TW201446768A - S1p及/或atx調節劑 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可調節一或多種S1P受體之活性及/或自分泌運動因子(autotaxin，ATX)之活性。

Description

S1P及/或ATX調節劑 [相關申請案]
本申請案主張2013年3月15日申請之美國臨時專利申請案第61/790281號之權益，該案之全部內容藉此以引用的方式併入。
提供調節S1P及/或ATX之藥劑，及製造及使用該等藥劑之方法。
神經鞘胺醇1-磷酸鹽(S1P)為藉由刺激內皮細胞分化基因(EDG)受體家族之五個成員而引發多種細胞反應之溶血磷脂介體。EDG受體為G蛋白偶聯受體(GPCR)且在刺激時經由活化異源三聚G蛋白α(Gα)次單元及β-γ(Gβ γ)二聚體而傳播第二傳訊者信號。最終，此S1P驅動之信號傳導使得細胞存活，細胞遷移增加，及常常使得有絲***發生。靶向S1P受體之促效劑的最新研發已提供關於此信號傳導系統在生理性恒定中之作用的見解。舉例而言，在磷酸化之後作為5種S1P受體中之4種之促效劑的免疫調節劑FTY720(2-胺基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷1,3-二醇)揭示，影響S1P受體活性會影響淋巴 細胞運輸。此外，1型S1P受體(S1P1)拮抗劑引起肺毛細血管內皮滲漏，此表明S1P可與維持一些組織床中內皮障壁之完整性有關。4型S1P受體(S1P4)主要表現於白血球中，且特定而言，S1P4藉由抑制效應細胞激素之增殖及分泌，同時增強抑制細胞激素IL-10之分泌來介導S1P之免疫抑制作用。參見例如Wang,W.等人，(2005)FASEB J.19(12)：1731-3，其以全文引用的方式併入。5型S1P受體(S1P5)排他性地表現於少突細胞及少突細胞前驅細胞(OPC)中且對細胞遷移至關重要。對S1P5之刺激抑制OPC遷移，OPC在腦發育期間通常遷移相當長的距離。參見例如Novgorodov,A.等人，(2007)FASEB J,21：1503-1514，其以全文引用的方式併入。
已展示S1P誘導許多細胞過程，包括引起血小板聚集、細胞增殖、細胞形態發生、腫瘤細胞侵入、內皮細胞趨化現象及血管生成之細胞過程。出於此等原因，S1P受體為諸如創傷癒合、腫瘤生長抑制及自體免疫疾病之治療應用的良好標靶。
神經鞘胺醇1-磷酸鹽部分地經由一組稱為S1P1、S1P2、S1P3、S1P4及S1P5(原稱為EDG1、EDG5、EDG3、EDG6及EDG8)之G蛋白偶聯受體向細胞傳導信號。EDG受體為G蛋白偶聯受體(GPCR)且在刺激時經由活化異源三聚G蛋白α(Gα)次單元及β-γ(Gβ γ)二聚體而傳播第二傳訊者信號。此等受體共有50-55%胺基酸序列相同度且與三種其他結構上相關之溶血磷脂酸(LPA)受體(LPA1、LPA2 及LPA3(原稱為EDG2、EDG4及EDG7))一起叢集。
當配位體結合於G蛋白偶聯受體(GPCR)時，在彼受體中誘導構形轉變，從而使得GDP由相關G蛋白之α次單元上之GTP替換且G蛋白隨後釋放至細胞質中。α次單元接著與β γ次單元解離，且各次單元可接著與效應蛋白締合，其活化第二傳訊者，從而引起細胞反應。最終，G蛋白上之GTP水解成GDP，且G蛋白之次單元彼此再締合，接著與受體再締合。擴增在一般GPCR路徑中起主要作用。一種配位體與一種受體之結合使得許多G蛋白活化，各G蛋白能夠與許多效應蛋白締合，從而引起擴增之細胞反應。
S1P受體成為良好藥物標靶，因為個別受體對組織與反應均具特異性。S1P受體之組織特異性為所需的，因為對一種受體具選擇性之促效劑或拮抗劑的研發局限於對含有彼受體之組織的細胞反應，從而限制不當副作用。S1P受體之反應特異性亦具重要性，因為其允許研發在不影響其他反應之情況下起始或抑制某些細胞反應之促效劑或拮抗劑。舉例而言，S1P受體之反應特異性可允許有在不影響細胞形態之情況下起始血小板聚集之S1P模擬物。
神經鞘胺醇1-磷酸鹽在其與神經鞘胺醇激酶之反應中形成為神經鞘胺醇之代謝物，且大量儲存於血小板之聚集體中，此處存在高含量之神經鞘胺醇激酶且缺乏神經鞘胺醇裂解酶。S1P在血小板聚集期間釋放，積聚 於血清中，且亦見於惡性腹水中。S1P之可逆生物降解最有可能經由外磷酸水解酶、特定而言神經鞘胺醇1-磷酸鹽磷酸水解酶水解而進行。S1P之不可逆降解係由S1P裂解酶催化，從而得到磷酸乙醇胺及十六碳烯醛。
自分泌運動因子(ATX、ENPP2)為廣泛存在於包括血液、癌腹水、滑膜、胸膜及腦脊髓流體之生物流體中之分泌型醣蛋白，最初以自分泌運動刺激因子之形式自黑素瘤細胞之上清液中分離(Stracke,M.L.等人，Identification,purification,and partial sequence analysis of autotaxin,a novel motility- stimulating protein.J Biol Chem 267,2524-2529(1992)，其以全文引用的方式併入)。ATX係由人類染色體8(小鼠染色體15)上之單一基因編碼，由不同轉錄因子(Hoxal3、NFAT-1及v-jun)調控之該單一基因的轉錄產生四種選擇性剪接之同型異構物(α、β、γ及δ)。參見例如Giganti,A.等人，Murine and Human Autotaxin alpha,beta,and gamma Isoforms：Gene organization,tissue distribution and biochemical characterization.J Biol Chem 283,7776-7789(2008)；及van Meeteren,L.A.及Moolenaar,W.H.Regulation and biological activities of the autotaxin-LPA axis.Prog Lipid Res 46,145-160(2007)；Hashimoto等人，「Identification and Biochemical Charaterization of a Novel Autotaxin Isoform,ATX δ」,J.of Biochemistry Advance Access(2011年10月11日)；各文獻以全文引用的方式併入。
ATX以前酶原之形式合成，在蛋白水解移除其N端信號肽之後分泌至細胞外空間中(Jansen,S.等人，Proteolytic maturation and activatio of autotaxin(NPP2),a secreted metastasis-enhancing lysophospho lipase D.J Cell Sci 118,3081-3089(2005)，其以全文引用的方式併入)。ATX為水解多種核苷酸及衍生物之磷酸二酯酶(PDE)鍵之外酶之外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族(E-NPP)的成員(Stefan,C,Jansen,S.及Bollen,M.NPP-type ectophosphodiesterases：unity in diversity.Trends Biochem Sci 30,542-550(2005)，其以全文引用的方式併入)。ATX之酶活性為神秘的，直至其顯示與溶血磷脂酶D(lysoPLD)相同(Umezu-Goto,M.等人，Autotaxin has lysophospholipase D activity leading to tumor cell growth and motility by lysophosphatidic acid production.J Cell Biol 158,227-233(2002)，其以全文引用的方式併入)，溶血磷脂酶D廣泛存在於生物流體中。由於ATX為組成上活性酶，因此ATX作用之生物結果將在很大程度上視其表現量及其受質之局部可用性而定。ATX之主要溶血磷脂受質溶血磷脂醯膽鹼(LPC)係由肝分泌，且以主要白蛋白結合形式大量存在於血漿中(約100μM)(Croset,M.,Brossard,N.,Polette,A.及Lagarde,M.Characterization of plasma unsaturated lysophosphatidylcholines in human and rat Biochem J 345 Pt 1,61-67(2000)，其以全文引用的方式併入)。LPC亦在腫瘤細胞條件培養基中偵測到(Umezu-Goto,M.等人)，據推測作為 脫落之微泡的組分。ATX經其lysoPLD活性將LPC轉化成溶血磷脂酸(LPA)。
LPC為重要發炎性介體，其在多種細胞類型及病理生理過程中具有公認作用。LPC為經氧化之低密度脂蛋白(oxLDL)之主要組分，且其可以若干其他形式存在，包括游離的、微胞的、結合於諸如白蛋白之疏水性蛋白及併入漿膜中。LPC係藉由PLA2水解磷脂醯膽鹼(PC)而產生，同時釋放花生四烯酸、繼而釋放其他促炎性介體(***素及白三烯)。此外，LPC外化建立向吞噬細胞之趨化信號，而與其受體之相互作用亦可刺激淋巴細胞反應。已顯示LPC對實驗性敗血症具有治療作用，此可能係藉由抑制內毒素誘導之HMGB1自巨噬細胞/單核細胞中釋放。
LPA為在幾乎每種哺乳動物細胞系中具有不同功能之生物活性磷脂(Moolenaar,W.H.,van Meeteren,L.A.及Giepmans,B.N.The ins and outs of lysophosphatidic acid signaling.Bioessays 28,870-881(2004)，其以全文引用的方式併入)。LPA為緊密結合於白蛋白、凝溶膠蛋白(gelsolin)及可能存在之其他尚未鑒別之蛋白質之血清的主要組分。參見例如Goetzl,E.J.等人，Gelsolin binding and.cellular presentation of lysophosphatidic acid.J Biol Chem 275,14573-14578(2000)；及Tigyi,G.及Miledi,R,Lysophosphatidates bound to serum albumin activate membrane currents in Xenopus oocytes and neurite retraction in PC12 pheochromocytoma cells.J Biol Chem 267, 21360-21367(1992)；各文獻以全文引用的方式併入。
LPA亦見於其他生物流體中，諸如唾液及***，且已牽涉於一系列廣泛功能中，諸如創傷癒合、腫瘤侵入及轉移、神經發生、髓鞘生成、星形細胞外生及神經突回縮。一長串LPA功能亦用以下發現來解釋：其經由傳統第二傳訊者路徑，經G蛋白偶聯受體(GPCR)傳導信號。迄今已鑒別五種哺乳動物細胞表面LPA受體。最著名的為LPA1-3(亦即Edg-2、Edg-4及Edg7)，其為GPCR之所謂的『內皮分化基因』(EDG)家族之所有成員(Contos,J.J.,Ishii,I.及Chun,J.Lysophosphatidic acid receptors.Mol Pharmacol 58,1188-1196(2000)，其以全文引用的方式併入)。LPA受體可偶聯於至少三種不同G蛋白(Gq、Gi及G12/13)，其繼而送入多種效應系統中。LPA活化Gq且從而刺激磷脂酶C(PLC)，隨後雙磷酸磷脂醯肌醇水解且多種第二傳訊者產生，從而使得蛋白激酶C活化及細胞溶質鈣變化。LPA亦活化Gi，此產生至少三種不同信號傳導途徑：抑制腺苷酸環化酶並抑制環狀AMP積聚；刺激促有絲***RAS-MAPK(有絲***原活化之蛋白激酶)級聯；及活化磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)，從而使得二磷酸鳥苷/三磷酸鳥苷(GDP/GTP)交換因子TIAM1及下游RAC GTPase活化，以及AKT/PKB抗凋亡路徑活化。最後，LPA活化G12/13，從而使得小GTPase RhoA活化，此驅使細胞骨架收縮及細胞變圓。因此，LPA不僅經由諸如鈣、二醯基甘油及cAMP之傳統第二傳訊者傳導信號，而且其亦活化RAS家族及RHO 家族GTPase，該等GTPase為控制細胞增殖、遷移及形態發生之主開關。
LPA經RhoA-Rho激酶路徑之信號傳導介導神經突回縮及軸突生長抑制。已顯示干擾LPA信號傳導在CNS損傷或腦缺血之後促進軸突再生及功能恢復。(參見Broggini等人，Molecular Biology of the Cell(2010),21：521-537。)已報導，添加LPA至活體外培養物中之背根纖維中導致脫髓鞘，而在未進一步添加重組ATX至培養物中之情況下LPC未能導致活體外培養物中之神經纖維顯著脫髓鞘，該重組ATX在添加時導致與LPA等效程度之顯著脫髓鞘，據推測此歸因於LPC經ATX之酶活性轉化成LPA。此外，損傷誘導之脫髓鞘在atx+/-小鼠中減少約50%(Nagai等人，Molecular Pain(2010),6：78)。
許多疾病或病症涉及中樞或周邊神經系統之脫髓鞘，此可出於許多原因而發生，諸如多發性硬化、腦脊髓炎、格-巴二氏症候群(Guillain-Barre Syndrome)、慢性發炎性脫髓鞘性多發性神經病變(CIDP)、橫貫性脊髓炎及視神經炎中之免疫功能紊亂；因損傷引起之脫髓鞘，諸如脊髓損傷、創傷性腦損傷、中風、急性缺血性視神經病變或其他缺血、大腦性麻痹、神經病變(例如因糖尿病、慢性腎衰竭、甲狀腺功能減退、肝衰竭或神經壓迫(例如在貝爾氏麻痹(Bell’s palsy)中)引起之神經病變)、輻射後損傷及中央腦橋髓鞘溶解症(CPM)；遺傳病狀，諸如恰克-馬利-杜斯氏病(Charcot-Marie-Tooth disease，CMT)、斯-拉二氏 症候群(Sjogren-Larsson syndrome)、雷夫敘姆病(Refsum disease)、克拉伯病(Krabbe disease)、卡納萬病(Canavan disease)、亞歷山大病(Alexander disease)、弗裡德希氏共濟失調(Friedreich’s ataxia)、佩-梅二氏病(Pelizaeus-Merzbacher disease)、巴-科二氏症候群(Bassen-Kornzweig syndrome)、異染性腦白質營養不良(MLD)、腎上腺腦白質營養不良及因惡性貧血引起之神經損傷；病毒感染，諸如進行性多灶性白質腦病(PML)、萊姆病(Lyme disease)或因未經治療之梅毒引起之脊髓癆；因慢性酒精中毒(其為馬-畢二氏病(Marchiafava-Bignami disease)之可能病因)、化學療法或暴露於諸如有機磷酸酯之化學品引起之毒性暴露；或膳食性缺乏，諸如維生素B12缺乏、維生素E缺乏及銅缺乏。其他脫髓鞘病症可具有未知病因或多種病因，諸如三叉神經痛、馬-畢二氏病及貝爾氏麻痹。一種用以治療由自體免疫功能紊亂引起之脫髓鞘病症之實踐上成功之方法已試圖藉由用免疫調控藥物治療患者而限制脫髓鞘之程度。然而，此方法典型地僅僅延遲而非避免此等患者之失能發作。患有因其他病因引起之脫髓鞘的患者具有甚至更少之治療選項。因此，需要研發用於患有脫髓鞘疾病或病症之患者的新型治療。
提供可調節S1P及/或ATX之藥劑，例如S1P4拮抗劑及/或ATX抑制劑。不希望受任何理論約束，鹹信LPA抑制已遭受因損傷或疾病引起之脫髓鞘的神經元 髓鞘再生，且對ATX之抑制將防止LPC轉化成LPA且由此允許髓鞘再生發生。另外，經由LPA受體活化PLC、ERK及Rho導致細胞增殖、細胞存活及細胞形態變化。因此，預期對ATX之抑制適用於治療因損傷或疾病引起之脫髓鞘以及治療增生性病症，諸如癌症。
提供由式(I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：L為-C(O)-、-O-C(O)-、-NR6-C(O)-或-S(O)2-；L2為一鍵、-O-或-NR-；其限制條件為當R2為結構(iv)時，L2不為-O-；R在每次出現時獨立地為氫或C1-4烷基；R1為C1-8伸烷基；R2選自由以下組成之群： R3為氫、-CN、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、-(CR10R11)m-N(R16)2、-(CR10R11)m-OR15、-(CR10R11)m-C(O)OR15、-(CR10R11)m-C(O)N(R16)2、-(CR10R11)m-S(O)2N(R16)2、-(CR10R11)m-S(O)2NHS(O)2R15、-C(O)N(R15)-S(O)2R15、-S(O)2OR15、-C(O)NHC(O)R15、-Si(O)OH、-B(OH)2、-N(R15)S(O)2R15、-O-P(O)(OR15)2、-P(O)(OR15)2、-S(O)2NHC(O)R15、-C(O)NHS(O)2R15、-C(O)NHOH、-C(O)NHCN、5至14員雜芳基、3至15員雜環基或-L1-R4；其中該雜芳基及該雜環基視情況經一至四個R5取代；其限制條件為當R2為結構(ii)、(iii)、(iv)或(xi)時，R3不為氫；且其限制條件為當R2為結構(iv)時，R3不為吡咯啶基、哌啶基、N-甲基吡咯啶基、N-乙醯基-吡咯啶基、N-甲基哌啶基或N-乙醯基-哌啶基；L1為C1-8伸烷基、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR-、-S(O)2NR-或-C(O)NR-S(O)2-；R4為C1-8烷基、C3-8環烷基或3至15員雜環基，其中R4可視情況經一至四個R5取代；R5為鹵基、氰基、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、C3-8環烷基、-(CR10R11)m-N(R16)2、-(CR10R11)m-OR15、-(CR10R11)m-C(O)OR15、-C(O)N(R16)2、-C(O)N(R15)-S(O)2R15、-S(O)2OR15、-C(O)NHC(O)R15、-Si(O)OH、-B(OH)2、-N(R15)S(O)2R15、 -S(O)2N(R15)2、OP(O)(OR15)2、-P(O)(OR15)2、-S(O)2NHC(O)R15、-C(O)NHS(O)2R15、C(O)NHOH、C(O)NHCN、-C(O)R15、5至14員雜芳基或3至15員雜環基，其中該雜芳基或該雜環基可視情況經一至四個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、=O、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二(C1-4烷基)胺基、胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-4烷基)胺甲醯基、C1-4烷基醯胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基磺醯胺基、胺磺醯基、N-C1-4烷基胺磺醯基及N,N-(C1-4二烷基)-胺磺醯基；R6為氫或C1-8烷基；R7在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、側氧基、硝基、氰基、羧基、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、C3-8環烷基、C3-8鹵環烷基、C1-8烷氧基、C1-8鹵烷氧基、C3-8環烷氧基、C3-8鹵環烷氧基、C1-8烷醯基、胺基、N-(C1-8烷基)胺基、N,N-二(C1-8烷基)胺基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷醯氧基、胺甲醯基、N-(C1-8烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺甲醯基、C1-8烷基醯胺基、巰基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺醯基、胺磺醯基、N-(C1-8烷基)胺磺醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺磺醯基及C1-8烷基磺醯胺基；R8在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、硝基、氰基、羧基、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、C3-8環烷基、C3-8鹵環烷基、C1-8烷氧基、C1-8鹵烷氧基、C3-8環烷氧基、C3-8鹵環烷氧基、C1-8烷醯基、胺基、N-(C1-8烷基) 胺基、N,N-二(C1-8烷基)胺基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷醯氧基、胺甲醯基、N-(C1-8烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺甲醯基、C1-8烷基醯胺基、巰基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺醯基、胺磺醯基、N-(C1-8烷基)胺磺醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺磺醯基及C1-8烷基磺醯胺基；R9在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、氰基、羥基、羧基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8鹵烷基、C1-8鹵烷氧基、C3-8環烷基、C3-8鹵環烷基、C3-8環烷氧基、C3-8鹵環烷氧基、C1-8烷醯基、胺基、N-(C1-8烷基)胺基、N,N-二(C1-8烷基)胺基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷醯氧基、胺甲醯基、N-(C1-8烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺甲醯基、C1-8烷基醯胺基、巰基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺醯基、胺磺醯基、N-(C1-8烷基)胺磺醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺磺醯基、C1-8烷基磺醯胺基、C6-10芳基、C1-8烷氧基-C1-6烷基及三(C1-8烷基)矽烷基；R9a為氫或R9；或R9a及R6與間插原子一起形成視情況經一至三個R9取代之3至8員雜環基；R10及R11在每次出現時獨立地為氫、鹵基、羥基、羧基、C1-4烷基或C1-4鹵烷基；R15在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、C6-10芳基、5至14員雜芳基及3至15員雜環基；其中該雜芳基或該雜環基包含1至10個獨立地選自O、N或S之雜原子；且其中R15可視情況經1至3個獨立地選自由以下組 成之群的取代基取代：鹵基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二(C1-4烷基)胺基、羧基、胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-4烷基)胺甲醯基、C1-4烷基醯胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基磺醯胺基、胺磺醯基、N-(C1-4烷基)胺磺醯基及N,N-(C1-4二烷基)-胺磺醯基；R16為C1-8烷氧基或R15；或兩個R16與其所連接之氮原子一起形成5至14員雜芳基或3至15員雜環基，其中該雜芳基或該雜環基包含1至10個獨立地選自O、N或S之雜原子；且其中該雜芳基或該雜環基可視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二(C1-4烷基)胺基、羧基、胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-4烷基)胺甲醯基、C1-4烷基醯胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基磺醯胺基、胺磺醯基、N-C1-4烷基胺磺醯基及N,N-(C1-4二烷基)-胺磺醯基；h為0、1或2；n在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4；m在每次出現時獨立地為0或1至6之整數；p為0、1、2或3；q為1、2、3或4；r為1、2或3；且t為0或1，其限制條件為該化合物不為：3-(5-(2-(4-異丙基苯基)乙醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并 [1,5-a]吡嗪-2-基)丙酸；2-(2,3-二氟苯基)-1-(2-((二甲基胺基)甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)乙酮；3-(5-((2-氟苯乙基)胺甲醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)丙酸；3-(5-((4-甲基苯甲基)胺甲醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)丙酸；3-(5-(2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)丙酸；N-(3-氟苯甲基)-2-(吡咯啶-1-羰基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲醯胺；1-(2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)-3-(對甲苯基)丙-1-酮；5-((3-氟苯甲基)胺甲醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯；5-((4-氟苯乙基)胺甲醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯；3-(5-(2-(3-(甲硫基)苯基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)丙酸；3-(5-(2-(4-氯苯基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)丙酸；3-(5-(2-(2,3-二氟苯基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)丙酸；1-(2-(吡啶-4-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮 呯-5(6H)-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酮；1-(2-(噻吩-2-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酮；1-(2-(噻吩-2-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-基)-2-(2-氟苯基)乙酮；N-(3-氟苯甲基)-2-(吡咯啶-1-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲醯胺；5-(2-(3,4-二氟苯基)乙醯基)-N-(2-羥乙基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺；3-(5-(2-(2-甲氧基苯基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)丙酸；3-(5-(2-(4-乙氧基苯基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)丙酸；1-(2-((1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酮；3-(5-(2-(2-甲氧基苯基)乙醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)丙酸；3-(2-甲氧基苯基)-1-(2-(噻吩-2-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-基)丙-1-酮；2-(2-甲氧基苯基)-1-(2-(噻吩-2-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-基)乙酮；2-(4-乙氧基苯基)-1-(2-(噻吩-2-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-基)乙酮；5-(3-(3-甲氧基苯基)丙醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a] 吡嗪-2-甲酸甲酯；N2-環丙基-N5-(3-甲氧基苯甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2,5(4H)-二甲醯胺；5-((1-(3-甲氧基苯基)乙基)胺甲醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；4-(4-氯苯基)-1-(6,7-二氫-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-8(9H)-基)丁-1-酮；N-(2-氟苯乙基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-8(9H)-甲醯胺；1-(6,7-二氫-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-8(9H)-基)-2-(4-乙氧基苯基)乙酮；1-(6,7-二氫-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-8(9H)-基)-2-(鄰甲苯基)乙酮；N-(4-氯苯甲基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-8(9H)-甲醯胺；1-乙基-6-甲基-N-(4-甲基苯甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺；N-(4-氟苯甲基)-6-甲基-1-丙基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺；1-乙基-N-(4-氟苯甲基)-6-甲基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺；1-乙基-N-(3-甲氧基苯甲基)-6-甲基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺；2-(2-胺基苯基)-1-(1,6-二甲基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a] 吡嗪-2(1H)-基)乙酮；2-(4-胺基苯基)-1-(1,6-二甲基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)乙酮；N-(3-甲氧基苯甲基)-6-甲基-1-丙基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺；1-異丙基-6-甲基-N-(4-甲基苯甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺；1-異丙基-N-(3-甲氧基苯甲基)-6-甲基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺；6-甲基-N-(4-甲基苯甲基)-1-丙基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺；5-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)羰基)-2-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4-甲酸；2-(3-溴苯基)-2-甲基-1-(2-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)丙-1-酮；1-(5,6-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酮；2-(4-氟苯基)-1-(3-(喹啉-2-基)-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮；2-(對甲苯基)-1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮；3-(間甲苯基)-1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)丙-1-酮；3-(對甲苯基)-1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]***并 [4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)丙-1-酮；2-(2-氯-6-氟苯基)-1-(3-異丙基-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮；4-(3-側氧基-3-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)丙基)苯甲腈；2-(2-氟苯基)-1-(3-異丙基-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-甲基丙-1-酮；3-(2-甲氧基苯基)-1-(3-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)丙-1-酮；2-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(3-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮；2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-(3-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮；2-(2-氯-4-甲氧基苯基)-1-(3-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮；3-(4-甲氧基苯基)-1-(3-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)丙-1-酮；3-(3-甲氧基苯基)-1-(3-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)丙-1-酮；2-(2-氟苯基)-1-(3-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮；2-(2-氯-6-氟苯基)-1-(3-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮；1-(3-乙基-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)- 基)-2-(2-氟苯基)-2-甲基丙-1-酮；3-(3-氯-4-甲基苯基)-1-(3-異丙基-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)丙-1-酮；3-(2,5-二甲氧基苯基)-1-(3-乙基-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)丙-1-酮；3-(3-氯-4-甲基苯基)-1-(3-乙基-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)丙-1-酮；1-(3-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-5-(對甲苯基)戊-1-酮；2-(2-氯-6-氟苯基)-1-(3-乙基-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮；3-(2-乙氧基苯基)-1-(3-乙基-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)丙-1-酮；3-(2-甲氧基苯基)-1-(3-(四氫呋喃-2-基)-8,9-二氫-5H-[1,2,4]***并[4,3-d][1,4]二氮呯-7(6H)-基)丙-1-酮；2-(3,4-二氯苯基)-1-(3-(四氫呋喃-2-基)-8,9-二氫-5H-[1,2,4]***并[4,3-d][1,4]二氮呯-7(6H)-基)乙酮；2-([1,1'-聯苯]-4-基)-1-(3-異丙基-8,9-二氫-5H-[1,2,4]***并[4,3-d][1,4]二氮呯-7(6H)-基)乙酮；2-(2-氯-6-氟苯基)-1-(3-甲基-8,9-二氫-5H-[1,2,4]***并[4,3-d][1,4]二氮呯-7(6H)-基)乙酮；2-(3-氟苯基)-1-(3-甲基-8,9-二氫-5H-[1,2,4]***并[4,3-d][1,4]二氮呯-7(6H)-基)乙酮；1-(3-異丙基-8,9-二氫-5H-[1,2,4]***并[4,3-d][1,4]二 氮呯-7(6H)-基)-2-(4-(甲硫基)苯基)乙酮；2-(2-氯-6-氟苯基)-1-(3-(羥甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮；2-(2-氯苯基)-1-(3-(羥甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮；5-(4-溴苯基)-1-(1-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)戊-1-酮；3-(4-乙氧基苯基)-1-(1-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)丙-1-酮；2-(2-乙氧基苯氧基)-1-(1-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮；1-(5,6-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-(3-氟苯氧基)乙酮；3-(5-(2-(3,4-二甲基苯氧基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)丙酸；3-(5-(2-(2,3-二甲基苯氧基)乙醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)丙酸；3-(5-(2-(2,3-二甲基苯氧基)乙醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)丙酸；2-(4-乙基苯氧基)-1-(2-(吡咯啶-1-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-基)乙酮；1-(2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)-2-(間甲苯氧基)乙酮；5-(2-(3,4-二甲基苯氧基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡 唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸甲酯；5-(2-((3-甲氧基苯基)胺基)丁醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲腈；5-(2-(2-(第二丁基)苯氧基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲腈；1-(2,3-二甲基-6,7-二氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(4-氟苯基)乙酮；2-(2-氯-6-氟苯基)-1-(2,3-二甲基-6,7-二氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮；3-乙基-5-(2-(4-甲氧基苯基)乙醯基)-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸甲酯；3-乙基-5-(2-(4-甲氧基苯基)乙醯基)-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸甲酯；3-(5-(2-(3-羥苯基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)丙酸；3-(5-(3-(4-羥苯基)丙醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)丙酸；3-(5-(2-(3-氯-4-羥苯基)乙醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)丙酸；3-(5-(2-(3-氯-4-羥苯基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)丙酸；5-(2-(3-氯-4-羥苯基)乙醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯；5-(2-(2-羥苯基)乙醯基)-N-苯基-4,5,6,7-四氫吡唑并 [1,5-a]吡嗪-2-甲醯胺；2-(2-羥苯基)-1-(2-(吡咯啶-1-羰基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)乙酮；7-(3-(2-羥苯基)丙醯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲醯胺；2-(3-氯-4-羥苯基)-1-(6,7-二氫-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-8(9H)-基)乙酮；1-(5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-(2-羥基苯氧基)乙酮；或1-(5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)-3-(2-羥苯基)丙-1-酮。
亦提供一種醫藥組成物，其包含至少一種由結構式(I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：L為-C(O)-、-O-C(O)-、-NR6-C(O)-或-S(O)2-；L2為一鍵、-O-或-NR-；R在每次出現時獨立地為氫或C1-4烷基；R1為C1-8伸烷基；R2選自由以下組成之群： R3為氫、-CN、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、-(CR10R11)m-N(R16)2、-(CR10R11)m-OR15、-(CR10R11)m-C(O)OR15、-(CR10R11)m-C(O)N(R16)2、-(CR10R11)m-S(O)2N(R16)2、-(CR10R11)m-S(O)2NHS(O)2R15、-C(O)N(R15)-S(O)2R15、-S(O)2OR15、-C(O)NHC(O)R15、-Si(O)OH、-B(OH)2、-N(R15)S(O)2R15、-O-P(O)(OR15)2、-P(O)(OR15)2、-S(O)2NHC(O)R15、-C(O)NHS(O)2R15、-C(O)NHOH、-C(O)NHCN、5至14員雜芳基、3至15員雜環基或-L1-R4；其中該雜芳基及該雜環基視情況經一至四個R5取代；L1為C1-8伸烷基、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR-、-S(O)2NR-或-C(O)NR-S(O)2-；R4為C1-8烷基、C3-8環烷基或3至15員雜環基，其中 R4可視情況經一至四個R5取代；R5為鹵基、氰基、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、C3-8環烷基、-(CR10R11)m-N(R16)2、-(CR10R11)m-OR15、-(CR10R11)m-C(O)OR15、-C(O)N(R16)2、-C(O)N(R15)-S(O)2R15、-S(O)2OR15、-C(O)NHC(O)R15、-Si(O)OH、-B(OH)2、-N(R15)S(O)2R15、-S(O)2N(R15)2、OP(O)(OR15)2、-P(O)(OR15)2、-S(O)2NHC(O)R15、-C(O)NHS(O)2R15、C(O)NHOH、C(O)NHCN、-C(O)R15、5至14員雜芳基或3至15員雜環基，其中該雜芳基或該雜環基可視情況經一至四個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、=O、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二(C1-4烷基)胺基、胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-4烷基)胺甲醯基、C1-4烷基醯胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基磺醯胺基、胺磺醯基、N-C1-4烷基胺磺醯基及N,N-(C1-4二烷基)-胺磺醯基；R6為氫或C1-8烷基；R7在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、側氧基、硝基、氰基、羧基、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、C3-8環烷基、C3-8鹵環烷基、C1-8烷氧基、C1-8鹵烷氧基、C3-8環烷氧基、C3-8鹵環烷氧基、C1-8烷醯基、胺基、N-(C1-8烷基)胺基、N,N-二(C1-8烷基)胺基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷醯氧基、胺甲醯基、N-(C1-8烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺甲醯基、C1-8烷基醯胺基、巰基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺醯基、胺磺醯基、N-(C1-8烷基)胺磺醯基、N,N-二(C1-8 烷基)胺磺醯基及C1-8烷基磺醯胺基；R8在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、硝基、氰基、羧基、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、C3-8環烷基、C3-8鹵環烷基、C1-8烷氧基、C1-8鹵烷氧基、C3-8環烷氧基、C3-8鹵環烷氧基、C1-8烷醯基、胺基、N-(C1-8烷基)胺基、N,N-二(C1-8烷基)胺基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷醯氧基、胺甲醯基、N-(C1-8烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺甲醯基、C1-8烷基醯胺基、巰基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺醯基、胺磺醯基、N-(C1-8烷基)胺磺醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺磺醯基及C1-8烷基磺醯胺基；R9在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、氰基、羥基、羧基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8鹵烷基、C1-8鹵烷氧基、C3-8環烷基、C3-8鹵環烷基、C3-8環烷氧基、C3-8鹵環烷氧基、C1-8烷醯基、胺基、N-(C1-8烷基)胺基、N,N-二(C1-8烷基)胺基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷醯氧基、胺甲醯基、N-(C1-8烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺甲醯基、C1-8烷基醯胺基、巰基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺醯基、胺磺醯基、N-(C1-8烷基)胺磺醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺磺醯基、C1-8烷基磺醯胺基、C6-10芳基、C1-8烷氧基-C1-6烷基及三(C1-8烷基)矽烷基；R9a為氫或R9；或R9a及R6與間插原子一起形成視情況經一至三個R9取代之3至8員雜環基；R10及R11在每次出現時獨立地為氫、鹵基、羥基、羧基、C1-4烷基或C1-4鹵烷基； R15在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、C6-10芳基、5至14員雜芳基及3至15員雜環基；其中該雜芳基或該雜環基包含1至10個獨立地選自O、N或S之雜原子；且其中R15可視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二(C1-4烷基)胺基、羧基、胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-4烷基)胺甲醯基、C1-4烷基醯胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基磺醯胺基、胺磺醯基、N-(C1-4烷基)胺磺醯基及N,N-(C1-4二烷基)-胺磺醯基；R16為C1-8烷氧基或R15；或兩個R16與其所連接之氮原子一起形成5至14員雜芳基或3至15員雜環基，其中該雜芳基或該雜環基包含1至10個獨立地選自O、N或S之雜原子；且其中該雜芳基或該雜環基可視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二(C1-4烷基)胺基、羧基、胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-4烷基)胺甲醯基、C1-4烷基醯胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基磺醯胺基、胺磺醯基、N-C1-4烷基胺磺醯基及N,N-(C1-4二烷基)-胺磺醯基；h為0、1或2；n在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4；m在每次出現時獨立地為0或1至6之整數； p為0、1、2或3；q為1、2、3或4；r為1、2或3；且t為0或1，其限制條件為該化合物不為2-(4-氟苯基)-1-(3-(喹啉-2-基)-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮；及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
亦提供一種預防、治療或減輕哺乳動物中由S1P活性及/或ATX活性介導之病狀之症狀的方法，其包含向該哺乳動物傳遞(例如投予)有效量之由結構式(I)表示之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：L為-C(O)-、-O-C(O)-、-NR6-C(O)-或-S(O)2-；L2為一鍵、-O-或-NR-；R在每次出現時獨立地為氫或C1-4烷基；R1為C1-8伸烷基；R2選自由以下組成之群： R3為氫、-CN、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、-(CR10R11)m-N(R16)2、-(CR10R11)m-OR15、-(CR10R11)m-C(O)OR15、-(CR10R11)m-C(O)N(R16)2、-(CR10R11)m-S(O)2N(R16)2、-(CR10R11)m-S(O)2NHS(O)2R15、-C(O)N(R15)-S(O)2R15、-S(O)2OR15、-C(O)NHC(O)R15、-Si(O)OH、-B(OH)2、-N(R15)S(O)2R15、-O-P(O)(OR15)2、-P(O)(OR15)2、-S(O)2NHC(O)R15、-C(O)NHS(O)2R15、-C(O)NHOH、-C(O)NHCN、5至14員雜芳基、3至15員雜環基或-L1-R4；其中該雜芳基及該雜環基視情況經一至四個R5取代；L1為C1-8伸烷基、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR-、-S(O)2NR-或-C(O)NR-S(O)2-；R4為C1-8烷基、C3-8環烷基或3至15員雜環基，其中R4可視情況經一至四個R5取代；R5為鹵基、氰基、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、C3-8環烷基、-(CR10R11)m-N(R16)2、-(CR10R11)m-OR15、-(CR10R11)m-C(O)OR15、 -C(O)N(R16)2、-C(O)N(R15)-S(O)2R15、-S(O)2OR15、-C(O)NHC(O)R15、-Si(O)OH、-B(OH)2、-N(R15)S(O)2R15、-S(O)2N(R15)2、OP(O)(OR15)2、-P(O)(OR15)2、-S(O)2NHC(O)R15、-C(O)NHS(O)2R15、C(O)NHOH、C(O)NHCN、-C(O)R15、5至14員雜芳基或3至15員雜環基，其中該雜芳基或該雜環基可視情況經一至四個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、=O、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二(C1-4烷基)胺基、胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-4烷基)胺甲醯基、C1-4烷基醯胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基磺醯胺基、胺磺醯基、N-C1-4烷基胺磺醯基及N,N-(C1-4二烷基)-胺磺醯基；R6為氫或C1-8烷基；R7在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、側氧基、硝基、氰基、羧基、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、C3-8環烷基、C3-8鹵環烷基、C1-8烷氧基、C1-8鹵烷氧基、C3-8環烷氧基、C3-8鹵環烷氧基、C1-8烷醯基、胺基、N-(C1-8烷基)胺基、N,N-二(C1-8烷基)胺基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷醯氧基、胺甲醯基、N-(C1-8烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺甲醯基、C1-8烷基醯胺基、巰基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺醯基、胺磺醯基、N-(C1-8烷基)胺磺醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺磺醯基及C1-8烷基磺醯胺基；R8在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、硝基、氰基、羧基、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、C3-8環 烷基、C3-8鹵環烷基、C1-8烷氧基、C1-8鹵烷氧基、C3-8環烷氧基、C3-8鹵環烷氧基、C1-8烷醯基、胺基、N-(C1-8烷基)胺基、N,N-二(C1-8烷基)胺基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷醯氧基、胺甲醯基、N-(C1-8烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺甲醯基、C1-8烷基醯胺基、巰基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺醯基、胺磺醯基、N-(C1-8烷基)胺磺醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺磺醯基及C1-8烷基磺醯胺基；R9在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、氰基、羥基、羧基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8鹵烷基、C1-8鹵烷氧基、C3-8環烷基、C3-8鹵環烷基、C3-8環烷氧基、C3-8鹵環烷氧基、C1-8烷醯基、胺基、N-(C1-8烷基)胺基、N,N-二(C1-8烷基)胺基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷醯氧基、胺甲醯基、N-(C1-8烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺甲醯基、C1-8烷基醯胺基、巰基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺醯基、胺磺醯基、N-(C1-8烷基)胺磺醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺磺醯基、C1-8烷基磺醯胺基、C6-10芳基、C1-8烷氧基-C1-6烷基及三(C1-8烷基)矽烷基；R9a為氫或R9；或R9a及R6與間插原子一起形成視情況經一至三個R9取代之3至8員雜環基；R10及R11在每次出現時獨立地為氫、鹵基、羥基、羧基、C1-4烷基或C1-4鹵烷基；R15在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、C6-10芳基、5至14員雜芳基及3至15員雜環基；其中該雜芳 基或該雜環基包含1至10個獨立地選自O、N或S之雜原子；且其中R15可視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二(C1-4烷基)胺基、羧基、胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二(C-4烷基)胺甲醯基、C1-4烷基醯胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基磺醯胺基、胺磺醯基、N-(C1-4烷基)胺磺醯基及N,N-(C1-4二烷基)-胺磺醯基；R16為C1-8烷氧基或R15；或兩個R16與其所連接之氮原子一起形成5至14員雜芳基或3至15員雜環基，其中該雜芳基或該雜環基包含1至10個獨立地選自O、N或S之雜原子；且其中該雜芳基或該雜環基可視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二(C1-4烷基)胺基、羧基、胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-4烷基)胺甲醯基、C1-4烷基醯胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基磺醯胺基、胺磺醯基、N-C1-4烷基胺磺醯基及N,N-(C1-4二烷基)-胺磺醯基；h為0、1或2；n在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4；m在每次出現時獨立地為0或1至6之整數；p為0、1、2或3；q為1、2、3或4；r為1、2或3；且 t為0或1。
病狀可選自由以下組成之群：發炎性病症、自體免疫病症、肺纖維化或肺部惡性疾病。發炎性病症可為類風濕性關節炎。自體免疫病症可為多發性硬化。該方法可進一步包括向該哺乳動物投予有效量之一或多種選自由以下組成之群的藥物：皮質類固醇、支氣管擴張劑、抗哮喘劑、消炎劑、抗風濕劑、免疫抑制劑、抗代謝物、免疫調節劑、抗牛皮癬劑及抗糖尿病劑。
亦提供一種促進有需要之哺乳動物之髓鞘生成或髓鞘再生的方法，其包含向細胞投予有效量之至少一種本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
亦提供一種預防、治療或減輕哺乳動物之慢性疼痛的方法，其包含向該哺乳動物傳遞(例如投予)有效量之至少一種由式(I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：L為-C(O)-、-O-C(O)-、-NR-C(O)-或-S(O)2-；R在每次出現時獨立地為氫或C1-4烷基；R1為C1-8伸烷基；R2選自由以下組成之群： R3為氫、-CN、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、-(CR10R11)m-N(R16)2、-(CR10R11)m-OR15、-(CR10R11)m-C(O)OR15、-(CR10R11)m-C(O)N(R16)2、-(CR10R11)m-S(O)2N(R16)2、-(CR10R11)m-S(O)2NHS(O)2R15、-C(O)N(R15)-S(O)2R15、-S(O)2OR15、-C(O)NHC(O)R15、-Si(O)OH、-B(OH)2、-N(R15)S(O)2R15、-O-P(O)(OR15)2、-P(O)(OR15)2、-S(O)2NHC(O)R15、-C(O)NHS(O)2R15、-C(O)NHOH、-C(O)NHCN、5至14員雜芳基、3至15員雜環基或-L1-R4；其中該雜芳基及該雜環基視情況經一至四個R5取代；L1為C1-8伸烷基、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR-、-S(O)2NR-或-C(O)NR-S(O)2-；R4為C1-8烷基、C3-8環烷基或3至15員雜環基，其中R4可視情況經一至四個R5取代；R5為鹵基、氰基、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、C3-8環烷基、-(CR10R11)m-N(R16)2、-(CR10R11)m-OR15、-(CR10R11)m-C(O)OR15、 -C(O)N(R16)2、-C(O)N(R15)-S(O)2R15、-S(O)2OR15、-C(O)NHC(O)R15、-Si(O)OH、-B(OH)2、-N(R15)S(O)2R15、-S(O)2N(R15)2、OP(O)(OR15)2、-P(O)(OR15)2、-S(O)2NHC(O)R15、-C(O)NHS(O)2R15、C(O)NHOH、C(O)NHCN、-C(O)R15、5至14員雜芳基或3至15員雜環基，其中該雜芳基或該雜環基可視情況經一至四個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、=O、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二(C1-4烷基)胺基、胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-4烷基)胺甲醯基、C1-4烷基醯胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基磺醯胺基、胺磺醯基、N-C1-4烷基胺磺醯基及N,N-(C1-4二烷基)-胺磺醯基；R7在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、側氧基、硝基、氰基、羧基、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、C3-8環烷基、C3-8鹵環烷基、C1-8烷氧基、C1-8鹵烷氧基、C3-8環烷氧基、C3-8鹵環烷氧基、C1-8烷醯基、胺基、N-(C1-8烷基)胺基、N,N-二(C1-8烷基)胺基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷醯氧基、胺甲醯基、N-(C1-8烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺甲醯基、C1-8烷基醯胺基、巰基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺醯基、胺磺醯基、N-(C1-8烷基)胺磺醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺磺醯基及C1-8烷基磺醯胺基；R8在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、硝基、氰基、羧基、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、C3-8環烷基、C3-8鹵環烷基、C1-8烷氧基、C1-8鹵烷氧基、C3-8環烷 氧基、C3-8鹵環烷氧基、C1-8烷醯基、胺基、N-(C1-8烷基)胺基、N,N-二(C1-8烷基)胺基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷醯氧基、胺甲醯基、N-(C1-8烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺甲醯基、C1-8烷基醯胺基、巰基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺醯基、胺磺醯基、N-(C1-8烷基)胺磺醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺磺醯基及C1-8烷基磺醯胺基；R9在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、氰基、羥基、羧基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8鹵烷基、C1-8鹵烷氧基、C3-8環烷基、C3-8鹵環烷基、C3-8環烷氧基、C3-8鹵環烷氧基、C1-8烷醯基、胺基、N-(C1-8烷基)胺基、N,N-二(C1-8烷基)胺基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷醯氧基、胺甲醯基、N-(C1-8烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺甲醯基、C1-8烷基醯胺基、巰基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺醯基、胺磺醯基、N-(C1-8烷基)胺磺醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺磺醯基、C1-8烷基磺醯胺基、C6-10芳基、C1-8烷氧基-C1-6烷基及三(C1-8烷基)矽烷基；R10及R11在每次出現時獨立地為氫、鹵基、羥基、羧基、C1-4烷基或C1-4鹵烷基；R15在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、C6-10芳基、5至14員雜芳基及3至15員雜環基；其中該雜芳基或該雜環基包含1至10個獨立地選自O、N或S之雜原子；且其中R15可視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、 硝基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二(C1-4烷基)胺基、羧基、胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-4烷基)胺甲醯基、C1-4烷基醯胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基磺醯胺基、胺磺醯基、N-(C1-4烷基)胺磺醯基及N,N-(C1-4二烷基)-胺磺醯基；R16為C1-8烷氧基或R15；或兩個R16與其所連接之氮原子一起形成5至14員雜芳基或3至15員雜環基，其中該雜芳基或該雜環基包含1至10個獨立地選自O、N或S之雜原子；且其中該雜芳基或該雜環基可視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二(C1-4烷基)胺基、羧基、胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-4烷基)胺甲醯基、C1-4烷基醯胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基磺醯胺基、胺磺醯基、N-C1-4烷基胺磺醯基及N,N-(C1-4二烷基)-胺磺醯基；h為0、1或2；n在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4；m在每次出現時獨立地為0或1至6之整數；p為0、1、2或3；q為1、2、3或4；r為1、2或3；且t為0或1，其限制條件為該化合物不為2-(4-氟苯基)-1-(3-(喹啉-2-基)-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮。
在一些實施方案中，慢性疼痛可為發炎性疼痛或神經病變性疼痛。
其他特徵或優點將自若干實施方案之以下詳細描述顯而易知，且亦自隨附申請專利範圍顯而易知。
如本說明書中所用，以下詞語、片語及符號一般欲具有如下文所闡述之含義，除非在某種程度上其所使用之情形另有指示。
如本文所用之術語「烷基」係指完全飽和分支或未分支烴部分。在一些實施方案中，烷基包含1至20個碳原子，諸如1至16個碳原子、1至10個碳原子、1至6個碳原子或1至4個碳原子。烷基之代表性實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基或正癸基。
如本文所用之術語「伸烷基」係指二價烷基。伸烷基之實例包括亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸正丁基及其類似基團。伸烷基經單鍵連接於分子之其餘部分且經單鍵連接於基團。伸烷基與分子之其餘部分及與基團之連接點可為碳鏈內之一個碳或任何兩個碳。
如本文所用之術語「鹵烷基」係指經一或多個如本文所定義之鹵基取代之如本文所定義之烷基。在一些實施方案中，鹵烷基可為單鹵烷基、二鹵烷基或多鹵烷基，包括全鹵烷基。單鹵烷基可具有一個碘、溴、氯或 氟取代基。二鹵烷基及多鹵烷基可經兩個或兩個以上相同鹵原子或不同鹵基之組合取代。鹵烷基之非限制性實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。全鹵烷基係指所有氫原子經鹵原子置換之烷基。在一些實施方案中，鹵烷基為三氟甲基或二氟甲基。
如本文所用之術語「鹵素」或「鹵基」可為氟、氯、溴或碘。
「烯基」係指可為直鏈或分支鏈且具有至少一個碳碳雙鍵之不飽和烴基。具有2-8個碳原子之烯基可為較佳的。烯基可含有1、2或3個碳碳雙鍵，或更多個碳碳雙鍵。烯基之實例包括乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁-2-烯基、正己-3-烯基及其類似基團。
「炔基」係指可為直鏈或分支鏈且具有至少一個碳碳參鍵之不飽和烴基。具有2-8個碳原子之炔基可為較佳的。炔基可含有1、2或3個碳碳參鍵，或更多個碳碳參鍵。炔基之實例包括乙炔基、正丙炔基、正丁-2-炔基、正己-3-炔基及其類似基團。
如本文所用之術語「烷氧基」係指烷基-O-，其中烷基定義於上文中。烷氧基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基、環丙氧基、環己氧基及其類似基團。或者，烷氧基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基、 乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧基及己氧基及其類似基團。在一些實施方案中，烷氧基具有約1-6個碳原子，諸如約1-4個碳原子。
如本文所用之術語「鹵烷氧基」係指鹵烷基-O-，其中鹵烷基定義於上文中。鹵烷氧基之代表性實例為三氟甲氧基、二氟甲氧基及1,2-二氯乙氧基。在一些實施方案中，鹵烷氧基具有約1-6個碳原子，諸如約1-4個碳原子。
如本文所用之術語「烷硫基」係指烷基-S-，其中烷基定義於上文中。
如本文所用之術語「碳環基」係指具有3-14個碳原子，諸如3-9個，例如3-8個碳原子之飽和或部分不飽和(但非芳族)單環、雙環或三環烴基。碳環基包括稠合或橋連環系統。術語「碳環基」涵蓋環烷基。術語「環烷基」係指具有3-12個碳原子，諸如3-9個，例如3-8個碳原子之完全飽和單環、雙環或三環烴基。例示性單環碳環基包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基或環己烯基。例示性雙環碳環基包括冰片基、十氫萘基、雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚基或雙環[2.2.2]辛基。例示性三環碳環基包括金剛烷基。
如本文所用之術語「鹵環烷基」係指經一或多個如本文所定義之鹵基取代之如本文所定義之環烷基。在一些實施方案中，鹵環烷基可為單鹵環烷基、二鹵 環烷基或多鹵環烷基，包括全鹵環烷基。單鹵環烷基可具有一個碘、溴、氯或氟取代基。二鹵環烷基及多鹵環烷基可經兩個或兩個以上相同鹵原子或不同鹵基之組合取代。
如本文所用之術語「環烷氧基」係指環烷基-O-，其中環烷基定義於上文中。
如本文所用之術語「鹵環烷氧基」係指鹵環烷基-O-，其中鹵環烷基定義於上文中。
如本文所用之術語「芳基」係指在環部分中具有6至14個碳原子之單環、雙環或三環芳族烴基。在一些實施方案中，術語芳基係指具有6至10個碳原子之單環及雙環芳族烴基。芳基之代表性實例包括苯基、萘基、茀基及蒽基。
術語「芳基」亦係指其中至少一個環為芳族且稠合於一或兩個非芳族烴環之雙環或三環基團。非限制性實例包括四氫萘、二氫萘基及二氫茚基。
如本文所用之術語「雜環基」係指具有3至15個環成員之飽和或不飽和非芳族單環、雙環或三環系統，其中至少一個環成員為雜原子，且至多10個環成員可為雜原子，其中該等雜原子獨立地選自O、S及N，且其中N及S可視情況經氧化成各種氧化態。在一些實施方案中，雜環基為3-8員單環。在一些實施方案中，雜環基為6-12員雙環。在一些實施方案中，雜環基為10-15員三環系統。雜環基可在雜原子或碳原子處連接。雜環基包括稠合或橋連或螺式環系統。術語「雜環基」涵蓋雜環烷基。 術語「雜環烷基」係指含有3-15個環成員之完全飽和單環、雙環或三環雜環基，其中至少一個環成員為雜原子，且至多10個環成員可為雜原子，其中該等雜原子獨立地選自O、S及N，且其中N及S可視情況經氧化成各種氧化態。雜環基之實例包括二氫呋喃基、[1,3]二氧五環烷、1,4-二噁烷、1,4-二噻烷、1,3-二氧五環烷、咪唑啶基、咪唑啉基、二氫哌喃、氧硫環戊烷、二硫環戊烷、I,3-二噁烷、1,3-二噻烷基、氧硫雜環己烷基、硫代嗎啉基、環氧乙烷基、氮丙啶基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、氮呯基、氧呯基、氧氮呯基及二氮呯基。雜環基之其他實例包括氮雜環庚烷基、氮雜環丁烷基、1,4-二氮雜環庚烷基、4,5-二氫噻唑基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌啶基、哌啶-2-酮、哌嗪基、哌嗪-2-酮、吡咯啶基、四氫-2H-哌喃基、1,2,3,6-四氫吡啶基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、六氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪基、八氫吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪基、八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基、八氫吡咯并[2,3-b]吡咯基、八氫吡咯并[3,4-b]吡咯基、八氫吡咯并[3,2-b]吡咯基、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基、9-氮雜雙環[3.3.1]壬基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基、2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛基、3,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛基、3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬基、2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷、5,8-二氮雜螺[3.5]壬烷、4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷及6,9-二氮雜螺[4.5]癸烷。
如本文所用之術語「雜芳基」係指具有1至10個獨立地選自N、O或S之雜原子的5-14員單環、雙環或三環系統，其中N及S可視情況經氧化成各種氧化態，且其中環系統中之至少一個環為芳族。在一個實施方案中，雜芳基為單環且具有5或6個環成員。單環雜芳基之實例包括吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、***基、噁二唑基、噻二唑基及四唑基。單環雜芳基之實例進一步包括咪唑基、噁二唑基、吡啶基(pyridinyl/pyridyl)、吡唑基、噻唑基及四唑基。在另一實施方案中，雜芳基為雙環且具有8至10個環成員。雙環雜芳基之實例包括吲哚基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、吲哚啉基、異吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、5,6,7,8-四氫喹啉及6,7-二氫-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶。
如本文所用之術語「胺基」係指具有式NH2之基團。術語N-(烷基)胺基為一個氫原子經烷基置換之胺基。術語N,N-(二烷基)胺基為各氫原子經可相同或不同之烷基置換之胺基。
如本文所用之術語「烷醯基」係指烷基-C(=O)-，其中烷基定義於上文中。
如本文所用之術語「烷氧基羰基」係指烷基-O-C(=O)-，其中烷基定義於上文中。
如本文所用之術語「烷醯氧基」係指烷基-C(=O)-O-，其中烷基定義於上文中。
如本文所用之術語「烷基醯胺基」係指烷基-C(=O)-NH-，其中烷基定義於上文中。
如本文所用之術語「胺甲醯基」係指-C(=O)-NH2。術語N-烷基胺甲醯基係指一個氫原子經烷基置換之胺甲醯基。術語N,N-二烷基胺甲醯基係指各氫原子經可相同或不同之烷基置換之胺甲醯基。
如本文所用之術語「羧基(carboxy/carboxyl)」係指-C(=O)-OH。
如本文所用之術語「橋連環系統」為具有碳環基或雜環基環之環系統，其中環之兩個非相鄰原子由一或多個(諸如一至三個)原子連接(橋連)。橋連環系統在環系統內可具有一個以上橋(例如金剛烷基)。橋連環系統可具有6-10個環成員，諸如7-10個環成員。橋連環系統之實例包括金剛烷基、9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、雙環[2.2.2]辛基、3-氮雜雙環[3.1.1]庚基、雙環[2.2.1]庚基、(1R,5S)-雙環[3.2.1]辛基、3-氮雜雙環[3.3.1]壬基及雙環[2.2.1]庚基。在一些實施方案中，橋連環系統選自9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基及雙環[2.2.2]辛基。在一些實施方案中，橋連環系統選自9-氮雜雙環[3.3.1]壬基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基、2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛基、3,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛基及3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬基。
如本文所用之術語「螺式環系統」為具有 碳環基或雜環基之環系統，其中環經僅一個原子連接。環可本質上不同或為相同的。螺式環系統可具有6-12個環成員，諸如8-10個環成員。螺式環系統之實例包括2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷、5,8-二氮雜螺[3.5]壬烷、4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷及6,9-二氮雜螺[4.5]癸烷。
基團中碳原子之數目在本文中由首碼「Cx-xx」指定，其中x及xx為整數。舉例而言，「C1-4烷基」為具有1至4個碳原子之烷基；C1-6烷氧基為具有1至6個碳原子之烷氧基；C6-10芳基為具有6至10個碳原子之芳基；C1-4鹵烷基為具有1至4個碳原子之鹵烷基；且N,N-二C1-6烷基胺基為氮經兩個烷基取代之N,N-二烷基胺基，各烷基獨立地具有1至6個碳原子。
所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在分子中可含有一或多個不對稱中心。根據本發明，未指定立體化學之任何結構應理解為包涵呈純或實質上純形式之所有各種光學異構物(例如非對映異構物及對映異構物)，以及其混合物(諸如外消旋混合物或對映異構增濃混合物)。在此項技術中熟知如何製備該等光學活性形式(例如藉由再結晶技術解析外消旋形式、自光學活性起始物質合成、藉由對掌性合成，或使用對掌性固定相進行層析分離)。所揭示之化合物可以互變異構形式存在且涵蓋混合物及單獨的個別互變異構物。另外，一些化合物可展現多形現象。
為清楚起見，本發明之化合物包括存在於 式(I)及本文所揭示之實例或實施方案中之任一者中之原子的所有同位素。舉例而言，H(或氫)表示氫之任何同位素形式，包括1H、2H(D)及3H(T)；C表示碳之任何同位素形式，包括12C、13C及14C；O表示氧之任何同位素形式，包括16O、17O及18O；N表示氮之任何同位素形式，包括13N、14N及15N；P表示磷之任何同位素形式，包括31P及32P；S表示硫之任何同位素形式，包括32S及35S；F表示氟之任何同位素形式，包括19F及18F；Cl表示氯之任何同位素形式，包括35Cl、37Cl及36Cl；及其類似情況。在一較佳實施方案中，由式(I)表示之化合物在其中包含呈天然存在之豐度的原子同位素。然而，在某些情況下，需要以通常將以較小豐度存在之特定同位素增濃一或多個原子。舉例而言，1H通常將以大於99.98%之豐度存在；然而，本發明之化合物可在一或多個存在H之位置中以2H或3H增濃。在式(I)化合物之特定實施方案中，當例如氫以氘同位素增濃時，符號「D」可用於表示氘增濃。在一個實施方案中，當本發明之化合物以放射性同位素，例如3H及14C增濃時，其可適用於藥物及/或基質組織分佈分析。應瞭解，本發明涵蓋調節ATX或S1P受體活性之所有該等同位素形式。
提供由式(I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：L為-C(O)-、-O-C(O)-、-NR6-C(O)-或-S(O)2-；L2為一鍵、-O-或-NR-；其限制條件為當R2為結構(iv)時，L2不為-O-；R在每次出現時獨立地為氫或C1-4烷基；R1為C1-8伸烷基；R2選自由以下組成之群： R3為氫、-CN、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、 -(CR10R11)m-N(R16)2、-(CR10R11)m-OR15、-(CR10R11)m-C(O)OR15、-(CR10R11)m-C(O)N(R16)2、-(CR10R11)m-S(O)2N(R16)2、-(CR10R11)m-S(O)2NHS(O)2R15、-C(O)N(R15)-S(O)2R15、-S(O)2OR15、-C(O)NHC(O)R15、-Si(O)OH、-B(OH)2、-N(R15)S(O)2R15、-O-P(O)(OR15)2、-P(O)(OR15)2、-S(O)2NHC(O)R15、-C(O)NHS(O)2R15、-C(O)NHOH、-C(O)NHCN、5至14員雜芳基、3至15員雜環基或-L1-R4；其中該雜芳基及該雜環基視情況經一至四個R5取代；其限制條件為當R2為結構(ii)、(iii)、(iv)或(xi)時，R3不為氫；且其限制條件為當R2為結構(iv)時，R3不為吡咯啶基、哌啶基、N-甲基吡咯啶基、N-乙醯基-吡咯啶基、N-甲基哌啶基或N-乙醯基-哌啶基；L1為C1-8伸烷基、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR-、-S(O)2NR-或-C(O)NR-S(O)2-；R4為C1-8烷基、C3-8環烷基或3至15員雜環基，其中R4可視情況經一至四個R5取代；R5為鹵基、氰基、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、C3-8環烷基、-(CR10R11)m-N(R16)2、-(CR10R11)m-OR15、-(CR10R11)m-C(O)OR15、-C(O)N(R16)2、-C(O)N(R15)-S(O)2R15、-S(O)2OR15、-C(O)NHC(O)R15、-Si(O)OH、-B(OH)2、-N(R15)S(O)2R15、-S(O)2N(R15)2、OP(O)(OR15)2、-P(O)(OR15)2、-S(O)2NHC(O)R15、-C(O)NHS(O)2R15、C(O)NHOH、C(O)NHCN、-C(O)R15、5至14員雜芳基或3至15員雜環基，其中該雜芳基或該雜環基可視情況經一至四個獨立地 選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、=O、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二(C1-4烷基)胺基、胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-4烷基)胺甲醯基、C1-4烷基醯胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基磺醯胺基、胺磺醯基、N-C1-4烷基胺磺醯基及N,N-(C1-4二烷基)-胺磺醯基；R6為氫或C1-8烷基；R7在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、側氧基、硝基、氰基、羧基、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、C3-8環烷基、C3-8鹵環烷基、C1-8烷氧基、C1-8鹵烷氧基、C3-8環烷氧基、C3-8鹵環烷氧基、C1-8烷醯基、胺基、N-(C1-8烷基)胺基、N,N-二(C1-8烷基)胺基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷醯氧基、胺甲醯基、N-(C1-8烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺甲醯基、C1-8烷基醯胺基、巰基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺醯基、胺磺醯基、N-(C1-8烷基)胺磺醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺磺醯基及C1-8烷基磺醯胺基；R8在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、硝基、氰基、羧基、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、C3-8環烷基、C3-8鹵環烷基、C1-8烷氧基、C1-8鹵烷氧基、C3-8環烷氧基、C3-8鹵環烷氧基、C1-8烷醯基、胺基、N-(C1-8烷基)胺基、N,N-二(C1-8烷基)胺基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷醯氧基、胺甲醯基、N-(C1-8烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺甲醯基、C1-8烷基醯胺基、巰基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺醯基、胺磺醯基、N-(C1-8烷基)胺磺醯基、N,N-二(C1-8烷 基)胺磺醯基及C1-8烷基磺醯胺基；R9在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、氰基、羥基、羧基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8鹵烷基、C1-8鹵烷氧基、C3-8環烷基、C3-8鹵環烷基、C3-8環烷氧基、C3-8鹵環烷氧基、C1-8烷醯基、胺基、N-(C1-8烷基)胺基、N,N-二(C1-8烷基)胺基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷醯氧基、胺甲醯基、N-(C1-8烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺甲醯基、C1-8烷基醯胺基、巰基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺醯基、胺磺醯基、N-(C1-8烷基)胺磺醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺磺醯基、C1-8烷基磺醯胺基、C6-10芳基、C1-8烷氧基-C1-6烷基及三(C1-8烷基)矽烷基；R9a為氫或R9；或R9a及R6與間插原子一起形成視情況經一至三個R9取代之3至8員雜環基；R10及R11在每次出現時獨立地為氫、鹵基、羥基、羧基、C1-4烷基或C1-4鹵烷基；R15在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、C6-10芳基、5至14員雜芳基及3至15員雜環基；其中該雜芳基或該雜環基包含1至10個獨立地選自O、N或S之雜原子；且其中R15可視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二(C1-4烷基)胺基、羧基、胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-4烷基)胺甲醯基、C1-4烷基醯胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷 基磺醯胺基、胺磺醯基、N-(C1-4烷基)胺磺醯基及N,N-(C1-4二烷基)-胺磺醯基；R16為C1-8烷氧基或R15；或兩個R16與其所連接之氮原子一起形成5至14員雜芳基或3至15員雜環基，其中該雜芳基或該雜環基包含1至10個獨立地選自O、N或S之雜原子；且其中該雜芳基或該雜環基可視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二(C1-4烷基)胺基、羧基、胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-4烷基)胺甲醯基、C1-4烷基醯胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基磺醯胺基、胺磺醯基、N-C1-4烷基胺磺醯基及N,N-(C1-4二烷基)-胺磺醯基；h為0、1或2；n在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4；m在每次出現時獨立地為0或1至6之整數；p為0、1、2或3；q為1、2、3或4；r為1、2或3；且t為0或1，其限制條件為該化合物不為：3-(5-(2-(4-異丙基苯基)乙醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)丙酸；2-(2,3-二氟苯基)-1-(2-((二甲基胺基)甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)乙酮；3-(5-((2-氟苯乙基)胺甲醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并 [1,5-a]吡嗪-2-基)丙酸；3-(5-((4-甲基苯甲基)胺甲醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)丙酸；3-(5-(2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)丙酸；N-(3-氟苯甲基)-2-(吡咯啶-1-羰基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲醯胺；1-(2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)-3-(對甲苯基)丙-1-酮；5-((3-氟苯甲基)胺甲醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯；5-((4-氟苯乙基)胺甲醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯；3-(5-(2-(3-(甲硫基)苯基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)丙酸；3-(5-(2-(4-氯苯基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)丙酸；3-(5-(2-(2,3-二氟苯基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)丙酸；1-(2-(吡啶-4-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酮；1-(2-(噻吩-2-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酮；1-(2-(噻吩-2-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮 呯-5(6H)-基)-2-(2-氟苯基)乙酮；N-(3-氟苯甲基)-2-(吡咯啶-1-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲醯胺；5-(2-(3,4-二氟苯基)乙醯基)-N-(2-羥乙基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺；3-(5-(2-(2-甲氧基苯基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)丙酸；3-(5-(2-(4-乙氧基苯基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)丙酸；1-(2-((1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酮；3-(5-(2-(2-甲氧基苯基)乙醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)丙酸；3-(2-甲氧基苯基)-1-(2-(噻吩-2-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-基)丙-1-酮；2-(2-甲氧基苯基)-1-(2-(噻吩-2-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-基)乙酮；2-(4-乙氧基苯基)-1-(2-(噻吩-2-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-基)乙酮；5-(3-(3-甲氧基苯基)丙醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯；N2-環丙基-N5-(3-甲氧基苯甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2,5(4H)-二甲醯胺；5-((1-(3-甲氧基苯基)乙基)胺甲醯基)-5,6,7,8-四氫-4H- 吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；4-(4-氯苯基)-1-(6,7-二氫-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-8(9H)-基)丁-1-酮；N-(2-氟苯乙基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-8(9H)-甲醯胺；1-(6,7-二氫-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-8(9H)-基)-2-(4-乙氧基苯基)乙酮；1-(6,7-二氫-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-8(9H)-基)-2-(鄰甲苯基)乙酮；N-(4-氯苯甲基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-8(9H)-甲醯胺；1-乙基-6-甲基-N-(4-甲基苯甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺；N-(4-氟苯甲基)-6-甲基-1-丙基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺；1-乙基-N-(4-氟苯甲基)-6-甲基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺；1-乙基-N-(3-甲氧基苯甲基)-6-甲基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺；2-(2-胺基苯基)-1-(1,6-二甲基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)乙酮；2-(4-胺基苯基)-1-(1,6-二甲基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)乙酮；N-(3-甲氧基苯甲基)-6-甲基-1-丙基-3,4-二氫吡咯并 [1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺；1-異丙基-6-甲基-N-(4-甲基苯甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺；1-異丙基-N-(3-甲氧基苯甲基)-6-甲基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺；6-甲基-N-(4-甲基苯甲基)-1-丙基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺；5-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)羰基)-2-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4-甲酸；2-(3-溴苯基)-2-甲基-1-(2-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)丙-1-酮；1-(5,6-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酮；2-(4-氟苯基)-1-(3-(喹啉-2-基)-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮；2-(對甲苯基)-1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮；3-(間甲苯基)-1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)丙-1-酮；3-(對甲苯基)-1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)丙-1-酮；2-(2-氯-6-氟苯基)-1-(3-異丙基-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮；4-(3-側氧基-3-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]***并 [4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)丙基)苯甲腈；2-(2-氟苯基)-1-(3-異丙基-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-甲基丙-1-酮；3-(2-甲氧基苯基)-1-(3-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)丙-1-酮；2-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(3-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮；2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-(3-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮；2-(2-氯-4-甲氧基苯基)-1-(3-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮；3-(4-甲氧基苯基)-1-(3-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)丙-1-酮；3-(3-甲氧基苯基)-1-(3-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)丙-1-酮；2-(2-氟苯基)-1-(3-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮；2-(2-氯-6-氟苯基)-1-(3-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮；1-(3-乙基-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-(2-氟苯基)-2-甲基丙-1-酮；3-(3-氯-4-甲基苯基)-1-(3-異丙基-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)丙-1-酮；3-(2,5-二甲氧基苯基)-1-(3-乙基-5,6-二氫-[1,2,4]*** 并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)丙-1-酮；3-(3-氯-4-甲基苯基)-1-(3-乙基-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)丙-1-酮；1-(3-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-5-(對甲苯基)戊-1-酮；2-(2-氯-6-氟苯基)-1-(3-乙基-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮；3-(2-乙氧基苯基)-1-(3-乙基-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)丙-1-酮；3-(2-甲氧基苯基)-1-(3-(四氫呋喃-2-基)-8,9-二氫-5H-[1,2,4]***并[4,3-d][1,4]二氮呯-7(6H)-基)丙-1-酮；2-(3,4-二氯苯基)-1-(3-(四氫呋喃-2-基)-8,9-二氫-5H-[1,2,4]***并[4,3-d][1,4]二氮呯-7(6H)-基)乙酮；2-([1,1'-聯苯]-4-基)-1-(3-異丙基-8,9-二氫-5H-[1,2,4]***并[4,3-d][1,4]二氮呯-7(6H)-基)乙酮；2-(2-氯-6-氟苯基)-1-(3-甲基-8,9-二氫-5H-[1,2,4]***并[4,3-d][1,4]二氮呯-7(6H)-基)乙酮；2-(3-氟苯基)-1-(3-甲基-8,9-二氫-5H-[1,2,4]***并[4,3-d][1,4]二氮呯-7(6H)-基)乙酮；1-(3-異丙基-8,9-二氫-5H-[1,2,4]***并[4,3-d][1,4]二氮呯-7(6H)-基)-2-(4-(甲硫基)苯基)乙酮；2-(2-氯-6-氟苯基)-1-(3-(羥甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮；2-(2-氯苯基)-1-(3-(羥甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]***并 [4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮；5-(4-溴苯基)-1-(1-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)戊-1-酮；3-(4-乙氧基苯基)-1-(1-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)丙-1-酮；2-(2-乙氧基苯氧基)-1-(1-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮；1-(5,6-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-(3-氟苯氧基)乙酮；3-(5-(2-(3,4-二甲基苯氧基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)丙酸；3-(5-(2-(2,3-二甲基苯氧基)乙醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)丙酸；3-(5-(2-(2,3-二甲基苯氧基)乙醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)丙酸；2-(4-乙基苯氧基)-1-(2-(吡咯啶-1-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-基)乙酮；1-(2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)-2-(間甲苯氧基)乙酮；5-(2-(3,4-二甲基苯氧基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸甲酯；5-(2-((3-甲氧基苯基)胺基)丁醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲腈；5-(2-(2-(第二丁基)苯氧基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡 唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲腈；1-(2,3-二甲基-6,7-二氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(4-氟苯基)乙酮；2-(2-氯-6-氟苯基)-1-(2,3-二甲基-6,7-二氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮；3-乙基-5-(2-(4-甲氧基苯基)乙醯基)-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸甲酯；3-乙基-5-(2-(4-甲氧基苯基)乙醯基)-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸甲酯；3-(5-(2-(3-羥苯基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)丙酸；3-(5-(3-(4-羥苯基)丙醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)丙酸；3-(5-(2-(3-氯-4-羥苯基)乙醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)丙酸；3-(5-(2-(3-氯-4-羥苯基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)丙酸；5-(2-(3-氯-4-羥苯基)乙醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯；5-(2-(2-羥苯基)乙醯基)-N-苯基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醯胺；2-(2-羥苯基)-1-(2-(吡咯啶-1-羰基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)乙酮；7-(3-(2-羥苯基)丙醯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡 嗪-2-甲醯胺；2-(3-氯-4-羥苯基)-1-(6,7-二氫-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-8(9H)-基)乙酮；1-(5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-(2-羥基苯氧基)乙酮；或1-(5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)-3-(2-羥苯基)丙-1-酮。
在一些實施方案中，R2選自由以下組成之群：
在一些實施方案中，p為0、1或2。
在一些實施方案中，p為1，且r為1或2。在一些實施方案中，p為2，且r為1。
在一些實施方案中，n為1，且R7為C1-8烷基。在一些實施方案中，n為0。
在一些實施方案中，t為1，且R8為鹵基。在一些實施方案中，t為0。
在一些實施方案中，L2為一鍵。
在一些實施方案中，當L2為O或NR時， R1為C2-8伸烷基。
在一些實施方案中，R6為氫。
在一些實施方案中，R9a為氫。
在一些實施方案中，式(I)化合物由式(II)表示：
在一些實施方案中，L為-C(O)-、-O-C(O)-或-NR-C(O)-。
在一些實施方案中，L為-O-C(O)-。
提供由式(III)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1為C1-8伸烷基；R3為氫、-CN、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、-(CR10R11)m-N(R16)2、-(CR10R11)m-OR15、-(CR10R11)m-C(O)OR15、-(CR10R11)m-C(O)N(R16)2、-(CR10R11)m-S(O)2N(R16)2、 -(CR10R11)m-S(O)2NHS(O)2R15、-C(O)N(R15)-S(O)2R15、-S(O)2OR15、-C(O)NHC(O)R15、-Si(O)OH、-B(OH)2、-N(R15)S(O)2R15、-O-P(O)(OR15)2、-P(O)(OR15)2、-S(O)2NHC(O)R15、-C(O)NHS(O)2R15、-C(O)NHOH、-C(O)NHCN、5至14員雜芳基、3至15員雜環基或-L1-R4；其中該雜芳基及該雜環基視情況經一至四個R5取代；L1為C1-8伸烷基、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR-、-S(O)2NR-或-C(O)NR-S(O)2-；R在每次出現時獨立地為氫或C1-4烷基；R4為C1-8烷基、C3-8環烷基或3至15員雜環基，其中R4可視情況經一至四個R5取代；R5為鹵基、氰基、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、C3-8環烷基、-(CR10R11)m-N(R16)2、-(CR10R11)m-OR15、-(CR10R11)m-C(O)OR15、-C(O)N(R16)2、-C(O)N(R15)-S(O)2R15、-S(O)2OR15、-C(O)NHC(O)R15、-Si(O)OH、-B(OH)2、-N(R15)S(O)2R15、-S(O)2N(R15)2、OP(O)(OR15)2、-P(O)(OR15)2、-S(O)2NHC(O)R15、-C(O)NHS(O)2R15、C(O)NHOH、C(O)NHCN、-C(O)R15、5至14員雜芳基或3至15員雜環基，其中該雜芳基或該雜環基可視情況經一至四個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、=O、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二(C1-4烷基)胺基、胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-4烷基)胺甲醯基、C1-4烷基醯胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基磺醯胺基、胺磺醯基、N-C1-4 烷基胺磺醯基及N,N-(C1-4二烷基)-胺磺醯基；R9在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、氰基、羥基、羧基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8鹵烷基、C1-8鹵烷氧基、C3-8環烷基、C3-8鹵環烷基、C3-8環烷氧基、C3-8鹵環烷氧基、C1-8烷醯基、胺基、N-(C1-8烷基)胺基、N,N-二(C1-8烷基)胺基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷醯氧基、胺甲醯基、N-(C1-8烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺甲醯基、C1-8烷基醯胺基、巰基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺醯基、胺磺醯基、N-(C1-8烷基)胺磺醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺磺醯基、C1-8烷基磺醯胺基、C6-10芳基、C1-8烷氧基-C1-6烷基及三(C1-8烷基)矽烷基；R10及R11在每次出現時獨立地為氫、鹵基、羥基、羧基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基；R15在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、C6-10芳基、5至14員雜芳基及3至15員雜環基；其中該雜芳基或該雜環基包含1至10個獨立地選自O、N或S之雜原子；且其中R15可視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二(C1-4烷基)胺基、羧基、胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-4烷基)胺甲醯基、C1-4烷基醯胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基磺醯胺基、胺磺醯基、N-(C1-4烷基)胺磺醯基及N,N-(C1-4二烷基)-胺磺醯基； R16為C1-8烷氧基或R15；或兩個R16與其所連接之氮原子一起形成5至14員雜芳基或3至15員雜環基，其中該雜芳基或該雜環基包含1至10個獨立地選自O、N或S之雜原子；且其中該雜芳基或該雜環基可視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二(C1-4烷基)胺基、羧基、胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-4烷基)胺甲醯基、C1-4烷基醯胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基磺醯胺基、胺磺醯基、N-C1-4烷基胺磺醯基及N,N-(C1-4二烷基)-胺磺醯基；m在每次出現時獨立地為0或1至6之整數；且q為1、2、3或4。
在一些實施方案中，R3為氫、-CN、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、-(CR10R11)m-N(R16)2、-(CR10R11)m-OR15、-(CR10R11)m-C(O)OR15、-(CR10R11)m-C(O)N(R16)2、5至14員雜芳基或-L1-R4；其中該雜芳基及該雜環基視情況經一至四個R5取代。
在一些實施方案中，R16在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-8烷基、C3-8環烷基，或兩個R16與其所連接之氮原子一起形成5至14員雜芳基或3至15員雜環基，其中該雜芳基或該雜環基包含1至10個獨立地選自O、N或S之雜原子；且其中該雜芳基或該雜環基可視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羥 基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二(C1-4烷基)胺基、羧基、胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-4烷基)胺甲醯基、C1-4烷基醯胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基磺醯胺基、胺磺醯基、N-C1-4烷基胺磺醯基及N,N-(C1-4二烷基)-胺磺醯基。
在一些實施方案中，R15為H或C1-8烷基。
在一些實施方案中，m為0。
在一些實施方案中，R3為-C(O)OH。
在一些實施方案中，q為1或2。
在一些實施方案中，R9在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C1-8烷基、C1-8鹵烷基及C6-10芳基。
在一些實施方案中，R9在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氟、氯、溴、甲基、三氟甲基及苯基。
在一些實施方案中，R1為亞甲基或伸乙基。
在一些實施方案中，R1為亞甲基。
在一些實施方案中，提供選自由以下組成之群的化合物：7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2,5(6H)-二甲酸5-(3,5-二氯苯甲基)酯2-乙酯；7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2,5(6H)-二甲酸5-(3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)酯2-乙酯；5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-2,7(8H)-二甲酸7-(3,5-雙 (三氟甲基)苯甲基)酯2-乙酯；6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2,5(4H)-二甲酸5-(3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)酯2-乙酯；8,9-二氫-5H-咪唑并[1,2-d][1,4]二氮呯-3,7(6H)-二甲酸7-(3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)酯3-甲酯；7,8-二氫-4H-[1,2,3]***并[1,5-a][1,4]二氮呯-3,5(6H)-二甲酸5-(3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)酯3-乙酯；5-(((3,5-二氯苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；5-(((3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；7-(((3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸；7-(((3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[1,2-d][1,4]二氮呯-3-甲酸；5-(((3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-[1,2,3]***并[1,5-a][1,4]二氮呯-3-甲酸；2-(9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯；2-(異丙基胺甲醯基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯；2-(第三丁基胺甲醯基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯；2-(環丁基胺甲醯基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4] 二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯；2-(環戊基胺甲醯基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯；2-(環己基胺甲醯基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯；2-(吡咯啶-1-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯；2-(哌啶-1-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯；2-(4-氟哌啶-1-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯；2-(4-甲基哌啶-1-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯；2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯；2-(嗎啉-4-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯；2-(哌嗪-1-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯；2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯；2-(4-胺基哌啶-1-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯；2-(甲基胺甲醯基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二 氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯；2-(二甲基胺甲醯基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯；2-(乙基胺甲醯基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯；2-(嗎啉-4-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯；2-(4-羥基哌啶-1-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯；2-(4-氟哌啶-1-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯；2-(哌嗪-1-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯；9-(5-((3,5-二氯苯甲基)胺甲醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-(5-((3-氯苯甲基)胺甲醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-(5-((3-(三氟甲基)苯甲基)胺甲醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-(5-((4-氯苯甲基)胺甲醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-(5-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺甲醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-(5-((3-氯-5-氟苯甲基)胺甲醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并 [1,5-a]吡嗪-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-(5-((3,5-二氟苯甲基)胺甲醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-(5-(((3,5-二氯苯甲基)氧基)羰基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-(5-(((3-氯苯甲基)氧基)羰基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-(5-(((3-(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-(5-(((4-氯苯甲基)氧基)羰基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-(5-(((4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-(5-(((3-氯-5-氟苯甲基)氧基)羰基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-(5-(((3,5-二氟苯甲基)氧基)羰基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-(5-(((3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-(5-((3,5-二氯苯甲基)胺甲醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-(5-(3-氯苯甲基胺甲醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-(5-(3-(三氟甲基)苯甲基胺甲醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-(5-(4-氯苯甲基胺甲醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-(5-(4-(三氟甲基)苯甲基胺甲醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-(5-(3-氯-5-氟苯甲基胺甲醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-(5-(3,5-二氟苯甲基胺甲醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-(5-((3,5-二氯苯甲氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-(5-((3-氯苯甲氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-(5-((3-(三氟甲基)苯甲氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H- 吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-(5-((4-氯苯甲氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-(5-((4-(三氟甲基)苯甲氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-(5-((3-氯-5-氟苯甲氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-(5-((3,5-三氟苯甲氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-(5-((3,5-雙(三氟甲基)苯甲氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；5-(((3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；5-(((3-氯-5-(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；5-(((4-氟-3-(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；5-(((3-(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H- 吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；5-(((3-氯-5-氟苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；5-(((3,5-二氟苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；5-(((3,4,5-三氟苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；5-(((3-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；5-(((2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；5-(((4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；5-((3,5-二氯苯乙氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；5-(((3-溴-5-氟苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；5-(((3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；5-((3,5-二氯苯甲基)胺甲醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；5-(7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；5-(7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-5,6,7,8- 四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；5-(5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；5-(5-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；5-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)丙醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；5-(3-(3,5-二氯苯基)丙醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；3-(5-(((3,5-二氯苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺基)丙酸；(順)-4-(5-(((3,5-二氯苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺基)環己烷甲酸；(反)-4-(5-(((3,5-二氯苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺基)環己烷甲酸；1-(5-(((3,5-二氯苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)哌啶-4-甲酸；1-(5-(((3,5-二氯苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)哌啶-3-甲酸；9-(5-(3-(3,5-二氯苯基)丙醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；5-(3-(3,5-二氯苯基)丙醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸； 9-(5-(3-(3,5-二氯苯基)丙醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；8-(5-(3-(3,5-二氯苯基)丙醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；1-(2-(9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羰基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)-3-(3,5-二氯苯基)丙-1-酮；2-(3-(甲氧基羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯；3-(3,5-二氯苯基)-1-(2-(嗎啉-4-羰基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙-1-酮；8-(5-(((3,5-二氯苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,7(1H)-二甲酸2-(3,5-二氯苯甲基)酯7-乙酯；4,5-二氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2,8(3H)-二甲酸2-(3,5-二氯苯甲基)酯8-乙酯；2-(((3,5-二氯苯甲基)氧基)羰基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-甲酸；2-(4-羥基哌啶-1-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯；2-胺甲醯基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯； 9-(2-(((3,5-二氯苯甲基)氧基)羰基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；2-胺甲醯基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯；7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2,5(6H)-二甲酸2-乙酯5-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯甲基)酯；4,5-二氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2,8(3H)-二甲酸2-(3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)酯8-乙酯；7-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2,5(6H)-二甲酸5-(3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)酯2-乙酯；3-氯-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2,5(6H)-二甲酸5-(3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)酯2-乙酯；5-(((3-甲基-5-(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；5-(((3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-3-氯-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；5-(((3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-7-甲基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；3-氯-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2,5(4H)-二甲酸5-(3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)酯2-乙酯；5-(((3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-3-氯-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸；3-溴-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2,5(6H)- 二甲酸5-(3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)酯2-乙酯；5-(((3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-3-溴-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；5-(2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)胺基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；5-(2-(3,5-雙(三氟甲基)苯氧基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯；2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯；5-(((5-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯；2-氰基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯；2-(1H-四唑-5-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯；2-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯；2-氰基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯；2-(三氟甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸 3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酯；2-(三氟甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯；2-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酯；2-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酯；2-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯；2-(三氟甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯；6,7-二氫-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-8(9H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯；6,7-二氫-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-8(9H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯；3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯；3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-甲酸3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酯；2-(1H-四唑-5-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯；7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酯；3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1-(7,8-二氫-4H-吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-基)丙-1-酮；7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2,5(6H)-二甲酸5-(1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)酯2-乙酯；5-((1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2,5(6H)-二甲酸5-(3,5-雙(三氟甲基)苯乙基)酯2-乙酯；5-((3,5-雙(三氟甲基)苯乙氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；5-((3,5-二氯苯乙氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；2-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯；2-乙醯基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯；2-(1-羥乙基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯；2-(1-胺基乙基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯；2-(1-(哌啶-1-基)乙基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯；及1-(1-(5-(((3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸； 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施方案中，L為-O-C(O)-、-NR6-C(O)-或-C(O)-；L2為一鍵、-O-或-NR-；R1為C1-4伸烷基；R2選自由以下組成之群： p為1或2；且r為1或2。
在一些實施方案中，R1為亞甲基或伸乙基；R2選自
在一些實施方案中，L為-O-C(O)-；L2為一鍵；R1為亞甲基；且R2為或。
在一些實施方案中，R7在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、氰基、羧基、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、C1-8烷氧基、C1-8鹵烷氧基、C1-8烷醯基、 胺基、N-(C1-8烷基)胺基、N,N-二(C1-8烷基)胺基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷醯氧基、胺甲醯基、N-(C1-8烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺甲醯基及C1-8烷基醯胺基；R8在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、氰基、羧基、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、C1-8烷氧基、C1-8鹵烷氧基、C1-8烷醯基、胺基、N-(C1-8烷基)胺基、N,N-二(C1-8烷基)胺基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷醯氧基、胺甲醯基、N-(C1-8烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺甲醯基及C1-8烷基醯胺基；h為0或1；n為0或1；且t為0或1。
在一些實施方案中，R7在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、羧基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-8烷氧基羰基及C1-8烷醯氧基；R8在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、氰基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、胺基、N-(C1-8烷基)胺基、N,N-二(C1-8烷基)胺基及C1-8烷基醯胺基；h為0或1；n為0或1；且t為0或1。
在一些實施方案中，R7在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：羥基、羧基、C1-4烷基及C1-8烷氧基羰基；R8在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、氰基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基及C1-8烷基醯胺基；h為0或1；n為0或1；且t為0或1。
在一些實施方案中，R7為甲基、-OH、-COOH、-COOCH3或-COOCH2CH3；R8為氯、溴、CN、甲基、CF3或NHC(O)CH3；h為0或1；n為0或1；且t為0或1。
在一些實施方案中，R9在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、氰基、羥基、羧基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8鹵烷基、C1-8鹵烷氧基、C1-8烷醯基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷醯氧基、胺甲醯基、N-(C1-8烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺甲醯基、C1-8烷基醯胺基、巰基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺醯基、胺磺醯基、N-(C1-8烷基)胺磺醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺磺醯基、C1-8烷基磺醯胺基、C6-10芳基及C1-8烷氧基-C1-6烷基；且q為1、2或3。
在一些實施方案中，R9在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、氰基、羧基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8鹵烷基、C1-8鹵烷氧基、C6-10芳基及C1-8烷氧基-C1-6烷基；且q為1、2或3。
在一些實施方案中，R9在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基及苯基；且q為1、2或3。
在一些實施方案中，各R9獨立地選自甲基、氟、氯、溴、三氟甲基及苯基；q為1、2或3。
在一些實施方案中，各R9獨立地選自甲基、氟、氯、溴及三氟甲基；且q為1、2或3。
在一些實施方案中，R為氫或C1-4烷基；R6為氫或C1-4烷基；R9a為氫或R9；或R9a及R6與間插原子一起形成視情況經一至三個R9取代之3至8員雜環基。
在一些實施方案中，R為氫或甲基；R9a為氫且R6為氫；或R9a及R6與間插原子一起形成四氫異喹啉 基環。
在一些實施方案中，R9a為氫。
在一些實施方案中，t為0。或者，t為1。在一些實施方案中，n為0。或者，n為1。在一些實施方案中，h為0。或者，h為1。
在一些實施方案中，R3為氫、-CN、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、-(CR10R11)m-N(R16)2、-(CR10R11)m-OR15、-(CR10R11)m-C(O)OR15、-(CR10R11)m-C(O)N(R16)2、-(CR10R11)m-S(O)2N(R16)2、-C(O)NHS(O)2R15、5至14員雜芳基、3至15員雜環基或-L1-R4；其中該雜芳基及該雜環基視情況經一至四個選自以下之R5基團取代：C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、羥基(C1-4烷基)、-COOH、-COO-C1-4烷基、-CH2COOH及-CH2COO-C1-4烷基；L1為C1-8伸烷基、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR-、-S(O)2NR-或-C(O)NR-S(O)2-；R在每次出現時獨立地為氫或C1-4烷基；R4為C1-8烷基、C3-8環烷基、5至14員雜芳基或3至15員雜環基，其中R4可視情況經一至四個選自以下之R5基團取代：鹵基、氰基、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、-COOH、-C(O)O-(C1-4烷基)、C1-4烷氧基、-OH、羥基C1-4烷基、-NH2、(C1-4烷基)胺基、C3-8環烷基，及選自3-氮雜雙環[3.1.0]己基、氮雜環丁烷基、嗎啉基、哌啶基或吡咯啶基之3至15員雜環基，其中該雜環基可視情況經一或兩個獨立地選自 由以下組成之群的取代基取代：視情況經取代之C1-4烷基、-OH及COOH；R10及R11在每次出現時獨立地為氫、羧基、C1-4烷基或C1-4鹵烷基；R15在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷基，其中R15可視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二(C1-4烷基)胺基及羧基；各R16獨立地選自氫、C1-8烷氧基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷基、5至14員雜芳基及3至15員雜環基；其中該雜芳基或該雜環基包含1至10個獨立地選自O、N或S之雜原子；且其中R16可視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二(C1-4烷基)胺基、羧基胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-4烷基)胺甲醯基及C1-4烷基醯胺基；或兩個R16與其所連接之氮原子一起形成5至14員雜芳基或3至15員雜環基，其中該雜芳基或該雜環基包含1至10個獨立地選自O、N或S之雜原子；且其中該雜芳基或該雜環基可視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二(C1-4烷基)胺基、羧基、胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-4烷基) 胺甲醯基及C1-4烷基醯胺基；且m在每次出現時獨立地為0或1。
在一些實施方案中，R3為氫、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、-N(R16)2、-CR10R11-N(R16)2、-OR15、-CR10R11-OR15、-C(O)OR15、-CR10R11-C(O)OR15、-C(O)N(R16)2、-CR10R11-C(O)N(R16)2、-S(O)2N(R16)2、C(O)NHS(O)2R15；選自1,2,4-噁二唑基、吡啶基、吡唑基及四唑基之5至14員雜芳基；選自以下之3至15員雜環基：8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基、1,4-二氮雜環庚烷基、4,7-二氮雜螺[2.5]辛基、六氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪基、八氫吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪基、八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基、八氫吡咯并[3,2-b]吡咯、八氫吡咯并[3,4-c]、哌啶-2-酮基、哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基，其中該雜芳基及該雜環基視情況經一至四個選自以下之基團取代：C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、羥基C1-4烷基、-COOH、-COO-C1-4烷基、-CH2COOH及-CH2COO-C1-4烷基；或-L1-R4；L1為-CH2-、-CH(CH3)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR-、-S(O)2NR-或-C(O)NR-S(O)2-；R在每次出現時獨立地為氫或C1-4烷基；R4為C1-4烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基，或選自以下之3至15員雜環基：3-氮雜雙環[3.1.0]己基、9-氮雜雙環[3.3.1]壬基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、氮雜環丁 烷基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基、2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛基、3,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛基、6,9-二氮雜螺[4.5]癸基、2,8-二氮雜螺[4.5]癸基、5,8-二氮雜螺[3.5]壬基、4,7-二氮雜螺[2.5]辛基、1,4-二氮雜環庚烷基、4,5-二氫噻唑基、嗎啉基、八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基、八氫吡咯并[3,4-b]吡咯基、八氫吡咯并[3,2-b]吡咯基、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氫吡咯并[2,3-b]吡咯基、哌嗪-2-酮基、氧雜環丁烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基、四氫-2H-哌喃基，其中該R4可視情況經一至四個選自以下之基團取代：鹵基、-CN、C1-4烷基、-CF3、-COOH、-COOCH3、-COO-第三丁基、-OH、-CH2CH2OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、環丙基，及選自3-氮雜雙環[3.1.0]己基、氮雜環丁烷基、嗎啉基、哌啶基或吡咯啶基之3至15員雜環基，其中該雜環基可視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：視情況經取代之C1-4烷基、-OH及COOH；R10及R11在每次出現時獨立地為氫、羧基、甲基或CF3；R15在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-4烷基；各R16獨立地選自氫、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基，及選自8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、9-氮雜雙環[3.3.1]壬基、氮雜環庚烷基、4,5-二氫咪唑基、4,5-二氫噻唑基、氧雜環丁烷基、哌啶基、四氫-2H-哌喃基之3至15員雜環基；且其中R16可 視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二(C1-4烷基)胺基及羧基；或兩個R16與其所連接之氮原子一起形成選自以下之3至15員雜環基：9-氮雜雙環[3.3.1]壬基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、氮雜環丁烷基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基、2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛基、3,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛基、2,8-二氮雜螺[4.5]癸基、6,9-二氮雜螺[4.5]癸基、4,7-二氮雜螺[2.5]辛基、5,8-二氮雜螺[3.5]壬基、1,4-二氮雜環庚烷基、嗎啉基、八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基、八氫吡咯并[3,4-b]吡咯基、八氫吡咯并[3,2-b]吡咯基、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氫吡咯并[2,3-b]吡咯基、哌嗪-2-酮基、哌啶基、哌嗪基及吡咯啶基，且其中該雜環基可視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二(C1-4烷基)胺基及羧基。
在一些實施方案中，R3為氫；-CN；-CH3；-CF3；-CH2Br；-NH2；-NH-CH(CH3)COOH；-NHCH(CH2CH3)COOH；-NHCH(CH(CH3)2)COOH；-NH-8-氮雜雙環[3.2.1]辛基；-NH-9-氮雜雙環[3.3.1]壬基；-NH-氮雜環庚烷基；-NH-哌啶基，視情況經1或2個選自甲基、乙基、異丙基或第三丁基之基團取代；-CH2NH2；-CH(COOH)NH2；-CH2NHCH3；-CH2N(CH3)2；-CH(CH3)NH2； -CH2NH-環丙基；-CH2NH-環丁基，視情況經1、2或3個選自甲基或羧基之基團取代；-CH2NH-環己基，視情況經羧基取代；-CH(CH3)NH-環丙基；-CH2-8-氮雜雙環[3.2.1]辛基，視情況經羧基取代；-CH2-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷，視情況經羧基取代；-CH2NH-4,5-二氫咪唑基；-CH2NH-4,5-二氫噻唑基；-CH2NH-氧雜環丁烷基；-CH2-哌啶基，視情況經鹵基取代；-CH2-哌嗪基，視情況經甲基取代；-CH(CH3)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基，視情況經甲基或-COO-第三丁基取代；-CH(CH3)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷，視情況經COOH取代；-CH(CH3)NH-4,5-二氫咪唑基；-CH(CH3)NH-4,5-二氫噻唑基；-CH(CH3)NH-氧雜環丁烷基；-CH(CH3)-哌啶基，視情況經COOH、羥基或鹵基取代；-CH(CH3)-哌嗪基，視情況經甲基或-COO-第三丁基取代；-CH(CH3)-吡咯啶基；-COOH；-COOCH3；-COOCH2CH3；-CH2COOH；-CH2COOCH2CH3；-CH(CH3)COOH；-CH(CH3)COOCH2CH3；-C(CH3)2COOH；-C(CH3)2COOCH2CH3；-CH2OH；-CH2OCH3；-CH(CH3)OH；-CH(CF3)OH；-CONH2；-C(O)NHCH3；-C(O)NHCH2CH3；-CO-NHCH2CH2CH3；-C(O)NHCH(CH3)CH3；-C(O)NHCH(CH3)2；-C(O)NHC(CH3)3；-CON(CH3)2；-C(O)NHCH2CH2CH2CH2CCH；-C(O)NHCH2CH2NH2；-C(O)NHCH2CH2CH2CH2NH2；-C(O)NHCH2CH2COOH；-CONHCH2CH2OH；-CONHCH(CH3)CH2OH；-C(O)N(CH3)OCH3；-C(O)NH-環丙基；-C(O)NH-環丁基，視 情況經羥基取代；-C(O)NH-環戊基；-C(O)NH-環己基，視情況經COOH取代；-C(O)NH-4,5-二氫噻唑基；-C(O)NH-氧雜環丁烷基；-C(O)NH-四氫-2H-哌喃；-C(O)NHCH2-環丙基；-C(O)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛基，視情況經-COOH取代；-C(O)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬基，視情況經-COOH取代；-C(O)-氮雜環丁烷基，視情況經NH2、NHCH3或OH取代；-C(O)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基；-C(O)-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬基，視情況經甲基取代；-C(O)-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛基，視情況經甲基取代；-C(O)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基，視情況經甲基或-COO-第三丁基取代；-C(O)-3,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛基；-C(O)-6,9-二氮雜螺[4.5]癸基，視情況經甲基取代；-C(O)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛基，視情況經甲基或乙基取代；-C(O)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸基；-C(O)-5,8-二氮雜螺[3.5]壬基辛烷，視情況經甲基取代；-CO-1,4-二氮雜環庚烷基；-C(O)-嗎啉基、-C(O)-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基；-C(O)-八氫吡咯并[3,4-b]吡咯基；-C(O)-八氫吡咯并[3,2-b]吡咯基；-C(O)-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基；-C(O)-八氫吡咯并[2,3-b]吡咯基；-C(O)-哌嗪-2-酮；-C(O)-吡咯啶基，視情況經NHCH3取代；-C(O)-哌啶基，視情況經甲基、鹵基、CF3、羥基、COOH、COOCH3或胺基取代；-C(O)-哌嗪基，視情況經1、2或3個選自甲基、乙基、羧基、氰基、羥基、羥乙基、CF3或-COO-第三丁基之基團取代；-CONHSO2CH3；-SO2NH2；-SO2N(CH3)2；-SO2-8-氮雜雙環[3.2.1]辛基；-SO2-9-氮雜雙環[3.3.1]壬基；-SO2-哌啶基；-SO2-哌嗪基，視情況 經甲基取代；-C(O)CH3；-C(O)CH2-3-氮雜雙環[3.1.0]己基；-C(O)CH2-氮雜環丁烷基，視情況經-COOH取代；-C(O)CH2-嗎啉基，視情況經1或2個甲基取代；-C(O)CH2-哌啶基；-C(O)CH2-吡咯啶基，視情況經甲基或羥基取代；1,2,4-噁二唑基，視情況經甲基取代；吡啶基，視情況經甲基取代；吡唑基，視情況經CH2COOH取代；四唑基；8-氮雜雙環[3.2.1]辛基，視情況經甲基取代；8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯基，視情況經甲基取代；3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基；1,4-二氮雜環庚烷基，視情況經甲基取代；4,7-二氮雜螺[2.5]辛基，視情況經甲基取代；六氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪基；八氫吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪基；八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基；八氫吡咯并[3,2-b]吡咯，視情況經甲基取代；八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基，視情況經甲基或乙基取代；哌嗪基，視情況經1或2個獨立地選自甲基、乙基、丙基、異丙基或羥乙基之基團取代；哌啶基，視情況經1或2個獨立地選自甲基或-COO-第三丁基之基團取代；哌啶-2-酮；吡咯啶基，視情況經甲基或-COO-第三丁基取代；1,2,3,6-四氫吡啶基，視情況經1或2個獨立地選自甲基或-COO-C1-4烷基之基團取代。
在一些實施方案中，L為-O-C(O)-、-NR6-C(O)-或-C(O)-；L2為一鍵；R1為C1-4伸烷基； R2為；R3為-(CR10R11)m-C(O)OR15；選自以下之3至15員雜環基：8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯基、3,8-二氮雜雙環[3,2.1]辛基、1,4-二氮雜環庚烷基、4,7-二氮雜螺[2.5]辛基、六氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪基、八氫吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪基、八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基、八氫吡咯并[3,2-b]吡咯、八氫吡咯并[3,4-c]、哌啶-2-酮基、哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基，其中雜環基視情況經一至四個選自以下之基團取代：C1-4烷基、羥基C1-4烷基、-COOH、-COO-C1-4烷基、-CH2COOH及-CH2COO-C1-4烷基；或-L1-R4；L1為-C(O)-，R4為選自以下之3至15員雜環基：9-氮雜雙環[3.3.1]壬基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、氮雜環丁烷基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基、2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛基、3,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛基、6,9-二氮雜螺[4.5]癸基、2,8-二氮雜螺[4.5]癸基、5,8-二氮雜螺[3.5]壬基、4,7-二氮雜螺[2.5]辛基、1,4-二氮雜環庚烷基、4,5-二氫噻唑基、嗎啉基、八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基、八氫吡咯并[3,4-b]吡咯基、八氫吡咯并[3,2-b]吡咯基、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氫吡咯并[2,3-b]吡咯基、哌嗪-2-酮基、氧雜環丁烷基、哌啶基、哌嗪基、吡 咯啶基、四氫-2H-哌喃基，其中該雜環基可視情況經一至四個選自以下之基團取代：鹵基、-CN、C1-4烷基、-CF3、-COOH、-COOCH3、-COO-第三丁基、-OH、-CH2CH2OH、-OCH3、-NH2及-NHCH3；各R9獨立地選自鹵基及C1-8鹵烷基；R9a為氫；R10及R11在每次出現時獨立地為氫或C1-4烷基；R15為氫或C1-4烷基；m為0或1；n為0或1；q為1、2或3；p為1或2；r為1或2；且t為0或1。
在一些實施方案中，L為-O-C(O)-；L2為一鍵；R1為亞甲基；R2為或
R3為-C(O)OR15；-CR10R11-C(O)OR15；選自以下之3至15員雜環基：氮雜環丁烷基、嗎啉基、哌嗪-2-酮基、氧雜環丁烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基、六氫-1H-吡咯并 [2,1-c][1,4]噁嗪基、八氫吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪基、八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基及八氫吡咯并[3,2-b]吡咯、八氫吡咯并[3,4-c]，其中該雜環基視情況經一至四個選自以下之基團取代：C1-4烷基、羥基C1-4烷基、-COOH、-COO-C1-4烷基、-CH2COOH及-CH2COO-C1-4烷基；或-L1-R4；L1為-C(O)-，R4為選自以下之3至15員雜環基：氮雜環丁烷基、嗎啉基、哌嗪-2-酮基、氧雜環丁烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基、四氫-2H-哌喃基，該雜環基可視情況經一至四個選自以下之基團取代：鹵基、C1-4烷基、-CF3、-COOH、-COOCH3、-COO-第三丁基；各R9獨立地選自鹵基及C1-4鹵烷基；R9a為氫；R10及R11在每次出現時獨立地為氫或C1-4烷基；R15為氫或C1-4烷基；且q為1、2或3。
在一些實施方案中，R3為-C(O)OH；-CH2C(O)OH、六氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪基、哌嗪基；-C(O)-哌嗪基，其中該哌嗪基視情況經1、2或3個C1-4烷基取代。
在另一實施方案中，本發明為在範例部分中作為中性化合物或其醫藥學上可接受之鹽揭示之任一種化合物。
在本文所提供之化合物具有足夠鹼性或酸 性以形成穩定的無毒酸鹽或鹼鹽之狀況下，以醫藥學上可接受之鹽形式製備及投予化合物可為適當的。醫藥學上可接受之鹽之實例為與形成生理學上可接受之陰離子之酸形成的有機酸加成鹽，例如甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、丁二酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮戊二酸鹽或α-甘油磷酸鹽。亦可形成無機鹽，包括鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽及碳酸鹽。
醫藥學上可接受之鹽可使用此項技術中熟知之標準程式獲得，例如藉由使具有足夠鹼性之化合物(諸如胺)與提供生理學上可接受之陰離子之適合酸反應。亦可製得羧酸之鹼金屬(例如鈉、鉀或鋰)或鹼土金屬(例如鈣)鹽。
醫藥學上可接受之鹼加成鹽可自無機鹼及有機鹼製備。自無機鹼而得之鹽可包括(但不限於)鈉、鉀、鋰、銨、鈣或鎂鹽。自有機鹼而得之鹽可包括(但不限於)一級、二級或三級胺之鹽，諸如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、經取代之烷基胺、二(經取代之烷基)胺、三(經取代之烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、經取代之烯基胺、二(經取代之烯基)胺、三(經取代之烯基)胺、環烷基胺、二(環烷基)胺、三(環烷基)胺、經取代之環烷基胺、經二取代之環烷基胺、經三取代之環烷基胺、環烯基胺、二(環烯基)胺、三(環烯基)胺、經取代之環烯基胺、經二取代之環烯基胺、經三取代之環烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳 基胺、雜芳基胺、二雜芳基胺、三雜芳基胺、雜環胺、二雜環胺、三雜環胺，或混合二胺與三胺，其中胺上之至少兩個取代基可不同且可為烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、雜芳基或雜環及其類似基團。亦包括兩個或三個取代基與胺基氮一起形成雜環或雜芳基之胺。胺之非限制性實例可包括異丙胺、三甲胺、二乙胺、三(異丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基胺基乙醇、緩血酸胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、普魯卡因(procaine)、哈胺(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡糖胺、N-烷基還原葡糖胺、可哥鹼、嘌呤、哌嗪、哌啶、嗎啉或N-乙基哌啶及其類似物。其他羧酸衍生物可為適用的，例如羧酸醯胺，包括羧醯胺、低碳烷基羧醯胺或二烷基羧醯胺及其類似物。
式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可調節S1P受體之活性。本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可具有S1P受體促效劑或拮抗劑活性。化合物或其醫藥學上可接受之鹽可對S1P4受體具選擇性。化合物或其醫藥學上可接受之鹽可為選擇性S1P4拮抗劑。選擇性可意謂化合物或其醫藥學上可接受之鹽結合於複雜混合物中之受體(或相對較小群之相關分子或蛋白質)，或換言之，當暴露於多種密切相關之受體類型時，化合物或其醫藥學上可接受之鹽可優先結合於僅一種受體類型。
化合物或其醫藥學上可接受之鹽可對S1P4 受體具有較高親和力，其為S1P1受體、S1P2受體、S1P3受體或S1P5受體之至少100倍、至少50倍、至少10倍、至少5倍或至少2倍。
S1P4介導之活性之抑制劑可阻斷S1P與S1P4受體之相互作用。舉例而言，抑制劑可為S1P4受體之拮抗劑。拮抗劑可為對受體具有親和力，但不會自受體誘導活性或特異性活性之分子。拮抗劑可以小於1μM、小於750nM、小於500nM、小於250nM或小於100nM之IC50值與S1P4受體結合。拮抗劑可以介於1nM與1μM之間、介於1nM與500nM之間、介於10nM與250nM之間、介於25nm與100nM之間或介於50nM與100nM之間的範圍內之IC50值與S1P4受體結合。
化合物或其醫藥學上可接受之鹽亦可促進少突細胞祖細胞分化。化合物或其醫藥學上可接受之鹽可促進髓鞘生成或髓鞘再生。
「S1P調節劑」係指能夠在活體內或試管內誘導S1P受體活性之可偵測變化(例如S1P活性增加或減小至少10%，如藉由諸如實施例中所述及此項技術中已知之分析之既定分析所量測)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或組成物。除非指示特定亞型，否則「S1P受體」係指所有S1P受體亞型(例如S1P受體S1P1、S1P2、S1P3、S1P4或S1P5)。在此項技術中熟知如何使用本文所述之標準測試或使用此項技術中熟知之其他類似測試來測定S1P促效劑或拮抗劑活性。在一些狀況下，視所用細胞類型及條件 而定，S1P調節劑可具有促效劑或拮抗劑活性，甚至對相同受體亞型而言。
S1P調節劑之生物作用視化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有S1P受體促效劑抑或拮抗劑活性而變化。S1P調節劑之潛在用途包括(但不限於)預防或治療哺乳動物之病理性病狀或症狀。舉例而言，病狀可包括哮喘、發炎性神經病變、關節炎、紅斑狼瘡、牛皮癬、缺血再灌注損傷、實體腫瘤、腫瘤轉移、與血管生成相關之疾病、血管疾病、疼痛病狀、急性病毒性疾病或胰島素依賴性糖尿病及非胰島素依賴性糖尿病。病狀可改變淋巴細胞運輸作為治療神經病變性疼痛、炎症誘發之疼痛(例如其中涉及***素)或治療自體免疫病變，諸如葡萄膜炎、I型糖尿病、類風濕性關節炎、慢性發炎性病症、發炎性腸病(例如克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎)、多發性硬化及藥物洗脫支架之方法。其他用途可包括治療腦退化性疾病、心臟病、癌症或C型肝炎。參見例如WO 2005/085295、WO 2004/010987、WO 03/097028及WO 2006/072562，各文獻以全文引用的方式併入。一類S1P受體促效劑描述於2007年8月15日申請之臨時美國申請案第60/956,111號及2008年8月15日申請之PCT/US2008/073378中，各文獻以全文引用的方式併入。亦參見2009年8月5日申請之臨時美國申請案第61/231,539號及2010年8月5日申請之PCT/US2010/44607，各文獻以全文引用的方式併入。亦參見2011年2月7日申請之臨時美國申請案第61/440,254號 及2012年2月6日申請之PCT/US2012/23799，各文獻以全文引用的方式併入。
S1P調節劑之其他潛在用途包括(但不限於)預防或治療哺乳動物之病理性病狀或症狀。舉例而言，病狀可包括少突細胞前驅細胞(OPC)之受抑制之細胞遷移。
S1P受體拮抗劑及尤其S1P4型受體選擇性拮抗劑之潛在用途包括(但不限於)預防或治療哺乳動物之病理性病狀或症狀。
已顯示LPA與淋巴細胞運輸有關且有助於促進淋巴細胞進入次級淋巴器官中(參見Kanda等人，Nat.Immunology(2008),9：415-423)。因此，預期所揭示之化合物及其鹽適用於改變淋巴細胞運輸作為延長同種異體移植物存活之方法，例如包括實體器官移植物之移植、治療移植物抗宿主疾病、骨髓移植及其類似方法。
「ATX調節劑」係指能夠在活體內或試管內誘導ATX活性之可偵測變化(例如ATX活性增加或減小至少10%，如藉由諸如實施例中所述及此項技術中已知之分析之既定分析所量測)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或組成物。化合物或其醫藥學上可接受之鹽為ATX調節劑，亦即，其可調節ATX之活性。舉例而言，化合物或其醫藥學上可接受之鹽可為ATX抑制劑。化合物或其醫藥學上可接受之鹽可為選擇性ATX調節劑。選擇性可意謂化合物或其醫藥學上可接受之鹽當暴露於多種潛在結合搭配物時優先結合於ATX。化合物或其醫藥學上可接受之鹽可對 ATX具有較高親和力，其為其他結合搭配物之至少100倍、至少50倍、至少10倍、至少5倍或至少2倍。親和力可例如以解離常數(Kd)、抑制常數(諸如IC50)或另一量度來量測；其限制條件為親和力在ATX與其所比較之其他結合搭配物之間以一致方式量測。
ATX介導之活性之抑制劑可阻斷ATX與其原生受質(諸如LPC)之相互作用。舉例而言，當在基於FRET之分析中使用FS-3受品質測時，抑制劑可展示小於1μM、小於750nM、小於500nM、小於250nM、小於100nM、小於50nM、小於25nM或小於10nM之IC50值(參見例如Ferguson,C.G.等人，Org Lett.2006年5月11日；8(10)：2023-2026，其以全文引用的方式併入)。
ATX之一些受質及抑制劑描述於WO 2011/151461中，其以全文引用的方式併入。
ATX調節劑之潛在用途包括(但不限於)預防或治療哺乳動物之病理性病狀或症狀。病理性病症可為發炎性病症、自體免疫病症、肺纖維化或肺部惡性疾病。病理性病症亦可為發炎性病症、自體免疫病症、肺纖維化、肺部惡性疾病、肝纖維化或腎纖維化。在一個實施方案中，病理性病症為纖維變性疾病，包括例如肺纖維化、肝纖維化、腎纖維化及硬皮病。預防或治療病理性病狀或症狀可包括向哺乳動物投予有效量之ATX調節劑，例如ATX抑制劑，以預防、治療或減輕發炎性病症、自體免疫病症、肺纖維化或肺部惡性疾病之症狀。預防或治療病理性病狀 或症狀亦可包括向哺乳動物投予有效量之ATX調節劑，例如ATX抑制劑，以預防、治療或減輕發炎性病症、自體免疫病症、肺纖維化、肺部惡性疾病、肝纖維化或腎纖維化之症狀。預防或治療病理性病狀或症狀亦可包括向哺乳動物投予有效量之ATX調節劑，例如ATX抑制劑，以預防、治療或減輕纖維變性疾病，包括例如肺纖維化、肝纖維化、腎纖維化及硬皮病之症狀。在一個實施方案中，發炎性病症為類風濕性關節炎(RA)。在另一實施方案中，發炎性病症為哮喘。在另一實施方案中，發炎性病症為牙周病。在另一實施方案中，自體免疫病症為多發性硬化(MS)。在另一實施方案中，自體免疫病症為硬皮病。肺纖維化之一特定實例為間質性肺病，例如肺部纖維化。參見例如WO 2011/151461，其以全文引用的方式併入。
在一些實施方案中，本發明之ATX抑制劑可用於治療或預防脫髓鞘疾病或病症。脫髓鞘疾病或病症包括多發性硬化、格-巴二氏症候群、慢性發炎性脫髓鞘性多發性神經病變(CIDP)、橫貫性脊髓炎及視神經炎、脊髓損傷、中風或其他缺血、大腦性麻痹、恰克-馬利-杜斯氏病(CMT)、斯-拉二氏症候群、雷夫敘姆病、克拉伯病、卡納萬病、亞歷山大病、因惡性貧血引起之神經損傷、進行性多灶性白質腦病(PML)、萊姆病、因未經治療之梅毒引起之脊髓癆、因暴露於有機磷酸酯引起之脫髓鞘、因維生素B12缺乏或銅缺乏引起之脫髓鞘。
另外，所揭示之化合物及鹽可適用作*** 素(cannabinoid)CB1受體之拮抗劑。CB1拮抗與體重下降及血脂型態改良相關聯。CB1拮抗可與S1P受體活性相一致，或與對任何S1P受體之活性無關。
另外，所揭示之化合物及鹽可適用於抑制第IVA組細胞溶質PLA2(cPLA2)。cPLA2催化花生酸(例如花生四烯酸)之釋放。花生酸經轉化成促炎性類花生酸，諸如***素及白三烯。因此，所揭示之化合物及鹽可適用作消炎劑。此抑制可與S1P受體活性相一致，或與對任何S1P受體之活性無關。
另外，所揭示之化合物及鹽可適用於抑制多受質脂質激酶(MuLK)。MuLK高度表現於許多人類腫瘤細胞中，且因此其抑制可能減緩腫瘤之生長或擴散。
神經性病症
MS可始於神經累及之復發-緩解模式，其接著可進展至伴有神經損傷增加之慢性期。MS可與局限於慢性病灶之髓磷脂、少突細胞或軸突破壞相關聯。在MS中所觀測之脫髓鞘可能並非始終持久，且在疾病早期已證實有髓鞘再生。神經元之髓鞘再生可需要少突細胞。
軸突及樹突可自神經元延伸。延伸軸突或神經突之遠端可包括特化區，稱為生長錐。生長錐可感知局部環境且可引導軸突朝向神經元之靶細胞生長。生長錐可回應環境暗示，例如表面黏著性、生長因子、神經遞質及電場。生長錐可以每天一至二毫米之速率前進。生長錐可藉助於分類為板狀偽足及絲狀偽足之伸長部探索其前方 及任一側之區域。當伸長部接觸不利表面時，其可縮回。 當伸長部接觸有利生長表面時，其可繼續延伸且沿彼方向引導生長錐。當生長錐到達適當靶細胞時，可建立突觸連接。
神經細胞功能可受神經元與其直接環境中之其他細胞之間的接觸所影響(Rutishauser等人，1988,Physiol.Rev.68：819，其以全文引用的方式併入)。此等細胞可包括特化膠質細胞、中樞神經系統(CNS)中之少突細胞及周邊神經系統(PNS)中之許旺細胞(Schwann cell)，許旺細胞可用髓磷脂包裹神經元軸突(Lemke,1992,An Introduction to Molecular Neurobiology,Z.Hall編，第281頁，Sinauer，各文獻以全文引用的方式併入)。LPA導致神經元生長錐萎陷且傾向於抑制或逆轉許多神經元細胞系之形態分化(參見Gendaszewska-Darmach,Acta Biochimica Polonica(2008),55(2)：227-240)。由於ATX活性與LPA之產生有關，因此ATX抑制劑應增強神經系統獲得突觸連接之能力。因此，ATX抑制劑可適用於治療神經退化性病症，諸如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、亨廷頓氏病(Huntington’s disease)、帕金森氏病(Parkinson’s disease)(包括帕金森氏癡呆(Parkinson’s dementia))、路易體癡呆(Lewy Body Dementia)、肌萎縮性側索硬化(ALS)、弗裡德希氏共濟失調、脊髓性肌萎縮。
CNS神經元可具有損傷後再生之固有潛力，但存在於髓磷脂中之抑制蛋白可抑制其再生(Brittis等 人，2001,Neuron 30：11-14；Jones等人，2002,J.Neurosci.22：2792-2803；Grimpe等人，2002,J.Neurosci.：22：3144-3160，各文獻以全文引用的方式併入)。
已表徵若干見於少突細胞上之髓磷脂抑制蛋白。髓磷脂抑制蛋白之已知實例可包括NogoA(Chen等人，Nature,2000,403,434-439；Grandpre等人，Nature 2000,403,439-444，各文獻以全文引用的方式併入)、髓磷脂相關醣蛋白(MAG)(McKerracher等人，1994,Neuron 13：805-811；Mukhopadhyay等人，1994,Neuron 13：757-767，各文獻以全文引用的方式併入)，或少突細胞醣蛋白(OM-gp)(Mikol等人，1988,J.Cell.Biol.106：1273-1279，各文獻以全文引用的方式併入)。此等蛋白質中之每一者可為神經元Nogo受體-1(NgR1)之配位體(Wang等人，Nature 2002,417,941-944；Grandpre等人，Nature 2000,403,439-444；Chen等人，Nature,2000,403,434-439；Domeniconi等人，Neuron 2002,2002年6月28日線上公開，各文獻以全文引用的方式併入)。
Nogo受體-1(NgR1)為GPI錨定膜蛋白，其含有8個富白胺酸重複序列(Fournier等人，2001,Nature 409：341-346，其以全文引用的方式併入)。與抑制蛋白(例如NogoA、MAG及OM-gp)相互作用後，NgR1複合物可轉導信號，該等信號導致生長錐萎陷且抑制神經突外生。
需要用於抑制NgR1介導之生長錐萎陷且由此抑制神經突外生之分子及方法。另外，需要增加神經元 存活及軸突再生之分子，尤其用於治療涉及軸突損傷、神經元或少突細胞細胞死亡、脫髓鞘或髓鞘脫失或一般與神經系統相關之疾病、病症或損傷之分子。
該等疾病、病症或損傷可包括(但不限於)多發性硬化(MS)、進行性多灶性白質腦病(PML)、腦脊髓炎(EPL)、中央腦橋髓鞘溶解症(CPM)、腎上腺腦白質營養不良、亞歷山大病、佩-梅二氏病(PMZ)、球樣細胞白質營養不良(克拉伯病)及沃勒變性(Wallerian Degeneration)、視神經炎、橫貫性脊髓炎、肌萎縮性側索硬化(ALS)、亨廷頓氏病、阿茲海默氏病、帕金森氏病、脊髓損傷、創傷性腦損傷、輻射後損傷、化學療法之神經併發症、中風、急性缺血性視神經病變、維生素E缺乏、孤立維生素E缺乏症候群、AR、巴-科二氏症候群、馬-畢二氏症候群(Marchiafava-Bignami syndrome)、異染性腦白質營養不良、三叉神經痛或貝爾氏麻痹。在此等疾病中，MS可能分佈最廣，影響全世界約250萬人。
多種疾病改進治療可用於MS，包括使用皮質類固醇及免疫調節劑，諸如干擾素β或Tysabri®。另外，由於少突細胞及髓鞘生成在MS中之核心作用，因此已努力研發增加少突細胞數目或增強髓鞘生成之療法。參見例如Cohen等人，美國專利第5,574,009號；Chang等人，N.Engl.J.Med.346：165-73(2002)，各文獻以全文引用的方式併入。然而，仍迫切需要設計出用於MS及其他脫髓鞘及髓鞘脫失病症之其他療法。
本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可促進髓鞘生成或髓鞘再生。方法可包括將本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽投予細胞。促進少突細胞祖細胞分化之方法可包括將本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽投予細胞。治療多發性硬化之方法可包括將本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽投予個體。
許多研究已顯示，ATX表現於非病理性病狀中，在整個發育中，其在CNS及其他組織中具有高表現量。ATX mRNA經鑒別在少突細胞分化期間高度上調，且ATX蛋白質表現在成熟ODC中亦為明顯的，短暫地與髓鞘生成過程相關聯。最後，在成人腦中，ATX表現於分泌上皮細胞中，諸如脈絡叢、睫狀體、虹膜色素及視網膜色素上皮細胞，而有證據表明ATX表現於柔腦膜細胞及CNS血管系統之細胞中。參見例如Fuss,B.等人，J Neurosci 17,9095-9103(1997)；Kawagoe,H.等人，Genomics 30,380-384(1995)；Lee,H.Y.等人，J Biol Chem 271,24408-24412(1996)；Narita,M.等人，J Biol Chem 269,28235-28242(1994)；Bachner,D.等人，Mechanisms of Development 84,121-125(1999)；Awatramani,R.等人，Nat Genet 35,70-75(2003)；Li,Y.等人，J Neurol Sci 193,137-146(2002)；Dugas,J.C.等人，J Neurosci 26,10967-10983(2006)；Fox,M.A.等人，Molecular and Cellular Neuroscience 27,140-150(2004)；Hoelzinger,D.B.等人，Neoplasia 7,7-16(2005)；及Sato,K. 等人，J Neurochem 92,904-914(2005)；各文獻以全文引用的方式併入。
儘管神經元及星形細胞在生理條件下似乎不表現ATX，但在腦損傷之後ATX於星形細胞中高度上調。反應性星形細胞膠質化之兩個標誌可由LPA本身誘導：星形細胞肥大及應力纖維形成。此可指示星形細胞活化之自體調控迴路，其中星形細胞上調LPA產生酶ATX且變得由其代謝物LPA活化，同時代謝物之量增加會抑制ATX之催化活性。參見例如Savaskan,N.E.等人，Cell Mol Life Sci 64,230-243(2007)；Ramakers,G.J及Moolenaar,W.H.,Exp Cell Res 245,252-262(1998)；及van Meeteren,L.A.等人，J Biol Chem 280,21155-21161(2005)；各文獻以全文引用的方式併入。
顯示ATX表現量在多形性膠質母細胞瘤樣品中升高，且顯示ATX增強經ras轉化之細胞的侵入性，ras為促進膠質瘤發生之關鍵信號傳導分子。ATX表現亦在來自神經母細胞瘤患者之原發性腫瘤組織中偵測到，且視黃酸誘導ATX於N-myc擴增之神經母細胞瘤細胞中之表現。
有明顯證據表明ATX在脫髓鞘過程中及在其他神經退化性病狀中之信號傳導。如上文所述，已報導，添加LPA至活體外培養物中之背根纖維中導致脫髓鞘，而在未進一步添加重組ATX至培養物中之情況下LPC未能導致活體外培養物中之神經纖維顯著脫髓鞘。添加重組 ATX導致與LPA等效程度之顯著脫髓鞘，據推測此歸因於LPC經ATX之酶活性轉化成LPA。另外，損傷誘導之脫髓鞘在atx+/-小鼠中相比其野生型對應物減少約50%(Nagai等人，Molecular Pain(2010),6：78)。
發現ATX蛋白質含量在MS(實驗性自體免疫性腦炎；EAE)之動物模型中在臨床症狀發作時失調。參見例如Hoelzinger,D.B.等人，Neoplasia 7,7-16(2005)；Nam,S.W.等人，Oncogene 19,241-247(2000)；Kawagoe,H.等人，Cancer Res 57,2516-2521(1997)；Dufner-Beattie,J.等人，Mol Carcinog 30,181-189(2001)；Umemura,K.等人，Neuroscience Letters 400,97-100(2006)；及Fuss,B.等人，J Neurosci 17,9095-9103(1997)；各文獻以全文引用的方式併入。此外，顯著ATX表現在罹患多發性硬化(MS)之患者之腦脊髓液中偵測到，而在對照樣品中完全缺乏，此表明ATX在病理/脫髓鞘病狀期間維持腦脊髓液恒定之作用。Hammack,B.N.等人，Proteomic analysis of multiple sclerosis cerebrospinal fluid.Mult Scler 10,245-260(2004)；及Dennis,J.等人，J Neurosci Res 82,737-742(2005)；各文獻以全文引用的方式併入。
令人感興趣的是，發現ATX mRNA表現在阿茲海默型癡呆患者之額葉皮質中升高，此指示ATX信號傳導潛在地與神經退化性疾病有關。LPA受體富集於CNS中，且其表現模式表明其潛在地與包括神經發生、神經元遷移、軸突延伸及髓鞘生成之發育過程有關。值得注意的 是，僅兩種受體具有與CNS中之ATX相同的時空表現(Contos,J.J.等人，Mol Cell Biol 22,6921-6929(2002)；Jaillard,C等人，Edg8/S1 P5：an oligodendroglial receptor with dual function on process retraction and cell survival.J Neurosci 25,1459-1469(2005)；及Saba,J.D.Journal of cellular biochemistry 92,967-992(2004)；各文獻以全文引用的方式併入)。LPAi及SIP5對ODC具特異性，且其表現與髓鞘生成過程高度相關。LPA1以受限方式在發育皮質之神經增生性腦室區(VZ)之神經母細胞內、背嗅球中、沿神經脊來源之軟膜細胞及發育之面部骨組織中表現。表現在E11-E18期間觀測到，對應於神經發生之時間段。LPA1表現在此點之後於VZ中不可偵測到，以在出生後第一周期間於ODC內再現。顯著地，許旺細胞(周邊神經系統PNS之髓鞘生成細胞)在發育早期表現較高量之LPA1且在整個生命中持久表現，此表明LPA對髓鞘生成過程之影響(Weiner.J.A.及Chun,J.,Proc Natl Acad Sci U S A 96,5233-5238(1999)，其以全文引用的方式併入)。
上述資料強有力地支援ATX及LPA信號傳導在神經元發育、少突細胞分化及髓鞘生成中以及可能在星形細胞活化之自體調控中之關鍵作用。此外，在發炎性或自體免疫性CNS損傷之局部部位處對ATX及由此LPA產生之調控可經LPA之眾多作用促成組織恒定。由於脫髓鞘及腦脊髓液恒定失調為多發性硬化之標誌，因此ATX及LPA信號傳導在多發性硬化之病理生理學中之作用似乎極 有可能。
式(I)之S1P調節劑及/或ATX調節劑可用於多種形式之MS，包括復發-緩解型、繼發-進展型、原發-進展型及進展-復發型。另外，式(I)之S1P調節劑及/或ATX調節劑可單獨或與其他藥劑聯合用於治療或預防MS。在一些實施方案中，本文所述之化合物及鹽可與免疫調節療法組合用於治療或預防MS，該免疫調節療法為諸如皮質類固醇、β干擾素-1a(諸如Avonex®或Rebif®)、β干擾素-1b(Betaseron®)、那他珠單抗(natalizumab，Tysabri®)、格拉替雷(glatiramer)及米托蒽醌(mitoxantrone)。
促進髓鞘生成、髓鞘再生或少突細胞祖細胞分化可預防或可治療哺乳動物之病理性病狀或症狀。許多疾病或病症涉及中樞或周邊神經系統之脫髓鞘，此可出於許多原因而發生，諸如多發性硬化、腦脊髓炎、格-巴二氏症候群、慢性發炎性脫髓鞘性多發性神經病變(CIDP)、橫貫性脊髓炎及視神經炎中之免疫功能紊亂；因損傷引起之脫髓鞘，諸如脊髓損傷、創傷性腦損傷、中風、急性缺血性視神經病變或其他缺血、大腦性麻痹、神經病變(例如因糖尿病、慢性腎衰竭、甲狀腺功能減退、肝衰竭或神經壓迫引起之神經病變)、輻射後損傷及中央腦橋髓鞘溶解症(CPM)；遺傳病狀，諸如恰克-馬利-杜斯氏病(CMT)、斯-拉二氏症候群、雷夫敘姆病、克拉伯病、卡納萬病、亞歷山大病、弗裡德希氏共濟失調、佩-梅二氏病、巴-科二氏症候群、異染性腦白質營養不良(MLD)、腎上腺腦白質營 養不良及因惡性貧血引起之神經損傷；病毒感染，諸如進行性多灶性白質腦病(PML)、萊姆病或因未經治療之梅毒引起之脊髓癆；因慢性酒精中毒(其為馬-畢二氏病之可能病因)、化學療法或暴露於諸如有機磷酸酯之化學品引起之毒性暴露；或膳食性缺乏，諸如維生素B12缺乏、維生素E缺乏及銅缺乏。一些脫髓鞘病症可具有未知病因或多種病因，諸如三叉神經痛、馬-畢二氏病及貝爾氏麻痹。另外，脫髓鞘可造成神經病變性疼痛。預期本文所述之化合物及鹽適用於治療脫髓鞘病症。
發炎性病症
由於LPA為促炎性因子，因此藉由抑制ATX降低所產生之LPA的量適用於治療發炎性病症，諸如哮喘、過敏、關節炎、發炎性神經病變、移植排斥反應、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、紅斑狼瘡、牛皮癬、發炎性腸病及糖尿病。
疼痛介導
哺乳動物所經歷之疼痛可分成兩個主要類別：急性疼痛(或傷害感受性疼痛)及慢性疼痛，慢性疼痛可細分成慢性發炎性疼痛及慢性神經病變性疼痛。急性疼痛為對導致組織損傷之刺激的反應且為遠離刺激以使組織損傷降至最低之信號。另一方面，慢性疼痛不發揮生物功能且發展為由組織損傷引起之炎症(發炎性疼痛)或由神經系統損傷(諸如脫髓鞘)引起之炎症(神經病變性疼痛)的結果。慢性疼痛一般特徵為刺激非依賴性持續性疼痛或由無 害刺激觸發之異常疼痛。
已發現LPA為發炎性疼痛與神經病變性疼痛之介體。已知暫態受體電位通道TRPV1為發炎性疼痛之起源。已顯示LPA直接活化TRPV1，從而藉由結合於其細胞內C端而產生疼痛刺激(Tigyi,Nature Chemical Biology(2012年1月)，8：22-23)。因此，藉由抑制ATX作用而抑制LPA形成之化合物及鹽將適用於治療發炎性疼痛。
亦已顯示LPA在神經病變性疼痛中起作用。舉例而言，已顯示坐骨神經損傷誘導脫髓鞘、髓磷脂相關醣蛋白(MAG)下調及坐骨神經及背根中含C纖維立麻克束(Remak bundle)之許旺細胞分區破壞。然而，脫髓鞘、MAG下調及背根中之立麻克束破壞在LPA1受體缺乏(Lpar1-/-)小鼠中消除(Nagai等人，Molecular Pain(2010),6：78)。此等結果指示藉由抑制ATX作用而抑制LPA形成之化合物及鹽將減少神經損傷後之背根脫髓鞘且減輕或消除神經病變性疼痛。
因此，本文所述之化合物及鹽適用於治療或預防哺乳動物之慢性疼痛，諸如發炎性疼痛及神經病變性疼痛。
類風濕性關節炎(RA)
人類及動物RA模型中之研究表明ATX在疾病之發展及進展中起作用。舉例而言，ATX mRNA表現增加在差異性表現譜期間在來自動物RA模型之滑膜纖維母細胞(SF)中偵測到，且顯示人類RA SF表現ATX與LPAR 之mRNA(Aidinis,V.等人，PLoS genetics 1,e48(2005)；Zhao,C等人，Molecular pharmacology 73,587-600(2008)；各文獻以全文引用的方式併入)。在動物模型與人類患者中，ATX在關節炎關節中自經活化之SF中過度表達(參見WO 2011/151461)。顯示ATX表現自TNF誘導，TNF為驅動RA之主要促炎性因子。
在完善之動物RA模型中評估疾病發展。當ATX表現特異性地在SF中有條件地去除時，關節中ATX表現之缺乏使得炎症及滑膜增生顯著減少。此表明ATX-LPA軸與疾病之發病機制積極相關。ATX酶活性及LPA信號傳導之藥理學抑制亦獲得類似結果。對初級SF之一系列活體外實驗揭示，ATX經LPA產生而刺激肌動蛋白細胞骨架重排、增殖及遷移至細胞外基質(ECM)，以及促炎性細胞激素及基質金屬蛋白酶(MMP)分泌。此外，顯示LPA作用與TNF協同且視MAPK細胞信號傳導路徑之活化而定。參見例如Armaka,M.等人，The Journal of experimental medicine 205,331-337(2008)；其以全文引用的方式併入。
在一個實施方案中，治療患有RA之個體或處於罹患RA之風險下之個體的方法包含向該個體投予式(I)之S1P調節劑及/或ATX調節劑以及用於治療RA之抗TNF抗體。適合抗TNF抗體之實例為阿達木單抗(adalimumab)、依那西普(etanercept)、戈利木單抗(golimumab)及英夫利昔單抗(infliximab)(Taylor PC,Feldmann M. Anti-TNF biologic agents：still the therapy of choice for rheumatoid arthritis.Nat Rev Rheumatol.2009年10月；5(10)：578-82)。
哮喘
ATX-LPA路徑似乎在哮喘之發病機制中有作用，例如參見Park等人，Am J Respir Crit Care Med第188卷，第8期，第928-940頁，2013，其全部教示內容以引用的方式併入本文中。因此，本文所述之化合物及鹽適用於預防、治療或減輕有需要之哺乳動物之哮喘症狀。
牙周病
LPA之含量升高可有助於牙周病之發病機制及進展，參見Bathena等人，Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 56(2011)402-407，其全部教示內容以引用的方式併入本文中。因此，本文所述之化合物及鹽適用於預防、治療或減輕有需要之哺乳動物之牙周病症狀。
肺部纖維化
亦有證據表明ATX在肺部纖維化中之作用。缺乏溶血磷脂酸(LPA)受體1(LPAR1)之小鼠免受博來黴素(Bleomycin，BLM)誘發之肺部纖維化及死亡，此表明LPA在疾病病理生理學中之主要作用。大部分迴圈LPA由自分泌運動因子(ATX)之磷脂酶D活性及溶血磷脂醯膽鹼(LPC)之水解而產生。先前已報導在人類患者及動物模型之纖維變性肺之增生性上皮中ATX表現增加。參見例如Sakai等人，Inflammation and Regeneration第33卷，第2期 (2013),78-89；及Budd等人，Future Med.Chem.(2013)5(16),1935-1952，兩者之全部教示內容以引用的方式併入本文中。
因此，假定ATX活性之遺傳學或藥理學抑制將降低局部或迴圈LPA含量且因此削弱疾病發病機制。因此，本文所述之化合物及鹽適用於預防、治療或減輕有需要之哺乳動物之肺部纖維化症狀。
肝纖維化
患有肝纖維化之個體可展現血液中之ATX及LPA含量增加，參見例如Ikeda等人，Clinica Chimica Acta 413(2012)1817-1821；及Budd等人，Future Med.Chem.(2013)5(16),1935-1952，兩者之全部教示內容以引用的方式併入本文中。因此，本文所述之化合物及鹽適用於預防、治療或減輕有需要之哺乳動物之肝纖維化症狀。
腎纖維化
亦有證據表明ATX在腎纖維化中之作用，參見例如Sakai等人，Inflammation and Regeneration第33卷，第2期(2013),78-89，及Budd等人，Future Med.Chem.(2013)5(16),1935-1952，兩者之全部教示內容以引用的方式併入本文中。因此，本文所述之化合物及鹽適用於預防、治療或減輕有需要之哺乳動物之腎纖維化症狀。
硬皮病
亦有證據表明ATX在硬皮病中之作用，參見例如Sakai等人，Inflammation and Regeneration第33卷， 第2期(2013),78-89，其全部教示內容以引用的方式併入本文中。因此，本文所述之化合物及鹽適用於預防、治療或減輕有需要之哺乳動物之硬皮病症狀。
癌症
ATX表現增加已在許多惡性疾病中偵測到，包括乳腺癌、甲狀腺癌、肝細胞癌及腎細胞癌、膠質母細胞瘤及神經母細胞瘤以及NSCLC。引人注意的是，顯示ATX之轉殖基因過度表現誘導自發性乳腺癌發生。因此，試管內ATX在多種細胞類型中之過度表現促進增殖及轉移，同時抑制細胞凋亡。LPA之作用與許多「癌症標誌」一致，此指示LPA在惡性疾病之起始或進展中之作用。的確，LPA含量在惡性積液中顯著增加，且其受體在若干人類癌症中異常表現。
已顯示LPA與創傷癒合有關且刺激內皮細胞之增殖及遷移，從而促進諸如血管生成之過程。然而，此等相同過程當失調時可促進腫瘤生長及轉移，且據信LPA有助於若干類型之癌症的發展、進展及轉移，包括卵巢癌、***癌、黑素瘤、乳癌、頭頸癌(參見Gendaszewska-Darmach,Acta Biochimica Polonica(2008),55(2)：227-240)。另外，由於ATX位於迴圈中之細胞外部，因此預期ATX抑制劑在細胞外部最具效益。因此，預期ATX抑制劑適用於治療癌症，尤其多重耐藥性(MDR)癌症，其中藥物流出機制為耐藥性之最大貢獻者。
參見例如：Euer,N.等人，Anticancer Res 22, 733-740(2002)；Liu,S.等人，Cancer Cell 15,539-550(2009)；Zhang,G.等人，Chin Med J(Engl)112,330-332(1999)；Stassar,M.J.等人，Br J Cancer 85.1372-1382(2001)；Kishi,Y.等人，J Biol Chem 281,17492-17500(2006)；Kawagoe,H.等人，Cancer Res 57,2516-2521(1997)；Yang,Y.等人，Am J Respir Cell Mol Biol 21,216-222(1999)；及Toews,M.L.等人，Biochim Biophys Acta 1582,240-250(2002)；各文獻以全文引用的方式併入。
醫藥組成物可包括式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。更特定言之，可使用熟習此項技術者已知之標準醫藥學上可接受之載劑、填充劑、增溶劑及穩定劑將該等化合物及鹽調配成醫藥組成物。舉例而言，包括如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組成物用於將適當化合物或其醫藥學上可接受之鹽投予個體。
式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於治療與S1P受體活性及/或ATX活性相關之疾病或病症。在一個實施方案中，將治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽傳遞(例如投予)有需要之個體。在另一實施方案中，將包含治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組成物投予有需要之個體。
本文所述之化合物及鹽可與至少一種其他活性成分組合使用，諸如用於治療多發性硬化之藥物，諸 如Tysabri®、反丁烯二酸二甲酯、干擾素(諸如聚乙二醇化或非聚乙二醇化干擾素，諸如干擾素β-1a或聚乙二醇化干擾素β-1a)、醋酸格拉替雷(glatiramer acetate)、改良血管功能之化合物、免疫調節劑(諸如芬戈莫德(Fingolimod)、環孢菌素(cyclosporine)、雷帕黴素(rapamycin)或子囊黴素(ascomycin)或其免疫抑制類似物，例如環孢菌素A、環孢菌素G、FK-506、ABT-281、ASM981、雷帕黴素、40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素等)；皮質類固醇；環磷醯胺；咪唑硫嘌呤(azathioprine)；米托蒽醌、甲胺蝶呤(methotrexate)；來氟米特(leflunomide)；咪唑立賓(mizoribine)；黴酚酸(mycophenolic add)；黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil)；15-去氧精胍菌素(15-deoxyspergualine)；戊酸二氟米松(diflucortolone valerate)；二氟潑尼酯(difluprednate)；二丙酸阿氯米松(Alclometasone dipropionate)；安西奈德(amcinonide)；安吖啶(amsacrine)；天冬醯胺酶；咪唑硫嘌呤；巴厘昔單抗(basiliximab)；二丙酸倍氯米松(beclometasone dipropionate)；倍他米松(betamethasone)；二丙酸倍他米松(betamethasone dipropionate)；倍他米松磷酸鈉(betamethasone phosphate sodique)；戊酸倍他米松(betamethasone valerate)；布***(budesonide)；卡托普利(captopril)；鹽酸氮芥(chlormethine chlorhydrate)；丙酸氯倍他索(clobetasol propionate)；醋酸可的松(cortisone acetate)；可的伐唑(cortivazol)；環磷醯胺；阿糖胞苷 (cytarabine)；達利珠單抗(daclizumab)；放線菌素D(dactinomycine)；***(desonide)；去羥米松(desoximetasone)；***(dexamethasone)；醋酸***(dexamethasone acetate)；異煙鹼酸***(dexamethasone isonicotinate)；***間磺基苯甲酸鈉(dexamethasone metasulfobenzoate sodique)；磷酸***(dexamethasonephosphate)；特布酸***(dexamethasone tebutate)；醋酸二氯松(dichlorisone acetate)；鹽酸多柔比星(doxorubicinee chlorhydrate)；鹽酸表柔比星(epirubicine chlorhydrate)；氟氯奈德(fluclorolone acetonide)；醋酸氟氫可的松(fludrocortisone acetate)；氟氫縮松(fludroxycortide)；特戊酸氟米松(flumetasone pivalate)；氟尼縮松(flunisolide)；氟輕鬆(fluocinolone acetonide)；醋酸氟輕鬆(fluocinonide)；氟可龍(fluocortolone)；己酸氟可龍(fluocortolone hexanoate)；特戊酸氟可龍(fluocortolone pivalate)；氟米龍(fluorometholone)；醋酸氟潑尼定(fluprednidene acetate)；丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)；鹽酸吉西他濱(gemcitabine chlorhydrate)；哈西奈德(halcinonide)；氫化可的松(hydrocortisone)；醋酸氫化可的松(hydrocortisone acetate)；丁酸氫化可的松(hydrocortisone butyrate)；半丁二酸氫化可的松(hydrocortisone hemisuccinate)；美法侖(melphalan)；甲潑尼松(meprednisone)；巰基嘌呤；甲潑尼龍(methylprednisolone)；醋酸甲潑尼龍(methylprednisolone acetate)；半丁二酸甲潑尼龍(methylprednisolone hemisuccinate)；米索前列醇(misoprostol)；莫羅單抗-cd3(muromonab-cd3)；黴酚酸嗎啉乙酯；醋酸帕拉米松(paramethansone acetate)；潑那唑啉(prednazoline)、潑尼松龍(prednisolone)；醋酸潑尼松龍(prednisolone acetate)；己酸潑尼松龍(prednisolone caproate)；潑尼松龍間磺基苯甲酸鈉(prednisolone metasulfobenzoate sodique)；潑尼松龍磷酸鈉(prednisolone phosphate sodique)；潑尼松(prednisone)；潑尼立定(prednylidene)；利福平(rifampicine)；利福平鈉(rifampicine sodique)；他克莫司(tacrolimus)；特立氟胺(teriflunomide)；沙利度胺(thalidomide)；塞替派(thiotepa)；特戊酸替可的松(tixocortol pivalate)；曲安西龍(triamcinolone)；半丁二酸醋酸曲安奈德(triamcinolone acetonide hemisuccinate)；苯曲安奈德(triamcinolone benetonide)；二醋酸曲安西龍(triamcinolone diacetate)；己曲安奈德(triamcinolone hexacetonide)；免疫抑制性單株抗體，例如針對白血球受體之單株抗體，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD20(例如利妥昔單抗(rituximab)及奧瑞珠單抗(ocrelizumab))、CD25、CD28、B7、CD40、CD45、CD56(例如達利珠單抗)或CD58或其配位體；或其他免疫調節劑化合物，例如CTLA41g，或其他黏著分子抑制劑，例如mAb或低分子量抑制劑，包括選擇素(Selectin)拮抗劑及VLA-4拮抗劑(諸如Tysabri®)；髓鞘再生劑，諸如BIIB033。本文所述之化合物及鹽亦可與治療多發性硬化症 狀之藥劑(諸如胺吡啶(fampridine))組合使用。
投予個體之本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的劑量可小於10μg、小於25μg、小於50μg、小於75μg、小於0.10mg、小於0.25mg、小於0.5mg、小於1mg、小於2.5mg、小於5mg、小於10mg、小於15mg、小於20mg、小於50mg、小於75mg、小於100mg或小於500mg。
將式(I)化合物傳遞至哺乳動物包含任何傳遞方法，藉此化合物與哺乳動物身體之任何部分接觸。將式(I)化合物傳遞至哺乳動物包括將式(I)化合物局部、經腸、非經腸、經皮、經黏膜、經由吸入、腦池內、硬膜外、***內、靜脈內、肌肉內、皮下、皮內或玻璃體內投予哺乳動物。將式(I)化合物傳遞至哺乳動物亦包括局部、經腸、非經腸、經皮、經黏膜、經由吸入、腦池內、硬膜外、***內、靜脈內、肌肉內、皮下、皮內或玻璃體內向哺乳動物投予在哺乳動物體內或體表面上代謝成式(I)化合物之化合物。
投藥之持續時間可小於30秒、小於1分鐘、約1分鐘、介於1分鐘與5分鐘之間、介於5分鐘與10分鐘之間、介於10分鐘與20分鐘之間、介於20分鐘與30分鐘之間、介於30分鐘與1小時之間、介於1小時與3小時之間、介於3小時與6小時之間、介於6小時與12小時之間、介於12小時與24小時之間，或超過24小時。
投予化合物或其醫藥學上可接受之鹽可包 括多次投藥。投藥之間的持續時間可小於30秒、小於1分鐘、約1分鐘、介於1分鐘與5分鐘之間、介於5分鐘與10分鐘之間、介於10分鐘與20分鐘之間、介於20分鐘與30分鐘之間、介於30分鐘與1小時之間、介於1小時與3小時之間、介於3小時與6小時之間、介於6小時與12小時之間、介於12小時與24小時之間，或超過24小時。
連續投藥之間的持續時間可小於30秒、小於1分鐘、約1分鐘、介於1分鐘與5分鐘之間、介於5分鐘與10分鐘之間、介於10分鐘與20分鐘之間、介於20分鐘與30分鐘之間、介於30分鐘與1小時之間、介於1小時與3小時之間、介於3小時與6小時之間、介於6小時與12小時之間、介於12小時與24小時之間、介於24小時與48小時之間、介於48小時與72小時之間、介於72小時與1周之間或介於1周與2周之間。
將化合物或其醫藥學上可接受之鹽投予細胞可包括試管內或活體內系統或模型之細胞。細胞可為細胞系之一部分。細胞系可為初級或次級細胞系。細胞系可為永生細胞系。細胞可破裂且呈細胞溶解產物之形式。細胞可為活生物體之一部分，亦即個體，例如哺乳動物。哺乳動物可包括大鼠、小鼠、沙鼠、倉鼠、兔或人類。人類可為個體或患者。
方法可進一步包括監測樣品或個體之特性。樣品可自個體中移出。舉例而言，樣品可包括來自個 體之細胞或組織之樣品。樣品可包括血液、血漿或神經元組織，包括神經元或膠質細胞。樣品亦可保留於個體中。舉例而言，樣品可為在患者體內所觀測之組織或細胞。
方法可進一步包括提供未經處理之對照細胞、樣品或個體及量測未經處理之對照細胞、樣品或個體之樣品的特性。
特性可包括分子之存在或不存在、分子之濃度，該分子為例如髓磷脂鹼性蛋白、髓磷脂相關醣蛋白或髓磷脂少突細胞醣蛋白。在一些實施方案中，測定分子之存在可包括測定分子之濃度、測定分子之純度或測定分子之量。
特性可為組織或細胞之傳導率。特性可為放射，例如電磁輻射。
監測特性可包括觀測單獨樣品或個體之特性。監測特性可包括在向樣品或個體投予本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前監測特性。監測特性可包括在向樣品或個體投予化合物或其醫藥學上可接受之鹽之後監測特性。監測特性可包括在向樣品或個體投予已知濃度之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之後監測特性。
監測樣品或個體之特性可包括經顯微鏡觀測特性。監測組成物之特性可包括使用顯微鏡量測特性。監測組成物之特性可包括使用靜止攝影或影片監測特性。攝影或影片可在薄膜媒體上或呈數位形式。監測特性可包括獲取掃描，例如MRI或CT掃描。
式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽調配成醫藥組成物且以多種形式投予哺乳動物宿主，諸如人類患者，該等形式適於所選投藥途徑，例如經口或非經腸、作為滴眼劑、藉由靜脈內、肌肉內、局部或皮下途徑。
因此，本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與醫藥學上可接受之媒劑(諸如惰性稀釋劑或可吸收性可食用載劑)組合全身投予，例如經口。其可封閉於硬殼或軟殼明膠膠囊中，可壓成錠劑，或可直接與患者膳食之食物合併。對於經口治療性投藥，活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一或多種賦形劑組合且以可攝取錠劑、頰錠劑、糖衣錠、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿或粉片及其類似物之形式使用。該等組成物及製劑應含有至少約0.1%之活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽。組成物及製劑之百分比當然可變化，且宜介於既定單位劑型重量之約2%至約60%之間。該等治療學上適用之組成物中活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量可為將獲得有效劑量之量。
錠劑、糖衣錠、丸劑、膠囊及其類似物可包括以下：黏合劑，諸如黃蓍膠、***膠、玉米澱粉或明膠；賦形劑，諸如磷酸二鈣；崩解劑，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、海藻酸及其類似物；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂；或甜味劑，諸如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜糖，或可添加調味劑，諸如薄荷、冬青油或櫻桃調味劑。當單位劑型為膠囊時，除上述類型之物質以外，其亦可含有液體載劑， 諸如植物油或聚二乙醇。多種其他物質可作為包衣存在或以其他方式改變固體單位劑型之物理形式。舉例而言，錠劑、丸劑或膠囊可用明膠、蠟、蟲膠或糖及其類似物包覆包衣。糖漿或酏劑可含有活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽、作為甜味劑之蔗糖或果糖、作為防腐劑之對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯、染料及調味劑，諸如櫻桃或橙調味劑。當然，製備任何單位劑型中所用之任何物質應以所採用之量在醫藥學上可接受且實質上無毒。另外，活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽可併入持續釋放製劑及裝置中。
活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽亦可靜脈內或腹膜內藉由輸注或注射投予。活性化合物或其鹽之溶液可於水中製備，視情況與無毒介面活性劑混合。分散劑亦可於甘油、液體聚乙二醇、三醋精及其混合物中及於油中製備。在儲存及使用之常規條件下，此等製劑可含有防腐劑以防止微生物生長。
用於注射或輸注之例示性醫藥劑型可包括包含活性成分之無菌水性溶液或分散液或無菌粉末，該等無菌粉末適於即時製備無菌可注射或可輸注溶液或分散液，視情況囊封於脂質體中。在所有狀況下，最終劑型在製造及儲存條件下應為無菌的、流動的且穩定。液體載劑或媒劑可為溶劑或液體分散介質，其包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇及其類似物)、植物油或無毒甘油酯及其混合物。適當流動性可例如藉由 形成脂質體，在分散液之狀況下藉由維持所需細微性，或藉由使用介面活性劑來維持。防止微生物作用可由多種抗細菌劑及抗真菌劑達成，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸或硫柳汞(thimerosal)及其類似物。在許多狀況下，將包括等張劑，例如糖、緩衝劑或氯化鈉。延長可注射組成物之吸收可藉由在組成物中使用延遲吸收劑，例如單硬脂酸鋁或明膠來達成。
無菌可注射溶液可藉由將活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽以所需量與上文所列之多種其他成分一起併入適當溶劑中，必要時，繼而進行過濾滅菌來製備。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末之狀況下，製備方法可為真空乾燥及冷凍乾燥技術，其可得到存在於先前經無菌過濾之溶液中之活性成分加上任何其他所需成分之粉末。
對於局部投藥，本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可以純的形式施用，例如當其為液體時。然而，一般可能需要將其與皮膚學上可接受之載劑組合以組成物或調配物之形式投予皮膚，該載劑可為固體或液體。
例示性固體載劑可包括細粉狀固體，諸如滑石、黏土、微晶纖維素、二氧化矽、氧化鋁及其類似物。適用之液體載劑包括水、醇或二醇或水-醇/二醇摻合物，本發明化合物及鹽可以有效含量溶解或分散於其中，視情況藉助於無毒介面活性劑。可添加佐劑，諸如香料及其他 抗微生物劑，以使針對既定用途之特性最佳化。所得液體組成物可自吸收墊施用，用於浸漬繃帶及其他敷料，或使用泵型或氣霧劑噴射器噴射至受影響區域上。
諸如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸鹽或酯、脂肪醇、經改質纖維素或經改質礦物質之增稠劑亦可與液體載劑一起採用以形成可塗抹糊劑、凝膠、軟膏、皂及其類似物，用於直接施用於使用者之皮膚。
可用於將本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽傳遞至皮膚之適用皮膚學組成物之實例在此項技術中已知；例如參見Jacquet等人(美國專利第4,608,392號)、Geria(美國專利第4,992,478號)、Smith等人(美國專利第4,559,157號)及Wortzman(美國專利第4,820,508號)，各文獻以全文引用的方式併入。
本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的適用劑量可藉由在動物模型中比較其試管內活性及活體內活性來確定。將在小鼠及其他動物中之有效劑量外推至人類之方法在此項技術中已知；例如參見美國專利第4,938,949號，其以全文引用的方式併入。
一般而言，本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽於液體組成物(諸如洗劑)中之濃度可為約0.1重量%至約25重量%，諸如約0.5-10重量%。於半固體或固體組成物(諸如凝膠或粉末)中之濃度以組成物之總重量計可為約0.1-5重量%，諸如約0.5-2.5重量%。
用於治療所需之化合物或其醫藥學上可接 受之鹽之量可不近隨所選擇之特定鹽，而且隨投藥途徑、所治療之病狀之性質以及患者之年齡及狀況而變化，且可最終由巡診醫師或臨床醫師決定。一般而言，然而，劑量可在每天每公斤體重約0.1毫克至約10毫克之範圍內。
化合物或其醫藥學上可接受之鹽宜以單位劑型投予；例如，每單位劑型含有0.01至10mg或0.05至1mg活性成分。在一些實施方案中，5mg/kg或小於5mg/kg之劑量可為適合的。
可投予活性成分以達成活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽的所需峰值血漿濃度。所需峰值血漿濃度可為約0.5μM至約75μM，諸如約1μM至50μM或約2μM至約30μM。此可例如藉由靜脈內注射活性成分視情況於生理鹽水中之0.05%至5%溶液，或經口投予含有約1mg至約100mg之間的活性成分之大丸劑來達成。
所需劑量宜以單次劑量或以適當時間間隔投予之分次劑量呈現，例如每天兩次、三次、四次或四次以上子劑量。子劑量本身可進一步分成例如許多不連續的寬鬆間隔之投藥；諸如自吹入器多次吸入或藉由將複數個液滴施用於眼中。
所揭示之方法可包括一種包含本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及說明材料之套組，該說明材料可描述將化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組成物投予細胞或個體。此應視為包括熟習此項技術者已知之套組的其他實施 方案，諸如包含(諸如無菌)溶劑之套組，該溶劑用於在將化合物或組成物投予細胞或個體之前溶解或懸浮化合物或其醫藥學上可接受之鹽或組成物。在一些實施方案中，個體可為人類。
根據所揭示之方法，如上文所述或如下文實施例中所論述，可採用熟習此項技術者已知之習知化學、細胞、組織化學、生物化學、分子生物學、微生物學及活體內技術。該等技術在文獻中充分說明。
實施例
本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可自易於獲得之起始物質，使用以下一般方法及程式來製備。應瞭解，在給出典型或較佳製程條件(亦即反應溫度、時間、反應物莫耳比、溶劑、壓力等)之情況下，除非另有規定，否則亦可使用其他製程條件。最佳反應條件可隨所用特定反應物或溶劑而變化，但該等條件可由熟習此項技術者藉由常規最佳化程式來確定。
另外，如熟習此項技術者顯而易知，習知保護基可能為防止某些官能基經歷不當反應所必需。用於多種官能基之適合保護基以及用於保護及脫保護特定官能基之適合條件在此項技術中為熟知的。舉例而言，眾多保護基描述於T.W.Greene及G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis，第三版，Wiley,New York,1999及其中所引用之參考文獻中。
此外，本文所提供之化合物可含有一或多個對掌性中心。因此，必要時，該等化合物可以純立體異構物形式製備或分離，亦即呈個別對映異構物或非對映異構物形式，或以立體異構物增濃混合物形式製備或分離。除非另有指示，否則包括所有該等立體異構物(及增濃混合物)。純立體異構物(或增濃混合物)可使用例如此項技術中熟知之光學活性起始物質或立體選擇性試劑製備。或者，該等化合物之外消旋混合物可使用例如對掌性管柱層析或對掌性解析劑及其類似物分離。
式(I)化合物可藉由流程1中所說明之合成方案製備，其中L、L2、R1、R2、R9、R9a及q如本文所定義。
化合物1-1與至少化學計算量且在一些實施方案中過量之H-R2反應。反應典型地在此項技術中熟知之習知偶聯條件下進行。在一個實施方案中，反應係藉由使用諸如羰基二咪唑(對於L為-OC(O)-之化合物)及HATU(對於L為-C(O)-之化合物)之偶聯劑在三乙胺存在下於諸如DMF之適合溶劑中進行。反應繼續進行直至實質上完 成，其典型地在約1至12小時內發生。反應完成後，可藉由諸如中和、萃取、沈澱、層析、過濾及其類似技術之習知技術來回收化合物(I)。
對於R3、R6及/或R8之一包含醯胺或羧基(羧酸或酯官能基)之化合物，流程1之偶聯反應可在安置該等基團之前或之後進行。對於醯胺，反應典型地在此項技術中熟知之習知偶聯條件下進行。在一個實施方案中，反應係藉由使用諸如DIAD之偶聯劑在PPh3存在下於諸如甲苯之適合溶劑中進行。反應繼續進行直至實質上完成，其典型地在約1至12小時內發生。反應完成後，可藉由諸如中和、萃取、沈澱、層析、過濾及其類似技術之習知技術來回收最終化合物。
縮寫及簡稱之列表
實施例1 7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2,5(6H)-二甲酸5-(3,5-二氯苯甲基)酯2-乙酯
向(3,5-二氯-苯基)-甲醇(97mg，0.55mmol)及N,N-羰基二咪唑(89mg，0.55mmol)於DMF(2mL)中之混合物中添加三乙胺(139μL，1.00mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。接著向其中添加5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸乙酯(105mg，0.50mmol)於DMF(1mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物經週末。將其藉由製備型HPLC(含0.1% TFA之MeCN/H2O)純化，凍乾後得到呈白色粉末狀之所需酯(68mg，產率33%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.11-7.42(m,3H),6.72,6.66(s,s,1H),5.10,5.06(s,s,2H),4.65,4.53(s,s,2H),4.46-4.54(m,2H),4.32(q,J=7.03Hz,2H),3.69-3.94(m,2H),1.85-1.95(m,2H),1.35(t,J=7.03Hz,3H)；LCMS m/z 411.9[M+H]+。
實施例2 7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2,5(6H)-二甲酸5-(3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)酯2-乙酯
根據實施例1中所述之程式合成標題化合物(1.49g，產率78%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.78-8.16(m,3H),6.65,6.59(s,s,1H),5.25,5.22(s,s,2H),4.66,4.57(s,s,2H),4.43-4.54(m,2H),4.14-4.31(m,2H),3.64-3.86(m,2H),1.72-1.86(m,2H),1.25(t,J=6.90Hz,3H)；LCMS m/z 480.2[M+H]+。
實施例3 5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-2,7(8H)-二甲酸7-(3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)酯2-乙酯
根據實施例1中所述之程式合成標題化合物(159mg，產率67%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.05(s,2H),7.96(s,1H),7.76(s,1H),5.36(s,2H),4.79-4.74(m,2H),4.31(q,J=7.2Hz,2H),4.15(t,J=4.8Hz,2H),3.97(bs,2H),1.35(t,J=7.2Hz,3H)；LCMS m/z 466.1[M+H]+。
實施例4 6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2,5(4H)-二甲酸5-(3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)酯2-乙酯
根據實施例1中所述之程式合成標題化合物(116mg，產率58%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.03(s,2H),7.94(s,1H),6.63(s,1H),5.34(s,2H),4.82-4.76(m,2H),4.33(q,J=7.2Hz,2H),4.26-3.21(m,2H),4.02(bs,2H),1.35(t,J=7.2Hz,3H)；LCMS m/z 466.1[M+H]+。
實施例5 8,9-二氫-5H-咪唑并[1,2-d][1,4]二氮呯-3,7(6H)-二甲酸7-(3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)酯3-甲酯
根據實施例1中所述之程式合成標題化合物(121mg，產率61%)。LCMS m/z 466.1[M+H]+。
實施例6 7,8-二氫-4H-[1,2,3]***并[1,5-a][1,4]二氮呯-3,5(6H)-二甲酸5-(3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)酯3-乙酯
根據實施例1中所述之程式合成標題化合物(115mg，產率59%)。LCMS m/z 481.1[M+H]+。
實施例7 5-(((3,5-二氯苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸
向含上述乙酯(65mg，0.16mmol)之MeOH(0.8mL)及THF(0.8mL)中添加3N NaOH(0.2mL，0.6mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。藉由添加2N HCl將其酸化(pH約3-4)，且藉由製備型HPLC(含0.1% TFA之MeCN/H2O)純化，得到呈白色固體狀之所需酸(55mg，產率91%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.13-7.42(m,3H),6.71,6.66(s,s,1H),5.10,5.07(s,s,2H),4.66,4.53(s,s,2H),4.46-4.54(m,2H),3.74-3.96(m,2H),1.85-1.96(m,2H)；LCMS m/z 383.9[M+H]+。
實施例8 5-(((3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸
向含7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2,5(6H)-二甲酸5-(3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)酯2-乙酯(2.98g，6.22mmol)之THF(20mL)中添加3N NaOH(8mL，20mmol)，繼而添加MeOH(4mL)。在室溫下攪拌反應混合物1.5小時。藉由添加2N HCl將其酸化(pH約3-4)，用鹽水稀釋，且用EtOAc萃取。經MgSO4乾燥有機相，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之5-(((3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸(2.79g，產率99%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.75-8.01(m,3H),6.71,6.62(s,s,1H),5.27,5.25(s,s,2H),4.67,4.61(s,s,2H),4.41-4.55(m,2H),3.71-3.97(m,2H),1.78-1.99(m,2H)；LCMS m/z 452.1[M+H]+。
實施例9 7-(((3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸
根據實施例7中所述之程式合成標題化合 物(17mg，產率14%)。藉由製備型HPLC(含10mM NH4HCO3之MeCN/H2O作為移動相；5%至95%)純化混合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.04(s,2H),7.96(s,1H),7.68(s,1H),5.35(s,2H),4.80-4.73(m,2H),4.14(t,J=5.6Hz,2H),3.96(bs,2H)；LCMS m/z 438.1[M+H]+。
實施例10 7-(((3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[1,2-d][1,4]二氮呯-3-甲酸
根據實施例7中所述之程式合成標題化合物(30mg，產率26%)。藉由製備型HPLC(含10mM NH4HCO3之MeCN/H2O作為移動相；5%至95%)純化混合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.03(s,2H),7.95(s,1H),7.46(s,1H),5.34(s,2H),4.88-4.84(m,2H),3.85-3.73(m,4H),3.15-3.14(m,2H)；LCMS m/z 452.1[M+H]+。
實施例11 5-(((3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-[1,2,3]***并[1,5-a][1,4]二氮呯-3-甲酸
根據實施例7中所述之程式合成標題化合 物(10mg，產率10%)。藉由製備型HPLC(含10mM NH4HCO3之MeCN/H2O作為移動相；5%至95%)純化混合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.95-7.83(m,3H),5.24(s,2H),5.17-5.11(m,2H),4.72-4.67(m,2H),3.90-3.79(m,2H),2.02-1.98(m,2H)；LCMS m/z 453.1[M+H]+。
實施例12 2-(9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯
向5-(((3,5-二氯苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸(12mg，0.031mmol)及9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷鹽酸鹽(6.0mg，0.037mmol)於DMF(0.5mL)中之混合物中添加HATU(14mg，0.037mmol)，繼而添加N,N-二異丙基乙胺(22μL，0.12mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時，且藉由製備型HPLC(TFA方法)純化，得到呈白色固體狀之所需產物(11mg，產率72%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.21-7.40(m,3H),6.50,6.47(s,s,1H),5.08,5.07(s,s,2H),4.55-4.79(m,4H),4.39-4.52(m,2H),3.76-3.96(m,2H),2.10-2.30(m,2H),1.57-2.00(m,12H)；LCMS m/z 491.0[M+H]+。
實施例13 2-(異丙基胺甲醯基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯
根據實施例12中所述之程式合成標題化合物(65mg，產率65%)。藉由製備型HPLC(含10mM NH4HCO3之MeCN/H2O作為移動相；5%至95%)純化混合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.37-7.28(m,2H),7.16(s,1H),6.66-6.63(m,1H),5.10-5.06(m,2H),4.65-4.59(m,2H),4.52-4.49(m,2H),4.19-4.12(m,1H),3.86-3.81(m,2H),1.91(bs,2H),1.23(d,J=6.8Hz,6H)；LCMS m/z 425.1[M+H]+。
實施例14 2-(第三丁基胺甲醯基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯
根據實施例12中所述之程式合成標題化合物(74mg，產率72%)。藉由製備型HPLC(含10mM NH4HCO3之MeCN/H2O作為移動相；5%至95%)純化混合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.37-7.32(m,1H),7.27(s,1H),7.15(s,1H),6.62-6.60(m,1H),5.09-5.06(m,2H),4.65-4.59(m,2H),4.49(t,J=5.2Hz,2H),3.85-3.80(m,2H),1.90(bs,2H),1.43(s,9H)；LCMS m/z 439.1[M+H]+。
實施例15 2-(環丁基胺甲醯基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯
根據實施例12中所述之程式合成標題化合物(77mg，產率84%)。藉由製備型HPLC(含10mM NH4HCO3之MeCN/H2O作為移動相；5%至95%)純化混合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.37-7.16(m,3H),6.65-6.62(m,1H),5.09-5.06(m,2H),4.64-4.59(m,2H),4.51-4.45(m,3H),3.86-3.81(m,2H),2.33-2.31(m,2H),2.12-2.07(m,2H),1.91(bs,2H),1.78-1.74(m,2H)；LCMS m/z 437.1[M+H]+。
實施例16 2-(環戊基胺甲醯基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯
根據實施例12中所述之程式合成標題化合物(78mg，產率83%)。藉由製備型HPLC(含10mM NH4HCO3之MeCN/H2O作為移動相；5%至95%)純化混合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.37-7.16(m,3H),6.66-6.64(m,1H),5.10-5.06(m,2H),4.65-4.60(m,2H),4.52-4.49(m,2H),4.30-4.26(m,1H),3.86-3.81(m,2H),2.04-1.91(m,4H),1.77-1.54(m,6H)；LCMS m/z 451.1[M+H]+。
實施例17 2-(環己基胺甲醯基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯
根據實施例12中所述之程式合成標題化合物(76mg，產率69%)。藉由製備型HPLC(含10mM NH4HCO3之MeCN/H2O作為移動相；5%至95%)純化混合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.37-7.16(m,3H),6.66-6.64(m,1H),5.10-5.06(m,2H),4.65-4.60(m,2H),4.52-4.49(m,2H),3.86-3.81(m,3H),1.93-1.91(m,4H),1.81-1.78(m,2H),1.69-1.65(m,1H),1.43-1.25(m,5H)；LCMS m/z 465.1[M+H]+。
實施例18 2-(吡咯啶-1-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯
根據實施例12中所述之程式合成標題化合物(71mg，產率65%)。藉由製備型HPLC(含10mM NH4HCO3之MeCN/H2O作為移動相；5%至95%)純化混合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ 7.39-7.21(m,3H),6.67-6.63(m,1H),5.10-5.07(m,2H),4.66-4.62(m,2H),4.53-4.51(m,2H),3.91-4.82(m,4H),3.59(t,J=6.8Hz,2H),1.99-1.92(m,6H)；LCMS m/z 437.1[M+H]+。
實施例19 2-(哌啶-1-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯 -5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯
根據實施例12中所述之程式合成標題化合物(66mg，產率62%)。藉由製備型HPLC(含10mM NH4HCO3之MeCN/H2O作為移動相；5%至95%)純化混合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.37-7.27(m,3H),6.51-6.49(m,1H),5.09-5.08(m,2H),4.66-4.62(m,2H),4.51-4.48(m,2H),3.88-3.82(m,4H),3.68(t,J=4.2Hz,2H),1.93-1.92(m,2H),1.74-1.70(m,2H),1.64-1.59(m,4H)；LCMS m/z 451.1[M+H]+。
實施例20 2-(4-氟哌啶-1-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯
根據實施例12中所述之程式合成標題化合物(48mg，產率43%)。藉由製備型HPLC(含10mM NH4HCO3之MeCN/H2O作為移動相；5%至95%)純化混合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.39-7.26(m,3H),6.56-6.54(m,1H),5.09-5.07(m,2H),4.96-4.83(m,1H),4.67-4.62(m,2H),4.50(t,J=5.6Hz,2H),4.03-3.71(m,6H),1.99-1.86(m,6H)；LCMS m/z 469.1[M+H]+。
實施例21 2-(4-甲基哌啶-1-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯
根據實施例12中所述之程式合成標題化合物(60mg，產率55%)。藉由製備型HPLC(含10mM NH4HCO3之MeCN/H2O作為移動相；5%至95%)純化混合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.37(s,1H),7.30-7.26(m,2H),6.50-6.48(m,1H),5.09-5.07(m,2H),4.66(s,1H),4.61-4.56(m,3H),4.49(t,J=5.2Hz,2H),3.88-3.82(m,2H),3.11-3.09(m,1H),2.81-2.79(m,1H),1.93-1.92(m,2H),1.78-1.66(m,3H),1.18-1.15(m,2H),0.98(d,J=4.2Hz,3H)；LCMS m/z 465.1[M+H]+。
實施例22 2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯
根據實施例12中所述之程式合成標題化合物(80mg，產率65%)。藉由製備型HPLC(含0.05 TFA之MeCN/H2O作為移動相；5%至95%)純化混合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.39-7.36(m,1H),7.31-7.25(m,2H),6.57-6.55(m,1H),5.10-5.08(m,2H),4.88-4.79(m,1H),4.74-4.62(m,3H),4.52-4.50(m,2H),3.88-3.82(m,2H), 3.18-3.12(m,1H),2.85-2.79(m,1H),2.59-2.50(m,1H),2.01-1.93(m,4H),1.61-1.48(m,2H)；LCMS m/z 519.1[M+H]+。
實施例23 2-(嗎啉-4-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯
根據實施例12中所述之程式合成標題化合物(59mg，產率56%)。藉由製備型HPLC(含10mM NH4HCO3之MeCN/H2O作為移動相；5%至95%)純化混合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.39-7.37(m,1H),7.30(s,1H),7.25(s,1H),6.59-6.57(m,1H),5.10-5.07(m,2H),4.67-4.62(m,2H),4.51-4.49(m,2H),4.06-4.01(m,2H),3.88-3.81(m,2H),3.73-3.69(m,6H),1.93-1.92(m,2H)；LCMS m/z 453.0[M+H]+。
實施例24 2-(哌嗪-1-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯
根據實施例12中所述之程式合成標題化合物(80mg，產率75%)。藉由製備型HPLC(含10mM NH4HCO3之MeCN/H2O作為移動相；5%至95%)純化混合物。1H NMR (400MHz，甲醇-d4)δ 7.38-7.37(m,1H),7.30-7.25(m,2H),6.56-6.54(m,1H),5.10-5.07(m,2H),4.67-4.62(m,2H),4.51-4.49(m,2H),3.97-3.83(m,4H),3.70(bs,2H),2.87-2.84(m,4H),1.93-1.92(m,2H)；LCMS m/z 452.1[M+H]+。
實施例25 2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯
根據實施例12中所述之程式合成標題化合物(72mg，產率66%)。藉由製備型HPLC(含10mM NH4HCO3之MeCN/H2O作為移動相；5%至95%)純化混合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.38-7.37(m,1H),7.30-7.25(m,2H),6.56-6.65(m,1H),5.09-5.07(m,2H),4.66-4.61(m,2H),4.50(t,J=5.0Hz,2H),4.04(bs,2H),3.88-3.82(m,2H),3.75(bs,2H),2.50-2.47(m,4H),2.33(s,3H),1.93-1.92(m,2H)；LCMS m/z 466.1[M+H]+。
實施例26 2-(4-胺基哌啶-1-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯
步驟1 2-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)哌啶-1-羰基)-7,8-二氫-4H-吡 唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯
根據實施例12中所述之程式合成標題化合物(121mg，產率82%)；LCMS m/z 566.1[M+H]+。
步驟2 2-(4-胺基哌啶-1-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯
將2-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)哌啶-1-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯(120mg，0.21mmol)、TFA(2mL)於二氯甲烷(4mL)中之混合物在室溫下攪拌3小時。在真空中蒸發混合物，將殘餘物溶解於二氯甲烷(50mL)中，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且在真空中濃縮，得到粗產物，將其藉由製備型HPLC(含10mM NH4HCO3之MeCN/H2O作為移動相；5%至95%)純化，得到呈棕色固體狀之2-(4-胺基哌啶-1-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯(36mg，產率36%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.38-6.37(m,1H),7.31-7.26(m,2H),6.53-6.51(m,1H),5.10-5.07(m,2H),4.68-4.53(m,4H),4.50(t,J=5.6Hz,2H),3.88-3.82(m,2H),3.21-3.15(m,1H),2.95-2.85(m,2H),1.94-1.83(m,4H),1.38-1.32(m,2H)； LCMS m/z 466.1[M+H]+。
實施例27 2-(甲基胺甲醯基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯
根據實施例12中所述之程式合成標題化合物(70mg，產率75%)。藉由製備型HPLC(含10mM NH4HCO3之MeCN/H2O作為移動相；5%至95%)純化混合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.38-7.18(m,3H),6.64-6.61(m,1H),5.09-5.06(m,2H),4.65-4.60(m,2H),4.52-4.49(m,2H),3.86-3.81(m,2H),2.88(s,3H),1.92-1.91(m,2H)；LCMS m/z 397.1[M+H]+。
實施例28 2-(二甲基胺甲醯基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯
根據實施例12中所述之程式合成標題化合物(68mg，產率70%)。藉由製備型HPLC(含10mM NH4HCO3之MeCN/H2O作為移動相；5%至95%)純化混合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.29-7.17(m,3H),6.59-6.54(m,1H),5.03(s,2H),4.55-4.54(m,2H),4.45-4.43(m,2H),3.78(t,J=4.8Hz,2H),3.31(bs,3H),3.07(s,3H),1.98-1.97(m,2H)； LCMS m/z 411.1[M+H]+。
實施例29 2-(乙基胺甲醯基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯
根據實施例12中所述之程式合成標題化合物(68mg，產率70%)。藉由製備型HPLC(含10mM NH4HCO3之MeCN/H2O作為移動相；5%至95%)純化混合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.38-7.18(m,3H),6.65-6.62(m,1H),5.10-5.06(m,2H),4.66-4.60(m,2H),4.52-4.49(m,2H),3.87-3.81(m,2H),3.37(q,J=7.2Hz,2H),1.92-1.91(m,2H),1.20(t,J=7.2Hz,3H)；LCMS m/z 411.1[M+H]+。
實施例30 2-(嗎啉-4-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
根據實施例12中所述之程式合成標題化合物(63mg，產率55%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.94-7.89(m,3H),6.58-6.55(m,1H),5.27-5.26(m,2H),4.68-4.62(m,2H),4.51-4.49(m,2H),4.05-4.01(m,2H),3.90-3.83(m,2H),3.73-3.68(m,6H),1.93-1.92(m,2H)；LCMS m/z 521.1[M+H]+。
實施例31 2-(4-羥基哌啶-1-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
根據實施例12中所述之程式合成標題化合物(71mg，產率60%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.95-7.91(m,3H),6.54-6.50(m,1H),5.27-5.26(m,2H),4.68-4.62(m,2H),4.51-4.49(m,2H),4.33-4.29(m,1H),4.20-4.16(m,1H),3.90-3.84(m,3H),3.52-3.50(m,1H),3.22-3.21(m 1H),1.93(bs,4H),1.52-1.51(m,2H)；LCMS m/z 535.1[M+H]+。
實施例32 2-(4-氟哌啶-1-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
根據實施例12中所述之程式合成標題化合物(67mg，產率57%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.95-7.91(m,3H),6.57-6.52(m,1H),5.28-5.27(m,2H),4.98-4.77(m,1H),4.69-4.63(m,2H),4.52-4.50(m,2H),4.04-3.96(m,2H),3.90-3.84(m,3H),3.72(bs,1H),1.94-1.93(m,6H)；LCMS m/z 535.1[M+H]+。
實施例33 2-(哌嗪-1-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
根據實施例12中所述之程式合成標題化合物(64mg，產率56%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.04(bs,2H),7.97(s,1H),6.45,6.40(s,s,1H),5.25,5.23(s,s,2H),4.65,4.57(s,s,2H),4.45-4.44(m,2H),3.78-3.74(m,4H),3.49(bs,2H),2.67-2.65(m,4H),1.84-1.80(m,2H)；LCMS m/z 520.2[M+H]+。
實施例34 9-(5-((3,5-二氯苯甲基)胺甲醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-9-氮雜雙環[3,3.1]壬烷-3-甲酸
步驟1 2-(3-(乙氧基羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羰基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸第三丁酯
向5-(第三丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸(2.3g，8.6mmol)於DMF(8mL)中之溶液 中添加HATU(4.9g，12.9mmol)及Et3N(2.6g，25.8mmol)。在室溫下攪拌2小時後，將9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸乙酯鹽酸鹽(2.2g，9.5mmol)添加至反應溶液中。在室溫下攪拌混合物16小時，且用製備型HPLC(含0.05% TFA之MeOH/H2O作為移動相；20%至95%)純化，得到呈黃色固體狀之化合物2-(3-(乙氧基羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羰基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸第三丁酯(1.9g，產率51%)。LCMS m/z 447.2[M+H]+。
步驟2 9-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸乙酯
向2-(3-(乙氧基羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羰基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸第三丁酯(1.9g，4.26mmol)於EtOH(20mL)中之溶液中逐滴添加SOCl2(2.0g，17.04mmol)。在回流下攪拌混合物4小時。蒸發混合物，且添加飽和NaHCO3水溶液(10mL)。用CH2Cl2(2×25mL)萃取水層，且用鹽水洗滌有機層，且經無水Na2SO4乾燥。在真空中移除溶劑，得到9-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸乙酯(1.3g，產率92%)，其未經進一步純化即使用。LCMS m/z 347.2[M+H]+。
步驟3 9-(5-((3,5-二氯苯甲基)胺甲醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸乙酯
向三光氣(35mg，0.12mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液中添加9-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸乙酯(100mg，0.29mmol)於二氯甲烷(3mL)及Et3N(58mg，0.58mmol)中之溶液。在室溫下攪拌混合物2.5小時，繼而添加(3,5-二氯苯基)甲胺(56mg，0.32mmol)及Et3N(58mg，0.58mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。向反應混合物中添加甲醇(10mL)，且蒸發溶劑。用製備型HPLC(含0.05% TFA之MeOH/H2O作為移動相；20%至95%)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之9-(5-((3,5-二氯苯甲基)胺甲醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸乙酯(89mg，產率56%)。LCMS m/z 548.2[M+H]+。
步驟4 9-(5-((3,5-二氯苯甲基)胺甲醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
向9-(5-((3,5-二氯苯甲基)胺甲醯基)-4,5, 6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸乙酯(89mg，0.16mmol)於THF(2mL)及H2O(0.5mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(27mg，0.64mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。接著用HCl水溶液(1N)將其調整至pH=6。在真空中濃縮混合物。藉由製備型HPLC(含10mM NH4HCO3之MeCN/H2O作為移動相；20%至95%)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之9-(5-((3,5-二氯苯甲基)胺甲醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸(55mg，產率65%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.31(s,1H),7.28-7.27(m,2H),6.44(s,1H),4.85(bs,2H),4.74(s,2H),4.36(s,2H),4.22(t,J=5.2Hz,2H),3.97(t,J=5.2Hz,2H),3.35-3.31(m,1H),2.17-1.63(m,10H)；LCMS m/z 520.1[M+H]+。
實施例35 9-(5-((3-氯苯甲基)胺甲醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
根據實施例34中所述之程式合成標題化合物(46mg，產率53%)。藉由製備型HPLC(含0.05% TFA之MeCN/H2O作為移動相；20%至95%)純化混合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.32-7.23(m,4H),6.44(s,1H),4.86-4.84(m,2H),4.74(s,2H),4.38(s,2H),4.22(t,J=5.6 Hz,2H),3.97(t,J=5.6Hz,2H),3.23-3.21(m,1H),2.12-1.81(m,10H)；LCMS m/z 486.2[M+H]+。
實施例36 9-(5-((3-(三氟甲基)苯甲基)胺甲醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
根據實施例34中所述之程式合成標題化合物(46mg，產率51%)。藉由製備型HPLC(含0.05% TFA之MeOH/H2O作為移動相；20%至95%)純化混合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.62-7.51(m,4H),6.44(s,1H),4.86-4.84(m,2H),4.74(s,2H),4.46(s,2H),4.22(t,J=5.6Hz,2H),3.98(t,J=5.6Hz,2H),3.23-3.21(m,1H),2.08-1.81(m,10H)；LCMS m/z 520.2[M+H]+。
實施例37 9-(5-((4-氯苯甲基)胺甲醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
根據實施例34中所述之程式合成標題化合物(40mg，產率58%)。藉由製備型HPLC(含0.05% TFA之CH3CN/H2O作為移動相；20%至95%)純化混合物。1H NMR (400MHz，甲醇-d4)δ 7.32-7.30(m,4H),6.44(s,1H),4.86-4.84(m,2H),4.73(s,2H),4.37(s,2H),4.21(t,J=5.6Hz,2H),3.96(t,J=5.6Hz,2H),3.23-3.21(m,1H),2.11-1.79(m,10H)；LCMS m/z 486.2[M+H]+。
實施例38 9-(5-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺甲醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
根據實施例34中所述之程式合成標題化合物(47mg，產率88%)。藉由製備型HPLC(含0.05% TFA之MeCN/H2O作為移動相；20%至95%)純化混合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.60(d,J=8.0Hz,2H),7.49(d,J=8.0Hz,2H),6.43(s,1H),4.86(bs,2H),4.74(s,2H),4.46(s,2H),4.22(t,J=5.2Hz,2H),3.97(t,J=5.2Hz,2H),3.37-3.35(m,1H),2.09-1.66(m,10H)；LCMS m/z 520.2[M+H]+。
實施例39 9-(5-((3-氯-5-氟苯甲基)胺甲醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
根據實施例34中所述之程式合成標題化合物(64mg，產率58%)。藉由製備型HPLC(含0.05% TFA之MeCN/H2O作為移動相；20%至95%)純化混合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.17(s,1H),7.08-7.01(m,2H),6.45(s,1H),4.86-4.84(m,2H),4.74(s,2H),4.38(s,2H),4.22(t,J=5.6Hz,2H),3.97(t,J=5.6Hz,2H),3.23-3.21(m,1H),2.10-1.79(m,10H)；LCMS m/z 504.1[M+H]+。
實施例40 9-(5-((3,5-二氟苯甲基)胺甲醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
根據實施例34中所述之程式合成標題化合物(33mg，產率46%)。藉由製備型HPLC(含0.05% TFA之MeCN/H2O作為移動相；20%至95%)純化混合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 6.92-6.91(m,2H),6.81-6.80(m,1H),6.45(s,1H),4.86-4.84(m,2H),4.74(s,2H),4.39(s,2H),4.23(t,J=5.6Hz,2H),3.97(t,J=5.6Hz,2H),3.35-3.32(m,1H),2.12-1.79(m,10H)；LCMS m/z 488.1[M+H]+。
實施例41 9-(5-(((3,5-二氯苯甲基)氧基)羰基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
步驟1 2-(3-(乙氧基羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羰基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯
向(3,5-二氯苯基)甲醇(153mg，0.87mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加CDI(141mg，0.87mmol)。在室溫下攪拌2小時後，將9-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸乙酯(100mg，0.29mmol)添加至反應混合物中。在室溫下攪拌混合物16小時，用鹽水(5mL)淬滅，且用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。用鹽水(5mL)洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，且在真空中蒸發。藉由製備型HPLC(含0.05% TFA之MeOH/H2O作為移動相；20%至95%)純化粗產物，得到呈黃色油狀之2-(3-(乙氧基羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羰基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯(111mg，產率70%)。LCMS m/z 549.2[M+H]+。
步驟2 9-(5-(((3,5-二氯苯甲基)氧基)羰基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
向2-(3-(乙氧基羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羰基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯(111mg，0.21mmol)於THF(2mL)及H2O(0.5mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(35mg，0.84mmol)。在室溫下攪拌反應混合物5分鐘，接著將反應物儲存於冰箱(0-5℃)中隔夜。此後，在冰浴下用HCl水溶液(1N)將混合物調整至pH=6。在真空中濃縮混合物。藉由製備型HPLC(含10mM NH4HCO3之MeOH/H2O作為移動相；20%至95%)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之目標化合物9-(5-(((3,5-二氯苯甲基)氧基)羰基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸(45mg，產率43%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.41-7.40(m,3H),6.44(s,1H),4.85(s,2H),4.84-4.77(m,4H),4.22(t,J=5.2Hz,2H),4.02(bs,2H),3.30-3.28(m,1H),2.09-1.67(m,10H)。LCMS m/z 521.2[M+H]+。
實施例42 9-(5-(((3-氯苯甲基)氧基)羰基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
根據實施例41中所述之程式合成標題化合物(41mg，產率71%)。藉由製備型HPLC(含10mM NH4HCO3之MeOH/H2O作為移動相；20%至95%)純化混合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.42(s,1H),7.35-7.33(m,3H),6.43(s,1H),5.17(bs,2H),4.91-4.81(m,4H),4.20(t,J=5.2Hz,2H),3.99(bs,2H),3.36-3.32(m,1H),2.11-1.77(m,10H)；LCMS m/z 487.2[M+H]+。
實施例43 9-(5-(((3-(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
根據實施例41中所述之程式合成標題化合物(32mg，產率43%)。藉由製備型HPLC(含0.05% TFA之MeOH/H2O作為移動相；20%至95%)純化混合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.61-7.48(m,4H),6.41(s,1H),5.22(s,2H),4.93-4.74(m,4H),4.21(bs,2H),3.96(bs,2H),3.34(bs,1H),2.05-1.68(m,10H)；LCMS m/z 521.2[M+H]+。
實施例44 9-(5-(((4-氯苯甲基)氧基)羰基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
根據實施例41中所述之程式合成標題化合物(38mg，產率64%)。藉由製備型HPLC(含10mM NH4HCO3之MeOH/H2O作為移動相；20%至95%)純化混合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.41-7.36(m,4H),6.43(s,1H),5.18(s,2H),4.81-4.78(m,4H),4.21(t,J=4.8Hz,2H),4.00(bs,2H),3.35-3.33(m,1H),2.09-1.68(m,10H)；LCMS m/z 487.2[M+H]+。
實施例45 9-(5-(((4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
根據實施例41中所述之程式合成標題化合物(75mg，產率49%)。藉由製備型HPLC(含0.05% TFA之MeOH/H2O作為移動相；20%至95%)純化混合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.57(d,J=8.0Hz,2H),7.42(d,J=8.0Hz,2H),6.39(s,1H),5.17(s,2H),4.89-4.69(m,4H),4.17(bs,2H),3.92(bs,2H),3.28(bs,1H),2.03-1.64(m,10H)；LCMS m/z 521.2[M+H]+。
實施例46 9-(5-(((3-氯-5-氟苯甲基)氧基)羰基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
根據實施例41中所述之程式合成標題化合物(20mg，產率31%)。藉由製備型HPLC(含0.05% TFA之MeOH/H2O作為移動相；20%至95%)純化混合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.15(s,1H),7.07-7.05(m,1H),6.99(d,J=8.8Hz,1H),6.43(s,1H),5.30(s,2H),4.94-4.76(m,4H),4.23(t,J=5.2Hz,2H),3.99(bs,2H),3.41-3.22(m,1H),2.08-1.69(m,10H)；LCMS m/z 505.2[M+H]+。
實施例47 9-(5-(((3,5-二氟苯甲基)氧基)羰基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
根據實施例41中所述之程式合成標題化合物(46mg，產率43%)。藉由製備型HPLC(含0.05% TFA之MeOH/H2O作為移動相；20%至95%)純化混合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.88-6.87(m,2H),6.79-6.74(m,1H),6.43(s,1H),5.14(s,2H),4.94-4.74(m,4H),4.22(t,J=5.2Hz,2H),3.98-3.96(m,2H),3.24-3.21(m,1H),2.07-1.68(m, 10H)；LCMS m/z 489.2[M+H]+。
實施例48 9-(5-(((3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
根據實施例41中所述之程式合成標題化合物(12mg，產率19%)。藉由製備型HPLC(含0.05% TFA之MeOH/H2O作為移動相；20%至95%)純化混合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.04(s,2H),7.96(s,1H),6.45(s,1H),5.36(s,2H),4.78-4.75(m,4H),4.23(t,J=5.2Hz,2H),4.03(bs,2H),3.41-3.32(m,1H),2.11-1.67(m,10H)；LCMS m/z 589.2[M+H]+。
實施例49 9-(5-((3,5-二氯苯甲基)胺甲醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
步驟1 9-(5-(第三丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
向5-(第三丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸(500mg，1.78mmol)於DMF(8mL)中之溶液中添加9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸乙酯鹽酸鹽(414mg，1.78mmol)、HATU(676mg，1.78mmol)及DIPEA(918mg，7.12mmol)。在室溫下攪拌混合物12小時。藉由製備型HPLC(含MeCN之水，5%至95%)純化混合物，得到呈白色固體狀之9-(5-(第三丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸(450mg，產率58%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.49(s,1H),4.95-4.80(m,4H),4.49-4.40(m,2H),3.77-3.63(m,2H),3.41-3.28(m,1H),1.98-1.94(m,9H),1.79-1.69(m,3H),1.41(s,9H)；LCMS m/z 433.2[M+H]+。
步驟2 9-(5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸乙酯
在0℃下，向9-(5-(第三丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸(210mg，0.49mmol)於EtOH(5mL)中之溶液中逐滴添加SOCl2(230mg，1.90mmol)。在80℃下攪拌反應混合物2小時。冷卻至室溫後，用NaHCO3(飽和)將混合物鹼化至pH=7，且用乙酸乙酯(100mL)萃取。經硫酸鈉乾燥有機層，且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之 9-(5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸乙酯(138mg，產率79%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.42(s,1H),4.96-4.88(m,2H),4.40-4.37(m,2H),3.92(s,2H),3.31-3.22(m,1H),3.22(t,J=5.2Hz,2H),2.09-2.05(m,4H),2.02-1.92(m,4H),1.89-1.85(m,2H),1.77-1.68(m,3H),1.27-1.23(m,5H)；LCMS m/z 361.7[M+H]+。
步驟3 9-(5-((3,5-二氯苯甲基)胺甲醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
在室溫下，向9-(5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸乙酯(138mg，0.38mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液中逐滴添加三光氣(45mg，0.15mmol)及Et3N(46mg，0.46mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘。接著添加(3,5-二氯苯基)甲胺(80mg，0.46mmol)及Et3N(76mg，0.76mmol)，且在室溫下攪拌混合物12小時。藉由製備型TLC(DCM/MeOH=10/1)純化反應混合物，得到9-(5-((3,5-二氯苯甲基)胺甲醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸乙酯。向上述酯(100mg，0.18mmol，1.0當量)於MeOH(5mL)及H2O(5mL) 中之混合物中添加NaOH(29mg，0.72mmol)。在60℃下攪拌混合物2小時。在減壓下移除有機溶劑。用HCl(1N)將所得混合物酸化至pH=5。過濾沈澱物，用水(5mL)洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之目標化合物9-(5-((3,5-二氯苯甲基)胺甲醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸(62mg，產率30%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.21(s,1H),7.40(s,1H),7.23(t,J=8Hz,1H),7.17(d,J=1.6Hz,2H),6.53(s,1H),4.964-4.963(m,1H),4.69-4.68(m,1H),4.569(s,2H),4.19(d,J=5.6Hz,2H),4.42-4.44(m,2H),3.73-3.65(m,2H),3.25-3.18(m,1H),1.96-1.75(m,11H),1.57-1.53(m,1H)；LCMS m/z 533.1[M+H]+。
實施例50 9-(5-(3-氯苯甲基胺甲醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
根據實施例49中所述之程式合成標題化合物(61mg，產率44%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.27-7.09(m,3H),7.11(d,J=8Hz,1H),6.58(s,1H),4.83(s,2H),4.63(ABq,2H),4.49(t,J=4.8Hz,2H),4.30(s,2H),3.88-3.75(m,2H),3.30-3.23(m,1H),2.18-1.61(m,12H)；LCMS m/z 500.2[M+H]+。
實施例51 9-(5-(3-(三氟甲基)苯甲基胺甲醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
根據實施例49中所述之程式合成標題化合物(48mg，產率32%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.53-7.43(m,4H),6.58(s,1H),4.82(s,2H),4.63(ABq,2H),4.49(t,J=4.8Hz,2H),4.38(s,2H),3.87-3.75(m,2H),3.28-3.20(m,1H),2.17-1.64(m,12H)；LCMS m/z 534.2[M+H]+。
實施例52 9-(5-(4-氯苯甲基胺甲醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
根據實施例49中所述之程式合成標題化合物(55mg，產率39%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.26(d,J=8.8Hz,2H),7.16(d,J=8.8Hz,2H),6.57(s,1H),4.84-4.79(m,2H),4.63(Abq,2H),4.49(t,J=4.8Hz,2H),4.34(s,2H),3.87-3.74(m,2H),3.29-3.22(m,1H),2.18-1.67(m,12H)；LCMS m/z 500.2[M+H]+。
實施例53 9-(5-(4-(三氟甲基)苯甲基胺甲醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑 并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
根據實施例49中所述之程式合成標題化合物(50mg，產率34%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),6.59(s,1H),4.85(s,2H),4.63(ABq,2H),4.50(t,J=4.8Hz,2H),4.40(s,2H),3.88-3.76(m,2H),3.36-3.27(m,1H),2.16-1.65(m,12H)；LCMS m/z 534.2[M+H]+。
實施例54 9-(5-(3-氯-5-氟苯甲基胺甲醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
根據實施例49中所述之程式合成標題化合物(26mg，產率18%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.1(s,1H),7.22(d,J=6Hz,2H),7.05(s,1H),7.36(d,J=9.6Hz,1H),6.53(s,1H),4.94(s,1H),4.74(s,1H),4.69(s,2H),4.42(t,J=4Hz,2H),4.20(s,J=5.6Hz,2H),3.70(s,2H),3.18-3.26(m,1H),1.99-1.54(m,12H)；LCMS m/z 518.2[M+H]+。
實施例55 9-(5-(3,5-二氟苯甲基胺甲醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
根據實施例49中所述之程式合成標題化合物(42mg，產率30%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 6.80-6.72(m,3H),6.59(s,1H),4.84(br.s,2H),4.68(s,2H),4.50(t,J=5.2Hz,2H),4.31(s,2H),3.87-3.78(m,2H),3.40-3.34(m,1H),2.17-1.66(m,12H)；LCMS m/z 502.2[M+H]+。
實施例56 9-(5-((3,5-二氯苯甲氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
向(3,5-二氯苯基)甲醇(138mg，0.76mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加CDI(124mg，0.76mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。添加9-(5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸乙酯(138mg，0.38mmol)，且在室溫下攪拌混合物12小時。藉由製備型HPLC(含MeCN之水，5%至95%)純化反應混合物，得到2-(3-(乙氧基羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯。向上述酯於THF(5mL)及H2O (5mL)中之混合物中添加LiOH(36mg，1.52mmol)。在室溫下攪拌混合物12小時。在減壓下移除有機溶劑。用HCl(1N)將所得混合物酸化至pH=5。用EA(20mL×2)萃取混合物。用鹽水(10mL)洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之9-(5-((3,5-二氯苯甲氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸(50mg，產率24%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.37(s,1H),7.30-7.27(m,2H),6.53-6.52(m,1H),5.09-5.07(m,2H),4.83-4.78(m,2H),4.67-4.62(m,2H),4.50-4.48(m,2H),3.91-3.78(m,2H),3.29-3.25(m,1H),2.15-1.65(m,12H)；LCMS m/z 535.1[M+H]+。
實施例57 9-(5-((3-氯苯甲氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
根據實施例56中所述之程式合成標題化合物(73mg，產率38%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.35-7.29(m,3H),7.25(t,J=5.6Hz,1H),6.53(s,0.44H),6.47(s,0.56H),5.08(s,2H),4.82-4.81(m,2H),4.64-4.61(m,2H),4.49(t,J=4.8Hz,2H),3.85-3.81(m,2H),3.28-3.22(m,1H),2.17-2.09(m,1H),2.04-1.90(m,8H),1.86-1.64(m,3H)；LCMS m/z 501.2[M+H]+。
實施例58 9-(5-((3-(三氟甲基)苯甲氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
根據實施例56中所述之程式合成標題化合物(47mg，產率23%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.63-7.53(m,4H),6.54(s,0.45H),6.47(s,0.55H),5.18(s,2H),4.83-4.78(m,2H),4.65-4.62(m,2H),4.50(t,J=4.8Hz,2H),3.87-3.83(m,2H),3.35-3.26(m,1H),2.16-1.65(m,12H)；LCMS m/z 535.2[M+H]+。
實施例59 9-(5-((4-氯苯甲氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
根據實施例56中所述之程式合成標題化合物(42mg，產率22%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.36-7.28(m,4H),6.54(s,0.44H),6.45(s,0.56H),5.07(s,2H),4.86-4.85(m,2H),4.62-4.61(m,2H),4.49(t,J=4.8Hz,2H),3.83-3.82(m,2H),3.40-3.34(m,1H),2.14-1.67(m,12H)；LCMS m/z 501.1[M+H]+。
實施例60 9-(5-((4-(三氟甲基)苯甲氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
根據實施例56中所述之程式合成標題化合物(98mg，產率48%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.54(d,J=8Hz,2H),7.39(t,J=9.6Hz,2H),6.43-6.40(m,1H),5.07(s,2H),4.80-4.79(m,2H),4.56-4.51(m,2H),4.39(t,J=4.8Hz,2H),3.77-3.71(m,2H),3.31-3.23(m,1H),2.01-1.67(m,12H)；LCMS m/z 535.2[M+H]+。
實施例61 9-(5-((3-氯-5-氟苯甲氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
根據實施例56中所述之程式合成標題化合物(101mg，產率51%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.09-7.12(m,2H),6.96-6.89(m,1H),6.44-6.41(m,1H),5.00(s,2H),4.84(s,2H),4.57-4.50(m,2H),4.40-4.38(m,2H),3.78-3.72(m,2H),3.32-3.24(m,1H),2.00-1.59(m,12H)；LCMS m/z 519.2[M+H]+。
實施例62 9-(5-((3,5-三氟苯甲氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
根據實施例56中所述之程式合成標題化合物(96mg，產率50%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 6.83-6.71(m,3H),6.45-6.41(m,1H),4.99(s,2H),4.82(s,2H),4.56(s,1H),4.51(s,1H),4.38(t,J=4.8Hz,2H),3.77-3.71(m,2H),3.31-3.23(m,1H),2.00-1.55(m,12H)；LCMS m/z 502.2,503.2[M+H]+。
實施例63 9-(5-((3,5-雙(三氟甲基)苯甲氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
根據實施例56中所述之程式合成標題化合物(118mg，產率51%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.84-7.81(m,3H),6.44-6.40(m,1H),5.16-5.15(m,2H),4.84(s,2H),4.57-4.51(m,2H),4.40-4.38(m,2H),3.79-3.72(m,2H),3.31-3.23(m,1H),2.01-1.76(m,9H),1.72-1.55(m,3H)；LCMS m/z 603.2[M+H]+。
實施例64 5-(((3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸
向(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)甲醇(178mg，0.92mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加CDI(198mg，0.92mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。添加5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸乙酯鹽酸鹽(150mg，0.61mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物12小時。用乙酸乙酯(30ml)稀釋所得溶液，且用H2O(20ml×2)洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機層，且在真空中濃縮。藉由製備型TLC(MeOH/DCM=1/20)純化殘餘物，得到7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2,5(6H)-二甲酸2-乙酯5-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)酯。向上述酯於THF(10mL)及H2O(5mL)中之溶液中添加NaOH(50mg，1.2mmol)。在室溫下攪拌反應混合物12小時。在減壓下移除THF之後，用HCl(1N)水溶液將所得溶液調整至pH=4-5，且用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之5-(((3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸(74mg，產率30%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.37-7.35(m,1H),7.29-7.24(m,1H),7.21-7.17(m,1H),6.86-6.72(m,1H),5.15(s,2H),4.59-4.56(m,4H),3.90-3.79(m,2H),2.06-1.94(m,2H)；LCMS m/z 402.0[M+H]+。
實施例65 5-(((3-氯-5-(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫 -4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸
使用5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸乙酯及(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)甲醇作為起始物質，遵循實施例64中所述之程式(81mg，產率31%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.83-7.58(m,3H),6.58(s,1H),5.15(s,2H),4.65-4.49(m,4H),3.78-3.72(m,2H),1.80-1.78(m,2H)；LCMS m/z 418.0[M+H]+。
實施例66 5-(((4-氟-3-(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸
根據實施例64中所述之程式合成標題化合物(69mg，產率23%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.57-7.48(m,2H),7.22-7.17(m,1H),6.85-6.68(m,1H),5.10(s,2H),4.58-4.54(m,4H),3.87-3.77(m,2H),2.05-1.93(m,2H)；LCMS m/z 402.0[M+H]+。
實施例67 5-(((3-(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸
根據實施例64中所述之程式合成標題化合物(58mg，產率24%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.69-7.60(m,4H),6.36(s,1H),5.14(s,2H),4.58-4.51(m,2H),4.42-4.41(m,2H),3.75-3.71(m,2H),1.85-1.72(m,2H)；LCMS m/z 384.1[M+H]+。
實施例68 5-(((3-氯-5-氟苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸
根據實施例64中所述之程式合成標題化合物(124mg，產率55%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.09-7.03(m,2H),6.93-6.87(m,1H),6.85-6.73(m,1H),5.06(s,2H),4.58-4.54(m,4H),3.84-3.82(m,2H),2.00(m,2H)；LCMS m/z 368.0[M+H]+。
實施例69 5-(((3,5-二氟苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸
根據實施例64中所述之程式合成標題化合物(93mg，產率44%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.19-7.00(m,3H),6.42(s,1H),5.06-5.05(m,2H),4.61-4.43(m,4H),3.77-3.71(m,2H),1.79(m,2H)；LCMS m/z 352.1 [M+H]+。
實施例70 5-(((3,4,5-三氟苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸
根據實施例64中所述之程式合成標題化合物(103mg，產率45%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.58(s,1 H),7.34-7.20(m,2H),6.60-6.56(m,1H),5.03-5.00(m,2H),4.63-4.47(m,4H),3.77-3.71(m,2H),1.84-1.79(m,2H)；LCMS m/z 370.1[M+H]+。
實施例71 5-(((3-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸
根據實施例64中所述之程式合成標題化合物(130mg，產率53%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.58(s,1 H),7.79-7.72(m,1H),7.48-7.31(m,2H),6.62-6.61(m,1H),5.16-5.14(m,2H),4.66-4.48(m,4H),3.80-3.73(m,2H),1.87-1.81(m,2H)；LCMS m/z 402.1[M+H]+。
實施例72 5-(((2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸
根據實施例64中所述之程式合成標題化合物(78mg，產率31%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.72-7.56(m,3H),6.57-6.51(m,1H),5.17(s,2H),4.60-4.46(m,4H),3.75-3.72(m,2H),1.81(m,2H)；LCMS m/z 402.1[M+H]+。
實施例73 5-(((4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸
根據實施例64中所述之程式合成標題化合物(78mg，產率33%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.63-7.61(m,2H),7.44-7.40(m,2H),6.85-6.70(m,1H),5.16(s,2H),4.59-4.55(m,4H),3.84-3.82(m,2H),2.05-1.93(m,2H)；LCMS m/z 384.1[M+H]+。
實施例74 5-((3,5-二氯苯乙氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸
根據實施例64中所述之程式合成標題化合物(56mg，產率28%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.28 (s,1H),7.19(s,2H),6.61-6.48(m,1H),4.53-4.45(m,4H),4.28-4.22(m,2H),3.74(bs,2H),2.95-2.90(m,2H),1.87-1.89(m,2H)；LCMS m/z 398.1[M+H]+。
實施例75 5-(((3-溴-5-氟苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸
根據實施例64中所述之程式合成標題化合物(30mg，產率53%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.25-7.19(m,2H),6.98-6.92(m,1H),6.85-6.74(m,1H),5.25(s,2H),4.57(bs,4H),3.83(s,2H),2.02(bs,2H)；LCMS m/z 412.0,414.0[M+H]+。
實施例76 5-(((3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸
向5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸乙酯鹽酸鹽(150mg，0.61mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中添加三光氣(71mg，0.24mmol)及Et3N(74mg，0.73mmol)。在室溫下攪拌30分鐘後，添加(3,5-雙(三氟甲基)苯基)甲胺(224mg，0.92mmol)及Et3N(123mg，1.22 mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌反應混合物12小時。在減壓下移除溶劑後，藉由製備型TLC(MeOH/DCM=1/20)純化殘餘物，得到5-((3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)胺甲醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸乙酯。向上述酯於THF(10mL)及H2O(5mL)中之溶液中添加NaOH(50mg，1.2mmol)。在室溫下攪拌混合物12小時。在減壓下移除THF之後，用HCl(1N)水溶液將所得溶液調整至pH=4-5，且用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之5-(((3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸(109mg，產率39%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.49(s,1H),7.91(s,1H),7.78(s,1H),7.37-7.34(m,1H),6.65(s,1H),4.58(s,2H),4.48-4.46(m,2H),4.37-4.35(m,2H),3.70(m,2H),1.76(m,2H)；LCMS m/z 451.1[M+H]+。
實施例77 5-((3,5-二氯苯甲基)胺甲醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸
根據實施例76中所述之程式合成標題化合物(84mg，產率36%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.54(s,1H),7.43-7.41(m,1H),7.31-7.24(m,2H),6.98(s,1H),6.68(s,1H),4.61(s,2H),4.50-4.47(m,2H),4.25-4.23(m, 2H),3.77(m,2H),1.78(m,2H)；LCMS m/z 383.0[M+H]+。
實施例78 5-(7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸
根據實施例76中所述之程式合成標題化合物(50mg，產率32%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.51(s,1H),7.28-7.17(m,3H),6.61(s,1H),4.44(s,4H),4.32(s,2H),3.58-3.55(m,2H),3.36(t,J=5.6Hz,2H),2.83(t,J=5.6Hz,2H),1.95(bs,2H)；LCMS m/z 376.1[M+H]+。
實施例79 5-(7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸
根據實施例76中所述之程式合成標題化合物(50mg，產率32%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.46-7.43(m,2H),7.35(d,J=7.8Hz,1H),6.67(s,1H),4.51-4.49(m,6H),3.68(bs,2H),3.52(t,J=6.0Hz,2H),2.99(bs,2H),2.04(bs,2H)；LCMS m/z 409.1[M+H]+。
實施例80 5-(5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸
根據實施例76中所述之程式合成標題化合物(40mg，產率23%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.53(d,J=7.2Hz,1H),7.30-7.22(m,2H),6.77(s,1H),4.53-4.50(m,2H),4.46(s,4H),3.70-3.65(m,2H),3.51(t,J=6.0Hz,2H),3.08(t,J=6.0Hz,2H),2.11(bs,2H)；LCMS m/z 409.1[M+H]+。
實施例81 5-(5-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸
根據實施例76中所述之程式合成標題化合物(8mg，產率5%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.24(d,J=7.6Hz,1H),7.14(t,J=7.6Hz,1H),7.00(d,J=7.6Hz,1H),6.71(s,1H),4.48(s,4H),4.41(s,2H),3.69(t,J=5.2Hz,2H),3.53(t,J=6.0Hz,2H),2.93(t,J=6.0Hz,2H),2.08(bs,2H)；LCMS m/z 75.1[M+H]+。
實施例82 5-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)丙醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸
向5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸乙酯鹽酸鹽(150mg，0.61mmol)及3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)丙酸(263mg，0.92mmol)於二氯甲烷(10mL)中之混合物中添加DIPEA(197mg，1.53mmol)及HATU(350mg，0.92mmol)。在室溫下攪拌混合物12小時。在減壓下移除溶劑後，藉由製備型TLC(MeOH/DCM=1/20)純化殘餘物，得到5-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)丙醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸乙酯。向上述酯於THF(10mL)及H2O(5mL)中之溶液中添加NaOH(50mg，1.2mmol)。在室溫下攪拌混合物12小時。在減壓下移除THF之後，用HCl(1N)水溶液將所得溶液調整至pH=4-5，且用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之5-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)丙醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸(111mg，產率40%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.74-7.64(m,3H),6.80-6.71(m,1H),4.66-4.54(m,4H),3.91-3.78(m,2H),3.12-3.07(m,2H),2.79-2.67(m,2H),2.00(m,2H)；LCMS m/z 450.1[M+H]+。
實施例83 5-(3-(3,5-二氯苯基)丙醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸
根據實施例82中所述之程式合成標題化合物(68mg，產率29%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.38-7.30(m,3H),6.49-6.36(m,1H),4.66-4.56(m,2H),4.43-4.35(m,2H),3.80-3.71(m,2H),2.79-2.64(m,4H),1.84-1.73(m,2H)；LCMS m/z 382.0[M+H]+。
實施例84 3-(5-(((3,5-二氯苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺基)丙酸
步驟1 2-((3-乙氧基-3-側氧基丙基)胺甲醯基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯
根據實施例12中所述之程式合成標題化合物(70mg，產率62%)。LCMS m/z 483.1[M+H]+。
步驟2 3-(5-(((3,5-二氯苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺基)丙酸
向上述酯(70mg，0.14mmol)於THF(2mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(12mg，0.29mmol)及H2O(0.5mL)。在室溫下攪拌反應混合物15小時，且用HCl(1N)調整至pH=5。藉由製備型HPLC(含10mM NH4HCO3之MeCN/H2O作為移動相；5%至95%)純化所得溶液，得到呈白色固體狀之3-(5-(((3,5-二氯苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺基)丙酸(35mg，產率53%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.39-7.17(m,3H),6.66-6.63(m,1H),5.10-5.07(m,2H),4.66-4.60(m,2H),4.52-4.50(m,2H),3.87-3.81(m,2H),3.60(t,J=6.8Hz,2H),2.60(t,J=6.8Hz,2H),1.92-1.91(m,2H)；LCMS m/z 455.1[M+H]+。
實施例85 (順)-4-(5-(((3,5-二氯苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺基)環己烷甲酸
根據實施例84中所述之程式合成標題化合物(73mg，產率62%，經兩個步驟)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.38-7.16(m,3H),6.67-6.65(m,1H),5.11-5.07(m,2H),4.66-4.60(m,2H),4.53-4.50(m,2H),3.98(bs,1H),3.87-3.82(m,2H),2.52(m,1H),2.06-1.97(m,2H),1.92(bs,2H),1.78-1.64(m,6H)；LCMS m/z 509.1[M+H]+。
實施例86 (反)-4-(5-(((3,5-二氯苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺基)環己烷甲酸
根據實施例84中所述之程式合成標題化合物(44mg，產率37%，經兩個步驟)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.39-7.34(m,1H),7.29(s,1H),7.17(s,1H),6.67-6.65(m,1H),5.11-5.08(m,2H),4.67-4.61(m,2H),4.52(t,J=5.2Hz,2H),3.87-3.81(m,3H),2.27-2.23(m,1H),2.07-2.01(m,4H),1.92(bs,2H),1.58-1.55(m,2H),1.42-1.40(m,2H)；LCMS m/z 509.1[M+H]+。
實施例87 1-(5-(((3,5-二氯苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)哌啶-4-甲酸
根據實施例84中所述之程式合成標題化合物(40mg，產率34%，經兩個步驟)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.39-7.37(m,1H),7.31-7.26(m,2H),6.64-6.52(m,1H),5.10-5.08(m,2H),4.67-4.44(m,6H),3.88-3.83(m,2H),3.32-3.31(m,1H),3.06-3.00(m,1H),2.68-1.60(m,1H),2.03-1.93(m,4H),1.73-1.64(m,2H)；LCMS m/z 495.1[M+H]+。
實施例88 1-(5-(((3,5-二氯苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)哌啶-3-甲酸
根據實施例84中所述之程式合成標題化合物(55mg，產率42%，經兩個步驟)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.37-7.26(m,3H),6.54-6.53(m,1H),5.09-5.07(m,2H),4.67-4.62(m,3H),4.52-4.49(m,3H),3.88-3.82(m,2H),3.29-3.28(m,1H),3.15-3.13(m,1H),2.55-2.53(m,1H),2.15-2.12(m,1H),1.80-1.74(m,4H),1.58-1.55(m,1H)；LCMS m/z 495.1[M+H]+。
實施例89 9-(5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
向9-(5-(第三丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸(11mg，0.025mmol)中添加TFA(0.1mL)於二氯甲烷(1mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物1小時。將其濃縮，得到呈白色固體狀之9-(5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸三氟乙酸鹽(14mg，產率100%)。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ 6.77(s,1H),4.86-4.94(m,2H),4.56-4.64(m,2H), 4.54(s,2H),3.53-3.64(m,2H),3.36-3.47(m,1H),1.24-2.26(m,12H)；LCMS m/z 333.1[M+H]+。
實施例90 9-(5-(3-(3,5-二氯苯基)丙醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
根據實施例82中所述之程式合成標題化合物(26mg，產率70%，經兩個步驟)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.01-7.16(m,3H),6.42-6.51(m,1H),4.86-4.92(m,2H),4.63,4.59(s,s,2H),4.31-4.41(m,2H),3.70-3.82(m,2H),3.24-3.33(m,1H),2.73-2.82(m,2H),2.58-2.71(m,2H),1.50-2.13(m,12H)；LCMS m/z 532.9.2[M+H]+。
實施例91 5-(3-(3,5-二氯苯基)丙醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸
根據實施例82中所述之程式合成標題化合物(98mg，產率89%，經兩個步驟)。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ 7.08-7.35(m,3H),6.52-6.71(m,1H),4.83,4.79(s,s,2H),3.94-4.29(m,4H),2.73-3.04(m,4H)；LCMS m/z 368.0[M+H]+。
實施例92 9-(5-(3-(3,5-二氯苯基)丙醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
根據實施例84中所述之程式合成標題化合物(33mg，產率79%，兩個步驟)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 6.99-7.22(m,3H),6.21-6.38(m,1H),4.78-4.87(m,2H),4.72,4.66(s,s,2H),3.83-4.14(m,4H),3.26-3.34(m,1H),2.59-2.92(m,4H),1.49-2.10(m,10H)；LCMS m/z 519.2[M+H]+。
實施例93 8-(5-(3-(3,5-二氯苯基)丙醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸
根據實施例84中所述之程式合成標題化合物(20mg，產率79%，經兩個步驟)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.05-7.31(m,3H),6.44-6.61(m,1H),5.14-5.43(m,1H),4.81,4.76(s,s,2H),4.41-4.67(m,1H),3.91-4.26(m,4H),3.26-3.36(m,1H),2.75-2.99(m,4H),1.62-2.18(m,8H)；LCMS m/z 504.9[M+H]+。
實施例94 1-(2-(9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羰基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)-3-(3,5-二氯苯基)丙-1-酮
根據實施例12中所述之程式合成標題化合物(18mg，產率77%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.05-7.36(m,3H),6.27-6.44(m,1H),4.53-4.82(m,4H),3.89-4.24(m,4H),2.69-3.06(m,4H),1.53-2.29(m,12H)；LCMS m/z 475.0[M+H]+。
實施例95 2-(3-(甲氧基羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯
根據實施例1中所述之程式合成標題化合物(14mg，產率17%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.19-7.47(m,3H),6.45-6.58(m,1H),5.03-5.13(m,2H),4.75-4.95(m,2H),4.55-4.71(m,2H),4.42-4.52(m,2H),3.76-3.93(m,2H),3.67(s,3H),3.35-3.49(m,1H),1.59-2.21(m,12H)；LCMS m/z 549.0[M+H]+。
實施例96 3-(3,5-二氯苯基)-1-(2-(嗎啉-4-羰基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙-1-酮
根據實施例12中所述之程式合成標題化合物(12mg，產率92%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.09-7.33(m,3H),6.38-6.52(m,1H),4.81,4.76(s,s,2H),3.91-4.22(m,6H),3.57-3.81(m,6H),2.73-3.00(m,4H)；LCMS m/z 436.9[M+H]+。
實施例97 8-(5-(((3,5-二氯苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸
根據實施例84中所述之程式合成標題化合物(22mg，產率57%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.14-7.44(m,3H),6.56-6.69(m,1H),5.22-5.41(m,1H),5.02-5.13(m,2H),4.79-4.82(m,1H),4.58-4.72(m,2H),4.40-4.54(m,2H),3.73-3.97(m,2H),2.88-3.06(m,1H),1.74-2.09(m,10H)；LCMS m/z 520.9[M+H]+。
實施例98 3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,7(1H)-二甲酸2-(3,5-二氯苯甲基)酯7-乙酯
根據實施例1中所述之程式合成標題化合物(195mg，產率49%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.24 -7.45(m,3H),6.32(s,1H),5.15(s,2H),4.51-4.74(m,2H),4.22(q,J=7.03Hz,2H),3.98-4.10(m,2H),3.86(br.s.,2H),1.30(t,J=7.03Hz,3H)；LCMS m/z 396.9[M+H]+。
實施例99 4,5-二氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2,8(3H)-二甲酸2-(3,5-二氯苯甲基)酯8-乙酯
根據實施例1中所述之程式合成標題化合物(315mg，產率77%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.09-7.43(m,3H),6.32-6.49(m,1H),4.99-5.15(m,2H),4.39-4.57(m,2H),4.10-4.27(m,4H),3.68-3.72(m,2H),1.78-1.90(m,2H),1.30(t,J=7.15Hz,3H)；LCMS m/z 410.9[M+H]+。
實施例100 2-(((3,5-二氯苯甲基)氧基)羰基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-甲酸
根據實施例7中所述之程式合成標題化合物(28mg，產率34%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.23-7.60(m,4H),6.21-6.32(m,1H),4.96-5.13(m,2H),4.33-4.55(m,2H),4.15-4.21(m,2H),3.57-3.76(m,2H),1.66-1.79(m,2H)；LCMS m/z 382.9[M+H]+。
實施例101 2-(4-羥基哌啶-1-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯
根據實施例12中所述之程式合成標題化合物(46mg，產率100%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.18-7.43(m,3H),6.44-6.58(m,1H),5.02-5.14(m,2H),4.57-4.70(m,2H),4.43-4.53(m,2H),4.04-4.41(m,4H),3.74-3.95(m,3H),3.43-3.63(m,1H),1.77-2.00(m,4H),1.45-1.58(m,2H)；LCMS m/z 466.9[M+H]+。
實施例102 2-胺甲醯基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯
根據實施例12中所述之程式合成標題化合物(41mg，產率100%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.10-7.45(m,3H),6.53-6.72(m,1H),5.00-5.14(m,2H),4.57-4.73(m,2H),4.41-4.54(m,2H),3.62-3.93(m,2H),1.78-2.01(m,2H)；LCMS m/z 382.9[M+H]+。
實施例103 9-(2-(((3,5-二氯苯甲基)氧基)羰基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲 酸
根據實施例84中所述之程式合成標題化合物(17mg，產率72%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.21-7.47(m,3H),7.08(s,1H),6.18-6.31(m,2H),5.07-5.09(m,2H),4.38-4.79(m,4H),4.09-4.29(m,2H),3.65-3.88(m,2H),3.28-3.40(m,1H),1.57-2.18(m,12H)；LCMS m/z 533.9[M+H]+。
實施例104 2-胺甲醯基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
根據實施例12中所述之程式合成標題化合物(63mg，產率93%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.76-7.98(m,3H),6.50-6.74(m,1H),5.17-5.34(m,2H),4.58-4.73(m,2H),4.40-4.55(m,2H),3.70-3.96(m,2H),1.81-2.00(m,2H)；LCMS m/z 450.9[M+H]+。
實施例105 7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2,5(6H)-二甲酸2-乙酯5-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯甲基)酯
根據實施例1中所述之程式合成標題化合物(43mg，產率20%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.20-7.48(m,3H),6.57-6.78(m,1H),5.06-5.18(m,2H),4.57-4.70(m,2H),4.46-4.55(m,2H),4.32(q,J=7.11Hz,2H),3.75-3.91(m,2H),2.38(s,3H),1.91(br.s.,2H),1.35(t,J=7.15Hz,3H)；LCMS m/z 426.0[M+H]+。
實施例106 4,5-二氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2,8(3H)-二甲酸2-(3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)酯8-乙酯
根據實施例1中所述之程式合成標題化合 物(141mg，產率59%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.76-7.95(m,3H),7.32(br.s.,1H),6.30-6.50(m,1H),5.16-5.40(m,2H),4.40-4.62(m,2H),4.12-4.29(m,4H),3.63-3.93(m,2H),1.84(br.s.,2H),1.29(t,J=7.15Hz,6H)；LCMS m/z 496.0[M+H]+。
實施例107 7-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2,5(6H)-二甲酸5-(3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)酯2-乙酯
根據實施例1中所述之程式合成標題化合物(54mg，產率55%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.76 -8.01(m,3H),6.55-6.79(m,1H),5.34(s,2H),4.78-4.94(m,2H),4.50(s,2H),4.34(q,J=7.11Hz,2H),3.85-3.94(m,2H),1.68(s,3H),1.36(t,J=7.03Hz,3H)；LCMS m/z 493.9[M+H]+。
實施例108 3-氯-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2,5(6H)-二甲酸5-(3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)酯2-乙酯
根據實施例1中所述之程式合成標題化合物(77mg，產率75%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.76-8.02(m,3H),5.24-5.29(m,2H),4.64-4.71(m,2H),4.49-4.56(m,2H),4.34(q,J=7.19Hz,2H),3.77-3.94(m,2H),1.88-1.97(m,2H),1.36(t,J=7.15Hz,3H)；LCMS m/z 513.9[M+H]+。
實施例109 5-(((3-甲基-5-(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸
根據實施例8中所述之程式合成標題化合物(32mg，產率80%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.20-7.51(m,3H),6.57-6.75(m,1H),5.03-5.22(m,2H),4.57-4.69(m,2H),4.45-4.56(m,2H),3.74-3.93(m,2H),2.38 (s,3H),1.81-1.96(m,2H)；LCMS m/z 398.0[M+H]+。
實施例110 5-(((3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-3-氯-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸
根據實施例8中所述之程式合成標題化合物(69mg，產率99%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.74-8.14(m,3H),5.22-5.31(m,2H),4.62-4.73(m,2H),4.45-4.58(m,2H),3.74-3.93(m,2H),1.86-1.99(m,2H)；LCMS m/z 486.1[M+H]+。
實施例111 5-(((3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-7-甲基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸
根據實施例7中所述之程式合成標題化合物(18mg，產率40%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.78-8.04(m,3H),6.52-6.77(m,1H),5.34(br.s.,2H),4.90(br.s.,2H),4.50(s,2H),3.89-3.96(m,2H),1.68(br.s.,3H)；LCMS m/z 466.2[M+H]+。
實施例112 3-氯-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2,5(4H)-二甲酸5-(3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)酯2-乙酯
根據實施例1中所述之程式合成標題化合物(68mg，產率68%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.04(s,2H),7.95(s,1H),5.36(s,2H),4.68-4.75(m,2H),4.36(q,J=7.03Hz,2H),4.16-4.27(m,2H),4.02(br.s.,2H),1.37(t,J=7.15Hz,3H)；LCMS m/z 500.1[M+H]+。
實施例113 5-(((3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-3-氯-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸
根據實施例7中所述之程式合成標題化合物(36mg，產率60%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.04(s,2H),7.95(s,1H),5.36(s,2H),4.65-4.77(m,2H),4.17-4.28(m,2H),4.02(br.s.,2H)；LCMS m/z 472.0[M+H]+。
實施例114 3-溴-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2,5(6H)-二甲酸5-(3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)酯2-乙酯
根據實施例1中所述之程式合成標題化合物(77mg，產率69%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.74-8.01(m,3H),5.21-5.34(m,2H),4.70(s,2H),4.49-4.62 (m,2H),4.34(q,J=7.03Hz,2H),3.71-3.97(m,2H),1.81-2.07(m,2H),1.37(t,J=7.15Hz,3H)；LCMS m/z 558,560.0[M+H]+。
實施例115 5-(((3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-3-溴-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸
根據實施例8中所述之程式合成標題化合物(66mg，產率96%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.74-8.01(m,3H),5.22-5.32(m,2H),4.70(s,2H),4.47-4.60(m,2H),3.76-3.95(m,2H),1.83-2.03(m,2H)；LCMS m/z 530.0,532.0[M+H]+。
實施例116 5-(2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)胺基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸
步驟1 5-(2-溴乙醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸乙酯
在0℃下，將2-溴乙醯氯(70mg，0.45mmol) 逐滴添加至5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸乙酯鹽酸鹽(100mg，0.41mmol)於二氯甲烷(5mL)中之經攪拌溶液中。攪拌反應混合物15分鐘，用二氯甲烷(10mL)稀釋，用水(3mL)、鹽水(3mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中蒸發，得到呈黑色油狀之粗產物5-(2-溴乙醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸乙酯(130mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS m/z 330.0,332.0[M+H]+。
步驟2 5-(2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)胺基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸乙酯
在密封管中，將5-(2-溴乙醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸乙酯(160mg，0.49mmol)、3,5-雙(三氟甲基)苯胺(224mg，0.98mmol)、K2CO3(203mg，1.47mmol)及KI(81mg，0.49mmol)於DMF(2mL)中之混合物在100℃下攪拌16小時。用EtOAc(10mL)稀釋混合物，用水(3mL×2)及鹽水(3mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機相，且在真空中蒸發。藉由製備型HPLC(含0.05% TFA之CH3CN/H2O作為移動相；20%至95%)純化殘餘物，得到呈無色油狀之目標化合物5-(2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)胺基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸乙酯(56mg，純度65%-70%)。LCMS m/z 479.1[M+H]+。
步驟3 5-(2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)胺基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸
向5-(2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)胺基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸乙酯(56mg，0.12mmol)於THF(2.0mL)及H2O(0.5mL)中之溶液中添加NaOH(19mg，0.48mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時，且用HCl(1N)調整至pH=6。在減壓下濃縮反應混合物，藉由製備型HPLC(含0.05% TFA之CH3CN/H2O作為移動相；20%至95%)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5-(2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)胺基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸(21mg，產率39%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.19-7.17(m,1H),6.91-6.88(m,3H),4.76-4.58(m,4H),4.00-3.84(m,4H),2.13-2.12(m,2H)。LCMS m/z 451.1[M+H]+。
實施例117 5-(2-(3,5-雙(三氟甲基)苯氧基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸
步驟1 5-(2-(3,5-雙(三氟甲基)苯氧基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡 唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸乙酯
根據實施例116步驟2中所述之程式合成標題化合物(103mg，產率54%)。LCMS m/z 480.1[M+H]+。
步驟2 5-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)丙基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸
根據實施例7中所述之程式合成標題化合物(10mg，產率10%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.49-7.32(m,3H),6.80(bs,1H),4.85-4.80(m,2H),4.68-4.57(m,4H),3.93-3.87(m,2H),2.09-2.02(m,2H)；LCMS m/z 452.0[M+H]+。
實施例118 2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
步驟1 2-(氯羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
向含5-(((3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸(200mg，0.44mmol)之二氯甲烷(6mL)中添加SOCl2(208mg，1.76mmol)及DMF(0.1mL)。使混合物回流16小時。在減壓下移除溶劑，得到呈黃色固體狀之2-(氯羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟2 2-(4-胺基哌啶-1-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯
在微波小瓶中，將來自先前步驟之2-(氯羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯與N'-羥基乙脒(33mg，0.44mmol)及二異丙基乙胺(68mg，0.53mmol)於CH3CN(3mL)中混合。在150℃下用微波輻射加熱混合物25分鐘。在減壓下移除溶劑，藉由製備型HPLC(含0.05% TFA之CH3CN/H2O作為移動相；20%至95%)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之目標化合物2-(4-胺基哌啶-1-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯(71mg，產率30%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.93-7.84(m,3H), 6.90-6.79(m,1H),5.30-5.26(m,2H),4.73-4.68(m,2H),4.62-4.59(m,2H),3.92-3.86(m,2H),2.42(s,3H),1.95(bs,2H)；LCMS m/z 490.1[M+H]+。
實施例119 2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
步驟1 2-(2-乙醯肼羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
向5-(((3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸(300mg，0.67mmol)於DMF(4mL)中之溶液中添加HATU(304mg，0.80mmol)及Et3N(203mg，2.01mmol)。在室溫下攪拌1小時後，將乙醯肼(59mg，0.80mmol)添加至反應溶液中。在室溫下攪拌混合物16小時，且藉由製備型HPLC(含0.05% TFA之CH3CN/H2O作為移動相；20%至95%)純化，得到呈白色固體狀之2-(2-乙醯肼羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯(194mg，產率57%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.12(bs,1H),8.68-8.65(m,1H),7.83(s,1H),7.77-7.73(m,2H), 6.78-6.66(m,1H),5.20(s,2H),4.56(s,2H),4.46(bs,2H),3.82(s,2H),2.10(s,3H),1.99(s,2H)；LCMS m/z 508.1[M+H]+。
步驟2 2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
將2-(2-乙醯肼羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯(140mg，0.28mmol)於POCl3(2mL)中之混合物在100℃下加熱6小時。在減壓下移除POCl3之後，添加EtOAc(10mL)。用1N NaOH(3mL)及鹽水(3mL)洗滌混合物，接著經Na2SO4乾燥有機層，且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC(含0.05% TFA之CH3CN/H2O作為移動相；20%至95%)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯(111mg，產率79%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.93-7.84(m,3H),6.82-6.74(m,1H),5.26-5.26(m,2H),4.72-4.66(m,2H),4.59-4.56(m,2H),3.91-3.85(m,2H),2.60(s,3H),1.95-1.93(m,2H)；LCMS m/z 490.1[M+H]+。
實施例120 5-(((5-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸
步驟1 7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2,5(6H)-二甲酸2-乙酯5-((5-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)酯
在氬氣氛圍下，將7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2,5(6H)-二甲酸5-(3-溴-5-氟苯甲基)酯2-乙酯(120mg，0.27mmol)、苯基硼酸(40mg，0.32mmol)、K2CO3(112mg，0.81mmol)及Pd(PPh3)4(31mg，0.027mmol)溶解於二噁烷(3mL)及H2O(1mL)中。在110℃下攪拌4小時後，用EtOAc(10mL)稀釋反應混合物。用水(3mL)、鹽水(5mL)洗滌混合物，經硫酸鈉乾燥，且在真空中蒸發。藉由製備型HPLC(含0.05% TFA之CH3CN/H2O作為移動相；20%至95%)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2,5(6H)-二甲酸2-乙酯5-((5-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)酯(102mg，產率56%)。LCMS m/z 438.2[M+H]+。
步驟2 5-(((5-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸
根據實施例7中所述之程式合成標題化合物(48mg，產率50%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.76(bs,1H),7.54-7.53(m,2H),7.46-7.43(m,2H),7.38-7.22(m,3H),7.01-6.97(m,1H),6.85-6.72(m,1H),5.15(s,2H),4.59-4.57(m,4H),3.83(s,2H),2.00(bs,2H)；LCMS m/z 410.2[M+H]+。
實施例121 7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯
向(3,5-雙三氟甲基-苯基)-甲醇(87mg，0.36mmol)及N,N-羰基二咪唑(58mg，0.36mmol)於THF(4.0mL)中之混合物中添加含1.0M氯三甲基矽烷之四氫呋喃(0.02mL，0.02mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。將上述混合物添加至5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯(50mg，0.24mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.08mL，0.48mmol)之攪拌混合物中。在室溫下攪拌反應混合物3天。用EtOAc稀釋反應物，用鹽水洗滌。乾燥有機相且濃縮。藉由製備型HPLC(含0.1% TFA之MeCN/H2O)純化粗物質，得到呈白色粉末狀之所需產物(22mg，三氟乙酸鹽)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.81-7.98(m,3H),7.23-7.37(m,1H),6.13-6.31(m,1H),5.19-5.31(m,2H),4.57-4.72(m,2H),4.38-4.51(m,2H),3.74-3.94(m,2H),1.89(d,J=4.52Hz,2H)；LCMS m/z 408.1[M+H]+。
實施例122 2-氰基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯
根據實施例1中所述之程式合成呈白色粉末狀之標題化合物(57mg，產率62%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.34-7.44(m,1H),7.16-7.32(m,2H),6.64-6.76(m,1H),5.03-5.15(m,2H),4.59-4.71(m,2H),4.49-4.57(m,2H),3.77-3.92(m,2H),1.84-1.98(m,2H)；LCMS m/z 365.1[M+H]+。
實施例123 2-(1H-四唑-5-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯
向2-氰基-7,8-二氫-4H,6H-1,5,8a-三氮雜-甘菊環-5-甲酸3,5-二氯-苯甲酯(15mg，0.04mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)中之溶液中添加二溴化鋅(20mg，0.09mmol)，繼而添加疊氮化鈉(11.7mg，0.18mmol)。在微波小瓶中於175℃下加熱混合物20分鐘。接著用乙酸乙酯稀釋反應物，用水洗滌，接著乾燥有機相且藉由HPLC(含0.1% TFA之乙腈/水)純化，得到呈白色粉末狀之所需產物(6mg)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.22-7.42(m,2H), 7.15(s,1H),6.77-6.89(m,1H),5.04-5.17(m,2H),4.65-4.76(m,2H),4.54-4.63(m,2H),3.79-3.96(m,2H),1.88-2.01(m,2H)；LCMS m/z 408.1[M+H]+。
實施例124 2-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
根據實施例1中所述之程式合成呈白色粉末狀之標題化合物(67mg，產率30%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.79-8.00(m,3H),5.91-6.12(m,1H),5.19-5.32(m,2H),4.48-4.65(m,2H),4.29-4.43(m,2H),3.71-3.91(m,2H),2.08-2.23(m,3H),1.88(d,J=4.52Hz,2H)；LCMS m/z 422.1[M+H]+。
實施例125 2-氰基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
根據實施例1中所述之程式合成呈白色粉末狀之標題化合物(97mg，產率90%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.79-7.99(m,3H),6.57-6.79(m,1H),5.19-5.34(m,2H),4.59-4.72(m,2H),4.49-4.57(m,2H),3.76-3.94(m,2H),1.91(d,J=4.52Hz,2H)；LCMS m/z 433.1[M+H]+。
實施例126 2-(三氟甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酯
根據實施例1中所述之程式合成呈白色粉末狀之標題化合物(83mg，產率77%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.53-7.63(m,2H),7.39-7.51(m,2H),5.28(s,2H),4.68-4.81(m,2H),4.10-4.19(m,2H),3.97(br.s.,2H)；LCMS m/z 412.1[M+H]+。
實施例127 2-(三氟甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
根據實施例1中所述之程式合成呈白色粉末狀之標題化合物(86mg，產率71%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.04(br.s.,2H),7.95(br.s.,1H),7.58(s,1H),5.35(s,2H),4.79(d,J=7.53Hz,2H),4.13(d,J=5.02Hz,2H),3.97(br.s.,2H)；LCMS m/z 462.1[M+H]+。
實施例128 2-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酯
根據實施例1中所述之程式合成呈白色粉末狀之標題化合物(67mg，產率81%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.18-7.53(m,3H),5.94-6.13(m,1H),5.12-5.25(m,2H),4.51-4.64(m,2H),4.28-4.42(m,2H),3.71-3.92(m,2H),2.17(s,3H),1.88(d,J=4.02Hz,2H)；LCMS m/z 372.1[M+H]+。
實施例129 2-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酯
根據實施例1中所述之程式合成呈白色粉末狀之標題化合物(82mg，產率85%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.35-7.76(m,3H),6.77-6.98(m,1H),5.15(d,J=10.79Hz,2H),4.48-4.73(m,4H),3.64-3.86(m,2H),1.72-1.93(m,2H)；LCMS m/z 383.1[M+H]+。
實施例130 2-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯
根據實施例1中所述之程式合成呈白色粉 末狀之標題化合物(53mg，產率67%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.37(br.s.,1H),7.17-7.32(m,2H),5.99-6.12(m,1H),5.02-5.13(m,2H),4.49-4.63(m,2H),4.30-4.41(m,2H),3.72-3.90(m,2H),2.20(s,3H),1.88(d,J=4.77Hz,2H)；LCMS m/z 354.1[M+H]+。
實施例131 2-(三氟甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯
根據實施例1中所述之程式合成呈白色粉末狀之標題化合物(77mg，產率80%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.60(d,J=1.00Hz,1H),7.33-7.44(m,3H),5.17(s,2H),4.77(br.s.,2H),4.10-4.19(m,2H),3.96(br.s.,2H)；LCMS m/z 394.0[M+H]+。
實施例132 6,7-二氫-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-8(9H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
根據實施例1中所述之程式合成呈白色粉末狀之標題化合物(23mg，產率24%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.88(d,J=9.04Hz,1H),7.85-8.00(m,3H),7.50(d,J=10.04Hz,1H),5.28(d,J=11.80Hz,2H),4.62-4.79 (m,2H),4.48-4.61(m,2H),3.73-3.98(m,2H),2.00(d,J=3.26Hz,2H)；LCMS m/z 408.1[M+H]+。
實施例133 6,7-二氫-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-8(9H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯
根據實施例1中所述之程式合成呈白色粉末狀之標題化合物(15mg，產率18%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.87(d,J=8.53Hz,1H),7.50(d,J=10.79Hz,1H),7.40(t,J=1.63Hz,1H),7.28(d,J=17.82Hz,2H),5.10(d,J=14.05Hz,2H),4.61-4.78(m,2H),4.47-4.59(m,2H),3.87(d,J=16.31Hz,2H),2.00(br.s.,2H)；LCMS m/z 340.0[M+H]+。
實施例134 3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
根據實施例1中所述之程式合成呈白色粉末狀之標題化合物(17mg，三氟乙酸鹽，產率17%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.87-8.14(m,3H),5.36(s,2H),4.96(d,J=3.51Hz,2H),4.26(t,J=5.40Hz,2H),4.01(br.s.,2H)；19F NMR(376MHz，甲醇-d4)δ ppm 77.72(br.s.,3F, TFA),64.67(s,3F),64.40(s,6F)；LCMS m/z 463.1[M+H]+。
實施例135 3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-甲酸3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酯
根據實施例1中所述之程式合成呈白色粉末狀之標題化合物(25mg，三氟乙酸鹽，產率27%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.75(s,1H),7.68(s,2H),5.27(s,2H),4.96(br.s.,2H),4.26(t,J=5.40Hz,2H),4.01(br.s.,2H)；19F NMR(376MHz，甲醇-d4)δ ppm 77.75(br.s.,3F,TFA),64.66(s,3F),64.36(s,3F)；LCMS m/z 429.0[M+H]+。
實施例136 2-(1H-四唑-5-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
根據實施例123中所述之程式合成呈白色粉末狀之標題化合物(25mg，產率32%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.86-7.96(m,1H),7.80(br.s.,2H),6.74-6.90(m,1H),5.21-5.34(m,2H),4.64-4.78(m,2H),4.54-4.63(m,2H),3.79-3.98(m,2H),1.94(d,J=5.27Hz,2H)；LCMS m/z 476.1[M+H]+。
實施例137 7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酯
根據實施例1中所述之程式合成呈白色粉末狀之標題化合物(21mg)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.46-7.71(m,3H),7.29(d,J=1.76Hz,1H),6.12-6.29(m,1H),5.11-5.23(m,2H),4.55-4.70(m,2H),4.38-4.51(m,2H),3.73-3.94(m,2H),1.89(d,J=4.77Hz,2H)；LCMS m/z 374.1[M+H]+。
實施例138 3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1-(7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-基)丙-1-酮
向3-(3,5-雙三氟甲基-苯基)-丙酸(133mg，0.46mmol)於DMF(4mL)中之混合物中添加HATU(194mg，0.51mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.16mL，0.93mmol)。在室溫下攪拌混合物10分鐘。接著添加5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯(65mg，0.31mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用乙酸乙酯稀釋反應物，用鹽水洗滌。乾燥有機相且濃縮。藉由HPLC(含0.1% TFA之MeCN/H2O)純化粗產物，得到呈白色粉末狀之3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1-(7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-基)丙 -1-酮(108mg，三氟乙酸鹽)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.83(s,1H),7.68-7.79(m,2H),7.28(dd,J=1.88,14.43Hz,1H),6.19-6.29(m,1H),4.69(d,J=11.04Hz,2H),4.35-4.49(m,2H),3.79-3.94(m,2H),3.06(t,J=7.03Hz,2H),2.72-2.92(m,2H),1.78-1.97(m,2H)；LCMS m/z 406.1[M+H]+。
實施例139 7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2,5(6H)-二甲酸5-(1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)酯2-乙酯
根據實施例1中所述之程式合成呈白色固體狀之標題化合物(100mg，產率50%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.89-7.80(m,3H),6.75,6.67(s,s,1H),5.85-5.80(m,1H),4.61-4.47(m,4H),4.37-4.31(m,2H),4.00-3.55(m,2H),2.01-1.73(m,2H),1.60-1.56(m,3H),1.38-1.24(m,3H)；LCMS m/z 494.1[M+H]+。
實施例140 5-((1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸
根據實施例8中所述之程式合成呈白色固體狀之標題化合物(50mg，產率53%)。1H NMR(400MHz，甲 醇-d4)δ 7.92-7.84(m,3H),6.71,6.63(s,s,1H),5.87-5.79(m,1H),4.79-4.50(m,4H),3.99-3.68(m,2H),1.95-1.82(m,2H),1.61-1.56(m,3H)；LCMS m/z 466.1[M+H]+。
實施例141 7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2,5(6H)-二甲酸5-(3,5-雙(三氟甲基)苯乙基)酯2-乙酯
根據實施例1中所述之程式合成呈白色固體狀之標題化合物(43mg，產率12%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.80-7.77(m,1H),7.67-7.66(m,2H),6.77,6.49(s,s,1H),4.53-4.50(m,3H),4.42-4.30(m,5H),3.78-3.70(m,2H),3.09(q,J=6.4Hz,2H),2.01-1.85(m,2H),1.41-1.35(m,3H)；LCMS m/z 494.1[M+H]+。
實施例142 5-((3,5-雙(三氟甲基)苯乙氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸
根據實施例8中所述之程式合成呈白色固體狀之標題化合物(35mg，產率85%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.87-7.84(m,3H),6.68,6.30(s,s,1H),4.55-4.49(m,4H),4.40-4.33(m,2H),3.75-3.73(m,2H),3.18-3.13(m,2H),1.88-1.78(m,2H)；LCMS m/z 466.2[M+H]+。
實施例143 5-((3,5-二氯苯乙氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸
根據實施例64中所述之程式合成呈白色固體狀之標題化合物(56mg，產率28%，經兩個步驟)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.28(s,1H),7.19(s,2H),6.61-6.48(m,1H),4.53-4.45(m,4H),4.28-4.22(m,2H),3.74(bs,2H),2.95-2.90(m,2H),1.87-1.89(m,2H)；LCMS m/z 398.0[M+H]+。
實施例144 2-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
將5-(((3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸(1.0g，2.2mmol)、DIPEA(567mg，4.4mmol)、HATU(1.25g，3.3mmol)及N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(256mg，2.64mmol)於DMF(10mL)中之混合物在室溫下攪拌3小時，用EtOAc(80mL)稀釋反應混合物，且用鹽水(50mL×2)洗滌。經無水Na2SO4乾燥有機層，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(EtOAc)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-(甲氧基(甲基) 胺甲醯基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯(1.1g，產率100%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.83(s,1H),7.77-7.76(m,2H),6.74,6.62(s,s,1H),5.19(s,2H),4.56-4.52(m,4H),3.82-3.81(m,2H),3.70,3.66(s,s,3H),3.41,4.40(s,s,3H),1.99-1.98(m,2H)；LCMS m/z 494.8[M+H]+。
實施例145 2-乙醯基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
在0℃下，向2-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯(1.0g，2.0mmol)於THF(15mL)中之溶液中添加CH3MgBr(3mL，6.0mol)。在0℃下攪拌反應混合物2.5小時，用水淬滅，且在真空中濃縮。用EtOAc(50mL)稀釋殘餘物，用H2O(50mL)及鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈黃色固體狀之2-乙醯基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯(700mg，產率77%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.82(s,1H),7.75(s,1H),7.69(s,1H),6.75,6.63(s,s,1H),5.20(s,2H),4.56-4.55(m,2H),4.51(d,J=4.8Hz,2H),3.84(d,J=4.8Hz,2H),2.53(s,3H),2.00-1.99(m,2H)；LCMS m/z 450.1[M+H]+。
實施例146 2-(1-羥乙基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
向2-乙醯基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯(100mg，0.22mmol)於甲醇(10mL)中之溶液中添加NaBH4(25mg，0.66mol，3.0當量)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。將其用水淬滅且調整至pH=7。在真空中濃縮混合物，且藉由製備型HPLC(含0.05% TFA之CH3CN/H2O作為移動相；5%至95%)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之目標化合物(86mg，產率86%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.94(s,3H),6.25,6.17(s,s,1H),5.25(s,2H),4.79-4.76(m,1H),4.64-4.58(m,2H),4.41-4.40(m,2H),3.87-3.78(m,2H),1.91-1.90(m,2H),1.43-1.41(m,3H)；LCMS m/z 451.8[M+H]+。
實施例147 2-(1-胺基乙基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
向2-乙醯基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯(180mg，0.40mmol)於甲醇(3mL)中之溶液中添加乙酸銨(308mg，4.00 mmol)。在65℃下加熱混合物2小時，繼而添加NaBH3CN(76mg，1.20mmol)，且在65℃下加熱4小時。濃縮反應混合物，且藉由製備型HPLC(含0.05% TFA之MeOH/H2O作為移動相；20%至95%)純化，得到呈淺黃色油狀之目標化合物(36mg，產率24%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.95(bs,3H),6.31,6.23(s,s,1H),5.25(s,2H),4.68-4.65(m,2H),4.48-4.39(m,3H),3.90-3.84(m,2H),1.91(s,2H),1.58(t,J=6.0Hz,3H)；LCMS m/z 451.2[M+H]+。
實施例148 2-(1-(哌啶-1-基)乙基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
向2-乙醯基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯(110mg，0.24mmol)於THF(2mL)中之混合物中添加哌啶(41mg，0.48mmol)及Ti(i-OPr)4(136mg，0.48mmol)。在回流下攪拌混合物16小時，繼而添加NaBH4(102mg，0.48mmol)。在回流下再攪拌反應混合物5小時，用水(3mL)及甲醇(3mL)稀釋，過濾且濃縮，藉由製備型HPLC(含10mM NH4HCO3之MeOH/H2O作為移動相；5%至95%)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之目標化合物(33mg，產率26%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.93(s,3H),6.40,6.34(s,s,1H),5.27(s,2H),4.69-4.61(m,2H),4.50-4.42(m,3H),3.90-3.79(m,2H), 3.52-3.40(m,2H),2.96-2.70(m,2H),1.93-1.72(m,8H),1.67(t,J=6.8Hz,3H)；LCMS m/z 519.2[M+H]+。
實施例149 1-(1-(5-(((3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸
向2-乙醯基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯(300mg，0.67mmol)於THF(2mL)中之混合物中添加Ti(i-OPr)4(951mg，3.35mmol)及哌啶-4-甲酸乙酯(210mg，1.34mmol)。在回流下攪拌混合物4小時，繼而添加NaBH4(284mg，1.34mmol)。在回流下再攪拌反應混合物16小時，用水(3mL)及甲醇(3mL)稀釋，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC(含0.05% TFA之MeOH/H2O作為移動相；5%至95%)純化殘餘物，得到呈油狀之乙酯與異丙酯之混合物(110mg)。
向上述酯(100mg，0.16mmol)於甲醇(10mL)中之溶液中添加LiOH單水合物(20mg，0.48mmol)。在40℃下攪拌反應混合物4小時。用1N HCl將其調整至pH=6，在真空中濃縮。藉由製備型HPLC(含0.05% NH4HCO3之CH3CN/H2O作為移動相；5%至95%)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之1-(1-(5-(((3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)乙基) 哌啶-4-甲酸(44mg，產率47%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.82(s,3H),6.26,6.18(s,s,1H),5.16(s,2H),4.62-4.45(m,2H),4.37-4.36(m,2H),4.21-4.15(m,1H),3.78-3.70(m,2H),3.27-3.24(m,1H),3.20-3.11(m,1H),2.72-2.59(m,2H),2.12-2.06(m,1H),1.92-1.81(m,6H),1.52-1.47(m,3H)；LCMS m/z 563.3[M+H]+。
實施例150 7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2,5(6H)-二甲酸5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯甲基)酯2-乙酯
將(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)甲醇(15.1g，72.0mmol)及CDI(11.7g，72.0mmol)於DMF(100mL)中之混合物在室溫下攪拌3小時。接著添加5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸乙酯(14.7g，60.0mmol)及TEA(7.9g，78.0mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。反應完成後，用水(300mL)稀釋混合物，且用EtOAc(200mL×2)萃取。用水(300mL)洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=4：1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(22.2g，83%產率)；ESI-MS m/z 446.1[M+H]+。
實施例151 2-(羥甲基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酯
在0℃下，向7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2,5(6H)-二甲酸5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯甲基)酯2-乙酯(20g，44.8mmol)於THF(200mL)中之溶液中添加含2N硼氫化鋰之THF(45mL，89.6mmol)。在室溫下攪拌反應物6小時，且用飽和NH4Cl水溶液(200mL)淬滅。用乙酸乙酯(200mL×2)萃取混合物。用鹽水(200mL×2)洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，且在真空中蒸發，得到呈白色固體狀之標題化合物(17.1g，95%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟；ESI-MS m/z 404.1[M+H]+。
實施例152 2-甲醯基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酯
將2-(羥甲基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酯(16g，40mmol)及IBX(33g，120mmol)於EtOAc(200mL)中之混合物在回流下攪拌3小時。冷卻至室溫後，過濾混合物且濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=4：1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(13.6g，85%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.89(s,1H),7.55(s,1H),7.49-7.39(m,2H),6.77-6.65(m,1H),5.13(s,2H),4.59-4.53 (m,4H),3.84(t,J=5.2Hz,2H),2.04-2.02(m,2H)；ESI-MS m/z 402.0[M+H]+。
實施例153 2-(((4,5-二氫噻唑-2-基)胺基)甲基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酯
向2-甲醯基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酯(150mg，0.36mmol)及4,5-二氫噻唑-2-胺(51mg，0.48mmol)於THF(4mL)中之混合物中添加Ti(OiPr)4(213mg，0.72mmol)。在微波下於100℃下攪拌混合物2小時，接著添加NaBH3CN(4.8mg，0.75mmol)。在100℃下攪拌混合物16小時。冷卻至室溫後，過濾混合物且藉由逆相HPLC(含0.05% TFA之CH3CN/H2O作為移動相；5%至95%)純化濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(50mg，20%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.65-7.63(m,1H),7.59-7.57(m,2H),6.21-6.17(m,1H),5.17-5.16(m,2H),4.62-4.56(m,2H),4.40-4.39(m,2H),4.33(s,2H),3.93-3.79(m,4H),3.33-3.28(m,2H),1.90-1.87(m,2H),ESI-MS m/z 488.1[M+H]+。
實施例154 2-(((4,5-二氫-1H-咪唑并-2-基)胺基)甲基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酯
遵循與實施例153相同之條件，獲得呈白色固體狀之標題化合物(21mg，9%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.60(br s,1H),7.82(s,1H),7.74-7.65(m,2H),6.16-6.12(m,1H),5.14-5.12(m,2H),4.62-4.53(m,2H),4.39-4.35(m,2H),4.24(d,J=5.6Hz,2H),3.77-3.72(m,2H),3.60-3.58(m,4H),1.80-1.75(m,2H)；ESI-MS m/z 471.1[M+H]+。
實施例155 2-(1-羥乙基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酯
在0℃下，向2-甲醯基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酯(481mg，1.2mmol)於THF(15mL)中之溶液中添加CH3MgBr(3M，0.8mL，2.4mmol)。在室溫下攪拌混合物4小時，且用飽和NH4Cl水溶液(20mL)淬滅。用EtOAc(3×40mL)萃取混合物。經硫酸鈉乾燥有機相且在真空中蒸發，藉由矽膠製備型TLC(石油醚/EtOAc=2/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(350mg，70%產率)。ESI-MS m/z 418.1[M+H]+。
實施例156 2-(1-((4,5-二氫噻唑-2-基)胺基)乙基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酯
在0℃下，向2-(1-羥乙基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酯(136mg，0.33mmol)於DCM(5mL)中之溶液中添加SOCl2(196mg，1.65mmol)。在室溫下攪拌6小時後，在真空中蒸發反應混合物。將殘餘物與4,5-二氫噻唑-2-胺(44mg，0.43mmol)、Cs2CO3(645mg，1.98mmol)及KI(84mg，0.5mmol)於乙腈(5mL)中混合。在85℃下攪拌混合物16小時。冷卻至室溫後，過濾反應混合物，藉由逆相HPLC(含0.05% TFA之CH3CN/H2O作為移動相；5%至95%)純化濾液，得到呈棕色固體狀之標題化合物(46mg，19%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.70-7.66(m,1H),7.65-7.57(m,2H),6.31-6.26(m,1H),5.25(q,J=6.8Hz,1H),5.18-5.17(m,2H),4.69-4.57(m,2H),4.46(t,J=4.8Hz,2H),4.12-3.99(m,1H),3.92-3.70(m,3H),3.52-3.37(m,2H),1.95-1.91(m,2H),1.67-1.64(m,3H)。ESI-MS m/z 502.1[M+H]+。
實施例157 2-(1-((4,5-二氫-1H-咪唑并-2-基)胺基)乙基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酯
遵循與實施例156相同之條件，獲得呈白色固體狀之標題化合物(8mg，4%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.67(s,1H),7.65-7.57(m,2H),6.22-6.17(m,1H),5.22-5.13(m,2H),4.70-4.55(m,3H),4.47-4.40(m,2H),3.92-3.75(m,2H),3.71-3.68(m,1H),3.70(s,3H),1.94-1.86(m,2H),1.53(d,J=6.8Hz,3H)。ESI-MS m/z 485.1[M+H]+。
實施例158 2-(哌嗪-1-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酯
將5-(((3-氯-5-(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸(150mg，0.36mmol)、DIEPA(93mg，0.72mmol)、HATU(138mg，0.36mmol)及哌嗪-1-甲酸第三丁酯(67mg，0.36mmol)於DMF(2mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時，用EtOAc(30mL)稀釋反應混合物，且用鹽水(2×5mL)洗滌。經無水Na2SO4乾燥有機層，且在真空中濃縮。藉由製備型TLC(石油醚/乙酸乙酯=1/2)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之經Boc保護之中間物(160mg，76%產率)：ESI-MS m/z 586.2[M+H]+。
向上述中間物(160mg，0.27mmol)於二噁烷(4mL)中之溶液中添加鹽酸(12M，1mL)。在室溫下攪拌反應混合物4小時且在真空中蒸發，將殘餘物溶解於甲醇(4mL)中，且用NaOH(4N)調整至pH=8-9。藉由製備型HPLC(含10mM NH4HCO3之CH3CN/H2O作為移動相；10%至95%)純化所得溶液，得到呈白色固體狀之標題化合物(100mg，76%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：7.82-7.80(m,1H),7.74-7.68(m,1H),7.66-7.62(m,1H),6.45,6.43(s,s,1H),5.16,5.13(s,s,2H),4.64,4.56(s,s,2H),4.45-4.44(m,2H),3.79-3.72(m,4H),3.50(bs,2H),3.39-3.36(m,1H),2.73-2.59(m,4H),1.88-1.74(m,2H)；ESI-MS m/z 486.2[M+H]+。
實施例159 2-(5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酯
向2-(2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酯(130mg，0.247mmol)於CH3OH(5mL)中之混合物中添加福馬林(formalin)水溶液(12M，0.103mL，1.235mmol)及NaBH3CN(78mg，1.235mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時，用EtOAc(20mL)稀釋，用飽和NaHCO3 水溶液(2×5mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC(含10mM NH4HCO3之CH3CN/H2O作為移動相；5%至95%)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(70mg，52%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：7.81(d,J=9.6Hz,1H),7.73-7.56(m,2H),6.54,6.46(s,s,1H),5.16,5.13(s,s,2H),4.74-4.33(m,5H),3.82-3.63(m,3H),3.41-3.28(m,1H),2.90-2.65(m,3H),2.29,2.28(s,s,3H),2.04-1.89(m,1H),1.89-1.63(m,4H),1.60-1.47(m,1H)；ESI-MS m/z 526.0[M+H]+。
實施例162 2-(2,6-二甲基哌嗪-1-羰基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酯
步驟1 5-(((3-氯-5-(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸
將(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)甲醇(484mg，2.30mmol，1.5當量)及CDI(376mg，2.30mmol，1.5當量)於DMF(2mL)中之混合物在室溫下攪拌3小時，接著添加4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(300mg，1.54mmol)及Et3N(155mg，1.54mmol)。在室溫下攪拌混合物 16小時，用鹽水(50mL)淬滅，且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用鹽水(2×50mL)洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，且在真空中蒸發，得到粗產物，將其藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=5：1)純化，得到呈白色固體狀之酯中間物(400mg，60%產率)。ESI-MS(M+H)+：432.1。
向上述中間物(400mg，0.93mmol)於THF(6mL)及H2O(1mL)中之溶液中添加NaOH(74mg，1.86mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時，且用1N HCl酸化至pH=6。將混合物分配於EtOAc(50mL)與水(50mL)之間。用EtOAc(50mL×2)萃取水層。乾燥經合併之有機物且濃縮，得到呈黃色固體狀之標題中間物(300mg，80%產率)。ESI-MS(M+H)+：404.1。
步驟2 2-(2,6-二甲基哌嗪-1-羰基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酯
向5-(((3-氯-5-(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸(140mg，0.35mmol)、3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(97mg，0.45mmol)及HATU(198mg，0.52mmol)於DMF(3mL)中之混合物中添加DIPEA(90mg，0.69mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時，接著濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=1：2)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之經Boc保護之中間物(120mg， 57%產率)。ESI-MS(M+H)+：600.2。
向上述經Boc保護之中間物(120mg，0.2mmol)於二噁烷(2mL)中之溶液中添加濃HCl(1mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小時且濃縮。藉由逆相HPLC(0.05% TFA/H2O：CH3CN=65%：35%)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(87mg，87%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.74(s,1H),7.69(s,2H),6.54(s,1H),5.27(s,2H),5.26-5.15(m,2H),4.84-4.78(m,2H),4.25-4.22(m,2H),4.05-4.01(m,2H),3.40-3.30(m,4H),1.48(d,J=7.2Hz,6H)；ESI-MS(M+H)+：500.2。
實施例176 2-(2,2,4-三甲基哌嗪-1-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酯
使用5-(((3-氯-5-(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸及1,3,3-三甲基哌嗪作為起始物質，且遵循與實施例158中所述相同之條件，獲得呈白色固體狀之標題化合物：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.67-7.51(m,3H),6.58,6.56(s,s,1H),5.19,5.16(s s,2H),4.72-4.59(m,2H),4.50(t,J=4.8Hz,2H),3.99-3.34(m,6H),3.30-3.09(m,2H),2.97(s,3H),1.98-1.87(m,2H),1.63(s,6H)；ESI-MS m/z 528.2[M+H]+。
實施例207 2-(2,2-二甲基哌嗪-1-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酯
使用5-(((3-氯-5-(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸及3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯作為起始物質，且遵循與實施例158中所述相同之條件，獲得呈白色固體狀之標題化合物：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：7.82-7.79(m,1H),7.74-7.62(m,2H),6.46-6.38(m,1H),5.15,5.13(s,s,2H),4.65,4.56(s,s,2H),4.44-4.43(m,2H),3.80-3.73(m,3H),3.55-3.44(m,2H),3.30-3.29(m,1H),2.71(s,2H),1.96-1.94(m,1H),1.86-1.74(m,2H),1.00-0.86(m,6H)；MS m/z 514.0[M+H]+。
使用與實施例158或159相同之條件合成以下化合物
實施例250 2-(2-氯乙醯基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酯
在室溫下、於N2氛圍下，將5-(((3-氯-5-(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a] [1,4]二氮呯-2-甲酸(10g，23.4mmol)添加至亞硫醯氯(60mL)中，且加熱至回流，維持4小時。在真空下移除過量亞硫醯氯，且藉由在真空下共蒸發殘餘物與甲苯來移除痕量物質。接著將粗酸氯化物溶解於無水乙腈中，且在N2氛圍下冷卻至0℃。緩慢添加TMSCHN2(2M，24mL，48mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌18小時。接著再冷卻反應混合物至0℃，且添加HCl(6M，25mL)，且再繼續攪拌3小時。接著用1.0M NaOH溶液中和反應混合物，且用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。用鹽水(2×100mL)洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，且在真空下蒸發，得到粗產物，藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=2/1)純化該粗產物，得到標題化合物(7g)，將其藉由自EtOAc(20mL)中結晶進一步純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(5g，48%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ：7.80-7.54(m,3H),6.73,6.70(s,s,1H),5.14,5.11(s,s,2H),4.92(s,2H),4.68,4.60(s,s,2H),4.55-4.52(m,2H),3.80-3.73(m,2H),1.83-1.80(m,2H)。ESI-MS m/z 450[M+H]+。
實施例251 2-((8aS)-六氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酯
向2-(2-氯乙醯基)-7,8-二氫-4H-吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酯(100mg，0.2mmol)及(S)-吡咯啶-2-基甲醇(20mg，0.2mmol)於DCM(5mL)中之混合物中添加DIPEA(52mg，0.4mmol)。在室溫下攪拌反應物16小時，接著添加三乙基矽烷(70mg，0.6mmol)及TFA(680mg，6.0mmol，30.0當量)。在40℃下攪拌混合物16小時。冷卻至室溫後，濃縮混合物，且藉由逆相HPLC(0.05%氨/H2O：CH3CN=40%：60%)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀且呈非對映異構物混合物形式之標題化合物(53mg，40%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.67-7.58(m,3H),6.30-6.18(m,1H),5.16(s,2H),4.67-4.53(m,3H),4.43-4.41(m,2H),4.08-3.95(m,1H),3.87-3.77(m,3H),3.47-3.08(m,1H),2.98-2.89(m,1H),2.69-2.62(m,2H),2.40-2.19(m,1H),1.98-1.73(m,6H)；ESI-MS m/z 499.1[M+H]+。
實施例252A及252B 2-((8aR)-六氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酯
使用(R)-吡咯啶-2-基甲醇且遵循與實施例251相同之條件，獲得標題化合物且藉由逆相HPLC(0.05%氨/H2O：CH3CN=40%：60%)純化，得到呈黃色固體狀且呈兩種非對映異構物形式之標題化合物。A(22mg，33%產 率)1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.67-7.59(m,3H),6.26-6.18(m,1H),5.17(s,2H),4.62-4.52(m,3H),4.43-4.41(m,2H),4.09-4.06(m,1H),3.87-3.81(m,2H),3.47-2.32(m,1H),3.20-3.10(m,2H),2.43-2.35(m,1H),2.28-2.17(m,2H),1.91-1.81(m,5H),1.41-1.34(m,1H)；ESI-MS m/z 499.2[M+H]+。B(60mg，72%產率)1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.66-7.59(m,3H),6.30-6.21(m,1H),5.16(s,2H),4.63-4.57(m,3H),4.43-4.41(m,2H),3.97-3.93(m,1H),3.87-3.80(m,3H),2.95-2.88(m,2H),2.68-2.60(m,3H),1.95-1.89(m,3H),1.78-1.74(m,3H)；ESI-MS m/z 499.2[M+H]+。
實施例253 2-((9aS)-八氫吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酯
使用(S)-哌啶-2-基甲醇且遵循與實施例251相同之條件，獲得呈白色固體狀且呈非對映異構物混合物形式之標題化合物(55mg，48%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.66-7.51(m,3H),6.86-6.81(m,1H),5.18-5.16(m,2H),5.04-4.99(m,1H),4.85-4.72(m,2H),4.65-4.60(m,3H),4.10-3.60(m,6H),3.40-3.35(m,1H),3.30-3.25(m,1H),1.96-1.91(m,2H),1.38-1.18(m,6H)；ESI-MS m/z 513.2 [M+H]+。
實施例254 2-((9aR)-八氫吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酯
使用(R)-哌啶-2-基甲醇且遵循與實施例251相同之條件，獲得呈白色固體狀且呈非對映異構物混合物形式之標題化合物(20mg，40%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.67-7.56(m,3H),6.39-6.26(m,1H),5.37-4.99(m,3H),4.86-4.43(m,4H),4.11-3.36(m,8H),3.30-3.05(m,1H),2.36-1.39(m,8H)；ESI-MS m/z 513.2[M+H]+。
實施例255 2-((8aS)-六氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
步驟1 2-(2-氯乙醯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
將5-(((3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰 基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸(400mg，0.91mmol)於亞硫醯氯(8mL)中之溶液在回流下加熱4小時。在減壓下移除過量亞硫醯氯。接著將粗酸氯化物溶解於無水乙腈(10mL)中，且在N2氛圍下冷卻至0℃。緩慢添加TMSCHN2(2M，0.91mL，1.83mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌18小時。接著再冷卻反應混合物至0℃，且添加HCl(6M，2mL)，且再繼續攪拌3小時。接著用1.0M NaOH溶液中和反應混合物，且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用鹽水(2×20mL)洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，且在真空中蒸發，得到粗產物，將其藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=2/1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(300mg，69%產率)。ESI-MS m/z 470.1[M+H]+。
步驟2 (S)-2-(2-(2-(羥甲基)吡咯啶-1-基)乙醯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
向2-(2-氯乙醯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯(100mg，0.21mmol)及(S)-吡咯啶-2-基甲醇(24mg，0.23mmol)於DCM(3mL)中之混合物中添加DIPEA(55mg，0.42mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。接著濃縮混合物，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=1：2)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(70mg，60%產率)。ESI-MS 535.2 [M+H]+。
步驟3 2-((8aS)-六氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
向(S)-2-(2-(2-(羥甲基)吡咯啶-1-基)乙醯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯(70mg，0.13mmol，1.0當量)於DCM(2mL)中之溶液中添加三乙基矽烷(46mg，0.39mmol，3.0當量)及TFA(445mg，3.90mmol，30.0當量)。在40℃下攪拌反應混合物16小時。冷卻至室溫後，濃縮混合物，且藉由逆相HPLC(0.05% TFA/H2O：CH3CN=65%：35%)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(50mg，74%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.03(s,2H),7.96(s,1H),6.27-6.25(m,1H),5.35(s,2H),4.80-4.73(m,3H),4.18-4.12(m,3H),4.14-4.08(m,2H),3.90-3.48(m,5H),3.28-3.25(m,1H),2.38-2.25(m,4H)；ESI-MS m/z 519.2[M+H]+。
實施例256 2-((8aR)-六氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
使用(R)-吡咯啶-2-基甲醇及2-(2-氯乙醯 基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯作為起始物質且遵循與實施例255相同之條件，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(16mg，23%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.02(s,2H),7.95(s,1H),6.26-6.24(m,1H),5.34(s,2H),4.89-4.73(m,3H),4.18-4.15(m,3H),4.05-3.95(m,2H),3.75-3.36(m,5H),3.27-3.24(m,1H),2.32-2.23(m,4H)；ESI-MS m/z 519.1[M+H]+。
實施例257 2-(2-(3-甲基嗎啉基)乙醯基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酯
向5-(((3-氯-5-(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸(50mg，0.1mmol)於乙腈(3mL)中之溶液中添加3-甲基嗎啉(20mg，0.2mmol)及TEA(23mg，0.22mmol)。在50℃下攪拌混合物3小時。冷卻至室溫後，藉由逆相HPLC(含0.05% TFA之MeCN及H2O作為移動相)純化混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(33mg，55%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.66-7.64(m,1H),7.55-7.51(m,2H),6.84-6.80(m,1H),5.18-5.15(m,2H),4.82-4.59(m,5H),4.03-4.00(m,2H),3.91-3.88(m,2H),3.68-3.59(m,2H),3.35(s,4H),1.96-1.90(m,2H),1.34(br,3H)；ESI-MS m/z 515.1[M+H]+。
使用與實施例257相同之條件合成以下化 合物
實施例274 2-(哌啶-4-基胺基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酯
在微波條件下，將2-胺基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酯(190mg，0.5mmol)、4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(150mg，0.75mmol)及Ti(OEt)4(290mg，1.0mmol)於THF(3mL)中之混合物在100℃下加熱2小時。冷卻混合物，且添加NaBH3CN(67mg，1.0mmol)。在100℃下加熱反應物1小時，且用水(50mL)稀釋。用EtOAc(50mL×2)萃取混合物。濃縮經合併之有機層，且藉由矽膠製備型TLC(石油醚/EtOAc=1：1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之經Boc保護之中間物(120mg，40%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.59(s,1H),7.55(s,1H),7.50(s,1H),5.40(s,1H),5.19(s,2H),4.68-4.64(m,2H),4.01-3.94(m,5H),3.51-3.39(m,4H),2.93-2.88(m,2H),2.04-2.00(m,2H),1.46(s,9H)；ESI-MS m/z 558.2[M+H]。
向上述中間物(120mg，0.2mmol)於二噁烷(2mL)中之溶液中添加濃HCl(1mL)。在室溫下攪拌反應混合物3小時且濃縮。
藉由逆相HPLC(含0.05% TFA之MeCN及H2O作為移動相)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(62mg，50%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.73(s,1H),7.71-7.69(m,2H),5.25(s,2H),4.91(s,1H),4.74-4.69(m,2H),4.04-4.00(m,4H),3.60-3.55(m,1H),3.47-3.43(m,2H),3.15-3.08(m,2H),2.25-2.21(m,2H),1.78-1.68(m,2H)； ESI-MS m/z 458.2[M+H]。
實施例275 4,5-二氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2,8(3H)-二甲酸2-(3-氯-5-(三氟甲基)苯甲基)酯8-乙酯
將(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)甲醇(305mg，1.5mmol)、CDI(243mg，1.5mmol)於DMF(5mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時，繼而添加DMAP(122mg，1.0mmol)、TEA(202mg，2.0mmol)及2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-甲酸乙酯(305mg，1.0mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時，用鹽水(10mL)淬滅，且用EtOAc(3×20mL)萃取。用鹽水(2×15mL)洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，且在真空中蒸發，得到粗產物，將其藉由製備型TLC(石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(354mg，66%產率)；ESI-MS m/z 445.1[M+H]。
實施例276 2-(((3-氯-5-(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-甲酸
向4,5-二氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2,8(3H)-二甲酸2-(3-氯-5-(三氟甲基)苯甲基)酯8-乙酯(222mg，0.5mmol)於EtOH(10mL)及水(2mL)中之混合物中添 加NaOH(160mg，4.0mmol)。接著在80℃下攪拌混合物8小時，且用HCl(1N)調整至pH=4。收集固體且用水(5mL)洗滌，在真空中乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(150mg，72%產率)。
實施例277 8-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2(3H)-甲酸3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酯
向2-(((3-氯-5-(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-甲酸(100mg，0.24mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加1-甲基哌嗪(48mg，0.48mmol)、HATU(91mg，0.24mmol)及DIPEA(62mg，0.48mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時，用鹽水(15mL)淬滅，且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。用鹽水(2×10mL)洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，且在真空中蒸發，得到粗產物，將其藉由製備型HPLC(含0.05% TFA之ACN/H2O作為移動相；5%至95%)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(41mg，34%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.65-7.58(m,3H),7.11-7.09(m,1H),6.26,6.21(s,s,1H),5.18,5.13(s,s,2H),4.55-4.48(m,2H),4.23-4.21(m,2H),3.75-3.73(m,6H),2.47-2.43(m,4H),2.33,2.32(s,s,3H),1.87(bs,2H)；ESI-MS m/z 499.0[M+H]。
實施例278 8-(8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羰基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2(3H)-甲酸3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酯
遵循與實施例277相同之條件，獲得呈白色固體狀之標題化合物(36mg，29%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.65-7.59(m,3H),7.11-7.09(m,1H),6.27,6.21(s,s,1H),5.18,5.13(s,s,2H),4.54-4.48(m,2H),4.35-4.21(m,4H),3.81-3.67(m,2H),3.49-3.37(m,1H),3.20-2.96(m,3H),2.32,2.31(s,s,3H),2.05-1.97(m,2H),1.94-1.82(m,2H),1.74-1.44(m,2H)；ESI-MS m/z 525.1[M+H]。
實施例279 2-胺基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯 步驟1 2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
向5-(((3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸(15.0 g，33mmol)於t-BuOH(60mL)/無水甲苯(60mL)中之溶液中添加三乙胺(6.6g，66mmol)及DPPA(11g，39.6mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時，接著在回流下加熱8小時。冷卻混合物，濃縮，用水(80mL)稀釋，且用乙酸乙酯萃取。分離有機層，乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE/EA 2：1-1/1)純化粗物質，得到呈黃色固體狀之標題化合物(7.75g，45%產率)；ESI-MS m/z 523.1[M+H]+。
步驟2 2-胺基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
向2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯(5.9g，11.3mmol)於二噁烷(20mL)中之溶液中添加濃HCl(6mL)。在室溫下攪拌混合物8小時。接著用水(30mL)稀釋反應混合物。用乙酸乙酯/石油醚(50mL×2，20：1)萃取混合物。將水相調整至pH=8，且用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。乾燥經合併之有機物且濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(4.54g，95%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.06-2.03(m,3H),5.35-5.31(m,1H),5.23(s,2H),4.45-4.37(m,4H),4.09-4.08(m,2H),3.70-3.65(m,2H),1.73-1.72(m,2H)；ESI-MS m/z 423.0[M+H]+。
實施例280 2-胺基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
向2-胺基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯(5.0g，11.8mmol，1.0當量)於CH3CN(25mL)中之溶液中添加TsOH(2.45g，14.2mmol)及CuBr2(26mg，0.12mmol)。冷卻反應混合物至0℃，接著添加亞硝酸第三丁酯(1.82g，17.7mmol)及TBAB(7.6g，23.6mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。濃縮後，藉由矽膠管柱(PE/EA=2/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.21g，59%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.05(s,2H),7.97(s,1H),6.32-6.20(m,1H),5.25(s,2H),4.60-4.53(m,2H),4.40-4.37(m,2H),3.75-3.70(m,2H),1.82-1.77(m,2H)；ESI-MS m/z 485.9[M+H]+。
實施例282 2-(羥甲基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
在室溫下，將甲醇(76uL，1.87mmol)添加至含2.0M四氫硼酸鋰之四氫呋喃(1mL)於四氫呋喃(4.8mL，59mmol)中之混合物中。接著添加7,8-二氫-4H-吡唑 并[1,5-a][1,4]二氮呯-2,5(6H)-二甲酸5-(3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)酯2-乙酯(0.6g，1.2mmol)。接著在室溫下攪拌混合物4小時。用1N HCl將反應物淬滅至pH=1，在室溫下攪拌1小時。接著添加固體K2CO3以將pH值調整至8。用乙酸乙酯萃取混合物。接著分離有機層，乾燥且濃縮。藉由HPLC純化粗物質，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(536mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS m/z 438.1[M+H]+。
實施例283 2-(溴甲基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
在0℃下、於氮氣下，向2-(羥甲基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯3,5-雙三氟甲基-苯甲酯(0.53g，1.2mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液中逐滴添加含1M三溴化磷之二氯甲烷(2.4mL，2.42mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。用水淬滅反應混合物，用水洗滌。分離有機相，乾燥，過濾且濃縮，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(0.66g)，其未經進一步純化即立即用於下一步驟中。
實施例284 2-(胺基甲基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
向2,4,6-三甲氧基苯甲胺鹽酸鹽(117mg，0.50mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)中之經攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(87uL，0.50mmol)。在室溫下攪拌混合物10分鐘。接著添加碳酸鉀(28mg，0.20mmol)。在室溫下攪拌混合物20分鐘。接著添加2-(溴甲基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯(50mg，0.10mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液。接著在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用乙酸乙酯稀釋，用水(3×)洗滌。乾燥有機相且濃縮。在室溫下，將粗物質於二氯甲烷(5mL)及三氟乙酸(0.1mL，1mmol)之溶液中攪拌隔夜。接著用3N NaOH中和反應物，乾燥有機相且濃縮。接著藉由HPLC純化粗物質，得到呈白色粉末狀之標題化合物(15mg)：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.85-8.01(m,3H),6.19-6.38(m,1H),5.25(d,J=2.76Hz,2H),4.56-4.70(m,2H),4.39-4.52(m,2H),4.02(s,2H),3.74-3.95(m,2H),1.81-1.96(m,2H)；ESI-MS m/z 437.1[M+H]+。
實施例285 2-(甲氧基甲基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
向2-(羥甲基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a] [1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯3,5-雙三氟甲基-苯甲酯(90mg，0.21mmol)及碘代甲烷(64uL，1.03mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)中之溶液中添加氫化鈉(10mg，0.25mmol)。接著在室溫下攪拌混合物2小時。用乙酸乙酯萃取混合物。接著分離有機層，乾燥且濃縮。藉由HPLC純化粗物質，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(38mg)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.85(s,1H),7.77(d,J=5.77Hz,2H),6.14-6.39(m,1H),5.21(s,2H),4.39-4.63(m,6H),3.78-3.88(m,2H),3.41(s,3H),2.02(br.s.,2H)；ESI-MS m/z 452.1[M+H]+。
實施例286 2-(2,2,2-三氟-1-羥乙基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酯
在室溫下、於氮氣氛圍下，向2-甲醯基-7,8-二氫-4H-吡唑并-[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酯(175mg，0.44mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加(三氟甲基)三甲基矽烷(125mg，0.88mmol)及氟化四丁銨(44uL，1N，於THF中，0.044mmol)，且攪拌所得混合物16小時。添加HCl溶液(6N，1mL)，且再攪拌反應混合物一小時，用水(10mL)稀釋，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用鹽水(10mL)洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由HPLC(含0.05% NH3.H2O之ACN/H2O作為移 動相)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(70mg，34%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.64-7.58(m,3H),6.37,6.30(s,s,1H),5.16-5.15(m,2H),4.50-4.93(m,1H),4.64-4.57(m,2H),4.45(t,J=5.2Hz,2H),3.90-3.81(m,2H),1.91(s,2H)；ESI-MS m/z 472.0[M+H]+。
實施例287 3-(((5-(((3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)甲基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸
將2-甲醯基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯(160mg，0.37mmol)及3-胺基-2,2-二甲基-環丁烷甲酸(105mg，0.74mmol)於甲醇(2mL)中之混合物在微波中於100℃下加熱10分鐘，接著添加含1.0M氰基硼氫化鈉之四氫呋喃(0.74mL，0.74mmol)。在室溫下攪拌反應物16小時。用水淬滅反應物，用乙酸乙酯及鹽水處理。經MgSO4乾燥且濃縮。藉由HPLC純化粗物質，得到呈白色粉末狀之標題化合物(161mg，三氟乙酸鹽)：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.93(br.s.,3H),6.26-6.42(m,1H),5.25(d,J=6.27Hz,2H),4.56-4.72(m,2H),4.43-4.53(m,2H),4.07(t,J=6.27Hz,2H),3.77-3.95(m,2H),3.44-3.57(m,1H),2.73(t,J=9.04Hz,1H),2.25(t,J=8.91Hz,2H),1.90(br.s.,2H),1.31(s,3H), 1.17(s,3H)；ESI-MS m/z 563.2[M+H]+。
使用與實施例287相同之條件合成以下化合物
實施例290 2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
向1-甲基-哌嗪(50mg，0.50mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)中之經攪拌溶液中添加碳酸鉀(28mg，0.20mmol)。在室溫下攪拌混合物10分鐘。接著添加 2-(溴甲基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯(50mg，0.10mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液。接著在室溫下攪拌反應混合物16小時。用乙酸乙酯稀釋，用水(3×)洗滌。乾燥有機相且濃縮。藉由HPLC純化粗物質，得到標題化合物(7mg)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.85-8.00(m,3H),6.14-6.32(m,1H),5.26(s,2H),4.54-4.68(m,2H),4.37-4.48(m,2H),3.77-3.96(m,2H),3.63-3.75(m,2H),3.26(td,J=1.63,3.26Hz,4H),2.67-3.04(m,7H),1.83-1.96(m,2H)；ESI-MS m/z 520.2[M+H]+。
使用與實施例290相同之條件合成以下化合物
實施例298 2-(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
向5-(((3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸(110mg，0.24mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3.3mL，43mmol)中之溶液中添加六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并***-1-基)脲(158mg，0.41mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.13mL，0.73mmol)。在室溫下攪拌10分鐘，接著添加1-哌嗪乙醇(63mg，0.49mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時。用 乙酸乙酯稀釋，用水(3×)洗滌。接著乾燥有機相且濃縮。藉由HPLC純化粗物質，得到呈白色粉末狀之標題化合物(114mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.92-7.92(m,0H),7.91-8.10(m,3H),6.55(d,J=17.57Hz,1H),5.23(br.s.,2H),4.37-4.77(m,6H),3.65-3.88(m,4H),3.55(br.s.,3H),2.96-3.29(m,5H),1.72-1.93(m,2H)；ESI-MS m/z 564.2[M+H]+。
實施例299 2-((甲基磺醯基)胺甲醯基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
向2-(氯羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯(151mg，0.32mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中添加甲烷磺醯胺(61mg，0.64mmol)、二異丙基乙胺(83mg，0.64mmol)及DMAP(10mg)。在室溫下攪拌混合物5小時，接著用二氯甲烷(60mL)稀釋，用NH4Cl水溶液(30mL×2)及鹽水(15mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機相，且在減壓下濃縮。藉由HPLC(含10mM NH4HCO3之CH3CN/H2O作為移動相)純化粗物質，得到呈白色固體狀之標題化合物(62mg，37%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：11.61(s,1H),8.07-8.04(m,2H),7.94(s,1H),6.82,6.74(s,s,1H),5.25,5.22(s,s,2H),4.69,4.59(s,s,2H),4.54-4.53(m,2H),3.80-3.74(m,2H), 3.28(s,3H),1.86-1.81(m,2H)；ESI-MS m/z 529.1[M+H]+。
實施例300 2-(氯磺醯基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
在-10℃下，將亞硝酸鈉(258mg，3.73mmol)於水(3mL)中之溶液添加至2-胺基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]-二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯(1.5g，3.55mmol)於乙酸/濃鹽酸/水(2：1：1，20mL)中之經攪拌溶液中，且攪拌30分鐘。在-10℃下，將溶液添加至硫酸銅(97mg，0.60mmol)於經二氧化硫飽和之乙酸(16mL)中之經攪拌懸浮液中，持續1小時。使混合物升溫至室溫，再維持一小時，且用LiOH調整至PH=7，用乙酸乙酯(60mL)稀釋，用水(10mL×2)及鹽水(15mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機相且濃縮。藉由管柱層析(PE/EA=1/2)純化粗物質，得到呈黃色固體狀之標題化合物(900mg，50%產率)；ESI-MS m/z 506.0[M+H]+。
實施例301 2-胺磺醯基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
將2-(氯磺醯基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a] [1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯(80mg，0.16mmol)、氨(1mL，37%，於水中)於THF(4mL)中之混合物在室溫下攪拌16小時。濃縮混合物，藉由HPLC(含10mM NH4HCO3之CH3CN/H2O作為移動相)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(26mg，34%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.08(s,3H),7.39-7.36(m,2H),6.53,6.46(s,s,1H),5.24,5.22(s,s,2H),4.69,4.59(s,s,2H),4.49-4.48(m,2H),3.79-3.74(m,2H),1.86(bs,2H)；ESI-MS m/z 487.1[M+H]+。
實施例302 2-(N,N-二甲基胺磺醯基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
向2-(氯磺醯基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯(80mg，0.16mmol)於THF(4mL)中之混合物中添加三乙胺(32mg，0.32mmol)及二甲胺鹽酸鹽(26mg，0.32mmol)。在室溫下攪拌反應物16小時。接著在減壓下濃縮反應混合物。藉由HPLC(含10mM NH4HCO3之CH3CN/H2O作為移動相)純化粗物質，得到呈黃色固體狀之標題化合物(40mg，49%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.85(s,1H),7.78(s,2H),6.63,6.51(s,s,1H),5.22,5.20(s,s,2H),4.58,4.54(s,s,2H),4.53-4.52(m,2H),3.86-3.83(m,2H),2.80(s,6H),2.03-2.01 (m,2H)；ESI-MS m/z 515.1[M+H]+。
使用與實施例302相同之條件合成以下化合物
實施例313 2-(哌啶-4-基胺基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
向2-胺基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯(500mg，1.18mmol)於THF(10mL)中之混合物中添加4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(235mg，1.18mmol)及Ti(OiPr)4(1.67g，5.90mmol)。在30℃下攪拌混合物16小時，繼而添加NaBH3CN(148mg，2.36mmol)，且在70℃下攪拌反應混合物5小時。用乙酸乙酯稀釋混合物，用水洗滌，且乾燥有機層並濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE/EA=1/1)純化粗物質，得到呈黃色油狀之經Boc保護之中間物(390mg，54%產率)：ESI-MS m/z 606.1[M+H]+。
向2-((1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)胺基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯(90mg，0.15mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液中添加TFA(0.5mL)。在室溫下攪拌混合物4小時。在減壓下濃縮反應混合物。藉由HPLC(含0.05% TFA之CH3CN/H2O作為移動相)純化粗物質，得到呈黃色固體狀之標題化合物(60mg，71%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.56-8.55(m,1H),8.39-8.38(m,1H),8.05-8.00(m,3H),5.49,5.39(s,s,1H),5.22(s,2H),4.49-4.40(m,2H), 4.13-4.07(m,2H),3.71-3.65(m,2H),3.40-3.37(m,1H),3.25-3.22(m,2H),2.93-2.92(m,2H),1.99-1.97(m,2H),1.74-1.73(m,2H),1.56-1.49(m,2H)；ESI-MS m/z 506.0[M+H]+。
實施例352 2-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
使用2-(哌啶-4-基胺基)-7,8-二氫-4H-吡唑 并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯作為起始物質且遵循與實施例159相同之條件，獲得呈白色粉末狀之標題化合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.84-7.78(m,3H),5.17(s,2H),4.49-4.43(m,2H),4.17-4.16(m,2H),3.74-3.66(m,2H),3.48-3.38(m,2.5H),3.28-3.13(m,1H),3.02-2.96(m,1.5H),2.77(s,3H),2.18-2.15(m,1.5H),2.02-1.91(m,1H),1.83-1.82(m,2H),1.66-1.55(m,1.5H)；ESI-MS m/z 520.1[M+H]+。
使用與實施例313相同之條件合成以下化合物：
實施例328 2-(2-側氧基哌啶-1-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯 步驟1 2-(5-溴戊醯胺基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
將2-胺基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯(200mg，0.47mmol)、5-溴戊醯氯(279mg，1.41mmol)及DIEA(182mg，1.41mmol)於THF(3mL)中之混合物在室溫下攪拌16小時。接著用乙酸乙酯(15mL)稀釋混合物，用水(2×)及鹽水洗滌。經硫酸鈉乾燥有機相，且在減壓下濃縮。濃縮殘餘物，得到呈棕色油狀之標題化合物(220mg，產率：79%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS m/z 585.1[M+H]+。
步驟2 2-(2-側氧基哌啶-1-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
在0℃下，向2-(5-溴戊醯胺基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯(220mg，0.38mmol)於無水THF(5mL)中之溶液中添加氫化鈉(46mg，60%，1.14mmol)。在室溫下攪拌混合物 4小時。冷卻至0℃，用甲醇(5mL)淬滅反應物。接著在減壓下濃縮反應混合物。藉由HPLC(含0.05% TFA之CH3CN/H2O作為移動相)純化粗物質，得到呈白色固體狀之標題化合物(68mg，35%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.95-7.85(m,3H),6.57-6.50(m,1H),5.28,5.26(s,s,2H),4.62,4.57(s,s,2H),4.39(t,J=5.2Hz,2H),3.93-3.74(m,4H),2.51(t,J=6.4Hz,2H),1.99-1.82(m,6H)；ESI-MS m/z 505.0[M+H]+。
實施例337 2-乙醯胺基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
使用2-胺基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯及乙醯氯作為起始物質且遵循與實施例328步驟1相同之條件，製備呈白色固體狀之標題化合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.95-7.84(m,3H),6.48,6.45(s,s,1H),5.28,5.26(s,s,2H),4.60,4.55(s,s,2H),4.36-4.30(m,2H),3.88-3.76(m,2H),2.08(s,3H),1.88-1.85(m,2H)；ESI-MS m/z 465.1[M+H]+。
實施例338 合成2-(4-甲基哌嗪-1-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
在氮氣氛圍下，向2-溴-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯(280mg，0.78mmol)、1-甲基哌嗪(312mg，3.12mmol)及t-BuONa(83mg，0.86mmol)於THF(4mL)中之混合物中添加Pd2(dba)3(71mg，0.078mmol)及2-(二第三丁基-膦基)聯苯(93mg，0.3mmol)。在微波中於80℃下加熱反應混合物3小時。冷卻至室溫後，過濾反應混合物，濃縮且藉由HPLC(含0.05% TFA之CH3CN/H2O作為移動相)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(50mg，16%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.95-7.92(m,3H),5.75,5.64(s,s,1H),5.26(s,2H),4.55,4.50(s,s,2H),4.25(t,J=5.2Hz,2H),3.82-3.75(m,2H),3.14-3.11(m,4H),2.54(bs,4H),2.32(s,3H),1.89-1.85(m,2H)；ESI-MS m/z 506.0[M+H]+。
使用與實施例338相同之條件合成以下化合物
實施例361 2-((5-(((3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)胺基)丙酸
向2-胺基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯3,5-雙三氟甲基-苯甲酯(110mg，0.26mmol)於丙酮(2mL)中之溶液2中添加碳酸鈉(138mg，1.3mmol)及3.0M氫氧化鈉水溶液(1mL，3mmol)。亦添加水(0.5mL)。接著添加2-溴丙酸(0.3mL，3mmol)。當氣體形成停止時，在微波中於100℃下加熱混合物10分鐘。添加另一份2-溴丙酸(0.3mL，3mmol)。接著在微波中於100℃下再加熱混合物10分鐘。接著用乙酸乙酯稀釋混合物，用2N HCl中和。分離有機層，乾燥且濃縮。藉由HPLC純化粗物質，得到呈白色粉末狀之標題化合物(51mg)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.86-8.04(m,3H),5.62-5.81(m,1H),5.29(s,2H),4.58(d,J=19.07Hz,2H),4.28(d,J=4.77Hz,2H),4.09(dd,J=7.15,17.69Hz,1H),3.72-3.91(m,2H),1.96(br.s.2H),1.41-1.51(m,3H)；ESI-MS m/z 495.1[M+H]+。
使用與實施例361相同之條件合成以下化合物
實施例369 2-(吡啶-4-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酯
向2-溴-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酯(100mg，0.22mmol)、吡啶-4-基硼酸(30mg，0.24mmol)及K2CO3(60mg，0.44mmol)於二噁烷(5mL)及H2O(1mL)中之混合物中添加Pd(PPh3)4(25mg，0.022mmol)。在90℃下、於N2下攪拌混合物16小時。冷卻至室溫後，過濾混合物且藉由逆相HPLC(0.05% TFA/H2O：CH3CN=65%：35%)純化濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(60mg，50%產率)：1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：8.76-8.73(m,2H),8.38-8.33(m,2H),7.63-7.49(m,3H),7.07-7.01(m,1H),5.21-5.17(m,2H),4.74-4.69(m,2H),4.64-4.62(m,2H),3.92-3.87(m,2H),1.99-1.95(m,2H)；ESI-MS m/z 451.1[M+H]+。
使用與實施例369相同之條件合成以下化合物
實施例371 2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
將1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1,2,3,6-四氫-吡啶鹽酸鹽(96mg，0.37mmol)及2-溴-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯(120mg，0.25mmol)於1,4-二噁烷(2.4mL，31mmol)及二甲亞碸(0.6mL)中之溶液脫氣10分鐘。接著添加雙(三環己基膦)鈀(0)(16mg，0.024mmol)及1.2M飽和NaHCO3水溶液(0.6mL，0.74mmol)。在微波中於120℃下加熱反應物30分鐘。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水洗滌。接著乾燥有機層，濃縮。接著藉由HPLC純化粗物質，得到呈白色粉末狀之標題化合物(86mg)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.90-8.13(m,3H),6.25-6.48(m,1H),5.94-6.18(m,1H),5.23(d,J=7.28Hz,2H),4.48-4.70(m,2H),4.38(d,J=4.52Hz,2H),3.93(d,J=17.07Hz,1H),3.63-3.83(m,3H),3.54(br.s.,1H),3.19(br.s.,1H),2.87(d,J=4.02Hz,3H),2.55-2.80(m,2H),1.78(br.s.,2H)；ESI-MS m/z 503.2[M+H]+。
實施例372 2-(1-甲基哌啶-4-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
向氮氣填充之乾燥燒瓶中添加10%鈀/碳(16 mg，0.015mmol)。接著在氮氣下將2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯(60mg，0.1mmol)於乙醇(4.0mL)中之混合物添加至燒瓶中。接著向燒瓶施加真空，繼而用氫氣吹掃。脫氣過程重複三次。接著在氫氣球下攪拌反應混合物隔夜。濾除催化劑，濃縮溶液。接著藉由HPLC純化粗物質，得到呈白色粉末狀之標題化合物(18mg)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)d 7.92-8.13(m,3H),5.88-6.10(m,1H),5.23(br.s.,2H),4.46-4.64(m,2H),4.34(br.s.,2H),3.71(br.s.,2H),3.46(d,J=11.33Hz,2H),2.89-3.14(m,2H),2.60-2.86(m,4H),1.92-2.16(m,2H),1.57-1.88(m,4H)。ESI-MS m/z 505.3[M+H]+。
實施例373 2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(134mg，0.43mmol)及2-溴-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯(140mg，0.29mmol)於1,4-二噁烷(2.8mL，36mmol)中之溶液用氮氣脫氣10分鐘。接著添加雙(三環己基膦)鈀(0)(19mg，0.03mmol)及1.2M飽和NaHCO3水溶液(0.5mL，0.6mmol)。在微波中於120℃下加 熱反應物30分鐘。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水洗滌。接著乾燥有機層，濃縮。接著藉由ISCO(EtOAc/己烷梯度5%至100%，矽膠12g管柱)純化粗物質，得到呈白色粉末狀之經Boc保護之中間物(120mg)。ESI-MS m/z 589.2[M+H]+。
將2-(1-(第三丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯(50mg)溶解於二氯甲烷(2.0mL)中，接著添加三氟乙酸(0.2mL)。在室溫下攪拌混合物2小時。移除溶劑。藉由HPLC純化粗物質，得到呈白色粉末狀之標題化合物(35mg)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 8.75(br.s.,1H),7.93-8.13(m,3H),6.23-6.49(m,1H),5.95-6.20(m,1H),5.23(d,J=8.53Hz,2H),4.49-4.66(m,2H),4.39(br.s.,2H),3.64-3.84(m,4H),3.26(br.s.,2H),2.59(br.s.,2H),1.78(br.s.,2H)；ESI-MS m/z 489.3[M+H]+。
實施例374 2-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
向氮氣填充之乾燥燒瓶中添加10%鈀/碳(13mg，0.012mmol)。接著在氮氣下將2-(1-(第三丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯(70.0mg，0.119 mmol)於乙醇(5.0mL)中之混合物添加至燒瓶中。接著向燒瓶施加真空，繼而用氫氣(3×)吹掃。接著在氫氣球下攪拌反應混合物隔夜。濾除催化劑，濃縮溶液。接著藉由HPLC純化粗物質，得到呈白色粉末狀之標題化合物(46mg)：ESI-MS m/z 591.3[M+H]+。
實施例375 2-(哌啶-4-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
將2-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯(36mg)於二氯甲烷(2.0mL)及三氟乙酸(0.2mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。移除溶劑。藉由HPLC純化粗物質，得到呈白色粉末狀之標題化合物(16mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.20-8.64(m,1H),7.91-8.12(m,3H),5.89-6.10(m,1H),5.23(d,J=4.02Hz,2H),4.45-4.64(m,2H),4.33(br.s.,2H),3.73(d,J=19.07Hz,2H),3.29(d,J=11.80Hz,2H),2.90-3.07(m,2H),2.78(d,J=10.79Hz,1H),1.97(d,J=11.80Hz,2H),1.57-1.88(m,4H)；ESI-MS m/z 491.3[M+H]+。
使用與實施例371-375相同之條件合成以下化合物
實施例386 2-(5-(((3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)乙酸
步驟1 2-(2-重氮乙醯基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
向5-(((3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸(1.0g，2.2mmol，1.0當量)於DCM(5mL)中之溶液中添加SOCl2(2.64g，22mg，10.0當量)。在室溫下攪拌反應混合物3小時，在真空中濃縮。在0℃下，將DCM(5mL)添加至殘餘物中，繼而添加含2M三甲基矽烷基重氮甲烷之THF(5.5mL，11mmol，5當量)。在室溫下攪拌混合物16小時，用鹽水(5mL)淬滅，且用DCM(3×10mL)萃取。用鹽水(2×5mL)洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，且在真空中蒸發，得到粗產物，將其藉由矽膠管柱層析(PE/EA=10/1)純化，得到呈白色固體狀之2-(2-重氮乙醯基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯(0.6g，57%產率)；ESI-MS m/z 476.1[M+H]+。
步驟2 2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
向2-(2-重氮乙醯基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯(600mg，1.26mmol，1.0當量)於EtOH(2mL)中之溶液中添加吡啶(1mL)。在微波反應器中於170℃下加熱反應混合物20分鐘。藉由矽膠管柱層析(PE/EA=5/1)純化所得溶液，得到呈白色固體狀之2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯(350mg，56%產率)：ESI-MS m/z 494.1[M+H]+。
步驟3 2-(5-(((3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)乙酸
將2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯(100mg，0.2mmol，1.0當量)、單水合氫氧化鋰(17mg，0.4mmol，2.0當量)於THF(4mL)及水(1ml)中之混合物在室溫下攪拌16小時，用1N HCl調整至pH 3-4，濃縮且藉由製備型HPLC(含0.05% TFA之ACN/H2O作為移動相；5%至95%)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(30 mg，28%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.94-7.89(m,3H),6.20,6.14(s,s,1H),5.26(s,2H),4.61,4.56(s,s,2H),4.39(t,J=4.4Hz,2H),3.87-3.79(m,2H),3.53(s,2H),1.90-1.87(m,2H)；ESI-MS m/z 466.2[M+H]+。
實施例387 2-(5-(((3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)丙酸
步驟1 2-(1-乙氧基-1-側氧基丙-2-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
在-70℃下、於氮氣氛圍下，向2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯(150mg，0.30mmol，1.0當量)於無水THF(5mL)中之溶液中添加二異丙基胺化鋰(0.18mL，2M，於THF中，0.36mmol，1.2當量)，在-70℃下攪拌反應混合物15分鐘，繼而添加CH3I(37uL，0.6mmol，2.0當量)。使反應混合物緩慢升溫至室溫且攪拌16小時，用飽和氯化銨水溶液(10mL)淬滅，用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用水(5mL)洗滌經合併之有機相，經MgSO4乾燥且濃縮，藉由製備型HPLC(含0.05% TFA之ACN/H2O作為 移動相；5%至95%)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之產物(100mg，65%產率)。ESI-MS m/z 508.1[M+H]+。
步驟2 2-(5-(((3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)丙酸
根據實施例7中所述之程式合成標題化合物(26mg，產率28%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.95-7.93(m,3H),6.20,6.13(s,s,1H),5.26(s,2H),4.63-4.57(m,2H),4.42-4.39(m,2H),3.87-3.80(m,2H),3.72-3.69(m,1H),1.91(bs,2H),1.44(m,3H)；ESI-MS m/z 480.1[M+H]+。
實施例388 2-(5-(((3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)丙酸
步驟1 2-(1-乙氧基-1-側氧基丙-2-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
在0℃下、於氮氣氛圍下，向T15-63-E(150 mg，0.30mmol，1.0當量)於無水DMF(5mL)中之溶液中添加NaH(48mg，60%，1.2mmol，4.0當量)，在0℃下攪拌反應混合物15分鐘，繼而添加CH3I(75uL，1.2mmol，4.0當量)。在室溫下攪拌混合物16小時，用水(15mL)淬滅，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用水(10mL)洗滌經合併之有機相，經MgSO4乾燥且濃縮，藉由製備型HPLC(含0.05% TFA之ACN/H2O作為移動相；5%至95%)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之產物(105mg，66%產率)。ESI-MS m/z 522.1[M+H]+。
步驟2 2-(5-(((3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)丙酸
根據實施例7中所述之程式合成標題化合物(19mg，19%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.96-7.95(m,3H),6.20,6.12(s,s,1H),5.25(s,2H),4.61,4.56(s,s,2H),4.40(t,J=4.8Hz,2H),3.86-3.80(m,2H),1.91(bs,2H),1.50,1.48(s,s,6H)；ESI-MS m/z 494.1[M+H]+。
實施例389 2-(1,2-二胺基-2-側氧基乙基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
步驟1 2-(羥甲基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
向7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2,5(6H)-二甲酸5-(3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)酯2-乙酯(479mg，1mmol，1.0當量)於無水THF(10mL)中之混合物中添加LiBH4(109mg，5mmol，5.0當量)。在室溫下攪拌混合物16小時，用飽和NH4Cl水溶液(20mL)淬滅，用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。用鹽水(2×10mL)洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，且在真空中蒸發，得到粗產物2-(羥甲基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯(328mg，產率：75%)，其未經純化即用於下一步驟反應中。ESI-MS m/z 438.1[M+H]+。
步驟2 2-甲醯基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
向2-(羥甲基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯(800mg， 1.83mmol，1.0當量)於EA(30mL)中之溶液中添加IBX(1.54g，5.49mmol，3.0當量)。在回流下攪拌反應混合物3小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×20mL)及H2O(20mL)洗滌混合物。乾燥有機層且濃縮，得到呈黃色油狀之2-甲醯基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯(716mg，90%產率)。ESI-MS m/z 436.1[M+H]+。
步驟3 2-(胺基(氰基)甲基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
向2-甲醯基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯(660mg，1.52mmol，1.0當量)於CH3OH(2mL)中之溶液中添加TMSCN(165mg，1.67mmol，1.1當量)、ZnI2(48mg，0.152mmol，0.1當量)及NH3(7MCH3OH，2.2mL，15.4mmol，10當量)。在室溫下攪拌反應混合物16小時，濃縮且藉由製備型HPLC(含0.05% TFA之ACN/H2O作為移動相；5%至95%)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之2-(胺基(氰基)甲基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯(300mg，42%產率)。ESI-MS m/z 462.1[M+H]+。
步驟4 2-(1,2-二胺基-2-側氧基乙基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
向2-(胺基(氰基)甲基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯(150mg，0.325mmol，1.0當量)於CH3OH(8mL)及DMSO(4mL)中之溶液中添加NaOH(26mg，0.65mmol，2.0當量)及H2O2(35%，於水中，159mg，1.625mmol，5.0當量)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，濃縮且藉由製備型HPLC(含0.05% TFA之ACN/H2O作為移動相，5%至95%)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-(1,2-二胺基-2-側氧基乙基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯(100mg，64%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.47(s,2H),8.09-8.07(m,3H),7.86-7.82(m,1H),7.62-7.59(m,1H),6.32,6.25(s,s,1H),5.21(s,2H),4.79-4.78(m,1H),4.72-4.56(m,2H),4.43-4.42(m,2H),3.79-3.78(m,2H),1.83-1.82(m,2H)；ESI-MS m/z 480.1[M+H]+。
實施例390 2-胺基-2-(5-(((3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)乙酸
向2-(1,2-二胺基-2-側氧基乙基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯(70mg，0.146mmol，1.0當量)於CH3OH(1mL)中之 溶液中添加H2O(1mL)及TFA(1mL)。在100℃下攪拌反應混合物16小時。濃縮混合物，且藉由製備型HPLC(含10mM NH4HCO3之ACN/H2O作為移動相；5%至95%)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-胺基-2-(5-(((3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)乙酸(10.5mg，15%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.07(s,3H),6.08,6.03(s,s,1H),5.26-5.18(m,2H),4.65-4.46(m,2H),4.33-4.32(m,2H),4.05-4.04(m,1H),3.75-3.61(m,2H),1.79-1.78(m,2H)；ESI-MS m/z 481.1[M+H]+。
實施例391 2-(N'-羥基甲脒基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
向化合物2-氰基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯(100mg，0.23mmol，1.0當量)於乙醇(3mL)及CH2Cl2(0.3mL)中之混合物中添加羥胺鹽酸鹽(24mg，0.35mmol，1.5當量)及三乙胺(40mg，0.39mmol，1.7當量)。在室溫下攪拌混合物16小時，用EtOAc(10mL)稀釋，用鹽水(10mL)洗滌，過濾且濃縮，得到粗產物，將其藉由製備型HPLC(含10mM NH4HCO3之CH3CN/H2O作為移動相；20%至95%)純化，得到呈白色固體狀之化合物2-(N'-羥基甲脒基)-7,8-二氫-4H- 吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯(93mg，產率：87%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.95-7.88(m,3H),6.49,6.43(s,s,1H),5.27,5.25(s,s,2H),4.65,4.59(s,s,2H),4.49-4.47(m,2H),3.88-3.82(m,2H),1.91(s,2H)。ESI-MS m/z 466.1[M+H]+。
實施例392 2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
在微波小瓶中，向2-(N'-羥基甲脒基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯(73mg，0.16mmol，1.0當量)與CH3CN(1.5mL)之混合物中添加乙醯氯(25mg，0.31mmol，2.0當量)及N,N-二異丙基乙胺(59mg，0.46mmol，2.9當量)。在150℃下用微波輻射加熱混合物45分鐘，接著用EtOAc(10mL)稀釋，用鹽水(5mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到粗產物，將其藉由製備型HPLC(含10mM NH4HCO3之CH3CN/H2O作為移動相；20%至95%)純化，得到呈白色固體狀之化合物2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯(55mg，72%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.94-7.91(m,1H),7.86(s,2H),6.77,6.67(s,s,1H),5.29,5.26(s,s,2H),4.71,4.66(s,s,2H),4.57-4.55(m, 2H),3.91-3.85(m,2H),2.64(s,3H),1.94-1.93(m,2H)。ESI-MS m/z 490.1[M+H]+。
實施例393 2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
使用2-溴-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯及1-甲基哌嗪作為起始物質，根據實施例338中所述之偶聯條件合成標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ：8.01(br,3H),5.60(s,1H),5.28(s,2H),4.66-4.61(m,2H),3.96-3.92(m,4H),3.55-3.47(m,4H),3.25-3.18(m,4H),2.74(s,3H)。ESI-MS m/z 492.2[M+H]+。
實施例394 2-(哌嗪-1-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
使用2-溴-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯及哌嗪-1-甲酸第三丁酯作為起始物質，根據實施例338中所述之偶聯條件，繼而進行如實施例158中所述之標準Boc脫保護步驟來合成標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.89-8.05(m, 3H),5.70(s,1H),5.33(s,2H),4.62-4.74(m,2H),3.90-4.05(m,4H),3.35-3.45(m,4H),3.25-3.33(m,4H)；ESI-MS m/z 478.2[M+H]+。
實施例395 2-(1-胺基乙基)-6,7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
根據實施例147中所述之程式合成標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：8.04(s,2H),7.97(s,1H),6.23(s,1H),5.36(s,2H),4.88-4.76(m,2H),4.46(q,J=6.8Hz,1H),4.19(t,J=5.6Hz,2H),4.02(brs,2H),1.62(d,J=6.8Hz,3H)。ESI-MS m/z 437.1[M+H]+。
實施例396 2-(1-羥乙基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
根據實施例146中所述之程式合成標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：8.05(s,2H),7.97(s,1H),6.38(s,1H),5.37(s,2H),4.97-4.84(m,3H),4.28(t,J=5.2Hz,2H),4.06(brs,2H),1.51(t,J=6.8Hz,3H)。LCMS m/z 438.1[M+H]+
實施例398 2-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
根據實施例371中所述之程式合成標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)d 7.88-8.07(m,3H),6.03(s,1H),5.33(s,2H),4.53-4.81(m,2H),4.06-4.20(m,4H),3.98(br.s.,2H),2.71-2.95(m,3H),1.78-1.96(m,2H),1.55(dd,J=3.89,12.67Hz,2H),1.46(s,9H)；LCMS m/z 577.2[M+H]+。
實施例399 5-(((3-氯-5-(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-3-氟-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸
向7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2,5(6H)-二甲酸5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯甲基)酯2-乙酯(250mg，0.56mmol)於乙腈(6mL)中之混合物中添加Selectfluor(994mg，2.8mmol)。在微波反應器中於100℃下加熱反應混合物3小時。冷卻至室溫後，過濾混合物且濃縮，藉由製備型TLC(PE/EA=1/1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之酯中間物(30mg，11%產率)。LCMS m/z 464.1[M+H]+。
向酯中間物(120mg，0.26mmol)於THF(4 mL)中之溶液中添加LiOH.H2O(22mg，0.52mmol)及H2O(1mL)。在室溫下攪拌反應混合物16小時，且用HCl(1N)調整至pH=4-5。收集沈澱物且溶解於EtOAc(100mL)中，用水(10mL×2)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中蒸發，得到粗產物，將其藉由製備型HPLC(含0.05% TFA之CH3CN/H2O作為移動相；5%至95%)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(80mg，71%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.66-7.60(m,2H),7.54(d,J=6.4Hz,1H),5.20,5.18(s,s,2H),4.66,4.62(s,s,2H),4.49(t,J=4.8Hz,2H),3.90-3.80(m,2H),1.96-1.87(m,2H)；LCMS m/z 436.0[M+H]+。
實施例507 5-(((3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-3-氟-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸
根據實施例399中所述之程式合成標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.75-8.04(m,3H),5.13-5.36(m,2H),4.56-4.73(m,2H),4.34-4.55(m,2H),3.67-3.97(m,2H),1.86-1.95(m,2H)；LCMS m/z 470.0[M+H]+。
實施例400 2-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
根據實施例144中所述之程式合成標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：8.05(s,2H),7.96(s,1H),6.64(s,1H),5.37(s,2H),4.85-4.79(m,2H),4.27(t,J=5.2Hz,2H),4.05(brs,2H),3.78(s,3H),3.44(s,3H)。LCMS m/z 481.0[M+H]+。
實施例401 2-乙醯基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
根據實施例145中所述之程式合成標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：8.05(s,2H),7.97(s,1H),6.64(s,1H),5.37(s,2H),4.85-4.62(m,2H),4.29(t,J=5.2Hz,2H),4.05(brs,2H),2.53(s,3H)。LCMS m/z 436.0[M+H]+
實施例402 6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2,5(4H)-二甲酸5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯甲基)酯2-乙酯
根據實施例1中所述之程式合成標題化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：7.59(s,1H),7.55(s,1H),7.51(s,1H),6.64(s,1H),5.20(s,2H),4.77(s,2H),4.40(q,J=7.2Hz,2H),4.31-4.29(m,2H),4.01-3.98(m,2H),1.39(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS m/z 453.9[M+Na]+
實施例402之程式用於下表中所示之所有化合物：
實施例410 5-(((3-氯-5-(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸
根據實施例7中所述之程式合成標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：7.74(s,1H),7.69(s,2H),6.66(s,1H),5.27(s,2H),4.77-4.75(m,2H),4.28-4.26(m,2H),4.05-4.03(m,2H)。LCMS m/z 403.8[M+H]+
實施例410之程式用於下表中所示之所有化合物：
實施例422 2-(4-胺基哌啶-1-羰基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯鹽酸鹽
將化合物2-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)哌啶-1-羰基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯(100mg，0.20mmol，1.0當量)於HCl/EA(2mL)中之混合物在室溫下攪拌1小時。TLC(PE/EA=1/1)顯示起始物質完全消耗。在真空中移除溶劑，且藉由製備型HPLC純化粗物質，得到呈白色固體狀之2-(4-胺基哌啶-1-羰基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯鹽酸鹽(75mg，90%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.05(s,2H),7.97(s,1H),6.50(s,1H),5.37(s,2H),4.89-4.71(m,4H),4.25(t,J=5.2Hz,2H),4.05(brs,2H),3.48-3.44(m,1H),3.33-3.26(m,1H),2.97-2.94(m,1H), 2.17-2.06(m,2H),1.62-1.60(m,2H)。LCMS m/z 520.1[M+H]+。
實施例422之程式用於下表中所示之所有化合物：
實施例445 8-(1-(5-(((3,5-二氯苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸
根據實施例149中所述之程式合成標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.40(s,1H),7.30-7.27(m,2H),6.38,6.31(s,s,1H),5.14-5.03(m,2H),4.74-4.70(m,1H),4.61-4.54(m,1H),4.45(t,J=5.2Hz,2H),4.13-4.11(m,1H),3.93-3.69(m,3H),3.58-3.52(m,1H),2.62-2.57(m,1H),2.16-2.09(m,3H),1.80-1.55(m,7H),1.56(t,J=9.6Hz,3H)；LCMS m/z 521.1[M+H]+
實施例445中所述之程式用於下表中所示之所有化合物：
實施例460 2-((2-羥乙基)胺甲醯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
根據實施例12中所述之程式合成標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：8.05(s,2H),7.97(s,1H),6.59(s,1H),5.36(s,2H),4.85-4.83(m,2H),4.25(t,J=5.6Hz,2H),4.03(brs,2H),3.69(t,J=6.0Hz,2H),3.49(t,J=6.0Hz,2H)。LCMS m/z 481.1.1[M+H]+。
實施例460之程式用於下表中所示之所有化合物：
實施例496 2-(吡啶-3-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯
根據實施例X中所述之程式合成標題化合 物(7員類似物，鈴木偶聯(suzuki coupling))。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.12(s,1H),8.56-8.76(m,2H),7.80-8.10(m,4H),6.75(s,1H),5.36(s,2H),4.78-4.88(m,2H),4.22-4.38(m,2H),4.06(br.s.,2H)；LCMS m/z 471.1[M+H]+
上述一般程式用於下表中所示之所有化合物：
以下化合物係藉由上文所述之方法合成，且對於實施例514中所述之自分泌運動因子(ATX)分析而言具有大於10μM之IC50值：
實施例517 活性量測 S1P受體活性分析
藉由分析樣品化合物且參考所描述之各受體之Emax對照來獲得促效劑活化百分比測定。藉由分析樣品化合物且參考所描述之各受體之對照EC80孔來獲得拮抗劑抑制百分比測定。使用促效劑及拮抗劑分析操作之「單一添加」分析方案來操作樣品。方案設計如下：
化合物製備
主儲備溶液：除非另有規定，否則所有樣品化合物均於100%無水DMSO中稀釋，包括所有連續稀釋液。所有對照孔均含有與樣品化合物孔相同之溶劑最終濃度。
用於分析之化合物盤：將樣品化合物自主儲備溶液轉移至用於分析之子盤中。各樣品化合物以適當濃度稀釋至分析緩衝液(含20mM HEPES及2.5mM丙磺舒 (Probenecid)之1×HBSS)中以獲得最終濃度。
鈣通量分析：促效劑分析形式
將樣品化合物一式兩份以八點、四倍稀釋系列塗盤，最終濃度為10μM。此處所述之濃度反映在拮抗劑分析期間化合物之最終濃度。在促效劑分析期間，化合物濃度高1.25倍以在拮抗劑分析期間由參考促效劑之EC80以進一步稀釋來達成最終所需濃度。
如上文所提及來處理參考促效劑以充當分析對照。如上文關於Emax所述來處理參考促效劑。
使用FLIPRTETRA讀取分析結果180秒(此分析操作將樣品化合物及參考促效劑添加至各別孔中)。在首次「單一添加」分析操作完成時，將分析盤自FLIPRTETRA中移出且置於25℃下七(7)分鐘。
鈣通量分析：拮抗劑分析形式
使用在促效劑分析期間所測定之EC80值，用參考促效劑之EC80刺激所有預培育之樣品化合物及參考拮抗劑(若適用)孔。使用FLIPRTETRA讀取180秒(此分析將參考促效劑添加至各別孔中-接著收集螢光量測值以計算抑制百分比值)。
資料處理
對所有盤進行適當基線校正。一旦進行基線校正，即輸出最大螢光值且操作資料以計算活化百分比、抑制百分比及Z'。
自分泌運動因子(ATX)分析
ATX(自分泌運動因子)為具有溶血磷脂酶D(LPLD)活性之125KDa醣蛋白，其自溶血磷脂醯膽鹼(LPC)產生生物活性脂質溶血磷脂酸(LPA)。ATX生物化學分析利用FRET(螢光共振能量轉移)技術平臺。FRET受質FS-3之螢光信號由於螢光團至非螢光淬滅劑之分子內FRET而淬滅(Ferguson,C.G.等人，Org Lett.2006年5月11日；8(10)：2023-2026，其以全文引用的方式併入)。ATX催化受質水解，其使二甲胺基偶氮苯甲醯(dabsyl)淬滅劑與變成螢光之螢光素報導體分離。反應由具有485nm激發波長及535nm發射波長之SpectraMax M5(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)監測。
試劑
無脂肪酸BSA(Sigma A8806)：10mg/mL，於H2O中，儲存於4℃下。
2X ATX分析緩衝液：100mM Tris、280mM NaCl、10mM KCl、2mM CaCl2、2mM MgCl2，pH 7.4。
人類ATX蛋白質：內部表現及純化。儲存於-80℃下。
受質FS-3(Echelon,L-2000)：100μg，於77.74μL H2O中(1mM儲備液)，儲存於-20℃下。
384孔平底盤-Corning # 3575。
分析
化合物稀釋-所有化合物均以10mM提供於100% DMSO中。在第一孔中，將2μL 10mM化合物添 加至78μL DMSO(1：40稀釋)中。在後續孔中，進行3倍稀釋(總共10次稀釋)。
使用2X ATX分析緩衝液、10mg/ml無脂肪酸BSA及ddH2O製成1X ATX分析緩衝液，其中無脂肪酸BSA之最終濃度為1mg/mL。
用1x ATX分析緩衝液將ATX蛋白質稀釋至1.32μg/mL(1.32X)之濃度。將38μL添加至分析盤之每孔中。反應物中ATX之最終濃度為1.0μg/mL。
轉移每孔2μL化合物以得到所需濃度。對盤進行離心，接著在室溫下於震盪器上培育30分鐘。
用1x ATX分析緩衝液將FS-3稀釋至10Mm(5X)之FS-3濃度。接著將10μL添加至分析盤之每孔中。反應物中FS-3之最終濃度為2μM。對盤進行離心。使盤在室溫下保持震盪2小時。由於FS-3受質對光敏感，故盤保持封蓋且避光。
使用SpectraMax M5(在485nm下激發/在538nm下發射，頂讀)量測螢光。
實施例2-4、7-8、12、15-32、41、43、46、48-49、58-65、82-83、85、87、90、92、94-95、97、100-103、105-106、108-111、114-115、118-119、124-125、127、132-133、136、144-146、148、153、156、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、195、196、197、 198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252A、252B、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、277、278、280、285、286、293、298、299、302、304、305、306、308、314、315、316、318、319、320、322、323、326、328、337、338、340、341、342、343、345、346、347、348、349、350、351、353、354、355、356、357、358、359、360、362、363、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、386、387、388、390、392、393、394、395、396、398、399、400、402、403、404、409、412、418、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、448、449、450、458、460、462、464、466、467、469、470、471、472、474、475、476、478、479、481、482、483、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、499、500、502、503、504、505、506、507、508、510、512、514、515及516之化合物具有不大於100nM之IC50。實施例14、45、57、86、88、112、113、122、123、128、154、157、289、291、292、296、297、301、313、317、339、344、352、361、 384、385、410、415、419、446、453、456、457、480、509、511及513之化合物具有不大於250nM之IC50。實施例1、10、42、67、68、75、93、99、116、117、126、129-131、134、135、141、147、149、287、288、290、294、401、420、421及454之化合物具有不大於500nM之IC50。實施例9、11、34、36、38、39、40、44、47、50-55、66、69-74、76、78-81、84、91、96、98、140、141、284、295、408、413、417、445、447、451、452、455及459之化合物具有介於500nM與10μM之間的IC50。實施例405及406之化合物具有大於10μM之IC50。實施例407之化合物在10uM下具有50%抑制。實施例279及282之化合物在10uM下具有60%抑制。
OPC分化分析
少突細胞之富集群體在出生後2天(P2)之雌性史泊格-多利大鼠(Sprague Dawley rat)中生長。切出前腦且置於漢克氏緩衝生理鹽水溶液(Hank's buffered saline solution，HBSS；Invitrogen,Grand Island,NY)中。將組織切成1mm片段，且在37℃下於0.01%胰蛋白酶及10μg/mL去氧核糖核酸水解酶中培育15分鐘。將解離細胞塗於聚-L-離胺酸塗佈之T75組織培養燒瓶上，且在37℃下於含20%胎牛血清(Invitrogen)之達爾伯克改良伊格爾培養基(Dulbecco’s modified Eagle’s medium，DMEM)中生長10天。藉由使燒瓶在200rpm及37℃下震盪隔夜，得到95%純之群體來收集A2B5+ OPC。
對於分化分析，將2μM及20μM拮抗劑或相同濃度之媒劑(DMSO)施加於在含CNTF/T3之培養基中培養之OPC。培育3天后，使細胞溶解，接著進行MSD(Meso Scale Discovery-R)分析。藉由Prism使用非線性S形劑量反應曲線來計算EC50。或者，在4℃下，使細胞於80μL溶解緩衝液(50mM HEPES[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸](pH 7.5)、150mM NaCl、1.5mM MgCl2、1mM乙二醇四乙酸(EGTA)、1% Triton X-100及10%甘油)中溶解30分鐘。以14,000g離心15分鐘後，將上清液於Laemmli樣品緩衝液中煮沸，進行4-20% SDS-PAGE，且藉由西方墨點法使用抗MBP、抗髓磷脂相關醣蛋白(MAG)或抗β肌動蛋白抗體進行分析。所使用之二次抗體分別為抗小鼠IgG-HRP(辣根過氧化酶)及抗兔IgG-HRP。
藉由LC-MS/MS進行LPA血漿分析及IC 50 分析
20：4 LPA(溶血磷脂酸)及18：1 LPA分別購自Avanti Polar Lipids,INC，於氯仿中之濃度為10mg/mL。20：4 LPA及18：1 LPA之儲備溶液獨立地以1.00mg/mL於甲醇中製備，且儲存於-20℃冷凍箱中。18：3 LPA內標物購自Eschelon Bioscience,Inc.，呈1mg粉末形式。儲備溶液以1mg/mL於氯仿中製備，接著於甲醇中稀釋至100μg/mL，且儲存於-20℃冷凍箱中。製備125ng/mL內標物於乙腈中之溶液且儲存於4℃冰箱中。
血漿LPA分析
由於在大鼠血漿樣品中存在內源性LPA，故 2% BSA(牛血清白蛋白)用作製備標準物及QC樣品之替代基質。20：4 LPA及18：1 LPA校準用標準物每批以於2% BSA中之0.5ng/mL至1000ng/mL範圍內之濃度新鮮製備。20：4 LPA及18：1 LPA QC樣品每批以於2% BSA中之1、5、20、50、250及1000ng/mL之濃度新鮮製備。將研究樣品於冰上解凍且在2小時內於冰上處理。蛋白質沈澱法應用於樣品製備。將注射盤載入至用於注射之CTC PAL自動進樣器上以藉由LC/MS/MS測定20：4 LPA及18：1 LPA之濃度。使用C8管柱之逆相HPLC用於分離。
IC 50 分析
各化合物之儲備溶液(10mM)於DMSO中製得。對於各化合物，將儲備溶液(10mM，於DMSO中)於60% DMSO中稀釋以製得十個中間儲備溶液。接著將十個中間儲備液於大鼠K2 EDTA血漿中稀釋以製得濃度在30μM至0.00152μM範圍內之十個樣品。藉由將DMSO外加至大鼠K2 EDTA血漿中製得一個對照樣品。將全部十一個樣品置於37℃培育箱中18小時，在18小時培育後立刻提取，且轉移至自動進樣器託盤中以供注射至LC-MS/MS系統上。藉由測定20：4 LPA(或18：1 LPA)與內標物(18：3 LPA)之峰面積比來進行IC50分析之定量。藉由使用GraphPad Prism軟體計算各化合物之IC50值。
實施例7、8、12、18、20、25、49、60、65、82、90、101、158、159、168、169、170、173、176、181、189、195、196、197、198、199、200、201、203、204、205、 206、207、208、209、210、212、213、214、215、216、222、223、224、225、227、271、272、277、298、299、302、304、305、306、308、319、338、346、347、349、367、368、376、386、387、388、429、432、436、437、442、503、504、506、507、514及515之化合物具有不大於500nM之IC50。實施例41、100、270、280、390、392、394、421、424、430、434、440、441、444、479、488、490、500、502、505、508及516之化合物具有介於500nM與10μM之間的IC50。實施例472及499之化合物具有大於10μM之IC50。
OPC少突細胞髓鞘生成分析
自胎齡18天(E18)之史泊格-多利大鼠中切出胚胎新皮質神經元，接著塗於聚-D-離胺酸(100μg/mL)塗佈之蓋玻片上，且於補充有B27(Invitrogen)之神經基礎培養基(neurobasal medium)中生長一周。如上文所述製備A2B5+ OPC，接著添加至經培養之新皮質神經元中。一天后，將不同濃度之如本文所述之化合物或鹽及對照試劑施加至共同培養物中。每三天供應含有不同濃度之如本文所述之化合物或鹽或對照化合物之新鮮培養基。十天后，對共同培養物進行十二烷基硫酸鈉聚丙烯醯胺凝膠電泳(SDS-PAGE)/西方墨點分析以定量MAG、MBP及MOG。
腦切片培養物中之髓鞘再生分析
自出生後17天之史泊格-多利大鼠(Charles River,Willmington,MA)中之腁胝體至海馬體之接合點獲取約三個至四個連續300μm切片。將切片於補充有25%馬 血清之基礎DMEM中培養三天，隨後用6mg/mL LPC(Sigma L-4129)再處理三天。接著更換培養基，且將切片與含有如本文所述之化合物或鹽或媒劑對照之培養基一起培育三天之最終時段，此後藉由遵循製造商之方案進行黑金染色(Millipore,Bedford,MA)來觀察髓鞘生成。使用Leica M420顯微鏡(Bannockburn,IL)獲得影像，且使用Metamorph軟體(Molecular Devices,Downingtown,PA)分析腁胝體之染色強度。各處理組使用三個或四個腦切片。
溶血卵磷脂脫髓鞘模型
藉由腹膜內注射由***(Ketamine)(35mg/kg)、甲苯噻嗪(Xylazine)(6mg/kg)及乙醯丙嗪(Acepromazine)(1mg/kg)組成之混合液來麻醉成年史泊格-多利大鼠(220-260g)。自下胸段至腰區將動物之背部剃毛，隨後用70%異丙醇、貝他汀清洗溶液(Betadine Scrub solution)及再用70%異丙醇消毒。接著將動物置於立體定位架上。
確保足夠麻醉量之後，沿胸部區之中線切開皮膚。切開背筋膜，且使椎旁肌與胸椎骨T-9至T-11之棘突分離。拆除T-10椎骨，且用微型咬骨鉗移除椎板。一旦露出背脊髓區，即將微毛細管玻璃針***脊柱中至0.6mm之深度。以由微型泵(World Precision Instrument #micro4)控制之2nL/sec輸注速率注射含脫髓鞘試劑1.5μL 1%溶血卵磷脂(LPC,Sigma# L1381)之生理鹽水。一旦注射完成，即將針再置放1分鐘，隨後移除。用縫合線(#5，絲線)閉合椎旁肌及腰筋膜。用創口夾閉合皮膚切開。使動物自麻 醉中恢復且在含濕氣培育箱中觀測。
手術後，每天兩次皮下(s.c.)投予丁丙諾啡(Buprenorphine)(0.05mg/kg)，再持續兩天。
初次手術後三天，在體積為1.5μL之初次注射區以與上文所指示相同之輸注速度注射如本文所述之化合物或鹽(30pmol)、LPA(30pmol)或對照(含0.1% DMSO之生理鹽水)進行處理。初次手術後九天，將動物麻醉，且用含肝素(10iu/mL)之生理鹽水、繼而用含4% PFA之PBS經心灌注。移出脊髓，且後固定於PFA中隔夜。接著將脊髓縱向切割成100μM厚度，接著用1%羅克沙爾固藍(loxuol fast blue)染色，且在顯微鏡下評定髓鞘再生及修復之組織學評估結果。
對於全身處理，在初次手術後2天，每天一次向動物腹膜內投予如本文所述之化合物或鹽(10mg/kg)或對照(15% HPCD(羥丙基-β-環糊精))。在初次手術後九天，處死動物，且如上文所指示處理脊髓。
CFA發炎性疼痛模型
在CFA(完全弗氏佐劑(complete Freund’s adjuvant))模型中，用異氟烷吸入劑(4.5%誘導/2.0%維持)將成年雄性SD(250-300g)大鼠麻醉。使用以1.0mg/ml之濃度懸浮於不完全弗氏佐劑(incomplete Freund’s adjuvant)中之熱滅活結核分枝桿菌(M.Tuberculosis)H37 RA(不可存活)(Chondrex Inc.，目錄號7008)。第0天，將100μl CFA(1：1油/生理鹽水)之皮內注射液(i.d.)緩慢灌注至大鼠之右足墊 中。第1天，進行基線觸覺性異常疼痛測試：將顯現敏感性疼痛反應之大鼠錄入研究中。第2天，向大鼠經口給予媒劑或ATX抑制劑一次，接著在給藥後2小時、4小時、6小時及24小時給予，測試所有大鼠之機械性異常疼痛反應。
觸覺性異常疼痛測試如下。將大鼠置於在聚碳酸酯籠下方具有金屬柵網(1cm2間隔)網格地板之高架樹脂玻璃觀察室(約4"×6"×10")中。在測試開始之前，使大鼠適應環境條件20分鐘。大鼠鎮定之後，使用一系列在2.04-28.84g範圍內之馮弗雷絲(von Frey filament)(Stoelting,Wood Dale,IL)評估觸覺性異常疼痛。經由使用馮弗雷髮絲(經校準以在已知壓力下彎曲之單絲)將分級壓力施於爪之蹠面上之局部區域。對馮弗雷髮絲之反應記錄為大鼠縮回測試爪且通常繼之以舉高及舔舐。一系列絲用於使用已確立之「上-下」法測定臨限反應。在各探針之間以1-2秒重複測試各爪4-6次(自Seltzer等人，1991修改)以精確評估行為。爪之急劇舉高評定為陽性反應。
神經病變性疼痛之大鼠模型
慢性壓迫性損傷(CCI)手術：在CCI模型(Bennett及Xie,Pain,1989，其以全文引用的方式併入)中，用異氟烷吸入劑(4.5%誘導/2.0%維持)將成年雄性SD(250-275g)大鼠麻醉。該手術在無菌條件下進行且涉及在大腿中部層面上露出坐骨神經。必要時使用眼用潤滑劑以防止角膜乾燥。在剃毛及消毒皮膚(貝他汀、繼之以70%乙 醇)之後，剛好在股二頭肌之尾部產生小切口。注意不要擾亂坐骨神經。稍稍抬高神經，且將4-0鉻腸縫合線之4個鬆散結紮線***神經下方，接著繞其鬆散打結。縫合線壓迫神經，但不會扼殺神經。在***鉻腸線之前，將其於無菌生理鹽水中沖洗兩次。用創口夾閉合切口，且使大鼠在迴圈水加熱墊上自麻醉中恢復，隨後返回其家籠中。在假對照中，打開皮膚，且鑒別並抬高坐骨神經，但並未將縫合線繞神經打結。大約在手術後第7天針對疼痛反應篩選所有大鼠，且僅將具有敏感性疼痛反應之大鼠錄入研究中。
在手術後第10天、第12天、第14天、第17天、第19天及第21天，每天兩次向動物經口給予媒劑或ATX抑制劑，持續每週3次，且動物亦以相同時程針對三種類型之神經病變性疼痛進行測試：熱痛覺過敏、觸覺性異常疼痛及失能(incapacitance)。
(1)蹠熱痛覺過敏：使用蹠裝置(Ugo Basile Inc.，目錄號37370)測試大鼠之痛覺過敏。在適應測試室之後，將大鼠置於倒置透明塑膠籠下方之高架玻璃地板上，且在其已停止所有探索行為之後將玻璃下方之輻射熱源對準後爪之中蹠面。光的起始啟動計時器，其以後爪縮回反應終止。30秒截止時間用於在不存在反應之情況下避免組織損傷。在各試驗之間以至少5-10分鐘量測同側後爪之三個試驗的平均縮回潛伏期值以避免任何組織損傷。
(2)如上文所述測試觸覺性異常疼痛。
(3)失能：失能測試量測大鼠置於其後爪中 之每一者上之重量。將大鼠置於小型透明樹脂玻璃箱(6"長×3"寬×4"高)中。該箱向上傾斜且前部打開。將大鼠置於箱中以使其後爪在箱之後部(較低部分)，且前爪在箱之前部(較高部分)。大鼠頭部在箱前部之開口處。將箱置於刻度秤上以使得大鼠後爪中之每一者在該秤之兩個稱重盤之一上。接著量測大鼠置於各後爪上之重量。該程式為快速的(約10秒)且不會導致動物有任何疼痛。
鈣移動
對特定S1P受體不具特異性之化合物可引起不合需要之副作用。因此，測試化合物以鑒別具特異性之彼等化合物。因此，測試化合物在鈣移動分析中進行測試。程式基本上如Davis等人(2005)Journal of Biological Chemistry，第280卷，第9833-9841頁(其以全文引用的方式併入)中所述，具有以下修改。在表現購自Millipore(Billerica,MA)之人類S1P1、S1P2、S1P3、S1P4或S1P5之重組CHEM細胞中進行鈣移動分析。為偵測細胞內游離鈣，S1P1、S1P2、S1P3、S1P4或S1P5細胞載入有來自Molecular Devices(Sunnyvale,CA)之FLIPR鈣4染料。使細胞成像以使用配備有96孔分配頭之FLIPRTETRA分析鈣移動。
活體內篩選分析
量測迴圈淋巴細胞：將化合物溶解於30% HPCD中。經由經口管飼向小鼠(C57bl/6雄性，6-10周齡)投予0.5及5mg/kg化合物，包括30% HPCD作為陰性對照。
在投予藥物之後5及24小時於短暫異氟烷 麻醉下自眶後竇收集血液。對全血樣品進行血液學分析。使用自動化分析儀(HEMAVETTM 3700)測定周邊淋巴細胞計數。由螢光染料結合之特異性抗體將周邊血液淋巴細胞之子群染色，且使用螢光活化細胞分選儀(FACSCALIBURTM)分析。使用三隻小鼠評估所篩選之各化合物之淋巴細胞耗竭活性。
式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可在短至4小時或4小時以下至長達48小時或48小時以上之時間誘導完全淋巴細胞減少；例如4至36小時或5至24小時。在一些狀況下，式之化合物可在5小時誘導完全淋巴細胞減少且在24小時誘導部分淋巴細胞減少。誘導淋巴細胞減少所需之劑量可在例如0.001mg/kg至100mg/kg或0.01mg/kg至10mg/kg之範圍內。劑量可為10mg/kg或小於10mg/kg，諸如5mg/kg或小於5mg/kg、1mg/kg或小於1mg/kg，或0.1mg/kg或小於0.1mg/kg。
其他實施方案處於以下申請專利範圍之範疇內。

Claims (66)

  1. 一種化合物，其由式(I)表示： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：L為-C(O)-、-O-C(O)-、-NR6-C(O)-或-S(O)2-；L2為一鍵、-O-或-NR-；其限制條件為當R2為結構(iv)時，L2不為-O-；R在每次出現時獨立地為氫或C1-4烷基；R1為C1-8伸烷基；R2選自由以下組成之群： R3為氫、-CN、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、-(CR10R11)m-N(R16)2、-(CR10R11)m-OR15、-(CR10R11)m-C(O)OR15、-(CR10R11)m-C(O)N(R16)2、-(CR10R11)m-S(O)2N(R16)2、-(CR10R11)m-S(O)2NHS(O)2R15、-C(O)N(R15)-S(O)2R15、-S(O)2OR15、-C(O)NHC(O)R15、-Si(O)OH、-B(OH)2、-N(R15)S(O)2R15、-O-P(O)(OR15)2、-P(O)(OR15)2、-S(O)2NHC(O)R15、-C(O)NHS(O)2R15、-C(O)NHOH、-C(O)NHCN、5至14員雜芳基、3至15員雜環基或-L1-R4；其中該雜芳基及該雜環基視情況經一至四個R5取代；其限制條件為當R2為結構(ii)、(iii)、(iv)或(xi)時，R3不為氫；且其限制條件為當R2為結構(iv)時，R3不為吡咯啶基、哌啶基、N-甲基吡咯啶基、N-乙醯基-吡咯啶基、N-甲基哌啶基或N-乙醯基-哌啶基；L1為C1-8伸烷基、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR-、-S(O)2NR-或-C(O)NR-S(O)2-；R4為C1-8烷基、C3-8環烷基或3至15員雜環基，其中R4可視情況經一至四個R5取代；R5為鹵基、氰基、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、C3-8環烷基、-(CR10R11)m-N(R16)2、-(CR10R11)m-OR15、-(CR10R11)m-C(O)OR15、-C(O)N(R16)2、 -C(O)N(R15)-S(O)2R15、-S(O)2OR15、-C(O)NHC(O)R15、-Si(O)OH、-B(OH)2、-N(R15)S(O)2R15、-S(O)2N(R15)2、OP(O)(OR15)2、-P(O)(OR15)2、-S(O)2NHC(O)R15、-C(O)NHS(O)2R15、C(O)NHOH、C(O)NHCN、-C(O)R15、5至14員雜芳基或3至15員雜環基，其中該雜芳基或該雜環基可視情況經一至四個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、=O、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二(C1-4烷基)胺基、胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-4烷基)胺甲醯基、C1-4烷基醯胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基磺醯胺基、胺磺醯基、N-C1-4烷基胺磺醯基及N,N-(C1-4二烷基)-胺磺醯基；R6為氫或C1-8烷基；R7在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、側氧基、硝基、氰基、羧基、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、C3-8環烷基、C3-8鹵環烷基、C1-8烷氧基、C1-8鹵烷氧基、C3-8環烷氧基、C3-8鹵環烷氧基、C1-8烷醯基、胺基、N-(C1-8烷基)胺基、N,N-二(C1-8烷基)胺基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷醯氧基、胺甲醯基、N-(C1-8烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺甲醯基、C1-8烷基醯胺基、巰基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺醯基、胺磺醯基、N-(C1-8烷基)胺磺醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺磺醯基及C1-8烷基磺醯胺基；R8在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵 基、羥基、硝基、氰基、羧基、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、C3-8環烷基、C3-8鹵環烷基、C1-8烷氧基、C1-8鹵烷氧基、C3-8環烷氧基、C3-8鹵環烷氧基、C1-8烷醯基、胺基、N-(C1-8烷基)胺基、N,N-二(C1-8烷基)胺基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷醯氧基、胺甲醯基、N-(C1-8烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺甲醯基、C1-8烷基醯胺基、巰基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺醯基、胺磺醯基、N-(C1-8烷基)胺磺醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺磺醯基及C1-8烷基磺醯胺基；R9在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、氰基、羥基、羧基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8鹵烷基、C1-8鹵烷氧基、C3-8環烷基、C3-8鹵環烷基、C3-8環烷氧基、C3-8鹵環烷氧基、C1-8烷醯基、胺基、N-(C1-8烷基)胺基、N,N-二(C1-8烷基)胺基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷醯氧基、胺甲醯基、N-(C1-8烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺甲醯基、C1-8烷基醯胺基、巰基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺醯基、胺磺醯基、N-(C1-8烷基)胺磺醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺磺醯基、C1-8烷基磺醯胺基、C6-10芳基、C1-8烷氧基-C1-6烷基及三(C1-8烷基)矽烷基；R9a為氫或R9；或R9a及R6與間插原子一起形成視情況經一至三個R9取代之3至8員雜環基；R10及R11在每次出現時獨立地為氫、鹵基、羥基、羧基、C1-4烷基或C1-4鹵烷基；R15在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷基、C3-8 環烯基、C6-10芳基、5至14員雜芳基及3至15員雜環基；其中該雜芳基或該雜環基包含1至10個獨立地選自O、N或S之雜原子；且其中R15可視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二(C1-4烷基)胺基、羧基、胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-4烷基)胺甲醯基、C1-4烷基醯胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基磺醯胺基、胺磺醯基、N-(C1-4烷基)胺磺醯基及N,N-(C1-4二烷基)-胺磺醯基；R16為C1-8烷氧基或R15；或兩個R16與其所連接之氮原子一起形成5至14員雜芳基或3至15員雜環基，其中該雜芳基或該雜環基包含1至10個獨立地選自O、N或S之雜原子；且其中該雜芳基或該雜環基可視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二(C1-4烷基)胺基、羧基、胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-4烷基)胺甲醯基、C1-4烷基醯胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基磺醯胺基、胺磺醯基、N-C1-4烷基胺磺醯基及N,N-(C1-4二烷基)-胺磺醯基；h為0、1或2；n在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4；m在每次出現時獨立地為0或1至6之整數； p為0、1、2或3；q為1、2、3或4；r為1、2或3；且t為0或1，其限制條件為該化合物不為：3-(5-(2-(4-異丙基苯基)乙醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)丙酸；2-(2,3-二氟苯基)-1-(2-((二甲基胺基)甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)乙酮；3-(5-((2-氟苯乙基)胺甲醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)丙酸；3-(5-((4-甲基苯甲基)胺甲醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)丙酸；3-(5-(2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)丙酸；N-(3-氟苯甲基)-2-(吡咯啶-1-羰基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲醯胺；1-(2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)-3-(對甲苯基)丙-1-酮；5-((3-氟苯甲基)胺甲醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯；5-((4-氟苯乙基)胺甲醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯；3-(5-(2-(3-(甲硫基)苯基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)丙酸； 3-(5-(2-(4-氯苯基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)丙酸；3-(5-(2-(2,3-二氟苯基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)丙酸；1-(2-(吡啶-4-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酮；1-(2-(噻吩-2-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酮；1-(2-(噻吩-2-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-基)-2-(2-氟苯基)乙酮；N-(3-氟苯甲基)-2-(吡咯啶-1-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲醯胺；5-(2-(3,4-二氟苯基)乙醯基)-N-(2-羥乙基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺；3-(5-(2-(2-甲氧基苯基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)丙酸；3-(5-(2-(4-乙氧基苯基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)丙酸；1-(2-((1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酮；3-(5-(2-(2-甲氧基苯基)乙醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)丙酸；3-(2-甲氧基苯基)-1-(2-(噻吩-2-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-基)丙-1-酮； 2-(2-甲氧基苯基)-1-(2-(噻吩-2-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-基)乙酮；2-(4-乙氧基苯基)-1-(2-(噻吩-2-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-基)乙酮；5-(3-(3-甲氧基苯基)丙醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯；N2-環丙基-N5-(3-甲氧基苯甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2,5(4H)-二甲醯胺；5-((1-(3-甲氧基苯基)乙基)胺甲醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；4-(4-氯苯基)-1-(6,7-二氫-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-8(9H)-基)丁-1-酮；N-(2-氟苯乙基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-8(9H)-甲醯胺；1-(6,7-二氫-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-8(9H)-基)-2-(4-乙氧基苯基)乙酮；1-(6,7-二氫-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-8(9H)-基)-2-(鄰甲苯基)乙酮；N-(4-氯苯甲基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-8(9H)-甲醯胺；1-乙基-6-甲基-N-(4-甲基苯甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺；N-(4-氟苯甲基)-6-甲基-1-丙基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺； 1-乙基-N-(4-氟苯甲基)-6-甲基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺；1-乙基-N-(3-甲氧基苯甲基)-6-甲基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺；2-(2-胺基苯基)-1-(1,6-二甲基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)乙酮；2-(4-胺基苯基)-1-(1，6-二甲基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)乙酮；N-(3-甲氧基苯甲基)-6-甲基-1-丙基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺；1-異丙基-6-甲基-N-(4-甲基苯甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺；1-異丙基-N-(3-甲氧基苯甲基)-6-甲基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺；6-甲基-N-(4-甲基苯甲基)-1-丙基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺；5-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)羰基)-2-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4-甲酸；2-(3-溴苯基)-2-甲基-1-(2-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)丙-1-酮；1-(5,6-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酮；2-(4-氟苯基)-1-(3-(喹啉-2-基)-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮； 2-(對甲苯基)-1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮；3-(間甲苯基)-1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)丙-1-酮；3-(對甲苯基)-1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)丙-1-酮；2-(2-氯-6-氟苯基)-1-(3-異丙基-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮；4-(3-側氧基-3-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)丙基)苯甲腈；2-(2-氟苯基)-1-(3-異丙基-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-甲基丙-1-酮；3-(2-甲氧基苯基)-1-(3-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)丙-1-酮；2-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(3-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮；2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-(3-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮；2-(2-氯-4-甲氧基苯基)-1-(3-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮；3-(4-甲氧基苯基)-1-(3-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)丙-1-酮；3-(3-甲氧基苯基)-1-(3-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)丙-1-酮； 2-(2-氟苯基)-1-(3-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮；2-(2-氯-6-氟苯基)-1-(3-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮；1-(3-乙基-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-(2-氟苯基)-2-甲基丙-1-酮；3-(3-氯-4-甲基苯基)-1-(3-異丙基-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)丙-1-酮；3-(2,5-二甲氧基苯基)-1-(3-乙基-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)丙-1-酮；3-(3-氯-4-甲基苯基)-1-(3-乙基-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)丙-1-酮；1-(3-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-5-(對甲苯基)戊-1-酮；2-(2-氯-6-氟苯基)-1-(3-乙基-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮；3-(2-乙氧基苯基)-1-(3-乙基-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)丙-1-酮；3-(2-甲氧基苯基)-1-(3-(四氫呋喃-2-基)-8,9-二氫-5H-[1,2,4]***并[4,3-d][1,4]二氮呯-7(6H)-基)丙-1-酮；2-(3,4-二氯苯基)-1-(3-(四氫呋喃-2-基)-8,9-二氫-5H-[1,2,4]***并[4,3-d][1,4]二氮呯-7(6H)-基)乙酮；2-([1,1'-聯苯]-4-基)-1-(3-異丙基-8,9-二氫-5H-[1,2,4]***并[4,3-d][1,4]二氮呯-7(6H)-基)乙酮； 2-(2-氯-6-氟苯基)-1-(3-甲基-8,9-二氫-5H-[1,2,4]***并[4,3-d][1,4]二氮呯-7(6H)-基)乙酮；2-(3-氟苯基)-1-(3-甲基-8,9-二氫-5H-[1,2,4]***并[4,3-d][1,4]二氮呯-7(6H)-基)乙酮；1-(3-異丙基-8,9-二氫-5H-[1,2,4]***并[4,3-d][1,4]二氮呯-7(6H)-基)-2-(4-(甲硫基)苯基)乙酮；2-(2-氯-6-氟苯基)-1-(3-(羥甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮；2-(2-氯苯基)-1-(3-(羥甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮；5-(4-溴苯基)-1-(1-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)戊-1-酮；3-(4-乙氧基苯基)-1-(1-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)丙-1-酮；2-(2-乙氧基苯氧基)-1-(1-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮；1-(5,6-二氫-[1,2,4]***并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-(3-氟苯氧基)乙酮；3-(5-(2-(3,4-二甲基苯氧基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)丙酸；3-(5-(2-(2,3-二甲基苯氧基)乙醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)丙酸；3-(5-(2-(2,3-二甲基苯氧基)乙醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)丙酸； 2-(4-乙基苯氧基)-1-(2-(吡咯啶-1-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-基)乙酮；1-(2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)-2-(間甲苯氧基)乙酮；5-(2-(3,4-二甲基苯氧基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸甲酯；5-(2-((3-甲氧基苯基)胺基)丁醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲腈；5-(2-(2-(第二丁基)苯氧基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲腈；1-(2,3-二甲基-6,7-二氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(4-氟苯基)乙酮；2-(2-氯-6-氟苯基)-1-(2,3-二甲基-6,7-二氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮；3-乙基-5-(2-(4-甲氧基苯基)乙醯基)-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸甲酯；3-乙基-5-(2-(4-甲氧基苯基)乙醯基)-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸甲酯；3-(5-(2-(3-羥苯基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)丙酸；3-(5-(3-(4-羥苯基)丙醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)丙酸；3-(5-(2-(3-氯-4-羥苯基)乙醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)丙酸； 3-(5-(2-(3-氯-4-羥苯基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)丙酸；5-(2-(3-氯-4-羥苯基)乙醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯；5-(2-(2-羥苯基)乙醯基)-N-苯基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醯胺；2-(2-羥苯基)-1-(2-(吡咯啶-1-羰基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)乙酮；7-(3-(2-羥苯基)丙醯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲醯胺；2-(3-氯-4-羥苯基)-1-(6,7-二氫-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-8(9H)-基)乙酮；1-(5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-(2-羥基苯氧基)乙酮；或1-(5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)-3-(2-羥苯基)丙-1-酮。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2選自由以下組成之群：
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0、1或2。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為1，且r為1或2。
  5. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為2，且r為1。
  6. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為1，且R7為C1-8烷基。
  7. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為0。
  8. 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中t為1，且R8為鹵基。
  9. 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中t為0。
  10. 如申請專利範圍第1項至第9項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L2為一鍵。
  11. 如申請專利範圍第1項至第10項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為氫。
  12. 如申請專利範圍第1項至第11項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9a為氫。
  13. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物由式(II)表示：
  14. 如申請專利範圍第1項至第13項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為-C(O)-、-O-C(O)-或-NR-C(O)-。
  15. 如申請專利範圍第1項至第14項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為-O-C(O)-。
  16. 一種化合物，其由結構式(III)表示： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1為C1-8伸烷基；R3為氫、-CN、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、-(CR10R11)m-N(R16)2、-(CR10R11)m-OR15、-(CR10R11)m-C(O)OR15、-(CR10R11)m-C(O)N(R16)2、-(CR10R11)m-S(O)2N(R16)2、-(CR10R11)m-S(O)2NHS(O)2R15、-C(O)N(R15)-S(O)2R15、-S(O)2OR15、-C(O)NHC(O)R15、-Si(O)OH、-B(OH)2、-N(R15)S(O)2R15、-O-P(O)(OR15)2、-P(O)(OR15)2、-S(O)2NHC(O)R15、-C(O)NHS(O)2R15、 -C(O)NHOH、-C(O)NHCN、5至14員雜芳基、3至15員雜環基或-L1-R4；其中該雜芳基及該雜環基視情況經一至四個R5取代；L1為C1-8伸烷基、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR-、-S(O)2NR-或-C(O)NR-S(O)2-；R在每次出現時獨立地為氫或C1-4烷基；R4為C1-8烷基、C3-8環烷基或3至15員雜環基，其中R4可視情況經一至四個R5取代；R5為鹵基、氰基、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、C3-8環烷基、-(CR10R11)m-N(R16)2、-(CR10R11)m-OR15、-(CR10R11)m-C(O)OR15、-C(O)N(R16)2、-C(O)N(R15)-S(O)2R15、-S(O)2OR15、-C(O)NHC(O)R15、-Si(O)OH、-B(OH)2、-N(R15)S(O)2R15、-S(O)2N(R15)2、OP(O)(OR15)2、-P(O)(OR15)2、-S(O)2NHC(O)R15、-C(O)NHS(O)2R15、C(O)NHOH、C(O)NHCN、-C(O)R15、5至14員雜芳基或3至15員雜環基，其中該雜芳基或該雜環基可視情況經一至四個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、=O、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二(C1-4烷基)胺基、胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-4烷基)胺甲醯基、C1-4烷基醯胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基磺醯胺基、胺磺醯基、N-C1-4烷基胺磺醯基及N,N-(C1-4二烷基)-胺磺醯基；R9在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵 基、氰基、羥基、羧基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8鹵烷基、C1-8鹵烷氧基、C3-8環烷基、C3-8鹵環烷基、C3-8環烷氧基、C3-8鹵環烷氧基、C1-8烷醯基、胺基、N-(C1-8烷基)胺基、N,N-二(C1-8烷基)胺基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷醯氧基、胺甲醯基、N-(C1-8烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺甲醯基、C1-8烷基醯胺基、巰基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺醯基、胺磺醯基、N-(C1-8烷基)胺磺醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺磺醯基、C1-8烷基磺醯胺基、C6-10芳基、C1-8烷氧基-C1-6烷基及三(C1-8烷基)矽烷基；R10及R11在每次出現時獨立地為氫、鹵基、羥基、羧基、C1-4烷基或C1-4鹵烷基；R15在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、C6-10芳基、5至14員雜芳基及3至15員雜環基；其中該雜芳基或該雜環基包含1至10個獨立地選自O、N或S之雜原子；且其中R15可視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二(C1-4烷基)胺基、羧基、胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-4烷基)胺甲醯基、C1-4烷基醯胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基磺醯胺基、胺磺醯基、N-(C1-4烷基)胺磺醯基及N,N-(C1-4二烷基)-胺磺醯基；R16為C1-8烷氧基或R15；或兩個R16與其所連接之 氮原子一起形成5至14員雜芳基或3至15員雜環基，其中該雜芳基或該雜環基包含1至10個獨立地選自O、N或S之雜原子；且其中該雜芳基或該雜環基可視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二(C1-4烷基)胺基、羧基、胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-4烷基)胺甲醯基、C1-4烷基醯胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基磺醯胺基、胺磺醯基、N-C1-4烷基胺磺醯基及N,N-(C1-4二烷基)-胺磺醯基；m在每次出現時獨立地為0或1至6之整數；且q為1、2、3或4。
  17. 如申請專利範圍第1項至第13項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為氫、-CN、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、-(CR10R11)m-N(R16)2、-(CR10R11)m-OR15、-(CR10R11)m-C(O)OR15、-(CR10R11)m-C(O)N(R16)2、5至14員雜芳基或-L1-R4；其中該雜芳基及該雜環基視情況經一至四個R5取代。
  18. 如申請專利範圍第1項至第14項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R16在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-8烷基、C3-8環烷基，或兩個R16與其所連接之氮原子一起形成5至14員雜芳基或3至15員雜環基，其中該雜芳基或該雜環基包含1至10個獨立地選自O、N或S之雜原子；且其中 該雜芳基或該雜環基可視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二(C1-4烷基)胺基、羧基、胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-4烷基)胺甲醯基、C1-4烷基醯胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基磺醯胺基、胺磺醯基、N-C1-4烷基胺磺醯基及N,N-(C1-4二烷基)-胺磺醯基。
  19. 如申請專利範圍第1項至第18項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R15為H或C1-8烷基。
  20. 如申請專利範圍第1項至第19項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為0。
  21. 如申請專利範圍第1項至第20項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為-C(O)OH。
  22. 如申請專利範圍第1項至第21項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中q為1或2。
  23. 如申請專利範圍第1項至第22項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C1-8烷基、C1-8鹵烷基及C6-10芳基。
  24. 如申請專利範圍第23項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氟、氯、溴、甲基、三氟甲基及苯基。
  25. 如申請專利範圍第1項至第24項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為亞甲基或伸乙基。
  26. 如申請專利範圍第25項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為亞甲基。
  27. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物選自由以下組成之群：7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2,5(6H)-二甲酸5-(3,5-二氯苯甲基)酯2-乙酯；7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2,5(6H)-二甲酸5-(3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)酯2-乙酯；5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-2,7(8H)-二甲酸7-(3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)酯2-乙酯；6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2,5(4H)-二甲酸5-(3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)酯2-乙酯；8,9-二氫-5H-咪唑并[1,2-d][1,4]二氮呯-3,7(6H)-二甲酸7-(3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)酯3-甲酯；7,8-二氫-4H-[1,2,3]***并[1,5-a][1,4]二氮呯-3,5(6H)-二甲酸5-(3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)酯3-乙酯；5-(((3,5-二氯苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；5-(((3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；7-(((3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸；7-(((3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[1,2-d][1,4]二氮呯-3-甲酸； 5-(((3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-[1,2,3]***并[1,5-a][1,4]二氮呯-3-甲酸；2-(9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯；2-(異丙基胺甲醯基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯；2-(第三丁基胺甲醯基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯；2-(環丁基胺甲醯基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯；2-(環戊基胺甲醯基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯；2-(環己基胺甲醯基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯；2-(吡咯啶-1-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯；2-(哌啶-1-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯；2-(4-氟哌啶-1-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯；2-(4-甲基哌啶-1-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯；2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯； 2-(嗎啉-4-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯；2-(哌嗪-1-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯；2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯；2-(4-胺基哌啶-1-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯；2-(甲基胺甲醯基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯；2-(二甲基胺甲醯基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯；2-(乙基胺甲醯基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯；2-(嗎啉-4-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯；2-(4-羥基哌啶-1-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯；2-(4-氟哌啶-1-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯；2-(哌嗪-1-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯；9-(5-((3,5-二氯苯甲基)胺甲醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲 酸；9-(5-((3-氯苯甲基)胺甲醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-(5-((3-(三氟甲基)苯甲基)胺甲醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-(5-((4-氯苯甲基)胺甲醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-(5-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺甲醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-(5-((3-氯-5-氟苯甲基)胺甲醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-(5-((3,5-二氟苯甲基)胺甲醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-(5-(((3,5-二氯苯甲基)氧基)羰基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-(5-(((3-氯苯甲基)氧基)羰基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-(5-(((3-(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3- 甲酸；9-(5-(((4-氯苯甲基)氧基)羰基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-(5-(((4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-(5-(((3-氯-5-氟苯甲基)氧基)羰基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-(5-(((3,5-二氟苯甲基)氧基)羰基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-(5-(((3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-(5-((3,5-二氯苯甲基)胺甲醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-(5-(3-氯苯甲基胺甲醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-(5-(3-(三氟甲基)苯甲基胺甲醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸； 9-(5-(4-氯苯甲基胺甲醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-(5-(4-(三氟甲基)苯甲基胺甲醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-(5-(3-氯-5-氟苯甲基胺甲醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-(5-(3,5-二氟苯甲基胺甲醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-(5-((3,5-二氯苯甲氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-(5-((3-氯苯甲氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-(5-((3-(三氟甲基)苯甲氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-(5-((4-氯苯甲氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸； 9-(5-((4-(三氟甲基)苯甲氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-(5-((3-氯-5-氟苯甲氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-(5-((3,5-三氟苯甲氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-(5-((3,5-雙(三氟甲基)苯甲氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；5-(((3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；5-(((3-氯-5-(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；5-(((4-氟-3-(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；5-(((3-(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；5-(((3-氯-5-氟苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；5-(((3,5-二氟苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸； 5-(((3,4,5-三氟苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；5-(((3-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；5-(((2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；5-(((4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；5-((3,5-二氯苯乙氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；5-(((3-溴-5-氟苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；5-(((3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；5-((3,5-二氯苯甲基)胺甲醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；5-(7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；5-(7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；5-(5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；5-(5-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸； 5-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)丙醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；5-(3-(3,5-二氯苯基)丙醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；3-(5-(((3,5-二氯苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺基)丙酸；(順)-4-(5-(((3,5-二氯苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺基)環己烷甲酸；(反)-4-(5-(((3,5-二氯苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺基)環己烷甲酸；1-(5-(((3,5-二氯苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)哌啶-4-甲酸；1-(5-(((3,5-二氯苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)哌啶-3-甲酸；9-(5-(3-(3,5-二氯苯基)丙醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；5-(3-(3,5-二氯苯基)丙醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸；9-(5-(3-(3,5-二氯苯基)丙醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；8-(5-(3-(3,5-二氯苯基)丙醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并 [1,5-a]吡嗪-2-羰基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；1-(2-(9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羰基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)-3-(3,5-二氯苯基)丙-1-酮；2-(3-(甲氧基羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯；3-(3,5-二氯苯基)-1-(2-(嗎啉-4-羰基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙-1-酮；8-(5-(((3,5-二氯苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,7(1H)-二甲酸2-(3,5-二氯苯甲基)酯7-乙酯；4,5-二氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2,8(3H)-二甲酸2-(3,5-二氯苯甲基)酯8-乙酯；2-(((3,5-二氯苯甲基)氧基)羰基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-甲酸；2-(4-羥基哌啶-1-羰基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯；2-胺甲醯基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯；9-(2-(((3,5-二氯苯甲基)氧基)羰基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-羰基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸； 2-胺甲醯基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯；7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2,5(6H)-二甲酸2-乙酯5-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯甲基)酯；4,5-二氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2,8(3H)-二甲酸2-(3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)酯8-乙酯；7-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2,5(6H)-二甲酸5-(3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)酯2-乙酯；3-氯-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2,5(6H)-二甲酸5-(3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)酯2-乙酯；5-(((3-甲基-5-(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；5-(((3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-3-氯-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；5-(((3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-7-甲基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；3-氯-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2,5(4H)-二甲酸5-(3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)酯2-乙酯；5-(((3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-3-氯-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸；3-溴-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2,5(6H)-二甲酸5-(3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)酯2-乙酯；5-(((3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-3-溴-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸； 5-(2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)胺基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；5-(2-(3,5-雙(三氟甲基)苯氧基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯；2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯；5-(((5-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯；2-氰基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯；2-(1H-四唑-5-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯；2-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯；2-氰基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯；2-(三氟甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酯； 2-(三氟甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯；2-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酯；2-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酯；2-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯；2-(三氟甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯；6,7-二氫-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-8(9H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯；6,7-二氫-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-8(9H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯；3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯；3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-甲酸3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酯；2-(1H-四唑-5-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯；7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酯；3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1-(7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-基)丙-1-酮； 7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2,5(6H)-二甲酸5-(1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)酯2-乙酯；5-((1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2,5(6H)-二甲酸5-(3,5-雙(三氟甲基)苯乙基)酯2-乙酯；5-((3,5-雙(三氟甲基)苯乙氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；5-((3,5-二氯苯乙氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸；2-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯；2-乙醯基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯；2-(1-羥乙基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯；2-(1-胺基乙基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯；2-(1-(哌啶-1-基)乙基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸3,5-雙(三氟甲基)苯甲酯；及1-(1-(5-(((3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)氧基)羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  28. 一種醫藥組成物，其包含醫藥學上可接受之載劑或賦形劑及由式(I)表示之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：L為-C(O)-、-O-C(O)-、-NR6-C(O)-或-S(O)2-；L2為一鍵、-O-或-NR-；R在每次出現時獨立地為氫或C1-4烷基；R1為C1-8伸烷基；R2選自由以下組成之群： R3為氫、-CN、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、-(CR10R11)m-N(R16)2、-(CR10R11)m-OR15、-(CR10R11)m-C(O)OR15、-(CR10R11)m-C(O)N(R16)2、-(CR10R11)m-S(O)2N(R16)2、-(CR10R11)m-S(O)2NHS(O)2R15、-C(O)N(R15)-S(O)2R15、-S(O)2OR15、-C(O)NHC(O)R15、-Si(O)OH、-B(OH)2、-N(R15)S(O)2R15、-O-P(O)(OR15)2、-P(O)(OR15)2、-S(O)2NHC(O)R15、-C(O)NHS(O)2R15、-C(O)NHOH、-C(O)NHCN、5至14員雜芳基、3至15員雜環基或-L1-R4；其中該雜芳基及該雜環基視情況經一至四個R5取代；L1為C1-8伸烷基、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR-、-S(O)2NR-或-C(O)NR-S(O)2-；R4為C1-8烷基、C3-8環烷基或3至15員雜環基，其中R4可視情況經一至四個R5取代；R5為鹵基、氰基、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、C3-8環烷基、-(CR10R11)m-N(R16)2、-(CR10R11)m-OR15、-(CR10R11)m-C(O)OR15、-C(O)N(R16)2、-C(O)N(R15)-S(O)2R15、-S(O)2OR15、-C(O)NHC(O)R15、-Si(O)OH、-B(OH)2、-N(R15)S(O)2R15、-S(O)2N(R15)2、OP(O)(OR15)2、-P(O)(OR15)2、-S(O)2NHC(O)R15、-C(O)NHS(O)2R15、C(O)NHOH、C(O)NHCN、-C(O)R15、5 至14員雜芳基或3至15員雜環基，其中該雜芳基或該雜環基可視情況經一至四個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、=O、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二(C1-4烷基)胺基、胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-4烷基)胺甲醯基、C1-4烷基醯胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基磺醯胺基、胺磺醯基、N-C1-4烷基胺磺醯基及N,N-(C1-4二烷基)-胺磺醯基；R6為氫或C1-8烷基；R7在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、側氧基、硝基、氰基、羧基、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、C3-8環烷基、C3-8鹵環烷基、C1-8烷氧基、C1-8鹵烷氧基、C3-8環烷氧基、C3-8鹵環烷氧基、C1-8烷醯基、胺基、N-(C1-8烷基)胺基、N,N-二(C1-8烷基)胺基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷醯氧基、胺甲醯基、N-(C1-8烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺甲醯基、C1-8烷基醯胺基、巰基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺醯基、胺磺醯基、N-(C1-8烷基)胺磺醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺磺醯基及C1-8烷基磺醯胺基；R8在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、硝基、氰基、羧基、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、C3-8環烷基、C3-8鹵環烷基、C1-8烷氧基、C1-8鹵烷氧基、C3-8環烷氧基、C3-8鹵環烷氧基、C1-8烷醯基、胺基、N-(C1-8烷基)胺基、N,N-二(C1-8烷基)胺基、C1-8烷氧基羰基、 C1-8烷醯氧基、胺甲醯基、N-(C1-8烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺甲醯基、C1-8烷基醯胺基、巰基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺醯基、胺磺醯基、N-(C1-8烷基)胺磺醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺磺醯基及C1-8烷基磺醯胺基；R9在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、氰基、羥基、羧基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8鹵烷基、C1-8鹵烷氧基、C3-8環烷基、C3-8鹵環烷基、C3-8環烷氧基、C3-8鹵環烷氧基、C1-8烷醯基、胺基、N-(C1-8烷基)胺基、N,N-二(C1-8烷基)胺基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷醯氧基、胺甲醯基、N-(C1-8烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺甲醯基、C1-8烷基醯胺基、巰基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺醯基、胺磺醯基、N-(C1-8烷基)胺磺醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺磺醯基、C1-8烷基磺醯胺基、C6-10芳基、C1-8烷氧基-C1-6烷基及三(C1-8烷基)矽烷基；R9a為氫或R9；或R9a及R6與間插原子一起形成視情況經一至三個R9取代之3至8員雜環基；R10及R11在每次出現時獨立地為氫、鹵基、羥基、羧基、C1-4烷基或C1-4鹵烷基；R15在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、C6-10芳基、5至14員雜芳基及3至15員雜環基；其中該雜芳基或該雜環基包含1至10個獨立地選自O、N或S之雜原子；且其中R15可視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、 C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二(C1-4烷基)胺基、羧基、胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-4烷基)胺甲醯基、C1-4烷基醯胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基磺醯胺基、胺磺醯基、N-(C1-4烷基)胺磺醯基及N,N-(C1-4二烷基)-胺磺醯基；R16為C1-8烷氧基或R15；或兩個R16與其所連接之氮原子一起形成5至14員雜芳基或3至15員雜環基，其中該雜芳基或該雜環基包含1至10個獨立地選自O、N或S之雜原子；且其中該雜芳基或該雜環基可視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二(C1-4烷基)胺基、羧基、胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-4烷基)胺甲醯基、C1-4烷基醯胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基磺醯胺基、胺磺醯基、N-C1-4烷基胺磺醯基及N,N-(C1-4二烷基)-胺磺醯基；h為0、1或2；n在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4；m在每次出現時獨立地為0或1至6之整數；p為0、1、2或3；q為1、2、3或4；r為1、2或3；且t為0或1，其限制條件為該化合物不為2-(4-氟苯 基)-1-(3-(喹啉-2-基)-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮。
  29. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中L為-O-C(O)-、-NR6-C(O)-或-C(O)-；L2為一鍵、-O-或-NR-；R1為C1-4伸烷基；R2選自由以下組成之群： p為1或2；且r為1或2。
  30. 如申請專利範圍第29項之化合物，其中R1為亞甲基或伸乙基；且R2選自
  31. 如申請專利範圍第1項、第29項或第30項之化合物，其中L為-O-C(O)-；L2為一鍵；R1為亞甲基；且 R2為或。
  32. 如申請專利範圍第1項或第29項至第31項之化合物，其中R7在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、氰基、羧基、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、C1-8烷氧基、C1-8鹵烷氧基、C1-8烷醯基、胺基、N-(C1-8烷基)胺基、N,N-二(C1-8烷基)胺基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷醯氧基、胺甲醯基、N-(C1-8烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺甲醯基及C1-8烷基醯胺基；R8在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、氰基、羧基、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、C1-8烷氧基、C1-8鹵烷氧基、C1-8烷醯基、胺基、N-(C1-8烷基)胺基、N,N-二(C1-8烷基)胺基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷醯氧基、胺甲醯基、N-(C1-8烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺甲醯基及C1-8烷基醯胺基；h為0或1；n為0或1；且t為0或1。
  33. 如申請專利範圍第1項或第29項至第32項之化合物，其中R7在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵 基、羥基、羧基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-8烷氧基羰基及C1-8烷醯氧基；R8在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、氰基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、胺基、N-(C1-8烷基)胺基、N,N-二(C1-8烷基)胺基及C1-8烷基醯胺基；h為0或1；n為0或1；且t為0或1。
  34. 如申請專利範圍第1項或第29項至第33項之化合物，其中R7在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：羥基、羧基、C1-4烷基及C1-8烷氧基羰基；R8在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、氰基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基及C1-8烷基醯胺基；h為0或1；n為0或1；且t為0或1。
  35. 如申請專利範圍第1項或第29項至第34項之化合物，其中R7為甲基、-OH、-COOH、-COOCH3或-COOCH2CH3；R8為氯、溴、CN、甲基、CF3或NHC(O)CH3；h為0或1；n為0或1；且t為0或1。
  36. 如申請專利範圍第1項、第16項或第29項至第35項之化合物，其中R9在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、氰基、羥基、羧基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8鹵烷基、C1-8鹵烷氧基、C1-8烷醯基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷醯氧基、胺甲醯基、N-(C1-8烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺甲醯基、C1-8烷基醯胺基、巰基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺醯基、胺磺醯基、N-(C1-8烷基)胺磺醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺磺醯基、C1-8烷基磺醯胺基、C6-10芳基及C1-8烷氧基-C1-6烷基；且q為1、2或3。
  37. 如申請專利範圍第1項、第16項或第29項至第36項之化合物，其中R9在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、氰基、羧基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8鹵烷基、C1-8鹵烷氧基、C6-10芳基及C1-8烷氧基-C1-6烷基；且q為1、2或3。
  38. 如申請專利範圍第1項、第16項或第29項至第37項之化合物，其中R9在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基及苯基；且q為1、2或3。
  39. 如申請專利範圍第1項、第16項或第29項至第38項之化合物，其中各R9獨立地選自甲基、氟、氯、溴、三氟甲基及苯基；且q為1、2或3。
  40. 如申請專利範圍第1項、第16項或第29項至第39項之化合物，其中各R9獨立地選自甲基、氟、氯、溴及 三氟甲基；且q為1、2或3。
  41. 如申請專利範圍第1項或第29項至第40項之化合物，其中R為氫或C1-4烷基；R6為氫或C1-4烷基；R9a為氫或R9；或R9a及R6與間插原子一起形成視情況經一至三個R9取代之3至8員雜環基。
  42. 如申請專利範圍第1項或第29項至第41項之化合物，其中R為氫或甲基；R9a為氫且R6為氫；或R9a及R6與間插原子一起形成四氫異喹啉基環。
  43. 如申請專利範圍第1項、第16項或第29項至第42項之化合物，其中R9a為氫。
  44. 如申請專利範圍第1項、第16項及第29項至第43項中任一項之化合物，R3為氫、-CN、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、-(CR10R11)m-N(R16)2、-(CR10R11)n-OR15、-(CR10R11)m-C(O)OR15、-(CR10R11)m-C(O)N(R16)2、-(CR10R11)m-S(O)2N(R16)2、-C(O)NHS(O)2R15、5至14員雜芳基、3至15員雜環基或-L1-R4；其中該雜芳基及該雜環基視情況經一至四個選自以下之R5基團取代：C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、羥基(C1-4烷基)、-COOH、-COO-C1-4烷基、-CH2COOH及-CH2COO-C1-4烷基；L1為C1-8伸烷基、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR-、-S(O)2NR-或-C(O)NR-S(O)2-；R在每次出現時獨立地為氫或C1-4烷基；R4為C1-8烷基、C3-8環烷基、5至14員雜芳基或3 至15員雜環基，其中R4可視情況經一至四個選自以下之R5基團取代：鹵基、氰基、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、-COOH、-C(O)O-(C1-4烷基)、C1-4烷氧基、-OH、羥基C1-4烷基、-NH2、(C1-4烷基)胺基、C3-8環烷基，及選自3-氮雜雙環[3.1.0]己基、氮雜環丁烷基、嗎啉基、哌啶基或吡咯啶基之3至15員雜環基，其中該雜環基可視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：視情況經取代之C1-4烷基、-OH及COOH；R10及R11在每次出現時獨立地為氫、羧基、C1-4烷基或C1-4鹵烷基；R15在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷基，其中R15可視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二(C1-4烷基)胺基及羧基；各R16獨立地選自氫、C1-8烷氧基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷基、5至14員雜芳基及3至15員雜環基；其中該雜芳基或該雜環基包含1至10個獨立地選自O、N或S之雜原子；且其中R16可視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二(C1-4烷基)胺基、羧基胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-4烷基)胺甲醯基及C1-4烷基醯胺基； 或兩個R16與其所連接之氮原子一起形成5至14員雜芳基或3至15員雜環基，其中該雜芳基或該雜環基包含1至10個獨立地選自O、N或S之雜原子；且其中該雜芳基或該雜環基可視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二(C1-4烷基)胺基、羧基、胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-4烷基)胺甲醯基及C1-4烷基醯胺基；且m在每次出現時獨立地為0或1。
  45. 如申請專利範圍第1項、第16項及第29項至第44項中任一項之化合物，其中R3為氫、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、-N(R16)2、-CR10R11-N(R16)2、-OR15、-CR10R11-OR15、-C(O)OR15、-CR10R11-C(O)OR15、-C(O)N(R16)2、-CR10R11-C(O)N(R16)2、-S(O)2N(R16)2、C(O)NHS(O)2R15；選自1,2,4-噁二唑基、吡啶基、吡唑基及四唑基之5至14員雜芳基；選自以下之3至15員雜環基：8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基、1,4-二氮雜環庚烷基、4,7-二氮雜螺[2.5]辛基、六氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪基、八氫吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪基、八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基、八氫吡咯并[3,2-b]吡咯、八氫吡咯并[3,4-c]、哌啶-2-酮基、哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基，其中該雜芳基及 該雜環基視情況經一至四個選自以下之基團取代：C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、羥基C1-4烷基、-COOH、-COO-C1-4烷基、-CH2COOH及-CH2COO-C1-4烷基；或-L1-R4；L1為-CH2-、-CH(CH3)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR-、-S(O)2NR-或-C(O)NR-S(O)2-；R在每次出現時獨立地為氫或C1-4烷基；R4為C1-4烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基，或選自以下之3至15員雜環基：3-氮雜雙環[3.1.0]己基、9-氮雜雙環[3.3.1]壬基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、氮雜環丁烷基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基、2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛基、3,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛基、6,9-二氮雜螺[4.5]癸基、2,8-二氮雜螺[4.5]癸基、5,8-二氮雜螺[3.5]壬基、4,7-二氮雜螺[2.5]辛基、1,4-二氮雜環庚烷基、4,5-二氫噻唑基、嗎啉基、八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基、八氫吡咯并[3,4-b]吡咯基、八氫吡咯并[3,2-b]吡咯基、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氫吡咯并[2,3-b]吡咯基、哌嗪-2-酮基、氧雜環丁烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基、四氫-2H-哌喃基，其中該R4可視情況經一至四個選自以下之基團取代：鹵基、-CN、C1-4烷基、-CF3、-COOH、-COOCH3、-COO-第三丁基、-OH、-CH2CH2OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、環丙基，及選自3-氮雜雙環[3.1.0]己基、氮雜環丁烷基、嗎啉基、哌啶基或吡咯啶基之3至15員雜環基，其中該雜環基可視 情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：視情況經取代之C1-4烷基、-OH及COOH；R10及R11在每次出現時獨立地為氫、羧基、甲基或CF3；R15在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-4烷基；各R16獨立地選自氫、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基，及選自8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、9-氮雜雙環[3.3.1]壬基、氮雜環庚烷基、4,5-二氫咪唑基、4,5-二氫噻唑基、氧雜環丁烷基、哌啶基、四氫-2H-哌喃基之3至15員雜環基；且其中R16可視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二(C1-4烷基)胺基及羧基；或兩個R16與其所連接之氮原子一起形成選自以下之3至15員雜環基：9-氮雜雙環[3.3.1]壬基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、氮雜環丁烷基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基、2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛基、3,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛基、2,8-二氮雜螺[4.5]癸基、6,9-二氮雜螺[4.5]癸基、4,7-二氮雜螺[2.5]辛基、5,8-二氮雜螺[3.5]壬基、1,4-二氮雜環庚烷基、嗎啉基、八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基、八氫吡咯并[3,4-b]吡咯基、八氫吡咯并[3,2-b]吡咯基、 八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氫吡咯并[2,3-b]吡咯基、哌嗪-2-酮基、哌啶基、哌嗪基及吡咯啶基，且其中該雜環基可視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二(C1-4烷基)胺基及羧基。
  46. 如申請專利範圍第1項、第16項及第29項至第46項中任一項之化合物，其中R3為氫；-CN；-CH3；-CF3；-CH2Br；-NH2；-NH-CH(CH3)COOH；-NHCH(CH2CH3)COOH；-NHCH(CH(CH3)2)COOH；-NH-8-氮雜雙環[3.2.1]辛基；-NH-9-氮雜雙環[3.3.1]壬基；-NH-氮雜環庚烷基；-NH-哌啶基，視情況經1或2個選自甲基、乙基、異丙基或第三丁基之基團取代；-CH2NH2；-CH(COOH)NH2；-CH2NHCH3；-CH2N(CH3)2；-CH(CH3)NH2；-CH2NH-環丙基；-CH2NH-環丁基，視情況經1、2或3個選自甲基或羧基之基團取代；-CH2NH-環己基，視情況經羧基取代；-CH(CH3)NH-環丙基；-CH2-8-氮雜雙環[3.2.1]辛基，視情況經羧基取代；-CH2-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷，視情況經羧基取代；-CH2NH-4,5-二氫咪唑基；-CH2NH-4,5-二氫噻唑基；-CH2NH-氧雜環丁烷基；-CH2-哌啶基，視情況經鹵基取代；-CH2-哌嗪基，視情況經甲基取代；-CH(CH3)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基，視情況經甲基或-COO-第三丁基取代；-CH(CH3)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷，視情況經COOH取代； -CH(CH3)NH-4,5-二氫咪唑基；-CH(CH3)NH-4,5-二氫噻唑基；-CH(CH3)NH-氧雜環丁烷基；-CH(CH3)-哌啶基，視情況經COOH、羥基或鹵基取代；-CH(CH3)-哌嗪基，視情況經甲基或-COO-第三丁基取代；-CH(CH3)-吡咯啶基；-COOH；-COOCH3；-COOCH2CH3；-CH2COOH；-CH2COOCH2CH3；-CH(CH3)COOH；-CH(CH3)COOCH2CH3；-C(CH3)2COOH；-C(CH3)2COOCH2CH3；-CH2OH；-CH2OCH3；-CH(CH3)OH；-CH(CF3)OH；-CONH2；-C(O)NHCH3；-C(O)NHCH2CH3；-CO-NHCH2CH2CH3；-C(O)NHCH(CH3)CH3；-C(O)NHCH(CH3)2；-C(O)NHC(CH3)3；-CON(CH3)2；-C(O)NHCH2CH2CH2CH2CCH；-C(O)NHCH2CH2NH2；-C(O)NHCH2CH2CH2CH2NH2；-C(O)NHCH2CH2COOH；-CONHCH2CH2OH；-CONHCH(CH3)CH2OH；-C(O)N(CH3)OCH3；-C(O)NH-環丙基；-C(O)NH-環丁基，視情況經羥基取代；-C(O)NH-環戊基；-C(O)NH-環己基，視情況經COOH取代；-C(O)NH-4,5-二氫噻唑基；-C(O)NH-氧雜環丁烷基；-C(O)NH-四氫-2H-哌喃；-C(O)NHCH2-環丙基；-C(O)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛基，視情況經-COOH取代；-C(O)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬基，視情況經-COOH取代；-C(O)-氮雜環丁烷基，視情況經NH2、NHCH3或OH取代；-C(O)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基；-C(O)-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬基，視情況經甲基取代；-C(O)-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛基，視情況經甲基取代；-C(O)-3,8- 二氮雜雙環[3.2.1]辛基，視情況經甲基或-COO-第三丁基取代；-C(O)-3,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛基；-C(O)-6,9-二氮雜螺[4.5]癸基，視情況經甲基取代；-C(O)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛基，視情況經甲基或乙基取代；-C(O)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸基；-C(O)-5,8-二氮雜螺[3.5]壬基辛烷，視情況經甲基取代；-CO-1,4-二氮雜環庚烷基；-C(O)-嗎啉基、-C(O)-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基；-C(O)-八氫吡咯并[3,4-b]吡咯基；-C(O)-八氫吡咯并[3,2-b]吡咯基；-C(O)-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基；-C(O)-八氫吡咯并[2,3-b]吡咯基；-C(O)-哌嗪-2-酮；-C(O)-吡咯啶基，視情況經NHCH3取代；-C(O)-哌啶基，視情況經甲基、鹵基、CF3、羥基、COOH、COOCH3或胺基取代；-C(O)-哌嗪基，視情況經1、2或3個選自甲基、乙基、羧基、氰基、羥基、羥乙基、CF3或-COO-第三丁基之基團取代；-CONHSO2CH3；-SO2NH2；-SO2N(CH3)2；-SO2-8-氮雜雙環[3.2.1]辛基；-SO2-9-氮雜雙環[3.3.1]壬基；-SO2-哌啶基；-SO2-哌嗪基，視情況經甲基取代；-C(O)CH3；-C(O)CH2-3-氮雜雙環[3.1.0]己基；-C(O)CH2-氮雜環丁烷基，視情況經-COOH取代；-C(O)CH2-嗎啉基，視情況經1或2個甲基取代；-C(O)CH2-哌啶基；-C(O)CH2-吡咯啶基，視情況經甲基或羥基取代；1,2,4-噁二唑基，視情況經甲基取代；吡啶基，視情況經甲基取代；吡唑基，視情況經CH2COOH取代；四唑基；8-氮雜雙環[3.2.1]辛基，視情況經甲基取代；8-氮雜雙環[3.2.1]辛 -2-烯基，視情況經甲基取代；3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基；1,4-二氮雜環庚烷基，視情況經甲基取代；4,7-二氮雜螺[2.5]辛基，視情況經甲基取代；六氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪基；八氫吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪基；八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基；八氫吡咯并[3,2-b]吡咯，視情況經甲基取代；八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基，視情況經甲基或乙基取代；哌嗪基，視情況經1或2個獨立地選自甲基、乙基、丙基、異丙基或羥乙基之基團取代；哌啶基，視情況經1或2個獨立地選自甲基或-COO-第三丁基之基團取代；哌啶-2-酮；吡咯啶基，視情況經甲基或-COO-第三丁基取代；1,2,3,6-四氫吡啶基，視情況經1或2個獨立地選自甲基或-COO-C1-4烷基之基團取代。
  47. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中L為-O-C(O)-、-NR6-C(O)-或-C(O)-；L2為一鍵；R1為C1-4伸烷基；R2為；R3為-(CR10R11)m-C(O)OR15；選自以下之3至15員雜環基：8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基、1,4-二氮雜環庚烷基、4,7-二氮雜螺[2.5]辛基、六氫-1H-吡咯并[2,1-c] [1,4]噁嗪基、八氫吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪基、八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基、八氫吡咯并[3,2-b]吡咯、八氫吡咯并[3,4-c]、哌啶-2-酮基、哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基，其中雜環基視情況經一至四個選自以下之基團取代：C1-4烷基、羥基C1-4烷基、-COOH、-COO-C1-4烷基、-CH2COOH及-CH2COO-C1-4烷基；或-L1-R4；L1為-C(O)-，R4為選自以下之3至15員雜環基：9-氮雜雙環[3.3.1]壬基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、氮雜環丁烷基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基、2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛基、3,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛基、6,9-二氮雜螺[4.5]癸基、2,8-二氮雜螺[4.5]癸基、5,8-二氮雜螺[3.5]壬基、4,7-二氮雜螺[2.5]辛基、1,4-二氮雜環庚烷基、4,5-二氫噻唑基、嗎啉基、八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基、八氫吡咯并[3,4-b]吡咯基、八氫吡咯并[3,2-b]吡咯基、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氫吡咯并[2,3-b]吡咯基、哌嗪-2-酮基、氧雜環丁烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基、四氫-2H-哌喃基，其中該雜環基可視情況經一至四個選自以下之基團取代：鹵基、-CN、C1-4烷基、-CF3、-COOH、-COOCH3、-COO-第三丁基、-OH、-CH2CH2OH、-OCH3、-NH2及-NHCH3；各R9獨立地選自鹵基及C1-8鹵烷基； R9a為氫；R10及R11在每次出現時獨立地為氫或C1-4烷基；R15為氫或C1-4烷基；m為0或1；n為0或1；q為1、2或3；p為1或2；r為1或2；且t為0或1。
  48. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中L為-O-C(O)-；L2為一鍵；R1為亞甲基；R2為或R3為-C(O)OR15；-CR10R11-C(O)OR15；選自以下之3至15員雜環基：氮雜環丁烷基、嗎啉基、哌嗪-2-酮基、氧雜環丁烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基、六氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪基、八氫吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪基、八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基及八氫吡咯并[3,2-b]吡咯、八氫吡咯并[3,4-c]，其中該雜環基視情況經一至四個選自以下之基團取代：C1-4烷基、羥基C1-4烷基、 -COOH、-COO-C1-4烷基、-CH2COOH及-CH2COO-C1-4烷基；或-L1-R4；L1為-C(O)-，R4為選自以下之3至15員雜環基：氮雜環丁烷基、嗎啉基、哌嗪-2-酮基、氧雜環丁烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基、四氫-2H-哌喃基，該雜環基可視情況經一至四個選自以下之基團取代：鹵基、C1-4烷基、-CF3、-COOH、-COOCH3、-COO-第三丁基；各R9獨立地選自鹵基及C1-4鹵烷基；R9a為氫；R10及R11在每次出現時獨立地為氫或C1-4烷基；R15為氫或C1-4烷基；且q為1、2或3。
  49. 如申請專利範圍第48項之化合物，其中R3為-C(O)OH；-CH2C(O)OH、六氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪基、哌嗪基；-C(O)-哌嗪基，其中該哌嗪基視情況經1、2或3個C1-4烷基取代。
  50. 一種醫藥組成物，其包含醫藥學上可接受之載劑或賦形劑及如申請專利範圍第1項至第49項中任一項之化合物。
  51. 一種預防、治療或減輕哺乳動物之由ATX活性介導之病狀之症狀的方法，其包含向該哺乳動物投予有效量之由式(I)表示之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：L為-C(O)-、-O-C(O)-、-NR6-C(O)-或-S(O)2-；L2為一鍵、-O-或-NR-；R在每次出現時獨立地為氫或C1-4烷基；R1為C1-8伸烷基；R2選自由以下組成之群： R3為氫、-CN、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、-(CR10R11)m-N(R16)2、-(CR10R11)m-OR15、 -(CR10R11)m-C(O)OR15、-(CR10R11)m-C(O)N(R16)2、-(CR10R11)m-S(O)2N(R16)2、-(CR10R11)m-S(O)2NHS(O)2R15、-C(O)N(R15)-S(O)2R15、-S(O)2OR15、-C(O)NHC(O)R15、-Si(O)OH、-B(OH)2、-N(R15)S(O)2R15、-O-P(O)(OR15)2、-P(O)(OR15)2、-S(O)2NHC(O)R15、-C(O)NHS(O)2R15、-C(O)NHOH、-C(O)NHCN、5至14員雜芳基、3至15員雜環基或-L1-R4；其中該雜芳基及該雜環基視情況經一至四個R5取代；L1為C1-8伸烷基、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR-、-S(O)2NR-或-C(O)NR-S(O)2-；R4為C1-8烷基、C3-8環烷基或3至15員雜環基，其中R4可視情況經一至四個R5取代；R5為鹵基、氰基、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、C3-8環烷基、-(CR10R11)m-N(R16)2、-(CR10R11)m-OR15、-(CR10R11)m-C(O)OR15、-C(O)N(R16)2、-C(O)N(R15)-S(O)2R15、-S(O)2OR15、-C(O)NHC(O)R15、-Si(O)OH、-B(OH)2、-N(R15)S(O)2R15、-S(O)2N(R15)2、OP(O)(OR15)2、-P(O)(OR15)2、-S(O)2NHC(O)R15、-C(O)NHS(O)2R15、C(O)NHOH、C(O)NHCN、-C(O)R15、5至14員雜芳基或3至15員雜環基，其中該雜芳基或該雜環基可視情況經一至四個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、=O、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二(C1-4烷基)胺基、胺甲醯基、N-(C1-4 烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-4烷基)胺甲醯基、C1-4烷基醯胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基磺醯胺基、胺磺醯基、N-C1-4烷基胺磺醯基及N,N-(C1-4二烷基)-胺磺醯基；R6為氫或C1-8烷基；R7在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、側氧基、硝基、氰基、羧基、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、C3-8環烷基、C3-8鹵環烷基、C1-8烷氧基、C1-8鹵烷氧基、C3-8環烷氧基、C3-8鹵環烷氧基、C1-8烷醯基、胺基、N-(C1-8烷基)胺基、N,N-二(C1-8烷基)胺基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷醯氧基、胺甲醯基、N-(C1-8烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺甲醯基、C1-8烷基醯胺基、巰基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺醯基、胺磺醯基、N-(C1-8烷基)胺磺醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺磺醯基及C1-8烷基磺醯胺基；R8在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、硝基、氰基、羧基、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、C3-8環烷基、C3-8鹵環烷基、C1-8烷氧基、C1-8鹵烷氧基、C3-8環烷氧基、C3-8鹵環烷氧基、C1-8烷醯基、胺基、N-(C1-8烷基)胺基、N,N-二(C1-8烷基)胺基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷醯氧基、胺甲醯基、N-(C1-8烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺甲醯基、C1-8烷基醯胺基、巰基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺醯基、胺磺醯基、N-(C1-8烷基)胺磺醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺磺醯基及C1-8烷基磺醯胺基；R9在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵 基、氰基、羥基、羧基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8鹵烷基、C1-8鹵烷氧基、C3-8環烷基、C3-8鹵環烷基、C3-8環烷氧基、C3-8鹵環烷氧基、C1-8烷醯基、胺基、N-(C1-8烷基)胺基、N,N-二(C1-8烷基)胺基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷醯氧基、胺甲醯基、N-(C1-8烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺甲醯基、C1-8烷基醯胺基、巰基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺醯基、胺磺醯基、N-(C1-8烷基)胺磺醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺磺醯基、C1-8烷基磺醯胺基、C6-10芳基、C1-8烷氧基-C1-6烷基及三(C1-8烷基)矽烷基；R9a為氫或R9；或R9a及R6與間插原子一起形成視情況經一至三個R9取代之3至8員雜環基；R10及R11在每次出現時獨立地為氫、鹵基、羥基、羧基、C1-4烷基或C1-4鹵烷基；R15在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、C6-10芳基、5至14員雜芳基及3至15員雜環基；其中該雜芳基或該雜環基包含1至10個獨立地選自O、N或S之雜原子；且其中R15可視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二(C1-4烷基)胺基、羧基、胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-4烷基)胺甲醯基、C1-4烷基醯胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基磺醯胺基、胺磺醯基、N-(C1-4烷基)胺磺醯基及N,N-(C1-4二烷基)-胺 磺醯基；R16為C1-8烷氧基或R15；或兩個R16與其所連接之氮原子一起形成5至14員雜芳基或3至15員雜環基，其中該雜芳基或該雜環基包含1至10個獨立地選自O、N或S之雜原子；且其中該雜芳基或該雜環基可視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二(C1-4烷基)胺基、羧基、胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-4烷基)胺甲醯基、C1-4烷基醯胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基磺醯胺基、胺磺醯基、N-C1-4烷基胺磺醯基及N,N-(C1-4二烷基)-胺磺醯基；h為0、1或2；n在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4；m在每次出現時獨立地為0或1至6之整數；p為0、1、2或3；q為1、2、3或4；r為1、2或3；且t為0或1。
  52. 一種預防、治療或減輕哺乳動物之由ATX活性介導之病狀之症狀的方法，其包含向該哺乳動物投予有效量之如申請專利範圍第1項至第49項中任一項之化合物。
  53. 如申請專利範圍第51項或第52項之方法，其中該病狀為發炎性病症、自體免疫病症、肺纖維化或肺部惡性 疾病。
  54. 如申請專利範圍第51項或第52項之方法，其中該病狀為發炎性病症、自體免疫病症、肺纖維化、肺部惡性疾病、肝纖維化或腎纖維化。
  55. 如申請專利範圍第51項或第52項之方法，其中該病狀為纖維變性疾病。
  56. 如申請專利範圍第55項之方法，其中該纖維變性疾病選自肺纖維化、肝纖維化、腎纖維化及硬皮病。
  57. 如申請專利範圍第53項之方法，其中該發炎性病症為類風濕性關節炎。
  58. 如申請專利範圍第53項之方法，其中該發炎性病症為哮喘。
  59. 如申請專利範圍第53項之方法，其中該發炎性病症為牙周病。
  60. 如申請專利範圍第53項之方法，其中該自體免疫病症為多發性硬化。
  61. 如申請專利範圍第53項之方法，其中該自體免疫病症為硬皮病。
  62. 如申請專利範圍第51項至第61項中任一項之方法，其進一步包含向該哺乳動物投予有效量之一或多種選自由以下組成之群的藥物：皮質類固醇、支氣管擴張劑、抗哮喘劑、消炎劑、抗風濕劑、免疫抑制劑、抗代謝物、免疫調節劑、抗牛皮癬劑及抗糖尿病劑。
  63. 一種預防、治療或減輕哺乳動物之慢性疼痛的方法， 其包含向該哺乳動物投予有效量之由式(I)表示之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：L為-C(O)-、-O-C(O)-、-NR-C(O)-或-S(O)2-；R在每次出現時獨立地為氫或C1-4烷基；R1為C1-8伸烷基；R2選自由以下組成之群： R3為氫、-CN、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、-(CR10R11)m-N(R16)2、-(CR10R11)m-OR15、-(CR10R11)m-C(O)OR15、-(CR10R11)m-C(O)N(R16)2、-(CR10R11)m-S(O)2N(R16)2、-(CR10R11)m-S(O)2NHS(O)2R15、 -C(O)N(R15)-S(O)2R15、-S(O)2OR15、-C(O)NHC(O)R15、-Si(O)OH、-B(OH)2、-N(R15)S(O)2R15、-O-P(O)(OR15)2、-P(O)(OR15)2、-S(O)2NHC(O)R15、-C(O)NHS(O)2R15、-C(O)NHOH、-C(O)NHCN、5至14員雜芳基、3至15員雜環基或-L1-R4；其中該雜芳基及該雜環基視情況經一至四個R5取代；L1為C1-8伸烷基、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR-、-S(O)2NR-或-C(O)NR-S(O)2-；R4為C1-8烷基、C3-8環烷基或3至15員雜環基，其中R4可視情況經一至四個R5取代；R5為鹵基、氰基、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、C3-8環烷基、-(CR10R11)m-N(R16)2、-(CR10R11)m-OR15、-(CR10R11)m-C(O)OR15、-C(O)N(R16)2、-C(O)N(R15)-S(O)2R15、-S(O)2OR15、-C(O)NHC(O)R15、-Si(O)OH、-B(OH)2、-N(R15)S(O)2R15、-S(O)2N(R15)2、OP(O)(OR15)2、-P(O)(OR15)2、-S(O)2NHC(O)R15、-C(O)NHS(O)2R15、C(O)NHOH、C(O)NHCN、-C(O)R15、5至14員雜芳基或3至15員雜環基，其中該雜芳基或該雜環基可視情況經一至四個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、=O、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二(C1-4烷基)胺基、胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-4烷基)胺甲醯基、C1-4烷基醯胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基磺醯胺基、胺磺醯 基、N-C1-4烷基胺磺醯基及N,N-(C1-4二烷基)-胺磺醯基；R7在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、側氧基、硝基、氰基、羧基、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、C3-8環烷基、C3-8鹵環烷基、C1-8烷氧基、C1-8鹵烷氧基、C3-8環烷氧基、C3-8鹵環烷氧基、C1-8烷醯基、胺基、N-(C1-8烷基)胺基、N,N-二(C1-8烷基)胺基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷醯氧基、胺甲醯基、N-(C1-8烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺甲醯基、C1-8烷基醯胺基、巰基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺醯基、胺磺醯基、N-(C1-8烷基)胺磺醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺磺醯基及C1-8烷基磺醯胺基；R8在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、硝基、氰基、羧基、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、C3-8環烷基、C3-8鹵環烷基、C1-8烷氧基、C1-8鹵烷氧基、C3-8環烷氧基、C3-8鹵環烷氧基、C1-8烷醯基、胺基、N-(C1-8烷基)胺基、N,N-二(C1-8烷基)胺基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷醯氧基、胺甲醯基、N-(C1-8烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺甲醯基、C1-8烷基醯胺基、巰基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺醯基、胺磺醯基、N-(C1-8烷基)胺磺醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺磺醯基及C1-8烷基磺醯胺基；R9在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、氰基、羥基、羧基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8鹵烷基、C1-8鹵烷氧基、C3-8環烷基、C3-8鹵環烷基、C3-8環烷氧基、C3-8鹵環烷氧基、C1-8烷醯基、胺基、N-(C1-8 烷基)胺基、N,N-二(C1-8烷基)胺基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷醯氧基、胺甲醯基、N-(C1-8烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺甲醯基、C1-8烷基醯胺基、巰基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺醯基、胺磺醯基、N-(C1-8烷基)胺磺醯基、N,N-二(C1-8烷基)胺磺醯基、C1-8烷基磺醯胺基、C6-10芳基、C1-8烷氧基-C1-6烷基及三(C1-8烷基)矽烷基；R10及R11在每次出現時獨立地為氫、鹵基、羥基、羧基、C1-4烷基或C1-4鹵烷基；R15在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、C6-10芳基、5至14員雜芳基及3至15員雜環基；其中該雜芳基或該雜環基包含1至10個獨立地選自O、N或S之雜原子；且其中R15可視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二(C1-4烷基)胺基、羧基、胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-4烷基)胺甲醯基、C1-4烷基醯胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基磺醯胺基、胺磺醯基、N-(C1-4烷基)胺磺醯基及N,N-(C1-4二烷基)-胺磺醯基；R16為C1-8烷氧基或R15；或兩個R16與其所連接之氮原子一起形成5至14員雜芳基或3至15員雜環基，其中該雜芳基或該雜環基包含1至10個獨立地選自O、N或S之雜原子；且其中該雜芳基或該雜環基可視 情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二(C1-4烷基)胺基、羧基、胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-4烷基)胺甲醯基、C1-4烷基醯胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基磺醯胺基、胺磺醯基、N-C1-4烷基胺磺醯基及N,N-(C1-4二烷基)-胺磺醯基；h為0、1或2；n在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4；m在每次出現時獨立地為0或1至6之整數；p為0、1、2或3；q為1、2、3或4；r為1、2或3；且t為0或1，其限制條件為該化合物不為2-(4-氟苯基)-1-(3-(喹啉-2-基)-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮。
  64. 一種預防、治療或減輕哺乳動物之慢性疼痛的方法，其包含向該哺乳動物投予有效量之如申請專利範圍第1項至第49項中任一項之化合物。
  65. 如申請專利範圍第63項或第64項之方法，其中該慢性疼痛為發炎性疼痛。
  66. 如申請專利範圍第63項或第64項之方法，其中該慢性疼痛為神經病變性疼痛。
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