JP2016520115A - ヘッジホッグシグナル伝達経路阻害剤としての複素環化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
「het」は、置換または非置換のアジリジニレン(aziridinylene)、アゼチジニレン(azetidinylene)、ピロリジニレン(pyrolidinylen)、ピペリジニレン(piperidinylen)、およびアゼパニレン(azepanylene)から選択される;
または、「het」は、C1−6アルキレン鎖中に存在するヘテロ原子が窒素であり、かつ、その窒素原子が水素またはC1−4アルキルによって置換される、置換または非置換ヘテロアルキレン鎖を表す;
A1、A2、A3、およびA4の少なくとも1つは、Nであり、残りのA1、A2、A3、およびA4は、それぞれ、独立して、CR4またはNから選択される;
ここで、R4は、H、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−ORa、−SH、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、アリール、複素環、−NRaRb、−CN、アシル、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−SO2Ra、および−SO3Raから選択され、隣接する2つのR4基は、結合する炭素原子と共に環を形成して8〜12個の原子の縮合二環系を形成してもよく、2つのR4基によって形成される環は、4、5、6、7、もしくは8個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和炭素環、または、1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含有する4、5、6、7、もしくは8個の原子を有する飽和もしくは不飽和複素環である;
Lは、飽和または不飽和の置換または非置換C1−6アルキレン鎖のいずれかから選択され、置換または非置換C1−6アルキレン鎖は、化学的に可能な場合には、鎖の中に、各出現時に独立して選択される1、2、または3個のN、O、またはS原子を随意に含有しうる;
または、Lは、結合手(a bond)、−C(NRa)−、−C(O)O−、−C(O)NR3−、−C(NRa)NR3−、および−SO2−から選択される;
R1は、−OR5、−NR5Ra、−NRaC(O)Ra、−CN、−C1−4アシル、−C(O)Ra、−C(O)NRa、−C(O)ORa、−SO2Ra、−SO3Ra、置換または非置換C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、置換または非置換C2−6アルケニル、置換または非置換C2−6アルキニル、置換または非置換C3−8シクロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換複素環から選択される;
ここで、R5は、H、−SO2Ra、−SO2NRaRb、置換または非置換C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換複素環である;
R2は、−CR6R7R8で表され、ここで、R6、R7、およびR8は、独立して、各出現時に、H、ならびに、置換または非置換のC1−14アルキル、C1−14ハロアルキル、炭素環、および複素環から選択され、
または、R2は、置換または非置換のC1−14アルキル、C1−14ハロアルキル、炭素環、および複素環から選択される;
R3は、H、−SO2Ra、−SO2NRaRb、置換または非置換C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換複素環から選択される;
RaおよびRbは、独立して、各出現時に、H、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アシル、C3−7シクロアルキル、およびC3−7ハロシクロアルキルから選択される;
RcおよびRdは、独立して、H、ハロ、−ORa、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アシル、C3−7シクロアルキル、およびC3−7ハロシクロアルキルから選択される;
mは、0、1、または2である;
基が置換されているとき、その基は、ハロ、−ORa、−SRa、−NRaRb、NO2、=O、−CN、アシル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、−SO2Ra、およびSO3Ra、−C(ORa)RaRb、−C(O)RaおよびC(O)ORaから成る群から各出現時に独立して選択される1〜5個の置換基を含有する。
「het」は、置換または非置換のアジリジニレン(aziridinylene)、アゼチジニレン(azetidinylene)、ピロリジニレン(pyrolidinylen)、ピペリジニレン(piperidinylen)、およびアゼパニレン(azepanylene)から選択される;
または、「het」は、C1−6アルキレン鎖中に存在するヘテロ原子が窒素であり、かつ、その窒素原子が水素またはC1−4アルキルによって置換される、置換または非置換ヘテロアルキレン鎖を表す;
A1、A2、A3、およびA4の少なくとも1つは、Nであり、残りのA1、A2、A3、およびA4は、それぞれ、独立して、CR4またはNから選択される;
ここで、R4は、H、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−ORa、−SH、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、アリール、複素環、−NRaRb、−CN、アシル、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−SO2Ra、および−SO3Raから選択され、隣接する2つのR4基は、結合する炭素原子と共に環を形成して8〜12個の原子の縮合二環系を形成してもよく、2つのR4基によって形成される環は、4、5、6、7、もしくは8個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和炭素環、または、1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含有する4、5、6、7、もしくは8個の原子を有する飽和もしくは不飽和複素環である;
Lは、飽和または不飽和の置換または非置換C1−6アルキレン鎖のいずれかから選択され、置換または非置換C1−6アルキレン鎖は、化学的に可能な場合には、鎖の中に、各出現時に独立して選択される1、2、または3個のN、O、またはS原子を随意に含有しうる;
または、Lは、結合手、−C(NRa)−、−C(O)O−、−C(O)NR3−、−C(NRa)NR3−、および−SO2−から選択される;
R1は、−OR5、−NR5Ra、−NRaC(O)Ra、−CN、−C1−4アシル、−C(O)Ra、−C(O)NRa、−C(O)ORa、−SO2Ra、−SO3Ra、置換または非置換C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、置換または非置換C2−6アルケニル、置換または非置換C2−6アルキニル、置換または非置換C3−8シクロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換複素環から選択される;
ここで、R5は、H、−SO2Ra、−SO2NRaRb、置換または非置換C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換複素環である;
R2は、−CR6R7R8で表され、ここで、R6、R7、およびR8は、独立して、各出現時に、H、ならびに、置換または非置換のC1−14アルキル、C1−14ハロアルキル、炭素環、および複素環から選択され、
または、R2は、置換または非置換のC1−14アルキル、C1−14ハロアルキル、炭素環、および複素環から選択される;
R3は、H、−SO2Ra、−SO2NRaRb、置換または非置換C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換複素環から選択される;
RaおよびRbは、独立して、各出現時に、H、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アシル、C3−7シクロアルキル、およびC3−7ハロシクロアルキルから選択される;
RcおよびRdは、独立して、H、ハロ、−ORa、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アシル、C3−7シクロアルキル、およびC3−7ハロシクロアルキルから選択される;
mは、0、1、または2である;
基が置換されているとき、その基は、ハロ、−ORa、−SRa、−NRaRb、NO2、=O、−CN、アシル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、−SO2Ra、およびSO3Ra、−C(ORa)RaRb、−C(O)RaおよびC(O)ORaから成る群から各出現時に独立して選択される1〜5個の置換基を含有する;
ただし、
(1)LR2は、−CO(O)tBuでなく、かつ、
(2)R1は、
「het」は、置換または非置換のアジリジニレン(aziridinylene)、アゼチジニレン(azetidinylene)、ピロリジニレン(pyrolidinylen)、ピペリジニレン(piperidinylen)、およびアゼパニレン(azepanylene)から選択される;
または、「het」は、C1−6アルキレン鎖中に存在するヘテロ原子が窒素であり、かつ、その窒素原子が水素またはC1−4アルキルによって置換される、置換または非置換ヘテロアルキレン鎖を表す;
A1、A2、A3、およびA4の少なくとも1つは、Nであり、残りのA1、A2、A3、およびA4は、それぞれ、独立して、CR4またはNから選択される;
ここで、R4は、H、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−ORa、−SH、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、アリール、複素環、−NRaRb、−CN、アシル、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−SO2Ra、および−SO3Raから選択され、隣接する2つのR4基は、結合する炭素原子と共に環を形成して8〜12個の原子の縮合二環系を形成してもよく、2つのR4基によって形成される環は、4、5、6、7、もしくは8個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和炭素環、または、1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含有する4、5、6、7、もしくは8個の原子を有する飽和もしくは不飽和複素環である;
Lは、飽和または不飽和の置換または非置換C1−6アルキレン鎖のいずれかから選択され、置換または非置換C1−6アルキレン鎖は、化学的に可能な場合には、鎖の中に、各出現時に独立して選択される1、2、または3個のN、O、またはS原子を随意に含有しうる;
または、Lは、結合手、−C(NRa)−、−C(O)NR3−、−C(NRa)NR3−、および−SO2−から選択される;
R1は、置換もしくは非置換のピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、置換もしくは非置換C4−8ヘテロシクロアルキル、−OR5、および−NR5Raから選択される;
ここで、R5は、H、−SO2Ra、−SO2NRaRb、置換または非置換C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換複素環である;
R2は、−CR6R7R8で表され、ここで、R6、R7、およびR8は、独立して、各出現時に、H、ならびに、置換または非置換のC1−14アルキル、C1−14ハロアルキル、炭素環、および複素環から選択され、
または、R2は、置換または非置換のC1−14アルキル、C1−14ハロアルキル、炭素環、および複素環から選択される;
R3は、H、−SO2Ra、−SO2NRaRb、置換または非置換C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換複素環から選択される;
RaおよびRbは、独立して、各出現時に、H、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アシル、C3−7シクロアルキル、およびC3−7ハロシクロアルキルから選択される;
RcおよびRdは、独立して、H、ハロ、−ORa、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アシル、C3−7シクロアルキル、およびC3−7ハロシクロアルキルから選択される;
mは、0、1、または2である;
基が置換されているとき、その基は、ハロ、−ORa、−SRa、−NRaRb、NO2、=O、−CN、アシル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、−SO2Ra、およびSO3Ra、−C(ORa)RaRb、−C(O)RaおよびC(O)ORaから成る群から各出現時に独立して選択される1〜5個の置換基を含有する。
または、「het」は、C1−6アルキレン鎖中に存在するヘテロ原子が窒素であり、かつ、その窒素原子が水素またはC1−4アルキルによって置換される、置換または非置換ヘテロアルキレン鎖を表す。
式中、
R1は、置換または非置換ピラゾリルでありうる;
R2は、置換または非置換フェニル、トルエニル、およびピリジニルでありうる;
R3は、H、メチル、または−C(O)CF3、好ましくは、Hまたはメチルでありうる;
mは、0または1、好ましくは、0でありうる;
基が置換されているとき、その基は、ハロ、−ORa、−SRa、−NRaRb、NO2、=O、−CN、アシル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、−SO2Ra、およびSO3Ra、−C(ORa)RaRb、−C(O)RaおよびC(O)ORaから成る群から各出現時に独立して選択される1〜5個の置換基を含有する;
任意選択的に、R2は、ハロ、−NO2、−OC1−4ハロアルキル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−C(OH)(C1−6アルキル)C1−6アルキル、−SC1−4アルキル、および−CNから成る群から各出現時に独立して選択される1または2個の置換基によって置換されうる;
好ましくは、
基が置換されているとき、その基は、ハロ、−ORa、−SRa、−NRaRb、NO2、=O、−CN、アシル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、−SO2Ra、およびSO3Ra、−C(ORa)RaRb、−C(O)RaおよびC(O)ORaから成る群から各出現時に独立して選択される1〜5個の置換基を含有する;
任意選択的に、R2は、ハロ、−NO2、−OC1−4ハロアルキル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−C(OH)(C1−6アルキル)C1−6アルキル、−SC1−4アルキル、および−CNから成る群から各出現時に独立して選択される1または2個の置換基によって置換されうる。
R2が置換されているとき、その基は、ハロ、−ORa、−SRa、−NRaRb、NO2、=O、−CN、アシル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、−SO2Ra、およびSO3Ra、−C(ORa)RaRb、−C(O)RaおよびC(O)ORaから成る群から各出現時に独立して選択される1〜5個の置換基を含有する;
任意選択的に、R2は、ハロ、−NO2、−OC1−4ハロアルキル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−C(OH)(C1−6アルキル)C1−6アルキル、−SC1−4アルキル、および−CNから成る群から各出現時に独立して選択される1または2個の置換基によって置換されうる;
R3は、H、メチル、または−C(O)CF3、好ましくは、Hまたはメチルでありうる;
「het」は、非置換の
式中、
R1は、置換または非置換ピラゾリルであり、
R2は、置換または非置換フェニル、トルエニル、およびピリジニルであり、
R3は、H、メチル、または−C(O)CF3、好ましくは、Hまたはメチルであり、
mは、0または1、好ましくは、0であり;
基が置換されているとき、その基は、ハロ、−ORa、−SRa、−NRaRb、NO2、=O、−CN、アシル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、−SO2Ra、およびSO3Ra、−C(ORa)RaRb、−C(O)RaおよびC(O)ORaから成る群から各出現時に独立して選択される1〜5個の置換基を含有する;
任意選択的に、R2は、ハロ、−NO2、−OC1−4ハロアルキル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−C(OH)(C1−6アルキル)C1−6アルキル、−SC1−4アルキル、および−CNから成る群から各出現時に独立して選択される1または2個の置換基によって置換されうる;
好ましくは、
または、Lは、結合手、−C(NRa)−、−C(O)O−、−C(NRa)NR3−、および−SO2−から選択されうる。
式中、
R1は、置換または非置換ピラゾリルであってもよく、
R2は、置換または非置換フェニル、トルエニル、およびピリジニルであってもよく、
R3は、H、メチル、または−C(O)CF3、好ましくは、Hまたはメチルであってもよく、
mは、0または1、好ましくは、0でありうる;
基が置換されているとき、その基は、ハロ、−ORa、−SRa、−NRaRb、NO2、=O、−CN、アシル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、−SO2Ra、およびSO3Ra、−C(ORa)RaRb、−C(O)RaおよびC(O)ORaから成る群から各出現時に独立して選択される1〜5個の置換基を含有する;
任意選択的に、R2は、ハロ、−NO2、−OC1−4ハロアルキル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−C(OH)(C1−6アルキル)C1−6アルキル、−SC1−4アルキル、および−CNから成る群から各出現時に独立して選択される1または2個の置換基によって置換されうる;
好ましくは、
基が置換されているとき、その基は、ハロ、−ORa、−SRa、−NRaRb、NO2、=O、−CN、アシル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、−SO2Ra、およびSO3Ra、−C(ORa)RaRb、−C(O)RaおよびC(O)ORaから成る群から各出現時に独立して選択される1〜5個の置換基を含有する;
任意選択的に、R2は、ハロ、−NO2、−OC1−4ハロアルキル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−C(OH)(C1−6アルキル)C1−6アルキル、−SC1−4アルキル、および−CNから成る群から各出現時に独立して選択される1または2個の置換基によって置換されうる。
R2が置換されているとき、その基は、ハロ、−ORa、−SRa、−NRaRb、NO2、=O、−CN、アシル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、−SO2Ra、およびSO3Ra、−C(ORa)RaRb、−C(O)RaおよびC(O)ORaから成る群から各出現時に独立して選択される1〜5個の置換基を含有する;
任意選択的に、R2は、ハロ、−NO2、−OC1−4ハロアルキル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−C(OH)(C1−6アルキル)C1−6アルキル、−SC1−4アルキル、および−CNから成る群から各出現時に独立して選択される1または2個の置換基によって置換されうる;
R3は、H、メチル、または−C(O)CF3、好ましくは、Hまたはメチルでありうる;
「het」は、非置換の
(i)式(I)の化合物を所望の酸または塩基と反応させる方法、
(ii)所望の酸または塩基を使用して、式(I)の化合物の適切な前駆体から酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去する、または、適切な環状前駆体、例えば、ラクトンもしくはラクタムを開環する方法、
(iii)適切な酸または塩基と反応させることによって、または、適切なイオン交換カラムによって、式(I)の化合物の1つの塩を他の塩に変換する方法、
のうちの1つ以上によって調製されうる。
(i)抗増殖/抗腫瘍薬およびその混合薬、例えば、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、ベンダムスチン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、カペシタビンテモゾラミド、イホスファミド、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、AMD−473、アルトレタミン、AP−5280、アパジクオン、ブロスタリシン、カルムスチン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルホスファミド、KW−2170、マホスファミド、ミトラクトール、エタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ストルプラチン(strrplatin)、およびニトロソウレア);代謝拮抗剤(例えば、ゲムシタビン、ならびに、例えば5−フルオロウラシルやテガフールなどのフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、ペメトレキセド、シトシンアラビノシド、6−メルカプトプリンリボシド、ロイコボリン、UFT、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、エノシタビンS−1、5−アザシチジン、カペシタビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、メチルシチジン、TS−1、ネララビン、ノラトレキシド、オクホスファート、ペリトレキソール、Triapine、トリメトレキサート、ビダラビン、およびヒドロキシウレアなどの葉酸拮抗剤);抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン、ミトラマイシン、アクラルビシン、アクチノマイシンD、アムルビシン、アナマイシン、elsamitrucin、ガラルビシン、ネモルビシン、ネオカルチノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、バルルビシン、およびジノスタチンなどのアントラサイクリン;抗有糸***薬(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビンなどのビンカアルカロイド、タキソール、ドセタキセル(タキソテール)、およびパクリタキセルなどのタキソイド、ならびに、polokinase阻害剤);プロテアソーム阻害薬、例えば、カーフィルゾミブおよびボルテゾミブ;インターフェロン療法;トポイソメラーゼ阻害薬(例えば、エトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン、アクラルビシン、アモナフィド、ベロテカン、10−ヒドロキシカンプトテシン、9−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン、エドテカリン、エキサテカン、ギマテカン、ルートテカン、ピラルビシン、ピクサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、SN−38、タフルポシド、アムサクリン、トポテカン、ミトキサントロン、ならびにカンプトテシン)、ならびに、これらの治療法と組み合わせて使用されるアジュバント、例えば、フォリン酸;
(ii)細胞増殖抑制剤、例えば、抗エストロゲン剤(例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェン、およびイドキシフェン)、抗アンドロゲン(例えば、ビカルタミド、ミフェプリストン、フルタミド、ニルタミド、カソデックス、および酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、およびブセレリン)、プロゲストゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、およびエキセメスタン)、およびフィナステリドなどの5α−レダクターゼの阻害剤;
(iii)抗浸潤剤、例えば、ダサチニブおよびボスチニブ(SKI−606)、ならびに、メタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤またはヘパラナーゼに対する抗体;
(iv)増殖因子機能の阻害剤:例えば、このような阻害剤は、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体、例えば、抗ErbB2抗体トラスツズマブ[ハーセプチン(登録商標)]、抗EGFR抗体パニツムマブ、抗ErbB1抗体セツキシマブ、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤(例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、および6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノ)−キナゾリン−4−アミン(CI 1033)などのEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブなどのErbB2チロシンキナーゼ阻害剤);ErbB2阻害剤(例えば、GW−28297、ハーセプチン、2C4、ペルツズマブ、TAK−165、GW−572016、AR−209、および2B−1);肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤;インスリン増殖因子ファミリーの阻害剤;細胞アポトーシスの調節タンパク質の調節因子(例えば、Bcl−2阻害剤);血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、例えば、イマチニブおよび/またはニロチニブ(AMN107);セリン/スレオニンキナーゼの阻害剤(例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ソラフェニブ、チピファルニブ、およびロナファルニブ、などのRas/Rafシグナル伝達阻害剤);MEKおよび/またはAKTキナーゼによる細胞シグナル伝達の阻害剤、c−kit阻害剤、ablキナーゼ阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤、Plt3キナーゼ阻害剤、CSF−1Rキナーゼ阻害剤、IGF受容体、キナーゼ阻害剤;オーロラキナーゼ阻害剤ならびにCDK2および/またはCDK4阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤;
(v)抗血管新生剤、例えば、血管内皮増殖因子の作用を阻害する抗血管新生剤、[例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ(アバスチン(登録商標));COXII阻害剤(例えば、アルコキシア(エトリコキシブ)、ベクストラ(バルデコキシブ)、セレブレックス(セレコキシブ)、パレコキシブバイオックス(ロフェコキシブ));MMP阻害剤(例えば、MMP−2阻害剤、MMP−9阻害剤、AG−3340、RO 32−3555、およびRS 13−0830);サリドマイド;レナリドマイド;ならびに、例えば、VEGF受容体(例えば、SU−11248、SU−5416、SU−6668、およびアンジオザイム)チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、バンデタニブ、バタラニブ、スニチニブ、アキシチニブ、およびパゾパニブなど);アシトレチン;フェンレチニド;ゾレドロン酸;アンギオスタチン;アプリジン;シレンジタイド;A−4;エンドスタチン;ハロフジノン;レビマスタト;レモバブ;レブリミド;スクアラミン;ウクライン;vitaxincombretastatin;
(vi)例えば、異常なp53または異常なBRCA1もしくはBRCA2などの異常遺伝子を置換するアプローチを含む、遺伝子治療アプローチ;
(vii)例えば、アレムツズマブ、リツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン(ゼヴァリン(登録商標))、およびオファツムマブなどの抗体療法を含む、免疫療法アプローチ;インターフェロンαなどのインターフェロン;IL−2(アルデスロイキン)などのインターロイキン;インターロイキン阻害剤、例えば、IRAK4阻害剤;HPVワクチン、例えば、ガーダシル、サーバリックス、オンコファージ、およびシプリューセル−T(プロベンジ)、などの予防および治療ワクチンを含む癌ワクチン;インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−2a、インターフェロンアルファ−2b、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−1a、およびインターフェロンガンマ−Nなどのインターフェロン;PF3512676;フィルグラスチム(ニューポジェン);レンチナン;シゾフィラン;TheraCys;ウベニメクス;WF−10;BAM−002;ダカルバジン;ダクリズマブ;デニロイキン;ゲムツズマブ;オゾガマイシン;イミキモド;レノグラスチム;メラノーマワクチン(コリクサ);モルグラモスチム;OncoVAX−CL;サルグラモスチム;タソネルミン;テセロイキン;チマルファシン;トシツモマブ;ビルリジン;Z−100;エプラツズマブ;ミツモマブ;オレゴボマブ;ペムツモマブ;トール様受容体調節因子、例えば、TLR−7またはTLR−9アゴニスト;
(viii)細胞毒性薬、例えば、フルダラビン(フルダラ)、クラドリビン、ペントスタチン(Nipent(登録商標))、エドテカリン、SU−11248、パクリタキセル、エルビタックス、およびイリノテカン;
(ix)グルココルチコイドおよびミネラルコルチコイドを含む、コルチコステロイドなどのステロイド、例えば、アルクロメタゾン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、クロベタゾン、酪酸クロベタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、クロプレドノール、コルチゾン、酢酸コルチゾン、コルチバゾール、デオキシコルトン、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、デキサメタゾンイソニコチン酸塩、ジフルオロコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオロコルチゾン、フルオロコルトロン、フルオコルトロンカプロン酸、フルオコルトロンピバレート、フルオロメトロン、フルプレドニデン、酢酸フルプレドニデン、フルランドレノロン、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンブテプレート、吉草酸ヒドロコルチゾン、イコメタゾン、イコメタゾンエンブタート、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾンパラメタゾン、フロ酸モメタゾン一水和物、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、チキソコルトール、ピバリン酸チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、およびこれらそれぞれの薬学的に許容できる誘導体。ステロイドの組み合わせは、例えば、本段落で述べた2つ以上のステロイドの組み合わせを用いうる。
(x)標的療法、例えば、PI3Kd阻害剤、例えば、イデラリシブおよびペリホシン;
(xi)追加活性薬剤、例えば、リン酸エストラムスチン、リン酸フルダラビン、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、PDGFr、ストレプトゾシン、ストロンチウム−89、スラミン、ホルモン療法(例えば、ルプロン、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、ホルメスタン、およびトレルスター)、支持療法製品(例えば、フィルグラスチム(ニューポジェン)、オンダンセトロン(ゾフラン)、フラグミン、プロクリット、アロキシ、およびエメンド)、生体応答調節剤(例えば、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、およびウベニメクス)、アリトレチノイン、アンプリゲン、アトラセンテン、ベキサロテン、ボセンタン、カルシトリオール、エキシスリンド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテフォシン、L−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペガスパルガーゼ、タザロテン、TLK−286、ベルケイド、タルセバ、トレチノイン。
ピリド[3,4−d]ピリダジン−1,4−ジオール
丸底フラスコに、3,4−ピリジンジカルボン無水物(690mg、4.6mmol)および酢酸(8.9mL)を加えた。これに、ヒドラジン水和物(1.6mL、18.5mmol)を氷浴で冷却しながら滴下した。黄色の懸濁液を100℃で一晩還流させた。分析LCMSが生成物の形成を示し、反応を冷却した。得られた固体のクリームを濾過し、水で洗浄した。次いで、生成物を回転蒸発によって乾燥させて、ピリド[3,4−d]ピリダジン−1,4−ジオール(600mg、3.7mmol、79.5%)を得た。
1H NMR(400MHz、d6 DMSO)δ/ppm:11.9(s(br)、2H)、9.34(s(br)、1H)、9.03(d、J5.3Hz、1H)、7.90(s(br)、1H)。
MS方法2:RT:0.54min、ES+m/z 164.0[M+H]+。
1,4−ジクロロピリド[3,4−d]ピリダジン
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ/ppm:9.78(d、J0.9Hz、1H)、9.27(d、J5.7Hz、1H)、8.09(dd、J5.7Hz、0.9Hz、1H)。
MS方法2:RT:1.16min、ES+m/z 200.0/202.0[M+H]+。
同様にして次のものを調製した:
1,4−ジクロロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリダジン
1−[4−(2−メチルピラゾル−3−イル)フタラジン−1−イル]ピペリジン−4−アミンおよび関連化合物、式(I)の化合物合成における中間体、の調製
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ/ppm:8.27〜8.22(m、1H)、8.06〜8.01(m、1H)、7.94〜7.88(m、2H)、4.59(s(br)、1H)、3.87(m(br)、2H)、3.79(s(br)、1H)、3.25(m(br)、2H)、2.2〜2.13(m、2H)、1.80〜1.68(m、2H)、1.49(s、9H)。
MS方法1:RT:3.94min、ES+m/z 363.3[M+H]+
tert−ブチルN−[1−[4−(2−メチルピラゾル−3−イル)フタラジン−1−イル]−4−ピペリジル]カルバメート
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ/ppm:8.11〜8.06(m、2H)、7.90〜7.81(m、2H)、7.67(d、J1.9Hz、1H)、6.60(d、J1.9Hz、1H)、4.61(s(br)、1H)、4.07(s、3H)、4.00(m(br)、2H)、3.82(s(br)、1H)、3.32(m(br)、2H)、2.24〜2.17(m、2H)、1.84〜1.73(m、2H)、1.50(s、9H)。
MS方法1:RT:3.65min、ES+m/z 409.4[M+H]+
1−[4−(2−メチルピラゾル−3−イル)フタラジン−1−イル]ピペリジン−4−アミン
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ/ppm:8.11〜8.02(m、2H)、7.88〜7.78(m、2H)、7.65(d、J1.9Hz、1H)、6.58(d、J1.9Hz、1H)、4.04(s、3H)、4.00(m(br)、2H)、3.22(m(br)、2H)、3.02(tt、J10.5Hz、4.2Hz、1H)、2.10〜2.01(m、2H)、1.77〜1.67(m、2H)。
MS方法2:RT:0.91min、m/z 309.2[M+H]+
同様にして次のものを調製した:
N−メチル−1−[1−(2−メチルピラゾル−3−イル)ピリド[3,4−d]ピリダジン−4−イル]ピペリジン−4−アミン
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ/ppm:9.46(s、1H)、9.03(d、J5.6Hz、1H)、7.94(d、J5.6Hz、1H)、4.33(m(br)、1H)、4.22〜4.12(m(br)、2H)、3.29(t、J12.5Hz、2H)、2.83(s、3H)、2.11〜1.97(m、2H)、1.90〜1.81(m、2H)、1.50(s、9H)。
MS方法2:RT:1.73min、m/z 378.9[M+H]+
2×10〜20mLのマイクロ波バイアルの間で分けて、tert−ブチルN−[1−(1−クロロピリド[3,4−d]ピリダジン−4−イル)−4−ピペリジル]−N−メチル−カルバメート(2.03g、5.38mmol)、トルエン(12mL)、エタノール(8mL)、水(4mL)、1−メチル−1H−ピラゾール−5−ボロン酸、ピナコールエステル(1.57g、7.53mmol)、および炭酸ナトリウム(1.09g、10.8mmol)を加えた。混合物を10分間窒素でパージした。次いで、反応バイアルにパラジウム(0)テトラキス(トリフェニルホスフィン)(935mg、0.81mmol)を添加し、バイアルに直ちに蓋をして150℃で1時間マイクロ波加熱した。バイアルの内容物を混ぜ合わせ、EtOAcで希釈し、水で分配した。有機層を、3×50mLの水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後、濃縮して褐色の油状物を得た。次いで、得られた残渣を、ヘプタン中0%EtOAcからヘプタン中90%酢酸エチルを用い、その後ヘプタン中90%酢酸エチルで遅い均一濃度溶離を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、tert−ブチルN−メチル−N−[1−[1−(2−メチルピラゾル−3−イル)ピリド[3,4−d]ピリダジン−4−イル]−4−ピペリジル]カルバメート(1.50g、3.54mmol、65.9%)を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ/ppm:9.54(s、1H)、8.96(d、J5.7Hz、1H)、7.87(d、J5.7Hz、1H)、7.69(d、J2.0Hz、1H)、6.63(d、J2.0Hz、1H)、4.49〜4.27(m(br)、3H)、4.12(s、3H)、3.38(t、J12.5Hz、2H)、2.85(s、3H)、2.15〜2.01(m、2H)、1.95〜1.87(m、2H)。
MS方法2:RT:min、m/z 378.9[M+H]+
丸底フラスコに、tert−ブチルN−メチル−N−[1−[1−(2−メチルピラゾル−3−イル)ピリド[3,4−d]ピリダジン−4−イル]−4−ピペリジル]カルバメート(1.50g、3.54mmol)およびトリフルオロ酢酸(4.mL、52mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応を真空で濃縮し、得られた赤色油状物を、MeOH洗浄液、続いてMeOH中の2M NH3、を用いたSCXによって精製して、生成物を溶出した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、N−メチル−1−[1−(2−メチルピラゾル−3−イル)ピリド[3,4−d]ピリダジン−4−イル]ピペリジン−4−アミン(947mg、2.93mmol、82.7%)。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ/ppm:9.53(d、J0.9Hz、1H)、8.95(d、J5.7Hz、1H)、7.85(dd、J5.7Hz、0.9Hz、1H)、7.69(d、J2.0Hz、1H)、6.62(d、J2.0Hz、1H)、4.26〜4.18(m、2H)、4.11(s、3H)、3.42〜3.34(m、2H)、2.77(tt、J10.1Hz、4.0Hz、1H)、2.55(s、3H)、2.23〜2.14(m、2H)、1.79〜1.67(m、2H)。
MS方法2:RT:0.87min、m/z 324.2[M+H]+
また、同様にして次のものを調製した:
1−[4,5−ジメチル−6−(2−メチルピラゾル−3−イル)ピリダジン−3−イル]−N−メチル−ピペリジン−4−アミン
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ/ppm:4.34〜3.84(m、2H)、3.56〜3.47(m(br)、2H)、3.00(t(br)、J12.0Hz、2H)、2.78(s、3H)、2.31(s、3H)、2.25(s、3H)、1.93〜1.80(m、2H)、1.78〜1.71(m(br)、2H)、1.47(s、9H)。
MS方法2:RT:1.88min、m/Z 355.9[M+H]+
反応は、3×20mLのマイクロ波管の中で行われた:1−メチル−1H−ピラゾール−5−ボロン酸、ピナコールエステル(5.28g、25.4mmol)、tert−ブチルN−[1−(6−クロロ−4,5−ジメチル−ピリダジン−3−イル)−4−ピペリジル]−N−メチル−カルバメート(6.0g、16.9mmol)、パラジウム(0)テトラキス(トリフェニルホスフィン)(0.98g、0.85mmol)を、1,2−ジメトキシエタン(30.mL、16.91mmol)中で混ぜ合わせ、リン酸水素カリウム(15mLの水の中に5.9g、33.8mmol)の溶液を添加した。容器を密封し、反応混合物を窒素で脱気しマイクロ波で2時間120℃に加熱した。さらに、1−メチル−1H−ピラゾール−5−ボロン酸、ピナコールエステル(2.14g、12.7mmol)、パラジウム(0)テトラキス(トリフェニルホスフィン)(0.49g、0.425mmol)、およびリン酸水素カリウム(7.5mLの水の中に2.85g、16.9mmol)を添加して容器を再密封し、反応混合物を再び窒素で脱気しマイクロ波で2時間120℃に加熱した。反応を室温に冷却し、有機層と水層を分離し、水層を酢酸エチル(×3)で抽出した。有機層を混ぜ合わせ、食塩水および硫酸ナトリウムによって乾燥させた。濾過し真空で蒸発させて暗褐色のガム状物を得た。粗物質を、勾配を100%酢酸エチルに増加させる前に、4カラム容量に対し、ヘプタン中40%酢酸エチルまでの勾配、次いでヘプタン中40%酢酸エチルの均一濃度流(isocratic flow)で100%ヘプタンを用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する留分を混ぜ合わせ、真空で蒸発させて、tert−ブチルN−[1−[4,5−ジメチル−6−(2−メチルピラゾル−3−イル)ピリダジン−3−イル]−4−ピペリジル]−N−メチル−カルバメート(5.2g、13mmol、76.8%)を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ/ppm:7.56(d、J1.9Hz、1H)、6.35(d、J1.9Hz、1H)、4.36〜3.93(m(br)、1H)、3.92(s、3H)、3.68〜3.61(m(br)、2H)、3.09(t、J12.1Hz、2H)、2.81(s、3H)、2.28(s、3H)、2.22(s、3H)、1.97〜1.85(m、2H)、1.83〜1.76(m(br)、2H)、1.49(s、9H)。
MS方法2:RT:1.66min、m/Z 401.3[M+H]+
トリフルオロ酢酸(3.0mL、39.2mmol)を、室温でDCM(30mL)中tert−ブチルN−[1−[4,5−ジメチル−6−(2−メチルピラゾル−3−イル)ピリダジン−3−イル]−4−ピペリジル]−N−メチル−カルバメート(2.0g、4.99mmol)の撹拌溶液に滴下し、反応を2時間撹拌した。さらに、TFA(0.8mL)を添加し、反応を一晩撹拌した。混合物を真空で濃縮し、次いで、得られた残渣をプライムSCX−2カートリッジに装填し、メタノール(5CV)で溶出して不純物を除去し、次いで、1M NH3/MeOH(2CV)で溶出して生成物を単離した。後者の留分を真空で濃縮して、経時的に凝固したオレンジ色の油状物、1−[4,5−ジメチル−6−(2−メチルピラゾル−3−イル)ピリダジン−3−イル]−N−メチル−ピペリジン−4−アミン(1.12g、3.73mmol、74.7%収率)を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ/ppm:7.56(d、J1.9Hz、1H)、6.35(d、J1.9Hz、1H)、3.91(s、3H)、3.61〜3.54(m(br)、3H)、3.03(t、J12.2Hz、2H)、2.61(tt、J10.5Hz、4.3Hz、1H)、2.50(s、3H)、2.27(s、3H)、2.21(s、3H)、2.09〜2.02(m(br)、2H)、1.61〜1.49(m、2H)。
MS方法2:RT:0.92min、m/Z 301.2[M+H]+
また、同様にして次のものを調製した:
N−メチル−1−[4−(2−メチルピラゾル−3−イル)フタラジン−1−イル]ピペリジン−4−アミン
1−[1−(2−メチルピラゾル−3−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリダジン−4−イル]ピペリジン−4−アミン
MS方法2:RT:0.89min、m/z 299.3[M+H]+
ラセミ[1−[4−(2−メチルピラゾル−3−イル)フタラジン−1−イル]ピロリジン−3−イル]メタンアミン
MS方法2:RT:0.60min、m/z 309.2[M+H]+
また、次のものを調製した:
1−(4−モルホリノフタラジン−1−イル)ピペリジン−4−アミン
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ/ppm:8.07〜7.98(m、2H)、7.80〜7.75(m、2H)、4.56(s(br)、1H)、3.99〜3.95(m、4H)、3.78〜3.70(m、3H)、3.46〜3.41(m、4H)、3.16(t、J12.0Hz、2H)、2.17〜2.08(m、2H)、1.78〜1.67(m、2H)、1.47(s、9H)
MS方法2:RT:1.29min、m/z 414.4[M+H]+
tert−ブチルN−[1−(4−モルホリノフタラジン−1−イル)−4−ピペリジル]カルバメート(140mg、0.34mmol)をDCM(3mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(0.26mL、3.39mmol)を添加した。溶液を1時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して褐色の油状物を得て、これを5gSCXカートリッジ上で脱塩し、メタノールで洗浄し、次いでMeOH中10%(MeOH中に7M NH3)で溶出して、1−(4−モルホリノフタラジン−1−イル)ピペリジン−4−アミン(106mg、0.34mmol、99.9%収率)を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ/ppm:8.08〜8.04(m、2H)、7.82〜7.77(m、2H)、4.01〜3.98(m、4H)、3.83〜3.76(m(br)、2H)、3.48〜3.44(m、4H)、3.11(t、J12.5Hz、2H)、2.98(tt、J10.5Hz、4.4Hz、1H)、2.07〜2.00(m(br)、2H)、1.76〜1.65(m、2H)。
MS方法2:RT:0.78min、m/z 314.3[M+H]+
tert−ブチル4−[[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル−メチル−アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(1.15g、2.95mmol)およびトリフルオロ酢酸(4.5mL、58.9mmol)を混ぜ合わせ、室温で4時間撹拌した。溶液は、透明から薄いピンク色に変わった。反応を真空で濃縮し、得られたピンク色の油状物をメタノールに溶解させ、メタノールプライムSCXカートリッジに装填し、メタノール(×3カラム体積)およびメタノール(×3カラム体積)中トリエチルアミンで洗浄した。次いで、トリエチルアミン洗浄液を真空で濃縮して、N−[[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−N−メチル−ピペリジン−4−アミン(750mg、2.6mmol、88%)を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ/ppm:7.84(dd、J8.5Hz、5.8Hz、1H)、(dd、J5.8Hz、2.7Hz、1H)、7.22(td、J8.5Hz、2.7Hz、1H)、3.73(s(br)、2H)、3.24〜3.18(m(br)、2H)、2.85(s(br)、1H)、2.63(td、J12.2Hz、2.4Hz、2H)、2.56(tt、J11.5Hz、3.6Hz、1H)、2.22(s、3H)、1.89〜1.82(m(br)、2H)、1.56(qd、J12.1Hz、3.9Hz、2H)
MS方法2:RT:0.73min、m/z 291.3[M+H]+
同様にして次のものを調製した:
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ/ppm:7.68(dd、J8.4Hz、5.6Hz、1H)、7.35(dd、J5.0、2.5、1H)、7.24(td、J8.4Hz、2.5Hz、1H)、4.03(s(br)、2H)、3.95(s、2H)、2.84(t(br)、J12.1Hz、2H)、2.69(tt、J10.9Hz、3.1Hz、1H)、1.92〜1.84(m、1H)、1.48(s、9H)、1.37〜1.25(m、4H)。
tert−ブチル4−[[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル−(2,2,2−トリフルオロアセチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ/ppm:7.45〜7.40(m、1H)、7.39〜7.34(m、0.3H、回転異性体)、7.32〜7.26(m、0.3H、回転異性体)、7.22(td、J8.1Hz、2.4Hz、0.7H、回転異性体)、7.11(dd、J8.5Hz、5.2Hz、0.7H、回転異性体)、4.77(s、2H)、4.36〜4.04(m、3H)、2.74(s(br)、2H)、1.73〜1.54(m、4H)、1.46(s、6.3H、回転異性体)、1.45(s、2.7H、回転異性体)。
2,2,2−トリフルオロ−N−[[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−N−(4−ピペリジル)アセトアミド塩酸塩
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ/ppm:9.96〜9.60(m、2H)、7.48〜7.40(m、1H)、7.34〜7.26(m、1H、回転異性体)、7.25〜7.17(m、0.5H、回転異性体)、7.06〜7.01(m、0.5H、回転異性体)、4.82(s、2H)、4.36〜4.14(m、1H)、3.61〜3.49(m、2H)、3.03〜2.83(m、2H)、2.39〜2.25(m、2H)、1.90(dd、J23.2Hz、13.8Hz、2H)。
MS方法2:RT:1.25min、m/z 373.2[M+H]+
実施例1:上記の手順Bで生成した化合物は、N−[[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1−[4−(2−メチルピラゾル−3−イル)フタラジン−1−イル]ピペリジン−4−アミン、式(I)の化合物、の調製に使用することができる。
1−[4−(2−メチルピラゾル−3−イル)フタラジン−1−イル]ピペリジン−4−アミン(228mg、0.74mmol)および4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(142mg、0.74mmol)をメタノール(15mL)に加えた。モレキュラーシーブを加え、反応混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、得られた反応混合物を40℃、1.0mL/minで、10%Pd/C CatCartカートリッジを用いたH−Cubeを通過させた。粗物質を、0%DCM−ヘプタンで勾配を25%DCMに増加させながら溶出し、その後0%MeOH−DCMで勾配を10%MeOHに増加させながら溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物を含有する留分を混ぜ合わせ、真空で濃縮して、オフホワイトの固体を得た。この物質を、0%MeOH−DCMで勾配を5%MeOHにしながら溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、N−[[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1−[4−(2−メチルピラゾル−3−イル)フタラジン−1−イル]ピペリジン−4−アミン(100mg、0.21mmol、28%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ/ppm:8.12(d、J8.1Hz、1H)、8.06(d、J8.1Hz、1H)、7.90〜7.80(m、2H)、7.77(d、J8.4Hz、5.6Hz、1H)、7.67(d、J1.9Hz、1H)、7.39(dd、J9.1Hz、2.6Hz、1H)、7.3〜7.25(m、1H)、6.60(d、J1.9Hz、1H)、4.07(s、3H)、4.05(s、2H)、4.07〜4.01(m、2H)、3.30〜3.22(m、2H)、2.97〜2.88(m、1H)、2.22〜2.15(m、2H)、1.85〜1.75(m、2H)。
MS方法2:RT:1.24min、m/z 485.3[M+H]+
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ/ppm:8.14(d、J8.3Hz、1H)、8.07(d、J8.3Hz、1H)、7.90〜7.81(m、3H)、7.68(d、J2.0Hz、1H)、7.37(dd、J9.1Hz、2.6Hz、1H)、7.29〜7.23(m、1H)、6.61(d、J2.0Hz、1H)、4.17〜4.11(m(br)、2H)、4.08(s、3H)、3.83(s、2H)、3.24〜3.16(m(br)、2H)、2.85〜2.77(m、1H)、2.32(s、3H)、2.11〜1.93(m、4H)。
MS方法2:RT:1.23min、m/z 499.4[M+H]+
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ/ppm:8.10〜8.02(m、2H)、7.92〜7.80(m、2H)、7.69〜7.66(m、1H)、7.52〜7.21(m、3H)、6.61〜6.59(m、1H)、4.99〜4.89(m、0.6H、回転異性体)、4.85(s、0.8H、回転異性体)、4.75(s、1.2H、回転異性体)、4.12〜4.02(m、2.4H、回転異性体を含む)、4.06(s、3H)、3.35〜3.16(m、2H)、2.42(s、1.2H、回転異性体)、2.07(s、1.8H、回転異性体)、2.14〜1.84(m、4H)。
MS方法2:RT:1.65min、m/z 527.3[M+H]+
MS方法2:RT:1.94min、m/z 536.2/538.2[M+H]+
2,2,2−トリフルオロ−N−[[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−N−[1−[1−(2−メチルピラゾル−3−イル)ピリド[3,4−d]ピリダジン−4−イル]−4−ピペリジル]アセトアミド
MS方法2:RT:1.81min、m/z 582.4[M+H]+
N−[[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1−[1−(2−メチルピラゾル−3−イル)ピリド[3,4−d]ピリダジン−4−イル]ピペリジン−4−アミン
MS方法2:RT:1.17min、m/z 486.3[M+H]+
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ/ppm:9.44(d、J0.9Hz、1H)、8.86(d、J5.7Hz、1H)、7.77(dd、J5.7Hz、0.9Hz、1H)、7.66(dd、J8.5Hz、5.7Hz、1H)、7.60(d、J1.9Hz、1H)、7.30(dd、J9.2Hz、2.8Hz、1H)、7.22〜7.16(m、1H)、6.52〜6.53(d、J1.9Hz、1H)、4.17〜4.10(m(br)、2H)、4.02(s、3H)、3.96(s(br)、2H)、3.35〜3.27(m、2H)、2.92〜2.83(m、1H)、2.15〜2.07(m(br)、2H)、1.77〜1.65(m、2H)。
一般的方法A1
1H NMR(400MHz、MeOD)δ/ppm:8.26(d、J8.2Hz、1H)、8.05〜8.00(m、1H)、7.98〜7.95(m、2H)、7.71(d、J2.0Hz、1H)、7.68(d、J8.3Hz、2H)、7.63(d、J8.3Hz、2H)、6.70(d、J2.1Hz、1H)、4.10〜4.04(m(br)、2H)、3.99(s、2H)、3.91(s、3H)、3.23〜3.15(m、2H)、2.86(m、1H)、2.24〜2.17(m、2H)、1.88〜1.77(m、2H)。
MS方法1:RT:2.83min、m/z 467.3[M+H]+
ラセミN−[1−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−1−[4−(2−メチルピラゾル−3−イル)フタラジン−1−イル]ピペリジン−4−アミン
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ/ppm:8.09〜8.02(m、2H)、7.93〜7.79(m、3H)、7.66(d、J1.9Hz、1H)、7.37〜7.29(m、2H)、6.59(d、J1.9Hz、1H)、4.48(q、J6.4Hz、1H)、4.05(s、3H)、4.04〜3.90(m、2H)、3.18〜3.08(2H)、2.66〜2.58(m、1H)、2.24〜2.16(m(br)、1H)、1.92〜1.85(m(br)、1H)、1.73〜1.57(m、2H)、1.44(d、J6.4Hz、3H)。
MS方法1:RT:3.02min、m/z 499.4[M+H]+
一般的方法A2
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ/ppm:8.14(d、J8.1Hz、1H)、8.07(d、J8.1Hz、1H)、7.91〜7.81(m、2H)、7.68(d、J2.0Hz、1H)、7.61(AA'BB'、d、J8.1Hz、2H)、7.52(AA'BB'、d、J8.1Hz、2H)、6.61(d、J2.0Hz、1H)、4.19〜4.12(m(br)、2H)、4.08(s、3H)、3.76(s、2H)、3.25〜3.17(dt、J12.0Hz、2.1Hz、2H)、2.81(tt、J11.0、4.0Hz、1H)、2.32(s、3H)、2.13〜1.95(m、4H)。
MS方法2:RT:1.28min、m/z 481.3[M+H]+
実施例2と同じ方法で、しかし異なる条件を用いて、式(I)の化合物を、以下に示す一般的方法A3によって調製することができる。一般的方法A3は、出発物質として手順Bによって調製された化合物、または、出発物質を生成する他の適切な方法によって調製された化合物を用いて実行されうる。当業者であれば、工程i)だけを1当量のアルデヒドで行う場合には、当該手順を使用して第二級アミン生成物を得ることができることを理解するであろう。
1H NMR(400MHz、MeOD)δ/ppm:8.25(d、J8.2Hz、1H)、8.2〜8.14(dd、J8.0Hz、3JHF17.0Hz、1H)、8.04〜7.99(m、1H)、7.97〜7.94(m、2H)、7.70(d、J2.0Hz、1H)、7.01(dd、J8.2Hz、2.5Hz、1H)、6.69(d、J2.0Hz、1H)、4.10〜4.03(m(br)、2H)、3.94(s、2H)、3.91(s、3H)、3.25〜3.27(m、2H)、2.87(tt、J10.7Hz、4.1Hz、1H)、2.24〜2.17(m(br)、2H)、1.87〜1.76(m、2H)。
MS方法1:RT:2.89min、m/z 436.4[M+H]+
N−[(2,6−ジフルオロ−3−ピリジル)メチル]−1−[4−(2−メチルピラゾル−3−イル)フタラジン−1−イル]ピペリジン−4−アミン(153.mg、0.35mmol)をTHF(5ml)中に取り、水(0.05ml、1.76mmol)中のホルムアルデヒド溶液(36.5〜38%)および酢酸(0.2mL、3.5mmol)を添加した。この混合物を室温で1時間撹拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム(18.6mg、0.49mmol)を加え、混合物をさらに2時間撹拌した後、LCMSによって分析した。LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物を炭酸ナトリウム(10mL)の飽和溶液で急冷した後、DCM(3×20mL)で抽出した。有機物を混ぜ合わせ、食塩水(25mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO4)、濾過した後、真空で濃縮して、黄色の油状物を得た。粗生成物を分取LCMSによって精製して、ギ酸塩:(2,6−ジフルオロ−3−ピリジル)メチル−メチル−[1−[4−(2−メチルピラゾル−3−イル)フタラジン−1−イル]−4−ピペリジル]ギ酸アンモニウム(10mg、0.02mmol、6%)を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ/ppm:8.23(s、1H)、8.20〜8.06(m、3H)、7.93〜7.83(m、2H)、7.69(d、J1.9Hz、1H)、6.90(dd、J8.0Hz、2.7Hz、1H)、6.61(d、J1.9Hz、1H)、4.22〜4.15(m(br)、2H)、4.07(s、3H)、3.89(s、2H)、3.28〜3.19(m(br)、2H)、3.06〜2.96(m(br)、1H)、2.45(3H)、2.19〜2.00(m(br)、4H)。
MS方法1:RT:2.48min、m/z 450.3[M+H]+
一般的方法A4
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ/ppm:8.16(s、1H)、8.13(d、J8.0Hz、1H)、8.07(d、J8.0Hz、1H)、7.93〜7.83(m、2H)、7.72〜7.65(m、2H)、7.69(d、J1.9Hz、1H)、7.23(t、J8.6Hz、1H)、6.61(d、J1.9Hz、1H)、4.20〜4.14(m(br)、2H)、4.07(s、3H)、3.78(s、2H)、3.26〜3.18(m、2H)、2.92(tt、J11.3Hz、4.0Hz、1H)、2.35(s、3H)、2.14〜1.97(m、4H)。
MS方法1:RT:2.60min、m/z 456.3[M+H]+
一般的方法B
MS方法2:RT:1.37min、m/z 431.3[M+H]+
1−[4,5−ジメチル−6−(2−メチルピラゾル−3−イル)ピリダジン−3−イル]−N−[[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−N−メチル−ピペリジン−4−アミン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ/ppm:7.9〜7.85(m、1H)、7.59〜7.51(m、3H)、6.45(d、J1.7Hz、1H)、3.75(s、2H)、3.73(S、3H)、3.63〜3.55(d(br)、2H)、2.93〜2.83(m(br)、2H)、2.73〜2.64(m、1H)、2.26(s、3H)、2.18(s、3H)、2.14(s、3H)、1.94〜1.87(m(br)、2H)、1.80〜1.68(m、2H)。
MS方法2:RT:1.26min、m/z 477.3[M+H]+
一般的方法C
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ/ppm:8.14(d、J8.1Hz、1H)、8.06(d、J8.1Hz、1H)、7.91〜7.81(t、J7.1Hz、1H)、7.84〜7.81(t、J7.1Hz、1H)、7.70〜7.57(m、4H)、7.41〜7.36(m、1H)、6.60(d、J2.0Hz、1H)、4.19〜4.13(m(br)、2H)、4.07(s、3H)、3.90(s、2H)、3.24〜3.16(m、2H)、2.91〜2.83(m、1H)、2.33(s、3H)、2.16〜1.98(m、4H)。
MS方法1:RT:2.52min、m/z 438.3[M+H]+
一般的方法D
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ/ppm:8.38(dd、J8.9Hz、5.4Hz、1H)、8.09〜8.03(m、2H)、7.90〜7.81(m、2H)、7.67(d、J2.0Hz、1H)、7.64(dd、J8.9Hz、2.6Hz、1H)、7.49〜7.42(m、1H)、6.59(d、1.9Hz、1H)、4.78(d(br)、J7.6Hz、1H)、4.05(s、3H)、3.97〜3.91(m(br)、2H)、3.63〜3.52(m、1H)、3.27〜3.19(m、2H)、2.07〜1.99(m、2H)、1.89〜1.78(m、2H)。
MS方法1:RT:3.75min、m/z 535.3[M+H]+
4−フルオロ−N−メチル−N−[1−[4−(2−メチルピラゾル−3−イル)フタラジン−1−イル]−4−ピペリジル]−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
混合物を室温になるまでそのままにしておき、次いで、室温で一晩放置撹拌した。反応を、水を加えて急冷した後、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機物を混ぜ合わせ、食塩水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、蒸発乾固させて、粗生成物をオレンジ色の固体として得た。ヘプタン中の酢酸エチルを用いて勾配を100%酢酸エチルにするシリカカラムクロマトグラフィーによる精製を行って、60mgの黄色の油状物を得た。分取LCMSでさらに精製を行って、4−フルオロ−N−メチル−N−[1−[4−(2−メチルピラゾル−3−イル)フタラジン−1−イル]−4−ピペリジル]−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(26.4mg、0.05mmol、9.0%)を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ/ppm:8.29(dd、8.8Hz、5.5Hz、1H)、8.10〜8.06(m、2H)、7.91〜7.82(m、2H)、7.67(d、J1.9Hz、1H)、7.63(dd、J9.0Hz、2.6Hz、1H)、7.45〜7.40(m、1H)、6.60(d、J1.9Hz、1H)、4.18〜4.11(m(br)、3H)、4.07(s、3H)、3.32〜3.23(m、2H)、2.88(s、3H)、2.16(qd、J12.3Hz、3.9Hz、2H)、1.90〜1.83(m、2H)。
MS方法1:RT:3.97min、m/Z 549.3[M+H]+
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ/ppm:8.19(d、J8.2Hz、1H)、8.05〜7.92(m、4H)、7.80(s、1H)、7.66(d、J1.9Hz、1H)、7.55〜7.47(m、2H)、7.15(d、J7.5Hz、1H)、6.69(d、J1.9Hz、1H)、3.89〜3.82(m(br)、3H)、3.87(s、3H)、3.34〜3.26(m、2H)、2.14〜2.06(m、2H)、1.82〜1.71(m、2H)。
MS方法2:RT:1.48min、m/Z 514.3[M+H]+
3−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−メチル−1−[1−[1−(2−メチルピラゾル−3−イル)ピリド[3,4−d]ピリダジン−4−イル]−4−ピペリジル]尿素
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ/ppm:9.53(s、1H)、8.95(d、J5.7Hz、1H)、8.11(dd、J9.0Hz、5.0Hz、1H)、7.86(d、J5.7Hz、1H)、7.68(d、J1.9Hz、1H)、7.33〜7.23(m、2H)、6.73(s、1H)、6.61(d、J1.9Hz、1H)、4.66〜4.55(m、1H)、4.39〜4.31(m(br)、2H)、4.11(s、3H)、3.47〜3.37(m、2H)、2.99(s、3H)、2.16〜2.04(m、2H)、1.99〜1.92(m、2H)。
MS方法1:RT:3.41min、m/z 529.4[M+H]+
また、同様にして次のものを調製した:
3−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−メチル−1−[1−[4−(2−メチルピラゾル−3−イル)フタラジン−1−イル]−4−ピペリジル]尿素
MS方法1:RT:3.47min、m/z 528.3[M+H]+
また、同様にして次のものを調製した:
1−[1−[4,5−ジメチル−6−(2−メチルピラゾル−3−イル)ピリダジン−3−イル]−4−ピペリジル]−3−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−メチル−尿素
MS方法1:RT:3.63min、m/z 506.3[M+H]+
1−[1−[4,5−ジメチル−6−(2−メチルピラゾル−3−イル)ピリダジン−3−イル]−4−ピペリジル]−1−メチル−3−[5−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−イル]尿素
MS方法2:RT:1.39min、m/Z 490.4[M+H]+
同様にして次のものを調製した:
1−[1−[4,5−ジメチル−6−(2−メチルピラゾル−3−イル)ピリダジン−3−イル]−4−ピペリジル]−3−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]尿素
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ/ppm:7.58(d、J1.9Hz、1H)、6.37(d、J1.9Hz、1H)、5.26(s、1H)、5.00(d、J7.9Hz、1H)、4.01〜3.90(m、1H)、3.92(s、3H)、3.60〜3.52(m、2H)、3.21〜3.12(m、2H)、2.30(s、3H)、2.28(s、3H)、2.16〜2.08(m、2H)、1.71〜1.60(m、2H).1.39〜1.34(m、2H)、1.19〜1.14(m、2H)。
MS方法2:RT:1.35min、m/z 438.4[M+H]+
1H NMR(400MHz、MeOD)δ/ppm:8.57(s、1H)、8.28(d、J8.2Hz、1H)、8.05〜7.95(m、3H)、7.71(d、J1.87Hz、1H)、7.24(d、J8.2Hz、1H)、7.24(m、1H)、7.02〜7.02(m、1H)、6.71(d、J1.8Hz、1H)、4.08〜4.01(m(br)、2H)、3.92(s、3H)、3.85〜3.76(m、1H)、3.39〜3.345(m、2H)、2.17〜2.11(m(br)、2H)、1.97〜1.86(m、2H)
MS方法2:RT:4.42min、m/z 471.3[M+H]+
MS方法2:RT:1.51min、m/z 399.2[M+Na]+
N−[[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−N−メチル−ピロリジン−3−アミン
MS方法2:RT:1.09min、m/z 277.2[M+H]+
1−(4−クロロフタラジン−1−イル)−N−[[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−N−メチル−ピロリジン−3−アミン
MS方法2:RT:1.47min、m/z 439.2[M+H]+
N−[[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−N−メチル−1−[4−(2−メチルピラゾル−3−イル)フタラジン−1−イル]ピロリジン−3−アミン
1H NMR(400MHz、MeOD)δ/ppm:8.41〜8.37(m、1H)、7.95〜7.80(m、4H)、7.67(d、J1.9Hz、1H)、7.36(dd、J9.2Hz、2.6Hz、1H)、7.30(td、J8.3Hz、2.6Hz、1H)、6.62(d、J1.9Hz、1H)、4.13〜4.06(m、3H)、3.97(dd、J10.4Hz、8.0Hz、1H)、3.86(s、3H)、3.84(d、J14.6Hz、1H)、3.77(d、J14.6Hz、1H)、3.32〜3.25(m、1H)、2.38〜2.30(m、1H)、2.29(s、3H)、2.17〜2.06(m、1H)
MS方法1:RT:3.66min、m/z 485.3[M+H]+
1H NMR(400MHz、MeOH)δ/ppm:8.48(t、J8.0Hz、1H)、8.28(d、J8.2Hz、1H)、8.15(s、0.78H)、8.05〜8.00(m、1H)、7.98〜7.95(m、2H)、7.71(d、J2.0Hz、1H)、7.37(dd、J8.5Hz、3.1Hz、1H)、6.70(d、J2.0Hz、1H)、4.20〜4.17(m、2H)、3.96(s、2H)、3.91(s、3H)、3.24〜3.14(m、2H)、2.96〜2.87(m、1H)、2.36(s、3H)、2.16〜2.00(m、4H)
MS方法2:RT:1.24min、m/z 500.3[M+H]+
N−[[6−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]メチル]−1−[4−(2−メチルピラゾル−3−イル)フタラジン−1−イル]ピペリジン−4−アミン
1H NMR(400MHz、MeOH)δ/ppm:8.66(s、1H)、8.57(s、0.43H)、8.26(d、J8.2Hz、1H)、8.05〜7.99(m、1H)、7.97〜7.94(m、2H)、7.71(d、J2.0Hz、1H)、7.44(d、J2.2Hz、1H)、6.70(d、J2.0Hz、1H)、4.09(s、2H)、4.06(m、2H)、3.91(s、3H)、3.28〜3.20(m、2H)、2.96〜2.89(m、1H)、2.22〜2.20(m、2H)、1.89〜1.76(m、2H)
MS方法1:RT:2.58min、m/z 486.3[M+H]+
N−[[6−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]メチル]−1−[4−(2−メチルピラゾル−3−イル)フタラジン−1−イル]ピペリジン−4−アミン
1H NMR(400MHz、MeOH)δ/ppm:8.31(t、J8.0Hz、1H)、8.14(d、J8.2Hz、1H)、7.93〜7.88(m、1H)、7.87〜7.83(m、2H)、7.59(d、J2.0Hz、1H)、7.29(dd、J8.5Hz、3.1Hz、1H)、6.58(d、J2.0Hz、1H)、4.03(s、2H)、4.00〜3.92(m、2H)、3.79(s、3H)、3.16〜3.08(m、2H)、2.93〜2.82(m、1H)、2.14〜2.06(m、2H)、1.80〜1.67(m、2H)
MS方法1:RT:2.71min、m/z 486.3[M+H]+
Claims (58)
- 式(I)に係る化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物であって、
「het」は、置換または非置換のアジリジニレン、アゼチジニレン、ピロリジニレン、ピペリジニレン、およびアゼパニレンから選択される;
または、「het」は、C1−6アルキレン鎖中に存在するヘテロ原子が窒素であり、かつ、その窒素原子が水素またはC1−4アルキルによって置換される、置換または非置換ヘテロアルキレン鎖を表す;
A1、A2、A3、およびA4の少なくとも1つは、Nであり、残りのA1、A2、A3、およびA4は、それぞれ、独立して、CR4またはNから選択される;
ここで、R4は、H、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−ORa、−SH、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、アリール、複素環、−NRaRb、−CN、アシル、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−SO2Ra、および−SO3Raから選択され、隣接する2つのR4基は、結合する炭素原子と共に環を形成して8〜12個の原子の縮合二環系を形成してもよく、2つのR4基によって形成される環は、4、5、6、7、もしくは8個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和炭素環、または、1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含有する4、5、6、7、もしくは8個の原子を有する飽和もしくは不飽和複素環である;
Lは、飽和または不飽和の置換または非置換C1−6アルキレン鎖のいずれかから選択され、置換または非置換C1−6アルキレン鎖は、化学的に可能な場合には、鎖の中に、各出現時に独立して選択される1、2、または3個のN、O、またはS原子を随意に含有しうる;
または、Lは、結合手、−C(NRa)−、−C(O)O−、−C(O)NR3−、−C(NRa)NR3−、および−SO2−から選択される;
R1は、−OR5、−NR5Ra、−NRaC(O)Ra、−CN、−C1−4アシル、−C(O)Ra、−C(O)NRa、−C(O)ORa、−SO2Ra、−SO3Ra、置換または非置換C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、置換または非置換C2−6アルケニル、置換または非置換C2−6アルキニル、置換または非置換C3−8シクロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換複素環から選択される;
ここで、R5は、H、−SO2Ra、−SO2NRaRb、置換または非置換C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換複素環である;
R2は、−CR6R7R8で表され、ここで、R6、R7、およびR8は、独立して、各出現時に、H、ならびに、置換または非置換のC1−14アルキル、C1−14ハロアルキル、炭素環、および複素環から選択され、
または、R2は、置換または非置換のC1−14アルキル、C1−14ハロアルキル、炭素環、および複素環から選択される;
R3は、H、−SO2Ra、−SO2NRaRb、置換または非置換C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換複素環から選択される;
RaおよびRbは、独立して、各出現時に、H、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アシル、C3−7シクロアルキル、およびC3−7ハロシクロアルキルから選択される;
RcおよびRdは、独立して、H、ハロ、−ORa、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アシル、C3−7シクロアルキル、およびC3−7ハロシクロアルキルから選択される;
mは、0、1、または2である;
基が置換されているとき、その基は、ハロ、−ORa、−SRa、−NRaRb、NO2、=O、−CN、アシル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、−SO2Ra、およびSO3Ra、−C(ORa)RaRb、−C(O)RaおよびC(O)ORaから成る群から各出現時に独立して選択される1から5個の置換基を含有する、
化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物。 - 前記式(I)の化合物は、式(Ia)に係る化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物であり、
「het」は、置換または非置換のアジリジニレン、アゼチジニレン、ピロリジニレン、ピペリジニレン、およびアゼパニレンから選択される;
または、「het」は、C1−6アルキレン鎖中に存在するヘテロ原子が窒素であり、かつ、その窒素原子が水素またはC1−4アルキルによって置換される、置換または非置換ヘテロアルキレン鎖を表す;
A1、A2、A3、およびA4の少なくとも1つは、Nであり、残りのA1、A2、A3、およびA4は、それぞれ、独立して、CR4またはNから選択される;
ここで、R4は、H、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−ORa、−SH、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、アリール、複素環、−NRaRb、−CN、アシル、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−SO2Ra、および−SO3Raから選択され、隣接する2つのR4基は、結合する炭素原子と共に環を形成して8〜12個の原子の縮合二環系を形成してもよく、2つのR4基によって形成される環は、4、5、6、7、もしくは8個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和炭素環、または、1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含有する4、5、6、7、もしくは8個の原子を有する飽和もしくは不飽和複素環である;
Lは、飽和または不飽和の置換または非置換C1−6アルキレン鎖のいずれかから選択され、置換または非置換C1−6アルキレン鎖は、化学的に可能な場合には、鎖の中に、各出現時に独立して選択される1、2、または3個のN、O、またはS原子を随意に含有しうる;
または、Lは、結合手、−C(NRa)−、−C(O)O−、−C(O)NR3−、−C(NRa)NR3−、および−SO2−から選択される;
R1は、−OR5、−NR5Ra、−NRaC(O)Ra、−CN、−C1−4アシル、−C(O)Ra、−C(O)NRa、−C(O)ORa、−SO2Ra、−SO3Ra、置換または非置換C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、置換または非置換C2−6アルケニル、置換または非置換C2−6アルキニル、置換または非置換C3−8シクロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換複素環から選択される;
ここで、R5は、H、−SO2Ra、−SO2NRaRb、置換または非置換C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換複素環である;
R2は、−CR6R7R8で表され、ここで、R6、R7、およびR8は、独立して、各出現時に、H、ならびに、置換または非置換のC1−14アルキル、C1−14ハロアルキル、炭素環、および複素環から選択され、
または、R2は、置換または非置換のC1−14アルキル、C1−14ハロアルキル、炭素環、および複素環から選択される;
R3は、H、−SO2Ra、−SO2NRaRb、置換または非置換C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換複素環から選択される;
RaおよびRbは、独立して、各出現時に、H、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アシル、C3−7シクロアルキル、およびC3−7ハロシクロアルキルから選択される;
RcおよびRdは、独立して、H、ハロ、−ORa、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アシル、C3−7シクロアルキル、およびC3−7ハロシクロアルキルから選択される;
mは、0、1、または2である;
基が置換されているとき、その基は、ハロ、−ORa、−SRa、−NRaRb、NO2、=O、−CN、アシル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、−SO2Ra、およびSO3Ra、−C(ORa)RaRb、−C(O)RaおよびC(O)ORaから成る群から各出現時に独立して選択される1から5個の置換基を含有する;
ただし、
(1)LR2は、−CO(O)tBuでなく、かつ、
(2)R1は、
請求項1に記載の化合物。 - 「het」は、置換または非置換のピロリジニレン、ピペリジニレン、およびアゼパニレンから選択される;
または、「het」は、C1−6アルキレン鎖中に存在するヘテロ原子が窒素であり、かつ、その窒素原子が水素またはC1−4アルキルによって置換される、置換または非置換ヘテロアルキレン鎖を表す、
請求項1に記載の化合物。 - A1、A2、A3、およびA4の少なくとも2つは、Nであり、残りのA1、A2、A3、およびA4は、それぞれ、独立して、NまたはCR4から選択される、
請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。 - 隣接する2つのR4基は、両方ともC1−6アルキルであるか、または、両方とも、結合する原子と共に環を形成して8〜12個の原子の縮合二環系を形成し、また、2つのR4基によって形成される環は、4、5、6、7、もしくは8個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和炭素環、または、1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含有する4、5、6、7、もしくは8個の原子を有する飽和もしくは不飽和複素環である、
請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。 - Lは、化学的に可能な場合には鎖の中に各出現時に独立して選択される1、2、または3個のN、O、またはS原子を含有しうる置換または非置換の飽和C1−6アルキレン鎖から選択され、または、Lは、結合手、−C(NRa)−、−C(O)O−、−C(O)NR3−、C(NRa)NR3−、および−SO2−から選択される、
請求項1〜14のいずれかに記載の化合物。 - Lは、結合手、−CRcRd−、−CRcRdCRcRd−、−C(NRa)−、−C(O)NR3−、および−SO2−から選択される、
請求項15に記載の化合物。 - Lは、結合手、−CH2−、−CH2CH2−、−CH(CH3)−、−C(NH)−、−C(O)NH−、−C(O)N(CH3)−、および−SO2−から選択される、
請求項16に記載の化合物。 - R1は、−OR5、−NR5Ra、−NRaC(O)Ra、置換または非置換C1−6アルキル、−CN、置換または非置換アリール、および置換または非置換複素環から選択される、
請求項1〜17のいずれかに記載の化合物。 - R1は、置換または非置換複素環であり、複素環部分は、置換または非置換C4−8ヘテロシクロアルキルおよび置換または非置換C5−6ヘテロアリールから選択される、
請求項18に記載の化合物。 - R1は、ヒドロキシル、メトキシ、メチル、N−メチルアミノ、Me2N(CH2)NH−、ニトリル、フェニル、および置換または非置換のピラゾリル、ピリジル、モルホリニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピロリジン−イル−オン(pyrolidin-yl-one)、イミダゾリン−イル−オン(imidazolin-yl-one)、またはピリダジニルから選択されうる、
請求項18に記載の化合物。 - R1は、置換または非置換のピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、およびピリミジニルである、
請求項20に記載の化合物。 - R1は、置換または非置換ピラゾリルである、
請求項21に記載の化合物。 - R1は、−OMe、−OPh、−OC1−4アルキル、−N(CH3)CH3、−NHCH2CH2N(CH3)2、−NHSO2CH3、−N(CH3)SO2CH3、−NHSO2NCH3、−N(CH3)SO2CH3、−NC(O)Ra、メチル、エチル、プロピル、ブチル、および−CNから選択されうる、
請求項18に記載の化合物。 - R2は、−CR6R7R8で表され、ここで、R6、R7、およびR8は、独立して、各出現時に、H、ならびに、置換または非置換のC1−14アルキル、C1−14ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、フェニル、トルエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルから選択される、
請求項1〜25のいずれかに記載の化合物。 - R6、R7、およびR8は、すべて、メチル、トリフルオロメチル、シクロヘキサニル、およびフェニルから選択される基の1つである、
請求項26に記載の化合物。 - R2は、置換または非置換のC1−14アルキル、C1−14ハロアルキル、炭素環、および複素環から選択される、
請求項1〜25のいずれかに記載の化合物。 - 炭素環は、シクロアルキルおよびアリールであり、複素環は、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールである、
請求項28に記載の化合物。 - R2は、置換または非置換のC1−14アルキル、C1−14ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、C5−6アリール、C3−8ヘテロシクロアルキル、およびC5−6ヘテロアリールから選択される、
請求項28または29に記載の化合物。 - R2は、置換または非置換のC1−14アルキル、C1−14ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、フェニル、トルエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルから選択される、
請求項28〜30のいずれかに記載の化合物。 - R2は、tert−ブチル、または、置換もしくは非置換のシクロプロピル、フェニル、トルエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルから選択される、
請求項28に記載の化合物。 - R2は、置換または非置換フェニル、トルエニル、およびピリジニルである、
請求項28に記載の化合物。 - R2は、ハロ、−ORa、−NO2、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−C(ORa)RaRb、−SC1−4アルキル、−C(O)RaRb、−N(CO)Ra、および−CNから成る群から各出現時に独立して選択される1〜5個の置換基、任意選択的に1、2、または3個の置換基によって置換される、
請求項26〜33のいずれかに記載の化合物。 - R2は、ハロ、−NO2、−OC1−4ハロアルキル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−C(OH)(C1−6アルキル)C1−6アルキル、−SC1−4アルキル、および−CNから成る群から各出現時に独立して選択される1または2個の置換基によって置換される、
請求項34に記載の化合物。 - R2は、トリフルオロメチル;−OCF3;−C(OH)(CH3)CH3;メチル;フルオロ;クロロ;−CN;フルオロおよびトリフルオロメチル;フルオロおよび−OCF3;または、フルオロおよびメチル、によって置換される、
請求項34に記載の化合物。 - RaおよびRbのすべての出現は、水素である、
請求項1〜37のいずれかに記載の化合物。 - RcとRdのすべての出現は、水素である、
請求項1〜38のいずれかに記載の化合物。 - mは、0または1、任意選択的に0、である、
請求項1〜39のいずれかに記載の化合物。 - 医薬として使用される、請求項1〜42のいずれかに記載の化合物。
- ヘッジホッグシグナル伝達経路によって調節される疾患を治療する方法に使用される、請求項1〜42のいずれかに記載の化合物。
- ヘッジホッグシグナル伝達経路によって調節される疾患は、癌、肉腫、癌腫、芽細胞腫、リンパ腫、白血病、および血液学的悪性腫瘍である、
請求項44に記載の化合物。 - ヘッジホッグシグナル伝達経路によって調節される疾患は、基底細胞癌、髄芽腫、横紋筋肉腫、軟骨肉腫、黒色腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、B細胞リンパ腫、複数骨髄腫、脳腫瘍、食道癌、乳癌、卵巣癌、胃癌(stomach cancer)、大腸癌、肝臓癌、腎臓癌、頭頸部癌、中皮腫、軟組織肉腫、骨肉腫、精巣癌、前立腺癌、膵臓癌、骨癌、骨転移、急性白血病、慢性白血病、神経膠腫、ホジキン病、皮膚黒色腫、膀胱癌、内分泌系の癌、副甲状腺癌、甲状腺癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、皮膚癌、腎細胞癌、下垂体腺腫、脊髄軸腫瘍、子宮癌、胃癌(gastric cancer)、および胆道癌から選択される、
請求項44または45に記載の化合物。 - 前記治療が、幹細胞の生成の阻害、幹細胞の再生の阻害、ならびに、幹細胞の分化の阻害および/または調節を含む治療方法に使用される、
請求項1〜42のいずれかに記載の化合物。 - 癌、肉腫、癌腫、芽細胞腫、リンパ腫、白血病、および血液学的悪性腫瘍の治療方法において、追加の抗腫瘍剤と同時に、連続的に、または別々に使用される、
請求項1〜42のいずれかに記載の化合物。 - 前記治療は、基底細胞癌、髄芽腫、横紋筋肉腫、軟骨肉腫、黒色腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、B細胞リンパ腫、複数骨髄腫、脳腫瘍、食道癌、乳癌、卵巣癌、胃癌(stomach cancer)、大腸癌、肝臓癌、腎臓癌、頭頸部癌、中皮腫、軟組織肉腫、骨肉腫、精巣癌、前立腺癌、膵臓癌、骨癌、骨転移、急性白血病、慢性白血病、神経膠腫、ホジキン病、皮膚黒色腫、膀胱癌、内分泌系の癌、副甲状腺癌、甲状腺癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、皮膚癌、腎細胞癌、下垂体腺腫、脊髄軸腫瘍、子宮癌、胃癌(gastric cancer)、および胆道癌から選択されるヘッジホッグシグナル伝達経路の阻害によって治療可能な疾患に関しうる、
請求項48に記載の化合物。 - 請求項1〜42のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容できる賦形剤を含む、医薬組成物。
- 当該組成物は、配合剤であり、追加の薬学的活性物質を含む、
請求項50に記載の医薬組成物。 - ヘッジホッグシグナル伝達経路によって調節される疾患の治療方法であって、それを必要とする患者に、請求項1〜42のいずれかに記載の化合物の治療量を投与することを含む、治療方法。
- ヘッジホッグシグナル伝達経路によって調節される疾患が、癌、肉腫、癌腫、芽細胞腫、リンパ腫、白血病、および血液学的悪性疾患から選択され、それを必要とする患者に、請求項1〜42のいずれかに記載の化合物の治療量を投与することを含む、
請求項45に記載の治療方法。 - 前記疾患が、基底細胞癌、髄芽腫、横紋筋肉腫、軟骨肉腫、黒色腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、B細胞リンパ腫、複数骨髄腫、脳腫瘍、食道癌、乳癌、卵巣癌、胃癌(stomach cancer)、大腸癌、肝臓癌、腎臓癌、頭頸部癌、中皮腫、軟組織肉腫、骨肉腫、精巣癌、前立腺癌、膵臓癌、骨癌、骨転移、急性白血病、慢性白血病、神経膠腫、ホジキン病、皮膚黒色腫、膀胱癌、内分泌系の癌、副甲状腺癌、甲状腺癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、皮膚癌、腎細胞癌、下垂体腺腫、脊髄軸腫瘍、子宮癌、胃癌(gastric cancer)、および胆道癌から選択される、
請求項52または53に記載の治療方法。 - 幹細胞の生成を阻害し、幹細胞の再生を阻害し、ならびに、幹細胞の分化を阻害および/または調節する方法であって、それを必要とする患者に、請求項1〜42のいずれかに記載の化合物の治療量を投与することを含む、方法。
- 癌、肉腫、癌腫、芽細胞腫、リンパ腫、および白血病から選択される疾患の治療方法であって、請求項1〜42のいずれかに記載の化合物の治療上有効量、またはその薬学的に許容できる塩を、追加の抗腫瘍剤と同時に、連続的に、または別々に、それを必要とする患者に投与することを含む、治療方法。
- 配合剤を提供する方法であって、請求項1〜42のいずれかに記載の化合物を、抗腫瘍剤と同時に、連続的に、または別々に投与することを含む、方法。
- 抗腫瘍剤と組み合わせた、請求項1〜42のいずれかに記載の化合物の使用。
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