KR20160128345A - 오토탁신(atx) 및 리소포스파티드산(lpa) 생성 억제제로서 이환형 화합물 - Google Patents

오토탁신(atx) 및 리소포스파티드산(lpa) 생성 억제제로서 이환형 화합물 Download PDF

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지오르지오 패트릭 디
제롬 헤르트
다니엘 훈지커
홀거 퀴네
패트리지오 마테이
마르쿠스 루돌프
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 신규한 하기 화학식 I의 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00084

상기 식에서,
R1, R2, A, W, m, n, p 및 q는 본원에 기재된 바와 같다.
상기 화학식 I의 화합물은 리소포스파티드산(LPA) 생성의 억제제이며 따라서 LPA 수준 및 관련된 신호화의 조절제인 오토탁신(ATX) 억제제로서 유용하고; 특히 이들은 신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 신경계 질환, 호흡계 질환, 혈관 및 심혈관 질환, 섬유성 질병, 암, 안구 질환, 대사성 질환, 담즙울체성 형태 및 다른 형태의 만성 소양증, 또는 급성 또는 만성 장기 이식 거부반응의 치료 또는 예방에 유용하다.

Description

오토탁신(ATX) 및 리소포스파티드산(LPA) 생성 억제제로서 이환형 화합물{BICYCLIC COMPOUNDS AS AUTOTAXIN (ATX) AND LYSOPHOSPHATIDIC ACID (LPA) PRODUCTION INHIBITORS}
본 발명은 포유동물에서 치료 또는 예방을 위해 유용한 유기 화합물, 특히 신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 신경계 질환, 호흡계 질환, 혈관 및 심혈관 질환, 섬유성 질병, 암, 안구 질환, 대사성 질환, 담즙울체성 형태 및 다른 형태의 만성 소양증, 및 급성 및 만성 장기 이식 거부반응의 치료 또는 예방을 위한, 리소포스파티드산(LPA) 생성의 억제제이며 따라서 LPA 수준 및 관련된 신호화의 조절제인 오토탁신(ATX) 억제제에 관한 것이다.
본 발명은 신규한 하기 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 치환된 페닐 또는 치환된 피리딘일이되, 상기 치환된 페닐 및 치환된 피리딘일은 R3, R4 및 R5로 치환되고;
A는 -N- 또는 -CH-이고;
W는 -C(O)-, -C(O)O-, -S(O)2-, -C(O)-NR10- 또는 -CR6R7-이고;
R2는 하기 고리계 B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O, P, Q, R, S, T, U, V, X, Z, AA, AB, AC, AD, AE, AF, AG, AH, AI, AJ, AK, AL, AM, AN, AO, AP, AQ, AR, AS, AT, AU 및 AV로부터 선택되고:
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
;
R3는 치환된 헤테로사이클로알콕시, 치환된 헤테로사이클로알킬알콕시, 치환된 헤테로사이클로알킬아미노 또는 치환된 헤테로사이클로알킬알킬아미노이되, 상기 치환된 헤테로사이클로알콕시, 치환된 헤테로사이클로알킬알콕시, 치환된 헤테로사이클로알킬아미노 및 치환된 헤테로사이클로알킬알킬아미노는 R11, R12 및 R13으로 치환되고;
R4 및 R5는 독립적으로 H, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로겐 및 시아노로부터 선택되고;
m, n, p 및 q는 독립적으로 1 또는 2로부터 선택되고;
R6 및 R7은 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;
R8은 H, 알킬, 할로알킬 또는 사이클로알킬이고;
R9은 H, 알킬, 할로겐, 할로알킬 또는 알콕시이고;
R10은 H 또는 알킬이고;
R11, R12 및 R13은 독립적으로 H, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 할로겐, 할로알킬 및 시아노로부터 선택된다.
오토탁신(ATX)은 리소포스파티딜 콜린(LPC)을 생활성 신호화 분자인 리소포스파티드산(LPA)으로 전환하는데 중요한 분비 효소로서, 엑토뉴클레오티드 피로포스파타제/포스포다이에스터라제 2 또는 리소포스포리파제 D로도 지칭된다. 혈장 LPA 수준은 ATX 활성과 매우 연관되어 있으므로 ATX는 세포외 LPA의 중요한 공급원인 것으로 여겨진다. 원형 ATX 억제제를 사용한 초기 실험은 이러한 화합물이 마우스 혈장에서 LPA 합성화 활성을 억제할 수 있음을 제시하였다. 1970년대 및 1980년대 초기에 수행된 연구는, LPA가 광범위한 범위의 세포 반응, 예컨대 연근 세포 수축, 혈소판 활성화, 세포 증식, 주화성 등을 유도할 수 있음을 입증하였다. LPA는 신호화를 통해 여러 G 단백질 결합된 수용체(GPCR)에 대한 이의 효과를 매개하고; 제1 일원은 원래 Edg(내피 세포 분화 유전자) 수용체 또는 심실 구역 유전자-1(vzg-1)로 나타내었지만 현재 LPA 수용체라 지칭한다. 원형 군은 현재 LPA1/Edg-2/VZG-1, LPA2/Edg-4 및 LPA3/Edg-7로 이루어진다. 최근에, 원형 LPA1 내지 3 수용체보다 뉴클레오티드-선택적 푸린 수용체와 보다 밀접하게 관련된 3종의 추가적 LPA 수용체인 LPA4/p2y9/GPR23, LPA5/GPR92 및 LPA6/p2Y5가 기재되었다. ATX-LPA 신호화 축은 예를 들면, 신경계 작용, 혈관 발달, 심혈관 생리, 재생성, 면역계 작용, 만성 염증, 종양 전이 및 진행, 장기 섬유증 및 비만 및/또는 다른 대사성 질병, 예컨대 진성 당뇨병을 비롯한 다양한 범위의 생리학적 및 병리생리학적 작용에 수반된다. 따라서, ATX의 증가된 활성 및/또는 LPA의 증가된 수준, 변화된 LPA 수용체 발현 및 LPA에 대한 변화된 반응은 ATX/LPA 축과 관련된 다양한 상이한 병리생리학적 질환의 개시, 진행 및/또는 결과에 기여할 수 있다.
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 오토탁신의 활성 및/또는 리소포스파티드산(LPA)의 생물학적 활성과 관련된 질병, 장애 또는 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본원에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 오토탁신 활성을 억제하고 따라서 LPA 생성을 억제하고 LPA 수준 및 관련된 신호화를 조절한다. 본원에 기재된 오토탁신 억제제는, ATX 활성 및/또는 LPA 신호화 참여가 질병의 병인학 또는 병리학에 수반되거나, 그렇지 않으면 질병의 하나 이상의 증상과 관련된 질병 또는 질환의 치료용 또는 예방용 제제로서 유용하다. ATX-LPA 축은 예를 들면 혈관형성, 만성 염증, 자가면역 질환, 섬유성 질병, 암 및 종양 전이 및 진행, 안구 질환, 대사성 질환, 예컨대 비만 및/또는 진성 당뇨병, 질환, 예컨대 담즙울체성 형태 또는 다른 형태의 만성 소양증, 뿐만 아니라 급성 및 만성 장기 이식 거부반응과 관련되어 있다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 전술된 이의 염 및 에스터; 치료적 활성 물질로서 이의 용도; 상기 화합물, 중간체, 약학적 조성물, 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터를 함유하는 약제의 제조 방법; ATX의 활성 및/또는 리소포스파티드산(LPA)의 생물학적 활성에 관련된 장애 또는 질환의 치료 또는 예방, 특히 신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 신경계 질환, 호흡계 질환, 혈관 및 심혈관 질환, 섬유성 질병, 암, 안구 질환, 대사성 질환, 담즙울체성 형태 및 다른 형태의 만성 소양증 및 급성 및 만성 장기 이식 거부반응의 치료 또는 예방을 위한 상기 화합물, 염 또는 에스터의 용도; 및 신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 신경계 질환, 호흡계 질환, 혈관 및 심혈관 질환, 섬유성 질병, 암, 안구 질환, 대사성 질환, 담즙울체성 형태 및 다른 형태의 만성 소양증, 및 급성 및 만성 장기 이식 거부반응의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 화합물, 염 또는 에스터의 용도이다.
용어 "알콕시"는 화학식 -O-R'(이때 R'은 알킬 기임)의 기를 나타낸다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 및 tert-부톡시를 포함한다.
용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자의 일가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 기를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, 알킬은 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖고, 보다 특정한 실시양태에서, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 펜틸을 포함한다. 특정한 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필을 포함한다.
용어 "알킬아미노"은 화학식 -NH-R'의 기(이때, R'은 알킬 기임)를 나타낸다. 알킬아미노 기의 예는 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노, 이소부틸아미노 및 tert-부틸아미노를 포함한다.
용어 "아미노"는 -NH2 기를 나타낸다.
용어 "시아노"는 -C≡N 기를 나타낸다.
용어 "사이클로알콕시"는 화학식 -O-R'(이때, R'은 사이클로알킬 기임)의 기를 나타낸다. 사이클로알콕시 기의 예는 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 사이클로헵틸옥시 및 사이클로옥틸옥시를 포함한다. 특정한 사이클로알콕시 기는 사이클로프로폭시이다.
용어 "사이클로알킬"은, 3개 내지 10개의 고리 탄소 원자의 일가 포화 일환형 또는 이환형 탄화수소 기를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, 사이클로알킬은 3개 내지 8개의 고리 탄소 원자의 일가 포화 일환형 탄화수소 기를 나타낸다. 이환형은 공통의 2개의 탄소 원자를 갖는 2개의 포화 탄소환으로 이루어진 고리계를 의미한다. 일환형 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부탄일, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다. 이환형 사이클로알킬의 예는 바이사이클로[2.2.1]헵탄일 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄일이다. 특정한 일환형 사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로부탄일, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다. 보다 특정한 일환형 사이클로알킬 기는 사이클로프로필이다.
용어 "사이클로알킬알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 사이클로알킬 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 사이클로알킬알킬의 예는 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로프로필부틸, 사이클로부틸프로필, 2-사이클로프로필부틸, 사이클로펜틸부틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸, 바이사이클로[4.1.0]헵탄일메틸, 바이사이클로[4.1.0]헵탄일에틸, 바이사이클로[2.2.2]옥탄일메틸, 바이사이클로[2.2.2]옥탄일에틸, 아다멘탄일메틸 및 아다만탄일에틸을 포함한다. 사이클로알킬알킬의 특정한 예는 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸, 바이사이클로[4.1.0]헵탄일메틸, 바이사이클로[4.1.0]헵탄일에틸, 바이사이클로[2.2.2]옥탄일메틸, 바이사이클로[2.2.2]옥탄일에틸, 아다멘탄일메틸 및 아다만탄일에틸이다. 또한, 사이클로알킬알킬의 특정한 예는 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸, 바이사이클로[4.1.0]헵탄일메틸, 바이사이클로[2.2.2]옥탄일메틸, 아다멘탄일메틸 및 아다만탄일에틸이다.
용어 "다이알킬아미노"는 화학식 -N-R'R''의 기(이때, R' 및 R''은 독립적으로 알킬 기로부터 선택됨)를 나타낸다. 특정 다이알킬아미노 기는 다이메틸아미노이다.
용어 "할로알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 용어 "퍼할로알킬"은 알킬 기의 모든 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, 트라이플루오로메틸에틸 및 펜타플루오로에틸을 포함한다. 특정한 할로알킬 기는 트라이플루오로메틸이다.
용어 "할로겐" 및 "할로"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다. 특정 할로겐은 플루오로이다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 4 내지 9개의 고리 원소(N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 고리 헤테로 원자를 포함하고 나머니 고리 원자는 탄소임)의 일가 포화 또는 부분적 불포화 일환형 또는 이환형 고리계를 나타낸다. 이환형은 2개의 공통 고리 원자를 갖는 2개의 환으로 이루어짐을 의미한다, 즉, 2개의 고리를 분리하는 가교가 단일 결합 또는 1 또는 2개의 고리 원자의 쇄이다. 일환형 포화 헤테로사이클로알킬의 예는 4,5-다이하이드로-옥사졸릴, 옥세탄일, 아제티딘일, 피롤리딘일일, 2-옥소-피롤리딘-3-일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로-티엔일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일, 이소옥사졸리딘일, 티아졸리딘일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 1,1-다이옥소-티오모폴린-4-일, 아제판일, 다이아제판일, 호모피페라진일 또는 옥사제판일이다. 이환형 포화 헤테로사이클로알킬의 예는 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 퀴누클리딘일, 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐, 3-옥사-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐 또는 3-티아-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐이다. 부분적 불포화 헤테로사이클로알킬의 예는 다이하이드로퓨릴, 이미다졸린일, 다이하이드로-옥사졸릴, 테트라하이드로-피리딘일 또는 다이하이드로피란일이다. 헤테로사이클로알킬 기의 특정 예는 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로퓨란일 및 옥세탄일이다.
용어 "헤테로사이클로알콕시"는 화학식 -O-R'의 기(이때, R'은 헤테로사이클로알킬 기임)를 나타낸다. 헤테로사이클로알콕시 기의 예는 테트라하이드로피란일옥시, 테트라하이드로퓨란일옥시 및 옥세탄일옥시를 포함한다. 특정 헤테로사이클로알콕시 기는 테트라하이드로피란일옥시이다.
용어 "헤테로사이클로알킬알콕시"는 알콕시 기의 수소 원자 중 하나 이상이 헤테로사이클로알킬 기로 대체된 알콕시 기를 나타낸다. 헤테로사이클로알킬알콕시의 예는 테트라하이드로피란일메톡시, 테트라하이드로퓨란일메톡시, 옥세탄일메톡시, 테트라하이드로피란일에톡시, 테트라하이드로퓨란일에톡시 및 옥세탄일에톡시를 포함한다. 특정 헤테로사이클로알킬알콕시는 테트라하이드로피란일메톡시이다.
용어 "헤테로사이클로알킬알킬아미노"는 알킬아미노 기의 수소 원자 중 하나 이상이 헤테로사이클로알킬 기로 대체된 알킬아미노 기를 나타낸다. 헤테로사이클로알킬알킬아미노의 예는 테트라하이드로피란일메틸아미노, 테트라하이드로퓨란일메틸아미노, 옥세탄일메틸아미노, 테트라하이드로피란일에틸아미노, 테트라하이드로퓨란일에틸아미노 및 옥세탄일에틸아미노를 포함한다.
용어 "헤테로사이클로알킬아미노"는 화학식 -NH-R'의 기(이때, R'은 헤테로사이클로알킬 기임)를 나타낸다. 헤테로사이클로알킬아미노 기의 예는 테트라하이드로피란일아미노, 테트라하이드로퓨란일아미노 및 옥세탄일아미노를 포함한다. 특정 헤테로사이클로알킬아미노 기는 테트라하이드로피란일아미노이다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 자유 염기 또는 자유 산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하고 생물학적으로 또는 달리 바람직한 염을 지칭한다. 염은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 특히 염산; 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등으로 형성된다. 또한, 이러한 염은 무기염기 또는 유기염기를 자유 산에 첨가하여 제조될 수 있다. 무기염기로부터 유도된 염은 비제한적으로 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함한다. 유기염기로부터 유도된 염은 비제한적으로 1차, 2차 및 3차 아민, 치환된 아민, 예컨대 천연 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리이민 수지 등의 염을 포함한다. 화학식 I의 화합물의 특정한 약학적으로 허용되는 염은 하이드로클로라이드 염, 메탄설폰산 염 및 시트르산 염이다.
"약학적으로 허용되는 에스터"는 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도체화되어 생체내 모 화합물로 다시 전환할 수 있는 유도체를 제공할 수 있음을 의미한다. 이러한 화합물의 예는 생리학적으로 허용되고 대사적으로 안정한 에스터 유도체, 예컨대 메톡시메틸 에스터, 메틸티오메틸 에스터 및 피발로일옥시메틸 에스터를 포함한다. 추가적으로, 생체내 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있는 대사적으로 안정한 에스터와 유사한, 화학식 I의 화합물의 임의의 생리학적으로 허용되는 당량은 본 발명의 범주 내에 있다.
용어 "보호기(PG)"는 화학 반응이 합성 화학에서와 통상적으로 관련한 의미 내에서 또 다른 비보호된 반응성 부위에서 선택적으로 수행될 수 있도록 다작용성 화합물의 반응성 부위를 선택적으로 차단하는 기를 나타낸다. 보호기는 적합한 지점에서 제거될 수 있다. 보호기의 예는 아미노-보호기, 카복시-보호기 또는 하이드록시-보호기이다. 특정한 보호기는 tert-부톡시카본일(Boc), 벤질옥시카본일(Cbz), 플루오렌일메톡시카본일(Fmoc) 및 벤질(Bn) 기이다. 또한, 특정한 보호기는 tert-부톡시카본일(Boc) 및 플루오렌일메톡시카본일(Fmoc) 기이다. 보다 특정한 보호기는 tert-부톡시카본일(Boc) 기이다.
약어 uM은 마이크로몰을 의미하고 기호 μM과 대등하다.
약어 uL은 마이크로리터를 의미하고 기호 μL와 대등하다.
약어 ug는 마이크로그램을 의미하고 기호 μg와 대등하다.
화학식 I의 화합물은 여러 비대칭 중심을 함유할 수 있고 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체성 라세미체 또는 부분입체 이성질체성 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
칸-인골드-프레로그(Cahn-Ingold-Prelog) 관례에 따라, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배열일 수 있다.
또한, 본 발명의 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터, 특히 본원에 기술된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 보다 특히 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 실시양태는
R1이 치환된 페닐 또는 치환된 피리딘일이되, 상기 치환된 페닐 및 치환된 피리딘일이 R3, R4 및 R5로 치환되고;
A가 -N- 또는 -CH-이고;
W가 -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-NR10- 또는 -CR6R7-이고;
R2가 고리계 B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O, P, Q, R, S, T, U, V, X, Z, AA, AB, AC, AD, AE, AF, AG, AH, AI, AJ, AK(이때, R9이 H임), AL 및 AM으로부터 선택되고;
R3가 치환된 헤테로사이클로알콕시, 치환된 헤테로사이클로알킬알콕시, 치환된 헤테로사이클로알킬아미노 또는 치환된 헤테로사이클로알킬알킬아미노이되, 상기 치환된 헤테로사이클로알콕시, 치환된 헤테로사이클로알킬알콕시, 치환된 헤테로사이클로알킬아미노 및 치환된 헤테로사이클로알킬알킬아미노는 R11, R12 및 R13으로 치환되고;
R4 및 R5가 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로겐 및 시아노로부터 선택되고;
m, n, p 및 q가 독립적으로 1 또는 2로부터 선택되고;
R8이 H, 알킬, 할로알킬 또는 사이클로알킬이고;
R9이 H, 알킬, 할로겐, 할로알킬 또는 알콕시이고;
R10이 H 또는 알킬이고;
R11, R12 및 R13이 독립적으로 H, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 할로겐, 할로알킬 및 시아노로부터 선택되는,
본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 R1이 R3, R4 및 R5로 치환된 피리딘일인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 실시양태는 R3가 치환된 헤테로사이클로알콕시, 치환된 헤테로사이클로알킬알콕시 또는 치환된 헤테로사이클로알킬아미노이되, 상기 치환된 헤테로사이클로알콕시, 치환된 헤테로사이클로알킬알콕시 및 치환된 헤테로사이클로알킬아미노가 R11, R12 및 R13으로 치환되는, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는 R3가 테트라하이드로피란일옥시, 테트라하이드로퓨란일옥시, 옥세탄일옥시, 테트라하이드로피란일메톡시 또는 테트라하이드로피란일아미노인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 보다 특정한 실시양태는 R3가 치환된 헤테로사이클로알콕시 또는 치환된 헤테로사이클로알킬알콕시이되, 상기 치환된 헤테로사이클로알콕시 및 치환된 헤테로사이클로알킬알콕시가 R11, R12 및 R13으로 치환되는, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 보다 특정한 실시양태는 R3가 테트라하이드로피란일옥시, 테트라하이드로퓨란일옥시, 옥세탄일옥시 또는 테트라하이드로피란일메톡시인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 보다 더 특정한 실시양태는 R3가 R11, R12 및 R13으로 치환된 헤테로사이클로알킬알콕시인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 보다 더 특정한 실시양태는 R3가 테트라하이드로피란일메톡시인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명은 R4가 다이알킬아미노, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로겐인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 보다 특정한 실시양태는 R4가 할로알킬 또는 사이클로알킬인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 보다 특정한 실시양태는 R4가 사이클로알킬인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 R5가 H인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 실시양태는 R11, R12 및 R13이 H인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 실시양태는 A가 -N-인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 W가 -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)-NR10- 또는 -CR6R7-인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는 W가 -C(O)-인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 R2가 고리계 B, H, M, O, Z, AI, AJ, AK, AL, AM, AN, AO, AQ 및 AT로부터 선택되는, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는 R2가 고리계 B, M, O, AJ, AK, AL, AM, AN 및 AO로부터 선택되는, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 보다 특정한 실시양태는 R2가 고리계 M, AJ, AK, AL 및 AM으로부터 선택되는, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 보다 특정한 실시양태는 R2가 고리계 M, AJ 및 AL로부터 선택되는, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 보다 특정한 실시양태는 R2가 고리계 AJ인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는 m 및 n이 1이고, p 및 q가 2인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 보다 특정한 실시양태는
R1이 R3, R4 및 R5로 치환된 피리딘일이고;
A가 -N-이고;
W가 -C(O)-이고;
R2가 고리계 AJ이고;
R3가 R11, R12 및 R13으로 치환된 헤테로사이클로알킬알콕시이고;
R4가 사이클로알킬이고;
R5가 H이고;
m 및 n이 1이고;
p 및 q가 2이고;
R9이 H이고;
R11, R12 및 R13이 H인,
본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 특정 예는
5-((3aS,6aS)-5-(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)피리딘-2-설폰아미드;
6-((3aR,6aR)-5-(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)피리딘-3-설폰아미드;
4-((3aS,6aS)-5-(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)벤젠설폰아미드;
4-((3aR,6aS)-5-(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)벤젠설폰아미드;
((3aS,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)메탄온;
((3aS,6aS)-5-(3-사이클로프로필-4-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)벤조일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메탄온;
((3aR,6aR)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(3-사이클로프로필-4-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)페닐)메탄온;
((3aS,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리딘-3-일)메탄온;
((3aS,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)피리딘-3-일)메탄온;
((3aS,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시)피리딘-3-일)메탄온;
((3aS,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리딘-3-일)메탄온;
((3aS,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(6-(옥세탄-3-일옥시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온;
((3aS,6aS)-5-(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)니코티노일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메탄온;
4-((3aR,6aR)-5-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)-2-플루오로벤젠설폰아미드;
2-클로로-4-((3aR,6aR)-5-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)벤젠설폰아미드;
4-((3aR,6aR)-5-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)-3-플루오로벤젠설폰아미드;
((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)메탄온;
4-((3aS,6aS)-5-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)벤젠설폰아미드;
4-((3aR,8aS)-6-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)데카하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2-카본일)벤젠설폰아미드;
((3aS,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(5-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-3-일)메탄온;
((3aS,6aS)-5-(5-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)니코티노일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메탄온;
1-((3aS,6aS)-5-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)프로판-1-온;
((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(2H)-일)(3-사이클로프로필-5-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)페닐)메탄온;
1-((3aR,8aS)-6-(3-사이클로프로필-5-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤조일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-일)-3-(1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)프로판-1-온;
((3aS,6aS)-5-(3-사이클로프로필-5-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤조일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메탄온;
4-((3aS,6aS)-5-(3-사이클로프로필-5-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤조일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)벤젠설폰아미드;
4-((3aR,6aR)-5-(3-사이클로프로필-5-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤조일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)-3-플루오로벤젠설폰아미드;
5-((3aR,8aS)-6-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)데카하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2-카본일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
6-((3aR,8aS)-6-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)데카하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2-카본일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
5-(3-((3aR,8aS)-6-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-일)-3-옥소프로필)옥사졸-2(3H)-온;
5-(3-((3aR,8aS)-6-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-일)-3-옥소프로필)티아졸-2(3H)-온;
1-((3aR,8aS)-6-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-일)-3-(3-하이드록시이소옥사졸-5-일)프로판-1-온;
((3aS,6aS)-5-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메탄온;
((3aS,6aS)-5-(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)니코티노일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메탄온;
((3aS,6aS)-5-(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시)니코티노일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메탄온;
6-((3aR,6aR)-5-(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시)니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)피리딘-3-설폰아미드;
6-((3aR,6aR)-5-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)피리딘-3-설폰아미드;
((3aS,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메톡시)피리딘-4-일)메탄온;
((3aS,6aS)-5-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메톡시)이소니코티노일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메탄온;
6-((3aR,6aR)-5-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메톡시)이소니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)피리딘-3-설폰아미드;
((3aS,6aS)-5-((1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)메탄온;
((3aS,6aS)-5-((1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메톡시)피리딘-4-일)메탄온;
((3aR,8aS)-6-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-일)((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메탄온;
((3aR,8aS)-6-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-일)(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)메탄온;
((3aS,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(2-(다이메틸아미노)-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)메탄온;
6-(((3aS,6aS)-5-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메틸)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
((3aS,6aS)-5-(2-(다이메틸아미노)-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메탄온;
((3aR,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)메탄온;
4-((3aR,6aS)-5-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)벤젠설폰아미드;
((3aR,8aS)-6-(3-사이클로프로필-5-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤조일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-일)((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메탄온;
((3aS,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(3-사이클로프로필-5-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)페닐)메탄온;
6-((3aR,6aR)-5-(3-사이클로프로필-5-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤조일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)피리딘-3-설폰아미드;
6-((3aS,6aS)-5-(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
6-((3aS,6aS)-5-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
6-((3aR,8aS)-6-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)데카하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2-카본일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
6-(((3aS,6aS)-5-(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)니코티노일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메틸)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
((3aS,6aS)-5-((1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리딘-3-일)메탄온;
((3aR,6aR)-5-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온;
1-((3aR,6aR)-5-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)피페리딘-4-설폰아미드;
((3aR,8aS)-6-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-일)(6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온;
((3aR,8aS)-6-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-일)(3-하이드록시-4,5-다이하이드로이소옥사졸로[5,4-c]피리딘-6(7H)-일)메탄온;
(3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메틸)-6-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-카복스아미드;
(3aR,8aS)-6-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)-N-((3-하이드록시이소옥사졸-5-일)메틸)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-카복스아미드;
1H-트라이아졸-4-일메틸 (3aS,8aR)-6-[2-사이클로프로필-6-(옥산-4-일메톡시)피리딘-4-카본일]-1,3,3a,4,5,7,8,8a-옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2-카복시레이트;
5-((3aR,6aR)-5-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)피리딘-2-설폰아미드;
((3aR,8aS)-6-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-일)(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메탄온;
((3aS,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(2-클로로-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)메탄온; 및
((3aR,8aS)-6-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-일)((S)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메탄온
으로부터 선택된다.
또한, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 특정 예는
5-((3aS,6aS)-5-(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)피리딘-2-설폰아미드;
6-((3aR,6aR)-5-(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)피리딘-3-설폰아미드;
4-((3aS,6aS)-5-(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)벤젠설폰아미드;
4-((3aR,6aS)-5-(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)벤젠설폰아미드;
((3aS,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)메탄온;
((3aS,6aS)-5-(3-사이클로프로필-4-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)벤조일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메탄온;
((3aR,6aR)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(3-사이클로프로필-4-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)페닐)메탄온;
((3aS,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리딘-3-일)메탄온;
((3aS,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)피리딘-3-일)메탄온;
((3aS,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시)피리딘-3-일)메탄온;
((3aS,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리딘-3-일)메탄온;
((3aS,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(6-(옥세탄-3-일옥시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온; 및
((3aS,6aS)-5-(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)니코티노일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메탄온
으로부터 선택된다.
본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 추가적 특정 예는
5-((3aS,6aS)-5-(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)피리딘-2-설폰아미드;
((3aS,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)메탄온;
((3aS,6aS)-5-(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)니코티노일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메탄온;
2-클로로-4-((3aR,6aR)-5-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)벤젠설폰아미드;
4-((3aR,6aR)-5-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)-3-플루오로벤젠설폰아미드;
((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)메탄온;
5-((3aR,8aS)-6-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)데카하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2-카본일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
6-((3aR,8aS)-6-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)데카하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2-카본일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
6-((3aR,6aR)-5-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)피리딘-3-설폰아미드;
((3aR,8aS)-6-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-일)((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메탄온;
((3aR,8aS)-6-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-일)(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)메탄온;
6-((3aR,8aS)-6-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)데카하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2-카본일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
((3aR,8aS)-6-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-일)(6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온; 및
((3aR,8aS)-6-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-일)(3-하이드록시-4,5-다이하이드로이소옥사졸로[5,4-c]피리딘-6(7H)-일)메탄온
으로부터 선택된다.
또한, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 추가적 특정 예는
5-((3aS,6aS)-5-(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)피리딘-2-설폰아미드;
((3aS,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)메탄온; 및
((3aS,6aS)-5-(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)니코티노일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메탄온
으로부터 선택된다.
본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 본 발명의 목적이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적인 또는 수렴적인 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 합성을 하기 반응식에 나타내었다. 생성된 생성물의 반응 및 정제를 수행하는데 요구되는 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 혼합물이 반응 동안 생성되는 경우, 이러한 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체는 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 (키랄) 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 하기 과정을 설명하는데 사용된 치환기 및 지수는 본원에 주어진 의미를 갖는다.
본 발명은 신규한 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00005
화학식 I의 화합물은 하기 아민 전구체(1) 및 적절한 시약으로부터 당분야에 주지된 방법을 사용하여 합성될 수 있다:
Figure pct00006
예를 들어, 아민(1)을 화학식 R1-COOH의 적합한 카복시산(2)과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 야기한다. 본 반응은 커플링제, 예컨대 1,1'-카본일다이이미다졸, N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트 또는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트의 존재하에 비양성자성 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아미드, N-메틸피롤리딘온 및 이들의 혼합물에서 -40 내지 80℃의 온도에서 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 4-메틸모폴린 및/또는 4-(다이메틸아미노)피리딘의 존재 또는 부재하에 수행된다.
또한, 아민(1)은 적합한 아실화 시약, 예컨대 화학식 R1-COCl의 아실 클로라이드(3)와 반응하여 화학식 I의 화합물을 야기할 수 있다. 본 반응은 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란 또는 N,N-다이메틸폼아미드에서 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 4-메틸모폴린의 존재하에 0 내지 80℃의 온도에서 수행된다.
카복시산(2) 및 아실 할라이드(3)는 상업적으로 입수가능하거나 본원에 기재되거나 문헌에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 1의 아민은 적합하게 보호된 하기 전구체(4)로부터 합성된다:
Figure pct00007
적합한 보호기(PG)는 tert-부톡시카본일 또는 벤질옥시카본일이다. 중간체(4)의 탈보호는 당분야에 공지된 방법 및 시약을 사용하여 수행될 수 있다.
예를 들어, PG가 벤질옥시카본일인 경우, 탈보호는 1 내지 100 bar의 압력에서 적합한 촉매, 예컨대 활성탄 상의 팔라듐의 존재하에, 20 내지 150℃의 온도에서 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올에서 수소화에 의해 수행될 수 있다.
대안적으로, PG가 tert-부톡시카본일인 경우, 탈보호는 적합한 산, 예를 들어 염산 또는 트라이플루오로아세트산의 존재하에 용매, 예컨대 물, 2-프로판올, 다이클로로메탄 또는 1,4-다이옥산에서 0 내지 30℃의 온도에서 수행될 수 있다.
A가 N인 중간체(4)는 하기 화학식 4A로 제시된다:
Figure pct00008
PG는 적합한 보호기, 예를 들어 tert-부톡시카본일 또는 벤질옥시카본일이다.
중간체(4A)는 하기 화학식 5의 아민 전구체로부터 적절한 시약과의 반응에 의해 당분야에 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다:
Figure pct00009
예를 들어, 화학식 5의 화합물은 화학식 X-CR6R7-R2의 알킬화제(6)(이때, X는 이탈기, 예컨대 Cl, Br, I 또는 OSO2CH3임)와 반응하여 W가 -CR6R7-인 화학식 4A의 화합물을 야기한다. 본 반응은 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란 또는 N,N-다이메틸폼아미드에서 염기, 예를 들어 트라이에틸아민 또는 탄산 칼륨의 존재하에 0 내지 100℃의 온도에서 수행된다.
대안적으로, W가 -CR6R7-이고, R6가 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고, R7이 H인 화학식 4A의 화합물의 경우, 아민(5)은 화학식 R6-C(O)-R2의 알데하이드 또는 케톤(7)과 환원성 아민화 반응으로 반응하여 화학식 4A의 화합물을 야기한다. 본 반응은 적합한 환원제, 예를 들어 나트륨 보로하이드라이드 또는 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드의 존재하에 용매, 예컨대 메탄올, 아세트산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이클로로에탄 또는 이들의 혼합물에서 0 내지 50℃의 온도에서 수행된다.
대안적으로, 아민(5)은 화학식 R2-COOH의 적합한 카복시산(8)과 반응하여 W가 -C(O)-인 화학식 4A의 화합물을 야기한다. 본 반응은 커플링제, 예컨대 1,1'-카본일다이이미다졸, N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트 또는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트의 존재하에 비양성자성 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아미드, N-메틸피롤리딘온 및 이들의 혼합물에서 -40 내지 80℃의 온도에서 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 4-메틸모폴린 및/또는 4-(다이메틸아미노)피리딘의 존재 또는 부재하에 수행된다.
대안적으로, 아민(5)은 화학식 R2-SO2Cl의 적합한 설폰일 클로라이드(9)와 반응하여 W가 -S(O2)-인 화학식 4A의 화합물을 야기한다. 본 반응은 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아미드, 아세토니트릴, 아세톤, 물 또는 이들의 혼합물에서 염기, 예를 들어 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 피리딘, 탄산수소 칼륨 또는 탄산 칼륨의 존재하에 0℃ 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비점의 온도에서 수행된다.
대안적으로, 아민(5)은 화학식 R2-N(R10)-C(O)-Cl의 적합한 N-(클로로카본일)아민(10A)과 반응하여 W가 -C(O)-NR10-인 화학식 4A의 화합물을 야기하거나, 화학식 R2-NCO의 이소시아네이트(11)와 반응하여 W가 -C(O)-NR10-이고 R10이 H인 화학식 4A의 화합물을 야기한다.
대안적으로, 아민(5)은 염기(예를 들어 피리딘, 트라이에틸아민)의 존재하에 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란에서 포스겐 또는 포스겐 등가물(다이포스겐, 트라이포스겐)과 반응하여 상응하는 하기 화학식 12의 N-(클로로카본일)아민을 제공한 후에, 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 다이이소프로필에틸아민의 존재하에 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란 또는 N,N-다이메틸폼아미드에서 화학식 HN(R10)R2의 아민(13)과 반응하여 W가 -C(O)-NR10-인 화학식 4A의 화합물을 야기한다:
Figure pct00010
대안적으로, 아민(5)은 염기(예를 들어 피리딘, 트라이에틸아민)의 존재하에 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란에서 포스겐 또는 포스겐 등가물(다이포스겐, 트라이포스겐)과 반응하여 상응하는 화학식 12의 N-(클로로카본일)아민을 제공한 후에, 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 다이이소프로필에틸아민의 존재하에 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란 또는 N,N-다이메틸폼아미드에서 화학식 H-O, H-P, H-Q, H-R, H-T, H-U, H-V, H-X, H-AA, H-AI 또는 H-AO의 아민과 반응하여 W가 -C(O)-이고 R2가 고리계 O, P, Q, R, T, U, V, X, AA, AI 또는 AO인 화학식 4A의 화합물을 야기한다.
대안적으로, 아민(5)은 화학식 R2-O-C(O)-Cl의 적합한 클로로포메이트(10B)와 반응하거나 하기 이미다졸-1-카복시레이트 에스터(10C)와 반응하여 W가 -C(O)-O-인 화학식 4A의 화합물을 야기한다. 본 반응은 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴 또는 N,N-다이메틸폼아미드에서 임의적으로 염기, 예를 들어 다이이소프로필에틸아민 또는 트라이에틸아민의 존재하에 0 내지 100℃의 온도에서 수행된다:
Figure pct00011
클로로포메이트(10B)는 상업적으로 입수가능하거나 상응하는 화학식 R2-OH의 알코올로부터 본원에 기재되거나 문헌에 기재된 바와 같이 포스겐 또는 포스겐 등가물(예를 들어 다이포스겐, 트라이포스겐)과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
이미다졸-1-카복시레이트 에스터(10C)는 상응하는 화학식 R2-OH의 알코올로부터 본원에 기재되거나 문헌에 기재된 바와 같이 1,1'-카본일다이이미다졸과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
N-(클로로카본일)아민(12)은 상응하는 아민(13)으로부터 문헌에 기재된 바와 같이 포스겐 또는 포스겐 등가물(다이포스겐, 트라이포스겐)과의 반응에 의해 합성된다.
이소시아네이트(11)는 상업적으로 입수가능하거나 상응하는 화학식 R2-NH2의 아민으로부터, 문헌에 기재된 바와 같이 포스겐 또는 포스겐 등가물(예를 들어 다이포스겐, 트라이포스겐, 1,1'-카본일다이이미다졸)과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
N-(클로로카본일)아민(10A)은 상업적으로 입수가능하거나 상응하는 화학식 HN(R10)R2의 아민(13)으로부터 본원에 기재되거나 문헌에 기재된 바와 같이 포스겐 또는 포스겐 등가물(예를 들어 다이포스겐, 트라이포스겐, 1,1'-카본일다이이미다졸)과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
아민(5), 알킬화제(6), 알데하이드/케톤(7), 카복시산(8), 설폰일 클로라이드(9), 이소시아네이트(11) 및 아민(13)은 상업적으로 입수가능하거나 본원에 기재되거나 문헌에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다.
A가 CH이고 W가 -C(O)-N(R10)인 카바메이트(4)는 R14이 N(R10)R2인 하기 화학식 4B로 제시된다. 또한, A가 CH이고 W가 -C(O)-이고 R2가 고리계 O, P, Q, R, T, U, V, X, AA, AI 또는 AO인 카바메이트(4)는 R14이 고리계 O, P, Q, R, T, U, V, X, AA, AI 또는 AO인 하기 화학식 4B로 제시된다:
Figure pct00012
아미드(4B)는 하기 카복시산(14)로부터 화학식 HN(R10)R2(13), H-O, H-P, H-Q, H-R, H-T, H-U, H-V, H-X, H-AA, H-AI 또는 H-AO의 아민과의 커플링 반응에 의해 제조된다:
Figure pct00013
본 반응은 커플링제, 예컨대 1,1'-카본일다이이미다졸, N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트 또는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트의 존재하에 비양성자성 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아미드, N-메틸피롤리딘온 및 이들의 혼합물에서 -40 내지 80℃의 온도에서 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 4-메틸모폴린 및/또는 4-(다이메틸아미노)피리딘의 존재 또는 부재하에 수행된다.
카복시산(14)은 상업적으로 입수가능하거나 문헌에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
A가 N인 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 15의 아민 전구체로부터 적절한 시약과의 반응에 의해 당분야에 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다:
Figure pct00014
예를 들어, 화학식 15의 아민은 화학식 X-CR6R7-R2의 알킬화제(6)(이때, X는 이탈기, 예컨대 Cl, Br, I 또는 OSO2CH3임)와 반응하여 A가 N이고 W가 -CR6R7-인 화학식 I의 화합물을 야기한다. 본 반응은 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란 또는 N,N-다이메틸폼아미드에서 염기, 예를 들어 트라이에틸아민 또는 탄산 칼륨의 존재하에 0 내지 100℃의 온도에서 수행된다.
대안적으로, 화학식 15의 아민은 화학식 R6-C(O)-R2의 알데하이드 또는 케톤(16)과 환원성 아민화 반응으로 반응하여 A가 N이고, W가 -CR6R7-이고, R6가 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고, R7이 H인 화학식 I의 화합물을 야기한다. 본 반응은 적합한 환원제, 예를 들어 나트륨 보로하이드라이드 또는 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드의 존재하에 용매, 예컨대 메탄올, 아세트산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이클로로에탄 또는 이들의 혼합물에서 0 내지 50℃의 온도에서 수행된다.
대안적으로, 아민(15)은 화학식 R2-COOH의 적합한 카복시산(8)과 반응하여 A가 N이고 W가 -C(O)-인 화학식 I의 화합물을 야기한다. 본 반응은 커플링제, 예컨대 1,1'-카본일다이이미다졸, N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트 또는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트의 존재하에 비양성자성 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아미드, N-메틸피롤리딘온 및 이들의 혼합물에서 -40 내지 80℃의 온도에서 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 4-메틸모폴린 및/또는 4-(다이메틸아미노)피리딘의 존재 또는 부재하에 수행된다.
대안적으로, 아민(15)은 화학식 R2-SO2Cl의 적합한 설폰일 클로라이드(9)와 반응하여 A가 N이고 W가 -S(O2)-인 화학식 I의 화합물을 야기한다. 본 반응은 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아미드, 아세토니트릴, 아세톤, 물 또는 이들의 혼합물에서 염기, 예를 들어 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 피리딘, 탄산수소 칼륨 또는 탄산 칼륨의 존재하에 0℃ 내지 용매 또는 용매 혼합물 비점의 온도에서 수행된다.
대안적으로, 아민(15)은 화학식 R2-N(R10)-C(O)-Cl의 적합한 N-(클로로카본일)아민(10A)과 반응하여 W가 -C(O)-NR10-인 화학식 I의 화합물을 야기하거나 화학식 R2-NCO의 이소시아네이트(11)와 반응하여 W가 -C(O)-NR10-이고 R10이 H인 화학식 I의 화합물을 야기한다. 본 반응은 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴 또는 N,N-다이메틸폼아미드에서 임의적으로 염기, 예를 들어 다이이소프로필에틸아민 또는 트라이에틸아민의 존재하에 0 내지 100℃의 온도에서 수행된다.
대안적으로, 아민(15)은 화학식 R2-O-C(O)-Cl의 적합한 클로로포메이트(10B) 또는 이미다졸-1-카복시레이트 에스터(10C)와 반응하여 W가 -C(O)-O-화학식 I의 화합물을 야기한다. 본 반응은 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴 또는 N,N-다이메틸폼아미드에서 임의적으로 염기, 예를 들어 다이이소프로필에틸아민 또는 트라이에틸아민의 존재하에 0 내지 100℃의 온도에서 수행된다.
대안적으로, 아민(15)은 염기(예를 들어 피리딘, 트라이에틸아민)의 존재하에 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란에서 포스겐 또는 포스겐 등가물(다이포스겐, 트라이포스겐)과 반응하여 상응하는 하기 화학식 16의 N-(클로로카본일)아민을 제공한 후에, 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 다이이소프로필에틸아민의 존재하에 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란 또는 N,N-다이메틸폼아미드에서 화학식 HN(R10)R2의 아민(13)과 반응하여 W가 -C(O)-NR10-인 화학식 I의 화합물을 야기한다:
Figure pct00015
대안적으로, 아민(15)은 염기(예를 들어 피리딘, 트라이에틸아민)의 존재하에 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란에서 포스겐 또는 포스겐 등가물(다이포스겐, 트라이포스겐)과 반응하여 상응하는 화학식 16의 N-(클로로카본일)아민을 제공한 후에, 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 다이이소프로필에틸아민의 존재하에 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란 또는 N,N-다이메틸폼아미드에서 화학식 H-O, H-P, H-Q, H-R, H-T, H-U, H-V, H-X, H-AA, H-AI 또는 H-AO의 아민과 반응하여 W가 -C(O)-이고 R2가 고리계 O, P, Q, R, T, U, V, X, AA, AI 또는 AO인 화학식 I의 화합물을 야기한다.
아민(15)은 하기 화학식 17의 tert-부틸 카바메이트 유도체로부터 카바메이트 탈보호에 의해 합성될 수 있다. 탈보호는 적합한 산, 예를 들어 염산 또는 트라이플루오로아세트산의 존재하에 용매, 예컨대 물, 2-프로판올, 다이클로로메탄 또는 1,4-다이옥산에서, 0 내지 30℃의 온도에서 수행된다:
Figure pct00016
tert-부틸 카바메이트(17)는 하기 화학식 18의 아민 전구체 및 적절한 시약으로부터 당분야에 주지된 방법을 사용하여 합성될 수 있다:
Figure pct00017
예를 들어, 아민(18)은 화학식 R1-COOH의 적합한 카복시산(2)과 반응하여 화학식 17의 화합물을 야기한다. 본 반응은 커플링제, 예컨대 1,1'-카본일다이이미다졸, N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트 또는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트의 존재하에 비양성자성 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아미드, N-메틸피롤리딘온 및 이들의 혼합물에서 -40 내지 80℃의 온도에서 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 4-메틸모폴린 및/또는 4-(다이메틸아미노)피리딘의 존재 또는 부재하에 수행된다.
또한, 아민(18)은 적합한 아실화 시약, 예컨대 화학식 R1-COCl의 아실 클로라이드(3)와 반응하여 화학식 17의 화합물을 제공한다. 본 반응은 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란 또는 N,N-다이메틸폼아미드에서 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 4-메틸모폴린의 존재하에 0 내지 80℃의 온도에서 수행된다.
화학식 18의 아민은 상업적으로 입수가능하거나 본원에 기재되거나 문헌에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
A가 CH이고 W가 -C(O)-NR10-인 화학식 I의 화합물은 화학식 19의 카복시산 전구체로부터 화학식 HN(R10)R2의 적절한 아민 시약과의 반응에 의해 제조될 수 있다. 마찬가지로, A가 CH이고 W가 C(O)이고 R2가 고리계 O, P, Q, R, T, U, V, X, AA, AI 또는 AO인 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 19의 카복시산 전구체로부터 화학식 H-O, H-P, H-Q, H-R, H-T, H-U, H-V, H-X, H-AA, H-AI 또는 H-AO의 적절한 아민 시약과의 반응에 의해 당분야에 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다:
Figure pct00018
예를 들어, 본 반응은 커플링제, 예컨대 1,1'-카본일다이이미다졸, N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트 또는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트의 존재하에 비양성자성 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아미드, N-메틸피롤리딘온 및 이들의 혼합물에서 -40 내지 80℃의 온도에서 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 4-메틸모폴린 및/또는 4-(다이메틸아미노)피리딘의 존재 또는 부재하에 수행된다.
A가 CH이고 W가 -C(O)-O-인 화학식 I의 화합물은 화학식 19의 카복시산 전구체로부터 화학식 R2-OH의 적절한 알코올과의 반응에 의해 당분야에 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
예를 들어, 본 반응은 커플링제, 예컨대 1,1'-카본일다이이미다졸, N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트 또는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트의 존재하에 비양성자성 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아미드, N-메틸피롤리딘온 및 이들의 혼합물에서 -40 내지 80℃의 온도에서 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 4-메틸모폴린 및/또는 4-(다이메틸아미노)피리딘의 존재 또는 부재하에 수행된다.
대안적으로, 본 반응은 2개의 단계로 수행되되, 카복시산(19)이 먼저 당분야에 공지된 방법 및 시약을 사용하여, 예를 들어 티온일 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드를 사용하여 하기 산 염화물(19A)로 전환된다. 이어서, 산 염화물(19A)은 적합한 용매, 예를 들어 다이클로로메탄 또는 아세토니트릴에서 임의적으로 촉매, 예를 들어 피리딘 또는 4-(다이메틸아미노)피리딘의 존재하에 -40 내지 +100℃의 온도에서 알코올 R2-OH와 반응한다:
Figure pct00019
카복시산(19)은 상응하는 하기 에스터 전구체(20)(이때, Ra가 저급 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸임)로부터 당분야에 공지된 방법 및 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 반응은 염기, 예를 들어 수산화 칼륨, 수산화 나트륨 도는 수산화 리튬의 존재하에 용매, 예컨대 물, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란 또는 이들의 혼합물에서 20 내지 100℃의 온도에서 수행된다:
Figure pct00020
화학식 20의 화합물은 하기 화학식 21의 아민 전구체아민 전구체 및 적절한 시약으로부터 당분야에 주지된 방법을 사용하여 합성될 수 있다:
Figure pct00021
예를 들어, 아민(21)은 화학식 R1-COOH의 적합한 카복시산(2)과 반응하여 화학식 20의 화합물을 야기한다. 본 반영은 커플링제, 예컨대 1,1'-카본일다이이미다졸, N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트 또는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트의 존재하에 비양성자성 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아미드, N-메틸피롤리딘온 및 이들의 혼합물에서 -40 내지 80℃의 온도에서 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 4-메틸모폴린 및/또는 4-(다이메틸아미노)피리딘의 존재 또는 부재하에 수행된다.
또한, 아민(21)은 적합한 아실화 시약, 예컨대 화학식 R1-COCl의 아실 클로라이드(3)와 반응하여 화학식 20의 화합물을 야기할 수 있다. 본 반응은 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란 또는 N,N-다이메틸폼아미드에서 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 4-메틸모폴린의 존재하에 0 내지 80℃의 온도에서 수행된다.
화학식 21의 아민은 적합하게 보호된 하기 전구체(22)로부터 합성된다:
Figure pct00022
적합한 보호기(PG)는 tert-부톡시카본일 또는 벤질옥시카본일이다. 중간체(22)의 탈보호는 당분야에 공지된 방법 및 시약을 사용하여 수행된다.
예를 들어, PG가 벤질옥시카본일인 경우, 탈보호는 1 내지 100 bar의 압력에서 적합한 촉매, 예컨대 활성탄 상의 팔라듐의 존재하에 20 내지 150℃의 온도에서 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올에서 수소화에 의해 수행될 수 있다.
대안적으로, PG가 tert-부톡시카본일인 경우, 탈보호는 적합한 산, 예를 들어 염산 또는 트라이플루오로아세트산의 존재하에 용매, 예컨대 물, 2-프로판올, 다이클로로메탄 또는 1,4-다이옥산에서 0 내지 30℃의 온도에서 수행될 수 있다.
Ra가 메틸 또는 에틸인 에스터(22)는 카복시산(14)으로부터 당분야에 공지된 방법 및 시약을 사용하여 제조된다. 예를 들어, 화학식 14의 화합물을 메틸 요오다이드 또는 에틸 브로마이드를 사용하여 염기, 예를 들어 탄산 칼륨의 존재하에 용매, 예컨대 N,N-다이메틸폼아미드에서 -20 내지 +30℃에서 알킬화하여 각각 메틸 또는 에틸 에스터(22)를 야기한다.
R1이 R3-C(3)-페닐 또는 치환된 R3-C(2)-피리딘-4-일이고 R3가 O-R15인 tert-부틸 카바메이트(17)는 하기 화학식 17A로 제시된다:
Figure pct00023
상기 식에서, R15은 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, X는 CH 또는 N이고, R4, R5, m, n, p 및 q는 상기에 기재된 바와 같다.
또한, 화학식 17A의 화합물은 하기 페놀 또는 피리딘올(23)로부터 당분야에 주지된 방법 및 시약을 사용하여 제조될 수 있다:
Figure pct00024
예를 들어, 화합물(23)은 화학식 R15-X(이때, X는 이탈기, 예를 들어 Br 또는 I임)의 적절한 알킬화제로 알킬화되어 화합물(17A)을 야기한다. 본 반응은 염기, 예를 들어 탄산 칼륨의 존재하에 용매, 예컨대 아세톤, 아세토니트릴 또는 N,N-다이메틸폼아미드에서 20℃ 내지 용매의 비점의 온도에서 수행된다.
알킬화제 R15-X는 상업적으로 입수가능하거나 본원에 기재되거나 문헌에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 23의 화합물은 아민(18) 및 하기 카복시산(24)으로부터 당분야에 주지된 방법 및 시약을 사용하여 제조될 수 있다:
Figure pct00025
예를 들어, 아민(18)은 카복시산(24)과 반응하여 화학식 23의 화합물을 야기한다. 본 반응은 커플링제, 예컨대 1,1'-카본일다이이미다졸, N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트 또는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트의 존재하에 비양성자성 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아미드, N-메틸피롤리딘온 및 이들의 혼합물에서 -40 내지 80℃의 온도에서 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 4-메틸모폴린 및/또는 4-(다이메틸아미노)피리딘의 존재 또는 부재하에 수행된다.
카복시산(24)은 상업적으로 입수가능하거나 본원에 기재되거나 문헌에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
R1이 치환된 R3-C(6)-피리딘-3-일이고 R3가 O-R15인 tert-부틸 카바메이트(17)는 하기 화학식 17B로 제시된다:
Figure pct00026
상기 식에서, R15은 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, R4, R5, m, n, p 및 q는 상기에 기재된 바와 같다.
또한, 화학식 17B의 화합물은 하기 할로피리딘(25)으로부터 당분야에 주지된 방법 및 시약을 사용하여 제조될 수 있다:
Figure pct00027
상기 식에서, Y는 할로겐, 예를 들어 F, Cl, Br 또는 I이고, R4, R5, m, n, p 및 q는 상기에 기재된 바와 같다.
예를 들어, 화합물(25)은 화학식 R15-OH의 적절한 알코올과 반응하여 화합물(17B)을 야기한다. 본 반응은 염기, 예를 들어 수산화 칼륨 또는 탄산 칼륨의 존재하에 용매, 예컨대 N,N-다이메틸폼아미드 또는 다이메틸 설폭사이등서 -70 내지 +150℃의 온도에서 수행된다.
알코올 R15-OH는 상업적으로 입수가능하거나 본원에 기재되거나 문헌에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 25의 화합물은 아민(18) 및 하기 카복시산(26)으로부터 당분야에 주지된 방법 및 시약을 사용하여 제조될 수 있다:
Figure pct00028
예를 들어, 아민(18)은 카복시산(26)과 반응하여 화학식 25의 화합물을 야기한다. 본 반응은 커플링제, 예컨대 1,1'-카본일다이이미다졸, N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트 또는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트의 존재하에 비양성자성 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아미드, N-메틸피롤리딘온 및 이들의 혼합물에서 -40 내지 80℃의 온도에서 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 4-메틸모폴린 및/또는 4-(다이메틸아미노)피리딘의 존재 또는 부재하에 수행된다.
카복시산(26)은 상업적으로 입수가능하거나 본원에 기재되거나 문헌에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
R1이 치환된 R3-C(3)-페닐 또는 치환된 R3-C(2)-피리딘-4-일이고 R3가 O-R15인 에스터(20)는 하기 화학식 20A로 제시된다:
Figure pct00029
상기 식에서, R15은 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, X는 CH 또는 N이고, Ra는 저급 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸이고, R4, R5, m, n, p 및 q는 상기에 기재된 바와 같다.
또한, 화학식 20A의 화합물은 하기 페놀 또는 피리딘올(27)로부터 당분야에 주지된 방법 및 시약을 사용하여 제조될 수 있다:
Figure pct00030
예를 들어, 화합물(27)은 화학식 R15-X(이때, X는 이탈기, 예를 들어 Br 또는 I임)의 적절한 알킬화제로 알킬화되어 화합물(20A)를 야기한다. 본 반응은 염기, 예를 들어 탄산 칼륨의 존재하에 용매, 예컨대 아세톤, 아세토니트릴 또는 N,N-다이메틸폼아미드에서 20℃ 내지 용매의 비점의 온도에서 수행된다.
화학식 27의 화합물은 아민(18)으로부터 당분야에 주지된 방법 및 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 아민(18)은 카복시산(24)과 반응하여 화학식 27의 화합물을 야기한다. 본 반응은 커플링제, 예컨대 1,1'-카본일다이이미다졸, N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트 또는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트의 존재하에 비양성자성 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아미드, N-메틸피롤리딘온 및 이들의 혼합물에서 -40 내지 80℃의 온도에서 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 4-메틸모폴린 및/또는 4-(다이메틸아미노)피리딘의 존재 또는 부재하에 수행된다.
R1이 R3-C(6)-치환된 피리딘-3-일이고 R3가 O-R15인 에스터(20)는 하기 화학식 20B로 제시된다:
Figure pct00031
상기 식에서, R15은 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, Ra는 저급 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸이고, R4, R5, m, n, p 및 q는 상기에 기재된 바와 같다.
또한, 화학식 20B의 화합물은 하기 할로피리딘(28)으로부터 당분야에 주지된 방법 및 시약을 사용하여 제조될 수 있다:
Figure pct00032
상기 식에서, Y는 할로겐, 예를 들어 F, Cl, Br 또는 I이고, Ra는 저급 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸이고, R4, R5, m, n, p 및 q는 상기에 기재된 바와 같다.
예를 들어, 화합물(28)은 화학식 R15-OH의 적절한 알코올과 반응하여 화합물(20B)을 야기한다. 본 반응은 염기, 예를 들어 수산화 칼륨 또는 탄산 칼륨의 존재하에 용매, 예컨대 N,N-다이메틸폼아미드 또는 다이메틸 설폭사이드에서 -70 내지 +150℃의 온도에서 수행된다.
화학식 28의 화합물은 아민(18)으로부터 당분야에 주지된 방법 및 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 아민(18)은 카복시산(26)과 반응하여 화학식 28의 화합물을 야기한다. 본 반응은 커플링제, 예컨대 1,1'-카본일다이이미다졸, N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트 또는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트의 존재하에 비양성자성 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아미드, N-메틸피롤리딘온 및 이들의 혼합물에서 -40 내지 80℃의 온도에서 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 4-메틸모폴린 및/또는 4-(다이메틸아미노)피리딘의 존재 또는 부재하에 수행된다.
또한, 본 발명의 실시양태는 하기 화학식 III의 화합물의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물의 반응을 포함하는 상기에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다:
Figure pct00033
상기 식에서,
R1, R2, m, n, p 및 q는 상기에 정의된 바와 같고,
A는 -N-이고,
W는 -C(O)-이다.
특히, 커플링제, 예컨대 1,1'-카본일다이이미다졸, N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트 또는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 , 특히 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트의 존재하에 비양성자성 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아미드, N-메틸피롤리딘온 및 이들의 혼합물 , 특히 N,N-다이메틸폼아미드에서 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 4-메틸모폴린 및/또는 4-(다이메틸아미노)피리딘의 존재 또는 부재하에, 특히 4-메틸모폴린의 존재하에 -78℃ 내지 환류 온도, 특히 -10℃ 내지 실온에서 수행된다.
또한, 본 발명의 목적은 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
마찬가지로, 본 발명의 목적은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약학적 조성물이다.
본 발명의 목적은 신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 신경계 질환, 호흡계 질환, 혈관 및 심혈관 질환, 섬유성 질병, 암, 안구 질환, 대사성 질환, 담즙울체성 형태 및 다른 형태의 만성 소양증 및 급성 및 만성 장기 이식 거부반응, 보다 특히 녹내장 또는 특발성 폐 섬유증의 치료하거나 예방하기 위한 원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도이다.
신장 질환은 비제한적으로 급성 신부전, 및 단백뇨를 동반하거나 동반하지 않는 만성 신장병(말기 신장병 포함(ESRD))을 포함한다. 보다 상세히, 신장 질환은 감소된 크레아니틴 청소율 및 감소된 사구체 여과율, 미세알부민뇨, 알부민뇨 및 단백뇨, 유의한 세포과다를 갖거나 갖지 않는 망상 혈관간 기질의 팽창을 갖는 사구체 경화증(특히 당뇨병성 신장증 및 아밀로이드증), 사구체 모세관의 초점 혈전증(특히 혈전성 미세혈관증), 전반적인 섬유성 괴사, 허혈성 병변, 악성 신장 경화증(예컨대, 허혈성 수축, 감소된 신장 혈류량 및 신장 동맥질환), 모세혈관 내(내피 및 혈관사이) 및/또는 모세혈관 외 세포(반월체)의 부종 및 증식, 예컨대 사구체 신염 개체, 초점성 분절 사구체 경화증, IgA 신증, 혈관염/전신병 뿐만 아니라 급성 및 만성 신장 이식 거부반응을 포함한다.
간 질환은 비제한적으로 간 경화증, 간 출혈, 담즙울체성 간 질환, 예컨대 소양증, 비알코올성 지방간염 및 급성 및 만성 간 이식 거부반응을 포함한다.
염증성 질환은 비제한적으로 관절염, 골관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 낭창, 염증성 장 질병, 이상 배설 장애 등 뿐만 아니라 염증성 기도 질병, 예컨대 특발성 폐 섬유증(IPF), 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 또는 만성 기관지 천식을 포함한다.
또한, 호흡계 질환은 비제한적으로 상이한 병인의 다른 미만성 조직질실성 폐 질병, 예컨대 의원성 약물-유도 섬유증, 직업적 및/또는 환경적 유도된 섬유증, 전신병 및 혈관염, 육아종성 질병(유육종증, 과민성 폐렴), 콜라겐 혈관 질병, 폐포 단백질증, 랑게르한스 세포 육아종증, 림프관평활근종증, 유전병(헤르만스키-푸드락(Hermansky-Pudlak) 증후군, 결정성 결화증, 신경섬유종증, 대사 축적병, 가족성 간질성 폐 질병), 방사선 유발 섬유증, 규폐증, 석면 유도된 폐 섬유증 또는 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)을 포함한다.
신경계 질환은 비제한적으로 신경성 동통, 정신 분열증, 신경세포염증(예컨대, 성상교세포증), 말초 및/또는 자율신경 (당뇨병성) 신경장애 등을 포함한다.
혈관 질환은 비제한적으로 아테롬성 동맥 경화증, 혈관 혈전 질환 뿐만 아니라 혈전성 미세혈관증, 증식성 동맥병증(예컨대, 점액성 세포외 기질을 둘러싼 팽창된 근내막 세포 및 결절성 농밀화), 아테롬성 동맥 경화증, 감소된 혈관 탄성(예컨대, 강성, 감소된 심실 탄성 및 감소된 혈관 탄성), 내피 기능장애 등을 포함한다.
심혈관 질환은 비제한적으로 급성 관동맥 증후군, 관동맥성 심장병, 심근 경색, 동맥 및 폐 고혈압, 심장 부정맥, 예컨대 심박 세동, 뇌졸중 및 다른 혈관 손상을 포함한다.
섬유성 질병은 비제한적으로 심근 및 혈관 섬유증, 신장 섬유증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 피부 섬유증, 경피증 및 포낭성 복막염을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터가 장기 또는 피부 섬유증의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 섬유성 질병은 신장 간질성 섬유증 또는 사구체 경화증이다.
또다른 실시양태에서, 섬유성 질병은 비알코올성 간 지방증, 간 섬유증 또는 간 경화증이다.
또다른 실시양태에서, 섬유성 질병은 특발성 폐 섬유증이다.
암 및 암 전이는 비제한적으로 유방암, 난소암, 폐암, 전립선암, 중피종, 신경교종, 간암종, 위장관암, 및 이의 진행 및 전이 침입을 포함한다.
안구 질환은 비제한적으로 증식성 및 비증식성(당뇨병성) 망막증, 건조 및 습한 연령 관련 황반 변성(AMD), 황반 부종, 중추 동맥/정맥 폐쇄, 외상성 손상, 녹내장 등을 포함한다.
대사성 질환은 비제한적으로 비만 및 당뇨병을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 담즙울체성 또는 비-담즙울체성 만성 소양증을 치료하거나 예방하기 위해 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 신경계 질환, 섬유성 질병 또는 급성 또는 만성 장기 이식 거부반응의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 신장 질환, 간 질환 및 섬유성 질병의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 신경계 질환, 섬유성 질병 또는 급성 또는 만성 장기 이식 거부반응의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는 신장 질환, 간 질환 및 섬유성 질병의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명은 신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 신경계 질환, 섬유성 질병 또는 급성 또는 만성 장기 이식 거부반응의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 신장 질환, 간 질환 및 섬유성 질병의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 신경계 질환, 섬유성 질병 또는 급성 또는 만성 장기 이식 거부반응의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명의 목적은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 신장 질환, 간 질환 및 섬유성 질병의 치료 또는 예방 방법이다.
특정한 실시양태에서, 신장 질환은 급성 신부전, 만성 신장병, 당뇨병성 신증, 급성 신장 이식 거부반응 및 만성 동종이식 신증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 특정한 실시양태에서, 신장 질환은 급성 신부전이다.
또다른 특정한 실시양태에서, 신장 질환은 만성 신장병이다.
또다른 특정한 실시양태에서, 신장 질환은 당뇨병성 신증이다.
또다른 특정한 실시양태에서, 신장 질환은 급성 신장 이식 거부반응이다.
또다른 특정한 실시양태에서, 신장 질환은 만성 동종이식 신증이다.
특정한 실시양태에서, 간 질환은 급성 및 만성 신장 이식 거부반응이다.
특정한 실시양태에서, 염증성 질환은 관절염이다.
특정한 실시양태에서, 신경계 질환은 신경성 통증이다.
또다른 실시양태에서, 섬유성 질병은 포낭성 복막염이다.
또다른 실시양태에서, 섬유성 질병은 특발성 폐 섬유증이다.
또다른 실시양태에서, 섬유성 질병은 비알코올성 간 지방증, 간 섬유증 또는 간 경화증이다.
또한, 본 발명의 실시양태는 기재된 방법 중 임의의 하나에 따라 제조된, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
분석 절차
HIS 태그가 있는 인간 전장 ATX 및 HIS 태그가 없는 인간 전장 ATX 의 생성
오토탁신(ATX-ENPP2) 클로닝: 시판중인 인간 조혈 세포 총 RNA로부터 cDNA를 제조하고 중첩 PCR시 주형으로서 사용하여 3'-6xHis 태그가 있거나 없는 전장 인간 ENPP2 ORF를 생성하였다. 이러한 전장 삽입체를 pcDNA3.1V5-His TOPO(인비트로겐(Invitrogen)) 벡터 내로 클로닝하였다. 여러 단일 클론의 DNA 서열을 확인하였다. 정확한 전장 클론으로부터의 DNA를 사용하여 단백질 발현의 확인을 위해 Hek293 세포를 형질감염시켰다. 추가적 C-말단 6xHis 태그가 있거나 없는 암호화된 ENPP2의 서열은 스위스프롯 엔트리(Swissprot entry) Q13822와 일치한다.
ATX 발효: 20 L 제어된 교반 탱크 생반응기(사르토리우스(Sartorius))에서 대규모 일시적 형질감염에 의해 재조합 단백질을 제조하였다. 세포 성장 및 형질감염 동안, 온도, 교반 속도, pH 및 용해 산소 농도를 각각 37℃, 120 rpm, 7.1 및 30% DO로 유지하였다. 프리스타일(FreeStyle) 293-F 세포(인비트로겐)를 프리스타일 293 매질(인비트로겐)의 현탁액에서 배양하고 착화제로서 X-트레메GENE Ro-1539(로슈 디아그노스틱스(Roche Diagnostics)에서 시판중인 제품)를 사용하여 상기 플라스미드 DNA로 약 1 내지 1.5 x 10E6 세포/mL로 형질감염시켰다. 세포를 농축 영양 용액(문헌[J Immunol Methods 194(1996), 19, 1-199(page 193)])에 공급하고 형질감염 72시간 후 나트륨 부티레이트(2 mM)로 유도하고 형질감염 96시간 후 수확하였다. 웨스턴 블롯, 효소 분석 및/또는 분석 IMAC 크로마토그래피에 의해 발현을 분석하였다. 관류 열 교환기에서 세포 현탁액을 4℃로 냉각한 후, 세포 분리 및 상청액의 무균 여과를 제타 플러스(Zeta Plus) 60M02 E16(큐노(Cuno))) 및 사르토포어(Sartopore) 2 XLG(사르토리우스) 필터 장치를 통한 여과에 의해 수행하였다. 상청액을 4℃에서 저장한 후 정제하였다.
ATX 정제: Brij 35를 0.02%의 최종 농도로 첨가하고 1 M HCl을 사용하여 pH를 7.0까지 조절하여 배양 상청액(20 L)을 한외여과 조건으로 조정하였다. 이어서, 상청액을 먼저 0.2 μM 울트란-파일롯 오픈 채널(Ultran-Pilot Open Channel) PES 필터(와트만(Whatman))를 통해 미세여과하고, 이후 울트란-파일롯 오픈 채널 PES 필터 및 30 kDa MWCO(와트만)를 통해 1 L까지 농축하였다. IMAC 크로마토그래피 전에, NiSO4를 최종 농도(1 mM)까지 첨가하였다. 이어서, 투명한 상청액을 50 mM Na2HPO4(pH 7.0), 0.5 M NaCl, 10% 글리세롤, 0.3% CHAPS, 0.02% NaN3으로 미리 평형시킨 히스트랩(HisTrap) 컬럼(지이 헬스케어(GE Healthcare))에 적용하였다. 컬럼을 각각 20 mM, 40 mM 및 50 mM 이미다졸을 함유하는 동일한 완충액으로 단계적으로 세척하였다. 이후 단백질을 15회의 컬럼 용량으로 0.5 M 이미다졸까지의 선형 구배를 사용하여 용리하였다. ATX 함유 분획을 모으고 30 kDa PES 필터 막이 창작된 아미콘(Amicon) 셀을 사용하여 농축하였다. 단백질을 20 mM 바이신(BICINE, pH 8.5, 0.15 M NaCl, 10% 글리세롤, 0.3% CHAPS, 0.02% NaN3)에서 수퍼덱스(Superdex) S-200 프렙(prep) 등급(XK 26/100)(지이 헬스케어) 상에서 크기 배제 크로마토그래피로 추가 정제하였다. 정제 후 단백질의 최종 수율은 1 L의 배양 상청액 당 5 내지 10 mg ATX이었다. 단백질을 -80℃에서 저장하였다.
인간 ATX 효소 억제 분석
특이적으로 표지된 기질 유사체(MR121 기질)를 사용하여 형광 켄칭 분석에 의해 ATX 억제율을 측정하였다. 이러한 MR121 기질을 수득하기 위해, BOC 및 TBS 보호된 6-아미노-헥산산 (R)-3-({2-[3-(2-{2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-프로피온일아미노]-에톡시}-하이드록시-포스포릴옥시)-2-하이드록시-프로필 에스터(문헌[Ferguson et al., Org Lett 2006, 8(10), 2023])를 에탄올아민 측쇄의 자유 아민에 MR121 플루오로포어(CAS 185308-24-1, 1-(3-카복시프로필)-11-에틸-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로-다이피리도[3,2-b:2',3'-i]펜옥사진-13-윰)로 표지한 후에, 탈보호 한 후에, 후속적으로 아미노헥산산의 측쇄에 트라이토판을 표지하였다.
분석 작업 용액을 하기와 같이 제조하였다:
분석 완충액: 50 mM 트리스-HCl, 140 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 0.01% 트리톤(Triton)-X-100, pH 8.0;
ATX 용액: 분석 완충액 중 1.4 내지 2.5x 최종 농도로 희석되는, ATX(인간 His-태그된) 저장 용액(20 mM 바이신(pH 8.5, 0.15 M NaCl, 10% 글리세롤, 0.3% CHAPS, 0.02% NaN3) 중 1.08 mg/mL);
MR121 기질 용액: 분석 완충액 중 2 내지 5x 최종 농도로 희석되는, MR121 기질 저장 용액(DMSO 중 800 μM MR121 기질).
시험 화합물(DMSO 중 10 mM 저장액, 8 μL)을 384 웰 샘플 플레이트(코닝 코스타(Corning Costar) #3655)에 취하고 DMSO(8 μL)로 희석하였다. 8 μL cpd 용액을 다음 행부터 O 행까지 옮겨 행-방향 순차 희석액을 만들었다. 화합물 및 대조군 용액을 5회 혼합하고 상기 혼합물(2 μL)을 384 웰 분석 플레이트(코닝 코스타 #3702)로 옮겼다. 이어서, 41.7 nM ATX 용액(15 μL)을 첨가하고(30 nM 최종 농도), 5회 혼합한 후에, 15 분 동안 30℃에서 항온처리하였다. MR121 기질 용액(10 μL)을 첨가하고(1 μM 최종 농도), 30회 혼합한 후에, 15 분 동안 30℃에서 항온처리하였다. 이어서, 형광값을 1시간 동안 2분마다 측정하고(퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 플레이트: 비젼 다중모드 판독기; 광 강도: 2.5%; 노출 시간: 1.4 초, 필터: Fluo_630/690 nm), 이러한 판독치로부터 IC50 값을 계산하였다.
Figure pct00034
Figure pct00035
본원에 기재된 바와 같이 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터는 0.00001 내지 1000 μM의 IC50 값을 갖고, 특정한 화합물은 0.0005 내지 500 μM의 IC50 값을 갖고, 더욱 특정한 화합물은 0.0005 내지 50 μM의 IC50 값을 갖고, 더욱 특정한 화합물 0.0005 내지 5 μM의 IC50 값을 갖는다. 이러한 결과는 상기 기재된 효소 분석을 사용하여 수득되었다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약제(예를 들면 약학적 제제의 형태)로서 사용될 수 있다. 약학적 제제는 내부로, 예컨대 경구로(예를 들면 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화제 또는 현탁액의 형태), 비강으로(예를 들면 비강 스프레이 형태), 직장으로(예를 들면 좌제 형태) 또는 국소적 안구로(예를 들어 용액, 안고, 젤 또는 수용성 중합체성 삽입물) 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 비경구적으로, 예컨대 근육내로, 정맥내로 또는 안구내료(예를 들면 멸균 주사 용액의 형태) 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 젤라틴 캡슐, 주사 용액 또는 국소 제형의 생성을 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 보조제로 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이 예를 들면 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 상기 보조제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 보조제는 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 물질 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 보조제는 예를 들면 물, 폴리올, 자당, 전화당, 글루코스 등이다.
주사 용액에 적합한 보조제는 예를 들면 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌제에 적합한 보조제는 예를 들면 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
국소 안구 제형에 적합한 보조제는 예를 들어 물, 사이클로덱스트린, 만니톨 또는 당분야에 공지된 많은 다른 담체 및 부형제이다.
또한, 약학적 제제는 보존제, 용해제, 점성-증가 물질, 안정화제, 습윤제, 유화제, 당의정, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키는 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 약학적 제제는 여전히 다른 치료 가치있는 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 광범위한 제한 내에서 달라질 수 있고, 물론 각각의 특정한 경우에 개별적인 요건에 맞출 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 예를 들면 동일한 양으로 이루어질 수 있는 바람직하게는 1 내지 3개의 개별적인 투여량으로 나눠진 약 0.1 내지 20 mg/kg(체중), 바람직하게는 약 0.5 내지 4 mg/kg(체중)(예를 들면 한 사람 당 약 300 mg)의 일일 투여량이 적합하다. 국소 투여의 경우, 제형은 0.001 내지 15 중량%의 약제를 함유할 수 있고, 0.001 내지 25 mg을 함유할 수 있는 필요한 투여량은 1일 당 또는 1주일 당 단일 투여량으로, 또는 1일 당 다중 투여량(2 내지 4)으로 또는 1주일 당 다중 투여량으로 투여될 수 있다. 그러나, 이는 지시되는 경우 본원에 주어진 상한치를 초과할 수 있음이 분명할 것이다.
본 발명은 실시예에 의해 하기에 예시되고, 이는 제한하는 속성을 갖지 않는다.
제조예가 거울상 이성질체의 혼합물로서 수득되는 경우, 순수한 거울상 이성질체는 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 키랄 크로마토그래피 또는 결정화로 수득될 수 있다.
실시예
달리 명시되지 않는 한 모든 실시예 및 중간체를 질소 대기하에 제조하였다.
약어: aq. = 수성; CAS-RN = 화학 초록 서비스 등록 번호; HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피; MS = 질량 스펙트럼; sat. = 포화
실시예 1
5-((3 aS ,6 aS )-5-(5- 사이클로프로필 -6-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 일옥시 ) 니코티노일 ) 옥타하이드로피롤로 [3,4-c]피롤-2-카본일)피리딘-2- 설폰아미드
Figure pct00036
N,N-다이메틸폼아미드(3 mL) 중의 (5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리딘-3-일)((3aS,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온 하이드로클로라이드(중간체 1; 40 mg, 95.5 μmol)의 용액에 실온에서 4-메틸모폴린(48.3 mg, 477 μmol), 6-설파모일니코틴산(20.3 mg, 95.5 μmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트(39.9 mg, 105 μmol)를 첨가하고, 16시간 후에, 반응 혼합물을 포화 수성 염화 암모늄 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카겔, 구배: 다이클로로메탄 → 다이클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아 용액 90:10:0.25)하여 표제 화합물(47 mg, 91%)을 수득하였다. 백색 고체, MS: 542.2 (M+H)+.
(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리딘-3-일)((3aS,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온 하이드로클로라이드를 적절한 아민으로 대체하고 6-설파모일니코틴산을 적절한 카복시산으로 대체하여 하기 실시예를 실시예 1에 따라 제조하였다.
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
실시예 2
4-((3 aR ,6 aS )-5-(5- 사이클로프로필 -6-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 일옥시 ) 니코티노일 ) 옥타하이드로피롤로 [3,4-c]피롤-2-카본일) 벤젠설폰아미드
Figure pct00049
N,N-다이메틸폼아미드(3 mL) 중의 4-((3aR,6aS)-옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드(중간체 2; 30 mg, 90.4 μmol)의 용액에 실온에서 4-메틸모폴린(45.7 mg, 452 μmol), 5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)니코틴산(중간체 6.1; 28.7 mg, 90.4 μmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트(37.8 mg, 99.5 μmol)를 첨가하고, 16시간 후에, 반응 혼합물을 포화 수성 염화 암모늄 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카겔, 구배: 다이클로로메탄 → 다이클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아 용액 90:10:0.25)하여 표제 화합물(39 mg, 76%)을 수득하였다. 백색 고체, MS: 541.3 (M+H)+.
4-((3aR,6aS)-옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드를 적절한 아민으로 대체하고 5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)니코틴산을 적절한 카복시산으로 대체하여 하기 실시예를 실시예 2에 따라 제조하였다.
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
실시예 3
6-((3 aS ,6 aS )-5-(5- 사이클로프로필 -6-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 일옥시 ) 니코티노일 ) 옥타하이드로피롤로 [3,4-c]피롤-2-카본일) 벤조 [d] 옥사졸 -2(3H)-온
Figure pct00066
N,N-다이메틸폼아미드(3 mL) 중의 (5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리딘-3-일)((3aS,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온 하이드로클로라이드(중간체 1; 50 mg, 119 μmol)의 용액에 0℃에서 4-메틸모폴린(60.3 mg, 597 μmol), 4-아미노-3-하이드록시벤조산(CAS 2374-03-0; 18.3 mg, 119 μmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트(45.4 mg, 119 μmol)를 첨가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고 밤새 18시간 동안 교반한 후에, 1,1'-카본일다이이미다졸(42.6 mg, 262 μmol)을 첨가하고, 72시간 후에, 반응 혼합물을 포화 수성 염화 암모늄 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카겔, 구배: 다이클로로메탄 → 다이클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아 용액 90:10:0.25)하여 표제 화합물(22 mg, 36%)을 수득하였다. 옅은 갈색 고체, MS: 519.3 (M+H)+.
(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리딘-3-일)((3aS,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온 하이드로클로라이드를 적절한 아민으로 대체하여 하기 실시예를 실시예 3에 따라 제조하였다.
Figure pct00067
실시예 4
6-(((3 aS ,6 aS )-5-(5- 사이클로프로필 -6-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 일옥시 ) 니코티노일 ) 헥사하이드로피롤로 [3,4-c]피롤-2(1H)-일) 메틸 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2(3H)-온
Figure pct00068
다이클로로메탄(1 mL) 중의 (5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리딘-3-일)((3aS,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온 하이드로클로라이드(중간체 1; 30 mg, 76 μmol)의 용액에 4-메틸모폴린(7.7 mg, 8.4 μmol), 2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]옥사졸-6-카브알데하이드(CAS-RN 54903-15-0; 14.9 mg, 91 μmol), 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(21.6 mg, 99 μmol) 및 아세트산(9.1 mg, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 백색 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 얼음/포화 수성 탄산수소 나트륨 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카겔, 구배: 다이클로로메탄 → 다이클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아 용액 90:10:0.25)하여 표제 화합물(20 mg, 52%)을 수득하였다. 백색 고체, MS: 505.3 (M+H)+.
2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]옥사졸-6-카브알데하이드를 적절한 알데하이드로 대체하여 하기 실시예를 실시예 4에 따라 제조하였다.
Figure pct00069
실시예 5
((3 aR ,6 aR )-5-(2- 사이클로프로필 -6-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메톡시 )이소니코티노일) 헥사하이드로피롤로 [3,4-c]피롤-2(1H)-일)(6,7- 다이하이드로 -1H-[1,2,3]트 라이 아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일) 메탄온
Figure pct00070
다이클로로메탄(2 mL) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(CAS-RN 7087-68-5; 27.8 mg, 215 μmol) 중의 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘(CAS-RN 706757-05-3; 13.4 mg, 108 μmol)의 교반하는 현탁액에 다이클로로메탄(2 mL) 중의 (3aR,6aR)-5-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카본일 클로라이드(중간체 13; 55 mg, 108 μmol)의 용액을 첨가하였다. 1시간 동안 주위 온도에서 미세 현탁액을 교반한 후에, N,N-다이메틸폼아미드(1.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반한 후에, 얼음/포화 염화 암모늄 용액/다이클로로메탄 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카겔, 구배: 다이클로로메탄 → 다이클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아 용액 90:10:0.25)하여 표제 화합물(41 mg, 73%)을 수득하였다. 백색 고체, MS: 522.6 (M+H)+.
(3aR,6aR)-5-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카본일 클로라이드를 적절한 카바모일 클로라이드로 대체하고 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 적절한 아민으로 대체하여 하기 실시예를 실시예 5에 따라 제조하였다.
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
실시예 6
((3 aR ,8 aS )-6-(2- 사이클로프로필 -6-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메톡시 )이소니코티노일) 옥타하이드로피롤로 [3,4-d] 아제핀 -2(1H)-일)((S)-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 벤조[d][1,2,3]트라이아졸 -5-일) 메탄온
Figure pct00074
라세미체 ((3aR,8aS)-6-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-일)(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메탄온(실시예 1.10; 655 mg, 1.19 mmol)을 키랄팩(Chiralpak) AD 컬럼을 고정상으로서 사용하고 헵탄/2-프로판올(3:2)을 이동상으로서 사용하는 분취 HPLC로 분리하였다. 이로써 보다 빠르게 용리하는 (+)-(R)-거울상 이성질체(실시예 2.21; 69 mg, 41%)를 수득한 후에, 보다 느리게 용리하는 (-)-(S)-거울상 이성질체(실시예 6; 291 mg, 44%)를 수득하였다. 백색 포말, MS: 549.4 (M+H)+.
실시예 7
1H- 트라이아졸 -4- 일메틸 (3 aS ,8 aR )-6-[2- 사이클로프로필 -6-(옥산-4- 일메톡 시)피리딘-4-카본일]-1,3,3a,4,5,7,8,8a- 옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀 -2- 카복시레이트
Figure pct00075
아세토니트릴(3 mL) 중의 (1-트라이틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메탄올(CAS-RN 88529-86-6; 50 mg, 146 μmol)의 용액에 1,1'-카본일다이이미다졸(23.7 mg, 146 μmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 50℃에서 1.5시간 동안 교반한 후에, 트라이에틸아민(74.1 mg, 732 μmol) 및 (2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)((3aR,8aS)-옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(2H)-일)메탄온(중간체 1.2; 65.7 mg, 146 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 가열하고 환류하고 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 트라이플루오로아세트산(334 mg, 2.93 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 곧장 증발시키고, 잔사를 1 M 수성 수산화 나트륨 용액 및 에틸 아세테이트와 합하고 포화 염화 암모늄 용액에 부은 후에 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카겔, 구배: 다이클로로메탄 → 다이클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아 용액 90:10:0.25)하여 표제 화합물(35 mg, 46%)을 수득하였다. 백색 고체, MS: 525.3 (M+H)+.
중간체
중간체 1
(5- 사이클로프로필 -6-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 일옥시 )피리딘-3-일)((3 aS ,6aS)-헥 사하이드로피롤로[3,4-c ]피롤-2(1H)-일) 메탄온 하이드로클로라이드
단계 1: (3aR,6aR)-tert-부틸 5-(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)니코티노일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복시레이트
4-((3aR,6aS)-옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드를 (3aR,6aR)-tert-부틸 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복시레이트(중간체 3.1)로 대체하여 표제 화합물을 실시예 2와 유사하게 제조하였다. 백색 포말, MS: 458.3 (M+H)+.
단계 2: (5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리딘-3-일)((3aS,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온 하이드로클로라이드
염화 수소 용액(2-프로판올 중 5 내지 6 M, 3.2 mL) 중의 (3aR,6aR)-tert-부틸 5-(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)니코티노일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복시레이트(332 mg, 726 μmol)의 무색 용액 실온에서 4시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(303 mg, 정량적)을 수득하였다. 백색 포말, MS: 358.2 (M+H)+.
(3aR,6aR)-tert-부틸 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복시레이트를 적절한 아민으로 대체하고 5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)니코틴산을 적절한 카복시산으로 대체하여 하기 중간체를 중간체 1에 따라 제조하였다.
Figure pct00076
중간체 2
4-((3 aR ,6 aS )- 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2-카본일) 벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드
단계 1: (3aR,6aS)-tert-부틸 5-(4-설파모일벤조일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복시레이트
N,N-다이메틸폼아미드(75 mL) 중의 (3aR,6aS)-tert-부틸 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복시레이트(CAS-RN 250275-15-1; 1.00 g, 4.48 mmol), 4-메틸모폴린(1.36 g, 13.4 mmol) 및 4-설파모일벤조산(900 mg, 4.48 mmol)의 무색 용액에 실온에서 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트(1.70 g, 4.48 mmol)를 첨가하고, 16시간 후에, 반응 혼합물을 포화 수성 염화 암모늄 용액과 에틸 아세테이트/2-메틸테트라하이드로퓨란 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/헵탄(1:1)에서 마쇄하여 표제 화합물(1.46 g, 82%)을 수득하였다. 백색 고체, MS: 394.5 (M-H)-.
단계 2: 4-((3aR,6aS)-옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드
2-프로판올(10 mL) 중의 (3aR,6aS)-tert-부틸 5-(4-설파모일벤조일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복시레이트(1.44 g, 3.64 mmol)의 백색 현탁액에 염화 수소 용액(2-프로판올 중 5 내지 6 M, 20 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에서 마쇄하여 표제 화합물(1.24 g, 98%)을 수득하였다. 백색 고체, MS: 296.4 (M+H)+ .
(3aR,6aS)-tert-부틸 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복시레이트를 적절한 아민으로 대체하고 4-설파모일벤조산을 적절한 카복시산으로 대체하여 하기 중간체를 중간체 2에 따라 제조하였다.
Figure pct00077
중간체 3
(3 aS ,6 aS )- tert -부틸 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)- 카복시레이트
단계 1: (3R,4R)-tert-부틸 3,4-비스((메틸설폰일옥시)메틸)피롤리딘-1-카복시레이트
다이클로로메탄(70 mL) 중의 (3R,4R)-tert-부틸 3,4-비스(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복시레이트(CAS-RN 895245-32-6; 2.97 g, 12.8 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(9.96 g, 77.0 mmol)의 용액에 다이클로로메탄(5 mL) 중의 메탄설폰일 클로라이드(4.41 g, 38.5 mmol)를 0℃에서 적가하고, 1시간 후에, 반응 혼합물 포화 수성 염화 암모늄 용액으로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 탄산수소 나트륨 용액 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카겔; 헵탄-에틸 아세테이트 구배)하여 표제 화합물(4.22 g, 85%)을 수득하였다. 옅은 황색 오일, MS: 332.4(M - 이소부텐 + H)+.
단계 2: (3aS,6aS)-tert-부틸 5-벤질헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복시레이트
아세토니트릴(100 mL) 중의 (3R,4R)-tert-부틸 3,4-비스((메틸설폰일옥시)메틸)피롤리딘-1-카복시레이트(4.22 g, 10.9 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(15.1 g, 109 mmol) 및 페닐메탄아민(3.5 g, 32.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 45시간 동안 가열한 후에, 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 포화 수성 염화 암모늄 용액, 포화 수성 탄산수소 나트륨 용액 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카겔; 에틸 아세테이트 - 메탄올 구배)하여 표제 화합물(2.23 g, 68%)을 수득하였다. 옅은 황색 고체, MS: 303.5 (M+H)+.
단계 3: (3aS,6aS)-tert-부틸 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복시레이트
메탄올(20 mL) 중의 (3aS,6aS)-tert-부틸 5-벤질헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복시레이트(2.22 g, 7.34 mmol)의 용액에 팔라듐(탄소 상에 10%, 220 mg, 7.34 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 대기(1 bar)하에 실온에서 24시간 동안 교반한 후에, 불용성 물질을 규조토를 통해 여과하여 제거하였다. 여과액을 농축하여 표제 화합물(1.60 g, 100%)을 수득하였다. 백색 왁스질 고체, MS: 213.5(M+H)+.
중간체 3.1
(3 aR ,6 aR )- tert -부틸 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)- 카복시레이트
(3R,4R)-tert-부틸 3,4-비스(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복시레이트를 (3S,4S)-tert-부틸 3,4-비스(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복시레이트(CAS-RN 895245-30-4)로 대체하여 표제 화합물을 중간체 3과 유사하게 제조하였다. 백색 왁스질 고체, MS: 213.3 (M+H)+.
중간체 4
(+)-(R)-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 벤조[d][1,2,3]트라이아졸 -5- 카복시산
라세미체 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카복시산(CAS-RN 33062-47-4; 1.10 g, 6.58 mmol)을 키랄팩 AD 컬럼을 고정상으로서 사용하고 헵탄/에탄올(3:2)을 이동상으로서 사용하여 분취 HPLC에 의해 분리하였다. 이로써 보다 빠르게 용리하는 (+)-(R)-거울상 이성질체(452 mg, 41%)를 수득한 후에, 보다 느리게 용리하는 (-)-(S)-거울상 이성질체(381 mg, 35%)를 수득하였다. 백색 고체, MS: 166.2 (M-H)-.
중간체 5
2- 사이클로프로필 -6-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메톡시 )이소니코틴산
단계 1: 메틸 6-사이클로프로필-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-카복시레이트
메탄올(4 mL) 중의 6-사이클로프로필-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-카복시산(CAS-RN 150190-28-6; 400 mg, 2.23 mmol)의 현탁액에 황산(12 μL)을 첨가하고 70℃에서 48시간 동안 가열한 후에 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄(10 mL)에 현탁화한 후에, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발시켜 표제 화합물(427 mg, 99%)을 수득하였다. 옅은 갈색 반고체, MS: 194.1(M+H)+.
단계 2: 메틸 2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소시아네이트
아세토니트릴(5 mL) 중의 메틸 6-사이클로프로필-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-카복시레이트(212 mg, 1.1 mmol)의 교반하는 현탁액에 탄산 칼륨(455 mg, 3.29 mmol) 및 4-(요오도메틸)테트라하이드로-2H-피란(CAS-RN 101691-94-5; 744 mg, 3.29 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열한 후에 진공에서 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔; 헵탄-에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 표제 화합물(188 mg, 59%)을 수득하였다. 무색 오일, MS: 292.2 (M+H)+.
단계 3: 2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코틴산
테트라하이드로퓨란(2 mL) 및 물(2 mL) 중의 메틸 2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소시아네이트(184 mg, 632 μmol)의 용액에 수산화 리튬 일수화물(53.0 mg, 1.26 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 부분적으로 증발시켜 테트라하이드로퓨란을 제거하였다. 수상을 1 M 수성 염산 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 증발시켜 표제 화합물(218 mg, 정량적)을 수득하였다. 무색 오일, MS: 276.1 (M-H)-.
중간체 5.1
2- 사이클로프로필 -6-(( 테트라하이드로 -2H-피란-3-일) 메톡시 )이소니코틴산
4-(요오도메틸)테트라하이드로-2H-피란을 3-(브로모메틸)테트라하이드로-2H-피란(CAS-RN 116131-44-3)으로 대체하여 표제 화합물을 중간체 5와 유사하게 제조하였다. 백색 고체, MS: 276.2 (M-H)-.
중간체 6
5- 사이클로프로필 -6-( 테트라하이드로퓨란 -3- 일옥시 )니코틴산
단계 1: 5-브로모-6-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)니코틴산
5-브로모-6-클로로니코틴산(200 mg, 804 μmol)을 다이메틸 설폭사이드(4 mL), 분말화된 수산화 칼륨(135 mg, 2.41 mmol) 및 테트라하이드로퓨란-3-올(109 mg, 1.21 mmol)과 합하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하고 실온에서 48시간 동안 교반한 후에, 1 M 수성 염산 용액과 다이클로로메탄 사이에 분배하였다. 유기층을 1 M 수성 염산 용액으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 증발시켜 표제 화합물(257 mg)을 수득하고, 이를 후속 단계에 곧장 사용하였다. 무색 오일, MS: 286.1 (M-H)-.
단계 2: 5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)니코틴산
톨루엔(5 mL) 및 물(1 mL) 중의 5-브로모-6-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)니코틴산 (223 mg, 697 μmol), 칼륨 사이클로프로필트라이플루오로보레이트(113 mg, 766 μmol), 팔라듐(II) 아세테이트(3.1 mg, 13 μmol), 부틸-다이-1-아다만틸포스핀(15 mg, 42 μmol) 및 탄산 세슘(681 mg, 2.09 mmol)의 용액을 아르곤으로 3회 퍼징한 후에, 환류 온도에서 6시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 1 M 수성 수산화 나트륨 용액과 다이클로로메탄 사이에 분배하였다. 수층을 1 M 수성 염산 용액으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카겔, 구배: 다이클로로메탄 → 다이클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아 용액 90:10:0.25)하여 표제 화합물(104 mg, 60%)을 수득하였다. 백색 고체, MS: 250.1 (M+H)+.
테트라하이드로퓨란-3-올을 적절한 알코올로 대체하여 하기 중간체를 중간체 6과 유사하게 제조하였다:
Figure pct00078
중간체 7
5- 사이클로프로필 -6-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 일아미노 )니코틴산
단계 1: 5-브로모-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)니코틴산
1-메틸피롤리딘-2-온(2 mL) 중의 5-브로모-6-클로로니코틴산(200 mg, 804 μmol) 및 테트라하이드로-2H-피란-4-아민(415 mg, 4.02 mmol)의 용액을 220℃에서 15분 동안 밀폐된 관에서 마이크로파 조사하에 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 크로마토그래피(실리카겔, 구배: 다이클로로메탄 → 다이클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아 용액 90:10:0.25)로 정제하여 표제 화합물(133 mg, 50%)을 수득하였다. 회백색 고체, MS: 299.0 (M+H)+.
단계 2: 5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)니코틴산
5-브로모-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)니코틴산 및 칼륨 사이클로프로필트라이플루오로보레이트로부터 표제 화합물을 중간체 6의 단계 2와 유사하게 제조하였다. 백색 고체, MS: 263.2 (M+H)+.
중간체 8
6-( 옥세탄 -3- 일옥시 )-5-( 트라이플루오로메틸 )니코틴산
6-클로로-5-(트라이플루오로메틸)니코틴산 및 옥세탄-3-올로부터 표제 화합물을 중간체 6의 단계 1과 유사하게 제조하였다. 옅은 황색 고체, MS: 262.1 (M-H)-.
중간체 9
3- 사이클로프로필 -4-( 테트라하이드로퓨란 -3- 일옥시 )벤조산
단계 1: 메틸 3-브로모-4-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)벤조에이트
아세토니트릴(2 mL) 중의 메틸 3-브로모-4-하이드록시벤조에이트(200 mg, 848 μmol)의 현탁액에 탄산 칼륨(234 mg, 1.7 mmol) 및 3-요오도테트라하이드로퓨란(354 mg, 1.70 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열한 후에, 얼음물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 증발시켜 표제 화합물(298 mg, 주황색 오일)을 수득하고, 이를 후속적 단계에서 곧장 사용하였다.
단계 2: 3-브로모-4-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)벤조산
테트라하이드로퓨란(2 mL) 및 물(2 mL) 중의 메틸 3-브로모-4-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)벤조에이트(294 mg, 840 μmol)의 용액에 수산화 리튬 일수화물(70 mg, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후에, 부분적으로 증발시켜 테트라하이드로퓨란을 제거하였다. 나머지 수용액을 1 M 염산 용액으로 산성화하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조하여 표제 화합물(210 mg, 87%)을 수득하였다. 백색 고체, MS: 285.0 (M-H)-.
단계 3: 3-사이클로프로필-4-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)벤조산
3-브로모-4-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)벤조산 및 칼륨 사이클로프로필트라이플루오로보레이트로부터 표제 화합물을 중간체 6의 단계 2와 유사하게 제조하였다. 회백색 고체, MS: 247.1 (M-H)-.
중간체 9.1
3- 사이클로프로필 -5-(옥산-4- 일메톡시 )벤조산
메틸 3-브로모-4-하이드록시벤조에이트를 메틸 3-브로모-5-하이드록시벤조에이트로 대체하고 3-요오도테트라하이드로퓨란을 4-(요오도메틸)테트라하이드로-2H-피란으로 대체하여 표제 화합물을 중간체 9와 유사하게 제조하였다. 옅은 갈색 고체, MS: 275.3 (M-H)-.
중간체 10
5-(((3 aR ,6 aR )- 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일) 메틸 )-1H- 벤조[d][1,2,3]트라이아졸 하이드로클로라이드
단계 1: (3aS,6aS)-tert-부틸 5-((1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복시레이트
다이클로로메탄(10 mL) 및 N-메틸모폴린(145 mg, 1.43 mmol) 중의 (3aS,6aS)-tert-부틸 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복시레이트 하이드로클로라이드(중간체 3; 356 mg, 1.43 mmol)의 투명 용액에 tert-부틸 5-폼일-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-카복시레이트(CAS-RN 354587-73-8; 425 mg, 1.72 mmol), 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(394 mg, 1.86 mmol) 및 아세트산(172 mg, 2.86 mmol)을 첨가하였다. 백색 현탁액을 실온에서 밤새 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음/에틸 아세테이트/포화 수성 염화 암모늄 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 구배: 다이클로로메탄 → 다이클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아 용액 90:10:0.25)하여 표제 화합물(247 mg, 50%)을 수득하였다. 백색 포말, MS: 344.3 (M+H)+.
단계 2: 5-(((3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸 하이드로클로라이드
염화 수소 용액(2-프로판올 중 5 내지 6 M, 5 mL) 중의 (3aS,6aS)-tert-부틸 5-((1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복시레이트(243 mg, 708 μmol)의 무색 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 현탁화하고, 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물(208 mg, 정량적)을 수득하였다. 백색 고체, MS: 244.2 (M+H)+.
중간체 11
2-( 다이메틸아미노 )-6-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메톡시 )이소니코틴산
단계 1: 메틸 6-(다이메틸아미노)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-카복시레이트
1-메틸피롤리딘-2-온(1 mL) 중의 메틸 6-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-카복시레이트(CAS-RN 6937-04-8; 100 mg, 533 μmol) 및 다이메틸아민 용액(메탄올 중 2 M, 533 μl, 1.07 mmol)의 용액을 190℃에서 10분 동안 밀폐된 관에서 마이크로파 조사하에 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음/에틸 아세테이트/포화 수성 염화 암모늄 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔; 에틸 아세테이트-메탄올 구배)하여 표제 화합물(23 mg, 22%)을 수득하였다. 황색 고체, MS: 197.1 (M+H)+.
단계 2: 메틸 2-(다이메틸아미노)-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소시아네이트
아세토니트릴(2.5 mL) 중의 메틸 6-(다이메틸아미노)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-카복시레이트(54 mg, 261 μmol)의 교반하는 현탁액에 탄산 칼륨(108 mg, 784 μmol) 및 4-(요오도메틸)테트라하이드로-2H-피란(183 mg, 784 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 교반한 후에, 곧장 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔; 헵탄-에틸 아세테이트 구배)하여 표제 화합물(54 mg, 70%)을 수득하였다. 옅은 황색 오일, MS: 295.2 (M+H)+.
단계 3: 2-(다이메틸아미노)-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코틴산
테트라하이드로퓨란(1 mL) 및 물(1 mL) 중의 메틸 2-(다이메틸아미노)-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소시아네이트(54 mg, 183 μmol)의 용액에 수산화 리튬 일수화물(15.4 mg, 367 μmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 부분적으로 증발시켜 테트라하이드로퓨란을 제거하였다. 나머지 수용액을 1 M 수성 염산 용액으로 산성화하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조하여 표제 화합물(24 mg)을 수득하였다. 모액을 고체 염화 나트륨으로 포화시키고 3회 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 증발시켜 추가량의 표제 화합물(20 mg)을 수득하였다. 총 수율: 44 mg (86%). 백색 고체, MS: 279.1 (M-H)-.
중간체 12
6-(((3 aR ,6 aR )- 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일) 메틸 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2(3H)-온 하이드로클로라이드
tert-부틸 5-폼일-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-카복시레이트를 2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]옥사졸-6-카브알데하이드(CAS-RN 54903-15-0)로 대체하여 표제 화합물을 중간체 10과 유사하게 제조하였다. 백색 고체, MS: 260.1 (M+H)+.
중간체 13
(3 aR ,6 aR )-2-[2- 사이클로프로필 -6-(옥산-4- 일메톡시 )피리딘-4-카본일]-1,3,3a,4,6,6a-헥 사하이드로피롤 로[3,4-c]피롤-5-카본일 클로라이드
다이클로로메탄(2 mL) 중의 (2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)((3aS,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온 하이드로클로라이드(중간체 1.1; 100 mg, 223 μmol) 및 N-메틸모폴린(67.7 mg, 669 μmol)의 무색 용액에 0℃에서 다이클로로메탄(2 mL) 중의 트라이포스겐 (33.1 mg, 112 μmol)의 용액을 적가하였다. 황색 용액을 30분 동안 0℃에서 교반한 후에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화 암모늄 용액과 다이클로로메탄 사이에 분배하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 증발시켜 표제 화합물(114 mg, 백색 포말)을 수득하고, 이를 후속 단계에 곧장 사용하였다.
중간체 13.1
(3 aR ,8 aS )-6-[2- 사이클로프로필 -6-(옥산-4- 일메톡시 )피리딘-4-카본일]-1,3,3a,4,5,7,8,8a-옥 타하이드로피 롤로[3,4-d]아제핀-2-카본일 클로라이드
(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)((3aS,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온 하이드로클로라이드(중간체 1.1)를 (2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)((3aR,8aS)-옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)메탄온 하이드로클로라이드(중간체 1.2)로 대체하여 표제 화합물을 중간체 13과 유사하게 제조하였다. 옅은 갈색 포말, MS: 462.3 (M+H)+.
중간체 14
(5- 사이클로프로필 -6-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메톡시 )피리딘-3-일)((3aS,6aS)-헥 사하이드로피롤로[3 ,4-c]피롤-2(1H)-일) 메탄온 하이드로클로라이드
단계 1: (3aR,6aR)-tert-부틸 5-(6-클로로-5-사이클로프로필니코티노일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복시레이트
N,N-다이메틸폼아미드(12 mL) 중의 (3aR,6aR)-tert-부틸 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복시레이트 하이드로클로라이드(중간체 3.1; 600 mg, 2.41 mmol), 4-메틸모폴린(1.22 g, 12.1 mmol) 및 6-클로로-5-사이클로프로필니코틴산(CAS-RN 1211588-13-4; 502 mg, 2.41 mmol)의 무색 용액에 실온에서 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트(1.01 g, 2.65 mmol)를 첨가하고, 18시간 후에, 반응 혼합물을 포화 수성 염화 암모늄 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 구배: 다이클로로메탄 → 다이클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아 용액 90:10:0.25)하여 표제 화합물(1.02 g, 정량적)을 수득하였다. 옅은 황색 고체, MS: 392.3 (M+H)+.
단계 2: (3aR,6aR)-tert-부틸 5-(5-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)니코티노일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복시레이트
(3aR,6aR)-tert-부틸 5-(6-클로로-5-사이클로프로필니코티노일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복시레이트(300 mg, 712 μmol)를 다이메틸 설폭사이드 (6 mL), 분말화된 수산화 칼륨(139 mg, 2.14 mmol) 및 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올(CAS-RN 14774-37-9; 131 mg, 1.07 mmol)과 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후에, 얼음물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 구배: 다이클로로메탄 → 다이클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아 용액 90:10:0.25)하여 표제 화합물(340 mg, 정량적)을 수득하였다. 백색 포말, MS: 472.4 (M+H)+.
단계 3: (5-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-3-일)((3aS,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온 하이드로클로라이드
염화 수소 용액(2-프로판올 중 5 내지 6 M)(4 mL) 중의 (3aR,6aR)-tert-부틸 5-(5-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)니코티노일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복시레이트(336 mg, 705 μmol)의 무색 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 표제 화합물(299 mg, 정량적)로 수득하였다. 백색 포말, MS: 372.3 (M+H)+.
중간체 15
((3 aR ,8 aS )- 옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀 -2(1H)-일)((R)-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 벤조[d][1,2,3]트라이아졸 -5-일) 메탄온
단계 1: (3aR,8aS)-6-벤질 2-tert-부틸 헥사하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2,6(1H,7H)-다이카복시레이트
아세톤(5 mL) 및 물(5 mL) 중의 (3aR,8aS)-tert-부틸 옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-카복시레이트 하이드로클로라이드(CAS-RN 1251013-07-6; 505 mg, 1.82 mmol)의 용액에 탄산 나트륨(387 mg, 3.65 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 벤질 카보노클로리데이트(328 mg, 1.82 mmol)를 첨가하였다. 30분 후에, 빙욕을 제거하고, 23시간 후에, 반응 혼합물을 얼음과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔; 헵탄-에틸 아세테이트 구배)하여 표제 화합물(625 mg, 91%)을 수득하였다. 옅은 황색 오일, MS: 319.2 (M - 이소부텐 + H)+.
단계 2: (3aR,8aS)-벤질 옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-카복시레이트 하이드로클로라이드
염화 수소 용액(2-프로판올 중 5 내지 6 M, 5 mL) 중의 (3aR,8aS)-6-벤질 2-tert-부틸 헥사하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2,6(1H,7H)-다이카복시레이트(605 mg, 1.62 mmol) 무색 용액을 실온에서 20시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔사를 tert-부틸 메틸 에터 및 에틸 아세테이트에 현탁화하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물(455 mg, 91%)을 수득하였다. 백색 고체, MS: 275.1 (M+H)+.
단계 3: (3aR,8aS)-벤질 2-((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-카복시레이트
N,N-다이메틸폼아미드(8 mL) 중의 (3aR,8aS)-벤질 옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-카복시레이트 하이드로클로라이드(446 mg, 1.43 mmol), 4-메틸모폴린(726 mg, 7.17 mmol) 및 (R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카복시산(중간체 4; 240 mg, 1.43 mmol)의 옅은 갈색 용액에 실온에서 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트(546 mg, 1.43 mmol)를 첨가하고, 18시간 후에, 반응 혼합물을 포화 수성 염화 암모늄 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 구배: 다이클로로메탄 → 다이클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아 용액 90:10:0.25)하여 표제 화합물(591 mg, 97%)을 수득하였다. 백색 포말, MS: 424.3 (M+H)+.
단계 4: ((3aR,8aS)-옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-일)((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메탄온
메탄올(3 mL) 및 1 M 수성 염산 용액(3 mL) 중의 (3aR,8aS)-벤질 2-((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-카복시레이트(567 mg, 1.34 mmol)의 용액을 주위 온도에서 18시간 동안 3 bar에서 수소화하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아 용액(90:10:0.25)에 1시간 동안 현탁화한 후에, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 증발시켜 표제 화합물(367 mg 95%)을 수득하였다. 백색 포말, MS: 290.2 (M+H)+.
중간체 16
[(3 aS ,8 aR )-2,3,3a,4,5,7,8,8a- 옥타하이드로 -1H- 피롤로[3,4-d]아제핀 -6-일]-[3-사 이클로프로 필-5-(옥산-4- 일메톡시 ) 페닐 ] 메탄온
단계 1: (3aR,8aS)-tert-부틸 6-(3-사이클로프로필-5-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤조일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-카복시레이트
4-((3aR,6aS)-옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드를 tert-부틸 (3aS,8aR)-3,3a,4,5,6,7,8,8a-옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-d]아제핀-2-카복시레이트(CAS-RN 1251013-07-6)로 대체하고 5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)니코틴산을 3-사이클로프로필-5-(옥산-4-일메톡시)벤조산(중간체 9.1)으로 대체하여 표제 화합물을 실시예 2와 유사하게 제조하였다. 백색 포말, MS: 521.3 (M+Na)+.
단계 2: [(3aS,8aR)-2,3,3a,4,5,7,8,8a-옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-d]아제핀-6-일]-[3-사이클로프로필-5-(옥산-4-일메톡시)페닐]메탄온
다이클로로메탄(10 mL) 중의 (3aR,8aS)-tert-부틸 6-(3-사이클로프로필-5-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤조일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-카복시레이트(707 mg, 1.4 mmol)의 무색 용액에 트라이플루오로아세트산(1.6 g, 14 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반한 후에, 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트와 2 M 수성 수산화 나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 증발시켜 표제 화합물(564 mg, 정량적)을 수득하였다. 옅은 황색 포말, MS: 399.3 (M+H)+.
중간체 16.1
[(3 aS ,6 aS )-2,3,3a,4,6,6a- 헥사하이드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피롤 -5-일]-[3- 사이클로프로필 -5-(옥산-4- 일메톡시 ) 페닐 ] 메탄온
tert-부틸 (3aS,8aR)-3,3a,4,5,6,7,8,8a-옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-d]아제핀-2-카복시레이트를 (3aR,6aR)-tert-부틸 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복시레이트(중간체 3.1)로 대체하여 표제 화합물을 중간체 16과 유사하게 제조하였다. 옅은 황색 포말, MS: 371.3 (M+H)+.

Claims (29)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00079

    상기 식에서,
    R1은 치환된 페닐 또는 치환된 피리딘일이되, 상기 치환된 페닐 및 치환된 피리딘일은 R3, R4 및 R5로 치환되고;
    A는 -N- 또는 -CH-이고;
    W는 -C(O)-, -C(O)O-, -S(O)2-, -C(O)-NR10- 또는 -CR6R7-이고;
    R2는 하기 고리계 B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O, P, Q, R, S, T, U, V, X, Z, AA, AB, AC, AD, AE, AF, AG, AH, AI, AJ, AK, AL, AM, AN, AO, AP, AQ, AR, AS, AT, AU 및 AV로부터 선택되고:
    Figure pct00080

    Figure pct00081

    Figure pct00082
    ;
    R3는 치환된 헤테로사이클로알콕시, 치환된 헤테로사이클로알킬알콕시, 치환된 헤테로사이클로알킬아미노 또는 치환된 헤테로사이클로알킬알킬아미노이되, 상기 치환된 헤테로사이클로알콕시, 치환된 헤테로사이클로알킬알콕시, 치환된 헤테로사이클로알킬아미노 및 치환된 헤테로사이클로알킬알킬아미노는 R11, R12 및 R13으로 치환되고;
    R4 및 R5는 독립적으로 H, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로겐 및 시아노로부터 선택되고;
    m, n, p 및 q는 독립적으로 1 또는 2로부터 선택되고;
    R6 및 R7은 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;
    R8은 H, 알킬, 할로알킬 또는 사이클로알킬이고;
    R9은 H, 알킬, 할로겐, 할로알킬 또는 알콕시이고;
    R10은 H 또는 알킬이고;
    R11, R12 및 R13은 독립적으로 H, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 할로겐, 할로알킬 및 시아노로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 R3, R4 및 R5로 치환된 피리딘일인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R3가 치환된 헤테로사이클로알콕시, 치환된 헤테로사이클로알킬알콕시 또는 치환된 헤테로사이클로알킬아미노이되, 상기 치환된 헤테로사이클로알콕시, 치환된 헤테로사이클로알킬알콕시 및 치환된 헤테로사이클로알킬아미노가 R11, R12 및 R13으로 치환되는, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 치환된 헤테로사이클로알콕시 또는 치환된 헤테로사이클로알킬알콕시이되, 상기 치환된 헤테로사이클로알콕시 및 치환된 헤테로사이클로알킬알콕시가 R11, R12 및 R13으로 치환되는, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 R11, R12 및 R13으로 치환된 헤테로사이클로알킬알콕시인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 다이알킬아미노, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로겐인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 사이클로알킬인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 H인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R11, R12 및 R13이 H인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 -N-인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    W가 -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)-NR10- 또는 -CR6R7-인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    W가 -C(O)-인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 고리계 B, H, M, O, Z, AI, AJ, AK, AL, AM, AN, AO, AQ 및 AT로부터 선택되는, 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 고리계 AJ인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    m 및 n이 1이고, p 및 q가 2인, 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 R3, R4 및 R5로 치환된 피리딘일이고;
    A가 -N-이고;
    W가 -C(O)-이고;
    R2가 고리계 AJ이고;
    R3가 R11, R12 및 R13으로 치환된 헤테로사이클로알킬알콕시이고;
    R4가 사이클로알킬이고;
    R5가 H이고;
    m 및 n이 1이고;
    p 및 q가 2이고;
    R9이 H이고;
    R11, R12 및 R13이 H인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    5-((3aS,6aS)-5-(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)피리딘-2-설폰아미드;
    6-((3aR,6aR)-5-(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)피리딘-3-설폰아미드;
    4-((3aS,6aS)-5-(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)벤젠설폰아미드;
    4-((3aR,6aS)-5-(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)벤젠설폰아미드;
    ((3aS,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)메탄온;
    ((3aS,6aS)-5-(3-사이클로프로필-4-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)벤조일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메탄온;
    ((3aR,6aR)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(3-사이클로프로필-4-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)페닐)메탄온;
    ((3aS,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리딘-3-일)메탄온;
    ((3aS,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)피리딘-3-일)메탄온;
    ((3aS,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시)피리딘-3-일)메탄온;
    ((3aS,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리딘-3-일)메탄온;
    ((3aS,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(6-(옥세탄-3-일옥시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온;
    ((3aS,6aS)-5-(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)니코티노일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메탄온;
    4-((3aR,6aR)-5-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)-2-플루오로벤젠설폰아미드;
    2-클로로-4-((3aR,6aR)-5-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)벤젠설폰아미드;
    4-((3aR,6aR)-5-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)-3-플루오로벤젠설폰아미드;
    ((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)메탄온;
    4-((3aS,6aS)-5-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)벤젠설폰아미드;
    4-((3aR,8aS)-6-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)데카하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2-카본일)벤젠설폰아미드;
    ((3aS,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(5-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-3-일)메탄온;
    ((3aS,6aS)-5-(5-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)니코티노일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메탄온;
    1-((3aS,6aS)-5-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)프로판-1-온;
    ((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(2H)-일)(3-사이클로프로필-5-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)페닐)메탄온;
    1-((3aR,8aS)-6-(3-사이클로프로필-5-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤조일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-일)-3-(1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)프로판-1-온;
    ((3aS,6aS)-5-(3-사이클로프로필-5-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤조일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메탄온;
    4-((3aS,6aS)-5-(3-사이클로프로필-5-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤조일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)벤젠설폰아미드;
    4-((3aR,6aR)-5-(3-사이클로프로필-5-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤조일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)-3-플루오로벤젠설폰아미드;
    5-((3aR,8aS)-6-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)데카하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2-카본일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    6-((3aR,8aS)-6-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)데카하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2-카본일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    5-(3-((3aR,8aS)-6-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-일)-3-옥소프로필)옥사졸-2(3H)-온;
    5-(3-((3aR,8aS)-6-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-일)-3-옥소프로필)티아졸-2(3H)-온;
    1-((3aR,8aS)-6-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-일)-3-(3-하이드록시이소옥사졸-5-일)프로판-1-온;
    ((3aS,6aS)-5-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메탄온;
    ((3aS,6aS)-5-(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)니코티노일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메탄온;
    ((3aS,6aS)-5-(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시)니코티노일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메탄온;
    6-((3aR,6aR)-5-(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시)니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)피리딘-3-설폰아미드;
    6-((3aR,6aR)-5-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)피리딘-3-설폰아미드;
    ((3aS,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메톡시)피리딘-4-일)메탄온;
    ((3aS,6aS)-5-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메톡시)이소니코티노일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메탄온;
    6-((3aR,6aR)-5-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메톡시)이소니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)피리딘-3-설폰아미드;
    ((3aS,6aS)-5-((1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)메탄온;
    ((3aS,6aS)-5-((1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메톡시)피리딘-4-일)메탄온;
    ((3aR,8aS)-6-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-일)((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메탄온;
    ((3aR,8aS)-6-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-일)(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)메탄온;
    ((3aS,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(2-(다이메틸아미노)-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)메탄온;
    6-(((3aS,6aS)-5-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메틸)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    ((3aS,6aS)-5-(2-(다이메틸아미노)-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메탄온;
    ((3aR,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)메탄온;
    4-((3aR,6aS)-5-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)벤젠설폰아미드;
    ((3aR,8aS)-6-(3-사이클로프로필-5-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤조일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-일)((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메탄온;
    ((3aS,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(3-사이클로프로필-5-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)페닐)메탄온;
    6-((3aR,6aR)-5-(3-사이클로프로필-5-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤조일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)피리딘-3-설폰아미드;
    6-((3aS,6aS)-5-(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    6-((3aS,6aS)-5-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    6-((3aR,8aS)-6-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)데카하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2-카본일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    6-(((3aS,6aS)-5-(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)니코티노일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메틸)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    ((3aS,6aS)-5-((1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리딘-3-일)메탄온;
    ((3aR,6aR)-5-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온;
    1-((3aR,6aR)-5-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)피페리딘-4-설폰아미드;
    ((3aR,8aS)-6-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-일)(6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온;
    ((3aR,8aS)-6-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-일)(3-하이드록시-4,5-다이하이드로이소옥사졸로[5,4-c]피리딘-6(7H)-일)메탄온;
    (3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메틸)-6-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-카복스아미드;
    (3aR,8aS)-6-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)-N-((3-하이드록시이소옥사졸-5-일)메틸)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-카복스아미드;
    1H-트라이아졸-4-일메틸 (3aS,8aR)-6-[2-사이클로프로필-6-(옥산-4-일메톡시)피리딘-4-카본일]-1,3,3a,4,5,7,8,8a-옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2-카복시레이트;
    5-((3aR,6aR)-5-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)피리딘-2-설폰아미드;
    ((3aR,8aS)-6-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-일)(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메탄온;
    ((3aS,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(2-클로로-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)메탄온; 및
    ((3aR,8aS)-6-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-일)((S)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메탄온
    으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    5-((3aS,6aS)-5-(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)피리딘-2-설폰아미드;
    6-((3aR,6aR)-5-(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)피리딘-3-설폰아미드;
    4-((3aS,6aS)-5-(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)벤젠설폰아미드;
    4-((3aR,6aS)-5-(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)벤젠설폰아미드;
    ((3aS,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)메탄온;
    ((3aS,6aS)-5-(3-사이클로프로필-4-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)벤조일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메탄온;
    ((3aR,6aR)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(3-사이클로프로필-4-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)페닐)메탄온;
    ((3aS,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리딘-3-일)메탄온;
    ((3aS,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)피리딘-3-일)메탄온;
    ((3aS,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시)피리딘-3-일)메탄온;
    ((3aS,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리딘-3-일)메탄온;
    ((3aS,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(6-(옥세탄-3-일옥시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온; 및
    ((3aS,6aS)-5-(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)니코티노일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메탄온
    으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    5-((3aS,6aS)-5-(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)피리딘-2-설폰아미드;
    ((3aS,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)메탄온;
    ((3aS,6aS)-5-(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)니코티노일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메탄온;
    2-클로로-4-((3aR,6aR)-5-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)벤젠설폰아미드;
    4-((3aR,6aR)-5-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)-3-플루오로벤젠설폰아미드;
    ((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)메탄온;
    5-((3aR,8aS)-6-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)데카하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2-카본일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    6-((3aR,8aS)-6-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)데카하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2-카본일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    6-((3aR,6aR)-5-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)피리딘-3-설폰아미드;
    ((3aR,8aS)-6-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-일)((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메탄온;
    ((3aR,8aS)-6-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-일)(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)메탄온;
    6-((3aR,8aS)-6-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)데카하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2-카본일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    ((3aR,8aS)-6-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-일)(6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온; 및
    ((3aR,8aS)-6-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-일)(3-하이드록시-4,5-다이하이드로이소옥사졸로[5,4-c]피리딘-6(7H)-일)메탄온
    으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    5-((3aS,6aS)-5-(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)니코티노일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)피리딘-2-설폰아미드;
    ((3aS,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)메탄온; 및
    ((3aS,6aS)-5-(5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)니코티노일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메탄온
    으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  21. 하기 화학식 III의 화합물의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물의 반응을 포함하는, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00083

    상기 식에서,
    R1, R2, m, n, p 및 q는 상기에 정의된 바와 같고,
    A는 -N-이고,
    W는 -C(O)-이다.
  22. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  23. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  24. 신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 신경계 질환, 섬유성 질병 또는 급성 또는 만성 장기 이식 거부반응의 치료 또는 예방을 위한 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  25. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 신경계 질환, 섬유성 질병 또는 급성 또는 만성 장기 이식 거부반응의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  26. 신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 신경계 질환, 섬유성 질병 또는 급성 또는 만성 장기 이식 거부반응의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  27. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 신경계 질환, 섬유성 질병 및 급성 및 만성 장기 이식 거부반응으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료 또는 예방 방법.
  28. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    제21항의 방법에 따라 제조되는 화합물.
  29. 상기에 기재된 바와 같은 발명.
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