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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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Der
Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen
Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung
von Arzneimitteln verwendet werden können.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen und die Verwendung von
Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten, die mit einer Erhöhung
des Lysophosphatsäure Spiegels einhergehen, ferner pharmazeutische
Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten.
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Im
einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel
I, die bevorzugt eines oder mehrere Enzyme hemmen, die den Lysophosphatsäure
(lysophosphatidic acid oder abgekürzt LPA) Spiegel regulieren
und/oder modulieren, Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten,
sowie Verfahren zu ihrer Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
und Leiden wie Angiogenese, Krebs, Tumorentstehung, -wachstum und
-verbreitung, Arteriosklerose, Augenerkrankungen, choroidale Neovaskularisierung
und diabetische Retinopathie, Entzündungserkrankungen,
Arthritis, Neurodegeneration, Restenose, Wundheilung oder Transplantatabstossung.
Insbesondere eignen sich die erfindungsgemäßen
Verbindungen zur Therapie oder Prophylaxe von Krebserkrankungen.
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Autotaxin
(ATX) ist eine Enzym welches für die Erhöhung
des Lysophosphatsäurespiegel in Ascites und Plasma verantwortlich
ist (Xu et al. 1995, Clinical Cancer Research Vol. 1, Seite
1223 und Xu et al. 1995, Biochem. J. Vol-309, Seite
933). ATX setzt Lysophatidylcholin (LPC) zu Lysophosphatsäure
um (Tokumura et al. 2002, J. Biol. Chem., Vol 277, Seite
39436 und Umezu-Gozo et al. 2002, J. Biol. Chem.,
Vol. 158, Seite 227) LPA ist ein interzellularer Lipid
Mediator der eine Vielzahl von biologischen und biochemischen Prozessen
wie beispielsweise glatte Muskelkontraktion, Thrombozyten Aggregation
und Apoptose beeinflusst (Tigyi et al. 2003 Prog. Lipid
Res. Vol 42, Seite. 498 und Mills et al. 2003 Nat.
Rev. Cancer Vol. 3, Seite 582 und Lynch et al.
2001 Prost. Lipid Med. Vol. 64, Seite 33). Außerdem
ist LPA in erhöhten Konzentrationen in Plasma und Ascites
Flüssigkeit von Ovarial Krebs Patienten der frühen
und späten Phase zu finden. LPA spielt dort eine Rolle
bei der Tumorzellproliferation und deren Invasion in benachbarte
Gewebe, welche zur Metastasierung führen kann (Xu
et al. 1995, Clinical Cancer Research Vol. 1, Seite 1223 und Xu
et al. 1995, Biochem. J. Vol-309, Seite 933). Diese biologischen
und phatobiologischen Prozesse werden durch die Aktivierung durch LPA
von G-Protein gekoppelten Rezeptoren angeschaltet (Contos
et al. 2000, Mol. Pharm. Vol 58, Seite. 1188).
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Aus
diesem Grunde ist es zur Behandlung von Tumor Patienten wünschenswert,
den LPA Spiegel zu senken. Dies kann durch die Hemmung von Enzymen
erreicht werden, die an der LPA Biosynthese beteiligt sind, wie
beispielsweise Autotaxin (ATX, Sano et al. 2002, J. Biol. Chem.
Vol. 277, Seite 21197 und Aoki et al. 2003, J.
Biol. Chem. Vol. 277 Seite 48737). Autotaxin gehört
zu der Enzym Familie der Nukleotide Pyrophosphatasen und Phosphodiesterasen
(Goding et al. 1998, Immunol. Rev. Vol. 161, Seite 11)
und stellt einen wichtigen Ansatzpunkt bei der antitumoralen Therapie
dar (Mills et al. 2003 Nat. Rev. Cancer Vol. 3, Seite 582 and Goto
eta I. 2004 J. Cell. Biochem. Vol. 92, Seite 1115), da
es in Tumoren verstärkte expremiert wird und Tumorzellproliferation
und -invasion in benachbarte Gewebe, was zur Metastasenbildung führen
kann, bewirkt (Nam et al. 2000, Oncogene, Vol. 19 Seite
241). Außerdem bewirkt Autotaxin zusammen mit
anderen angiogenetischen Faktoren Blutgefäßformation
im Rahmen der Angiogenese (Nam et al. 2001, Cancer Res.
Vol. 61 Seite. 6938). Angiogenese ist ein wichtiger Vorgang
beim Tumorwachstum, der die Versorgung des Tumors mit Nährstoffen
sichert. Aus diesem Grunde ist die Hemmung der Angiogenese ein wichtiger
Ansatzpunkt der Krebs- und Tumortherapie, mit dem der Tumor gewissermaßen
ausgehungert werden kann (Folkman, 2007, Nature Reviews
Drug Discovery Vol. 6, Seite 273–286).
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Es
wurde überraschend gefunden, dass die erfindungsgemäßen
Verbindungen eine spezifische Inhibierung der Enzymfamilie der Nukleotidepyrophosphatasen
und Phosphodiesterasen, insbesondere Autotaxin bewirken. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen zeigen bevorzugt eine vorteilhafte biologische Aktivität,
die in den, zum Beispiel hierin beschrieben Test, leicht nachweisbar
ist. In derartigen Tests zeigen und bewirken die erfindungsgemäßen
Verbindungen bevorzugt einen inhibierenden Effekt, der gewöhnlich
durch IC50-Werte in einem geeigneten Bereich,
bevorzugt im mikromolaren Bereich und bevorzugter im nanomolaren
Bereich dokumentiert wird.
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Generell
können alle soliden und nicht soliden Tumore mit den Verbindungen
der Formel I behandelt werden, wie z. B. die Monozytenleukämie,
Hirn-, Urogenital-, Lymphsystem-, Magen-, Kehlkopf-Ovarial- und Lungenkarzinom,
darunter Lungenadenokarzinom und kleinzelliges Lungenkarzinom. Zu
weiteren Beispielen zählen Prostata-, Bauchspeicheldrüsen-
und Brustkarzinom.
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Wie
hierin besprochen, sind Wirkungen der erfindungsgemäßen
Verbindung für verschiedene Erkrankungen relevant. Dementsprechend
sind die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich
bei der Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die durch
eine Inhibierung einer oder mehrerer Nukleotidepyrophosphatasen
und/oder Phosphodiesterasen, insbesondere Autotaxin, beeinflusst
werden.
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Gegenstand
der vorliegenden Erfindung sind deshalb erfindungsgemäße
Verbindungen als Arzneimittel und/oder Arzneimittelwirkstoffe bei
der Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen und die
Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen
zur Herstellung eines Pharmazeutikums für die Behandlung
und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen wie auch ein Verfahren
zur Behandlung der genannten Erkrankungen umfassend die Verabreichung
eines oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen an
einen Patienten mit Bedarf an einer derartigen Verabreichung.
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Es
kann gezeigt werden, dass die erfindungsgemäßen
Verbindungen in einem Xenotransplantat-Tumor-Modell eine vorteilhafte
Wirkung aufweisen.
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Der
Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören,
z. B. einer Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich
Mäusen, Ratten und Hamstern, Kaninchen, Pferden, Rindern,
Hunden, Katzen usw. Tiermodelle sind für experimentelle
Untersuchungen von Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung
einer Krankheit des Menschen zur Verfügung stellen.
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Die
Sensitivität einer bestimmten Zelle gegenüber
der Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen
kann durch Testen in vitro bestimmt werden. Typischerweise wird
eine Kultur der Zelle mit einer erfindungsgemäßen
Verbindung bei verschiedenen Konzentrationen für eine Zeitdauer
kombiniert, die ausreicht, um den aktiven Mitteln zu ermöglichen,
Zelltod zu induzieren oder Zellmigration zu inhibieren oder die
zelluläre Sekretion von angiogenesefördernden
Substanzen zu blockieren, gewöhnlich zwischen ungefähr
einer Stunde und einer Woche. Zum Testen in vitro können
kultivierte Zellen aus einer Biopsieprobe verwendet werden. Die nach
der Behandlung zurückbleibenden lebensfähigen
Zellen werden dann gezählt.
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Die
Dosis variiert abhängig von der verwendeten spezifischen
Verbindung, der spezifischen Erkrankung, dem Patientenstatus usw..
Typischerweise ist eine therapeutische Dosis ausreichend, um die
unerwünschte Zellpopulation im Zielgewebe erheblich zu
vermindern, während die Lebensfähigkeit des Patienten aufrechterhalten,
wird. Die Behandlung wird im Allgemeinen fortgesetzt, bis eine erhebliche
Reduktion vorliegt, z. B. mindestens ca. 50% Verminderung der Zelllast
und kann fortgesetzt werden, bis im Wesentlichen keine unerwünschten
Zellen mehr im Körper nachgewiesen werden können.
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STAND DER TECHNIK
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Verbindungen,
die zur Hemmung von Autotaxin fähig sind, sind in Peng
et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry
Letters (17, 2007, Seite 1634–1640) beschrieben.
Die dort beschriebenen Verbindungen stellen Lipid Analoga dar, welche
strukturell keine Gemeinsamkeiten mit den erfindungsgemäßen
Verbindungen aufweisen.
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Andere
Naphthyridin Derivate sind in
EP
0 997 462 beschrieben.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Die
Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
worin
D Phenyl oder
Het
1,
Het
1 einen
ein- oder zweikernigen ungesättigten oder aromatischer
Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstuitiert
ist oder ein-, zwei oder dreifach durch Hal, A, OA, OH und oder
=O substituiert sein kann,
R
1 jeweils
unabhängig voneinander H, Hal, OA, OH, A, Phenyl, Het
2 oder CN einfach oder mehrfach substituiert,
Het
2 einen einkernigen, gesättigten
Heterocyclus mit 1-3N- und/oder O-Atomen, der unsubstituiert ist
odrt ein- oder zweifach durch =O substituiert sein kann,
R
4 jeweils unabhängig voneinander
H, Hal, OA, OH, A, einfach oder mehrfach substituiert,
X, Y
jeweils unabhängig voneinander fehlt, -CH2-, -(CH
2)
2-, -CO- oder -CHOH-,
wobei nur einer der Reste X oder Y fehlen darf,
R
2,
R
3 jeweils unabhängig voneinander
R; R
2 und R
3 zusammen
auch eine Alkylenkette mit 2-6 C-Atomen, worin auch eine CH
2-Gruppe durch O, NH oder NA' ersetzt,
A'
Alkyl mit 1-6 C-Atomen, oder CH
2CH
2OH, COO(CH
2)
nAr, (CH
2)
nAr, (CH
2)
nHet
2, (CH
2)
nNA
2 oder
Cyc,
R
5 H, Hal, NH
2,
OH, OA oder A,
R jeweils unabhängig voneinander H,
A, Cyc, (CH
2)
nAr
oder (CH
2)
nHet einfach
oder mehrfach substituiert,
Z NH oder fehlt,
Cyc cyclisches
Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
A linear oder verzweigtes Alkyl mit
1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch OR, CN, NR
2,
F und/oder Cl ersetzt sein können und/oder worin eine oder
zwei nicht-benachbarte CH
2-Gruppen durch
O, NH, S, SO, SO
2 und/oder durch CH=CH-Gruppen
ersetzt sein können, oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
Ar
unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach
durch Hal, A, (CR
2)
nOR,
O(CR
2)
nAr
2, (CR
2)
nNR
2, SR, NO
2, ON, COOR,
CONR
2, NRCOA, NRSO
2A,
SO
2NR
2, S(O)
mA, CO-Het, (CR
2)
nHet, O(CR
2)
nNR
2, O(CR
2)
nHet, NHCOOA, NHCONR
2, NHCOO(CR
2)
nNR
2, NHCOO(CR
2)
nHet, CR=CRAr
2, SO
2Het, NHCONH(CR
2)
nNR
2,
NHCONH(CR
2)
nHet,
OCONH(CR
2)
nNR
2, CONH(CR
2)
nHet, CONR(CR
2)
nNR
2, CONR(CR
2)
nHet und/oder COA
substituiertes Phenyl, Indanyl, Naphthyl oder Biphenyl,
Het
einen ein-, zwei- oder dreikernigen gesättigten, ungesättigten
oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen,
der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A,
Ar
2, O(CR
2)
nAr
2, (CR
2)
nOR, (CR
2)
nNR
2,
SR, NO
2, CN, COOR, CONR
2,
NRCOA, NRSO
2A, SO
2NR
2, S(O)
qA, CO-Het
2, (CR
2)
nHet
2, O(CR
2)
nNR
2, O(CR
2)
nHet
2,
NHCOOA, NHCONR
2, NHCOO(CR
2)
nNR
2, NHCOO(CR
2)
nHet
2,
NHCONH(CR
2)
nNR
2, NHCONH(CR
2)
nHet
2, OCONH(CR
2)
nNR
2,
OCONH(CR
2)
nHet
2, CO-Het
2, CHO,
COA, =S, =NH, =NA und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert
sein kann,
Hal F, Cl, Br oder I,
n 0, 1 oder 2,
m
0, 1, 2, 3, 4, oder,
p 1, 2, 3, oder 4
bedeuten, sowie
ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich
deren Mischungen in allen Verhältnissen.
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Verbindungen
der Formel I bedeuten auch pharmazeutisch verwendbare deren Derivate,
optisch aktiven Formen (Stereoisomeren), Tautomere, Polymorphe,
Enantiomeren, Racemate, Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate
dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen
von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen
verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft
ausbilden. Solvate sind z. B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
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Unter
pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z. B. die Salze
der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte
Prodrug-Verbindungen.
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Unter
Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen,
Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel
I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen
gespalten werden.
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Hierzu
gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen
Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61–67
(1995) beschrieben ist.
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Der
Ausdruck ”wirksame Menge” bedeutet die Menge eines
Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine
biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier
oder Menschen hervorruft, die z. B. von einem Forscher oder Mediziner
gesucht oder erstrebt wird.
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Darüber
hinaus bedeutet der Ausdruck ”therapeutisch wirksame Menge” eine
Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese
Menge nicht erhalten, hat folgendes zur Folge hat:
verbesserte
Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer
Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines
Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch
die Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens
oder einer Störung.
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Die
Bezeichnung ”therapeutisch wirksame Menge” umfasst
auch die Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische
Funktion zu erhöhen.
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Gegenstand
der Erfindung ist auch die Verwendung von Mischungen der Verbindungen
der Formel I, z. B. Gemische zweier Diastereomerer z. B. im Verhältnis
1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 oder 1:1000.
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Besonders
bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen.
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Gegenstand
der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze
sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
I nach den Patentansprüchen sowie ihrer pharmazeutisch
verwendbaren Salze, und Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet,
dass man
zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
wird
eine Verbindung der Formel II
worin R
2,
R
3, R
4, R
5 und p, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen
haben,
mit einer Verbindung der Formel III oder IV
worin
R
1,
m, D, Z, X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben
und L ein Halogen, Tosylat, Mesylat oder Triflat ist,
umsetzt,
und/oder
eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze
umwandelt.
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A
bedeutet Alkyl und ist bevorzugt unverzweigt (linear) oder verzweigt,
und hat 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. Alkyl bedeutet
vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,
Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2-
oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl,
Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3-
oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl,
1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl, weiter
bevorzugt z. B. Trifluormethyl.
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Alkyl
bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6
C-Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,
Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl,
Pentafluorethyl oder 1,1,1-Trifluorethyl. Alkyl bedeutet auch Cycloalkyl.
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Cycloalkyl
bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl
oder Cycloheptyl.
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Alk
bedeutet vorzugsweise unverzweigtes oder verzweigtes Alkylen mit
1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, besonders bevorzugt Methylen, Ethylen,
Propylen oder Butylen.
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Ar
bedeutet bevorzugt Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl,
o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-Isopropylphenyl, o-, m-
oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl,
o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder
p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Methylaminocarbonyl)- phenyl,
o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-,
m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxycarbonylphenyl, o-,
m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylaminocarbonyl)-phenyl,
o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl,
o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder
p-Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonamido)-phenyl, o-, m-
oder p-(Methylsulfonyl)-phenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-,
2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-
oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl,
2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl,
3-Amino-4-chlor-, 2-Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor-
oder 2-Amino-6-chlorphenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N,N-dimethylaminophenyl,
2,3-Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl,
2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p-Iodphenyl, 3,6-Dichlor-4-aminophenyl,
4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl,
3-Chlor-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methylphenyl,
3-Chlor-4-acetamidophenyl, 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl, Naphthyl
oder Biphenyl.
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Ar
bedeutet bevorzugt Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl,
o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-Isopropylphenyl, o-, m-
oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl,
o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder
p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Methylaminocarbonyl)-phenyl,
o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-,
m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxycarbonylphenyl, o-,
m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylaminocarbonyl)-phenyl,
o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl,
o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder
p-Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonamido)-phenyl, o-, m-
oder p-(Methylsulfonyl)-phenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-,
2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-
oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl,
2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl,
3-Amino-4-chlor-, 2-Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor-
oder 2-Amino-6-chlorphenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N,N-dimethylaminophenyl,
2,3-Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl,
2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p-Iodphenyl, 3,6-Dichlor-4-aminophenyl,
4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl,
3-Chlor-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methylphenyl,
3-Chlor-4-acetamidophenyl, 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl, Naphthyl
oder Biphenyl.
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Ar
bedeutet weiterhin vorzugsweise unsubstituiertes oder ein-, zwei-,
drei-, vier- oder fünffach durch Hal, A und/oder (CR2)nOR substituiertes
Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl substituiertes Phenyl, Indanyl, Naphthyl
oder Biphenyl.
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Ar2 bedeutet bevorzugt Phenyl, o-, m- oder
p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl,
o-, m- oder p-Isopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl,
o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m-
oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl o-, m- oder p-Fluorphenyl,
o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, weiter bevorzugt
2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-,
2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-,
3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 2,3,4-,
2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl,
p-Iodphenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl,
3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl,
2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl.
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Het1 bedeutet, ungeachtet weiterer Substitutionen,
z. B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl,
1-, 2, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4-
oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl,
3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder
6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl,
1,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder
-5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl,
1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl,
3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl,
4- oder 5-Isoindolyl, Indazolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl,
1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl,
3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl,
2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl,
2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder
8-Isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-,
6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-,
6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1,3-Benzodioxol-5-yl,
1,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl, 2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl
oder Dibenzofuranyl.
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Die
heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig
hydriert sein.
-
Ungeachtet
weiterer Substitutionen kann Het also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-,
-3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2-
oder -3-furyl, 1,3-Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl,
2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-,
-2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-,
-2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl,
Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder
-4-pyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl,
1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-,
-3- oder -4-pyranyl, 1,4-Dioxanyl, 1,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl,
Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder
-5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-Piperazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-,
-2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-,
-2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-,
7- oder 8-3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3-Methylendioxyphenyl,
3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl,
3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydrobenzofuran-5- oder
6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4-Dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6-
oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydrobenzofuranyl, 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl,
3,4-Dihydro-2-oxo-1H-chinazolinyl, 2,3-Dihydro-benzoxazolyl, 2-Oxo-2,3-dihydro-benzoxazolyl,
2,3-Dihydro-benzimidazolyl, 1,3-Dihydroindol, 2-Oxo-1,3-dihydro-indol
oder 2-Oxo-2,3-dihydro-benzimidazolyl.
-
Het1 bedeutet weiterhin vorzugsweise einen einkernigen
aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen.
-
Het1 bedeutet besonders bevorzugt unsubstituiertes
oder ein-, zwei- oder dreifach durch A und/oder (CH2)nAr substituiertes Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl,
Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl,
Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Benzotriazylyl, Benzofuranyl, 2,3-Dihydrobenzoxazolyl,
Benzoxazolyl, Dihydrobenzofuranyl oder Tetrazolyl.
-
Het
bedeutet, ungeachtet weiterer Substitutionen, z. B. 2- oder 3-Furyl,
2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-Imidazolyl,
1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder
5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl,
2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt
1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl,
1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3-
oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3-
oder -5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl,
Pyraziyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 4- oder 5-Isoindolyl,
Indazolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-
oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-,
5-, 6- oder 7-Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl,
2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl,
2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder
8-Isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-,
6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-,
6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1,3-Benzodioxol-5-yl,
1,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl, 2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl
oder Dibenzofuranyl.
-
Die
heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig
hydriert sein.
-
Ungeachtet
weiterer Substitutionen kann Het also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-,
-3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2-
oder -3-furyl, 1,3-Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl,
2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-,
-2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-,
-2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl,
Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder
-4-pyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl,
1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-,
-3- oder -4-pyranyl, 1,4-Dioxanyl, 1,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl,
Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder
-5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-Piperazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-,
-2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-,
-2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-,
7- oder 8-3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3-Methylendioxyphenyl,
3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl,
3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydrobenzofuran-5- oder
6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4-Dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6-
oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydrobenzofuranyl, 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl,
3,4-Dihydro-2-oxo-1H-chinazolinyl, 2,3-Dihydro-benzoxazolyl, 2-Oxo-2,3-dihydro-benzoxazolyl,
2,3-Dihydro-benzimidazolyl, 1,3-Dihydroindol, 2-Oxo-1,3-dihydro-indol
oder 2-Oxo-2,3-dihydro-benzimidazolyl.
-
Het
bedeutet weiterhin vorzugsweise einen einkernigen gesättigten,
ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis
4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei-
oder dreifach durch A, Ar2, (CR2)nHet2 und/oder (CR2)nOR substituiert
sein kann.
-
Het
bedeutet ganz besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein- oder
zweifach durch A, Ar2, (CR2)nHet2 und/oder (CR2)nOR substituiertes
Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl,
Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl,
Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl,
Pyridazinyl oder Pyrazinyl.
-
Hal
bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I, besonders bevorzugt
Br oder Cl.
-
Die
Indices haben folgende bevorzugte Bedeutungen
m 1, oder 2,
n
0, 1, 2, 3, 4, oder 5 oder,
p 1, 2, 3 oder 4.
-
Für
die gesamte Erfindung gilt, dass sämtliche Reste, die mehrfach
auftreten, wie z. B. R, gleich oder verschieden sein können,
d. h. unabhängig voneinander sind.
-
Die
Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale
Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen
vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
-
Dementsprechend
sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen
der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine
der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.
-
Einige
bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden
Teilformeln Ia bis Ie ausgedrückt werden, die der Formel
I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste
die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in
Ia R1 H, Hal, CN, Phenyl, OA oder OH bedeutet;
in
Ib R4 H, Hal, A oder OH bedeutet;
in
Ic R5 H;
in Id R2,
R3 zusammen Morpholinyl, Piperazinyl, 1-Methyl-piperazinyl,
1-Ethyl-4-methyl-piperazinyl, 2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-ethyl,
1-Methyl-4-propyl-piperazinyl, 1-Cyclopentyl-4-methyl-piperazinyl,
1-Benzyl-4-methyl-[1,4]diazepanyl oder 1-Benzyl-4-methyl-piperazinyl
bedeutet;
in Ie Het1 bedeutet besonders
bevorzugt unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch
A und/oder (CH2)nAr
substituiertes Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl,
Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl,
Triazolyl, Benzotriazylyl, Benzofuranyl, 2,3-Dihydrobenzoxazolyl,
Benzoxazolyl, Dihydrobenzofuranyl oder Tetrazolyl.
In If Het2 bedeutet besonders bevorzugt unsubstituiertes
oder ein- oder zwei- durch Hal, OH, OA, A und/oder =O substituiertes
Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperidinyl oder Piperazinyl.
in
Ig R1 H, Hal, CN, Phenyl, OA oder OH bedeutet;
R4 H, Hal, A
oder OH bedeutet;
R5 H und
R2, R3 zusammen Morpholinyl,
Piperazinyl, 1-Methyl-piperazinyl, 1-Ethyl-4-methyl-piperazinyl,
2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-ethyl, 1-Methyl-4-propyl-piperazinyl,
1-Cyclopentyl-4-methyl-piperazinyl, 1-Benzyl-4-methyl-[1,4]diazepanyl
oder 1-Benzyl-4-methyl-piperazinyl bedeuten,
Het1 bedeutet
besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach
durch A und/oder (CH2)nAr substituiertes
Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl,
Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Benzotriazylyl,
Benzofuranyl, 2,3-Dihydrobenzoxazolyl, Benzoxazolyl, Dihydrobenzofuranyl
oder Tetrazolyl,
Het2 bedeutet besonders
bevorzugt unsubstituiertes oder ein- oder zwei- durch Hal, OH, OA,
A und/oder =O substituiertes Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperidinyl
oder Piperazinyl,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze
und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
-
Die
Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung
werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt,
wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl,
Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)
beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für
die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann
man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten
Varianten Gebrauch machen.
-
Die
Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in
situ gebildet werden, so dass man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht
isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I
umsetzt.
-
Verbindungen
der Formel I können vorzugsweise erhalten, werden, indem
man eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel
III umsetzt.
-
Die
Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen
einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa –30° und
140°, normalerweise zwischen –10° und
90°, insbesondere zwischen etwa 0° und etwa 70°.
-
Als
inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe
wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe
wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform
oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol,
n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether,
Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether
wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol
oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone
wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder
Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid
(DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure
oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder
Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
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Besonders
bevorzugt ist Pyridin, Acetonitril, Dichlormethan und/oder DMF.
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Die
Ausgangsverbindungen der Formeln II, III und IV sind in der Regel
bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich
bekannten Methoden hergestellt werden.
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Die
Edukte sind im Allgemeinen auch kommerziell erhältlich.
-
Die
genannten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen
sich in ihrer endgültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits
umfasst die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen
in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen
organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten
Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch
unbedenkliche Salzformen der Verbindungen der Formel I werden größtenteils
konventionell hergestellt. Sofern die Verbindung der Formel I eine
Carbonsäuregruppe enthält, lässt sich
eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, dass man die Verbindung
mit einer geeigneten Base zum entsprechenden Basenadditionssalz
umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel Alkalimetallhydroxide, darunter
Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide
wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkalimetallalkoholate,
z. B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat; sowie verschiedene
organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und N-Methylglutamin.
Die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I zählen
ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen der Formel I lassen
sich Säureadditionssalze dadurch bilden, dass man diese
Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen
Säuren, z. B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff,
Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren
und ihren entsprechenden Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat
und dergleichen sowie Alkyl- und Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat,
Toluolsulfonat und Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren
und ihren entsprechenden Salzen wie Acetat, Trifluoracetat, Tartrat,
Malest, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen
behandelt. Dementsprechend zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen
Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I die
folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat,
Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat, Kampferst,
Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Cyclopentanpropionat,
Digluconat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat,
Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure), Galacturonat, Glucoheptanoat,
Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat,
Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Iodid,
Isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malst, Malest, Malonat,
Mandelat, Metaphosphat, Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat,
2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat,
Persulfat, Phenylacetat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat,
Phthalat, was jedoch keine Einschränkung darstellt.
-
Weiterhin
zählen zu den Basensalzen der erfindungsgemäßen
Verbindungen Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(III)-,
Eisen(II)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(III)-, Mangan(II), Kalium-,
Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung
darstellen soll. Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind
Ammonium; die Alkalimetallsalze Natrium und Kalium, sowie die Erdalkalimetalsalze
Calcium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen der Formel I,
die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen
Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer
und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch
natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer
Amine sowie basischer Ionenaustauscherharze, z. B. Arginin, Betain,
Koffein, Chlorprocain, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin),
Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol,
2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin,
N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Iso-propylamin,
Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D-glucamin, Morpholin, Piperazin,
Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethanolamin,
Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris-(hydroxymethyl)-methylamin
(Tromethamin), was jedoch keine Einschränkung darstellen
soll.
-
Verbindungen
der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige Gruppen
enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (C1-C4) Alkylhalogeniden, z. B. Methyl-, Ethyl-,
Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid; Di(C1-C4)Alkylsulfaten,
z. B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (C10-C18)Alkylhalogeniden, z. B. Decyl-, Dodecyl-,
Lauryl-, Myristyl- und Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie
Aryl-(C1-C4)Alkylhalogeniden,
z. B. Benzylchlorid und Phenethylbromid, quarternisieren. Mit solchen
Salzen können sowohl Wasser- als auch öllösliche
erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden.
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Zu
den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind,
zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat,
Gluconat, Hemisuccinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat,
Mandelat, Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat,
Stearat, Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und
Tromethamin, was jedoch keine Einschränkung darstellen
soll.
-
Die
Säureadditionssalze basischer Verbindungen der Formel I
werden dadurch hergestellt, dass man die freie Basenform mit einer
ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt
bringt, wodurch man auf übliche Weise das Salz darstellt.
Die freie Base lässt sich durch In-Kontakt-Bringen der
Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche
Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in
gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte
physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren
Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die
Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen.
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Wie
erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditionssalze
der Verbindungen der Formel I mit Metallen oder Aminen wie Alkalimetallen
und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet. Bevorzugte
Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevorzugte
organische Amine sind N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain,
Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.
-
Die
Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren
Verbindungen werden dadurch hergestellt, dass man die freie Säureform
mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt
bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt.
Die freie Säure lässt sich durch In-Kontakt-Bringen
der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure
auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden
sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug
auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit
in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen
die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.
-
Enthält
eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine
Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann,
so umfasst die Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen
Salzformen zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat,
Dimeglumin, Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch
keine Einschränkung darstellen soll.
-
Im
Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, dass unter dem Ausdruck ”pharmazeutisch
unbedenkliches Salz” im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff
zu verstehen ist, der eine Verbindung der Formel I in der Form eines
ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform
dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder
irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher
verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht.
Die pharmazeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch
diesem Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische
Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht
verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses
Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper
positiv beeinflussen.
-
Gegenstand
der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine
Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren
Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in
allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger-
und/oder Hilfsstoffe.
-
Pharmazeutische
Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine
vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht
werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,5 mg bis 1 g,
vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg
einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten,
je nach dem behandelten Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg
und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, oder pharmazeutische
Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine
vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht
werden. Bevorzugte Dosierungseinheitsformulierungen sind solche,
die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden
Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich
solche pharmazeutischen Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen
Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen.
-
Pharmazeutische
Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen
beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich
buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich
buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem
(einschließlich subkutanem, intramuskulärem, intravenösem
oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche Formulierungen können
mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt
werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en)
oder Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird.
-
An
die orale Verabreichung angepasste pharmazeutische Formulierungen
können als separate Einheiten, wie z. B. Kapseln oder Tabletten;
Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wässrigen oder
nichtwässrigen Flüssigkeiten; essbare Schäume
oder Schaumspeisen; oder Öl-in-Wasser-Flüssigemulsionen
oder Wasser-in-Öl-Flüssigemulsionen dargereicht
werden.
-
So
lässt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung
in Form einer Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem
oralen, nichttoxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten
Trägerstoff, wie z. B. Ethanol, Glyzerin, Wasser u. ä.
kombinieren. Pulver werden hergestellt, indem die Verbindung auf eine
geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem
in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen Trägerstoff,
wie z. B. einem essbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise Stärke
oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel,
Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden
sein.
-
Kapseln
werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben
hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt
werden. Gleit- und Schmiermittel wie z. B. hochdisperse Kieselsäure,
Talkum, Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol
in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang
zugesetzt werden. Ein Sprengmittel oder Lösungsvermittler,
wie z. B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann
ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfügbarkeit des Medikaments
nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.
-
Außerdem
können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete
Bindungs-, Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls
in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln
gehören Stärke, Gelatine, natürliche
Zucker, wie z. B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe
aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z. B.
Akazia, Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol,
Wachse, u. ä. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten
Schmiermitteln gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat,
Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u. ä. Zu
den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt
zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi
u. ä. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise
ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trockenverpresst
wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und
das Ganze zu Tabletten verpresst wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt,
indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit einem
Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben,
und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z. B. Carboxymethylzellulose,
einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlangsamer,
wie z. B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z. B. einem
quaternären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie
z. B. Bentonit, Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das
Pulvergemisch lässt sich granulieren, indem es mit einem
Bindemittel, wie z. B. Sirup, Stärkepaste, Acadia-Schleim
oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymermaterialen benetzt
und durch ein Sieb gepresst wird. Als Alternative zur Granulierung kann
man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen,
wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen,
die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können
mittels Zugabe von tearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum
oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tablettengussformen zu
verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpresst.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können
auch mit einem freifließenden inerten Trägerstoff
kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs-
oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpresst werden.
Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend
aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder
Polymermaterial und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden
sein. Diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt
werden, um zwischen unterschiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden
zu können.
-
Orale
Flüssigkeiten, wie z. B. Lösung, Sirupe und Elixiere,
können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden,
so dass eine gegebene Quantität eine vorgegebene Menge
der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen,
indem die Verbindung in einer wässrigen Lösung
mit geeignetem Geschmack gelöst wird, während
Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels
hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispersion
der Verbindung in einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden.
Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z. B. ethoxylierte
Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether, Konservierungsmittel,
Geschmackszusätze, wie z. B. Pfefferminzöl oder
natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder
andere künstliche Süßstoffe, u. ä.
können ebenfalls zugegeben werden.
-
Die
Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung
können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden.
Die Formulierung lässt sich auch so herstellen, dass die
Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise
durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material
in Polymere, Wachs u. ä.
-
Die
Verbindungen der Formel I sowie Salze, Solvate und physiologisch
funktionelle Derivate davon lassen sich auch in Form von Liposomenzuführsystemen,
wie z. B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren
Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen. Liposomen können
aus verschiedenen Phospholipiden, wie z. B. Cholesterin, Stearylamin
oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
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Die
Verbindungen der Formel I sowie die Salze, Solvate und physiologisch
funktionellen Derivate davon können auch unter Verwendung
monoklonaler Antikörper als individuelle Träger,
an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt
werden. Die Verbindungen können auch mit löslichen
Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt
werden.
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Solche
Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol,
Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin,
substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können
die Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren,
die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs
geeignet sind, z. B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton,
Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxypyrane,
Polycyanoacrylate und quervernetzte oder amphipatische Blockcopolymere
von Hydrogelen, gekoppelt sein.
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An
die transdermale Verabreichung angepasste pharmazeutische Formulierungen
können als eigenständige Pflaster für
längeren, engen Kontakt mit der Epidermis des Empfängers
dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem
Pflaster mittels Iontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research,
3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben.
-
An
die topische Verabreichung angepasste pharmazeutische Verbindungen
können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver,
Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle
formuliert sein.
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Für
Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe,
z. B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als
topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer
Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder
einer mit Wasser mischbaren Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ
kann der Wirkstoff zu einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis
oder einer Wasser-in-Öl-Basis formuliert werden.
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Zu
den an die topische Applikation am Auge angepassten pharmazeutischen
Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff
in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wässrigen
Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.
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An
die topische Applikation im Mund angepasste pharmazeutische Formulierungen
umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.
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An
die rektale Verabreichung angepasste pharmazeutische Formulierungen
können in Form von Zäpfchen oder Einläufen
dargereicht werden.
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An
die nasale Verabreichung angepasste pharmazeutische Formulierungen,
in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten
ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise
im Bereich von 20–500 Mikrometern, das in der Art und Weise,
wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d. h. durch
Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an
die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver. Geeignete
Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen
mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen
Wirkstofflösungen in Wasser oder Öl.
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An
die Verabreichung durch Inhalation angepasste pharmazeutische Formulierungen
umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die
mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern
mit Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.
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An
die vaginale Verabreichung angepasste pharmazeutische Formulierungen
können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume
oder Sprayformulierungen dargereicht werden.
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Zu
den an die parenterale Verabreichung angepassten pharmazeutischen
Formulierungen gehören wässrige und nichtwässrige
sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer,
Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch
mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht wird,
enthalten; sowie wässrige und nichtwässrige sterile
Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können.
Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehältern,
z. B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht
und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden,
so dass nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit,
z. B. Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch
erforderlich ist. Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen
und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten
und Tabletten hergestellt werden.
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Es
versteht sich, dass die Formulierungen neben den obigen besonders
erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche
Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten
können; so können beispielsweise für
die orale Verabreichung geeignete Formulierungen Geschmacksstoffe
enthalten.
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Eine
therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I hängt
von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z. B. dem
Alter und Gewicht des Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der
der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit
der Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich
von dem behandelnden Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt
eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung
für die Behandlung von neoplastischem Wachstum, z. B. Dickdarm-
oder Brustkarzinom, im Allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg
Körpergewicht des Empfängers (Säugers)
pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht
pro Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen
Säuger die tatsächliche Menge pro Tag für
gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als
Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen
(wie z. B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben
werden kann, so dass die Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine
wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder eines physiologisch
funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge
der erfindungsgemäßen Verbindung per se bestimmt
werden. Es lässt sich annehmen, dass ähnliche
Dosierungen für die Behandlung der anderen, obenerwähnten
Krankheitszustände geeignet sind.
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Gegenstand
der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine
Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren
Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren
Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen
weiteren Arzneimittelwirkstoff.
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Gegenstand
der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen
von
- (a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung
der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate,
Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen
in allen Verhältnissen, und
- (b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
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Das
Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln
oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set
kann z. B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame
Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch
verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich
deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen
Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder
in lyophilisierter Form vorliegt.
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Bevorzugt
aber nicht ausschliesslich werden die Arzneimittel der Tabelle 1
mit den Verbindungen der Formel I kombiniert. Eine Kombination der
Formel I und Arzneimitteln der Tabelle I kann auch mit Verbindungen der
Formel VI kombiniert werden.
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Bevorzugt
werden die Verbindungen der Formel I mit den mit bekannten Antikrebsmitteln
kombiniert:
Zu diesen bekannten Antikrebsmitteln zählen
die folgenden:
Ostrogenrezeptormodulatoren, Androgenrezeptormodulatoren,
Retinoidrezeptormodulatoren, Zytotoxika, antiproliferative Mittel,
Prenyl-Proteintransferasehemmer, HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, HIV-Protease-Hemmer,
Reverse-Transkriptase-Hemmer sowie weitere Angiogenesehemmer. Die
vorliegenden Verbindungen eignen sich insbesondere zur gemeinsamen
Anwendung mit Radiotherapie. Die synergistischen Wirkungen der Hemmung
des VEGF in Kombination mit Radiotherapie sind in der Fachwelt beschrieben
worden (siehe
WO 00/61186 ).
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„Östrogenrezeptormodulatoren” bezieht
sich auf Verbindungen, die die Bindung von Östrogen an
den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig
davon, wie dies geschieht. Zu den Östrogenrezeptormodulatoren
zählen zum Beispiel Tamoxifen, Raloxifen, Idoxifen, LY353381,
LY 117081, Toremifen, Fulvestrant, 4-[7-(2,2-Dimethyl-1-oxopropoxy-4-methyl-2-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]-2H-1-benzopyran-3-yl]phenyl-2,2-dimethylpropanoat,
4,4'-Dihydroxybenzophenon-2,4-dinitrophenylhydrazon und SH646, was
jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
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„Androgenrezeptormodulatoren” bezieht
sich auf Verbindungen, die die Bindung von Androgenen an den Rezeptor
stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig
davon, wie dies geschieht. Zu den Androgenrezeptormodulatoren zählen
zum Beispiel Finasterid und andere 5α-Reduktase-Hemmer,
Nilutamid, Flutamid, Bicalutamid, Liarozol und Abirateron-acetat.
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„Retinoidrezeptormodulatoren” bezieht
sich auf Verbindungen, die die Bindung von Retinoiden an den Rezeptor
stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig
davon, wie dies geschieht. Zu solchen Retinoidrezeptormodulatoren
zählen zum Beispiel Bexaroten, Tretinoin, 13-cis-Retinsäure,
9-cis-Retinsäure, α-Difluormethylornithin, ILX23-7553,
trans-N-(4'-Hydroxyphenyl)retinamid und N-4-Carboxyphenylretinamid.
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„Zytotoxika” bezieht
sich auf Verbindungen, die in erster Linie durch direkte Einwirkung
auf die Zellfunktion zum Zelltod führen oder die die Zellmyose
hemmen oder diese stören, darunter Alkylierungsmittel,
Tumornekrosefaktoren, interkaliernde Mittel, Mikrotubulin-Hemmer
und Topoisomerase-Hemmer.
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Zu
den Zytotoxika zählen zum Beispiel Tirapazimin, Sertenef,
Cachectin, Ifosfamid, Tasonermin, Lonidamin, Carboplatin, Altretamin,
Prednimustin, Dibromdulcit, Ranimustin, Fotemustin, Nedaplatin,
Oxaliplatin, Temozolomid, Heptaplatin, Estramustin, Improsulfan-tosylat,
Trofosfamid, Nimustin, Dibrospidium-chlorid, Pumitepa, Lobaplatin,
Satraplatin, Profiromycin, Cisplatin, Irofulven, Dexifosfamid, cis-Amindichlor(2-methylpyridin)platin,
Benzylguanin, Glufosfamid, GPX100, (trans,trans,trans)-bis-mu-(hexan-1,6-diamin)-mu-[diamin-platin(II)]bis-[diamin(chlor)platin(II)]-tetrachlorid,
Diarizidinylspermin, Arsentrioxid, 1-(11-Dodecylamino-10-hydroxyundecyl)-3,7-dimethylxanthin,
Zorubicin, Idarubicin, Daunorubicin, Bisantren, Mitoxantron, Pirarubicin,
Pinafid, Valrubicin, Amrubicin, Antineoplaston, 3'-Desamino-3'-morpholino-13-desoxo-10-hydroxycarminomycin,
Annamycin, Galarubicin, Elinafid, MEN10755 und 4-Desmethoxy-3-desamino-3-aziridinyl-4-methylsulfonyldaunorubicin
(siehe
WO 00/50032 ),
was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
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Zu
den Mikrotubulin-Hemmern zählen zum Beispiel Paclitaxel,
Vindesinsulfat, 3',4'-Dideshydro-4'-desoxy-8'-norvincaleukoblastin,
Docetaxol, Rhizoxin, Dolastatin, Mivobulin-isethionat, Auristatin,
Cemadotin, RPR109881, BMS184476, Vinflunin, Cryptophycin, 2,3,4,5,6-pentafluor-N-(3-fluor-4-methoxyphenyl)benzolsulfonamid,
Anhydrovinblastin, N,N-dimethyl-L-valyl-L-valyl-N-methyl-L-valyl-L-prolyl-L-prolin-t-butylamid, TDX258
und BMS188797.
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Topoisomerase-Hemmer
sind zum Beispiel Topotecan, Hycaptamin, Irinotecan, Rubitecan,
6-Ethoxypropionyl-3',4'-O-exo-benzylidenchartreusin, 9-Methoxy-N,N-dimethyl-5-nitropyrazolo[3,4,5-kl]acridin-2-(6H)propanamin, 1-Amino-9-ethyl-5-fluor-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl- 1H,12H-benzo[de]pyrano[3',4':b,7]indolizino[1,2b]chinolin-10,13(9H,15H)-dion,
Lurtotecan, 7-[2-(N-Isopropylamino)ethyl]-(20S)camptothecin, BNP1350, BNPI1100,
BN80915, BN80942, Etoposid-phosphat, Teniposid, Sobuzoxan, 2'-Dimethylamino-2'-desoxy-etoposid,
GL331, N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-9-hydroxy-5,6-dimethyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-1-carboxamid, Asulacrin, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N-methylamino]ethyl]-5-[4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl]-5,5a,6,8,8a,9-hexohydrofuro(3',4':6,7)naphtho(2,3-d)-1,3-dioxol-6-on,
2,3-(Methylendioxy)-5-methyl-7-hydroxy-8-methoxybenzo[c]phenanthridinium,
6,9-Bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion, 5-(3-Aminopropylamino)-7,10-dihydroxy-2-(2-hydroxyethylaminomethyl)-6H-pyrazolo[4,5,1-de]-acridin-6-on, N-[1-[2(Diethylamino)ethylamino]-7-methoxy-9-oxo-9H-thioxanthen-4-ylmethyl]formamid,
N-(2-(Dimethyl-amino)-ethyl)acridin-4-carboxamid, 6-[[2-(Dimethylamino)-ethyl]amino]-3-hydroxy-7H-indeno[2,1-c]chinolin-7-on und
Dimesna.
-
Zu
den „antiproliferativen Mitteln” zählen
Antisense-RNA- und -DNA-Oligonucleotide wie G3139, ODN698, RVASKRAS,
GEM231 und INX3001, sowie Antimetaboliten wie Enocitabin, Carmofur,
Tegafur, Pentostatin, Doxifluridin, Trimetrexat, Fludarabin, Capecitabin,
Galocitabin, Cytarabinocfosfat, Fosteabin-Natriumhydrat, Raltitrexed,
Paltitrexid, Emitefur, Tiazofurin, Decitabin, Nolatrexed, Pemetrexed,
Nelzarabin, 2'-Desoxy-2'-methylidencytidin, 2'-Fluormethylen-2'-desoxycytidin,
N-[5-(2,3-Dihydrobenzofuryl)sulfonyl]-N'-(3,4-dichlorphenyl)harnstoff,
N6-[4-Desoxy-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoyl]glycylamino]-L-glycero-B-L-manno-hepto-pyranosyl]adenin,
Aplidin, Ecteinascidin, Troxacitabine, 4-[2-Amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-3H-pyrimidino[5,4-b][1,4]thiazin-6-yl-(S)-ethyl]-2,5-thienoyl-L-glutaminsäure,
Aminopterin, 5-Flurouracil, Alanosin, 11-Acetyl-8-(carbamoyloxymethyl)-4-formyl-6-methoxy-14-oxa-1,11-diazatetracyclo-(7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-ylessigsäureester,
Swainsonin, Lometrexol, Dexrazoxan, Methioninase, 2'-cyan-2'-desoxy-N4-palmitoyl-1-B-D-Arabinofuranosylcytosin
und 3-Aminopyridin-2-carboxaldehydthiosemicarbazon. Die „antiproliferativen
Mittel” beinhalten auch andere monoklonale Antikörper
gegen Wachstumsfaktoren als bereits unter den „Angiogenese-Hemmern” angeführt
wurden, wie Trastuzumab, sowie Tumorsuppressorgene, wie p53, die über
rekombinanten virusvermittelten Gentransfer abgegeben werden können
(siehe z. B.
US-Patent Nr. 6,069,134 ).
-
Insbesondere
bevorzugt ist die Verwendung der erfindungsgemäßen
Verbindung zur Behandlung und Prophylaxe von Tumorerkrankungen.
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Der
Tumor ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe der Tumoren
des Plattenepithel, der Blasen, des Magens, der Nieren, von Kopf
und Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhals,
der Schilddrüse, des Darm, der Leber, des Gehirns, der
Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, des Magens, des
Kehlkopft und/oder der Lunge.
-
Der
Tumor ist weiterhin vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe
Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs,
Ovarialkarzinom, Glioblastome, Kolonkarzinom und Brustkarzinom.
-
Weiterhin
bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung eines Tumors des Blut-
und Immunsystems, vorzugsweise zur Behandlung eines Tumors ausgewählt
aus der Gruppe der akuten myelotischen Leukämie, der chronischen
myelotischen Leukämie, akuten lymphatischen Leukämie
und/oder chronischen lymphatischen Leukämie.
-
Unter
einem anderen Aspekt umfasst die Erfindung ein zur Behandlung eines
Patienten, der ein Neoplasma, wie einen Krebs, hat, durch Verabreichung
einer Verbindung der Formel (I) in Kombination mit einem antiproliferativen
Mittel. Geeignete antiproliferative Mittel umfassen die in Tabelle
1 bereitgestellten.
-
Vor-
und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben.
In den nachfolgenden Beispielen bedeutet „übliche
Aufarbeitung”: Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu,
stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts
auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetet oder
Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über
Natriumsulfat, dampft ein und reinigt duch Chromatographie an Kieselgel
und/oder durch Kristallisation. Rt-Werte werden per HPLC mit erwähnten
Laufmitteln bestimmt.
Massenspektrometrie
(MS): | EI
(Electronenstoß-Ionisation) M+ |
| FAB
(Fast Atom Bombardment)(M+H)+ |
| ESI
(Electrospray Ionization)(M+H)+ |
APCI-MS (atmospheric Pressure chemical ionization – mass
spectrometry) (M+H)
+
-
Methode LC/MS:
-
- Solvent A: Wasser + 0,1% HCOOH
- Solvent B: Acetonitril + 0,1% HCOOH
- Flow: 2,4 ml/min
- Gradient: 0,0 min 4% B
2,6 min 100%B
- Säule: Chromolith® Speed
ROD RP-18e 50-4, 6 mm
-
Methode HPLC:
-
- Solvent A: Wasser + 0,1% HCOOH
- Solvent B: Acetonitril + 0,08% HCOOH
- Flow: 1,5 ml/min
- Gradient: 0,0–0,5 min 100% A
0,5–3,5
min auf 100% B
3,5–4,5 min 100% B
4,5–4,6
min auf 100% A
4,6–5,0 min 1000% A
- Säule: Si-ROD® UM9423/100,
3 mm
-
Beispiel 1
-
Synthese
von N-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-2-[10-(4-methyl-piperazin-1-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-acetamid
(”A1”) erfolgt analog nachstehendem Schema
- a. 0,48 g (1.5 mmol) 1 und 0.70 g (1.5 mmol)
PyBroP werden in 20 ml DMF gelöst und 5 min gerührt.
Danach gibt man 1.67 ml (1.5 mmol) Methylpiperazin hinzu und rührt
bei Raumtemperatur (RT) 2 Stunden. Das Lösungsmittel wird
am Rotationsverdampfer entfernt, mit Wasser verdünnt (100
ml) und 2x mit EE extrahiert. Die organische Phase wird über
Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und zur Trockne eingedampft.
Nach Aufreinigung mittels präparativer HPLC erhält
man 0,29 g (48.3%) 2 als farbloses amorphes Produkt.
- b. 0.26 g (0.65 mmol) 2 werden in 5 ml THF, 2 ml Methanol und
0,3 ml Essigsäure (100%) gelöst, mit 0,3 g Pd/C
5% versetzt und 32 h bei RT hydriert. Danach wird der Katalysator
abfiltriert und der Lösungsmittel i. Vak eingedampft. Der
Rückstand wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt.
Man erhält 76 mg (37.7%) Edukt 3 als amorphes Produkt.
- c. 0.79 g (5 mmol) 5-Chloro-2-methoxy-phenylamin werden in 50
ml DCM gelöst. 0,7 ml (5 mmol) Triethylamin werden hinzugegeben.
Unter Eiskühlung tropft man nun 0,42 ml (5 mmol) Bromessigsäurechlorid
hinzu. Danach wird 2 h bei RT gerührt. Die Mischung wird
mit Wasser gewaschen. Dann wird die organische Phase über
Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Lösungsmittel
i. Vak. eingedampft. Das Edukt (4, 1,2 g, 86%) wird ohne Reinigung
weiter umgesetzt.
- d. 72 mg (0,23 mmol) 3, 65 mg (0,23 mmol) 4 und 76 mg (0,23
mmol) Cäsiumcarbonat werden in 5 ml DMF 18 Stunden gerührt.
Dann wird der Ansatz mit Wasser versetzt und mit Eisessig extrahiert.
Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet,
abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Man erhält
54 mg (46%) der Substanz ”A1” als amorphes Produkt.
-
- 1H-NMR (DMSO-d6): d [ppm] für ”A1”
- 2,86 (s, 3H), 3,14-3,57 (m, 9H), 3,68 (m, 1H), 3,90 (m, 5H),
4,46-4,85 (m, 4H), 7,15 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,83-8,03
(m, 2H), 8,10 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 10,20 (s, 1H)*
-
Die
nachfolgenden Verbindungen werden unter Verwendung der ensprechenden
Vorstufen (3 und 4) analog zu Beispiel 1 hergestellt: (2-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin-10-yl)-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanon
(”A2”)
N-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-2-[10-(4-ethyl-piperazin-1-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-acetamid
(”A23”)
1H-NMR (DMSO-d6): d [ppm] für ”A23”
1,25
(m, 3H), 2,97-4,05 (3m, 17H), 4,43-4,88 (m, 4H), 7,12 (d, 1H), 7,21
(dd, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,80-8,10 (3m, 3H), 8,13 (d, 1H), 10,20
(s, 1H)* Verbindung
N-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-2-[10-(4-ethyl-piperazin-1-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-berizo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-acetamid
(”A24”)
1H-NMR (DMSO-d6): d [ppm] für ”A24”
2,11-3,92
(9m, 22H), 4,36 (t, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,63 (m, 2H),
7,77 (dt, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 9,73 (s, 1H) 4-{2-[(5-Chloro-2-methoxy-phenylcarbamoyl)-methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin-10-carbonyl}-piperazine-1-carboxylic
acid benzyl ester (”25”)
1H-NMR (DMSO-d6): d [ppm] für ”A25”
3.11
(m, 3H), 3.37 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,80-3,99 (m,
7H), 4.55 dd, 2H), 4,70 (dd, 2H), 5,07 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15
dd, 1H), 7,30 (m, 5H), 7,78 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,98 (m, 1H),
8,09 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,33 (m, 1H), 10,12 (s, 1H)* 2-[10-(4-Benzyl-[1,4]diazepan-1-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-N-(5-chloro-2-methoxy-phenyl)-acetamid
(”26”)
Verbindung
N-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-2-[10-(piperazin-1-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-acetamid
(”A27”)
N-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-2-[10-(4-cyclopentyl-piperazin-1-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-acetamid
(”A28”)
1H-NMR (DMSO-d6): d [ppm] für ”A28”
1,43-2,11
(4m, 12H), 2,72-3,96 (6m, 12H), 4,43-4,85 (m, 4H), 7.08 (d, 1H),
7,17 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 8,00 (m,
1H), 8,10 (d, 1H), 9,75 (s, 1H)* N-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-2-[10-(4-propyl-piperazin-1-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-acetamid
(”A29”)
1H-NMR (DMSO-d6): d [ppm] für ”A29”
0,87
(m, 3H), 1,65 (m, 2H), 2,93-3,97 (5m, 17H), 4,47-4,82 (m, 4H), 7.08
(d, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,93 (m, 1H),
8,04 (m, 1H), 8,13 (d, 1H), 9,78 (s, 1H)* 2-[10-(4-Benzyl-piperazin-1-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-N-(5-chloro-2-methoxy-phenyl)-acetamid
(”A30”)
{2-[(5-Chloro-benzofuran-7-ylamino)-methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin-10-yl}-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-methanon
(”A57”)
4-Chloro-2-({10-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-carbonyl]-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-ylmethyl}-amino)-benzonitril
(”A58”)
4-Chloro-2-({10-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-carbonyl]-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-ylmethyl}-amino)-benzoic
acid methyl ester (”A59
N-(5-Chloro-2-isopropoxy-phenyl)-2-{10-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-carbonyl]-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl}-acetamid
(”A60”)
N-[5-Chloro-2-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-2-{10-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-carbonyl]-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl}-acetamid
(”A61”)
N-(5-Fluoro-2-methoxy-phenyl)-2-{10-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-carbonyl]-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl}-acetamid
(”A62”)
4-Chloro-2-(2-{10-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-carbonyl]-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl}-acetylamino)-benzol
säure (”A63”)
N-[3-Chloro-4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-2-{10-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-carbonyl]-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl}-acetamid
(”A64)
N-[3-Chloro-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-2-{10-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-carbonyl]-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl}-acetamid
(”A65”)
N-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-2-{10-[4-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-piperazin-1-carbonyl]-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl}-acetamid
(”A66”)
N-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-2-{10-[4-(2-dimethylamino-ethyl)-piperazin-1-carbonyl]-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl}-acetamid
(A”67”)
N-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-2-{10-[4-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-piperazin-1-carbonyl]-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl}-acetamid
(A”68”)
N-(5-Bromo-2-methoxy-phenyl)-2-{10-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-carbonyl]-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl}-acetamid
(”A69”)
1-(6-Chloro-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-2-{10-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-carbonyl]-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl}-ethanon
(”A70”)
N-(5-Chloro-2,4-dimethoxy-phenyl)-2-{10-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-carbonyl]-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl}-acetamid
(”A71”)
N-(3-Chloro-4-methoxy-phenyl)-2-{10-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-carbonyl]-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl}-acetamid
(”A72”)
N-(3-Chloro-4-methyl-phenyl)-2-{10-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-carbonyl]-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl}-acetamid
(”A73”)
N-(3-Chloro-4-fluoro-phenyl)-2-{10-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-carbonyl]-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl}-acetamid
(”A74”)
N-(2,5-Dichloro-phenyl)-2-{10-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-carbonyl]-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl}-acetamid
(”A75”)
N-(3,4-Dichloro-phenyl)-2-{10-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-carbonyl]-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl}-acetamid
(”A76”)
N-(3-Chloro-2-fluoro-phenyl)-2-{10-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazine-1-carbonyl]-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl}-acetamid
(”A77”)
N-(5-Chloro-2-fluoro-phenyl)-2-{10-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazine-1-carbonyl]-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl}-acetamid
(”A78”)
N-(5-Chloro-benzooxazol-7-yl)-2-{10-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-carbonyl]-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl}-acetamid
(”A79”)
N-(3,5-Dichloro-2-methoxy-phenyl)-2-{10-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-carbonyl]-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl}-acetamid
(”A80”)
N-(5-Chloro-2-oxo-2,3-dihydro-benzooxazol-7-yl)-2-{10-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-carbonyl]-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl}-acetamid
(”A81”)
N-(6-Chloro-3H-benzotriazol-4-yl)-2-{10-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazine-1-carbonyl]-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl}-acetamid
(”A82”)
-
Beispiel 2
-
Synthese
von N-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-2-[10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-acetamid
(”A7”) erfolgt analog nachstehendem Schema
1H-NMR
(DMSO-d6): d [ppm] für ”A7”
3.07
(m, 4H), 3.43-3.59 (m, 4H), 3.77 (dt, 2H), 3,82-3,95 (m, 5H), 4.50-4,64
(m, 3H), 4.78 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,81 (m, 1H),
7,91 (d, 1H), 7,99 (m, 1H), 8,16 (m, 2H), 10,08 (s, 1H)*
-
Die
nachfolgenden Verbindungen werden unter Verwendung der ensprechenden
Vorstufe (8) analog zu Beispiel 2 hergestellt: (2-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin-10-yl)-morpholin-4-yl-methanon
(”A8)
1H-NMR (DMSO-d6): d [ppm] für ”A8”)
2.89-3,05
(m, 3H), 3,38-3,53 (m, 3H), 3,60 (m, 1H), 3,73-3,93 (m, 5H), 4,28
(m, 1H), 4,58 (dd, 2H), 4,72 (d, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,62 (m, 2H),
7,73 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,91 (dt, 1H), 8,10 (d, 1H)* N-(3-Chloro-phenyl)-2-[10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-acetamid (”A9”)
N-(2-Methoxy-phenyl)-2-[10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-acetamid (”A10”)
N-(5-Chloro-2-methyl-phenyl)-2-[10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-acetamid
(”A11”)
1H-NMR (DMSO-d6): d [ppm] für ”A11”)
2,24
(s, 3H), 3.08 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.70-3,97 (m, 8H), 4,55 (dd,
2H), 4.72 (dd, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,76
(t, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,94 (t, 1H), 8,13 (d, 2H), 9,05 (s, 1H)* N-(2-Methoxy-5-methyl-phenyl)-2-[10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-acetamid
(”A12”)
N-(5-Bromo-2-methoxy-phenyl)-2-[10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-acetamid
(”A13)
1H-NMR (DMSO-d6): d [ppm] für ”A13”)
3.07
(m, 4H), 3.43-3.58 (m, 4H), 3.76 (m, 2H), 3,81-3,99 (m, 5H), 4.47-4,79
(m, 4H), 7,06 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,86 (d, 1H),
7,94 (m, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,23 (m, 1H), 10,08 (s, 1H)* N-(4-Methoxy-biphenyl-3-yl)-2-[10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-acetamid
(”A14”)
1H-NMR (DMSO-d6): d [ppm] für ”A14”)
3.09
(m, 4H), 3.46-3.62 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3,79-4,00 (m, 7H), 4.58
dd, 2H), 4,73 (dd, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,44 (m, 3H),
7,58 (m, 2H), 7,76 (m, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,94 (m, 1H), 8,14 (d,
1H), 8,33 (m, 1H), 10,11 (s, 1H)* N-(5-Chloro-2-ethoxy-phenyl)-2-[10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-acetamid
(”A41”)
N-(5-Bromo-benzofuran-7-yl)-2-[10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-acetamid
(”A43”)
2-[10-(Morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-N-(2-trifluoromethoxy-5-trifluoromethyl-phenyl)-acetamid
(”A44”)
N-Benzofuran-7-yl-2-[10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-acetamid (”A45
N-(2,3-Dihydro-benzofuran-7-yl)-2-[10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-acetamid
(”A46”)
N-(4-Chloro-pyridin-2-yl)-2-[10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-acetamid
(”A47
N-(5-Chloro-benzofuran-7-yl)-2-[10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-acetamid
(”A48”)
N-(5-Chloro-2-isopropoxy-phenyl)-2-[10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-acetamid
(”A49”)
N-(5-Chloro-pyridin-3-yl)-2-[10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-acetamid
(”A50”)
N-(5-Chloro-2-methoxy-pyridin-3-yl)-2-[10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-acetamid
(”A51”)
N-(5-Chloro-2-ethoxy-pyridin-3-yl)-2-[10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-acetamid
(”A52”)
N-(4-Chloro-2-hydroxy-phenyl)-2-[10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-acetamid
(”A53”)
N-[5-Chloro-2-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-2-[10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-acetamid
(”A54”)
-
Die
nachfolgenden Verbindungen werden unter Verwendung der ensprechenden
Vorstufen (7 und 8) analog zu Beispiel 2 hergestellt: N-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-2-[7-chloro-10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-acetamid
(”A15”)
1H-NMR (DMSO-d6): d [ppm] für ”A15”
3,09
(m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,84-3,97 (m, 9H), 4,51-4,85
(m, 4H), 7,14 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H),
8,13 (m, 2H), 10,08 (s, 1H)* N-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-2-[6-chloro-10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-acetamid
(”A16”)
1H-NMR (DMSO-d6): d [ppm] für ”A16”
3,05
(m, 2H), 3,41-3,57 (m, 4H), 3,74 (m, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,84-3,97
(m, 6H), 4,48-4,82 (m, 4H), 7,10 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,61 (t,
1H), 7,73 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 10,11 (s, 1H)* N-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-2-[7-ethyl-10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-acetamid
(”A17”)
1H-NMR (DMSO-d6): d [ppm] für ”A17”
1,30
(t, 3H), 2,91 (dd, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,46-3,96 (5m, 13H), 4,49-4,79
(m, 4H), 7,10 (d, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,86 (d, 1H),
8.01 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 10,05 (s, 1H)* 3-{2-[10-(Morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-2-oxo-ethylamino}-benzonitril (”A21”)
1H-NMR (DMSO-d6): d [ppm] für ”A21”
3,04
(m, 4H), 3,19 (m, 2H), 3,36-3,55 (m, 4H), 3,68-3,93 (m, 12H), 6,86
(d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,92 (d, 1H),
8,28 (d, 1H), 9,70 (s, 1H) 2-[6-Bromo-10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-N-(5-chloro-2-methoxy-phenyl)-acetamid
(”A40”)
2-[7-Bromo-10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-N-(5-chloro-2-methoxy-phenyl)-acetamid
(”A42”)
1-(6-Chloro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-[10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-ethanon
(”A83”)
1-(3,4-Dihydro-2H-quinolin-1-yl)-2-[10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-ethanon
(”A84”)
1-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-2-[10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-ethanon
(”A85”)
N-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-N-methyl-2-[10-(morpholine-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-acetamid
(”A86”)
N-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-N-methyl-2-[10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-acetamid
(”A87”)
-
Beispiel 3
-
Synthese
von 3-(2,4-Dichloro-phenyl)-1-[10-(4-methyl-piperazin-1-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-propan-1-on
(”A31”)
-
0,17
g (0.5 mmol) 3 (Synthese wird in Beispiel 1 beschrieben), 0.11 g
(0.5 mmol) 2,4-Dichlorphenyl-propionsäure, 96 mg (0.5 mmol)
N-(Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimidhydrochlorid, 68 mg (0.5 mmol)
HOBt und 0.07 ml (0.5 mmol) Triethylamin werden in 5 ml DMF gelöst
und 20 h bei RT gerührt. Dann wird das Lösungsmittel
am Rotationsverdampfer verdampft. Der Rückstand wird in
wässriger Na2CO3-Lösung und
EE aufgenommen und ausgeschüttelt. Die organische Phase
wird abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert
und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in in HCl
gelöst und gefriergetrocknet. Man erhält 0,18
g (66%) 6 als farbloses amorphes Produkt.
-
Die
nachfolgenden Verbindungen werden unter Verwendung der ensprechenden
Vorstufe (9) analog zu Beispiel 3 hergestellt: 1-[10-(4-Methyl-piperazin-1-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-2-phenylamino-ethanon
(”A3”)
2-(2-Chloro-5-methoxy-phenylamino)-1-[10-(4-methyl-piperazin-1-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-ethanon
(”A4”)
4-{2-[10-(4-Methyl-piperazin-1-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-2-oxo-ethylamino}-benzonitril
(”A5”)
3-{2-[10-(4-Methyl-piperazin-1-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-2-oxo-ethylamino}-benzonitril
(”A6”)
3-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-1-[10-(4-methyl-piperazin-1-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-propan-1-on
(”A32”)
3-(4-Chloro-2-fluoro-phenyl)-1-[10-(4-methyl-piperazin-1-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-propan-1-on
(”A33”)
1H-NMR (DMSO-d6): d [ppm] für ”A33”
2,74-2,95
(m, 8H), 3,05 (m, 1H), 315-3,52 (m, 6H), 3,66 (m, 1H), 3,90 (m,
1H), 4,06 (m, 1H), 4,67-5,02 (m, 3H), 7,16 (m, 1H), 7,25 (m, 1H),
7,35 (m, 1H) 7,90 (t, 1H), 7,99-8,15 (m, 2H), 8,24 (d, 1H)*
-
Beispiel 4
-
Synthese
von 3-(2,4-Dichloro-phenyl)-1-[10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-propan-1-on
(”A35”)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6): d [ppm] für ”A35”
- 2,85 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,16 (m, 3H), 3,41-3,60 (m, 3H)
3,69-4,09 (m, 6H), 4,69-4,95 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,44 (m, 1H),
7,53 (m, 1H) 7,97 (t, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,15 (t, 1H), 8,28 (d,
1H)*
-
Die
nachfolgenden Verbindungen werden unter Verwendung der ensprechenden
Vorstufe (10) analog zu Beispiel 4 hergestellt: 3-(4-Chloro-2-fluoro-phenyl)-1-[10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-propan-1-on
(”A34”)
1-[10-(Morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-2-phenylamino-ethanon
(”A18”)
4-{2-[10-(Morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-2-oxo-ethylamino}-benzonitril (”A19”)
3-{2-[10-(Morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-2-oxo-ethylamino}-benzonitril (”A20”)
3-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-1-[10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-propan-1-on
(”A22”)
3-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-1-[10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-propan-1-on
(”A36”)
1H-NMR (DMSO-d6): d [ppm] für ”A36”
2,69-2,85
(m, 5H), 3,12 (m, 2H), 3,30-3,58 (m, 5H), 3,59-3,77 (m, 6H), 3,77-4,04
(m, 4H), 4,64-4,88 (m, 2H), 6,63-6,90 (m, 3H), 7,93 (t, 1H), 8,02
(d, 1H), 8,12 (t, 1H), 8,23 (d, 1H)* 3-(3-Chloro-phenyl)-1-[10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-propan-1-on
(”A37”)
1H-NMR (DMSO-d6): d [ppm] für ”A37”
2,83-2,98
(m, 5H), 3,11-3,24 (m, 3H), 3,41-3,60 (m, 2H), 3,72-4,10 (m, 6H),
4,71-4,98 (m, 2H), 7,20-7,38 (m, 4H), 7,96 (t, 1H), 8,08 (d, 1H),
8,16 (t, 1H), 8,31 (d, 1H)* 3-(3,4-Dichloro-phenyl)-1-[10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-propan-1-on
(”A38”)
1-[10-(Morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-3-phenyl-propan-1-on
(”A39”)
1H-NMR (DMSO-d6): d [ppm] für ”A39”
2,76-2,93
(m, 5H), 3,04-3,20 (m, 2H), 3,35-3,58 (m, 3H), 3,63-4,04 (m, 6H),
4,64-4,90 (m, 2H), 7,12-7,30 (m, 5H), 7,93 (t, 1H), 8,03 (d, 1H),
8,12 (t, 1H), 8,30 (d, 1H)* N-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-2-[10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-2-oxo-acetamid
(”A55”)
-
Die
nachfolgende Verbindung wird unter Verwendung der ensprechenden
Vorstufen (9 und 10) analog zu Beispiel 4 hergestellt: N-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-2-{10-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-carbonyl]-3,4-dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl}-2-oxo-acetamid
(”A56”)
-
Pharmakologische Daten
-
Autotaxin-Inhibierung (Enzym Test) Tabelle 1
Verbindung
Nr. | IC50 |
”A1” | A |
”A7” | A |
”A13” | A |
”A23” | A |
”A24” | A |
”A29” | A |
”A66” | A |
”A67” | A |
”A68” | A |
”A69” | A |
”A12” | B |
”A14” | B |
”A15” | B |
”A16” | B |
”A17” | B |
”A25” | B |
”A26” | B |
”A21” | B |
”A27” | B |
”A28” | B |
”A30” | B |
”A40” | B |
”A42” | B |
”A43” | B |
”A48” | B |
”A59” | B |
”A53” | B |
”A54” | B |
”A61” | B |
”A75” | B |
”A78” | B |
”A80” | B |
”A87 | B |
”A9” | C |
”A10” | C |
”A11” | C |
”A33” | C |
”A31” | C |
”A41” | C |
”A45” | C |
”A52” | C |
”A58” | C |
”A60” | C |
”A64” | C |
”A65” | C |
”A71” | C |
”A73” | C |
”A74” | C |
”A76” | C |
”A79” | C |
- IC50: < 100
nM = A
100 nM – 1 μM = B
> 1 μM = C
-
Beispiel A: Autotaxin Test (Enzym Test)
-
Testbeschreibung
-
Die
Autotaxin Aktivität wird indirekt mit dem Amplex Red Reagenz
gemessen. Hierbei wird Amplex Red als fluorgenischem Indikatior
für das entstandene H2O2 gemessen. Im Detail setzt Autotaxin das
Substrat Lysophosphatidylcholin (LPC) zu Phosphocholin und Lysophosphatidylsäure
(LPS) um. Nach dieser Umsetzung wird das Phosphocholin mit alkalischer
Phosphatase zu inorganischem Phosphat und Cholin ungesetzt. Im nächsten
Schritt wird Cholin durch Choline-Oxidase zu Betain oxidiert, wobei
H2O2 entsteht. H2O2 reagiert in Gegenwart
von Peroxidase (Horseradish peroxidase) mit dem Amplex Red Reagenz
in eine 1:1 Stöchiometrie und bildet das hochfluoreszente
Resorufin. Die Fluoreszenz wird in einem reaktionsabhängigen
kinetischen Modus gemessen, damit dass fluoreszente Signale möglicher
anderer fluoreszenter Stoffe, die nicht an der Reaktion beteiligt
sind, herauskorrigiert werden kann.
-
Testausführung
-
1,5 μl
einer Standardlösung oder der Testsubstanzen (Substanzen
mit dem Namen A(n)) in individuellen Konzentrationen gelöst
in 20 mM Hepes pH 7.2 mit maximal 7.7% DMSO werden zusammen mit
10 μl (16 ng) hochgereinigten recombinanten Autotaxin in
einer schwarzen mit 384 Vertiefungen versehenen Mikrotiterplatte
für 30 min bei 22°C vorinkubiert. Danach wird
die Reaktion durch Zugabe von 5 μl L-α-Lysophosphatidylcholin
(LPC) gestartet, wobei die Endkonzentration von LPC 75 μM
beträgt. Die Mischung wird 90 min. bei 37°C inkubiert.
Nach der Inkubation wird Amplex Red Reagenz, Peroxidase (Horseradish peroxidase)
und Cholin-Oxidase hinzugefügt und sofort die Fluoreszenz
bei 612 nm bei einer Anregung von 485 nm in einem „Tecan
Ultra multimode” Lesegerät gemessen. Die Aktivität
von Autotaxin wird indirekt über den Nachweis des anfallenden
H
2O
2 errechnet. Material:
Microtiterplatte: | PS-Microplate, 384 Vertiefungen,
kleines Volumen, schwarz Corning, Cat#3677 |
Protein: | Recombinantes Autotaxin
(Baculovirale Hi5 Expression) |
Substrat: | L-α-Lysophosphatidylcholin
(Hühnerei)); Avanti Polar Lipids # 830071P |
Standard: | C14 LPA, Avanti Polar
Lipids, Cat#857120P |
Nachweis Reagenz: | Amplex Red Reagenz; Invitrogen
# A12222; gelöst in 1.923 ml of DMSO Peroxidase Type VI-A
(horseradish) von Sigma # P6782; gelöst in 7,45 ml Test
Puffer, Choline-Oxidase; Sigma # C5896; gelöst in 2,47
ml Test Puffer |
Nachweis Reagenz Mix: | 1:100 Verdünnung
von Amplex Red Regenzt in Test Puffer |
Test Puffer: | 200 mM Tris-HCl, Merck,
Cat#1.08219, pH 7.9, 0.1% BSA, lipidfrei, Roche Cat#775835 |
-
Die
nachfolgenden Beispiele betreffen Arzneimittel:
-
Beispiel B: Injektionsgläser
-
Eine
Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g
Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser
mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert,
in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen
Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas
enthält 5 mg Wirkstoff.
-
Beispiel C: Suppositorien
-
Man
schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit
100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen
und lässt erkalten. Jedes Suppositorium enthält
20 mg Wirkstoff.
-
Beispiel D: Lösung
-
Man
bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel
I, 9,38 g NaH2PO4·2H2O, 28,48 g Na2HPO4·12H2O
und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser.
Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert
durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen
verwendet werden.
-
Beispiel E: Salbe
-
Man
mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline
unter aseptischen Bedingungen.
-
Beispiel F: Tabletten
-
Ein
Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke,
0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher
Weise zu Tabletten verpresst, derart, dass jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
-
Beispiel G: Dragees
-
Analog
Beispiel E werden Tabletten gepresst, die anschließend
in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose,
Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen
werden.
-
Beispiel H: Kapseln
-
2
kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln
gefüllt, so dass jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
-
Beispiel I: Ampullen
-
Eine
Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach
destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt,
unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen.
Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.
-
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
-
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-
Zitierte Patentliteratur
-
- - EP 0997462 [0015]
- - WO 00/61186 [0096]
- - WO 00/50032 [0101]
- - US 6069134 [0104]
-
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