RU2744975C2 - Фенилатное производное, получение и фармацевтическая композиция и применение - Google Patents

Фенилатное производное, получение и фармацевтическая композиция и применение Download PDF

Info

Publication number
RU2744975C2
RU2744975C2 RU2018145534A RU2018145534A RU2744975C2 RU 2744975 C2 RU2744975 C2 RU 2744975C2 RU 2018145534 A RU2018145534 A RU 2018145534A RU 2018145534 A RU2018145534 A RU 2018145534A RU 2744975 C2 RU2744975 C2 RU 2744975C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
substituted
pharmaceutically acceptable
bromo
stereoisomer
acceptable salt
Prior art date
Application number
RU2018145534A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018145534A3 (ru
RU2018145534A (ru
Inventor
Чжицян ФЫН
Сяогуан Чэнь
Ян Ян
Чуань ЧЖОУ
Фанфан ЛАЙ
Мин ЦЗИ
Сяофэн ЦЗИНЬ
Нина СЮЭ
И Чжэн
Хао ЧЭНЬ
Лин ЛИ
Original Assignee
Инститьют Оф Материя Медика, Чайниз Экедеми Оф Медикал Сайенсез
Тяньцзинь Чейз Сан Фармасьютикал Ко., Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Инститьют Оф Материя Медика, Чайниз Экедеми Оф Медикал Сайенсез, Тяньцзинь Чейз Сан Фармасьютикал Ко., Лтд filed Critical Инститьют Оф Материя Медика, Чайниз Экедеми Оф Медикал Сайенсез
Publication of RU2018145534A3 publication Critical patent/RU2018145534A3/ru
Publication of RU2018145534A publication Critical patent/RU2018145534A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2744975C2 publication Critical patent/RU2744975C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
    • C07C17/14—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms in the side-chain of aromatic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/263—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/12—Formation of amino and carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/36—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/18—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having nitrogen atoms of hydroxylamino groups further bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/02—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from isocyanates with formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
    • C07C275/16—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/05—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Abstract

Настоящее изобретение относится к вариантам фенилатного производного или его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера, способного ингибировать активность передачи сигнала PD-1/PD-L1, к способу его получения, к содержащей его фармацевтической композиции и к его применению. Один из вариантов фенилатного производного имеет формулу (I)
Figure 00000069
(I),
где R1 выбирают из
Figure 00000070
и
Figure 00000071
; R2 выбирают из незамещенного или замещенного С1-С8-алифатического гидрокарбила, в случае замещения заместитель выбирают из карбамоила (-CONH2) и гидроксикарбамоила (-CONHOH); R3 выбирают из замещенного насыщенного С1-С8-алкиламино, замещенного N-содержащего С3-С6-гетероцикл-1-ила, где каждый является моно- или ди-замещенным заместителем(ями), выбранным(и) из гидрокси, ацетиламино, уреидо (-NH(C=O)NH2), гидроксиформила (-COOH); Х выбирают из хлора. 5 н. и 14 з.п. ф-лы, 1 табл., 17 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение раскрывает фенилатное производное, способ его получения и фармацевтическую композицию и их применения. Конкретно изобретение относится к фенилатным производным, представленным формулой (I), их фармацевтически приемлемым солям, их стереоизомерам, способу их получения, фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько таких соединений, и применениям соединений при лечении заболеваний, связанных с сигнальными путями PD-1/PD-L1, таких как раковые заболевания, инфекционные болезни и аутоиммунные заболевания.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
С углублением изучения раковой иммунологии обнаружено, что микроокружение опухоли может защищать опухолевые клетки от узнавания и уничтожения иммунной системой человека. Иммунный побег опухолевых клеток играет очень важную роль в появлении и развитии опухоли. В 2013 Science magazine назвал иммунотерапию опухолей первым из десяти последних достижений, снова делая иммунотерапию «центром» в области лечения рака. Активация или ингибирование иммунных клеток регулируется положительными и отрицательными сигналами, причем сигнал 1 программируемой гибели клеток (PD-1)/лиганд PD-1 (PD-L1) является отрицательным иммунным регуляторным сигналом, который ингибирует иммунную активность опухольспецифических CD8+ Т-клеток и опосредует иммунный побег.
Опухолевые клетки ускользают от иммунной системы путем связывания лиганда программируемой гибели клеток (PD-L1) на своей поверхности с белком PD-1 Т-клеток. Микроокружение опухоли вызывает высокую экспрессию молекул PD-1 в инфильтрирующих Т-клетках, и опухолевые клетки в высокой степени экспрессируют PD-1-лиганды PD-L1 и PD-L2, что приводит к непрерывной активации пути PD-1 в микроокружении опухоли. Ингибированные Т-клетки не могут найти опухоль, так что они не могут передать сигнал иммунной системе для нападения и уничтожения опухолевых клеток. PD-1-Антитело против PD-1 или PD-L1 блокирует этот путь путем препятствования связыванию двух белков и частично восстанавливает функцию Т-клеток, давая им возможность убивать опухолевые клетки.
Иммунотерапия на основе PD-1/PD-L1 является новым поколением высокоспецифической иммунотерапии, имеющей целью использование собственной иммунной системы организма для борьбы с опухолями. Она имеет потенциал для лечения многих типов опухолей путем блокады пути передачи сигнала PD-1/PD-L1 для индукции апоптоза. В последнее время ряд удивительных исследований подтвердил, что антитела, ингибирующие PD-1/PD-L1, имеют сильную противоопухолевую активность против ряда опухолей, которая на первый взгляд особенно привлекательна. С 4 сентября 2014 Keytruda® (пембролизумаб) от Merck, США, становится первым одобренным FDA моноклональным антителом к PD-1 для лечения пациентов с запущенной или неоперабельной меланомой, которые не реагировали на другие лекарственные средства. В настоящее время MSD исследует возможности Keytruda в отношении более 30 различных типов рака, включая различные типы рака крови, рака легких, рака молочной железы, рака мочевого пузыря, рака желудка и рака головы и шеи. Фармацевтический гигант Bristol-Myers Squibb 22 декабря 2014 выступил с инициативой по получению ускоренного разрешения Управления по продовольствию и медикаментам США (FDA). Его противораковое иммунотерапевтическое лекарственное средство ниволумаб описывается под товарным знаком Opdivo для лечения пациентов с неоперабельной или метастастатической меланомой, которые не реагируют на другие лекарственные средства, и оно является в реестре в США вторым ингибитором PD-1 после Keytruda от MSD. FDA 4 марта 2015 одобрило ниволумаб для лечения метастатического плоскоклеточного немелкоклеточного рака легких, который прогрессирует во время химиотерапии на основе платины или после химиотерапии. Согласно исследованию фазы Ib KEYNOTE-028 лечения солидных опухолей Keytruda (пембролизумаб), опубликованному MSD, лечение Keytruda достигает в целом степени ответа на лечение (ORR) 28% у 25 пациентов с мезотелиомой плевры (PM). А 48% пациентов имеют устойчивое заболевание, и уровень контроля заболевания достигает 76%. Пациенты с запущенной лимфомой Ходжкина (HL), которые не отвечали на лечение какими-либо одобренными лекарственными средствами, были способны достигнуть полной ремиссии после получения лечения Keytruda от MSD и Opdvio от Bristol-Myers. В 2015 на Ежегодной конференции AACR Leisha A. Emens, MD, PhD, ассоциированный профессор онколог в Центре онкологии Johns Hopkins Kimmel, сообщил, что моноклональное антитело к PD-L1 от Roche MPDL3280A имеет длительное действие при запущенном трижды негативном раке молочной железы.
Иммунотерапия опухолей считается революцией в лечении рака после таргетной противоопухолевой терапии. Однако терапевтическое лекарственное средство на основе моноклональных антител имеет свои собственные недостатки: оно легко разлагается протеазами, так как оно неустойчиво в организме, и его нельзя принимать перорально; оно легко вызывает иммунную перекрестную реакцию; качество продукта затруднительно контролировать и производственная технология высокая; затруднительны получение больших количеств и очистка и высока стоимость; его неудобно использовать, и его можно только инъецировать или капать. Поэтому более хорошим выбором для иммунотерапии являются низкомолекулярные ингибиторы взаимодействия PD-1/PD-L1.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Технической проблемой, которую решает настоящее изобретение, является предоставление фенилатного производного структурной формулы (I), которое ингибирует взаимодействие PD-1/PD-L1, и его стереоизомера и его фармацевтически приемлемой соли, и способа его получения, и их лекарственных композиций, и их применение при предупреждении или лечении заболевания, связанного с путем передачи сигнала PD-1/PD-L1.
Figure 00000001
(I)
Ниже приводятся технические решения, предлагаемые настоящим изобретением для того, чтобы решить указанную выше техническую проблему.
Первый аспект технического решения относится к фенилатному производному формулы (I), его стереоизомеру и его фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000001
(I)
в которой
R1 выбирают из
Figure 00000002
и
Figure 00000003
;
R2 выбирают из незамещенного или замещенного С1-С8-алифатического гидрокарбонила, когда в случае замещения заместитель выбирают из фтора, хлора, брома, иода, циано, трифторметила, гидрокси, С1-С5-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино, ацетиламино (CH3CONH-), метансульфонила (-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), гидроксикарбамоила (-CONHOH);
R3 выбирают из замещенного насыщенного С1-С8-алкиламино, замещенного ненасыщенного С2-С6-алкиламино, замещенного N-содержащего С2-С6-гетероцикл-1-ила, где каждый является моно-, ди-, три- или тетразамещенным заместителем(ями), выбранным(и) из водорода, фтора, хлора, брома, иода, гидрокси, С1-С5-алкила, С1-С5-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино, ацетиламино, циано, уреидо (-NH(C=O)NH2), гуанидино (-NH(C=NH)NH2), уреидоамино (-NH-NH(C=O)NH2), гуанидиноамино (-NH-NH(C=NH)NH2), сульфониламино (-NHSO3H), сульфамоила (-SO2NH2), метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8-алкоксилкарбонила, сульфгидрила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила,
Figure 00000004
,
Figure 00000005
и
Figure 00000006
;
Х выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, иода, С1-С4-алкила, этенила, трифторметила, метокси.
Предпочтительными являются фенилатные производные, их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли, когда соединение представлено формулой (IA)
Figure 00000007
,
(IA)
в которой
R2 выбирают из незамещенного или замещенного С1-С8-алифатического гидрокарбонила, когда в случае замещения заместитель выбирают из галогена, циано, трифторметила, гидрокси, С1-С5-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино, ацетиламино, метансульфонила (-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), гидроксикарбамоила (-CONHOH);
R3 выбирают из замещенного насыщенного С1-С8-алкиламино, замещенного ненасыщенного С2-С8-алкиламино, замещенного N-содержащего С2-С6-гетероцикл-1-ила, где каждый является моно-, ди-, три- или тетразамещенным заместителем(ями), выбранным(и) из водорода, фтора, хлора, брома, иода, гидрокси, С1-С5-алкила, С1-С5-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино, ацетиламино, циано, уреидо (-NH(C=O)NH2), гуанидино (-NH(C=NH)NH2), уреидоамино (-NH-NH(C=O)NH2), гуанидиноамино (-NH-NH(C=NH)NH2), сульфониламино (-NHSO3H), сульфамоила (-SO2NH2), метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8-алкоксилкарбонила, сульфгидрила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила,
Figure 00000004
,
Figure 00000005
и
Figure 00000006
;
Х выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, иода, С1-С4-алкила, этенила, трифторметила, метокси.
Предпочтительными являются фенилатные производные, их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли, когда соединение представлено формулой (IA-1)
Figure 00000008
,
(IA-1)
в которой
R3 выбирают из замещенного насыщенного С1-С8-алкиламино, замещенного ненасыщенного С2-С6-алкиламино, замещенного N-содержащего С2-С6-гетероцикл-1-ила, где каждый является моно-, ди-, три- или тетразамещенным заместителем(ями), выбранным(и) из водорода, фтора, хлора, брома, иода, гидрокси, С1-С5-алкила, С1-С5-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино, ацетиламино, циано, уреидо (-NH(C=O)NH2), гуанидино (-NH(C=NH)NH2), уреидоамино (-NH-NH(C=O)NH2), гуанидиноамино (-NH-NH(C=NH)NH2), сульфониламино (-NHSO3H), сульфамоила (-SO2NH2), метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8-алкоксилкарбонила, сульфгидрила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила,
Figure 00000004
,
Figure 00000005
и
Figure 00000006
;
Х выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, иода, С1-С4-алкила, этенила, трифторметила и метокси.
Предпочтительными являются фенилатные производные, их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли, когда соединение представлено формулой (IA-2)
Figure 00000009
,
(IA-2)
в которой
R3 выбирают из замещенного насыщенного С1-С8-алкиламино, замещенного ненасыщенного С2-С6-алкиламино, замещенного N-содержащего С2-С6-гетероцикл-1-ила, где каждый является моно-, ди-, три- или тетразамещенным заместителем(ями), выбранным(и) из водорода, фтора, хлора, брома, иода, гидрокси, С1-С5-алкила, С1-С5-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино, ацетиламино, циано, уреидо (-NH(C=O)NH2), гуанидино (-NH(C=NH)NH2), уреидоамино (-NH-NH(C=O)NH2), гуанидиноамино (-NH-NH(C=NH)NH2), сульфониламино (-NHSO3H), сульфамоила (-SO2NH2), метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8-алкоксилкарбонила, сульфгидрила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила,
Figure 00000004
,
Figure 00000005
и
Figure 00000006
;
Х выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, иода, С1-С4-алкила, этенила, трифторметила и метокси.
Предпочтительными являются фенилатные производные, их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли, когда соединение представлено формулой (IA-3)
Figure 00000010
,
(IA-3)
в которой
R3 выбирают из замещенного насыщенного С1-С8-алкиламино, замещенного ненасыщенного С2-С6-алкиламино, замещенного N-содержащего С2-С6-гетероцикл-1-ила, где каждый является моно-, ди-, три- или тетразамещенным заместителем(ями), выбранным(и) из водорода, фтора, хлора, брома, иода, гидрокси, С1-С5-алкила, С1-С5-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино, ацетиламино, циано, уреидо (-NH(C=O)NH2), гуанидино (-NH(C=NH)NH2), уреидоамино (-NH-NH(C=O)NH2), гуанидиноамино (-NH-NH(C=NH)NH2), сульфониламино (-NHSO3H), сульфамоила (-SO2NH2), метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8-алкоксилкарбонила, сульфгидрила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила,
Figure 00000004
,
Figure 00000005
и
Figure 00000006
;
Х выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, иода, С1-С4-алкила, этенила, трифторметила и метокси.
Предпочтительными являются фенилатные производные, их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли, когда соединение представлено формулой (IA-4)
Figure 00000011
,
(IA-4)
в которой
R3 выбирают из замещенного насыщенного С1-С8-алкиламино, замещенного ненасыщенного С2-С6-алкиламино, замещенного N-содержащего С2-С6-гетероцикл-1-ила, где каждый является моно-, ди-, три- или тетразамещенным заместителем(ями), выбранным(и) из водорода, фтора, хлора, брома, иода, гидрокси, С1-С5-алкила, С1-С5-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино, ацетиламино, циано, уреидо (-NH(C=O)NH2), гуанидино (-NH(C=NH)NH2), уреидоамино (-NH-NH(C=O)NH2), гуанидиноамино (-NH-NH(C=NH)NH2), сульфониламино (-NHSO3H), сульфамоила (-SO2NH2), метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8-алкоксилкарбонила, сульфгидрила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила,
Figure 00000004
,
Figure 00000005
и
Figure 00000006
;
Х выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, иода, С1-С4-алкила, этенила, трифторметила и метокси.
Предпочтительными являются фенилатные производные, их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли, когда соединение представлено формулой (IA-5)
Figure 00000012
,
(IA-5)
в которой
R3 выбирают из замещенного насыщенного С1-С8-алкиламино, замещенного ненасыщенного С2-С6-алкиламино, замещенного N-содержащего С2-С6-гетероцикл-1-ила, где каждый является моно-, ди-, три- или тетразамещенным заместителем(ями), выбранным(и) из водорода, фтора, хлора, брома, иода, гидрокси, С1-С5-алкила, С1-С5-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино, ацетиламино, циано, уреидо (-NH(C=O)NH2), гуанидино (-NH(C=NH)NH2), уреидоамино (-NH-NH(C=O)NH2), гуанидиноамино (-NH-NH(C=NH)NH2), сульфониламино (-NHSO3H), сульфамоила (-SO2NH2), метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8-алкоксилкарбонила, сульфгидрила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила,
Figure 00000004
,
Figure 00000005
и
Figure 00000006
;
Х выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, иода, С1-С4-алкила, этенила, трифторметила и метокси.
Предпочтительными являются фенилатные производные, их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли, когда соединение представлено формулой (IВ)
Figure 00000013
,
(IB)
в которой
R2 выбирают из незамещенного или замещенного С1-С8-алифатического гидрокарбонила, когда в случае замещения заместитель выбирают из галогена, циано, трифторметила, гидрокси, С1-С5-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино, ацетиламино, метансульфонила (-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), гидроксикарбамоила (-CONHOH);
R3 выбирают из замещенного насыщенного С1-С8-алкиламино, замещенного ненасыщенного С2-С6-алкиламино, замещенного N-содержащего С2-С6-гетероцикл-1-ила, где каждый является моно-, ди-, три- или тетразамещенным заместителем(ями), выбранным(и) из водорода, фтора, хлора, брома, иода, гидрокси, С1-С5-алкила, С1-С5-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино, ацетиламино, циано, уреидо (-NH(C=O)NH2), гуанидино (-NH(C=NH)NH2), уреидоамино (-NH-NH(C=O)NH2), гуанидиноамино (-NH-NH(C=NH)NH2), сульфониламино (-NHSO3H), сульфамоила (-SO2NH2), метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8-алкоксилкарбонила, сульфгидрила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила,
Figure 00000004
,
Figure 00000005
и
Figure 00000006
;
Х выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, иода, С1-С4-алкила, этенила, трифторметила и метокси.
Предпочтительными являются фенилатные производные, их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли, когда соединение представлено формулой (IВ-1)
Figure 00000014
,
(IB-1)
в которой
R3 выбирают из замещенного насыщенного С1-С8-алкиламино, замещенного ненасыщенного С2-С6-алкиламино, замещенного N-содержащего С2-С6-гетероцикл-1-ила, где каждый является моно-, ди-, три- или тетразамещенным заместителем(ями), выбранным(и) из водорода, фтора, хлора, брома, иода, гидрокси, С1-С5-алкила, С1-С5-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино, ацетиламино, циано, уреидо (-NH(C=O)NH2), гуанидино (-NH(C=NH)NH2), уреидоамино (-NH-NH(C=O)NH2), гуанидиноамино (-NH-NH(C=NH)NH2), сульфониламино (-NHSO3H), сульфамоила (-SO2NH2), метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8-алкоксилкарбонила, сульфгидрила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила,
Figure 00000004
,
Figure 00000005
и
Figure 00000006
;
Х выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, иода, С1-С4-алкила, этенила, трифторметила и метокси.
Предпочтительными являются фенилатные производные, их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли, когда соединение представлено формулой (IВ-2)
Figure 00000015
,
(IB-2)
в которой
R3 выбирают из замещенного насыщенного С1-С8-алкиламино, замещенного ненасыщенного С2-С6-алкиламино, замещенного N-содержащего С2-С6-гетероцикл-1-ила, где каждый является моно-, ди-, три- или тетразамещенным заместителем(ями), выбранным(и) из водорода, фтора, хлора, брома, иода, гидрокси, С1-С5-алкила, С1-С5-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино, ацетиламино, циано, уреидо (-NH(C=O)NH2), гуанидино (-NH(C=NH)NH2), уреидоамино (-NH-NH(C=O)NH2), гуанидиноамино (-NH-NH(C=NH)NH2), сульфониламино (-NHSO3H), сульфамоила (-SO2NH2), метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8-алкоксилкарбонила, сульфгидрила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила,
Figure 00000004
,
Figure 00000005
и
Figure 00000006
;
Х выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, иода, С1-С4-алкила, этенила, трифторметила и метокси.
Предпочтительными являются фенилатные производные, их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли, когда соединение представлено формулой (IВ-3)
Figure 00000016
,
(IB-3)
в которой
R3 выбирают из замещенного насыщенного С1-С8-алкиламино, замещенного ненасыщенного С2-С6-алкиламино, замещенного N-содержащего С2-С6-гетероцикл-1-ила, где каждый является моно-, ди-, три- или тетразамещенным заместителем(ями), выбранным(и) из водорода, фтора, хлора, брома, иода, гидрокси, С1-С5-алкила, С1-С5-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино, ацетиламино, циано, уреидо (-NH(C=O)NH2), гуанидино (-NH(C=NH)NH2), уреидоамино (-NH-NH(C=O)NH2), гуанидиноамино (-NH-NH(C=NH)NH2), сульфониламино (-NHSO3H), сульфамоила (-SO2NH2), метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8-алкоксилкарбонила, сульфгидрила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила,
Figure 00000004
,
Figure 00000005
и
Figure 00000006
;
Х выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, иода, С1-С4-алкила, этенила, трифторметила и метокси.
Предпочтительными являются фенилатные производные, их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли, когда соединение представлено формулой (IВ-4)
Figure 00000017
,
(IB-4)
в которой
R3 выбирают из замещенного насыщенного С1-С8-алкиламино, замещенного ненасыщенного С2-С6-алкиламино, замещенного N-содержащего С2-С6-гетероцикл-1-ила, где каждый является моно-, ди-, три- или тетразамещенным заместителем(ями), выбранным(и) из водорода, фтора, хлора, брома, иода, гидрокси, С1-С5-алкила, С1-С5-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино, ацетиламино, циано, уреидо (-NH(C=O)NH2), гуанидино (-NH(C=NH)NH2), уреидоамино (-NH-NH(C=O)NH2), гуанидиноамино (-NH-NH(C=NH)NH2), сульфониламино (-NHSO3H), сульфамоила (-SO2NH2), метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8-алкоксилкарбонила, сульфгидрила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила,
Figure 00000004
,
Figure 00000005
и
Figure 00000006
;
Х выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, иода, С1-С4-алкила, этенила, трифторметила и метокси.
Предпочтительными являются фенилатные производные, их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли, когда соединение представлено формулой (IВ-5)
Figure 00000018
,
(IB-5)
в которой
R3 выбирают из замещенного насыщенного С1-С8-алкиламино, замещенного ненасыщенного С2-С6-алкиламино, замещенного N-содержащего С2-С6-гетероцикл-1-ила, где каждый является моно-, ди-, три- или тетразамещенным заместителем(ями), выбранным(и) из водорода, фтора, хлора, брома, иода, гидрокси, С1-С5-алкила, С1-С5-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино, ацетиламино, циано, уреидо (-NH(C=O)NH2), гуанидино (-NH(C=NH)NH2), уреидоамино (-NH-NH(C=O)NH2), гуанидиноамино (-NH-NH(C=NH)NH2), сульфониламино (-NHSO3H), сульфамоила (-SO2NH2), метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8-алкоксилкарбонила, сульфгидрила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила,
Figure 00000004
,
Figure 00000005
и
Figure 00000006
;
Х выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, иода, С1-С4-алкила, этенила, трифторметила и метокси.
Наиболее предпочтительные соединения выбирают из соединений, перечисленных далее:
(S)-N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(карбамоилметокси)бензил)серин
Figure 00000019
;
гидрохлорид N-ацетиламиноэтил-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-метоксибензиламина
Figure 00000020
;
N-ацетиламиноэтил-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-аллилоксибензиламин
Figure 00000021
;
N-ацетиламиноэтил-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(проп-2-инилокси)бензиламин
Figure 00000022
;
N-ацетиламиноэтил-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(циклопропилметокси)бензиламин
Figure 00000023
;
N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(N,N-диметилкарбамоилметокси)бензил)серин
Figure 00000024
;
N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(3-метилбут-2-енилокси)бензил)серин
Figure 00000025
;
N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(циклопропилметокси)бензил)треонин
Figure 00000026
;
2-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(циклопропилметокси)бензиламино)-3-гидроксипропанамид
Figure 00000027
;
N-ацетиламиноэтил-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(циклопропилметокси)бензиламин
Figure 00000028
;
N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(циклопропилметокси)бензил)цитруллин
Figure 00000029
;
N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(N-метокси-N-метилкарбамоилметокси)бензил)серин
Figure 00000030
;
N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(2-морфолино-2-оксоэтокси)бензил)серин
Figure 00000031
;
(S)-N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(циклопропилметокси)бензил)серин
Figure 00000032
;
(S)-N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(N-гидроксикарбамоилметокси)бензил)пипеколиновая кислота
Figure 00000033
;
(S,S)-N-(4-(2-бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-5-хлор-2-(карбамоилметокси)бензил)-4-гидроксипролин
Figure 00000034
;
(S,S)-N-(4-(2-бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-5-хлор-2-(циклопропилметокси)бензил)-4-гидроксипролин
Figure 00000035
.
Фармацевтически приемлемая соль включает соль, образованную с неорганической кислотой, соль, образованную с органической кислотой, соль с ионом щелочного металла, соль с ионом щелочноземельного металла или соль, образованную с органическим основанием, которое дает физиологически приемлемый катион, и аммониевую соль.
Указанную неорганическую кислоту выбирают из хлороводородной кислоты, бромоводородной кислоты, фосфорной кислоты или серной кислоты; указанную органическую кислоту выбирают из метансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, трифторуксусной кислоты, лимонной кислоты, малеиновой кислоты, винной кислоты, фумаровой кислоты или молочной кислоты; указанный ион щелочного металла выбирают из иона лития, иона натрия, иона калия; указанный ион щелочноземельного металла выбирают из иона кальция, иона магния; указанное органическое основание, которое дает физиологически приемлемый катион, выбирают из метиламина, диметиламина, триметиламина, пиперидина, морфолина или трис(2-гидроксиэтил)амина.
Второй аспект настоящего изобретения относится к способу получения соединений первого аспекта.
Способ получения соединений формулы (I) согласно их структуре подразделяется на пять стадий.
Figure 00000036
(а) 2-Бром-3-иодтолуол 1 и бензолбороновую кислоту или замещенную бензолбороновую кислоту или бензиловый эфир борной кислоты или замещенный бензиловый эфир борной кислоты как исходные материалы вводят во взаимодействие в реакции сочетания по Судзуки, и получают промежуточное соединение 2;
(b) промежуточное соединение 2 как исходный материал подвергают бромированию по метильной группе с помощью реагента бромирования, и получают бромсодержащее промежуточное соединение 3;
(с) промежуточное соединение 3 как исходный материал вводят во взаимодействие с замещенным 2.4-дигидрокси-Х-замещенным бензальдегидом в щелочной среде, и получают промежуточное соединение 4 простой бензилариловый эфир;
(d) промежуточное соединение 4 как исходный материал вводят во взаимодействие с галогенидом в щелочной среде, и получают промежуточное соединение 5;
(е) содержащее альдегидную группу промежуточное соединение 5 как исходный материал конденсируют с содержащим аминогруппу или иминогруппу HR3, и полученный продукт восстанавливают, получая целевое соединение I.
Каждый из R1, R2, R3 и X имеет значения, описанные в первом аспекте.
Кроме того, исходные материалы и промежуточные соединения в указанной выше реакции получаются легко, и каждая стадия реакции может быть легко выполнена согласно описанию в литературе или специалистом в данной области техники обычным методом органической химии. Соединение формулы I может существовать в сольватированной или несольватированной формах, и кристаллизация из различных растворителей может привести к различным сольватам. Фармацевтически приемлемые соли соединения формулы I включают соли присоединения различных кислот, такие как соли присоединения следующих неорганических или органических кислот: хлороводородной кислоты, бромоводородной кислоты, фосфорной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, трифторуксусной кислоты, лимонной кислоты, малеиновой кислоты, винной кислоты, фумаровой кислоты, молочной кислоты. Фармацевтически приемлемые соли соединения формулы I также включают соли различных щелочных металлов, такие как литиевые, натриевые, калиевые соли; соли различных щелочноземельных металлов, такие как кальциевые, магниевые соли, и соли аммония; и соли различных органических оснований, которые дают физиологически приемлемые катионы, такие как соли метиламина, диметиламина, триметиламина, пиперидина, морфолина, и соли трис(2-гидроксиэтил)амина. Все эти соли в объеме изобретения можно получить обычными способами. Во время получения соединений формулы (I) и их сольватов или солей в различных условиях кристаллизации может иметь место поликристалличность или эвтектика.
Третий аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, включающей фенилатное производное по первому аспекту настоящего изобретения и его стереоизомер и его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей соединение по изобретению в качестве активного ингредиента. Фармацевтическую композицию можно получить согласно способам, известным в технике. Любую лекарственную форму, подходящую для применения человеком или животным, можно получить в твердой или жидкой форме, объединяя соединение по изобретению с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами и/или адъювантами. Содержание соединения по настоящему изобретению в его фармацевтической композиции обычно составляет от 0,1 до 95 мас.%.
Соединение по настоящему изобретению или фармацевтическую композицию, содержащую такое соединение, можно вводить в стандартной лекарственной форме энтеральным или парентеральным путем, таким как пероральный, внутривенный, внутримышечный, подкожный, назальный пути, через слизистую оболочку полости рта, глаза, легкие и дыхательные пути, кожу, влагалище, прямую кишку и т.д..
Лекарственная форма может представлять собой жидкую лекарственную форму, твердую лекарственную форму или полутвердую лекарственную форму. Жидкие лекарственные формы могут представлять собой раствор (включая раствор и коллоидный раствор), эмульсию (включая тип м/в, тип в/м и двойную эмульсию), суспензию, инъекцию (включая водную инъекцию, инъекцию из порошка и инфузию), глазные капли, капли в нос, лосьоны, линименты и т.д.; твердые лекарственные формы могут представлять собой таблетки, диспергируемые таблетки, жевательные таблетки, шипучие таблетки, таблетки, диспергируемые в полости рта), капсулы (включая твердые капсулы, мягкме капсулы, энтеросолюбильные капсулы), гранулы, порошки, пилюли, dropping pills, суппозитории, пленки, пэтчи, газовые (порошковые) спреи, спреи и т.д.; полутвердые лекарственные формы могут представлять собой мази, гели, пасты и т.д..
Соединения по настоящему изобретению могут быть введены в состав обычных препаратов, а также препаратов с пролонгированным высвобождением, препаратов с регулируемым высвобождением, таргетных препаратов и различных систем доставки микрочастицами.
Для того, чтобы сформировать таблетки с соединением по настоящему изобретению, можно широко использовать различные эксципиенты, известные в технике, включая разбавители, связующие, смачиватели, вещества, способствующие распадаемости таблеток, лубриканты и глиданты. Разбавитель может представлять собой крахмал, декстрин, сахарозу, глюкозу, лактозу, маннит, сорбит, ксилит, микрокристаллическую целлюлозу, сульфат кальция, гидрофосфат кальция, карбонат кальция и т.д.; смачиватель может представялть собой воду, этанол или изопропанол и т.д.; связующее может представлять собой крахмальный сироп, декстрин, сироп, мед, раствор глюкозы, микрокристаллическую целлюлозу, смолу акации, желатин, карбоксиметилцеллюллозу натрия, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, акриловую смолу, карбомер, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и т.д.; вещества, способствующие распадаемости, могут представлять собой сухой крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, сшитый поливинилпирролидон, кроскармелозу натрия, карбоксиметилкрахмал натрия, гидрокарбонат натрия и лимонную кислоту, полиоксиэтиленсорбитановый эфир жирной кислоты, додецилсульфонат натрия и т.д.; лубрикант и глидант могут представлять собой тальк, диоксид кремния, стеарат, винную кислоту, жидкий парафин, полиэтиленгликоль и т.д..
Таблетки также могут быть получены как таблетки с покрытием, такие как таблетки с сахарным покрытием, таблетки с пленочным покрытием, таблетки с энтеросолюбильным покрытием, или как двухслойные таблетки и многослойные таблетки.
Для того, чтобы получить стандартную дозу в виде капсулы, активный ингредиент соединение по настоящему изобретению можно смешать с разбавителем, глидантом, и смесь можно непосредственно поместить в твердую или мягкую капсулу. Активный ингредиент также можно включить в гранулу или пилюлю с разбавителем, связующим, веществом, способствующим распадаемости, и затем поместить в твердую или мягкую капсулу. Различные разбавители, связующие, смачиватели, вещества, способствующие распадаемости, и глиданты для получения таблеток с соединением по изобретению также можно использовать для получения капсул с соединением по изобретению.
Для того чтобы подготовить соединение по изобретению для инъекции, можно использовать в качестве растворителя воду, этанол, изопропанол, пропиленгликоль или их смесь. Кроме того, можно добавить солюбилизатор, сорастворитель, регулятор рН и регулятор осмотического давления, которые обычно используют в технике. Солюбилизатором или сорастворителем может являться полоксамер, лецитин, гидроксипропил-β-циклодекстрин и т.д.; регулятор рН может представлять соой фосфат, ацетат, хлороводородную кислоту, гидроксид натрия и т.д.; регулятором осмотического давления может являться хлорид натрия, маннит, глюкоза, фосфат, ацетат и т.д.. Для получения лиофилизированного порошка для инъекции также можно добавлять маннит, глюкозу и т.п. в качестве наполнителя для лиофилизации.
Кроме того, в фармацевтические препараты при необходимости также могут быть добавлены красители, консерванты, отдушки, корригенты или другие добавки.
Соединение или фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить любым известным способом введения с целью введения и усиления терапевтического действия.
Дозировка соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению может быть введена в широком интервале, в зависимости от характера и тяжести заболевания, которое предупреждают или от которого лечат, индивидуального состояния пациента или животного, пути введения и лекарственной формы и т.д.. Как правило, подходящая суточная доза соединения по изобретению будет колебаться от 0,001 до 150 мг/кг массы тела, предпочтительно от 0,01 до 100 мг/кг массы тела. Вышеуказанные дозировки могут вводиться в однократной дозе или в разделенных дозах, в зависимости от клинического опыта врача и схемы приема, включая применение других терапевтических средств.
Соединения или композиции по изобретению можно вводить одни или в комбинации с другими терапевтическими или симптоматическими средствами. Когда соединение по настоящему изобретению действует синергично с другими терапевтическими средствами, его дозировку следует отрегулировать в соответствии с фактической ситуацией.
Четвертый аспект настоящего изобретения относится к фенилатному производному или его стереоизомеру или его фармацевтически приемлемой соли, которые используют для получения лекарственного средства, применимого для предупреждения и/или лечения заболевания, ассоциированного с путем передачи сигнала PD-1/PD-L1.
Заболевание, ассоциированное с путем передачи сигнала PD-1/PD-L1, выбирают из рака, инфекционных заболеваний и аутоиммунных заболеваний. Рак выбирают из рака кожи, рака легких, опухоли мочевых путей, гематологической опухоли, рака молочной железы, глиомы, опухоли пищеварительной системы, опухоли репродуктивной системы, лимфомы, опухоли нервной системы, опухоли головного мозга, рака головы и шеи. Инфекционное заболевание выбирают из бактериальной инфекции и вирусной инфекции. Аутоиммунное заболевание выбирают из органоспецифического аутоиммунного заболевания, системного аутоиммунного заболевания, причем органоспецифическое аутоиммунное заболевание включает хронический лимфоцитарный тиреоидит, гипертиреоидизм, инсулинозависимый сахарный диабет, тяжелую псевдопаралитическую миастению, неспецифический язвенный колит, злокачественную анемию с хроническим атрофическим гастритом, легочный геморрагический синдром с нефритом, первичный билиарный цирроз, цереброспинальную форму рассеянного склероза и острый идиопатический полиневрит. И системные аутоиммунные заболевания включают ревматоидный артрит, системную красную волчанку, системный васкулит, склеродерму, пузырчатку, дерматомиозит, смешанное заболевание соединительной ткани, аутоиммунную гемолитическую анемию.
ПОЛЕЗНЫЕ ТЕХНИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ
Соединения по настоящему изобретению имеют высокую ингибирующую активность в отношении взаимодействия PD-1/PD-L1 и относительно хорошую растворимость. Они имеют очень хорошую способность связывать белок PD-L1. Эти соединения также имеют способность облегчать ингибирование IFN-γ PD-L1. Фармакодинамические исследования in vivo показывают, что соединения могут существенно ингибировать рост подкожных опухолей как по объему опухоли, так и по массе. Число лимфоцитов в крови и селезенке мышей может явно возрасти.
ПРИМЕРЫ
Изобретение дополнительно поясняется следующими далее примерами; однако изобретение не ограничивается пояснительными примерами, приведенными в настоящем описании ниже.
Измерительный прибор. Спектроскопию ядерного магнитного резонанса выполняют с использованием спектрометра ядерного магнитного резонанса Vaariaan Mercury 300. Масс-спектрометрию выполняют с использованием масс-спектрометра ZAD-2F и масс-спектрометра VG300.
Пример 1. (S)-N-(4-(2-Бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(карбамоилметокси)бензил)серин
Figure 00000019
(1) 2-Бром-3-фенилтолуол.
В 50-мл колбу при перемешивании загружают 2-бром-3-иодтолуол (350 мг) и смесь диоксан/вода. Раствор барботируют аргоном в течение 10 мин для удаления растворенного кислорода. Затем последовательно добавляют фенилбороновую кислоту (172,65 мг), карбонат цезия (961,2 мг) и трифенилфосфинпалладий (40,91 мг). Смесь перемешивают в течение 12 час при 80-100°С под аргоном. Реакцию останавливают. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтруют через диатомовую землю. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и экстрагируют водой и этилацетатом три раза. Органическую фазу объединяют, промывают крепким рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Органический слой фильтруют и упаривают в вакууме досуха. Сырой остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир), и получают бесцветное масло (221 мг). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6), δ 7,49-7,29 (м, 7H, Ar-H), 7,14 (д, 1H, Ar-H), 2,42 (с, 3H, Ar-CH3).
(2) 2-Бром-3-(бромметил)-1,1'-бифенил
Взвешивают 2-бром-3-фенилтолуол (234 мг) и растворяют в 20 мл CCl4 в 100-мл колбе. К этому раствору при перемешивании добавляют NBS (178 мг). Смесь нагревают до 80°С и кипятят с обратным холодильником. Затем добавляют бензоилпероксид (4 мг), и через 2 часа снова добавляют бензоилпероксид (4 мг), и реакцию продолжают еще в течение 2 час. Реакцию останавливают. После охлаждения до комнатной температуры смесь гасят водой и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают крепким рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Органический слой фильтруют и упаривают в вакууме досуха, и получают желтое масло (192 мг), которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
(3) 4-(2-Бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-гидроксибензальдегид
Взвешивают 2,4-дигидрокси-5-хлорбензальдегид (73,94 мг) и растворяют в 6 мл безводного ацетонитрила В 50-мл колбе, и затем добавляют гидрокарбонат натрия (98,88 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение 40 мин к реакционной смеси постепенно, по каплям, при постоянном давлении в капельной воронке добавляют 2-бром-3-фенилбензилбромид (192 мг, растворенные в 8 мл ДМФА), и греют при кипячении с обратным холодильником до завершения реакции. После охлаждения до комнатной температуры смесь экстрагируют водой и этилацетатом. Органическую фазу промывают крепким рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия, затем фильтруют и упаривают в вакууме досуха. Сырой остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают 4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-гидроксибензальдегид (152 мг) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ 11,18 (с, 1H, -OH), 10,09 (с, 1H, -CHO), 7,74 (с, 1H, -ArH), 7,66 (д, 1H, -ArH), 7,57 (т, 1H, -ArH), 7,51 (м, 2H, -ArH), 7,46 (д, 1H, -ArH), 7,42 (д, 3H, -ArH), 6,85 (с, 1H, -ArH), 5,37 (с, 2H, -CH2-).
(4) 4-(2-Бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(карбамоилметокси)бензальдегид
В 50-мл колбе 4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-гидроксибензальдегид (100 мг) растворяют в 6 мл ДМФА, и затем добавляют карбонат цезия (127,53 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин добавляют по каплям раствор 2-бромацетамида (68,25 мг) в ДМФА (4 мл). После перемешивания смеси при 80°С в течение 2 час реакцию останавливают. После охлаждения до комнатной температуры смесь экстрагируют водой и этилацетатом. Органическую фазу промывают крепким рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия, затем фильтруют и упаривают в вакууме досуха. Сырой остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают белое твердое вещество (60 мг). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-6d) δ 10,28 (с, 1H, -CHO), 7,74 (с, 1H, -ArH), 7,72-7,63 (м, 2H, -ArH), 7,58-7,36 (м, 8H, -ArH, -CONH2), 7,11 (с, 1H, -ArH), 5,44 (с, 2H, -CH2-), 4,75 (с, 2H, -CH2-). MС (FAB): 476 (М+1).
(5) (S)-N-(4-(2-Бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(карбамоилметокси)бензил)серин
4-(2-Бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(карбамоилметокси)бензальдегид (80 мг) растворяют в 5 мл ДМФА, и затем добавляют этиловый эфир серина (49 мг) и ледяную уксусную кислоту (57 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 мин добавляют цианоборогидрид натрия (25 мг), и смесь перемешивают при 25°С в течение 14 час. Реакцию останавливают. Смесь экстрагируют водой и этилацетатом. Органическую фазу промывают крепким рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия, затем фильтруют и упаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в этаноле и кипятят с обратным холодильником до завершения реакции. Смесь упаривают в вакууме досуха. Сырой остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают этил-(S)-N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(карбамоилметокси)бензил)серинат (70 мг) в виде бледно-желтого масла. Затем это масло растворяют в смеси метанол/Н2О (4 мл/1 мл), и добавляют моногидрат гидроксида лития (20 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 час к смеси на ледяной бане добавляют несколько капель уксусной кислоты для доведения рН до кислотного. Смесь упаривают в вакууме, и получают (S)-N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(карбамоилметокси)бензил)серин (45 мг) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,03 (с, 1H, -ArH), 7,62 (д, J=6,7 Hz, 1H, -ArH), 7,56-7,35 (м, 9H, -ArH, -CONH2), 7,00 (с, 1H, -ArH), 5,32 (с, 2H, -CH2-), 4,60 (м, 2H, -CH2-), 4,03 (м, 2H, -CH2-), 3,78-3,56 (м, 3H, -CH2-, -CH-). MС (FAB): 565 (М+1).
Пример 2. Гидрохлорид N-ацетиламиноэтил-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-метоксибензиламина
Figure 00000020
(1) 4-(2-Бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-метоксибензальдегид
Взвешивают 4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-гидроксибензальдегид (100 мг, 0,24 ммоль) и растворяют в 5 мл безводного ТГФ, и затем добавляют карбонат цезия (93,4 мг, 0,29 ммоль). После перемешивания смеси в течение 15 мин на ледяной бане под аргоном добавляют иодметан (110 мкл, 1,8 ммоль). Реакционную смесь приводят к комнатной температуре, реакцию продолжают в течение 3 час, и затем смесь экстрагируют этилацетатом и водой три раза. Органические фазы объединяют, промывают крепким рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Сырой остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают белое твердое вещество (78,2 мг). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,13 (с, 1H, -CHO), 7,66 (с, 1H, -ArH), 7,51 (с, 1H, -ArH), 7,44 (к, 3H, -ArH), 7,39 (с, 1H, -ArH), 7.36 (с, 2H, -ArH), 7,34 (с, 1H, -ArH), 7,06 (с, 1H, -ArH), 5,44 (с, 2H, -CH2-), 3,97 (с, 3H, -OCH3).
(2) Гидрохлорид N-ацетиламиноэтил-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-метоксибензиламина
4-(2-Бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-метоксибензальдегид (50 мг, 0,116 ммоль) растворяют в 5 мл ДМФА, и затем добавляют N-(2-амипоэтил)ацетамид (35,54 мг, 0,348 ммоль), и добавляют по каплям ледяную уксусную кислоту (42,11 мг, 0,696 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 мин добавляют цианоборогидрид натрия (18 мг, 0,29 ммоль), и смесь перемешивают при 25°С в течение 14 час. Реакцию останавливают. Смесь экстрагируют водой и этилацетатом. Органическую фазу промывают крепким рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия, затем фильтруют и упаривают в вакууме досуха. Сырой остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают вязкий продукт. Добавляют 10 мл насыщенного раствора HCl в метаноле и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь упаривают в вакууме досуха, промывают диэтиловым эфиром, и получают порошок бледно-желтого твердого вещества (28 мг). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 9,31 (с, 1H, HCl), 9,04 (с, 1H, -NH-), 8,33 (с, 1H, -CONH-), 7,61 (м, 2H, -ArH), 7,48 (с, 1H, -ArH), 7,42 (м, 2H, -ArH), 7,37 (м, 1H, -ArH), 7,33 (м, 3H, -ArH), 6,95 (с, 1H, -ArH), 5,32 (с, 2H, -CH2-), 3,98 (с, 2H, -CH2-), 3,85 (с, 3H, -OCH3), 3,16 (м, 2H, -CH2-), 2,86 (м, 2H, -CH2-), 1,78 (с, 3H, -COCH3). MС (FAB): 517 (М).
Пример 3. N-Ацетиламиноэтил-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-аллилоксибензиламин
Figure 00000021
Процедура такая же, как в примере 1, за исключением того, что вместо 2-бромацетамида используют 3-бромпроп-1-ен, вместо этилового эфира серина используют N-(2-аминоэтил)ацетамид, и получают белое твердое вещество. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 8,10 (с, 1H, -CONH-), 7,61 (д, 1H, -ArH), 7,54 (д, 1H, -ArH), 7,51- 7,46 (м, 1H, -ArH), 7,43 (д, 2H, -ArH), 7,39 (д, 1H, -ArH), 7,35 (с, 2H, -ArH), 7,33 (с, 1H, -ArH), 6,95 (с, 1H, -ArH), 6,04 (м, 1H, -CH=), 5,39 (д, 1H, =CH2), 5,31 (с, 2H, -CH2-), 5,24 (д, 1H, =CH2), 4,68 (д, 2H, -CH2-), 3,98 (с, 2H, -CH2-), 2,85 (т, 2H, -CH2-), 1,79 (с, 3H, -COCH3). MS (FAB): 545 (М+1).
Пример 4. N-Ацетиламиноэтил-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(проп-2-инилокси)бензиламин
Figure 00000022
Процедура такая же, как в примере 1, за исключением того, что вместо 2-бромацетамида используют 3-бромпроп-1-ин, и вместо этилового эфира серина используют N-(2-аминоэтил)ацетамид, и получают белое твердое вещество. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 8,50 (с, 1H, -NH-), 8,08 (т, 1H, -CONH-), 7,63 (дд, 1H, -ArH), 7,57 (с, 1H, -ArH), 7,49 (т, 1H, -ArH), 7,44 (м, 1H, -ArH), 7,42 (с, 1H, -ArH), 7,41-7,37 (м, 1H, -ArH), 7,36 (м, 2H, -ArH), 7,34 (к, 1H, -ArH), 7,09 (с, 1H, -ArH), 5,31 (с, 2H, -CH2-), 4,93 (д, 2H, -CH2-), 3,95 (с, 2H, -CH2-), 3,59 (т, 1H, CH), 3,27-3,28 (м, 2H, -CH2-), 2,83 (м, 2H, -CH2-), 1,79 (с, 3H, -COCH3). MС (FAB): 543 (М+1).
Пример 5. N-Ацетиламиноэтил-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(циклопропилметокси)бензиламин
Figure 00000023
Процедура такая же, как в примере 1, за исключением того, что вместо 2-бромацетамида используют (бромметил)циклопропан, и вместо этилового эфира серина используют N-(2-аминоэтил)ацетамид, и получают белое твердое вещество. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 8,06 (с, 1H, -CONH-), 7,59 (м, 1H, -ArH), 7,51-7,46 (м, 2H, -ArH), 7,43 (м, 2H, -ArH), 7,40 (с, 1H, -ArH), 7,34 (м, 3H, -ArH), 6,91 (д, 1H, -ArH), 5,36-5,26 (м, 2H, -CH2-), 3,94-3,88 (м, 2H, -CH2-), 3,29-3,19 (м, 4H, -CH2-), 2,76 (м, 2H, -CH2-), 2,34 (м, 1H, -CH2-), 2,02 (м, 1H, -CH2-), 1,78 (с, 3H, -COCH3-), 1,27-1,15 (м, 1H, -CH-), 0,53 (м, 1H, -CH2-), 0,31 (м, 1H, -CH2-). MС (FAB): 559 (М+1).
Пример 6. N-(4-(2-Бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(N,N-диметилкарбамоилметокси)бензил)серин
Figure 00000024
Процедура такая же, как в примере 1, за исключением того, что вместо 2-бромацетамида используют N,N-диметил-2-бромацетамид, и получают белое твердое вещество. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,65 (д, J=7,1 Гц, 1H, -ArH), 7,45 (ддд, J=23,8, 18,3, 6,8 Гц, 8H, -ArH), 7,03 (с, 1H, -ArH), 5,25 (д, J=42,2 Гц, 2H, -CH2-), 5,05 (с, 2H, -CH2-), 4,05 (дд, J=32,7, 13,2 Гц, 2H, -CH2-), 3,78-3,56 (м, 3H, -CH2-, -CH-), 2,99 (с, 3H, -CH3), 2,83 (с, 3H, -CH3). MС (FAB): 593 (М+1).
Пример 7. N-(4-(2-Бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(3-метилбут-2-енилокси)бензил)серин
Figure 00000025
Процедура такая же, как в примере 1, за исключением того, что вместо 2-бромацетамида используют 1-бром-3-метилбут-2-ен, и получают белое твердое вещество. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,64 (дд, J=7,7, 1,7 Гц, 1H, -ArH), 7,55-7,49 (м, 1H, -ArH), 7,49-7,45 (м, 3H, -ArH), 7,43 (дт, J=5,6, 2,3 Гц, 1H, -ArH), 7,40-7,36 (м, 3H, -ArH), 6,92 (с, 1H, -ArH), 5,46-5,40 (м, 1H, =CH), 5,33 (с, 2H, -CH2-), 4,65 (д, J=6,5 Гц, 2H, -CH2-), 3,88 (д, J=2,5 Гц, 2H, -CH2-), 3,64 (ддд, J=17,3, 11,0, 6,2 Гц, 2H, -CH2-), 3,15-3,09 (м, 1H, -CH-), 1,72 (д, J=1,0 Гц, 6H, -CH3). MС (FAB): 576 (М+1).
Пример 8. N-(4-(2-Бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(циклопропилметокси)бензил)треонин
Figure 00000037
Процедура такая же, как в примере 1, за исключением того, что вместо 2-бромацетамида используют (бромметил)циклопропан, и вместо этилового эфира серина используют этиловый эфир треонина, и получают белое твердое вещество. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,65-6,86 (м, 10H, Ar-H), 5,27 (с, 2H, CH 2), 3,90-3,81 (м, 5H, CH 2×2, CH), 2,93 (д, J=4,0 Гц, 1H, CH), 1,21 (м, 1H, CH), 1,11 (д, J=4,0 Гц, 3H, CH 3), 0,52-0,32 (м, 4H, CH 2×2). MС (FAB): 576 (М+1).
Пример 9. 2-(4-(2-Бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(циклопропилметокси)бензиламино)-3-гидроксипропанамид
Figure 00000038
Процедура такая же, как в примере 1, за исключением того, что вместо 2-бромацетамида используют (бромметил)циклопропан, и вместо этилового эфира серина используют 2-амино-3-гидроксипропанамид, и получают белое твердое вещество. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,63-6,82 (м, 12H, Ar-H, CONH 2), 5,26 (с, 2H, CH 2), 3,85 (к, 2H, J=4,0 Гц, CH 2), 3,66-3,40 (м, 4H, CH 2×2), 2,97 (с, 1H, CH), 1,17 (м, 1H, CH), 0,55-0,26 (м, 4H, CH 2×2). MС (FAB): 561 (М+1).
Пример 10. N-Ацетиламиноэтил-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(циклопропилметокси)бензиламин
Figure 00000039
Процедура такая же, как в примере 1, за исключением того, что вместо 2-бромацетамида используют (бромметил)циклопропан, и вместо этилового эфира серина используют N-(2-аминоэтил)ацетамид, и получают белое твердое вещество. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 7,78 (м, 1H, CONH), 7,62-6,80 (м, 10H, Ar-H), 5,26 (с, 2H, CH2), 3,86 (д, J=8,0 Гц, 2H, CH2), 3,61 (с, 2H, CH2), 3,10 (к, J=4,0 Гц, 2H, CH2), 2,52 (т, J=4.0 Гц, 2H, CH2), 1,75 (с, 3H, CH3), 1,17 (м, 1H, CH), 0,55-0,26 (м, 4H, CH2×2). MС (FAB): 559 (М+1).
Пример 11. N-(4-(2-Бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(циклопропилметокси)бензил)цитруллин
Figure 00000040
Процедура такая же, как в примере 1, за исключением того, что вместо 2-бромацетамида используют (бромметил)циклопропан, и вместо этилового эфира серина используют этиловый эфир цитруллина, и получают белое твердое вещество. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,58-6,73 (м, 10H, Ar-H), 5,29 (с, 1H, CONH), 5,20 (с, 2H, CH 2), 3,82 (д, J=4,0 Гц, 2H, CH 2), 3,68 (к, J=16,0 Гц, 2H, CH 2), 2,86 (к, J=8,0 Гц, 1H, CH), 1,68-1,36 (м, 4H, CH 2×2), 0,81 (м, 2H, CH 2), 1,19 (м, 1H, CH), 0,52-0,27 (м, 4H, CH 2×2). MС (FAB): 632 (М+1).
Пример 12. N-(4-(2-Бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(N-метокси-N-метилкарбамоилметокси)бензил)серин
Figure 00000041
Процедура такая же, как в примере 1, за исключением того, что вместо 2-бромацетамида используют 2-бром-N-метокси-N-метилацетамид, и получают белое твердое вещество. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 7,66 (д, J=7,3 Гц, 1H, -ArH), 7,52 (д, J=7,7 Гц, 1H, -ArH), 7,49 (с, 1H, -ArH), 7,47 (с, 1H, -ArH), 7,45 (с, 1H, -ArH), 7,43 (с, 1H, -ArH), 7,38 (д, J=6,7 Гц, 3H, -ArH), 7,14 (с, 1H, -ArH), 5,75 (д, J=0,9 Гц, 1H), 5,28 (с, 3H, -OCH3), 4,69-4,52 (м, 3H, -NCH3), 4,12 (д, J=12,5 Гц, 2H, -CH2-), 4,00 (д, J=15,7 Гц, 2H, -CH2-), 3,79 (д, J=12,4 Гц, 2H, -CH2-), 3,75 (д, J=5,5 Гц, 2H, -CH2-). MС (FAB): 609 (М+1).
Пример 13. N-(4-(2-Бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(2-морфолино-2-оксоэтокси)бензил)серин
Figure 00000042
Процедура такая же, как в примере 1, за исключением того, что вместо 2-бромацетамида используют 2-бром-1-морфолиноэтанон, и получают белое твердое вещество. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 7,65 (дд, J=7,7, 1,7 Гц, 1H, -ArH), 7,55-7,51 (м, 1H), 7,50 (с, 1H, -ArH), 7,48 (т, J=1,8 Гц, 1H, -ArH), 7,46 (к, J=1,3 Гц, 1H, -ArH), 7,45-7,41 (м, 1H, -ArH), 7,40 (д, J=1,7 Гц, 2H, -ArH), 7,38 (дк, J=4,3, 1,9 Гц, 2H, -ArH), 7,00 (с, 1H), 5,30 (с, 2H, -CH2-), 5,05 (с, 2H, -CH2-), 4,19-4,02 (м, 2H, -CH2-), 4,02-3,91 (м, 2H,-CH2-), 3,74 (дд, J=11,2, 4,5 Гц, 2H, -CH2-), 3,67 (к, J=6,7, 5,0 Гц, 2H, -CH2-), 3,62-3,58 (м, 2H, -CH2-), 3,55-3,52 (м, 2H,-CH2-), 3,25-3,21 (м, 1H,-CH-). MС (FAB): 635 (М+1).
Пример 14. (S)-N-(4-(2-Бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(циклопропилметокси)бензил)серин
Figure 00000032
Процедура такая же, как в примере 1, за исключением того, что вместо 2-бромацетамида используют (бромметил)циклопропан, и получают белое твердое вещество. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 7,68-7,58 (м, 1H, -ArH), 7,55-7,47 (м, 3H, -ArH), 7,47-7,41 (м, 2H, -ArH), 7,38 (м, 3H, -ArH), 6,93 (м, 1H, -ArH), 5,34-5,20 (м, 2H, -CH2-), 4,20-4,02 (м, 1H, -CH2-), 3,94 (м, 2H, -CH2-), 3,93-3,91 (м, 1H, -CH2-), 3,76-3,62 (м, 2H, -CH2-), 3,25-3,17 (м, 1H, -CH2-), 1,26 (м, 1H, -CH-), 0,56 (м, 1H, -CH2-), 0,42-0,28 (м, 1H, -CH2-). MС (FAB): 562 (М+1).
Пример 15. (S)-N-(4-(2-Бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(N-гидроксикарбамоилметокси)бензил)пипеколиновая кислота
Figure 00000033
Процедура такая же, как в примере 1, за исключением того, что вместо 2-бромацетамида используют 2-бром-N-гидроксиацетамид, и вместо этилового эфира серина используют (S)-этилпиперидин-2-карбоксилат, и получают белое твердое вещество. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,21 (с, 1H, -ArH), 7,81-7,32 (м, 9H, -ArH), 5,43-5,19 (с, 2H, -CH2-), 4,18-4,00 (м, 2H, -CH2-), 3,78-3,56 (м, 2H, -CH2-), 3,16 (д, J=11,0 Гц, 1H, -CH-), 2,94-2,86 (м, 1H, -CH2-), 2,28-2,22 (м, 1H, -CH2-), 1,91-1,85 (м, 2H, -CH2-), 1,56-1,40 (м, 3H, -CH2-), 1,36-1,30 (м, 1H, -CH2-). MС (FAB): 605 (М+1).
Пример 16. (S,S)-N-(4-(2-Бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-5-хлор-2-(карбамоилметокси)бензил)-4-гидроксипролин
Figure 00000034
(1) 2-Бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)толуол
Процедура такая же, как в примере 1, за исключением того, что вместо фенилбороновой кислоты используют 2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан, вместо трифенилфосфинпалладия используют [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), и вместо карбоната цезия используют карбонат калия, и получают 2-бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)толуол в виде бледно-желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ: 7,21 (д, 2H, -ArH), 7,11 (м, 1H, -ArH), 6,90 (д, 2H, -ArH), 6,86 (д, 1H, -ArH), 4,30 (м, 4H, -OCH2CH2O-), 2,48 (с, 3H, -CH3).
(2) (S,S)-N-(4-(2-Бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-5-хлор-2-(карбамоилметокси)бензил)-4-гидроксипролин
Процедура такая же, как в примере 1, за исключением того, что вместо 2-бром-3-метил-1,1'бифенила используют 2-бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)толуол, и вместо этилового эфира серина используют (S,S)-этил-4-гидроксипролинат, и получают (S,S)-N-(4-(2-бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-5-хлор-2-(карбамоилметокси)бензил)-4-гидроксипролин в виде белого твердого вещества. МС (FAB): 622 (М+1).
Пример 17. (S,S)-N-(4-(2-Бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-5-хлор-2-(циклопропилметокси)бензил)-4-гидроксипролин
Figure 00000035
(1) 2-Бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)толуол
Процедура такая же, как в примере 1, за исключением того, что вместо фенилбороновой кислоты используют 2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан, вместо трифенилфосфинпалладия используют [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), и вместо карбоната цезия используют карбонат калия, и получают 2-бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)толуол в виде бледно-желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ: 7,21 (д, 2H, -ArH), 7,11 (м, 1H, -ArH), 6,90 (д, 2H, -ArH), 6,86 (д, 1H, -ArH), 4,30 (м, 4H, -OCH2CH2O-), 2,48 (с, 3H, -CH3).
(2) (S,S)-N-(4-(2-Бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-5-хлор-2-(циклопропилметокси)бензил)-4-гидроксипролин
Процедура такая же, как в примере 1, за исключением того, что вместо 2-бром-3-метил-1,1'-бифенила используют 2-бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)толуол, вместо 2-бромацетамида используют (бромметил)циклопропан, и вместо этилового эфира серина используют (S,S)-этил-4-гидроксипролинат, и получают (S,S)-N-(4-(2-бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-5-хлор-2-(циклопропилметокси)бензил)-4-гидроксипролин в виде белого твердого вещества. МС (FAB): 646(М+1).
Фармакологические эксперименты
1. Оценка активности in vitro. Применяют набор Cisbio для анализа связывания PD-1/PD-L1 для метода детекции уровня ферментов in vitro.
Принципы и методы скрининга низкомолекулярных ингибиторов PD-1/PD-L1
1) Принцип. Белок PD-1 имеет метку HIS, и PD-1 лиганд PD-L1 имеет метку hFc. Меченное Eu анти-hFc антитело и меченное XL665 анти-HIS антитело комбинируют с вышеуказанными двумя белками соответственно. После возбуждения лазером энергия может передаваться от донора Eu к рецептору XL665, давая возможность свечения XL665. После добавления ингибиторов (соединений или антител) блокировка связывания PD-1 и PD-L1 делает расстояние между Eu и XL665 значительным, энергия не может передаваться, и XL665 не дает свечения.
2) Экспериментальный метод. Конкретным методом можно назвать набор Cisbio's PD-1/PD-L1 Kit (пункт 64CUS000C-2). Реагенты следует распределять в следующем порядке. В случае 384-луночного белого планшета для ELISA в каждую лунку добавляют 2 мкл разбавителя или целевого соединения, разведенного разбавителем, и затем добавляют 4 мкл белка PD-1 и 4 мкл белка PD-L1 на лунку и инкубируют в течение 15 мин при комнатной температуре; и добавляют 10 мкл смеси анти-Tag1-Eu3+ и анти-Tag2-XL665 на лунку, инкубируют в течение 1 часа - 4 час при комнатной температуре, и измеряют сигналы флуоресценции при 665 нм и 620 нм прибором Envison. Степень HTRF=(665 нм/620 нм) * 104. Детектируют 8-10 концентраций для каждого соединения, и вычисляют IC50 с помощью программы Graphpad.
3) Результаты скрининга приводятся в таблице 1.
Таблица 1. Оценка ингибирующей активности соединений примеров на молекулярном уровне в отношении взаимодействия между PD-1 и PD-L1
Пример IC50(M) Пример IC50(M)
1 3,12×10-7 10 1,00×10-6
2 7,32×10-7 11 1,41×10-6
3 1,26×10-7 12 1,91×10-7
4 1,80×10-6 13 4,13×10-8
5 1,15×10-6 14 4,17×10-8
6 4,25×10-8 15 1,83×10-7
7 1,82×10-8 16 1,82×10-7
8 1,02×10-8 17 4,05×10-8
9 8,16×10-8
2. Способность соединений примеров ослаблять ингибирование IFNγ лигандом PD-L1
Уровень экспрессии IFNγ может отражать пролиферативную активность Т-лимфоцитов. С использованием экстрагированных человеческих РВМС (мононуклеарные клетки периферической крови), на базе которых Т-лимфоциты могут активироваться анти-CD3/анти-CD28 антителами, добавляют лиганд PD-L1 для ингибирования Т-лимфоцитов, и исследуют способность соединений примеров ослаблять ингибирование PD-L1.
Конкретная процедура следующая. Используют раствор для выделения лимфоцитов человека DAKEWE (DKW-KLSH-0100) для экстрагирования PBMC из цельной человеческой крови, и PBMC инокулируют в 96-луночный планшет с 3×105 клетками на лунку. Соответственно добавляют белок человека PD-L1 (конечная концентрация 5 мкг/мл), анти-CD3/анти-CD28 антитело (конечная концентрация 1 мкг/мл) и пропорциональное разведение соединений примеров. Через 72 часа детектируют уровень экспрессии IFNγ в супернатанте с помощью тест-набора Cisbio IFNγ. Экспериментальные результаты показывают, что ингибирование PD-L1 уровня экспрессии IFNγ может быть частично ослаблено соединениями примеров при 10 нМ.
3. Эффективность соединений примеров in vivo
Методы фармакодинамики описаны далее.
Метод с подкожным ксенотрансплантатом опухоли следующий. Культивированные определенные опухолевые клетки получают, собирают центрифугированием, промывают стерильным физиологическим раствором два раза и затем считают. Концентрацию клеток доводят до 5×106/мл физиологическим раствором, и 0,2 мл клеточной суспензии инокулируют в правую подмышечную впадину мышей C57BL/6 или Bablc. На следующий день после инокуляции животных произвольно делят на две группы. В каждой группе находится по 6-7 мышей. После взвешивания животных дозируют один раз каждый день для контроля за размером опухоли. Когда размер опухоли достигает определенной величины, мышей взвешивают, берут кровь из глазниц мышей, и затем мышей умерщвляют путем разрыва шейных позвонков. Собирают ткань опухоли, ткань тимуса и ткань селезенки и соответственно взвешивают. Наконец, вычисляют степень ингибирования роста опухоли, и степень ингибирования роста опухоли используют для оценки уровня противоопухолевого действия.
Метод с моделью метастаза в легком B16F10 следующий. Культивированные клетки опухоли B16F10 получают и центрифугируют, промывают стерильным физиологическим раствором два раза и затем считают. Концентрацию клеток доводят до 2,5×106/мл физиологическим раствором. Инъецируют 0,2 мл клеток мышам C57BL/6 через хвостовую вену, и опухолевые клетки будут накапливаться в легких мышей. На следующий день после инокуляции животных произвольно делят на две группы. В каждой группе находится по 6-7 мышей. После взвешивания животных дозируют один раз каждый день. Через 3 недели мышей взвешивают и умерщвляют, ткань легких собирают и взвешивают, и после фиксирования в жидкости Буэна считают число опухолей легких. Наконец вычисляют степень ингибирования роста опухоли, и степень ингибирования роста опухоли используют для оценки уровня противоопухолевого действия.
Метод с моделью гидроторакса легких при раке Льюиса следующий. Подкожную опухоль ксенотрансплантата рака легких Льюиса гомогенизируют и промывают два раза стерильным физиологическим раствором два раза, и концентрацию клеток доводят до 2,5×105/мл физиологическим раствором. Инъецируют 0,2 мл клеток мышам C57BL/6 в полость грудной клетки. На следующий день после инокуляции животных произвольно делят на две группы. В каждой группе находится по 6-7 мышей. После взвешивания животных дозируют один раз каждый день. Животных умерщвляют, когда масса животных в контрольной группе внезапно падает. Жидкость из полости грудной клетки извлекают шприцем, и регистрируют объем жидкости.
При исследовании механизма на вышеописанных моделях для измерения общей доли Т-клеток различных типов приспосабливают метод проточной цитометрии. Конкретные стадии следующие. Образцы сначала обрабатывают. Для ткани крови берут кровь из глазной орбиты. Используют лизат красных клеток для извлечения красных кровяных клеток, и затем для промывки используют PBS буфер. После промывки клетки собирают. В случае опухоли и селезенки ткани измельчают гомогенизатором, затем разбавляют PBS буфером и затем фильтруют через сито 300 меш. После подсчета клеток для каждого образца 1×106 клеток добавляют в пробирку Эппендорфа и окрашивают для антитела подачи. После инкубации в течение 1 часа на льду каждый образец промывают 2 раза PBS буфером. Популяцию клеток анализируют прибором проточным цитометром VERSE от BD Company. Общее число клеток в ткани опухоли составляет 1×105, и общее число клеток в тканях крови и селезенки составляет 1×104. После проточной цитометрии анализируют отношение Т-клеток к общему числу клеток.
(1) Модель с подкожным ксенотрансплантатом высокометастатической меланомы B16F10. В случае высокометастатической меланомы B16F10 соединения примеров могут существенно ингибировать рост подкожной опухоли относительно объема или массы опухоли.
Из анализа механизма следует, что соединения примеров могут повышать пропорцию опухольинфильтрирующих лимфоцитов и пропорцию лимфоцитов в селезенке.
(2) Модель метастазов высокометастатической меланомы B16F10 в легких
В случае моделей метаститического рака легких с высокометастатической меланомой B16F10 соединения примеров могут существенно ингибировать ряд метастазов легких.
Из анализа механизма следует, что соединения примеров могут повышать процент лимфоцитов в мышиной крови.
(3) Модель с подкожным ксенотрансплантатом рака молочной железы ЕМТ6 у мышей
В случае модели с подкожным ксенотрансплантатом рака молочной железы ЕМТ6 у мышей соединения примеров оказывают некоторое ингибирующее действие на рак молочной железы ЕМТ6 у мышей, и комбинация соединений примеров и СТХ может существенно повысить степень ингибирования СТХ роста опухоли.
(4) Модель гидроторакса при раке легких Льюиса
Соединения примеров оказывают существенное ингибирующее действие на модели гидроторакса при раке легких Льюиса и могут снизить коэффициент состояния гидроторакса.
(5) Модель с подкожным ксенотрансплантатом рака толстой кишки МС38 у мышей
В случае модели с подкожным ксенотрансплантатом рака толстой кишки МС38 у мышей соединения примеров оказывают существенное ингибирующее действие на рак толстой кишки МС38 у мышей и в комбинации с СТХ оказывают синергетическое противоопухолевое действие на этот рак.
4. Взаимодействие соединение примера/антитело к PD-L1 с белком PD-L1 проверяли с помощью Biacore
1) Принцип эксперимента
Поверхностный плазмон является видом электромагнитной волны металла, вызываемой взаимодействием фотона и электрона при свободном колебании. Поверхностный плазмонный резонанс (ППР) является оптическим феноменом, который происходит на поверхности двух видов сред, который может быть вызван фотоном или электроном. Феномен полного отражения света от высокоплотной среды в светорассеивающую среду будет формировать волну, нераспространяющуюся в светорассеивающую среду. Когда полная отраженная нераспространяющаяся волна соответствует плазменной волне на поверхности металла, может иметь место резонанс, энергия отраженного света снижается, и в спектре энергии отраженного света появляется резонансный пик. Такой резонанс называют поверхностным плазмонным резонансом. Угол падения при поверхностном плазмонном резонансе называют углом ППР. ППР-Биосенсор обеспечивает в реальном времени чувствительный метод детекции без меток для мониторинга взаимодействия молекул. Сенсор обнаруживает изменение угла ППР, и ППР также соответствует показателю преломления поверхности металла. Когда аналит связан на поверхности чипа, это ведет к изменению показателя преломления поверхности чипа, что ведет к изменению угла ППР. Это является базовым принципом обнаружения межмолекулярного взаимодействия ППР-биосенсором в реальном времени. В анализе взаимодействия изменение угла ППР регистрируется на сенсорной карте в реальном времени.
(2) Экспериментальные методы
Белок PD-L1 захватывают на канале чипа NTA методом поимки, и буферной системой является PBS-P+, pH 7,4, 0,01% ДМСО. Получают ряд концентраций соединений и антител к PD-L1 и для определения взаимодействия пропускают по поверхности чипа.
(3) Экспериментальные результаты
Предварительно определено, что белком, с которым связываются соединения примеров, является PD-L1. Дополнительные эксперименты с Biacore подтверждают, что соединения примеров имеют сильную способность связывать PD-L1.

Claims (97)

1. Фенилатное производное формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер:
Figure 00000043
(I),
где R1 выбирают из
Figure 00000044
и
Figure 00000045
;
R2 выбирают из незамещенного или замещенного С1-С8-алифатического гидрокарбила, в случае замещения заместитель выбирают из карбамоила (-CONH2) и гидроксикарбамоила (-CONHOH);
R3 выбирают из замещенного насыщенного С1-С8-алкиламино, замещенного N-содержащего С3-С6-гетероцикл-1-ила, где каждый является моно- или ди-замещенным заместителем(ями), выбранным(и) из гидрокси, ацетиламино, уреидо (-NH(C=O)NH2), гидроксиформила (-COOH);
Х выбирают из хлора.
2. Фенилатное производное по п.1, представленное формулой (IA), или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер:
Figure 00000046
(IA),
где R2 выбирают из незамещенного или замещенного С1-С8-алифатического гидрокарбила, когда в случае замещения заместитель выбирают из карбамоила (-CONH2) и гидроксикарбамоила (-CONHOH);
R3 выбирают из замещенного насыщенного С1-С8-алкиламино, замещенного N-содержащего С3-С6-гетероцикл-1-ила, где каждый является моно- или ди-замещенным заместителем(ями), выбранным(и) из гидрокси, ацетиламино, уреидо (-NH(C=O)NH2), гидроксиформила (-COOH);
Х выбирают из хлора.
3. Фенилатное производное по п.2, представленное формулой (IA-1), или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер:
Figure 00000047
(IA-1),
где R3 выбирают из замещенного насыщенного С1-С8-алкиламино, замещенного N-содержащего С3-С6-гетероцикл-1-ила, где каждый является моно- или ди-замещенным заместителем(ями), выбранным(и) из гидрокси, ацетиламино, уреидо (-NH(C=O)NH2), гидроксиформила (-COOH);
Х выбирают из хлора.
4. Фенилатное производное по п.2, представленное формулой (IA-2), или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер:
Figure 00000048
(IA-2),
где R3 выбирают из замещенного насыщенного С1-С8-алкиламино, замещенного N-содержащего С3-С6-гетероцикл-1-ила, где каждый является моно- или ди-замещенным заместителем(ями), выбранным(и) из гидрокси, ацетиламино, уреидо (-NH(C=O)NH2), гидроксиформила (-COOH);
Х выбирают из хлора.
5. Фенилатное производное по п.2, представленное формулой (IA-5), или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер:
Figure 00000049
(IA-5),
где R3 выбирают из замещенного насыщенного С1-С8-алкиламино, замещенного N-содержащего С3-С6-гетероцикл-1-ила, где каждый является моно- или ди-замещенным заместителем(ями), выбранным(и) из гидрокси, ацетиламино, уреидо (-NH(C=O)NH2), гидроксиформила (-COOH);
Х выбирают из хлора.
6. Фенилатное производное по п.1, представленное формулой (IВ), или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер:
Figure 00000050
(IB),
где R2 выбирают из незамещенного или замещенного С1-С8-алифатического гидрокарбила, в случае замещения заместитель выбирают из карбамоила (-CONH2) и гидроксикарбамоила (-CONHOH);
R3 выбирают из замещенного насыщенного С1-С8-алкиламино, замещенного N-содержащего С3-С6-гетероцикл-1-ила, где каждый является моно- или ди-замещенным заместителем(ями), выбранным(и) из гидрокси, ацетиламино, уреидо (-NH(C=O)NH2), гидроксиформила (-COOH);
Х выбирают из хлора.
7. Фенилатное производное по п.6, представленное формулой (IВ-1), или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер:
Figure 00000051
(IB-1),
где R3 выбирают из замещенного насыщенного С1-С8-алкиламино, замещенного N-содержащего С3-С6-гетероцикл-1-ила, где каждый является моно- или ди-замещенным заместителем(ями), выбранным(и) из гидрокси, ацетиламино, уреидо (-NH(C=O)NH2), гидроксиформила (-COOH);
Х выбирают из хлора.
8. Фенилатное производное по п.6, представленное формулой (IВ-2), или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер:
Figure 00000052
(IB-2),
где R3 выбирают из замещенного насыщенного С1-С8-алкиламино, замещенного N-содержащего С3-С6-гетероцикл-1-ила, где каждый является моно- или ди-замещенным заместителем(ями), выбранным(и) из гидрокси, ацетиламино, уреидо (-NH(C=O)NH2), гидроксиформила (-COOH);
Х выбирают из хлора.
9. Фенилатное производное по п.6, представленное формулой (IВ-5), или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер:
Figure 00000053
(IB-5),
где R3 выбирают из замещенного насыщенного С1-С8-алкиламино, замещенного N-содержащего С3-С6-гетероцикл-1-ила, где каждый является моно- или ди-замещенным заместителем(ями), выбранным(и) из гидрокси, ацетиламино, уреидо (-NH(C=O)NH2), гидроксиформила (-COOH);
Х выбирают из хлора.
10. Фенилатное производное формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер:
Figure 00000043
(I),
где R1 выбирают из
Figure 00000044
и
Figure 00000045
;
R2 выбирают из незамещенного или замещенного С1-С8-алифатического гидрокарбила, в случае замещения заместитель выбирают из карбамоила (-CONH2) и гидроксикарбамоила (-CONHOH);
R3 выбирают из
Figure 00000054
;
Х выбирают из хлора.
11. Фенилатное производное по п.10, представленное формулой (IA), или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер:
Figure 00000046
(IA),
где R2 выбирают из незамещенного или замещенного С1-С8-алифатического гидрокарбила, в случае замещения заместитель выбирают из карбамоила (-CONH2) и гидроксикарбамоила (-CONHOH);
R3 выбирают из
Figure 00000054
;
Х выбирают из хлора.
12. Фенилатное производное по п.11, представленное формулой (IA-1), или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер:
Figure 00000047
(IA-1),
где R3 выбирают из
Figure 00000054
;
Х выбирают из хлора.
13. Фенилатное производное по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, где R3 представляет собой насыщенный С1-С8-алкиламино, замещенный уреидо (-NH(C=O)NH2) и гидроксиформилом (-COOH).
14. Фенилатное производное по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, причем соединение выбирают из:
(S)-N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(карбамоилметокси)бензил)серина
Figure 00000055
;
гидрохлорида N-ацетиламиноэтил-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-метоксибензиламина
Figure 00000056
;
N-ацетиламиноэтил-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-аллилоксибензиламина
Figure 00000057
;
N-ацетиламиноэтил-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(проп-2-инилокси)бензиламина
Figure 00000058
;
N-ацетиламиноэтил-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(циклопропилметокси)бензиламина
Figure 00000059
;
N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(3-метилбут-2-енилокси)бензил)серина
Figure 00000060
;
N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(циклопропилметокси)бензил)треонина
Figure 00000061
;
N-ацетиламиноэтил-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(циклопропилметокси)бензиламина
Figure 00000062
;
N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(циклопропилметокси)бензил)цитруллина
Figure 00000063
;
(S)-N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(циклопропилметокси)бензил)серина
Figure 00000064
;
(S)-N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(N-гидроксикарбамоилметокси)бензил)пипеколиновой кислоты
Figure 00000065
;
(S,S)-N-(4-(2-бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-5-хлор-2-(карбамоилметокси)бензил)-4-гидроксипролина
Figure 00000066
;
(S,S)-N-(4-(2-бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-5-хлор-2-(циклопропилметокси)бензил)-4-гидроксипролина
Figure 00000067
.
15. Фенилатное производное по п.1 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, причем фармацевтически приемлемая соль включает соль, образованную с неорганической кислотой, соль, образованную с органической кислотой, соль с ионом щелочного металла, соль с ионом щелочноземельного металла или соль, образованную с органическим основанием, которое дает физиологически приемлемый катион, и аммониевую соль.
16. Фенилатное производное по п.15 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, причем неорганическую кислоту выбирают из хлороводородной кислоты, бромоводородной кислоты, фосфорной кислоты или серной кислоты; органическую кислоту выбирают из метансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, трифторуксусной, лимонной кислоты, малеиновой кислоты, винной кислоты, фумаровой кислоты, лимонной кислоты или молочной кислоты; ион щелочного металла выбирают из иона лития, иона натрия, иона калия; ион щелочноземельного металла выбирают из иона кальция и иона магния; и органическое основание, которое дает физиологически приемлемые катионы, выбирают из метиламина, диметиламина, триметиламина, пиперидина, морфолина или трис(2-гидроксиэтил)амина.
17. Способ получения фенилатного производного по любому из пп.1-14 или его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000068
для получения соединений формулы (I), причем согласно их структуре способ подразделяется на две стадии:
(а) 2-гидрокси-4-(2-бром-3-замещенный бензилокси)-Х-замещенный бензальдегид 1 как исходный материал вводят во взаимодействие с R2-галогенидом в щелочной среде и получают содержащее альдегидную группу промежуточное соединение 2;
(b) содержащее альдегидную группу промежуточное соединение 2 как исходный материал конденсируют с содержащим аминогруппу или иминогруппу HR3, полученный продукт восстанавливают и получают целевое соединение I;
причем каждый из R1, R2, R3 и X имеет значения, указанные в любом из пп.1-14.
18. Фармацевтическая композиция для ингибирования активности передачи сигнала PD-1/PD-L1, отличающаяся тем, что она включает фенилатное производное по любому из пп.1-16 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов,
где содержание соединения по любому из пп.1-16 или его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтической композиции составляет от 0,1 до 95 мас.%.
19. Применение фенилатного производного по любому из пп.1-16 или его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли при изготовлении лекарственного средства для ингибирования активности передачи сигнала PD-1/PD-L1.
RU2018145534A 2016-05-23 2017-05-23 Фенилатное производное, получение и фармацевтическая композиция и применение RU2744975C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610343960 2016-05-23
CN201610343960.7 2016-05-23
PCT/CN2017/085420 WO2017202276A1 (zh) 2016-05-23 2017-05-23 苯醚类衍生物、及其制法和药物组合物与用途

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018145534A3 RU2018145534A3 (ru) 2020-06-25
RU2018145534A RU2018145534A (ru) 2020-06-25
RU2744975C2 true RU2744975C2 (ru) 2021-03-17

Family

ID=60411053

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018145534A RU2744975C2 (ru) 2016-05-23 2017-05-23 Фенилатное производное, получение и фармацевтическая композиция и применение
RU2018145009A RU2743165C2 (ru) 2016-05-23 2017-05-23 Производное бензилфенилового эфира, способ его получения и его фармацевтическая композиция и применение
RU2018145296A RU2735541C2 (ru) 2016-05-23 2017-05-23 Простое эфирное производное никотинилового спирта, получение и фармацевтическая композиция и применения

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018145009A RU2743165C2 (ru) 2016-05-23 2017-05-23 Производное бензилфенилового эфира, способ его получения и его фармацевтическая композиция и применение
RU2018145296A RU2735541C2 (ru) 2016-05-23 2017-05-23 Простое эфирное производное никотинилового спирта, получение и фармацевтическая композиция и применения

Country Status (7)

Country Link
US (4) US10815208B2 (ru)
EP (4) EP3459926B1 (ru)
JP (3) JP7075928B2 (ru)
KR (3) KR102364344B1 (ru)
CN (10) CN107417506A (ru)
RU (3) RU2744975C2 (ru)
WO (5) WO2017202276A1 (ru)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10815208B2 (en) 2016-05-23 2020-10-27 Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Medical Sciences Method for preparing 2-hydroxyl-4-(2, 3-disubstituted benzyloxy)-5-substituted benzaldehyde derivative
WO2018005374A1 (en) 2016-06-27 2018-01-04 Chemocentryx, Inc. Immunomodulator compounds
CN108250159B (zh) * 2016-12-29 2023-07-11 深圳微芯生物科技股份有限公司 脲类化合物、其制备方法及其应用
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
AU2018306619B2 (en) 2017-07-28 2022-06-02 Chemocentryx, Inc. Immunomodulator compounds
AU2018313744C1 (en) 2017-08-08 2023-07-27 Chemocentryx, Inc. Macrocyclic immunomodulators
IL300572A (en) 2018-02-13 2023-04-01 Gilead Sciences Inc PD–1/PD–L1 inhibitors
EP3755311A4 (en) 2018-02-22 2021-11-10 ChemoCentryx, Inc. USEFUL INDANE-AMINES AS AN AGONISTS OF PD-L1
US20210052585A1 (en) * 2018-03-29 2021-02-25 Arbutus Biopharma Corporation Substituted 1,1'-biphenyl compounds, analogues thereof, and methods using same
JP7242702B2 (ja) 2018-04-19 2023-03-20 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
JP7388635B2 (ja) 2018-05-31 2023-11-29 小野薬品工業株式会社 免疫チェックポイント阻害薬の有効性判定バイオマーカー
TW202017569A (zh) 2018-05-31 2020-05-16 美商佩樂敦治療公司 用於抑制cd73之組合物及方法
PT3820572T (pt) 2018-07-13 2023-11-10 Gilead Sciences Inc Inibidores pd-1/pd-l1
CN109305934A (zh) * 2018-08-07 2019-02-05 成都海博锐药业有限公司 苯醚类衍生物及可药用盐、医药上的用途
CN110872275A (zh) * 2018-08-31 2020-03-10 深圳微芯生物科技股份有限公司 作为免疫调节剂的联苯化合物及其用途
TW202028212A (zh) 2018-10-11 2020-08-01 日商小野藥品工業股份有限公司 Ｓｔｉｎｇ促效化合物
AU2019366355B2 (en) 2018-10-24 2022-10-13 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
CN112876411A (zh) * 2019-02-21 2021-06-01 杭州阿诺生物医药科技有限公司 化合物及其在合成pdl1拮抗剂类药物分子中的应用
CN109761952A (zh) * 2019-02-25 2019-05-17 南方医科大学 一种含取代联苯的间苯二酚甲醚衍生物及其用途
CN111662270A (zh) * 2019-03-05 2020-09-15 中国医学科学院药物研究所 碘同位素标记苄苯醚衍生物、及其制法和药物组合物与用途
SG11202110388VA (en) 2019-03-22 2021-10-28 Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co Ltd Small-molecule inhibitor of pd-1/pd-l1, pharmaceutical composition thereof with pd-l1 antibody, and application of same
KR20220009420A (ko) 2019-05-15 2022-01-24 케모센트릭스, 인크. Pd-l1 질환의 치료를 위한 트리아릴 화합물
CN111978287A (zh) * 2019-05-23 2020-11-24 中国科学院上海有机化学研究所 一类免疫检查点小分子抑制剂及其制备方法和用途
CN112028870B (zh) * 2019-06-04 2021-11-05 中国科学院上海药物研究所 一种具有苄氧基芳环结构的化合物，其制备方法和用途
KR20220024701A (ko) 2019-06-20 2022-03-03 케모센트릭스, 인크. Pd-l1 질환의 치료를 위한 화합물
AU2020310897A1 (en) 2019-07-10 2022-01-20 Chemocentryx, Inc. Indanes as PD-L1 inhibitors
WO2021011891A1 (en) 2019-07-18 2021-01-21 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
WO2021025031A1 (ja) 2019-08-05 2021-02-11 小野薬品工業株式会社 免疫チェックポイント阻害薬の有効性判定バイオマーカー
CN110256290A (zh) * 2019-08-06 2019-09-20 宜春学院 一种4-氰基苄氧基-4′-氰基苯基醚的制备方法
WO2021047528A1 (zh) * 2019-09-09 2021-03-18 中国医学科学院药物研究所 一个烟醇醚衍生物的马来酸盐及其晶型和应用
US11866429B2 (en) 2019-10-16 2024-01-09 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl-biphenyl amines for the treatment of PD-L1 diseases
WO2021076691A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl-biphenyl amides for the treatment of pd-l1 diseases
CN111187172B (zh) * 2020-01-20 2021-10-29 中国药科大学 硝基苯醚类化合物、其制备方法和药物组合物与用途
WO2021188959A1 (en) 2020-03-20 2021-09-23 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of 4'-c-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same
CN113444075A (zh) * 2020-03-27 2021-09-28 中国医学科学院药物研究所 二氢吲哚衍生物、及其制法和药物组合物与用途
KR20220167275A (ko) 2020-04-10 2022-12-20 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 암 치료 방법
CN111333629B (zh) * 2020-04-10 2021-03-05 颜建发 苯基-1h-吡唑类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用
EP4134134A4 (en) 2020-04-10 2023-12-27 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. STING AGONIST COMPOUND
CN113563260A (zh) * 2020-04-28 2021-10-29 药康众拓(江苏)医药科技有限公司 苯甲酰胺类化合物、制备方法及用途
BR112022022335A2 (pt) 2020-05-05 2023-01-10 Teon Therapeutics Inc Moduladores de receptor canabinoide tipo 2 (cb2) e usos dos mesmos
CN114075123B (zh) * 2020-08-11 2023-06-06 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 苄胺类衍生物及其制备方法与用途
CN111943876B (zh) * 2020-09-08 2022-04-19 江苏省原子医学研究所 一种n2s2类溴代苄醚衍生物、制备方法及应用
CN113135895A (zh) * 2021-04-30 2021-07-20 中国药科大学 一种新型联苯类衍生物及其制备方法与医药用途
TW202325306A (zh) 2021-09-02 2023-07-01 美商天恩治療有限公司 改良免疫細胞之生長及功能的方法
WO2023050104A1 (zh) * 2021-09-28 2023-04-06 中国医学科学院药物研究所 二氢吲哚衍生物、及其制法和药物组合物与用途
WO2023081730A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Teon Therapeutics, Inc. 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide derivatives as cannabinoid cb2 receptor modulators for the treatment of cancer
WO2023097211A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 The University Of Southern California Methods for enhancing immune checkpoint inhibitor therapy
CN114181144B (zh) * 2021-12-06 2023-04-04 浙江工业大学 一种氟代联苯甲基间苯二酚醚类衍生物、其制备方法和应用
WO2023104744A1 (en) * 2021-12-06 2023-06-15 Helmholtz-Zentrum Dresden-Rossendorf E.V. 3-((3-([1,1'-biphenyl]-3-ylmethoxy)phenoxy)methyl)benzonitrile derivatives and the use thereof
CN114956977B (zh) * 2022-06-09 2024-03-26 朗捷睿(苏州)生物科技有限公司 一种联苯类化合物、药物组合物及其制备方法和应用
WO2024015372A1 (en) 2022-07-14 2024-01-18 Teon Therapeutics, Inc. Adenosine receptor antagonists and uses thereof
CN115417870B (zh) * 2022-09-20 2024-02-27 中国药科大学 Pd-l1＆nampt双靶点抑制剂和用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2238266C2 (ru) * 1999-03-09 2004-10-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные дифенила и лекарственное средство
CN1735408A (zh) * 2002-11-08 2006-02-15 武田药品工业株式会社 受体机能调节剂
WO2007046469A1 (ja) * 2005-10-19 2007-04-26 Jyunzi Mizuma バッテリの充電システムおよび充電方法
WO2015160641A2 (en) * 2014-04-14 2015-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4329518A (en) 1979-09-18 1982-05-11 Fmc Corporation Insecticidal [1,1'-biphenyl]-3-ylmethyl esters
ZA816442B (en) * 1980-10-02 1982-12-29 Fmc Corp Insecticidal(1,1'-biphenyl)-3-ylmethyl esters
DK0722430T3 (da) 1994-08-04 1999-06-28 Sumitomo Chemical Co Dihalogenpropenforbindelser, insekticide/acaricide midler indeholdende samme og mellemprodukter til fremstilling deraf
JP4594611B2 (ja) 2002-11-08 2010-12-08 武田薬品工業株式会社 受容体機能調節剤
MX2008011615A (es) 2006-03-14 2008-09-22 Amgen Inc Derivados de acidos carboxilicos biciclicos utiles para tratar trastornos metabolicos.
CA2745356C (en) * 2008-12-05 2016-12-20 Astellas Pharma Inc. 2h-chromene compound and derivative thereof
CN101735408B (zh) 2010-01-18 2011-12-21 中国海洋石油总公司 一种高装饰性醇酸-有机硅丙烯酸复合水性树脂
WO2013126428A1 (en) * 2012-02-21 2013-08-29 Allergan, Inc. Phenoxy derivatives as sphingosine 1-phosphate (s1p) receptor modulators
MX2016000675A (es) * 2013-07-18 2016-05-10 Novartis Ag Derivados de amino-metil-biarilo como inhibidores del factor de complemento d y usos de los mismos.
CA2923184A1 (en) 2013-09-04 2015-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
CN103787902B (zh) * 2014-02-17 2016-08-17 华东理工大学 苄基取代的苯胺类化合物及其应用
US10815208B2 (en) 2016-05-23 2020-10-27 Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Medical Sciences Method for preparing 2-hydroxyl-4-(2, 3-disubstituted benzyloxy)-5-substituted benzaldehyde derivative

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2238266C2 (ru) * 1999-03-09 2004-10-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные дифенила и лекарственное средство
CN1735408A (zh) * 2002-11-08 2006-02-15 武田药品工业株式会社 受体机能调节剂
WO2007046469A1 (ja) * 2005-10-19 2007-04-26 Jyunzi Mizuma バッテリの充電システムおよび充電方法
WO2015160641A2 (en) * 2014-04-14 2015-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
S. Sasaki et al. Design, Synthesis, and Biological Activity of Potent and Orally Available G Protein-Coupled Receptor 40 Agonists. J. Med. Chem. 2011, 54, 5, 1365-1378. *
S. Sasaki et al. Design, Synthesis, and Biological Activity of Potent and Orally Available G Protein-Coupled Receptor 40 Agonists. J. Med. Chem. 2011, 54, 5, 1365-1378. S. Yao et al. An Efficient Multistep Ligand-Based Virtual Screening Approach for GPR40 Agonists. Molecular Divers. 2014, 18(1), 183-193. *
S. Yao et al. An Efficient Multistep Ligand-Based Virtual Screening Approach for GPR40 Agonists. Molecular Divers. 2014, 18(1), 183-193. *
В.Г.Беликов "Фармацевтическая химия", учебное пособие, 2007, Москва, "МЕДпресс-информ", стр.27-29. *

Also Published As

Publication number Publication date
US10815208B2 (en) 2020-10-27
CN109195960B (zh) 2021-05-04
KR102400592B1 (ko) 2022-05-20
CN107417506A (zh) 2017-12-01
EP3466944A4 (en) 2020-03-11
RU2018145534A3 (ru) 2020-06-25
EP3450423A4 (en) 2019-12-18
KR102364344B1 (ko) 2022-02-18
CN109311792B (zh) 2022-10-21
JP7075928B2 (ja) 2022-05-26
KR20190015337A (ko) 2019-02-13
EP3459925A4 (en) 2020-03-11
CN107417564A (zh) 2017-12-01
EP3450423A1 (en) 2019-03-06
US10882833B2 (en) 2021-01-05
CN107417666A (zh) 2017-12-01
CN109153626A (zh) 2019-01-04
CN109153626B (zh) 2022-06-03
KR102456572B1 (ko) 2022-10-19
JP6980767B2 (ja) 2021-12-15
KR20190015347A (ko) 2019-02-13
CN109219592B (zh) 2021-09-10
JP2019522679A (ja) 2019-08-15
WO2017202277A1 (zh) 2017-11-30
US10941129B2 (en) 2021-03-09
RU2018145296A (ru) 2020-06-25
WO2017202275A1 (zh) 2017-11-30
CN114853634A (zh) 2022-08-05
RU2018145009A (ru) 2020-06-25
RU2018145009A3 (ru) 2020-06-25
EP3459925A1 (en) 2019-03-27
US20200181115A1 (en) 2020-06-11
JP6905053B2 (ja) 2021-07-21
US10975049B2 (en) 2021-04-13
JP2019518076A (ja) 2019-06-27
CN109153670A (zh) 2019-01-04
JP2019522043A (ja) 2019-08-08
WO2017202273A1 (zh) 2017-11-30
EP3459925B1 (en) 2021-08-11
EP3459926A4 (en) 2020-03-11
US20210040037A9 (en) 2021-02-11
EP3466944B1 (en) 2022-06-15
EP3459926B1 (en) 2021-11-24
CN109195960A (zh) 2019-01-11
CN107417572A (zh) 2017-12-01
RU2018145534A (ru) 2020-06-25
CN109153670B (zh) 2022-03-15
CN109219592A (zh) 2019-01-15
RU2735541C2 (ru) 2020-11-03
WO2017202276A1 (zh) 2017-11-30
EP3450423B1 (en) 2022-06-15
RU2743165C2 (ru) 2021-02-15
RU2018145296A3 (ru) 2020-06-25
WO2017202274A1 (zh) 2017-11-30
EP3459926A1 (en) 2019-03-27
KR20190018442A (ko) 2019-02-22
EP3466944A1 (en) 2019-04-10
US20200055819A1 (en) 2020-02-20
CN109311792A (zh) 2019-02-05
US20190233405A1 (en) 2019-08-01
US20190241531A1 (en) 2019-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2744975C2 (ru) Фенилатное производное, получение и фармацевтическая композиция и применение
WO2021148043A1 (zh) 硝基苯醚类化合物、其制备方法和药物组合物与用途
WO2023236924A1 (zh) 一种联苯类化合物、药物组合物及其制备方法和应用
CN113444075A (zh) 二氢吲哚衍生物、及其制法和药物组合物与用途
WO2023050104A1 (zh) 二氢吲哚衍生物、及其制法和药物组合物与用途
WO2022105782A1 (zh) 苯并异噻唑类化合物、及其制法和药物组合物与用途
CN115504973A (zh) 苯并异噁唑类化合物、及其制法和药物组合物与用途