物量，C0为给药侧的药物初始浓度，A为细胞单层的表面积即膜面积。
跨膜转运通透速度的判断标准如下：
低通透：Papp(A→B)<1x 10-6cm/s
中通透：Papp(A→B)1-10x 10-6cm/s
高通透：Papp(A→B)>10x 10-6cm/s
在获得化合物的Papp(A→B)和Papp(B→A)值后，化合物的外排比(Efflux Ratio， ER)即可通过下列公式计算得到：
Efflux Ratio(ER)＝Papp(B→A)/Papp(A→B)
当外排比≥2时，可认为该化合物为外排转运体的底物。
实验结果
试验统计结果如下表2。
表2本发明实施例1-24提供的化合物的细胞转运试验结果统计情况
根据如上表2提供的数据可以看出，本发明部分实施例化合物明显优于参照化合物(CGT-9002)，具有良好的渗透性，不仅能满足药物吸收的要求，而且能将足够的药物送达至靶器官，除了穿越脂质层的简单被动扩散外，P-糖蛋白在将药物选择性的累积并分布在靶器官方面发挥了重要的作用。
以上描述了本发明的基本原理和具体实施方式，但是本发明不受上述实施例的限制，在不脱离本发明宗旨的前提下，本行业技术人员可以对其进行各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明要保护的范围内。

Claims (10)

1.一种用作IDO抑制剂的1，2，5-噁二唑衍生物或其药学上可接受的盐，其结构如下式Ⅰ所示：
其中，R1和R2独立地选自氢、卤素、氰基、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C1-C10卤代烷基、取代或未取代的C1-C10羟烷基、或取代或未取代的C1-C10烷氧基；
R为-X-Z-A，所述X选自氧原子或亚甲基；
Z选自共价键或下列二价基团：取代或未取代的C1-C4亚烷基、酰亚胺基、取代或未取代的C1-C4亚烷氧基、或取代或未取代的C1-C4亚烷氨基；
A选自取代或未取代的C3-C14的杂环烷基、取代或未取代的C3-C14的杂芳基、或Q-NH(SO2)NH2，其中Q选自C2-C6亚烷基；
且当Z为亚甲基时，A选自取代或未取代的C3-C14的杂环烷基、取代或未取代的C3-C14的杂芳基。
2.如权利要求1所述的用作IDO抑制剂的1，2，5-噁二唑衍生物或其药学上可接受的盐，
所述R1和R2独立选自卤素、氰基、C5-C7环烷基或C1-C4烷氧基；
X为亚甲基，
Z选自亚甲基、酰亚胺基、亚甲氧基、或亚甲氨基；
A选自取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的吡唑-4-基、取代或未取代的1-甲基吡唑-4-基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的吡啶酮基、或取代或未取代的环丁-3-烯-1，2-二酮基。
3.如权利要求1所述的用作IDO抑制剂的1，2，5-噁二唑衍生物或其药学上可接受的盐，选自如下结构的化合物：
。
4.如权利要求1所述的用作IDO抑制剂的1，2，5-噁二唑衍生物或其药学上可接受的盐，其结构如下式Ⅹ所示：
R1和R2独立地选自氢、卤素、氰基、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C1-C10卤代烷基、取代或未取代的C1-C10羟烷基、或取代或未取代的C1-C10烷氧基；
A选自取代或未取代的C5-C7的杂环烷基，其中取代基为-(SO2)NH2、或-(SO2)CH3。
5.如权利要求4所述的用作IDO抑制剂的1，2，5-噁二唑衍生物或其药学上可接受的盐，选自如下结构的化合物：
6.如权利要求1所述的用作IDO抑制剂的1，2，5-噁二唑衍生物或其药学上可接受的盐，其结构如下式Ⅺ所示：
7.一种制备式Ⅰ所示化合物的方法，其包括如下步骤：
(a)I-A和I-B在Cs2CO3催化作用下反应生成化合物I-C；
(b)化合物I-C在碱性条件下去保护生成相应氨肟化合物I-D。
8.一种药物组合物，其含有一种或多种如上权利要求1-6中任一项所述的用作IDO抑制剂的1，2，5-噁二唑衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分，和至少一种药学上可接受的载体组合。
9.一种如权利要求1-6中任一项所述用作IDO抑制剂的1，2，5-噁二唑衍生物或其药学上可接受的盐或含有它们任一种的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制患者的免疫抑制。
10.如权利要求8所述的用途，所述药物用于治疗癌症、病毒感染、抑郁症、神经变性病症、创伤、年龄相关的白内障、器官移植排斥、自身免疫疾病、黑素瘤、肥胖症或缺血症；
优选地，所述药物中还包括抗病毒剂、化疗剂或其它抗癌剂、免疫促进剂、免疫抑制剂、辐射、抗肿瘤和抗病毒疫苗、细胞因子疗法和/或酪氨酸激酶抑制剂。
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