TWI708774B - 新穎雙環化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供具有通式(I)之新穎化合物
Figure 104109650-A0202-11-0001-1
其中R1、R2、A、W、m、n、p及q係如本文所述，包括該等化合物之組合物及使用該等化合物之方法。

Description

新穎雙環化合物
本發明係關於可於哺乳動物中用於治療或預防之有機化合物，且具體而言係關於奧特他新(autotaxin)(ATX)抑制劑，其係溶血磷脂酸(LPA)產生之抑制劑且因此係LPA含量及相關信號傳導之調節劑，其用於治療或預防腎病況、肝病況、發炎病況、神經系統病況、呼吸系統病況、血管及心血管病況、纖維化疾病、癌症、眼部病況、代謝病況、膽汁鬱積及其他形式之慢性瘙癢症及急性及慢性器官移植排斥。
本發明提供新穎式(I)化合物
Figure 104109650-A0202-12-0001-4
其中R1 係經取代之苯基或經取代之吡啶基，其中經取代之苯基及經取代之吡啶基經R3、R4及R5取代；A係-N-或-CH-；W 係-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)2-、-C(O)-NR10-或-CR6R7-；R2 係選自環系統B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V、X、Z、AA、AB、AC、AD、AE、AF、AG、AH、AI、AJ、AK、AL、AM、AN、AO、AP、AQ、AR、AS、AT、AU及AV；
Figure 104109650-A0202-12-0002-5
Figure 104109650-A0202-12-0003-6
Figure 104109650-A0202-12-0004-7
 R3係經取代之雜環烷氧基、經取代之雜環烷基烷氧基、經取代之雜環烷基胺基或經取代之雜環烷基烷基胺基，其中經取代之雜環烷氧基、經取代之雜環烷基烷氧基、經取代之雜環烷基胺基及經取代之雜環烷基烷基胺基經R11、R12及R13取代；R4及R5係獨立地選自H、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵素及氰基；m、n、p及q係獨立地選自1或2； R6及R7係獨立地選自H或烷基；R8係H、烷基、鹵烷基或環烷基；R9係H、烷基、鹵素、鹵烷基及烷氧基；R10係H或烷基；R11、R12及R13係獨立地選自H、烷基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、鹵素、鹵烷基及氰基；或醫藥上可接受之鹽。
奧特他新(ATX)係亦稱作核苷酸內焦磷酸酶/磷酸二酯酶2或溶血磷脂酶D之分泌酶，其對於將溶血磷脂醯膽鹼(LPC)轉化成生物活性信號傳導分子溶血磷脂酸(LPA)至關重要。已顯示，血漿LPA含量與ATX活性充分相關且因此據信ATX係細胞外LPA之重要來源。利用原型ATX抑制劑之早期實驗已顯示該化合物能夠抑制小鼠血漿中之LPA合成活性。1970年代及早期1980年代實施之工作已證實LPA可引發多種細胞反應；包括平滑肌細胞收縮、血小板活化、細胞增殖、趨化作用及其他。LPA經由信號傳導至若干G蛋白偶聯受體(GPCR)介導其效應；首批成員最初表示為Edg(內皮細胞分化基因)受體或腦室區基因-1(vzg-1)，但現稱作LPA受體。原型組現由LPA1/Edg-2/VZG-1、LPA2/Edg-4及LPA3/Edg-7組成。最近，已闡述三種額外LPA受體LPA4/p2y9/GPR23、LPA5/GPR92及LPA6/p2Y5，其與核苷酸選擇性嘌呤型受體較與原型LPA1-3受體更緊密相關。ATX-LPA信號傳導軸參與多種生理及病理生理功能，包括(例如)神經系統功能、血管發育、心血管生理學、生殖、免疫系統功能、慢性發炎、腫瘤轉移及進展、器官纖維化以及肥胖症及/或其他代謝疾病(例如糖尿病)。因此，ATX之增加活性及/或LPA之增加含量、改變之LPA受體表現及對LPA之改變反應可促使與ATX/LPA軸有關之多種不同病理生理病況之起始、進展及/或結果。
根據本發明，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及酯可用於治療或預防與奧特他新之活性及/或溶血磷脂酸(LPA)之生物活性相關之疾病、病症或病況。
本文中之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及酯抑制奧特他新活性且因此抑制LPA產生並調節LPA含量及相關信號傳導。本文所述之奧特他新抑制劑可用作治療或預防ATX活性及/或LPA信號傳導參與、涉及疾病之病源或病理或以其他方式與疾病之至少一種症狀相關的疾病或病況的藥劑。ATX-LPA軸涉及(例如)血管生成、慢性發炎、自體免疫疾病、纖維化疾病、癌症及腫瘤轉移及進展、眼部病況、代謝病況(例如肥胖症及/或糖尿病)、諸如膽汁鬱積或其他形式之慢性瘙癢症以及急性及慢性器官移植排斥等病況。
本發明之標的物係式(I)化合物及上文所提及之其鹽及酯及其作為治療活性物質之用途；製造該等化合物之方法、中間體、含有該等化合物、其醫藥上可接受之鹽或酯之醫藥組合物、藥劑；該等化合物、鹽或酯之用途，其用於治療或預防與ATX之活性及/或溶血磷脂酸(LPA)之生物活性相關之病症或病況、具體而言用於治療或預防腎病況、肝病況、發炎病況、神經系統病況、呼吸系統病況、血管及心血管病況、纖維化疾病、癌症、眼部病況、代謝病況、膽汁鬱積及其他形式之慢性瘙癢症及急性及慢性器官移植排斥；及該等化合物、鹽或酯之用途，其用於產生用於治療或預防以下疾病之藥劑：腎病況、肝病況、發炎病況、神經系統病況、呼吸系統病況、血管及心血管病況、纖維化疾病、癌症、眼部病況、代謝病況、膽汁鬱積及其他形式之慢性瘙癢症及急性及慢性器官移植排斥。
術語「烷氧基」表示式-O-R’之基團，其中R’係烷基。烷氧基之 實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基及第三丁氧基。
術語「烷基」表示具有1至12個碳原子之單價直鏈或具支鏈飽和烴基團。在特定實施例中，烷基具有1至7個碳原子，且在更特定實施例中1至4個碳原子。烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基及戊基。特定烷基包括甲基、乙基、丙基及異丙基。
術語「烷基胺基」表示式-NH-R’之基團，其中R’係烷基。烷基胺基之實例包括甲基胺基、乙基胺基、正丙基胺基、異丙基胺基、正丁基胺基、異丁基胺基及第三丁基胺基。
術語「胺基」表示-NH2基團。
術語「氰基」表示-C≡N基團。
術語「環烷氧基」表示式-O-R’之基團，其中R’係環烷基。環烷氧基之實例包括環丙氧基、環丁氧基、環戊基氧基、環己基氧基、環庚基氧基及環辛基氧基。特定環烷氧基係環丙氧基。
術語「環烷基」表示具有3個至10個環碳原子之單價飽和單環或雙環烴基團。在特定實施例中，環烷基表示具有3至8個環碳原子之單價飽和單環烴基團。雙環意指由兩個具有兩個共用碳原子之飽和碳環組成之環系統。單環環烷基之實例係環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。雙環環烷基之實例係雙環[2.2.1]庚基或雙環[2,2,2]辛基。特定單環環烷基係環丙基、環丁基、環戊基及環己基。更特定單環環烷基係環丙基。
術語「環烷基烷基」表示烷基之至少一個氫原子由環烷基替代的烷基。環烷基烷基之實例包括環丙基甲基、環丙基乙基、環丙基丁基、環丁基丙基、2-環丙基丁基、環戊基丁基、環己基甲基、環己基乙基、雙環[4.1.0]庚基甲基、雙環[4.1.0]庚基乙基、雙環[2.2.2]辛烷 基甲基、雙環[2.2.2]辛烷基乙基、金剛烷基甲基及金剛烷基乙基。環烷基烷基之特定實例係環己基甲基、環己基乙基、雙環[4.1.0]庚基甲基、雙環[4.1.0]庚基乙基、雙環[2.2.2]辛烷基甲基、雙環[2.2.2]辛烷基乙基、金剛烷基甲基及金剛烷基乙基。環烷基烷基之其他特定實例係環己基甲基、環己基乙基、雙環[4.1.0]庚基甲基、雙環[2.2.2]辛烷基甲基、金剛烷基甲基及金剛烷基乙基。
術語「二烷基胺基」表示式-N-R’R”之基團，其中R’及R”獨立性係經選擇之烷基。二烷基胺基尤其係二甲基胺基。
術語「鹵烷基」表示烷基之至少一個氫原子由相同或不同鹵素原子替代的烷基。術語「全鹵烷基」表示烷基之所有氫原子均由相同或不同鹵素原子替代的烷基。鹵烷基之實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲基乙基及五氟乙基。特定鹵烷基係三氟甲基。
術語「鹵素」及「鹵基」在本文中可互換使用且表示氟、氯、溴或碘。特定鹵素係氟。
術語「雜環烷基」表示具有4個至9個環原子且包含1、2或3個選自N、O及S之環雜原子而其餘環原子均為碳之單價飽和或部分不飽和單環-或雙環環系統。雙環意指由兩個共用兩個環原子之環組成，即將兩個環分開之橋係單鍵或具有1個或2個環原子之鏈。單環狀飽和雜環烷基之實例係4,5-二氫-噁唑基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、吡咯啶基、2-側氧基-吡咯啶-3-基、四氫呋喃基、四氫-噻吩基、吡唑啶基、咪唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、噻唑啶基、六氫吡啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、六氫吡嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、1,1-二側氧基-硫嗎啉-4-基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、高六氫吡嗪基或氧氮雜環庚烷基。雙環飽和雜環烷基之實例係8-氮雜-雙環[3.2.1]辛基、奎寧環基、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛基、9-氮雜-雙環[3.3.1]壬 基、3-氧雜-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬基或3-硫雜-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬基。部分不飽和雜環烷基之實例係二氫呋喃基、咪唑啉基、二氫-噁唑基、四氫-吡啶基或二氫吡喃基。雜環烷基之特定實例係四氫吡喃基、四氫呋喃基及氧雜環丁基。
術語「雜環烷氧基」表示式-O-R’之基團，其中R’係雜環烷基。雜環烷氧基之實例包括四氫吡喃基氧基、四氫呋喃基氧基及氧雜環丁基氧基。特定雜環烷氧基係四氫吡喃基氧基。
術語「雜環烷基烷氧基」表示烷氧基之至少一個氫原子由雜環烷基替代的烷氧基。雜環烷基烷氧基之實例包括四氫吡喃基甲氧基、四氫呋喃基甲氧基、氧雜環丁基甲氧基、四氫吡喃基乙氧基、四氫呋喃基乙氧基及氧雜環丁基乙氧基。特定雜環烷基烷氧基係四氫吡喃基甲氧基。
術語「雜環烷基烷基胺基」表示烷基胺基之至少一個氫原子由雜環烷基替代的烷基胺基。雜環烷基烷基胺基之實例包括四氫吡喃基甲基胺基、四氫呋喃基甲基胺基、氧雜環丁基甲基胺基、四氫吡喃基乙基胺基、四氫呋喃基乙基胺基及氧雜環丁基乙基胺基。
術語「雜環烷基烷基」表示式-NH-R’之基團，其中R’係雜環烷基。雜環烷基胺基之實例包括四氫吡喃基胺基、四氫呋喃基胺基及氧雜環丁基胺基。特定雜環烷基胺基係四氫吡喃基胺基。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指彼等保留游離鹼或游離酸之生物有效性及特性但並非在生物上或其他方面不期望之鹽。鹽係由無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類，具體而言鹽酸)及有機酸(例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯基半胱胺酸及諸如此類)形成。另外，該等鹽可藉由向游離酸中添加無機鹼或有機鹼 來製備。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽及諸如此類。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺、包括天然經取代之胺在內的經取代之胺、環狀胺及鹼離子交換樹脂(例如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基六氫吡啶、六氫吡啶、聚亞胺樹脂及諸如此類)。式(I)化合物之特定醫藥上可接受之鹽係鹽酸鹽、甲磺酸鹽及檸檬酸鹽。
「醫藥上可接受之酯」意指通式(I)之化合物可在官能基上加以衍生以提供能夠在活體內重新轉化成母體化合物之衍生物。該等化合物之實例包括生理上可接受且代謝不穩定之酯衍生物，例如甲氧基甲基酯、甲基硫甲基酯及新戊醯基氧基甲基酯。另外，類似於能夠在活體內產生通式(I)之母體化合物之代謝不穩定酯，通式(I)之化合物之任一生理上可接受之等效物在本發明範疇內。
術語「保護基團」(PG)表示具有在合成化學中習用之含義且可選擇性阻斷多官能基化合物中之反應性位點以在另一未經保護之反應性位點處選擇性地實施化學反應的基團。可在適當時刻移除保護基團。例示性保護基團係胺基-保護基團、羧基-保護基團或羥基-保護基團。特定保護基團係第三丁氧基羰基(Boc)、苄基氧基羰基(Cbz)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)及苄基(Bn)。其他特定保護基團係第三丁氧基羰基(Boc)及茀基甲氧基羰基(Fmoc)。更特定保護基團係第三丁氧基羰基(Boc)。
縮寫uM意指微莫耳濃度且等效於符號μM。
縮寫uL意指微升且等效於符號μL。
縮寫ug意指微克且等效於符號μg。
式(I)化合物可含有若干不對稱中心且可以光學純鏡像異構物、鏡像異構物混合物(例如外消旋物)、光學純非鏡像異構物、非鏡像異 構物混合物、非鏡像異構物外消旋物或非鏡像異構物外消旋物混合物之形式存在。
根據Cahn-Ingold-Prelog慣例，不對稱碳原子可具有「R」或「S」構形。
本發明之實施例亦係如本文中所述之式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽或酯，具體而言如本文中所述之式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽，更具體而言如本文中所述之式(I)化合物。
在本發明之實施例中係如本文中所述之式(I)化合物，其中R1 係經取代之苯基或經取代之吡啶基，其中經取代之苯基及經取代之吡啶基經R3、R4及R5取代；A係-N-或-CH-；W 係-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-NR10-或-CR6R7-；R2 係選自環系統B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V、X、Z、AA、AB、AC、AD、AE、AF、AG、AH、AI、AJ、AK，其中R9係H、AL及AM；R3係經取代之雜環烷氧基、經取代之雜環烷基烷氧基、經取代之雜環烷基胺基或經取代之雜環烷基烷基胺基，其中經取代之雜環烷氧基、經取代之雜環烷基烷氧基、經取代之雜環烷基胺基及經取代之雜環烷基烷基胺基經R11、R12及R13取代；R4及R5係獨立地選自H、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵素及氰基；m、n、p及q係獨立地選自1或2；R8係H、烷基、鹵烷基或環烷基；R9係H、烷基、鹵素、鹵烷基及烷氧基；R10係H或烷基；R11、R12及R13係獨立地選自H、烷基、烷氧基、環烷基、環烷氧 基、鹵素、鹵烷基及氰基；或醫藥上可接受之鹽。
本發明之另一實施例係如本文中所述之式(I)化合物，其中R1係經R3、R4及R5取代之吡啶基。
本發明之實施例亦係如本文中所述之式(I)化合物，其中R3係經取代之雜環烷氧基、經取代之雜環烷基烷氧基或經取代之雜環烷基胺基，其中經取代之雜環烷氧基、經取代之雜環烷基烷氧基及經取代之雜環烷基胺基經R11、R12及R13取代。
本發明之特定實施例係如本文中所述之式(I)化合物，其中R3係四氫吡喃基氧基、四氫呋喃基氧基、氧雜環丁基氧基、四氫吡喃基甲氧基或四氫吡喃基胺基。
在本發明之又一特定實施例中係如本文中所述之式(I)化合物，其中R3係經取代之雜環烷氧基或經取代之雜環烷基烷氧基，其中經取代之雜環烷氧基及經取代之雜環烷基烷氧基經R11、R12及R13取代。
本發明之更特定實施例係如本文中所述之式(I)化合物，其中R3係四氫吡喃基氧基、四氫呋喃基氧基、氧雜環丁基氧基或四氫吡喃基甲氧基。
本發明之又一更特定實施例係如本文中所述之式(I)化合物，其中R3係經R11、R12及R13取代之雜環烷基氧基。
本發明之又一更特定實施例係如本文中所述之式(I)化合物，其中R3係四氫吡喃基甲氧基。
本發明亦係關於如本文中所述之式(I)化合物，其中R4係二烷基胺基、鹵烷基、環烷基或鹵素。
本發明之又一特定實施例係關於如本文中所述之式(I)化合物，其中R4係鹵烷基或環烷基。
本發明之更特定實施例係如本文中所述之式(I)化合物，其中R4 係環烷基。
本發明之另一實施例係如本文中所述之式(I)化合物，其中R5係H。
本發明之實施例亦係如本文中所述之式(I)化合物，其中R11、R12及R13係H。
本發明之實施例亦係如本文中所述之式(I)化合物，其中A係-N-。
本發明之另一實施例係如本文中所述之式(I)化合物，其中W係-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)-NR10-或-CR6R7-。
本發明之特定實施例係如本文中所述之式(I)化合物，其中W係-C(O)-。
本發明之另一實施例係如本文中所述之式(I)化合物，其中R2係選自環系統B、H、M、O、Z、AI、AJ、AK、AL、AM、AN、AO、AQ及AT。
本發明之特定實施例係如本文中所述之式(I)化合物，其中R2係選自環系統B、M、O、AJ、AK、AL、AM、AN及AO。
本發明之又一特定實施例係如本文中所述之式(I)化合物，其中R2係選自環系統M、AJ、AK、AL及AM。
本發明之更特定實施例係如本文中所述之式(I)化合物，其中R2係選自環系統M、AJ及AL。
本發明之進一步特定實施例係如本文中所述之式(I)化合物，其中R2係環系統AJ。
本發明之特定實施例係如本文中所述之式(I)化合物，其中m及n係1且p及q係2。
本發明之更特定實施例係如本文中所述之式(I)化合物，其中R1 係經R3、R4及R5取代之吡啶基； A 係-N-；W 係-C(O)-；R2 係環系統AJ；R3係經R11、R12及R13取代之雜環烷基烷氧基；R4係環烷基；R5係H；m及n係1；p及q係2；R9係H；R11、R12及R13係H；或醫藥上可接受之鹽。如本文中所述之式(I)化合物之特定實例係選自5-((3aS,6aS)-5-(5-環丙基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)菸鹼醯基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)吡啶-2-磺醯胺；6-((3aR,6aR)-5-(5-環丙基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)菸鹼醯基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)吡啶-3-磺醯胺；4-((3aS,6aS)-5-(5-環丙基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)菸鹼醯基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯磺醯胺；4-((3aR,6aS)-5-(5-環丙基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)菸鹼醯基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯磺醯胺；((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]***-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲酮；((3aS,6aS)-5-(3-環丙基-4-(四氫呋喃-3-基氧基)苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并[d][1,2,3]***-5-基)甲酮；((3aR,6aR)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]***-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡 咯-2(1H)-基)(3-環丙基-4-(四氫呋喃-3-基氧基)苯基)甲酮；((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]***-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-環丙基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)吡啶-3-基)甲酮；((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]***-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-環丙基-6-(四氫呋喃-3-基氧基)吡啶-3-基)甲酮；((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]***-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-環丙基-6-(四氫-2H-吡喃-3-基氧基)吡啶-3-基)甲酮；((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]***-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-環丙基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基)甲酮；((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]***-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(6-(氧雜環丁-3-基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮；((3aS,6aS)-5-(5-環丙基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)菸鹼醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并[d][1,2,3]***-5-基)甲酮；4-((3aR,6aR)-5-(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)異菸鹼醯基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)-2-氟苯磺醯胺；2-氯-4-((3aR,6aR)-5-(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)異菸鹼醯基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯磺醯胺；4-((3aR,6aR)-5-(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)異菸鹼醯基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)-3-氟苯磺醯胺；((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]***-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲酮；4-((3aS,6aS)-5-(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)異菸鹼醯基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯磺醯胺；4-((3aR,8aS)-6-(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)異菸鹼 醯基)十氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2-羰基)苯磺醯胺；((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]***-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲酮；((3aS,6aS)-5-(5-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)菸鹼醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并[d][1,2,3]***-5-基)甲酮；1-((3aS,6aS)-5-(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)異菸鹼醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(1H-1,2,3-***-5-基)丙-1-酮；((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]***-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(2H)-基)(3-環丙基-5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)甲酮；1-((3aR,8aS)-6-(3-環丙基-5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲醯基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-基)-3-(1H-1,2,3-***-4-基)丙-1-酮；((3aS,6aS)-5-(3-環丙基-5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并[d][1,2,3]***-5-基)甲酮；4-((3aS,6aS)-5-(3-環丙基-5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲醯基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯磺醯胺；4-((3aR,6aR)-5-(3-環丙基-5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲醯基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)-3-氟苯磺醯胺；5-((3aR,8aS)-6-(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)異菸鹼醯基)十氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；6-((3aR,8aS)-6-(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)異菸鹼醯基)十氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2-羰基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮； 5-(3-((3aR,8aS)-6-(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)異菸鹼醯基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-基)-3-側氧基丙基)噁唑-2(3H)-酮；5-(3-((3aR,8aS)-6-(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)異菸鹼醯基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-基)-3-側氧基丙基)噻唑-2(3H)-酮；1-((3aR,8aS)-6-(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)異菸鹼醯基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-基)-3-(3-羥基異噁唑-5-基)丙-1-酮；((3aS,6aS)-5-(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)異菸鹼醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并[d][1,2,3]***-5-基)甲酮；((3aS,6aS)-5-(5-環丙基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)菸鹼醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并[d][1,2,3]***-5-基)甲酮；((3aS,6aS)-5-(5-環丙基-6-(四氫-2H-吡喃-3-基氧基)菸鹼醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并[d][1,2,3]***-5-基)甲酮；6-((3aR,6aR)-5-(5-環丙基-6-(四氫-2H-吡喃-3-基氧基)菸鹼醯基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)吡啶-3-磺醯胺；6-((3aR,6aR)-5-(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)異菸鹼醯基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)吡啶-3-磺醯胺；((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]***-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-3-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲酮；((3aS,6aS)-5-(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-3-基)甲氧基)異菸鹼醯 基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并[d][1,2,3]***-5-基)甲酮；6-((3aR,6aR)-5-(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-3-基)甲氧基)異菸鹼醯基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)吡啶-3-磺醯胺；((3aS,6aS)-5-((1H-苯并[d][1,2,3]***-5-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲酮；((3aS,6aS)-5-((1H-苯并[d][1,2,3]***-5-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-3-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲酮；((3aR,8aS)-6-(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)異菸鹼醯基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-基)((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并[d][1,2,3]***-5-基)甲酮；((3aR,8aS)-6-(1H-苯并[d][1,2,3]***-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-基)(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲酮；((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]***-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-(二甲基胺基)-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲酮；6-(((3aS,6aS)-5-(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)異菸鹼醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；((3aS,6aS)-5-(2-(二甲基胺基)-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)異菸鹼醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并[d][1,2,3]***-5-基)甲酮；((3aR,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]***-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲 酮；4-((3aR,6aS)-5-(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)異菸鹼醯基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯磺醯胺；((3aR,8aS)-6-(3-環丙基-5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲醯基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-基)((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并[d][1,2,3]***-5-基)甲酮；((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]***-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-環丙基-5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)甲酮；6-((3aR,6aR)-5-(3-環丙基-5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲醯基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)吡啶-3-磺醯胺；6-((3aS,6aS)-5-(5-環丙基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)菸鹼醯基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；6-((3aS,6aS)-5-(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)異菸鹼醯基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；6-((3aR,8aS)-6-(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)異菸鹼醯基)十氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2-羰基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；6-(((3aS,6aS)-5-(5-環丙基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)菸鹼醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；((3aS,6aS)-5-((1H-苯并[d][1,2,3]***-5-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-環丙基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基)甲酮；((3aR,6aR)-5-(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)異菸鹼醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；1-((3aR,6aR)-5-(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)異菸鹼醯基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)六氫吡啶-4-磺醯胺； ((3aR,8aS)-6-(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)異菸鹼醯基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-基)(6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；((3aR,8aS)-6-(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)異菸鹼醯基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-基)(3-羥基-4,5-二氫異噁唑并[5,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-***-4-基)甲基)-6-(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)異菸鹼醯基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-甲醯胺；(3aR,8aS)-6-(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)異菸鹼醯基)-N-((3-羥基異噁唑-5-基)甲基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-甲醯胺；(3aS,8aR)-6-[2-環丙基-6-(噁烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-1,3,3a,4,5,7,8,8a-八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2-甲酸1H-***-4-基甲基酯；5-((3aR,6aR)-5-(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)異菸鹼醯基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)吡啶-2-磺醯胺；((3aR,8aS)-6-(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)異菸鹼醯基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-基)(4,5,6,7-四氫-1H-苯并[d][1,2,3]***-5-基)甲酮；((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]***-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氯-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲酮；((3aR,8aS)-6-(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)異菸鹼醯基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-基)((S)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并[d][1,2,3]***-5-基)甲酮；及其醫藥上可接受之鹽。
如本文中所述之式(I)化合物之特定實例亦係選自 5-((3aS,6aS)-5-(5-環丙基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)菸鹼醯基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)吡啶-2-磺醯胺；6-((3aR,6aR)-5-(5-環丙基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)菸鹼醯基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)吡啶-3-磺醯胺；4-((3aS,6aS)-5-(5-環丙基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)菸鹼醯基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯磺醯胺；4-((3aR,6aS)-5-(5-環丙基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)菸鹼醯基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯磺醯胺；((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]***-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲酮；((3aS,6aS)-5-(3-環丙基-4-(四氫呋喃-3-基氧基)苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并[d][1,2,3]***-5-基)甲酮；((3aR,6aR)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]***-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-環丙基-4-(四氫呋喃-3-基氧基)苯基)甲酮；((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]***-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-環丙基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)吡啶-3-基)甲酮；((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]***-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-環丙基-6-(四氫呋喃-3-基氧基)吡啶-3-基)甲酮；((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]***-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-環丙基-6-(四氫-2H-吡喃-3-基氧基)吡啶-3-基)甲酮；((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]***-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-環丙基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基)甲酮；((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]***-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(6-(氧雜環丁-3-基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮； ((3aS,6aS)-5-(5-環丙基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)菸鹼醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并[d][1,2,3]***-5-基)甲酮；及其醫藥上可接受之鹽。
如本文中所述之式(I)化合物之其他特定實例係選自5-((3aS,6aS)-5-(5-環丙基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)菸鹼醯基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)吡啶-2-磺醯胺；((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]***-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲酮；((3aS,6aS)-5-(5-環丙基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)菸鹼醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并[d][1,2,3]***-5-基)甲酮；2-氯-4-((3aR,6aR)-5-(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)異菸鹼醯基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯磺醯胺；4-((3aR,6aR)-5-(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)異菸鹼醯基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)-3-氟苯磺醯胺；((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]***-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲酮；5-((3aR,8aS)-6-(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)異菸鹼醯基)十氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；6-((3aR,8aS)-6-(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)異菸鹼醯基)十氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2-羰基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；6-((3aR,6aR)-5-(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)異菸鹼 醯基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)吡啶-3-磺醯胺；((3aR,8aS)-6-(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)異菸鹼醯基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-基)((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并[d][1,2,3]***-5-基)甲酮；((3aR,8aS)-6-(1H-苯并[d][1,2,3]***-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-基)(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲酮；6-((3aR,8aS)-6-(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)異菸鹼醯基)十氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2-羰基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；((3aR,8aS)-6-(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)異菸鹼醯基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-基)(6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；((3aR,8aS)-6-(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)異菸鹼醯基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-基)(3-羥基-4,5-二氫異噁唑并[5,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；及其醫藥上可接受之鹽。
如本文中所述之式(I)化合物之其他特定實例亦係選自5-((3aS,6aS)-5-(5-環丙基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)菸鹼醯基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)吡啶-2-磺醯胺；((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]***-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲酮；((3aS,6aS)-5-(5-環丙基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)菸鹼醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并[d][1,2,3]***-5-基)甲酮；及其醫藥上可接受之鹽。
製造如本文中所述之式(I)化合物之方法係本發明之標的物。
本發明之式(I)化合物之製備可以連續或合併合成路徑實施。本發明之合成示於以下一般反應圖中。實施反應及純化所得產物所需之技術已為彼等熟習此項技術者已知。倘若在反應期間產生鏡像異構物或非鏡像異構物混合物，則該等鏡像異構物或非鏡像異構物可藉由本文所述或熟習此項技術者已知之方法(例如(對掌性)層析或結晶)進行分離。該等方法之以下說明中所用之取代基及上下標具有本文所給出之含義。
本發明提供新穎式(I)化合物
Figure 104109650-A0202-12-0024-8
通式(I)之化合物可使用業內熟知之方法自胺前體1及適當試劑合成。
Figure 104109650-A0202-12-0024-9
舉例而言，使胺1與式R1-COOH之適宜羧酸(2)反應，從而產生式(I)化合物。該反應係在偶合劑(例如1,1'-羰基二咪唑、N,N’-雙環己基碳二亞胺、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽、六氟磷酸O-(苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓或六氟磷酸溴-叁-吡咯啶基-鏻鹽)存在下、在非質子溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮及其混合物)中於介於-40℃與80℃之間之溫度下、在鹼(例如三乙胺、二異丙基乙胺、4-甲基嗎啉及/或4-(二甲基胺基)吡啶)存在或不存在下實施。
亦可使胺1與適宜醯化試劑(例如式R1-COCl之醯氯(3))反應以產 生式(I)化合物。該反應係在溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺)中、在鹼(例如三乙胺或4-甲基嗎啉)存在下、於介於0℃與80℃之間之溫度下實施。
羧酸(2)及醯基鹵化物(3)有市售或可如本文或文獻中所述製備。
通式1之胺係自經適宜保護之前體4合成。
Figure 104109650-A0202-12-0025-10
適宜保護基團(PG)係第三丁氧基羰基或苄基氧基羰基。中間體4之去保護可使用業內已知之方法及試劑實施。
舉例而言，倘若PG係苄基氧基羰基，則去保護可於介於1巴與100巴之間之壓力下、在適宜觸媒(例如活性碳載鈀)存在下、於介於20℃與150℃之間之溫度下在溶劑(例如甲醇或乙醇)中藉由氫化來實施。
或者，倘若PG係第三丁氧基羰基，則去保護可在適宜酸(例如鹽酸或三氟乙酸)存在下、在溶劑(例如水、2-丙醇、二氯甲烷或1,4-二噁烷)中於介於0℃與30℃之間之溫度下實施。
中間體4(其中A係N)係由一般結構4A代表。
Figure 104109650-A0202-12-0025-11
PG係適宜保護基團，例如第三丁氧基羰基或苄基氧基羰基。
中間體4A可使用業內已知之方法自通式5之胺前體藉由與適當試劑反應來產生。
Figure 104109650-A0202-12-0025-12
舉例而言，使5與通式X-CR6R7-R2之烷基化劑(6)(其中X係離去基團，例如Cl、Br、I或OSO2CH3)反應，從而產生4A，其中W係- CR6R7-。此反應係在溶劑(例如四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺)中、在鹼(例如三乙胺或碳酸鉀)存在下、於介於0℃與100℃之間之溫度下實施。
或者，對於式4A化合物(其中W係-CR6R7-，R6係氫、烷基或環烷基，且R7係H)，使胺5與通式R6-C(O)-R2之醛或酮(7)在還原性胺化反應中反應，從而產生4A。此反應係在適宜還原劑(例如硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉)存在下、在溶劑(例如甲醇、乙酸、四氫呋喃、1,2-二氯乙烷或其混合物)中、於介於0℃與50℃之間之溫度下實施。
或者，使胺5與式R2-COOH之適宜羧酸(8)反應，從而產生式4A化合物，其中W係-C(O)-。該反應係在偶合劑(例如1,1'-羰基二咪唑、N,N’-雙環己基碳二亞胺、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽、六氟磷酸O-(苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓或六氟磷酸溴-叁-吡咯啶基-鏻鹽)存在下、在非質子溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮及其混合物)中於介於-40℃與80℃之間之溫度下在鹼(例如三乙胺、二異丙基乙胺、4-甲基嗎啉及/或4-(二甲基胺基)吡啶)存在或不存在下實施。
或者，使胺5與式R2-SO2Cl之適宜磺醯氯(9)反應，從而產生式4A化合物，其中W係-S(O2)-。該反應係在適宜溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、丙酮、水或其混合物)中、在鹼(例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、碳酸氫鉀、碳酸鉀)存在下、於介於0℃與溶劑或溶劑混合物之沸點之間之溫度下實施。
或者，使胺5與式R2-N(R10)-C(O)-Cl之適宜N-(氯羰基)胺(10A)反應，從而產生式4A化合物，其中W係-C(O)-NR10-；或與式R2-NCO之異氰酸酯(11)反應，從而產生式4A化合物，其中W係-C(O)-NR10-且R10係H。
或者，使胺5與光氣或光氣等效物(二光氣、三光氣)在(例如，吡啶、三乙胺)存在下在溶劑(例如二氯甲烷或四氫呋喃)中反應，以提供式12之相應N-(氯羰基)胺，隨後使其與式HN(R10)R2之胺(13)在鹼(例如三乙胺或二異丙基乙胺)存在下、在溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺)中反應，從而產生式4A化合物，其中W係-C(O)-NR10-。
Figure 104109650-A0202-12-0027-13
或者，使胺5與光氣或光氣等效物(二光氣、三光氣)在鹼(例如，吡啶、三乙胺)存在下、在溶劑(例如二氯甲烷或四氫呋喃)中反應成式12之相應N-(氯羰基)胺，隨後使其與式H-O、H-P、H-Q、H-R、H-T、H-U、H-V、H-X、H-AA、H-AI或H-AO之胺在鹼(例如三乙胺或二異丙基乙胺)存在下、在溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺)中反應，從而產生式4A化合物，其中W係-C(O)-且R2係O、P、Q、R、T、U、V、X、AA、AI或AO。
或者，使胺5與式R2-O-C(O)-Cl之適宜氯甲酸酯(10B)或與咪唑-1-甲酸酯(10C)反應，從而產生式4A化合物，其中W係-C(O)-O-。該反應係在適宜溶劑(例如，乙腈或N,N-二甲基甲醯胺)中、視情況在鹼(例如，二異丙基乙胺或三乙胺)存在下、於介於0℃與100℃之間之溫度下實施。
Figure 104109650-A0202-12-0027-14
氯甲酸酯10B有市售或可如本文中或文獻中所述自式R2-OH之相應醇藉由與光氣或光氣等效物(例如，二光氣、三光氣)製備。
咪唑-1-甲酸酯10C可如本文中或文獻中所述自式R2-OH之相應醇藉由與1,1'-羰基二咪唑反應製備。
N-(氯羰基)胺12係如文獻中所述自相應胺13藉由與光氣或光氣等效物(二光氣、三光氣)反應來合成。
異氰酸酯11有市售或可如文獻中所述自式R2-NH2之相應胺藉由與光氣或光氣等效物(例如，二光氣、三光氣、1,1'-羰基二咪唑)反應製備。
N-(氯羰基)胺10A有市售或可如本文中或文獻中所述自式HN(R10)R2之相應胺(13)藉由與光氣或光氣等效物(例如，二光氣、三光氣、1,1'-羰基二咪唑)反應製備。
胺5、烷基化劑6、醛/酮7、羧酸8、磺醯氯9、異氰酸酯11及胺13有市售或可如本文中或文獻中所述合成。
胺基甲酸酯4(其中A係CH，且W係-C(O)-N(R10))係由通式4B(其中R14係N(R10)R2)代表。胺基甲酸酯4(其中A係CH，W係-C(O)-且R2係O、P、Q、R、T、U、V、X、AA、AI或AO)亦係由通式4B(其中R14係O、P、Q、R、T、U、V、X、AA、AI或AO)代表。
Figure 104109650-A0202-12-0028-15
醯胺4B係自羧酸14藉由與式HN(R10)R2之胺(13)、H-O、H-P、H-Q、H-R、H-T、H-U、H-V、H-X、H-AA、H-AI或H-AO之偶合反應產生。
Figure 104109650-A0202-12-0028-16
該反應係在偶合劑(例如1,1'-羰基二咪唑、N,N’-雙環己基碳二亞胺、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽、六氟磷酸O-(苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓或六氟磷酸溴-叁-吡咯啶基-鏻鹽)存在下、在非質子溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲 基吡咯啶酮及其混合物)中於介於-40℃與80℃之間之溫度下在鹼(例如三乙胺、二異丙基乙胺、4-甲基嗎啉及/或4-(二甲基胺基)吡啶)存在或不存在下實施。
羧酸14有市售或可如文獻中所述產生。
式(I)化合物(其中A係N)可使用業內已知之方法自通式15之胺前體藉由與適當試劑反應產生。
Figure 104109650-A0202-12-0029-17
舉例而言，使式15之胺與通式X-CR6R7-R2之烷基化劑(6)(其中X係離去基團，例如Cl、Br、I或OSO2CH3)反應，從而產生式(I)化合物，其中A係N且W係-CR6R7-。此反應係在溶劑(例如四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺)中、在鹼(例如，三乙胺或碳酸鉀)存在下、於介於0℃與100℃之間之溫度下實施。
或者，使式15之胺與通式R6-C(O)-R2之醛或酮(16)在還原性胺化反應中反應，從而產生式(I)化合物(其中A係N，W係-CR6R7-，R6係氫、烷基或環烷基，且R7係H)。此反應係在適宜還原劑(例如硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉)存在下、在溶劑(例如甲醇、乙酸、四氫呋喃、1,2-二氯乙烷或其混合物)中、於介於0℃與50℃之間之溫度下實施。
或者，使胺15與式R2-COOH之適宜羧酸(8)反應，從而產生式(I)化合物，其中A係N且W係-C(O)-。該反應係在偶合劑(例如1,1'-羰基二咪唑、N,N’-雙環己基碳二亞胺、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽、六氟磷酸O-(苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓或六氟磷酸溴-叁-吡咯啶基-鏻鹽)存在下、在非質子溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮及其混合物)中於介於-40℃ 與80℃之間之溫度下在鹼(例如三乙胺、二異丙基乙胺、4-甲基嗎啉及/或4-(二甲基胺基)吡啶)存在或不存在下實施。
或者，使胺15與式R2-SO2Cl之適宜磺醯氯(9)反應，從而產生(I)，其中A係N且W係-S(O2)-。該反應係在適宜溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、丙酮、水或其混合物)中、在鹼(例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、碳酸氫鉀、碳酸鉀)存在下、於介於0℃與溶劑或溶劑混合物之沸點之間之溫度下實施。
或者，使胺15與式R2-N(R10)-C(O)-Cl之適宜N-(氯羰基)胺(10A)反應，從而產生式(I)化合物，其中W係-C(O)-NR10-；或與式R2-NCO之異氰酸酯(11)反應，從而產生式(I)化合物，其中W係-C(O)-NR10-且R10係H。該反應係在適宜溶劑(例如，乙腈或N,N-二甲基甲醯胺)中、視情況在鹼(例如，二異丙基乙胺或三乙胺)存在下、於介於0℃與100℃之間之溫度下實施。
或者，使胺15與式R2-O-C(O)-Cl之適宜氯甲酸酯(10B)或與咪唑-1-甲酸酯(10C)反應，從而產生式(I)化合物，其中W係-C(O)-O-。該反應係在適宜溶劑(例如，乙腈或N,N-二甲基甲醯胺)中、視情況在鹼(例如，二異丙基乙胺或三乙胺)存在下、於介於0℃與100℃之間之溫度下實施。
或者，使胺15與光氣或光氣等效物(二光氣、三光氣)在鹼(例如，吡啶、三乙胺)存在下在溶劑(例如二氯甲烷或四氫呋喃)中反應，以提供式16之相應N-(氯羰基)胺，隨後使其與式HN(R10)R2之胺(13)在鹼(例如三乙胺或二異丙基乙胺)存在下、在溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺)中反應，從而產生式(I)化合物，其中W係-C(O)-NR10-。
Figure 104109650-A0202-12-0030-81
或者，使胺15與光氣或光氣等效物(二光氣、三光氣)在鹼(例如，吡啶、三乙胺)存在下、在溶劑(例如二氯甲烷或四氫呋喃)中反應成式16之相應N-(氯羰基)胺，隨後使其與式H-O、H-P、H-Q、H-R、H-T、H-U、H-V、H-X、H-AA、H-AI或H-AO之胺在鹼(例如三乙胺或二異丙基乙胺)存在下、在溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺)中反應，從而產生式(I)化合物，其中W係-C(O)-且R2係O、P、Q、R、T、U、V、X、AA、AI或AO。
胺15可自式17之其胺基甲酸第三丁基酯衍生物藉由胺基甲酸酯去保護合成。去保護可在適宜酸(例如，鹽酸或三氟乙酸)存在下、在溶劑(例如水、2-丙醇、二氯甲烷或1,4-二噁烷)中、於介於0℃與30℃之間之溫度下實施。
Figure 104109650-A0202-12-0031-19
胺基甲酸第三丁基酯17可使用業內熟知之方法自式18之胺前體及適當試劑合成。
Figure 104109650-A0202-12-0031-20
舉例而言，使胺18與式R1-COOH之適宜羧酸(2)反應，從而產生式17化合物。該反應係在偶合劑(例如1,1'-羰基二咪唑、N,N’-雙環己基碳二亞胺、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽、六氟磷酸O-(苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓或六氟磷酸溴-叁-吡咯啶基-鏻鹽)存在下、在非質子溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮及其混合物)中於介於-40℃與80℃之間之溫度下在鹼(例如三乙胺、二異丙基乙胺、4-甲基嗎啉及/或4-(二甲基胺基)吡 啶)存在或不存在下實施。
胺18亦可與適宜醯化試劑(例如式R1-COCl之醯氯(3))反應以提供式17化合物。該反應係在溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺)中、在鹼(例如三乙胺或4-甲基嗎啉)存在下、於介於0℃與80℃之間之溫度下實施。
式18之胺有市售或可如本文中或文獻中所述產生。
式(I)化合物(其中A係CH且W係-C(O)-NR10-)可自通式19之羧酸前體藉由與通式HN(R10)R2之適當胺試劑反應產生。同樣，式(1)化合物(其中A係CH，W係C(O)，且R2係O、P、Q、R、T、U、V、X、AA、AI或AO)可使用業內已知之方法自通式19之羧酸前體藉由與通式H-O、H-P、H-Q、H-R、H-T、H-U、H-V、H-X、H-AA、H-AI或H-AO之適當胺試劑反應產生。
Figure 104109650-A0202-12-0032-21
舉例而言，此反應係在偶合劑(例如1,1'-羰基二咪唑、N,N’-雙環己基碳二亞胺、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽、六氟磷酸O-(苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓或六氟磷酸溴-叁吡咯啶基-鏻)存在下、在非質子溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮及其混合物)中於介於-40℃與80℃之間之溫度在鹼(例如三乙胺、二異丙基乙胺、4-甲基嗎啉及/或4-(二甲基胺基)吡啶)存在或不存在下實施。
式(I)化合物(其中A係CH且W係-C(O)-O-)可使用業內已知之方法自通式19之羧酸前體與通式R2-OH之適當醇反應產生。
舉例而言，此反應係在偶合劑(例如1,1'-羰基二咪唑、N,N’-雙環己基碳二亞胺、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽、六氟 磷酸O-(苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓或六氟磷酸溴-叁吡咯啶基-鏻)存在下、在非質子溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮及其混合物)中於介於-40℃與80℃之間之溫度在鹼(例如三乙胺、二異丙基乙胺、4-甲基嗎啉及/或4-(二甲基胺基)吡啶)存在或不存在下實施。
或者，該反應係以兩步實施，其中首先使用業內已知之方法及試劑(例如亞硫醯氯或草醯氯)將羧酸19轉化成醯氯19A。隨後使醯氯19A與醇R2-OH在適宜溶劑(例如二氯甲烷或乙腈)中、視情況在觸媒(例如吡啶或4-(二甲基胺基)吡啶)存在下、於介於-40℃與+100℃之間之溫度反應。
Figure 104109650-A0202-12-0033-22
羧酸19可自相應酯前體20(其中Ra係低碳烷基，例如甲基或乙基)使用業內已知之方法及試劑產生。舉例而言，該反應係在鹼(例如氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋰)存在下、在溶劑(例如水、甲醇、乙醇、四氫呋喃或其混合物)中、於介於20℃與100℃之間之溫度實施。
Figure 104109650-A0202-12-0033-24
式20化合物可使用業內熟知之方法自式21之胺前體及適當試劑合成。
Figure 104109650-A0202-12-0033-25
舉例而言，使胺21與式R1-COOH之適宜羧酸(2)反應，從而產生式20化合物。該反應係在偶合劑(例如1,1'-羰基二咪唑、N,N’-雙環己基碳二亞胺、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽、六氟磷 酸O-(苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓或六氟磷酸溴-叁-吡咯啶基-鏻鹽)存在下、在非質子溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮及其混合物)中於介於-40℃與80℃之間之溫度下在鹼(例如三乙胺、二異丙基乙胺、4-甲基嗎啉及/或4-(二甲基胺基)吡啶)存在或不存在下實施。
胺21亦可與適宜醯化試劑(例如式R1-COCl之醯氯(3))反應以產生式20化合物。該反應係在溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺)中、在鹼(例如三乙胺或4-甲基嗎啉)存在下、於介於0℃與80℃之間之溫度下實施。
通式21之胺係自經適宜保護之前體22合成。
Figure 104109650-A0202-12-0034-26
適宜保護基團(PG)係第三丁氧基羰基或苄基氧基羰基。中間體22之去保護可使用業內已知之方法及試劑實施。
舉例而言，倘若PG係苄基氧基羰基，則去保護可於介於1巴與100巴之間之壓力下、在適宜觸媒(例如活性碳載鈀)存在下、於介於20℃與150℃之間之溫度下在溶劑(例如甲醇或乙醇)中藉由氫化來實施。
或者，倘若PG係第三丁氧基羰基，則去保護可在適宜酸(例如鹽酸或三氟乙酸)存在下、在溶劑(例如水、2-丙醇、二氯甲烷或1,4-二噁烷)中於介於0℃與30℃之間之溫度下實施。
酯22(其中Ra係甲基或乙基)係使用業內已知之方法及試劑自羧酸14產生。舉例而言，在鹼(例如碳酸鉀)存在下、在溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺)中於介於-20℃及+30℃之間之溫度下用碘甲烷或溴乙烷烷基化14，從而分別產生甲基或乙基酯22。
胺基甲酸第三丁基酯17(其中R1係經取代之R3-C(3)-苯基或經取代之R3-C(2)-吡啶-4-基且R3係O-R15)係由一般結構17A代表。
Figure 104109650-A0202-12-0035-27
R15係雜環烷基或雜環基，X係CH或N，R4、R5、m、n、p、q係如上文所述。
式17A化合物亦可使用業內熟知之方法及試劑自酚或吡啶醇23產生。
Figure 104109650-A0202-12-0035-28
舉例而言，用式R15-X之適當烷基化劑(其中X係離去基團，例如，Br或I)烷基化化合物23，從而產生化合物17A。該反應係在鹼(例如，碳酸鉀)存在下、於溶劑(例如丙酮、乙腈或N,N-二甲基甲醯胺)中於介於20℃與溶劑之沸點之間之溫度下實施。
烷基化劑R15-X有市售或可如本文中或文獻中所述製備。
式23化合物可使用業內熟知之方法及試劑自胺18及羧酸24產生。
Figure 104109650-A0202-12-0035-31
舉例而言，使胺18與羧酸24反應，從而產生式23化合物。該反應係在偶合劑(例如1,1'-羰基二咪唑、N,N’-雙環己基碳二亞胺、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽、六氟磷酸O-(苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓或六氟磷酸溴-叁-吡咯啶基-鏻鹽)存在下、在非 質子溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮及其混合物)中於介於-40℃與80℃之間之溫度下在鹼(例如三乙胺、二異丙基乙胺、4-甲基嗎啉及/或4-(二甲基胺基)吡啶)存在或不存在下實施。
羧酸24有市售或可如本文中或文獻中所述製備。
胺基甲酸第三丁基酯17(其中R1係經取代之R3-C(6)-吡啶-3-基且R3係O-R15)係由一般結構17B代表。
Figure 104109650-A0202-12-0036-32
R15係雜環烷基或雜環基，R4、R5、m、n、p、q係如上文所述。
式17B化合物亦可使用業內熟知之方法及試劑自鹵基吡啶25產生。
Figure 104109650-A0202-12-0036-33
Y係鹵素(例如，F、Cl、Br或I)，R4、R5、m、n、p、q係如上文所述。
舉例而言，使化合物25與式R15-OH之適當醇反應，從而產生化合物17B。該反應係在鹼(例如，氫氧化鉀或碳酸鉀)存在下、在溶劑(例如或N,N-二甲基甲醯胺或二甲基亞碸)中於介於-70℃與+150℃之間之溫度下實施。
醇R15-OH有市售或可如本文中或文獻中所述製備。
式25化合物可使用業內熟知之方法及試劑自胺18及羧酸26產生。
Figure 104109650-A0202-12-0037-34
舉例而言，使胺18與羧酸26反應，從而產生式25化合物。該反應係在偶合劑(例如1,1'-羰基二咪唑、N,N’-雙環己基碳二亞胺、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽、六氟磷酸O-(苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓或六氟磷酸溴-叁-吡咯啶基-鏻鹽)存在下、在非質子溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮及其混合物)中於介於-40℃與80℃之間之溫度下在鹼(例如三乙胺、二異丙基乙胺、4-甲基嗎啉及/或4-(二甲基胺基)吡啶)存在或不存在下實施。
羧酸26有市售或可如本文中或文獻中所述製備。
酯20(其中R1係經取代之R3-C(3)-苯基或經取代之R3-C(2)-吡啶-4-基且R3係O-R15)係由一般結構20A代表。
Figure 104109650-A0202-12-0037-35
R15係雜環烷基或雜環基，X係CH或N，Ra係低碳烷基(例如，甲基或乙基)，R4、R5、m、n、p、q係如上文所述。
式20A化合物亦可使用業內熟知之方法及試劑自酚或吡啶醇27產生。
Figure 104109650-A0202-12-0037-36
舉例而言，用式R15-X之適當烷基化劑(其中X係離去基團，例如，Br或I)烷基化化合物27，從而產生化合物20A。該反應係在鹼(例 如，碳酸鉀)存在下、在溶劑(例如丙酮、乙腈或N,N-二甲基甲醯胺)中於介於20℃與溶劑之沸點之間之溫度實施。
式27化合物可使用業內熟知之方法及試劑自胺18產生。舉例而言，使胺18與羧酸24反應，從而產生式27化合物。該反應係在偶合劑(例如1,1'-羰基二咪唑、N,N’-雙環己基碳二亞胺、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽、六氟磷酸O-(苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓或六氟磷酸溴-叁-吡咯啶基-鏻鹽)存在下、在非質子溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮及其混合物)中於介於-40℃與80℃之間之溫度下在鹼(例如三乙胺、二異丙基乙胺、4-甲基嗎啉及/或4-(二甲基胺基)吡啶)存在或不存在下實施。
酯20(其中R1係R3-C(6)-取代之吡啶-3-基且R3係O-R15)係由一般結構20B代表。
Figure 104109650-A0202-12-0038-37
R15係雜環烷基或雜環基，Ra係低碳烷基(例如，甲基或乙基)，R4、R5、m、n、p、q係如上文所述。
式20B化合物亦可使用業內熟知之方法及試劑自鹵基吡啶28產生。
Figure 104109650-A0202-12-0038-38
Y係鹵素(例如，F、Cl、Br或I)，Ra係低碳烷基(例如，甲基或乙基)，R4、R5、m、n、p、q係如上文所述。
舉例而言，使化合物28與式R15-OH之適當醇反應，從而產生化合物20B。該反應係在鹼(例如，氫氧化鉀或碳酸鉀)存在下、在溶劑(例如或N,N-二甲基甲醯胺或二甲基亞碸)中於介於-70℃與+150℃之間之溫度下實施。
式28化合物可使用業內熟知之方法及試劑自胺18產生。舉例而言，使胺18與羧酸26反應，從而產生式28化合物。該反應係在偶合劑(例如1,1'-羰基二咪唑、N,N’-雙環己基碳二亞胺、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽、六氟磷酸O-(苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓或六氟磷酸溴-叁-吡咯啶基-鏻鹽)存在下、在非質子溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮及其混合物)中於介於-40℃與80℃之間之溫度下在鹼(例如三乙胺、二異丙基乙胺、4-甲基嗎啉及/或4-(二甲基胺基)吡啶)存在或不存在下實施。
本發明之實施例亦係製備如上文所定義之式(I)化合物之方法，其包含式(II)化合物在式(III)化合物存在下反應；
Figure 104109650-A0202-12-0039-39
其中R1、R2、m、n、p及q係如上文所定義，A係-N-且W係-C(O)-。
具體而言，在偶合劑(例如1,1'-羰基二咪唑、N,N’-雙環己基碳二亞胺、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽、六氟磷酸O-(苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓或六氟磷酸溴-叁-吡咯啶基-鏻鹽，具 體而言六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓)存在下、在非質子溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮及其混合物，具體而言N,N-二甲基甲醯胺)中、在鹼(例如三乙胺、二異丙基乙胺、4-甲基嗎啉及/或4-(二甲基胺基)吡啶)存在或不存在下、具體而言在4-甲基嗎啉存在下及於介於-78℃與回流溫度之間、具體而言介於-10℃與室溫之間之溫度下。
本發明之標的物亦係如本文中所述之式(I)化合物，其用作治療活性物質。
同樣，本發明之標的物係包含如本文中所述之式(I)化合物及治療惰性載劑之醫藥組合物。
本發明之標的物係如本文中所述之式(I)化合物之用途，其用於治療或預防腎病況、肝病況、發炎病況、神經系統病況、呼吸系統病況、血管及心血管病況、纖維化疾病、癌症、眼部病況、代謝病況、膽汁鬱積及其他形式之慢性瘙癢症及急性及慢性器官移植排斥，更特定而言青光眼或特發性肺纖維化。
腎病況包括(但不限於)具有及無蛋白尿之急性腎損傷及慢性腎病，包括晚期腎病(ESRD)。更詳細地，此包括降低之肌酸酐清除率及降低之腎小球濾過率、微-白蛋白尿、白蛋白尿及蛋白尿、網狀腎小球系膜基質擴增且具有或無顯著細胞過多之腎小球硬化(特定而言糖尿病性腎病變及澱粉樣變性)、腎小球毛細血管之局灶血栓形成(特定而言血栓微血管病)、整體纖維蛋白樣壞死、局部缺血性病灶、惡性腎硬化(例如局部缺血性收縮、降低之腎血液流動及及腎動脈病)、如腎小球腎炎實體中之毛細血管內(內皮及腎小球系膜)及/或毛細血管外細胞(新月體)腫脹及增殖、局灶節段性腎小球硬化症、IgA腎病變、血管炎/全身性疾病以及急性及慢性腎移植排斥。
肝病況包括(但不限於)肝硬化、肝充血、膽汁鬱積性膽病，包括 搔癢症、非酒精性脂肪肝炎及急性及慢性肝移植排斥。
發炎病況包括(但不限於)關節炎、骨關節炎、多發性硬化、全身性紅斑狼瘡、發炎性腸病、異常排空性障礙及諸如此類，以及發炎性氣道疾病(例如特發性肺纖維化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)或慢性支氣管氣喘)。
其他呼吸系統病況包括(但不限於)不同病源學之其他彌漫性實質肺病，包括醫源性藥物誘導之纖維化、職業及/或環境誘導之纖維化、全身性疾病及血管炎、肉芽腫疾病(結節病、過敏性肺炎)、膠原血管疾病、肺泡蛋白沈積症、朗格漢斯細胞肉芽腫病(Langerhans cell granulomatosis)、***平滑肌增多症、遺傳疾病(Hermansky-Pudlak 症候群、結節性硬化症、神經纖維瘤病、代謝儲存病症、家族間質性肺病)、輻射誘導之纖維化、矽肺、石棉誘導之肺纖維化或急性呼吸窘迫症候群(ARDS)。
神經系統病況包括(但不限於)神經病性疼痛、精神***症、神經-發炎(例如星形膠質細胞增生)、周邊及/或自主(糖尿病性)神經病變及諸如此類。
血管病況包括(但不限於)動脈粥樣硬化、血栓血管疾病以及血栓微血管病、增殖性動脈病(例如由黏蛋白細胞外基質圍繞之腫脹肌內膜細胞及結節增厚)、動脈粥樣硬化、降低之血管順從性(例如僵硬、降低之心室順從性及降低之血管順從性)、內皮功能障礙及諸如此類。
心血管病況包括(但不限於)急性冠狀症候群、冠狀心臟病、心肌梗塞、動脈及肺高血壓、心律不整(例如心房原纖維化)、中風及其他血管損害。
纖維化疾病包括(但不限於)心肌及血管纖維化、腎纖維化、肝纖維化、肺纖維化、皮膚纖維化、硬皮症及被囊性腹膜炎。
在特定實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及酯可用於治療或預防器官或皮膚纖維化。
在另一實施例中，纖維化疾病係腎小管-間質纖維化或腎小球硬化。
在另一實施例中，纖維化疾病係非酒精性肝脂肪變性、肝纖維化或肝硬化。
在另一實施例中，纖維化疾病係特發性肺纖維化。
癌症及癌症轉移包括(但不限於)乳癌、卵巢癌、肺癌、***癌、間皮瘤、膠質瘤、肝癌、胃腸癌及其進展及轉移性侵犯。
眼部病況包括(但不限於)增殖性及非增殖性(糖尿病性)視網膜病變、乾型及濕型年齡相關性黃斑變性(AMD)、黃斑水腫、中心動脈/靜脈閉塞、創傷性損傷、青光眼及諸如此類。
代謝病況包括(但不限於)肥胖症及糖尿病。
在另一實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及酯可用於治療或預防膽汁鬱積或非膽汁鬱積性慢性瘙癢症。
本發明亦係關於如本文中所述之式(I)化合物之用途，其用於治療或預防腎病況、肝病況、發炎病況、神經系統病況、纖維化疾病及急性及慢性器官移植排斥。
本發明亦係關於如本文中所述之式(I)化合物之用途，其用於治療或預防腎病況、肝病況及纖維化疾病。
本發明之特定實施例係如本文中所述之式(I)化合物，其用於治療或預防腎病況、肝病況、發炎病況、神經系統病況、纖維化疾病及急性及慢性器官移植排斥。
本發明之特定實施例係如本文中所述之式(I)化合物，其用於治療或預防腎病況、肝病況及纖維化疾病。
本發明亦係關於如本文中所述之式(I)化合物之用途，其用於製 備用於治療或預防腎病況、肝病況、發炎病況、神經系統病況、纖維化疾病及急性及慢性器官移植排斥之藥劑。
本發明亦係關於如本文中所述之式(I)化合物之用途，其用於製備用於治療或預防腎病況、肝病況及纖維化疾病之藥劑。
本發明之標的物亦係治療或預防腎病況、肝病況、發炎病況、神經系統病況、纖維化疾病及急性及慢性器官移植排斥之方法，該方法包含投與有效量之如本文中所述之式(I)化合物。
本發明之標的物亦係治療或預防腎病況、肝病況及纖維化疾病之方法，該方法包含投與有效量之如本文中所述之式(I)化合物。
在特定實施例中，腎病況係選自由以下組成之群：急性腎損傷、慢性腎病、糖尿病性腎病變、急性腎移植排斥及慢性同種異體移植腎病變。
在另一特定實施例中，腎病況係急性腎損傷。
在另一特定實施例中，腎病況係慢性腎病。
在又一特定實施例中，腎病況係糖尿病性腎病變。
在另一特定實施例中，腎病況係急性腎移植排斥。
在另一特定實施例中，腎病況係慢性同種異體移植腎病變。
在特定實施例中，肝病況係急性及慢性肝移植排斥。
在特定實施例中，發炎病況係關節炎。
在特定實施例中，神經系統病況係神經病性疼痛。
在另一實施例中，纖維化疾病係被囊性腹膜炎。
在另一實施例中，纖維化疾病係特發性肺纖維化。
在另一實施例中，纖維化疾病係非酒精性肝脂肪變性、肝纖維化或肝硬化。
本發明之實施例亦係如本文中所述之式(I)化合物，其係根據所述方法中之任一者製造。
分析程序
具有及無HIS標記之人類全長ATX之產生
奧特他新(ATX-ENPP2)選殖：cDNA係自市售人類造血細胞總RNA製備且在重疊PCR中用作模板以生成具有或無3’-6xHis標記之全長人類ENPP2 ORF。將該等全長***物選殖至pcDNA3.1V5-His TOPO(Invitrogen)載體中。驗證若干單一純系之DNA序列。使用來自正確全長純系之DNA以轉染Hek293細胞用於蛋白質表現之驗證。經編碼ENPP2之序列與Swissprot條目Q13822一致，其中具有或無額外C末端6xHis標記。
ATX發酵：在20L控制攪拌罐生物反應器(Sartorius)中藉由大規模瞬時轉染產生重組蛋白。在細胞生長及轉染期間，將溫度、攪拌器速度、pH及溶解氧濃度分別維持於37℃、120rpm、7.1及30%DO下。在FreeStyle 293培養基(Invitrogen)中之懸浮液中培養FreeStyle 293-F細胞(Invitrogen)並使用X-tremeGENE Ro-1539(商業產品，Roche Diagnostics)作為複合試劑以1-1.5×10E6個細胞/mL經上述質體DNA轉染。向細胞餵入濃縮營養溶液(J Immunol Methods 194(1996),19,1-199(第193頁))並在轉染後72h由丁酸鈉(2mM)誘導並在轉染後96h收穫。藉由西方墨點、酶分析及/或分析型IMAC層析分析表現。在穿流熱交換器中將細胞懸浮液冷卻至4℃後，藉由經由Zeta Plus 60M02 E16(Cuno)及Sartopore 2 XLG(Sartorius)過濾器單元過濾實施上清液之細胞分離及無菌過濾。在純化之前將上清液儲存於4℃下。
ATX純化：藉由添加Brij35至0.02%之最終濃度並藉由使用1M HCl調節pH至7.0控制20升培養上清液用於超濾。隨後，將上清液首先經由0.2μm Ultran-Pilot開放通道PES過濾器(Whatman)微過濾且其後經由具有30kDa MWCO之Ultran-Pilot絲網通道PES過濾器 (Whatman)濃縮至1升。在IMAC層析之前，添加NiSO4至1mM之最終濃度。隨後將清潔上清液施加至先前於pH 7.0之50mM Na2HPO4、0.5M NaCl、10%甘油、0.3%CHAPS、0.02%NaN3中平衡之HisTrap管柱(GE Healthcare)。將管柱分別用含有20mM、40mM及50mM咪唑之相同緩衝液逐步洗滌。隨後以15管柱體積使用至0.5M咪唑之線性梯度溶析蛋白質。使用配備有30kDa PES過濾膜之Amicon單元彙集並濃縮含有ATX之部分。藉由pH 8.5之20mM二羥乙甘胺酸、0.15M NaCl、10%甘油、0.3%CHAPS、0.02%NaN3中之Superdex S-200製備級(XK 26/100)(GE Healthcare)上之粒徑篩析層析進一步純化蛋白質。純化後之蛋白質之最終產率係5-10mg ATX/升培養上清液。將蛋白質儲存於-80℃下
人類ATX酶抑制分析
藉由螢光淬滅分析使用特異性標記之受質類似物(MR121受質)量測ATX抑制。為獲得此MR121受質，將BOC及TBS保護之6-胺基-己酸(R)-3-({2-[3-(2-{2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-丙醯基胺基]-乙氧基}-羥基-磷醯基氧基)-2-羥基-丙基酯(Ferguson等人，Org Lett 2006,8(10),2023)在乙醇胺側之游離胺上用MR121螢光團(CAS 185308-24-0，1-(3-羧基丙基)-11-乙基-1,2,3,4,8,9,10,11-八氫-二吡啶并[3,2-b：2’,3’-i]吩噁嗪-13-鎓)標記且隨後在去保護後，隨後在胺基己酸側上用色胺酸標記。
分析工作溶液係如下製備：
分析緩衝液(50mM Tris-HCl、140mM NaCl、5mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2、0.01%Triton-X-100，pH 8.0；ATX溶液：ATX(人類His標記)之原液(1.08mg/mL，於pH 8.5之20mM二羥乙甘胺酸、0.15M NaCl、10%甘油、0.3%CHAPS、0.02%NaN3中)，於分析緩衝液中稀釋至1.4-2.5×最終濃度； MR121受質溶液：MR121受質原液(DMSO中之800μM MR121受質)，於分析緩衝液中稀釋至2-5×最終濃度。
在384孔試樣板(Corning Costar編號3655)中獲得測試化合物(10mM儲存液，於DMSO中，8μL)並用8μL DMSO稀釋。藉由將8μL化合物溶液轉移至下一行直至O行製備逐行連續稀釋物。將化合物及對照溶液混合五次並將2μL轉移至384孔分析板(Corning Costar編號3702)。隨後，添加15μL 41.7nM ATX溶液(30nM最終濃度)，混合五次且隨後於30℃下培育15分鐘。添加10μL MR121受質溶液(1μM最終濃度)，混合30次且隨後於30℃下培育15分鐘。隨後每2分鐘量測螢光持續1小時(Perkin Elmer板：視覺多模式讀取器)；光強度：2.5%；實驗時間：1.4sec，過濾器：Fluo_630/690nm)且根據該等讀數計算IC50值。
Figure 104109650-A0202-12-0046-82
Figure 104109650-A0202-12-0047-41
如本文中所述之式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽或其酯具有介於0.00001μM與1000μM之間之IC50值，特定化合物具有介於0.0005μM與500μM之間之IC50值，其他特定化合物具有介於0.0005μM與50μM之間之IC50值，更特定化合物具有介於0.0005μM與5μM之間之IC50值。該等結果藉由使用上述酶分析獲得。
式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可用作藥劑(例如，呈醫藥製劑形式)。該等醫藥製劑可以(例如)經口(例如，以錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬明膠及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式)、經鼻(例如，以鼻腔噴霧劑形式)、經直腸(例如，以栓劑形式)或局部經眼(例如，以溶液、軟膏、凝膠或水溶性聚合***物形式)方式投與體內。然而，該投與亦可以非經腸(例如經肌內、經靜脈內或經眼內(例 如，以無菌注射溶液形式)實現。
式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可經醫藥惰性之無機或有機佐劑處理用於產生錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬明膠膠囊、注射溶液或局部調配物。可使用乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽，例如，用於錠劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊之佐劑。
軟明膠膠囊之適宜佐劑係(例如)植物油、石蠟、脂肪、半固體物質及液體多元醇等。
用於產生溶液及糖漿之適宜佐劑係例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。
用於注射溶液之適宜佐劑係例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
用於栓劑之適宜佐劑係例如天然油或硬化油、石蠟、脂肪、半固體及液體多元醇等。
用於局部眼用調配物之適宜佐劑係例如水、環糊精、甘露醇或業內已知之許多其他載劑及賦形劑。
此外，該等醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、黏度增強物質、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其他有治療價值之物質。
劑量可在寬範圍內變化且當然應適於各特定情形之個體需要。一般而言，在經口投與情形下，約0.1mg至20mg/kg體重、較佳約0.5mg至4mg/kg體重(例如約300mg/人)之每日劑量較佳分成1至3劑，其可由例如相同量組成，如適當。在局部投與情形下，調配物可含有0.001重量%至15重量%之藥劑，且所需劑量可介於0.001mg與25mg之間，可藉由每天或每週單一劑量或藉由每天多個劑量(2至4)或藉由每週多個劑量投與。然而，應清楚，當顯示需要時，可超出本文中給 出之上限或下限。
本發明係藉由實例闡釋於下文，該等實例並無限制特性。
在製備實例係以鏡像異構物混合物獲得之情形下，可藉由本文所述方法或藉由熟習此項技術者已知之方法(例如對掌性層析或結晶)獲得純鏡像異構物。
實例
若無另外指明，則所有實例及中間體皆係在氮氣氛下製備。
縮寫：aq.=水性；CAS-RN=化學文摘登記號；HPLC=高效液相層析；MS=質譜；sat.=飽和
實例1
5-((3aS,6aS)-5-(5-環丙基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)菸鹼醯基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)吡啶-2-磺醯胺
Figure 104109650-A0202-12-0049-42
於室溫下向(5-環丙基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基)((3aS,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮鹽酸鹽(中間體1；40mg，95.5μmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液中添加4-甲基嗎啉(48.3mg,477μmol)、6-胺磺醯基菸鹼酸(20.3mg,95.5μmol)及六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(39.9mg,105μmol)，隨後16h後，將反應混合物分配在飽和氯化銨水溶液與乙酸乙酯之間。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。層析(矽膠，梯度為二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液90：10：0.25)，從而產生標題化合物(47mg,91%)。白色固體，MS：542.2(M+H)+。
以下實例係根據實例1由適當胺替代(5-環丙基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基)((3aS,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮鹽酸鹽並由適當羧酸替代6-胺磺醯基菸鹼酸來製備。
Figure 104109650-A0202-12-0050-86
Figure 104109650-A0202-12-0051-44
Figure 104109650-A0202-12-0052-45
Figure 104109650-A0202-12-0053-46
Figure 104109650-A0202-12-0054-47
Figure 104109650-A0202-12-0055-48
Figure 104109650-A0202-12-0056-49
實例2
4-((3aR,6aS)-5-(5-環丙基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)菸鹼醯基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯磺醯胺
Figure 104109650-A0202-12-0057-50
於室溫下向4-((3aR,6aS)-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯磺醯胺鹽酸鹽(中間體2；30mg，90.4μmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液中添加4-甲基嗎啉(45.7mg,452μmol)、5-環丙基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)菸鹼酸(中間體6.1；28.7mg，90.4μmol)及六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(37.8mg,99.5μmol)，隨後16h後將反應混合物分配在飽和氯化銨水溶液與乙酸乙酯之間。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。層析(矽膠，梯度為二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液90：10：0.25)，從而產生標題化合物(39mg,76%)。白色固體，MS：541.3(M+H)+。
以下實例係根據實例2由適當胺替代4-((3aR,6aS)-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯磺醯胺鹽酸鹽並由適當羧酸替代5-環丙基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)菸鹼酸來製備。
Figure 104109650-A0202-12-0057-51
Figure 104109650-A0202-12-0058-52
Figure 104109650-A0202-12-0059-53
Figure 104109650-A0202-12-0060-54
Figure 104109650-A0202-12-0061-55
Figure 104109650-A0202-12-0062-56
Figure 104109650-A0202-12-0063-57
Figure 104109650-A0202-12-0064-58
Figure 104109650-A0202-12-0065-59
Figure 104109650-A0202-12-0066-60
Figure 104109650-A0202-12-0067-61
實例3
6-((3aS,6aS)-5-(5-環丙基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)菸鹼醯基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
Figure 104109650-A0202-12-0067-62
於0℃下向(5-環丙基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基)((3aS,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮鹽酸鹽(中間體1；50mg，119μmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液中添加4-甲基嗎啉(60.3mg,597μmol)、4-胺基-3-羥基苯甲酸(CAS 2374-03-0；18.3mg，119μmol)及六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(45.4mg,119μmol)。在添加後，使反應混合物升溫至環境溫度並攪拌過夜達18h，隨後添加1,1'-羰基二咪唑(42.6mg,262 μmol)，隨後72h後，將反應混合物分配在飽和氯化銨水溶液與乙酸乙酯之間。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。層析(矽膠，梯度為二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液90：10：0.25)，從而產生標題化合物(22mg,36%)。淺褐色固體，MS：519.3(M+H)+。
以下實例係根據實例3由適當胺替代(5-環丙基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基)((3aS,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮鹽酸鹽來製備。
Figure 104109650-A0202-12-0068-63
實例4
6-(((3aS,6aS)-5-(5-環丙基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)菸鹼醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
Figure 104109650-A0202-12-0069-64
向(5-環丙基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基)((3aS,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮鹽酸鹽(中間體1；30mg，76μmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液中添加4-甲基嗎啉(7.7mg,8.4μmol)、2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-甲醛(CAS-RN 54903-15-0；14.9mg，91μmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(21.6mg,99μmol)及乙酸(9.1mg,0.15mmol)。將白色懸浮液於室溫下攪拌16h，隨後將反應混合物分配在冰/飽和碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯之間。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。層析(矽膠，梯度為二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液90：10：0.25)，從而產生標題化合物(20mg,52%)。白色固體，MS：505.3(M+H)+。
以下實例係根據實例4由適當醛替代2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-甲醛來製備。
Figure 104109650-A0202-12-0069-65
Figure 104109650-A0202-12-0070-66
實例5
((3aR,6aR)-5-(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)異菸鹼醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
Figure 104109650-A0202-12-0070-67
向4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶(CAS-RN 706757-05-3；13.4mg，108μmol)於二氯甲烷(2mL)中之攪拌懸浮液及N,N-二異丙基乙胺(CAS-RN 7087-68-5；27.8mg，215μmol)中添加(3aR,6aR)-5-(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)異菸鹼醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羰基氯(中間體13；55mg，108μmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液。在將懸浮液於環境溫度下攪拌1h後，添加N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)。將反應混合物攪拌16h，隨後分配在冰/飽和氯化銨溶液/二氯甲烷之間。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。層析(矽膠，梯度為二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液90：10：0.25)，從而產生標題化合物(41mg,73%)。白色固體，MS：522.6(M+H)+。
以下實例係根據實例5由適當胺甲醯氯替代(3aR,6aR)-5-(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)異菸鹼醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羰基氯並由適當胺替代4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡 啶來製備。
Figure 104109650-A0202-12-0071-68
Figure 104109650-A0202-12-0072-69
實例6
((3aR,8aS)-6-(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)異菸鹼醯基) 八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-基)((S)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并[d][1,2,3]***-5-基)甲酮
Figure 104109650-A0202-12-0073-70
藉由製備型HPLC使用Chiralpak AD管柱作為固定相及3：2之庚烷/2-丙醇作為移動相分離外消旋((3aR,8aS)-6-(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)異菸鹼醯基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-基)(4,5,6,7-四氫-1H-苯并[d][1,2,3]***-5-基)甲酮(實例1.10；655mg，1.19mmol)。此產生較快溶析(+)-(R)-鏡像異構物(實例2.21；69mg，41%)，之後產生較慢溶析(-)-(S)-鏡像異構物(實例6；291mg,44%)。白色泡沫狀物，MS：549.4(M+H)+。
實例7
(3aS,8aR)-6-[2-環丙基-6-(噁烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-1,3,3a,4,5,7,8,8a-八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2-甲酸1H-***-4-基甲基酯
Figure 104109650-A0202-12-0073-71
向(1-三苯甲基-1H-1,2,3-***-4-基)甲醇(CAS-RN 88529-86-6；50mg，146μmol)於乙腈(3mL)中之溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(23.7mg,146μmol)。將反應物於50℃下攪拌1.5h，隨後添加三乙胺(74.1mg,732μmol)及(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)((3aR,8aS)-八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(2H)-基)甲酮(中間體1.2；65.7 mg，146μmol)並將反應混合物加熱至回流溫度並攪拌48h。使混合物冷卻至環境溫度並添加三氟乙酸(334mg,2.93mmol)。將反應物於環境溫度下攪拌1h。直接蒸發反應混合物並將殘餘物與1M氫氧化鈉水溶液及乙酸乙酯合併，傾倒至飽和氯化銨溶液上且隨後萃取。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。層析(矽膠，梯度為二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液90：10：0.25)，從而產生標題化合物(35mg,46%)。白色固體，MS：525.3(M+H)+。
中間體 中間體1
(5-環丙基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基)((3aS,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮鹽酸鹽
步驟1：(3aR,6aR)-5-(5-環丙基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)菸鹼醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯
標題化合物係類似於實例2由(3aR,6aR)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯(中間體3.1)替代4-((3aR,6aS)-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯磺醯胺鹽酸鹽產生。白色泡沫狀物，MS：458.3(M+H)+。
步驟2：(5-環丙基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基)((3aS,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮鹽酸鹽
將(3aR,6aR)-5-(5-環丙基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)菸鹼醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯(332mg,726μmol)於鹽酸溶液(5-6M，於2-丙醇中，3.2mL)中之無色溶液於室溫下攪拌4h，隨後將反應混合物在真空中濃縮，以產生標題化合物(303mg，定量)。白色泡沫狀物，MS：358.2(M+H)+。
以下中間體係根據中間體1由適當胺替代(3aR,6aR)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯並由適當羧酸替代5-環丙基-6-(四 氫-2H-吡喃-4-基氧基)菸鹼酸來製備。
Figure 104109650-A0202-12-0075-72
中間體2
4-((3aR,6aS)-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯磺醯胺鹽酸鹽
步驟1：(3aR,6aS)-5-(4-胺磺醯基苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯
於室溫下向(3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯(CAS-RN 250275-15-1；1.00g，4.48mmol)、4-甲基嗎啉(1.36g,13.4mmol)及4-胺磺醯基苯甲酸(900mg,4.48mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(75mL)中之無色溶液中添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(1.70g,4.48mmol)，隨後16h後將反應混合物分配在飽和氯化銨水溶液與乙酸乙酯/2-甲基四氫呋喃之間。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。將殘餘物在1：1之乙酸乙酯/庚烷中研磨，以產生標題化合物(1.46g,82%)。白色固體，MS：394.5(M-H)-。
步驟2：4-((3aR,6aS)-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯磺醯胺鹽酸鹽
向(3aR,6aS)-5-(4-胺磺醯基苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯(1.44g,3.64mmol)於2-丙醇(10mL)中之白色懸浮液中添加鹽酸溶液(5-6M，於2-丙醇中，20mL)。將懸浮液於室溫下攪拌3h且隨後在真空中濃縮。將殘餘物在乙酸乙酯中研磨，以產生標題化合物(1.24g,98%)。白色固體，MS：296.4(M+H)+。
以下中間體係根據中間體2由適當胺替代(3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯並由適當羧酸替代4-胺磺醯基苯甲酸來製備。
Figure 104109650-A0202-12-0076-73
Figure 104109650-A0202-12-0077-74
中間體3
(3aS,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯
步驟1：(3R,4R)-3,4-雙((甲基磺醯基氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯
於0℃下向(3R,4R)-3,4-雙(羥基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(CAS-RN 895245-32-6；2.97g，12.8mmol)及N,N-二異丙基乙胺(9.96g,77.0mmol)於二氯甲烷(70mL)中之溶液中逐滴添加甲烷磺醯氯(4.41g,38.5mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液，隨後1h後將反應混合物用飽和氯化銨水溶液處理並用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。層析(矽膠；庚烷-乙酸乙酯梯度)，從而產生標題化合物(4.22g,85%)。淺黃色油狀物，MS：332.4(M-異丁烯+H)+。
步驟2：(3aS,6aS)-5-苄基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯
向(3R,4R)-3,4-雙((甲基磺醯基氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(4.22g,10.9mmol)於乙腈(100mL)中之溶液中添加碳酸鉀(15.1g,109mmol)及苯基甲胺(3.5g,32.7mmol)。將反應混合物於95℃下加熱45h，隨後冷卻至室溫並分配在乙酸乙酯與水之間。將有機層用飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。層析(矽膠；乙酸乙酯-甲醇梯度)，從而產生標題化合物(2.23g,68%)。淺黃色固體，MS：303.5(M+H)+。
步驟3：(3aS,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯
向(3aS,6aS)-5-苄基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯(2.22g,7.34mmol)於甲醇(20mL)中之溶液中添加鈀(10%，於碳上，220mg，7.34mmol)，並將反應混合物在氫氣氛(1巴)下於室溫下攪拌24h，隨後藉由經由矽藻土過濾移除不溶性物質。濃縮濾液，以產生標題化合物(1.60g,100%)。白色蠟狀固體，MS：213.5(M+H)+。
中間體3.1
(3aR,6aR)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯
標題化合物係類似於中間體3由(3S,4S)-3,4-雙(羥基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(CAS-RN 895245-30-4)替代(3R,4R)-3,4-雙(羥基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯產生。白色蠟狀固體，MS：213.3(M+H)+。
中間體4
(+)-(R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并[d][1,2,3]***-5-甲酸
藉由製備型HPLC使用Chiralpak AD管柱作為固定相及3：2之庚烷/乙醇作為移動相分離外消旋4,5,6,7-四氫-1H-苯并[d][1,2,3]***-5-甲酸(CAS-RN 33062-47-4；1.10g,6.58mmol)。此產生較快溶析(+)-(R)-鏡像異構物(452mg,41%)，之後產生較慢溶析(-)-(S)-鏡像異構物(381mg,35%)。白色固體，MS：166.2(M-H)-.
中間體5
2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)異菸鹼酸
步驟1：6-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-甲酸甲基酯
添加6-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-甲酸(CAS-RN 150190-28-6；400mg，2.23mmol)於甲醇(4mL)及硫酸(12μL)中之懸浮液並於70℃下加熱48h，隨後在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於二氯甲烷(10mL)中，隨後藉由過濾移除不溶性物質並蒸發濾液，以產生標題 化合物(427mg,99%)。淺褐色半固體，MS：194.1(M+H)+。
步驟2：2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)異菸酸甲基酯
向6-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-甲酸甲基酯(212mg,1.1mmol)於乙腈(5mL)中之攪拌懸浮液中添加碳酸鉀(455mg,3.29mmol)及4-(碘甲基)四氫-2H-吡喃(CAS-RN 101691-94-5；744mg，3.29mmol)。將反應混合物於80℃下加熱16h且隨後在真空中蒸發。藉由層析(矽膠；庚烷-乙酸乙酯梯度)純化殘餘物，以產生標題化合物(188mg,59%)。無色油狀物，MS：292.2(M+H)+。
步驟3：2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)異菸鹼酸
向2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)異菸酸甲基酯(184mg,632μmol)於四氫呋喃(2mL)及水(2mL)中之溶液中添加氫氧化鋰單水合物(53.0mg,1.26mmol)並將所得混合物於室溫下攪拌16h。部分蒸發混合物以移除四氫呋喃。將水相分配在1M鹽酸水溶液與乙酸乙酯之間。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發，以產生標題化合物(218mg，定量)。無色油狀物，MS：276.1(M-H)-。
中間體5.1
2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-3-基)甲氧基)異菸鹼酸
標題化合物係類似於中間體5由3-(溴甲基)四氫-2H-吡喃(CAS-RN 116131-44-3)替代4-(碘甲基)四氫-2H-吡喃產生。白色固體，MS：276.2(M-H)-。
中間體6
5-環丙基-6-(四氫呋喃-3-基氧基)菸鹼酸
步驟1：5-溴-6-(四氫呋喃-3-基氧基)菸鹼酸
將5-溴-6-氯菸鹼酸(200mg,804μmol)與二甲基亞碸(4mL)、粉末化氫氧化鉀(135mg,2.41mmol)及四氫呋喃-3-醇(109mg,1.21mmol)合併。將反應混合物於50℃下攪拌3h並於室溫下攪拌48h且隨 後分配在1M鹽酸水溶液與二氯甲烷之間。將有機層用1M鹽酸水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發，以產生標題化合物(257mg)，其直接用於下一步驟。無色油狀物，MS：286.1(M-H)-。
步驟2：5-環丙基-6-(四氫呋喃-3-基氧基)菸鹼酸
將5-溴-6-(四氫呋喃-3-基氧基)菸鹼酸(223mg,697μmol)、環丙基三氟硼酸鉀(113mg,766μmol)、乙酸鈀(II)(3.1mg,13μmol)及丁基-二-1-金剛烷基膦(15mg,42μmol)及碳酸銫(681mg,2.09mmol)於甲苯(5mL)及水(1mL)中之溶液用氬吹掃三次，隨後加熱回流6h。在冷卻後，將反應混合物分配在1M氫氧化鈉水溶液與二氯甲烷之間。將水層用1M鹽酸水溶液酸化並乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。層析(矽膠，梯度為二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液90：10：0.25)，從而產生標題化合物(104mg,60%)。白色固體，MS：250.1(M+H)+。
以下中間體係類似於中間體6由適當醇替代四氫呋喃-3-醇產生：
Figure 104109650-A0202-12-0080-75
中間體7
5-環丙基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)菸鹼酸
步驟1：5-溴-6-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)菸鹼酸
將5-溴-6-氯菸鹼酸(200mg,804μmol)及四氫-2H-吡喃-4-胺(415mg,4.02mmol)於1-甲基吡咯啶-2-酮(2mL)中之溶液於220℃下在密封管中在微波輻照下加熱15min。將反應混合物在真空中濃縮並藉由層 析(矽膠，梯度為二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液90：10：0.25)純化，以產生標題化合物(133mg,50%)。灰白色固體，MS：299.0(M+H)+。
步驟2：5-環丙基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)菸鹼酸
標題化合物係類似於中間體6之步驟2自5-溴-6-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)菸鹼酸及環丙基三氟硼酸鉀產生。白色固體，MS：263.2(M+H)+。
中間體8
6-(氧雜環丁-3-基氧基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸
標題化合物係類似於中間體6之步驟1自6-氯-5-(三氟甲基)菸鹼酸及氧雜環丁-3-醇產生。淺黃色固體，MS：262.1(M-H)-。
中間體9
3-環丙基-4-(四氫呋喃-3-基氧基)苯甲酸
步驟1：3-溴-4-(四氫呋喃-3-基氧基)苯甲酸甲基酯
向3-溴-4-羥基苯甲酸甲基酯(200mg,848μmol)於乙腈(2mL)中之懸浮液中添加碳酸鉀(234mg,1.7mmol)及3-碘四氫呋喃(354mg,1.70mmol)。將反應混合物於80℃下加熱16h且隨後分配在冰水與乙酸乙酯之間。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發，以產生標題化合物(298mg，橙色油)，其直接用於下一步驟。
步驟2：3-溴-4-(四氫呋喃-3-基氧基)苯甲酸
向3-溴-4-(四氫呋喃-3-基氧基)苯甲酸甲基酯(294mg,840μmol)於四氫呋喃(2mL)及水(2mL)中之溶液中添加氫氧化鋰單水合物(70mg,1.7mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌4h且隨後部分蒸發以移除四氫呋喃。將剩餘水溶液用1M鹽酸溶液酸化。藉由過濾收集沈澱並乾燥，以得到標題化合物(210mg,87%)。白色固體，MS：285.0(M-H)-。
步驟3：3-環丙基-4-(四氫呋喃-3-基氧基)苯甲酸
標題化合物係類似於中間體6之步驟2自3-溴-4-(四氫呋喃-3-基氧基)苯甲酸及環丙基三氟硼酸鉀產生。灰白色固體，MS：247.1(M-H)-。
中間體9.1
3-環丙基-5-(噁烷-4-基甲氧基)苯甲酸
標題化合物係類似於中間體9由3-溴-5-羥基苯甲酸甲基酯替代3-溴-4-羥基苯甲酸甲基酯並由4-(碘甲基)四氫-2H-吡喃替代3-碘四氫呋喃產生。淺褐色固體，MS：275.3(M-H)-。
中間體10
5-(((3aR,6aR)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]***鹽酸鹽
步驟1：(3aS,6aS)-5-((1H-苯并[d][1,2,3]***-5-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯
向(3aS,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯鹽酸鹽(中間體3；356mg，1.43mmol)於二氯甲烷(10mL)中之澄清溶液及N-甲基嗎啉(145mg,1.43mmol)中添加5-甲醯基-1H-苯并[d][1,2,3]***-1-甲酸第三丁基酯(CAS-RN 354587-73-8；425mg，1.72mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(394mg,1.86mmol)及乙酸(172mg,2.86mmol)。將白色懸浮液於室溫下攪拌過夜達16h。將混合物分配在冰/乙酸乙酯/飽和氯化銨水溶液之間。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。對殘餘物實施層析(矽膠，梯度二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液90：10：0.25)，從而產生標題化合物(247mg,50%)。白色泡沫狀物，MS：344.3(M+H)+。
步驟2：5-(((3aR,6aR)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]***鹽酸鹽
將(3aS,6aS)-5-((1H-苯并[d][1,2,3]***-5-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯(243mg,708μmol)於鹽酸溶液(5-6M，於2-丙醇，5mL)中之無色溶液於室溫下攪拌4h，隨後蒸發反應混合物。將殘餘物懸浮於乙酸乙酯中並藉由過濾收集沈澱，以得到標題化合物(208mg，定量)。白色固體，MS：244.2(M+H)+。
中間體11
2-(二甲基胺基)-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)異菸鹼酸
步驟1：6-(二甲基胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-甲酸甲基酯
將6-氯-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-甲酸甲基酯(CAS-RN 6937-04-8；100mg，533μmol)及二甲胺溶液(2M，於甲醇中，533μl，1.07mmol)於1-甲基吡咯啶-2-酮(1mL)中之溶液於190℃下在密封管中在微波輻照下加熱10min。將反應混合物分配在冰/乙酸乙酯/飽和氯化銨水溶液之間。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。對殘餘物實施層析(矽膠；乙酸乙酯-甲醇梯度)，從而產生標題化合物(23mg,22%)。黃色固體，MS：197.1(M+H)+。
步驟2：2-(二甲基胺基)-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)異菸酸甲基酯
向6-(二甲基胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-甲酸甲基酯(54mg,261μmol)於乙腈(2.5mL)中之攪拌懸浮液中添加碳酸鉀(108mg,784μmol)及4-(碘甲基)四氫-2H-吡喃(183mg,784μmol)。將反應混合物於80℃下攪拌16h且隨後直接蒸發。對殘餘物實施層析(矽膠；庚烷-乙酸乙酯梯度)，從而產生標題化合物(54mg,70%)。淺黃色油狀物，MS：295.2(M+H)+。
步驟3：2-(二甲基胺基)-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)異菸鹼酸
向2-(二甲基胺基)-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)異菸酸甲基酯(54mg,183μmol)於四氫呋喃(1mL)及水(1mL)中之溶液中添加氫氧化鋰單水合物(15.4mg,367μmol)並將所得混合物於室溫下攪拌4h。 部分蒸發混合物以移除四氫呋喃。將剩餘水溶液用1M鹽酸水溶液酸化。藉由過濾收集沈澱並乾燥，以得到標題化合物(24mg)。將母液用固體氯化鈉飽和並用乙酸乙酯萃取三次。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發，以產生另一批標題化合物(20mg)。總產率：44mg(86%)。白色固體，MS：279.1(M-H)-。
中間體12
6-(((3aR,6aR)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮鹽酸鹽
標題化合物係類似於中間體10由2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-甲醛(CAS-RN 54903-15-0)替代5-甲醯基-1H-苯并[d][1,2,3]***-1-甲酸第三丁基酯產生。白色固體，MS：260.1(M+H)+。
中間體13
(3aR,6aR)-2-[2-環丙基-6-(噁烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-5-羰基氯
於0℃下向(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)((3aS,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮鹽酸鹽(中間體1.1；100mg，223μmol)及N-甲基嗎啉(67.7mg,669μmol)於二氯甲烷(2mL)中之無色溶液中逐滴添加三光氣(33.1mg,112μmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液。將黃色溶液於0℃下攪拌30min且隨後於室溫下攪拌16h。將反應混合物分配在飽和氯化銨水溶液與二氯甲烷之間。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發，以產生標題化合物(114mg，白色泡沫狀物)，其直接用於下一步驟。
中間體13.1
(3aR,8aS)-6-[2-環丙基-6-(噁烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-1,3,3a,4,5,7,8,8a-八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2-羰基氯
標題化合物係類似於中間體13由(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4- 基)甲氧基)吡啶-4-基)((3aR,8aS)-八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)甲酮鹽酸鹽(中間體1.2)替代(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)((3aS,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮鹽酸鹽(中間體1.1)產生。淺褐色泡沫狀物，MS：462.3(M+H)+。
中間體14
(5-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)((3aS,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮鹽酸鹽
步驟1：(3aR,6aR)-5-(6-氯-5-環丙基菸鹼醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯
於室溫下向(3aR,6aR)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯鹽酸鹽(中間體3.1；600mg，2.41mmol)、4-甲基嗎啉(1.22g,12.1mmol)及6-氯-5-環丙基菸鹼酸(CAS-RN 1211588-13-4；502mg，2.41mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(12mL)中之無色溶液中添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(1.01g,2.65mmol)，隨後18h後將反應混合物分配在飽和氯化銨水溶液與乙酸乙酯之間。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。對殘餘物實施層析(矽膠，梯度為二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液90：10：0.25)，從而產生標題化合物(1.02g，定量)。淺黃色固體，MS：392.3(M+H)+。
步驟2：(3aR,6aR)-5-(5-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)菸鹼醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯
將(3aR,6aR)-5-(6-氯-5-環丙基菸鹼醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯(300mg,712μmol)與二甲基亞碸(6mL)、粉末化氫氧化鉀(139mg,2.14mmol)及(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇(CAS-RN 14774-37-9；131mg，1.07mmol)合併。將反應混合物於室溫下攪拌18h且隨後分配在冰水與乙酸乙酯之間。將有機層用鹽水洗滌，經硫 酸鎂乾燥，過濾並蒸發。對殘餘物實施層析(矽膠，梯度為二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液90：10：0.25)，從而產生標題化合物(340mg，定量)。白色泡沫狀物，MS：472.4(M+H)+。
步驟3：(5-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)((3aS,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮鹽酸鹽
將(3aR,6aR)-5-(5-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)菸鹼醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯(336mg,705μmol)於鹽酸溶液(5-6M，於2-丙醇中)(4mL)中之無色溶液於室溫下攪拌2h，隨後蒸發反應混合物，以得到標題化合物(299mg，定量)。白色泡沫狀物，MS：372.3(M+H)+。
中間體15
((3aR,8aS)-八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-基)((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并[d][1,2,3]***-5-基)甲酮
步驟1：(3aR,8aS)-六氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2,6(1H,7H)-二甲酸6-苄基酯2-第三丁基酯
向(3aR,8aS)-八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-甲酸第三丁基酯鹽酸鹽(CAS-RN 1251013-07-6；505mg，1.82mmol)於丙酮(5mL)及水(5mL)中之溶液中添加碳酸鈉(387mg,3.65mmol)。將反應混合物冷卻至0℃並添加氯甲酸苄基酯(328mg,1.82mmol)。30min後，移除冰浴，隨後23h後將反應混合物分配在冰與乙酸乙酯之間。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。對殘餘物實施層析(矽膠；庚烷-乙酸乙酯梯度)，從而產生標題化合物(625mg,91%)。淺黃色油狀物，MS：319.2(M-異丁烯+H)+。
步驟2：(3aR,8aS)-八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-甲酸苄基酯鹽酸鹽
將(3aR,8aS)-六氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2,6(1H,7H)-二甲酸6-苄基酯2-第三丁基酯(605mg,1.62mmol)於鹽酸溶液(5-6M，於2-丙醇中，5 mL)中之無色溶液於室溫下攪拌20h，隨後蒸發反應混合物。將殘餘物懸浮於第三丁基甲基醚及乙酸乙酯中並藉由過濾收集沈澱，以得到標題化合物(455mg,91%)。白色固體，MS：275.1(M+H)+。
步驟3：(3aR,8aS)-2-((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并[d][1,2,3]***-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-甲酸苄基酯
於室溫下向(3aR,8aS)-八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-甲酸苄基酯鹽酸鹽(446mg,1.43mmol)、4-甲基嗎啉(726mg,7.17mmol)及(R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并[d][1,2,3]***-5-甲酸(中間體4；240mg，1.43mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(8mL)中之淺褐色溶液中添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(546mg,1.43mmol)，隨後18h後將反應混合物分配在飽和氯化銨水溶液與乙酸乙酯之間。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。對殘餘物實施層析(矽膠，梯度為二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液90：10：0.25)，從而產生標題化合物(591mg,97%)。白色泡沫狀物，MS：424.3(M+H)+。
步驟4：((3aR,8aS)-八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-基)((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并[d][1,2,3]***-5-基)甲酮
將(3aR,8aS)-2-((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并[d][1,2,3]***-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-甲酸苄基酯(567mg,1.34mmol)於甲醇(3mL)及1M鹽酸鹽水溶液(3mL)中之溶液於環境溫度下於3巴下氫化18h。蒸發溶劑。將殘餘物懸浮於二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液90：10：0.25中達1h，隨後藉由過濾移除不溶性物質。蒸發濾液，以得到標題化合物(367mg,95%)。白色泡沫狀物，MS：290.2(M+H)+。
中間體16
[(3aS,8aR)-2,3,3a,4,5,7,8,8a-八氫-1H-吡咯并[3,4-d]氮呯-6-基]-[3-環丙基-5-(噁烷-4-基甲氧基)苯基]甲酮
步驟1：(3aR,8aS)-6-(3-環丙基-5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲醯基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-甲酸第三丁基酯
標題化合物係類似於實例2由(3aS,8aR)-3,3a,4,5,6,7,8,8a-八氫-1H-吡咯并[3,4-d]氮呯-2-甲酸第三丁基酯(CAS-RN 1251013-07-6)替代4-((3aR,6aS)-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯磺醯胺鹽酸鹽並由3-環丙基-5-(噁烷-4-基甲氧基)苯甲酸(中間體9.1)替代5-環丙基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)菸鹼酸產生。白色泡沫狀物，MS：521.3(M+Na)+。
步驟2：[(3aS,8aR)-2,3,3a,4,5,7,8,8a-八氫-1H-吡咯并[3,4-d]氮呯-6-基]-[3-環丙基-5-(噁烷-4-基甲氧基)苯基]甲酮
向(3aR,8aS)-6-(3-環丙基-5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲醯基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-甲酸第三丁基酯(707mg,1.4mmol)於二氯甲烷(10mL)中之無色溶液中添加三氟乙酸(1.6g,14mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌14h，隨後濃縮，並將殘餘物分配在乙酸乙酯與2M氫氧化鈉水溶液之間。將有機相經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發，以產生標題化合物(564mg，定量)。淺黃色泡沫狀物，MS：399.3(M+H)+。
中間體16.1
[(3aS,6aS)-2,3,3a,4,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基]-[3-環丙基-5-(噁烷-4-基甲氧基)苯基]甲酮
標題化合物係類似於中間體16由(3aR,6aR)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯(中間體3.1)替代(3aS,8aR)-3,3a,4,5,6,7,8,8a-八氫-1H-吡咯并[3,4-d]氮呯-2-甲酸第三丁基酯產生。淺黃色泡沫狀物，MS：371.3(M+H)+。
Figure 104109650-A0202-11-0002-3

Claims (12)

  1. 一種式(I)化合物，
    Figure 104109650-A0305-02-0091-1
     其中R1係經取代之苯基或經取代之吡啶基，其中經取代之苯基及經取代之吡啶基經R3、R4及R5取代；A係-N-；W係-C(O)-；R2係選自環系統AJ及AK；
    Figure 104109650-A0305-02-0091-2
     R3係經R11、R12及R13取代之C4-9雜環烷基C1-6烷氧基，其中該C4-9雜環烷基包含1、2或3個選自N、O及S之環雜原子，而其餘環原子均為碳；R4係C3-8環烷基；R5係H；m及n係1；p及q係1或2；R8係H、C1-6烷基、鹵C1-6烷基或C3-6環烷基；R9係H、C1-6烷基、鹵素、鹵C1-6烷基及C1-6烷氧基；R11、R12及R13係獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8 環烷基、C3-8環烷氧基、鹵素、鹵C1-6烷基及氰基；或醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中R11、R12及R13係H。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R1係經R3、R4及R5取代之吡啶基；A係-N-；W係-C(O)-；R2係環系統AJ；R3係經R11、R12及R13取代之C4-8雜環烷基C1-6烷氧基，其中該C4-8雜環烷基包含1、2或3個選自N、O及S之環雜原子，而其餘環原子均為碳；R4係C3-8環烷基；R5係H；m及n係1；p及q係2；R9係H；R11、R12及R13係H；或醫藥上可接受之鹽。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中R1係經R3、R4及R5取代之吡啶基；A係-N-；W係-C(O)-；R2係環系統AK；R3係經R11、R12及R13取代之C4-8雜環烷基C1-6烷氧基，其中該C4-8雜環烷基包含1、2或3個選自N、O及S之環雜原子，而其餘環原子均為碳； R4係C3-8環烷基；R5係H；m及n係1；p及q係1；R9係H；R11、R12及R13係H；或醫藥上可接受之鹽。
  5. 如請求項1之化合物，其係選自4-((3aS,6aS)-5-(5-環丙基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)菸鹼醯基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯磺醯胺；4-((3aR,6aR)-5-(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)異菸鹼醯基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)-2-氟苯磺醯胺；2-氯-4-((3aR,6aR)-5-(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)異菸鹼醯基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯磺醯胺；4-((3aR,6aR)-5-(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)異菸鹼醯基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)-3-氟苯磺醯胺；((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]***-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲酮；4-((3aS,6aS)-5-(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)異菸鹼醯基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯磺醯胺；4-((3aR,8aS)-6-(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)異菸鹼醯基)十氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2-羰基)苯磺醯胺；((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]***-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲酮； ((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]***-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(2H)-基)(3-環丙基-5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)甲酮；4-((3aS,6aS)-5-(3-環丙基-5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲醯基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯磺醯胺；4-((3aR,6aR)-5-(3-環丙基-5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲醯基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)-3-氟苯磺醯胺；4-((3aR,6aS)-5-(5-環丙基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)菸鹼醯基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯磺醯胺；((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]***-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲酮；((3aR,6aR)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]***-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-環丙基-4-(四氫呋喃-3-基氧基)苯基)甲酮；((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]***-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-環丙基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)吡啶-3-基)甲酮；((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]***-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-環丙基-6-(四氫呋喃-3-基氧基)吡啶-3-基)甲酮；((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]***-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-環丙基-6-(四氫-2H-吡喃-3-基氧基)吡啶-3-基)甲酮；((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]***-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-環丙基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基)甲酮； ((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]***-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(6-(氧雜環丁-3-基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮；((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]***-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-3-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲酮；((3aS,6aS)-5-((1H-苯并[d][1,2,3]***-5-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲酮；((3aS,6aS)-5-((1H-苯并[d][1,2,3]***-5-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-3-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲酮；((3aR,8aS)-6-(1H-苯并[d][1,2,3]***-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-基)(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲酮；((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]***-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-(二甲基胺基)-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲酮；((3aR,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]***-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲酮；((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]***-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-環丙基-5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)甲酮；((3aS,6aS)-5-((1H-苯并[d][1,2,3]***-5-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-環丙基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶- 3-基)甲酮；((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]***-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氯-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲酮；或其醫藥上可接受之鹽。
  6. 如請求項1或5之化合物，其係選自2-氯-4-((3aR,6aR)-5-(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)異菸鹼醯基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯磺醯胺；4-((3aR,6aR)-5-(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)異菸鹼醯基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)-3-氟苯磺醯胺；((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]***-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲酮；((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]***-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲酮；((3aR,8aS)-6-(1H-苯并[d][1,2,3]***-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-基)(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲酮；或其醫藥上可接受之鹽。
  7. 如請求項1或5之化合物，其中該化合物係4-((3aR,6aR)-5-(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)異菸鹼醯基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)-3-氟苯磺醯胺；或((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]***-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)(2-環丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲酮； 或其醫藥上可接受之鹽。
  8. 一種製備如請求項1至7中任一項之化合物之方法，其包含使式(II)化合物在式(III)化合物存在下反應，其中R1、R2、m、n、p及q係如請求項1所定義，A係-N-且W係-C(O)-
    Figure 104109650-A0305-02-0097-3
  9. 如請求項1、2及5中任一項之化合物，其用作治療活性物質。
  10. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至7中任一項之化合物及治療惰性載劑。
  11. 一種如請求項1至7中任一項之化合物之用途，其係用於製備用於治療腎病況、肝病況、發炎病況、神經系統病況、纖維化疾病及急性及慢性器官移植排斥之藥劑。
  12. 如請求項1、2及5中任一項之化合物，其係如請求項8之方法製造。
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