KR102587919B1 - 신규한 헤테로사이클릭 화합물 및 이를 포함하는 오토탁신 저해용 약학 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한 헤테로사이클릭 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 이를 유효성분으로 포함하는 오토탁신 활성과 관련된 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 헤테로사이클릭 화합물은 오토탁신에 대하여 우수한 억제 활성을 나타내어, 오토탁신의 저해와 관련된 질환인 섬유화 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환, 호흡기 질환, 심혈관 질환, 대사성 질환, 암 및 암전이, 안구 질환, 담즙울체성 형태 및 다른 형태의 만성소양증, 및 급성 또는 만성 장기이식 거부반응의 치료 및 예방에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 헤테로사이클릭 화합물은 오토탁신에 대하여 우수한 억제 활성을 나타내어, 오토탁신의 저해와 관련된 질환인 섬유화 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환, 호흡기 질환, 심혈관 질환, 대사성 질환, 암 및 암전이, 안구 질환, 담즙울체성 형태 및 다른 형태의 만성소양증, 및 급성 또는 만성 장기이식 거부반응의 치료 및 예방에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 헤테로사이클릭 화합물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 신규한 헤테로사이클릭 화합물 및 이를 포함하는 오토탁신 저해용 약학 조성물에 관한 것이다.
오토탁신(Autotaxin, ATX)은 지질 신호화 분자인 리소포스파티드산(lysophosphatidic acid, LPA)의 생성에 중요한 분비 효소로서, 엑토뉴클레오티드 피로포스파타제/포스포다이에스터라제 2(ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2, ENPP2)로도 지칭된다. 오토탁신은 리소포스파티딜콜린(lysophosphatidylcholine, LPC)을 LPA로 전환시키는 리소포스포리파제 D(lysophospholipase D) 활성을 나타낸다. 따라서, 혈장 및 복수에서의 LPA 수준은 ATX 활성과 연관되어 있다.
혈장 LPA는 다양한 세포 유형의 이동, 증식, 및 생존에 영향을 미치는 생리활성 지질이다. 또한, ATX-LPA 신호화 과정은 신경계 작용, 혈관 발달, 심혈관 생리, 조직재생, 면역계 작용, 만성 염증, 종양 전이 및 진행, 장기 섬유증 및 비만 및/또는 다른 대사성 질병(예를 들어, 진성 당뇨병)을 포함하는 다양한 질환의 생리학적 및 병태생리학적 작용에 수반된다.
따라서, ATX 활성의 증가 및 LPA 수준의 증가, 변화된 LPA 수용체 발현 및 LPA에 대한 변화된 반응은 ATX/LPA 신호화 과정과 관련된 다양한 병태생리학적 질환의 개시, 진행 및/또는 결과와 연관될 수 있다. 특히, 암, 림프구 귀소, 만성 염증, 신경병성 통증, 섬유성 질환(예컨대, 특발성 폐섬유화증, IPF), 및 혈전증과 관련되는 것으로 알려져 있다. 이에 따라, 이러한 질환을 치료하기 위하여는 LPA 및/또는 이를 유도하는 오토탁신(ATX)의 수준을 낮추는 것이 필요하다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 오토탁신에 대하여 우수한 억제 활성을 나타내는 신규한 구조의 오토탁신 저해 화합물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 해결 과제는 상기 신규한 구조의 오토탁신 저해 화합물을 포함하는 오토탁신 저해용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 해결 과제는 상기 신규한 구조의 오토탁신 저해 화합물을 이용한, 오토탁신 저해 및 이에 따른 질환의 치료 및 예방 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 해결 과제는 상기 신규한 구조의 오토탁신 저해 화합물의 오토탁신 저해 및 이에 따른 질환 치료 용도를 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 이상에서 언급한 해결 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명의 일 측면에 따라, 하기 화학식 1로 표시되는 헤테로사이클릭 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
<화학식 1>
상기 식에서,
X는 아릴; 아릴 고리와 비방향족 사이클로알킬 고리가 융합된 2개환의 융합고리; 아릴 고리와 1개 내지 3개의 O를 갖는 비방향족 헤테로사이클 고리가 융합된 2개환의 융합고리; 1개 내지 3개의 N을 갖는 헤테로아릴 고리와 비방향족 사이클로알킬 고리가 융합된 2개환의 융합고리이고, 상기 X는 단수 또는 복수의 독립적인 Rx로 치환되거나 치환되지 않고,
상기 Rx는 C1-4 알콕시 또는 할로겐이고,
p는 0 내지 2의 정수이고,
RN은 수소 또는 C1-4 알킬이고,
A는 N 및 O로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원환 또는 6원환의 헤테로아릴이고, 상기 A는 Ra로 치환되거나 치환되지 않고,
상기 Ra는 C1-4 알킬이고,
L은 -(CH2)1-5CO-; -(CHCH)1-2CO-; 또는 N 및 O로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원환의 방향족 또는 비방향족의 헤테로사이클이고,
상기 Y 고리는 Ry로 치환되거나 치환되지 않고,
상기 Ry는 C1-4 알킬 또는 할로겐이고,
m은 0 또는 1이고,
B는 시아노; OH; COOH, CH2COOH; 설포닐, 설포네이트(-O-SO2-); 또는 N 및 O로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원환 또는 6원환의 방향족 또는 비방향족의 헤테로사이클이고, 상기 B는 Rb 또는 옥소(O)로 치환되거나 치환되지 않고,
상기 Rb는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아미노, 또는 C1-4 알킬피발레이트이다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 상기 헤테로사이클릭 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 오토탁신 활성과 관련된 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 상기 헤테로사이클릭 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이용한, 오토탁신 저해 및 이에 따른 질환의 치료 또는 예방 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 상기 헤테로사이클릭 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 오토탁신 저해 및 이에 따른 질환의 치료 또는 예방 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 상기 헤테로사이클릭 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 신규한 구조의 헤테로사이클릭 화합물은 오토탁신에 대하여 우수한 억제 활성을 나타낸다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 신규한 구조의 헤테로사이클릭 화합물은 오토탁신의 저해와 관련된 질환인 섬유화 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환, 호흡기 질환, 심혈관 질환, 대사성 질환, 암 및 암전이, 안구 질환, 담즙울체성 형태 및 다른 형태의 만성소양증, 및 급성 또는 만성 장기이식 거부반응의 치료 및 예방에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 효과는 상기한 효과로 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 설명 또는 특허청구범위에 기재된 발명의 구성으로부터 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에서, 오토탁신(Autotaxin, ATX)은 리소포스파티드산(lysophosphatidic acid, LPA)의 생성에 중요한 역할을 하는 분비 효소로서, 엑토뉴클레오티드 피로포스파타제/포스포다이에스터라제 2(ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2, ENPP2)로도 지칭된다. 오토탁신은 리소포스파티딜콜린(lysophosphatidylcholine, LPC)을 LPA로 전환시키는 리소포스포리파제 D(lysophospholipase D) 활성을 나타낸다. 따라서, 혈장 및 복수에서의 LPA 수준은 ATX 활성과 연관되어 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 헤테로사이클릭 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
<화학식 1>
상기 식에서,
X는 아릴; 아릴 고리와 비방향족 사이클로알킬 고리가 융합된 2개환의 융합고리; 아릴 고리와 1개 내지 3개의 O를 갖는 비방향족 헤테로사이클 고리가 융합된 2개환의 융합고리; 1개 내지 3개의 N을 갖는 헤테로아릴 고리와 비방향족 사이클로알킬 고리가 융합된 2개환의 융합고리이고, 상기 X는 단수 또는 복수의 독립적인 Rx로 치환되거나 치환되지 않고,
상기 Rx는 C1-4 알콕시 또는 할로겐이고,
p는 0 내지 2의 정수이고,
RN은 수소 또는 C1-4 알킬이고,
A는 N 및 O로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원환 또는 6원환의 헤테로아릴이고, 상기 A는 Ra로 치환되거나 치환되지 않고,
상기 Ra는 C1-4 알킬이고,
L은 -(CH2)1-5CO-; -(CHCH)1-2CO-; 또는 N 및 O로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원환의 방향족 또는 비방향족의 헤테로사이클이고,
상기 Y 고리는 Ry로 치환되거나 치환되지 않고,
상기 Ry는 C1-4 알킬 또는 할로겐이고,
m은 0 또는 1이고,
B는 시아노; OH; COOH, CH2COOH; 설포닐, 설포네이트(-O-SO2-); 또는 N 및 O로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원환 또는 6원환의 방향족 또는 비방향족의 헤테로사이클이고, 상기 B는 Rb 또는 옥소(O)로 치환되거나 치환되지 않고,
상기 Rb는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아미노, 또는 C1-4 알킬피발레이트이다.
일 구현예에서, 상기 X는 페닐, 디하이드로인데닐, 벤조디옥솔릴, 디하이드로-사이클로펜타피라지닐, 및 디하이드로-사이클로펜타피리디닐로 구성된 군으로부터 선택된 하나일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 Rx는 메톡시, F, Cl, 및 Br로 구성된 군으로부터 선택된 하나일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 RN은 수소 또는 메틸일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 A는 피리딘, 피리미딘, 피라진, 및 옥사디아졸로 구성된 군으로부터 선택된 하나일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 Ra는 메틸일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 L은 -(CH2)2CO-, -(CH2)3CO-, -(CH)2CO-, 디하이드로이소옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 및 옥사디아졸릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 Ry는 메틸 또는 F일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 B는 OH, 시아노, 카르복실, 카르복시메틸, 설포닐, 설포네이트, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사디아졸론, 및 모폴리노로 구성된 군으로부터 선택된 하나일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 Rb는 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 아미노, 및 메틸피발레이트로 구성된 군으로부터 선택된 하나일 수 있다.
본 발명에 따른 헤테로사이클릭 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다:
[1] 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[2] (4-(1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트,
[3] 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[4] (4-(1-(5-(2-((6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-6-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트,
[5] (4-(1-(5-(2-((벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트,
[6] 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)피리미딘-2-아민,
[7] N-(5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피라진-6-아민,
[8] N-(5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-6-아민,
[9] (E)-1-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-3-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)프로프-2-엔-1-온,
[10] 1-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-3-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)프로판-1-온,
[11] 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(3,5-디클로로펜에틸)피리미딘-2-아민,
[12] (4-(1-(5-(2-((5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트,
[13] 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[14] 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피라진-2-아민,
[15] 메틸 1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-카르복실레이트,
[16] 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4-메틸피리미딘-2-아민,
[17] 5-(3-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[18] 5-(3-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)이소옥사졸-5-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[19] 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[20] (E)-1-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-3-(2-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)프로프-2-엔-1-온,
[21] 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(3,5-디플루오로벤질)피리미딘-2-아민,
[22] 1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-카르복실산,
[23] 5-(1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
[24] 메틸 2-(1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)아세테이트,
[25] 2-(1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)아세트산,
[26] 1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-올,
[27] 1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일 메탄설포네이트,
[28] 5-(5-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[29] N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민,
[30] N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-메틸-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민,
[31] N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-메틸-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민,
[32] N-(3,5-디클로로펜에틸)-5-(5-(3-메틸-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민,
[33] N-(3,5-디플루오로벤질)-5-(5-(3-메틸-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민,
[34] (E)-3-(2-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1-(3-메틸-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
[35] N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민,
[36] 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[37] 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[38] 5-(5-(3-(1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[39] 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[40] (E)-1-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-3-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)프로프-2-엔-1-온,
[41] N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민,
[42] 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[43] 5-(3-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[44] 1-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-3-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)프로판-1-온,
[45] 5-(3-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)이소옥사졸-5-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[46] 1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-설폰아미드,
[47] 메틸 1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-카르복실레이트,
[48] 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(3,5-디플루오로벤질)피리미딘-2-아민,
[49] 1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-올,
[50] 1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-카르복실산,
[51] N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-메틸-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민,
[52] 메틸 2-(1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일)아세테이트,
[53] 2-(1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일)아세트산,
[54] 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리딘-2-아민,
[55] 1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일 메탄설포네이트,
[56] N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-플루오로-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민,
[57] 1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-카르보니트릴,
[58] N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-(5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민,
[59] 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(3,5-디클로로펜에틸)피리미딘-2-아민,
[60] 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피라진-2-아민,
[61] N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민,
[62] (4-(1-(5-(2-((5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트,
[63] (4-(1-(5-(2-((5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트,
[64] 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[65] 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[66] 5-(1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
[67] 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4-메틸피리미딘-2-아민,
[68] 5-(5-(3-(1H-테트라졸-5-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[69] N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-메틸-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민,
[70] (4-(1-(5-(2-((5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트,
[71] 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[72] (4-(1-(5-(2-((6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피라진-6-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트,
[73] (4-(1-(5-(2-((6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-6-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트,
[74] N-(5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피라진-6-아민,
[75] N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-(5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민,
[76] 5-(5-(3-(1H-이미다졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[77] N-(5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-6-아민,
[78] (E)-3-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1-(3-메틸-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
[79] 5-(5-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[80] N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민,
[81] N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-모폴리노아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민,
[82] (E)-3-(2-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1-(3-메틸-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
[83] N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-플루오로-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민,
[84] (4-(1-(5-(2-((6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-6-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트,
[85] N-(5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-6-아민,
[86] (4-(1-(5-(2-((벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트,
[87] 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)피리미딘-2-아민,
[88] 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-N-메틸피리미딘-2-아민,
[89] N-(5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-플루오로-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민,
[90] 1-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-4-(5-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부탄-1-온,
[91] 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[92] 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(4-클로로펜에틸)피리미딘-2-아민, 및
[93] 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(4-클로로펜에틸)피리미딘-2-아민.
본 명세서를 통하여 화학식 1의 화합물을 정의함에 있어서는 달리 언급하지 않는 한 다음의 정의가 적용된다.
용어 "알킬"은 직쇄형 또는 분지쇄형 포화 탄화수소로서, C1-10 알킬이 바람직하다. 예를 들어, 상기 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, tert-부틸, n-펜틸, iso-펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "알킬렌"은 알킬기로부터 유도된 2가의 작용기를 지칭하며, 바람직하게는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 알킬렌의 예로는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- 및 -CH2CH2CH2CH2CH2- 등이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
용어 "사이클로알킬"은 부분적 또는 전체적으로 포화된 단일 또는 융합환 고리형 탄화수소이며, C3-10 사이클로알킬이 바람직하다. 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥시닐 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "히드록시" 또는 "하이드록시"는 -OH로서 정의되고, 용어 "알콕시"는 달리 정의하지 않는 한, 하이드록시 기의 수소 원자가 1 내지 10개의 알킬로 치환된 라디칼인 알킬옥시를 의미한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소/플루오르(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I)를 의미한다.
용어 "할로알킬" 및 "할로알콕시"는 1 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 또는 알콕시를 의미한다.
용어 "헤테로원자"는 N, O 또는 S를 의미한다.
용어 "아릴"은 방향족 탄화수소를 의미하며, 카보사이클 방향족 고리 또는 헤테로아릴 고리가 1 이상의 다른 고리와 융합된, 폴리사이클 방향족 고리계를 포함한다. 바람직하게는 C5-12 아릴, 더 바람직하게는 C5-10 아릴이다. 예를 들어, 상기 아릴은 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "헤테로아릴" 또는 "방향족 헤테로사이클"은 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 환원자로서 포함하고, 벤조 또는 C3-8 사이클로알킬과 융합될 수 있는 단일 또는 융합고리환을 이루는 3 내지 12원, 더 바람직하게는 5 내지 10원 방향족 탄화수소를 의미한다. 예를 들어, 상기 헤테로아릴은 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 피리다지닐, 트리아지닐, 옥사디아졸릴, 이속사디아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 퓨라닐, 벤조퓨라닐, 티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 헤테로아릴은 헤테로아릴 고리가 사이클로알킬 또는 비-방향족 헤테로사이클 고리에 융합된 기, 예를 들어, 디하이드로시클로펜타피라지닐 등을 포함한다.
비-방향족 헤테로사이클 고리는 그 고리 내에 질소, 산소 또는 황과 같은 1 이상의 헤테로원자를 포함하는 비-방향족 카보사이클 고리이다. 상기 고리는 5, 6, 7 또는 8-원이고/이거나 사이클로알킬 또는 방향족 고리와 같은 다른 고리에 융합될 수 있다. 그러한 화합물의 예로는 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, 3-1-알킬-벤즈이미다졸-2-온, 2-테트라하이드로퓨라닐, 3-테트라하이드로퓨라닐, 2-테트라하이드로티오페닐, 3-테트라하이드로티오페닐, 2-모폴리노, 3-모폴리노, 4-모폴리노, 2-티오모폴리노, 3-티오모폴리노, 4-티오모폴리노, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-피레라지닐, 2-피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 4-티아졸리디닐, 디아졸로닐, N-치환 디아졸로닐, 1-프탈이미디닐, 벤족산, 벤조트리아졸-1-일, 벤조피롤리딘, 벤조피페리딘, 벤조옥솔란, 벤조티올란 및 벤조티안 등이 있다.
아릴알킬, 알킬아릴 및 헤테로아릴알킬은 상기에 정의한 아릴과 알킬 또는 헤테로아릴과 알킬이 결합되어 형성한 그룹을 의미하며, 예를 들어 벤질, 티오펜메틸, 피리미딘메틸 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 생체내 흡수를 증진시키거나 용해도를 증가시키기 위하여 프로드럭, 수화물, 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 만들어 사용할 수 있으므로, 상기의 프로드럭, 수화물, 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 염 역시 본 발명의 범위에 속한다. 또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 키랄 탄소를 갖고 있어서, 그의 입체이성질체가 존재하며, 이러한 입체이성질체 역시 본 발명의 범주 내에 포함된다.
용어 "프로드럭(prodrug)"은 생체내에서 모 약제(parent drug)로 변형되는 물질을 의미한다. 프로드럭은, 몇몇 경우에 있어서, 모 약제보다 투여하기 쉽기 때문에 종종 사용된다. 예를 들어, 이들은 구강 투여에 의해 생활성을 얻을 수 있음에 반하여, 모 약제는 그렇지 못할 수 있다. 프로드럭은 또한 모 약제보다 제약 조성물에서 향상된 용해도를 가질 수도 있다. 예를 들어, 프로드럭은, 본 발명에 따른 화합물의 생체 내 가수분해 가능한 에스테르 및 이의 제약상 허용되는 염일 수 있다. 프로드럭의 또다른 예는 펩티드가 활성 부위를 드러내도록 물질 대사에 의해 변환되는 산기에 결합되어 있는 짧은 펩티드(폴리아미노산)일 수 있다.
용어 "수화물(hydrate)"은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 량의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.
용어 "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있다.
용어 "이성질체(isomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구조적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 이러한 이성질체에는 호변 이성질체(tautomer) 등의 구조 이성질체와, 비대칭 탄소 중심을 가지는 R 또는 S 이성질체, 기하 이성질체(트랜스, 시스) 등의 입체 이성질체가 모두 포함된다. 이들 모든 이성질체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 화합물의 염의 형태를 의미한다. 상기 약학적 염은, 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요드화수소산 등과 같은 무기산, 타르타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플로로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리신산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 에탄술폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 카르복실산 염에는, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 금속염 또는 알칼리 토금속 염, 라이신, 아르기닌, 구아니딘 등의 아미노산 염, 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린 및 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함된다. 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그것의 염으로 전환시킬 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 화학식 1의 화합물의 제조방법으로 실시예 1 내지 93의 합성 방법을 예시하였으며, 실시예 1 내지 93의 합성 방법이 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 한정하는 것은 아니다. 실시예 1 내지 93의 합성 방법은 예시일 뿐이며, 특정 치환체에 따라 통상의 기술자에 의해 용이하게 변형될 수 있음은 자명하다.
본 발명은 또한, 상기 헤테로사이클릭 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 오토탁신 활성과 관련된 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 헤테로사이클릭 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법에 의한, 오토탁신 저해 및 이에 따른 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 헤테로사이클릭 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 오토탁신 저해 및 이에 따른 질환 치료 또는 예방 용도를 제공한다.
본 발명의 헤테로사이클릭 화합물에 대하여 오토탁신(Autotaxin) 단백질 저해 활성을 측정한 결과, 매우 낮은 수준의 화합물 농도(nM 수준)에서도 우수한 오토탁신 저해 활성을 나타내어, 오토탁신 활성과 관련된 질환의 치료 및 예방 용도로 사용할 수 있다는 것이 확인되었다.
일 구현예에서, 상기 오토탁신 활성과 관련된 질환은 섬유화 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환, 호흡기 질환, 심혈관 질환, 대사성 질환, 암 및 암전이, 안구 질환, 담즙울체성 형태 및 다른 형태의 만성소양증, 및 급성 또는 만성 장기이식 거부반응으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
상기 섬유화 질환은 비제한적으로 특발성 폐 섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF), 간질성 폐질환, 간 섬유증, 간 경화증, 비알코올성 지방간염, 방사선 유발 섬유증, 신장 섬유증, 피부 섬유증, 사구체 경화증, 심근 및 혈관 섬유증을 포함한다.
상기 염증성 질환은 비제한적으로 류머티스성 관절염, 골관절염, 아토피 피부염, 염증성 장 질환, 염증성 기도 질병, 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD) 및 천식을 포함한다.
상기 자가면역 질환은 비제한적으로 다발성 경화증 및 경피증을 포함한다.
상기 호흡기 질환은 비제한적으로 석면 유도된 폐섬유증 및 급성 호흡곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome, ARDS)을 포함한다.
상기 심혈관 질환은 비제한적으로 동맥 경화증, 심근 경색, 동맥 및 폐 고혈압, 심장 부정맥, 뇌졸중 및 다른 혈관 손상을 포함한다.
상기 대사성 질환은 비제한적으로 비만 및 당뇨병을 포함한다.
상기 암 및 암전이는 비제한적으로 유방암, 난소암, 폐암, 전립선암, 중피종, 신경교종, 간암종, 위장관암, 췌장암, 및 이의 진행 및 전이 침입을 포함한다.
상기 안구 질환은 비제한적으로 증식성 및 비증식성(당뇨병성) 망막증, 건조 및 습한 연령 관련 황반 변성(age-related macular degeneration, AMD), 황반 부종, 중추 동맥/정맥 폐쇄, 외상성 손상, 및 녹내장을 포함한다.
본 발명은 또한, 상기 헤테로사이클릭 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 약학 조성물 또는 제형을 제공한다.
상기 첨가제는 통상적으로 사용되는 부형제, 붕해제, 감미제, 활택제 또는 향미제 등의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있으며, 통상의 방법에 따라 정제, 캅셀제, 산제, 과립제 및 현탁제, 유제 또는 시럽제와 같은 경구용 제제; 또는 외용 액제, 외용 현탁제, 외용 에멀젼, 겔제(연고제 등), 흡입제, 분무제, 주사제 등의 비경구 투여용 제제로 제제화될 수 있다. 상기 제제는 다양한 형태, 예를 들어 단회 투여형 또는 수회 투여형 투여 형태로 제제화될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 락토즈, 옥수수전분 등의 부형제, 마그네슘 스테아레이트등의 활택제, 유화제, 현탁화제, 안정화제, 및 등장화제 등을 포함할 수 있다. 필요할 경우, 감미제 및/또는 향미제를 가할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로, 예를 들면, 경구, 피부, 피하, 근육, 정맥내, 복강내, 직장내, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 주사, 국소적 투여에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 정제, 캅셀제, 수성액제 또는 현탁제 등의 다양한 형태로 제제화될 수 있다. 경구용 정제의 경우 락토즈, 옥수수 전분 등의 담체 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제가 통상 가해질 수 있다. 경구투여용 캅셀제의 경우, 락토즈 및/또는 건조 옥수수 전분이 희석제로서 사용될 수 있다. 경구용 수성현탁제가 필요할 경우, 활성성분을 유화제 및/또는 현탁화제와 결합시킬 수 있다. 필요할 경우, 특정 감미제 및/또는 향미제를 가할 수 있다. 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 투여의 경우, 활성성분의 멸균 용액이 통상 제조되며, 용액의 pH를 적합하게 조절하고 완충시켜야 한다. 정맥내 투여의 경우, 용질의 총 농도는 제제에 등장성이 부여되도록 조절되어야 한다. 본 발명에 따른 조성물은 pH가 7.4인 염수와 같은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 수용액제의 형태일 수 있다. 상기 용액은 국소 주사로 환자의 근육내 혈류에 도입될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 함유되는 유효성분의 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 유효성분 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르며, 환자에 따라 적절하게 조절될 수 있다. 예를 들면, 상기 유효성분은 1일 0.0001 내지 1000 mg/kg으로, 바람직하게는 0.01 내지 100 mg/kg의 용량으로 투여할 수 있으며, 상기 투여는 하루에 한번 또는 수회 나누어 투여할 수도 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 상기 유효성분을 0.001 내지 90 % 중량백분율로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 랫트, 마우스, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로, 예를 들면, 경구, 피부, 복강, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
이하, 본 발명을 제조예, 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 하기 제조예, 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다.
제조예 1. (4-(피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
단계 1: tert-부틸 3-(1-((피발로일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
아지도메틸 피발레이트 (0.2 g, 1.27 mmol)과 tert-부틸 3-에티닐-1-피롤리딘카르복실레이트 (0.249 g, 1.27 mmol)를 THF(2.5 mL)/DW (2.5 mL)에 녹인 후, CuOAc (15.6 mg, 0.127 mmol)과 NaOAc (0.313 g, 3.82 mmol)를 순차적으로 넣어준 뒤, 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 DW를 가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 뒤 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다 (0.23g, 50.4%).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (s, 1H), 6.20 (s, 2H), 3.84 - 3.78 (m, 1H), 3.52 (dd, J = 15.6, 7.8 Hz, 2H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 2.31 (s, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.19 (s, 9H)
단계 2: (4-(피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
tert-부틸 3-(1-((피발로일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.222 g, 0.630 mmol)의 DCM(6.3mL) 용액에 TFA (2.1mL)를 0°C에서 첨가한 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 표제 화합물을 노란색 오일로 수득하여(정량적) 정제없이 다음 반응에 사용하였다 (180mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 6.20 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.52 (s, 5H), 1.19 (s, 9H)
제조예 2. 4-(피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸 트리플루오로아세트산의 제조
단계 1: tert-부틸 3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-에티닐-1-피롤리딘카르복실레이트 (0.3 g, 1.54 mmol), TMSN3 (221 μL, 1.69 mmol), CuI (29.3 mg, 0.154 mmol)와 DMF/MeOH (5.1 mL/0.67 mL)의 혼합물을 80oC에서 밤새 교반하였다. 반응혼합물을 농축한 후, DW를 가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조 후 여과 농축하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물을 연녹색 오일(oil)로 수득하였다 (0.154 g, 42.0%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (s, 1H), 3.91 - 3.77 (m, 1H), 3.65 - 3.35 (m, 4H), 2.37 - 2.04 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)
단계 2: 4-(피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸, 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
tert-부틸 3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.150 g, 0.629 mmol)의 DCM (6.3 mL) 용액에 TFA (2.1 mL)를 0°C에서 첨가한 후 상온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 표제 화합물을 노란색 오일(oil)로서 수득하여(정량적) 정제없이 다음 반응에 사용하였다. (148mg)
제조예 3. 5-(2-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온의 제조
단계 1: 에틸 2-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의 제조
2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민 (1 g, 7.5 mmol)을 무수물(anhydrous) 1,4-디옥산 (25 mL)에 녹인 후 DIPEA(N,N-Diisopropylethylamine) (2.6 mL, 15 mmol)와 에틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (1.26 g, 6.76 mmol)를 순차적으로 첨가하고 100℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각한 다음 DW (20 mL)를 첨가하고 2시간동안 교반 하였다. 생성된 고체를 여과하고 DW와 디옥산으로 씻어준 다음, 진공 건조하여 표제 화합물(1.5 g, 수율 70.5%)을 흰색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.46 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.04 (m, 4H), 4.75 - 4.67 (m, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.27 (dd, J = 15.8, 7.6 Hz, 2H), 2.92 (dd, J = 15.8, 6.8 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS m/z 284 [M+H]+
단계 2: 2-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-카보히드라지드의 제조
에틸 2-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (0.5 g, 1.77 mmol), 히드라진 일수화물 (2.8 mL, 35.3 mmol), EtOH (20 mL)의 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 상온으로 냉각한 뒤, DW를 가하고, 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과 후 진공 건조하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (0.4 g, 84.6%).
LCMS m/z 270 [M+H]+
단계 3: 5-(2-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온의 제조
2-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-카보히드라지드 (0.35 g, 1.31 mmol)를 THF (7 mL) 에 녹여 0 ℃로 냉각한 후, TEA (0.18 mL, 1.31 mmol)와 CDI (0.26 g, 1.57 mmol)를 천천히 첨가한 뒤, 0 ℃에서 20분, 상온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, EtOAc를 가하고 1시간 동안 상온 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 차가운 EtOAc로 1회 세척 후 진공 건조하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (0.33 g, 86%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (broad, 1H), 8.64 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 4H), 4.73 - 4.64 (m, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 2.92 (dd, J = 15.7, 6.8 Hz, 2H); LCMS m/z 296 [M+H]+
제조예 4. 5-(2-((6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-6-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온의 제조
단계 1: 에틸 2-((6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-6-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-6-아민 디하이드로클로라이드 (346 mg, 1.67 mmol)를 무수물(anhydrous) 디옥산 (5.6 mL)에 녹이고 DIPEA (0.85 mL, 5.01 mmol) 및 에틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (280 mg, 1.50 mmol)를 넣고 100℃에서 4시간 교반하였다. 반응혼합물에 DW(20mL)를 가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수(brine)로 씻어주고 MgSO4로 건조 후 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (0-33% EtOAc/Hex->3% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다 (125 mg, 29%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (d, J = 32.9 Hz, 2H), 8.39 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 7.2, 5.3 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.98 - 4.85 (m, 1H), 4.35 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.58 - 3.39 (m, 2H), 2.98 (ddd, J = 36.1, 16.5, 5.1 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
단계 2: 2-((6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-6-일)아미노)피리미딘-5-카보히드라지드
에틸 2-((6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-6-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (120 mg, 0.42 mmol)를 히드라진 일수화물 (0.45 mL, 9.28 mmol)을 EtOH (4.6 mL)에 녹인 후 100℃에서 22시간동안 교반 하였다. 반응혼합물을 농축한 후, DCM을 가하여 고형화하였다. 생성된 고체를 여과 후 건조하여 표제 화합물을 옅은 오렌지색 고체로 얻었다. (81 mg, 71%)
LCMS m/z 272 [M+H]+
단계 3: 5-(2-((6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-6-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온
2-((6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-6-일)아미노)피리미딘-5-카보히드라지드 (80 mg, 0.30 mmol)를 아세토니트릴(1.6 mL)에 녹인 후 0℃에서 TEA (43.3 uL, 0.31 mmol), CDI (63 mg, 0.39 mmol)를 넣고 같은 온도에서 15분간 교반 후, 상온에서 6시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(0~2% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물을 미색 고체로 수득하였다 (83 mg, 94%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.12 (br s, 1H), 8.66 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.4, 5.2 Hz, 1H), 4.76 - 4.65 (m, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 2H), 3.03 - 2.88 (m, 2H); LCMS m/z 297 [M+H]+
제조예 5. (4-(3-메틸피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
단계 1: tert-부틸 3-메틸-3-(1-((피발로일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
아지도메틸 피발레이트 (101 mg, 0.65 mmol)와 tert-부틸 3-에티닐-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (135 mg, 0.65 mmol)를 t-BuOH (1.2 mL)/DW (1.2 mL)에 녹인 후 10% 수성(aq.) CuSO45H2O 용액 (0.5 mL, 0.19 mmol)과 아스코르브산나트륨(sodium ascorbate, 38 mg, 0.19 mmol)을 차례로 첨가한 후, 상온에서 밤새 교반하였다. 반응혼합물에 DW를 가하고 EtOAc 추출한 후 유기층을 염수(brine)로 씻어주었다. 유기층을 MgSO4로 건조한 뒤 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (0~2% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다 (244 mg, 99%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (s, 1H), 6.20 (s, 2H), 3.68 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 3.56 - 3.32 (m, 4H), 2.43 - 2.26 (m, 1H), 2.02 - 1.89 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.19 (s, 9H)
단계 2: (4-(3-메틸피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
제조예 1의 단계 2과 같은 방법으로 tert-부틸 3-메틸-3-(1-((피발로일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (244 mg, 0.67 mmol), TFA (2 mL), DCM (6.5 mL)를 이용하여 표제 화합물을 연홍색 오일로 수득하여(정량적) 정제없이 다음 반응에 사용하였다 (326 mg).
LCMS m/z 267 [M+H]+
제조예 6. 4-(아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸, 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
단계 1: tert-부틸 3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
제조예 2의 단계 1과 같은 방법으로 tert-부틸 3-에티닐아제티딘-1-카르복실레이트 (40 mg, 0.221 mmol), TMSN3 (32 μL, 0.243 mmol), CuI (4.2 mg, 0.022 mmol), DMF (0.7 mL)/MeOH (96 μL)를 이용하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다 (29.2 mg, 59.0%).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.37 (s, 9H)
단계 2: 4-(아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸, 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
제조예 2의 단계 2과 같은 방법으로 tert-부틸 3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (25 mg, 0.111 mmol), TFA (372 μL), DCM (1.1 mL)을 이용하여 표제 화합물을 노란색 오일로 수득하여(정량적) 정제없이 다음 반응에 사용하였다 (24mg).
제조예 7. 4-(아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸 디하이드로클로라이드의 제조
tert-부틸 3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (13.3g, 59.3mmol)를 DCM (94mL)에 녹인 후 수욕(water bath) 상에서 4M HCl 디옥산 용액 (60mL)을 천천히 첨가하고 상온에서 4시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 냉 DCM으로 씻어준 후 고체를 MeOH에 용해시켜 농축하였다. 이후 톨루엔으로 3회 공비 농축하여 표제 화합물을 미색 고체로 수득하였다 (11.4g, 97.5%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.63 (br s, 1H), 9.33 (br s, 1H), 8.29 (br s, 1H), 7.92 (s, 1H), 4.27~3.95 (m, 4H), 3.67~3.64 (m, 1H).
제조예 8. (4-(아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트의 제조
단계 1: tert-부틸 3-(1-((피발로일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
제조예 1의 단계 1과 같은 방법으로 아지도메틸 피발레이트 (0.3 g, 1.91 mmol), tert-부틸 3-에티닐아제티딘-1-카르복실레이트 (0.22 g, 1.91 mmol), CuOAc (23.4 mg, 0.191 mmol), NaOAc (0.47 g, 5.73 mmol), THF (3.8 mL)/DW (3.8 mL)를 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (0.361 g, 55.9%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (s, 1H), 6.22 (s, 2H), 4.32 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.13 - 4.02 (m, 2H), 3.94 - 3.87 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.20 (s, 9H)
단계 2: (4-(아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트
제조예 1의 단계 2과 같은 방법으로 tert-부틸 3-(1-((피발로일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (0.355 g, 1.05 mmol), TFA (3.5 mL), DCM (10.5 mL)을 이용하여 표제 화합물을 수득하여(정량적) 정제없이 다음 반응에 사용하였다 (282 mg).
실시예 1. 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민 [5-(5-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyrrolidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)pyrimidin-2-amine]
단계 1: (4-(1-(5-(2-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트
5-(2-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (23.8 mg, 0.08 mmol)과 (4-(피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (29.5 mg, 0.08 mmol)를 DMF(2mL)에 녹인 후 DIPEA (69 uL, 0.4 mmol), BOP 시약 (42.7 mg, 0.097 mmol)을 차례로 첨가하였다. 상온에서 밤새 교반 후 반응혼합물에 DW를 가한 뒤 EtOAc로 추출하고 유기층을 염수(brine)로 씻어주었다. 유기층을 MgSO4로 건조한 뒤, 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (0~10% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (34.5 mg, 80.9%).
LCMS m/z 530 [M+H]+
단계 2: 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민
(4-(1-(5-(2-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (33.2 mg, 0.063mmol)을 MeOH (2 mL)에 녹인 후 K2CO3 (17.3 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 DW를 가한 후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수(brine)로 세척하고 MgSO4로 건조한 뒤 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (0~10% MeOH/DCM) 정제하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (19 mg, 72.9%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 8.24 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.88 - 7.72 (m, 1H), 7.29 - 7.07 (m, 4H), 4.73 - 4.62 (m, 1H), 3.99 - 3.88 (m, 1H), 3.76 - 3.53 (m, 4H), 3.27 (dd, J = 15.9, 7.6 Hz, 2H), 2.45 - 2.33 (dd, J = 15.9, 6.7 Hz, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 1H), 2.16 (m, 1H); LCMS m/z 416 [M+H]+
실시예 2. (4-(1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 [(4-(1-(5-(2-((5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrrolidin-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl pivalate]
단계 1: 5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온
2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민 대신 5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민을 사용한 것을 제외하고는 제조예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 8.65 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 8.33 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 4.68 (dq, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 16.1, 7.6 Hz, 2H), 2.87 (dd, J = 16.0, 6.4 Hz, 2H); LCMS m/z 332 [M+H]+
단계 2: (4-(1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트
실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 (4-(피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.1 g, 0.302mmol), 5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (0.127 g, 0.362 mmol), DIPEA (154 μL, 0.906mmol), BOP 시약 (0.160 g, 0.362 mmol), DMF(1.5mL)를 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (69.8 mg, 40.8%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 2H), 8.23 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.27 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 6.26 (s, 2H), 4.68 (dd, J = 14.4, 7.4 Hz, 1H), 3.94 - 3.88 (m, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 2H), 3.64 - 3.54 (m, 4H), 3.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.88 (dd, J = 16.0, 6.5 Hz, 2H), 1.10 (s, 9H); LCMS m/z 566 [M+H]+
실시예 3. 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민 [5-(5-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyrrolidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)pyrimidin-2-amine]
(4-(1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (68 mg, 0.120 mmol)를 MeOH (0.6 mL)에 녹인 후 K2CO3 (33.2 mg, 0.240 mmol)를 첨가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과 후 농축하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (47.2 mg, 87.0%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 2H), 8.23 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.27 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 4.68 (dd, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 3.94 - 3.87 (m, 1H), 3.58 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.87 (dd, J = 16.1, 6.5 Hz, 2H), 2.38 (dd, J = 12.4, 5.6 Hz, 2H), 2.20 - 2.06 (m, 2H); LCMS m/z 452 [M+H]+
실시예 4. (4-(1-(5-(2-((6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-6-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 [(4-(1-(5-(2-((6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-6-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrrolidin-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl pivalate]
실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 5-(2-((6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-6-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (27.8 mg, 0.094 mmol), (4-(피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (56 mg, crude), DIPEA (83 uL, 0.49 mmol), BOP 시약 (49.8 mg, 0.113 mmol), DMF (1.88 mL)를 이용하여 표제 화합물을 노란색 고체로 수득하였다 (28 mg, 56%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.75 (s, 2H), 8.29 (dd, J = 17.1, 5.7 Hz, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.3, 5.1 Hz, 1H), 6.28 (s, 2H), 4.79 - 4.66 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 9.3, 7.5 Hz, 1H), 3.71 (dt, J = 14.1, 7.0 Hz, 1H), 3.67 - 3.55 (m, 3H), 3.38 - 3.34 (m, 1H), 3.30 - 3.27 (m, 1H), 3.06 - 2.90 (m, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.24 - 2.11 (m, 1H), 1.12 (s, 9H); LCMS m/z 531 [M+H]+
실시예 5. (4-(1-(5-(2-((벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 [(4-(1-(5-(2-((benzo[d][1,3]dioxol-5-ylmethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrrolidin-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl pivalate]
단계 1: 5-(2-((벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온
2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민 대신 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메탄아민을 사용한 것을 제외하고는 제조예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.42 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.45 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.92 - 6.73 (m, 3H), 5.97 (s, 2H), 4.47 (d, J = 6.3 Hz, 2H); LCMS m/z 314 [M+H]+
단계 2: (4-(1-(5-(2-((벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트
실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 5-(2-((벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (34 mg, 0.11 mmol), (4-(피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (45 mg, 0.13 mmol), DIPEA (91 μL, 0.54 mmol), BOP 시약 (57 mg, 0.13 mmol), DMF (1 mL)를 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (41 mg, 70%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.71 (s, 2H), 8.34 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 - 6.77 (m, 2H), 6.28 (s, 2H), 5.97 (s, 2H), 4.46 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.95 - 3.89 (m, 1H), 3.74 - 3.67 (m, 1H), 3.64 - 3.56 (m, 3H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 1.11 (s, 9H); LCMS m/z 548 [M+H]+
실시예 6. 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)피리미딘-2-아민 [5-(5-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyrrolidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ylmethyl)pyrimidin-2-amine]
실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 (4-(1-(5-(2-((벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (36 mg, 0.066 mmol), K2CO3 (18 mg, 0.13 mmol), MeOH (1 mL)을 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (22 mg, 76%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.71 (s, 2H), 8.35 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 - 6.77 (m, 2H), 5.97 (s, 2H), 4.46 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.95 - 3.89 (m, 1H), 3.71 - 3.59 (m, 4H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H); LCMS m/z 434 [M+H]+
실시예 7. N-(5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피라진-6-아민 [N-(5-(5-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyrrolidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrimidin-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyrazin-6-amine]
단계 1: 5-(2-((6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피라진-6-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온
6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-6-아민 디하이드로클로라이드 대신 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피라진-6-아민 디하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 제조예 4와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.03 (br s, 1H), 8.68 (s, 2H), 8.42 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 2H), 4.88 - 4.76 (m, 1H), 3.46 - 3.41 (m, 2H), 3.05 (dd, J = 17.3, 5.5 Hz, 2H); LCMS m/z 298 [M+H]+
단계 2: (4-(1-(5-(2-((6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피라진-6-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트
실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 5-(2-((6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피라진-6-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (35.5 mg, 0.119 mmol), (4-(피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (71 mg, 0.19 mmol), DIPEA (105 uL, 0.62 mmol), BOP 시약 (63.4 mg, 0.14 mmol), DMF (2.4 mL)를 이용하여 표제 화합물을 노란색 고체로 수득하였다 (15 mg, 19%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 2H), 8.36 (s, 2H), 8.33 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 6.28 (s, 2H), 4.88 - 4.74 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 9.4, 7.0 Hz, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 1H), 3.66 - 3.54 (m, 3H), 3.43 (dd, J = 17.3, 7.9 Hz, 2H), 3.05 (dd, J = 17.3, 5.6 Hz, 2H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 1.12 (s, 9H); LCMS m/z 532 [M+H]+
단계 3: N-(5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피라진-6-아민
(4-(1-(5-(2-((6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피라진-6-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (12.6 mg, 0.024 mmol)를 MeOH (0.47mL) 녹인 용액에 K2CO3 (6.6 mg, 0.047 mmol)을 넣고 상온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물을 농축한 후 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (0-8% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (8 mg, 81%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.76 (s, 2H), 8.46 - 8.22 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 4.87 - 4.76 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 9.2, 7.3 Hz, 1H), 3.77 - 3.52 (m, 4H), 3.43 (dd, J = 17.4, 8.0 Hz, 2H), 3.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 17.2, 5.6 Hz, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 1H); LCMS m/z 418 [M+H]+
실시예 8. N-(5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-6-아민 [N-(5-(5-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyrrolidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrimidin-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-6-amine]
실시예 7의 단계 3과 같은 방법으로 (4-(1-(5-(2-((6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-6-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (22.8 mg, 0.043 mmol), K2CO3 (11.9 mg, 0.086 mmol), MeOH (0.86 mL)를 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (9 mg, 50%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.75 (s, 2H), 8.30 (dd, J = 14.0, 5.8 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.4, 5.1 Hz, 1H), 4.80 - 4.65 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 9.3, 7.4 Hz, 1H), 3.75 - 3.54 (m, 4H), 3.38 - 3.35 (m, 1H), 3.31 - 3.27 (m, J = 9.0 Hz, 1H), 3.07 - 2.89 (m, 2H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.21 - 2.09 (m, 1H); LCMS m/z 417 [M+H]+
실시예 9. (E)-1-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-3-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)프로프-2-엔-1-온 [(E)-1-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyrrolidin-1-yl)-3-(2-((5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)prop-2-en-1-one]
단계 1: 에틸 (E)-3-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)아크릴레이트
5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민 (0.507 g, 1.86 mmol), 에틸 (E)-3-(2-클로로피리미딘-5-일)아크릴레이트 (0.789 g, 3.71 mmol), DIPEA (6.3 mL, 37.1 mmol)를 n-BuOH (3.7 mL)에 용해하여 마이크로웨이브(microwave) 반응기에서 150oC에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축 후 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/Hex)로 정제하여 화합물 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다 (0.348 g, 54.4%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 2H), 8.09 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 13.8, 6.8 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 14.1, 7.0 Hz, 2H), 3.22 (dd, J = 16.1, 7.7 Hz, 2H), 2.86 (dd, J = 15.8, 6.3 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS m/z 346 [M+H]+
단계 2: (E)-3-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)아크릴산
에틸 (E)-3-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)아크릴레이트(0.345 g, 0.999 mmol)의 MeOH/THF (2 mL/20 mL) 혼합물에 LiOH (0.119 g, 4.99 mmol)의 DW (2 mL) 용액을 첨가하고 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후 DW를 가하고 3M HCl로 pH를 1~2로 맞춘 후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을DW로 씻어준 후 Na2SO4로 건조하고 여과 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물을 미색 고체로 수득하였다 (0.147 g, 46.4%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 14.0, 6.8 Hz, 1H), 3.26 - 3.19 (m, 2H), 2.86 (dd, J = 16.1, 6.6 Hz, 2H); LCMS m/z 318 [M+H]+
단계 3: (E)-(4-(1-(3-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)아크릴로일)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트
(E)-3-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)아크릴산 1 (40 mg, 0.126 mmol), (4-(피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 ((52.8 mg, 0.151 mmol), DIPEA (64 μL, 0.378 mmol)와 DMF (2.5 mL)의 혼합물에 HBTU (57.4 mg, 0.151 mmol)를 첨가하고 상온에서 2시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 농축한 후 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물을 노란색 고체로 수득하였다 (42.7 mg, 61.4%).
LCMS m/z 552 [M+H]+
단계 4: (E)-1-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-3-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)프로프-2-엔-1-온
실시예 3과 같은 방법으로 (E)-(4-(1-(3-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)아크릴로일)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (40 mg, 0.073 mmol), K2CO3 (20.0 mg, 0.145 mmol), MeOH (0.36 mL)를 이용하여 표제 화합물을 미색 고체로 수득하였다 (27.2 mg, 85.7%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 16.7, 7.6 Hz, 2H), 6.91 (dd, J = 16.0, 9.6 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.81 (dd, J = 12.6, 9.8 Hz, 2H), 3.65 (dd, J = 24.1, 15.4 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.22 (dd, J = 15.2, 7.5 Hz, 2H), 2.86 (dd, J = 15.4, 4.6 Hz, 2H); LCMS m/z 438 [M+H]+
실시예 10. 1-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-3-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)프로판-1-온 [1-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyrrolidin-1-yl)-3-(2-((5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)propan-1-one]
단계 1: 에틸 3-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)프로파노에이트
에틸 (E)-3-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)아크릴레이트 (0.3 g, 0.869 mmol)와 EA/MeOH/THF (14 mL/28 mL/14 mL)의 혼합물에Pd(OH)2 (0.146 g, 1.04 mmol)을 첨가하고 H2 기류 하에서 밤새 교반하였다.(상온) 반응혼합물을 셀라이트(celite) 패드에서 여과 후 농축하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/Hex)로 정제하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (0.115 g, 38.2%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 2H), 7.31 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 4.61 - 4.52 (m, 1H), 4.02 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.18 (dd, J = 15.7, 7.4 Hz, 2H), 2.81 (dd, J = 16.1, 6.8 Hz, 2H), 2.59 (dt, J = 32.2, 7.2 Hz, 4H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS m/z 348 [M+H]+
단계 2: 3-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)프로판산
실시예 9의 단계 2와 같은 방법으로 에틸 3-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)프로파노에이트(113 mg, 0.325 mmol), LiOH (39 mg, 1.63 mmol), DW (0.7 mL), MeOH/THF (0.7 mL/7 mL)을 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (75.6 mg, 72.8%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (bs, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.30 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 4.61 - 4.51 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 15.9, 7.7 Hz, 2H), 2.81 (dd, J = 15.9, 6.8 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.46 (d, J = 7.8 Hz, 2H); LCMS m/z 320 [M+H]+
단계 3: (4-(1-(3-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)프로파노일)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트
실시예 9의 단계 3과 같은 방법으로 3-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)프로판산 (16 mg, 0.050 mmol), (4-(피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (21 mg, 0.060 mmol), DIPEA (26 μL, 0.150 mmol), HBTU (22.8 mg, 0.060 mmol), DMF(1 mL)를 이용하여 표제 화합물을 노란색 고체로 수득하였다 (24 mg, 86.5%).
LCMS m/z 554 [M+H]+
단계 4: 1-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-3-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)프로판-1-온
실시예 3과 같은 방법으로 (4-(1-(3-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)프로파노일)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (20 mg, 0.036 mmol), K2CO3 (10 mg, 0.072 mmol), MeOH (0.18 mL)를 이용하여 표제 화합물을 노란색 고체로 수득하였다 (8.7 mg, 54.8%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 4.56 (dd, J = 13.9, 7.4 Hz, 1H), 3.86 - 3.70 (m, 1H), 3.58 - 3.39 (m, 3H), 3.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.21 - 3.13 (m, 2H), 2.81 (dd, J = 15.9, 6.4 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.23 (dd, J = 31.5, 6.1 Hz, 2H), 2.06 - 1.84 (m, 2H); LCMS m/z 440 [M+H]+
실시예 11. 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(3,5-디클로로펜에틸)피리미딘-2-아민 [5-(5-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyrrolidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-(3,5-dichlorophenethyl)pyrimidin-2-amine]
단계 1: 5-(2-((3,5-디클로로펜에틸)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온
2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민 대신 2-(3,5-디클로로페닐)에탄-1-아민을 사용한 것을 제외하고는 제조예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.40 (broad, 1H), 8.62 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 8.07 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.31 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.58 (dd, J = 12.8, 6.6 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H); LCMS m/z 352 [M+H]+
단계 2: (4-(1-(5-(2-((3,5-디클로로펜에틸)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트
실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 5-(2-((3,5-디클로로펜에틸)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (25.6 mg, 0.07 mmol), (4-(피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (32 mg, 0.09 mmol), DIPEA (62 uL, 0.36 mmol), BOP 시약 (38.7 mg, 0.087 mmol), DMF (2 mL)를 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (36.8 mg, 수율 86.2%).
LCMS m/z 530 [M+H]+
단계 3: 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(3,5-디클로로펜에틸)피리미딘-2-아민
실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 (4-(1-(5-(2-((3,5-디클로로펜에틸)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (34.7 mg, 0.059mmol), K2CO3 (16.4 mg, 0.12 mmol), MeOH (2 mL)를 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (11.8 mg, 42.2%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.98 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.82 (broad, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.32 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.74 - 3.54 (m, 6H), 2.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.25 - 2.10 (m, 1H); LCMS m/z 472 [M+H]+
실시예 12. (4-(1-(5-(2-((5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 [(4-(1-(5-(2-((5-methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrrolidin-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl pivalate]
단계 1: 5-(2-((5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온
2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민 대신 5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민을 사용한 것을 제외하고는 제조예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.65 (d, J = 16.3 Hz, 2H), 8.30 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.71 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 14.3, 7.2 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.21 (dd, J = 16.7, 9.0 Hz, 3H), 2.92 - 2.79 (m, 2H); LCMS m/z 326 [M+H]+
단계 2: (4-(1-(5-(2-((5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트
실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 5-(2-((5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (26 mg, 0.080 mmol), (4-(피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (34 mg, 0.096 mmol), DIPEA (68 μL, 0.096 mmol), BOP 시약 (42 mg, 0.096 mmol), DMF (1 mL)을 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (17 mg, 38%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.74 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 8.26 - 8.17 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.28 (s, 2H), 4.73 - 4.62 (m, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.76 - 3.67 (m, 4H), 3.66 - 3.56 (m, 3H), 3.21 (td, J = 16.3, 7.5 Hz, 2H), 2.93 - 2.80 (m, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 1.12 (s, 9H); LCMS m/z 560 [M+H]+
실시예 13. 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민 [5-(5-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyrrolidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-(5-methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)pyrimidin-2-amine]
실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 (4-(1-(5-(2-((5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (11 mg, 0.020 mmol), K2CO3 (5.0 mg, 0.39 mmol), MeOH (1 mL)을 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (2.7 mg, 31%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.73 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.73 - 4.62 (m, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 3.75 - 3.57 (m, 7H), 3.25 - 3.16 (m, 2H), 2.95 - 2.80 (m, 2H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 1H) ; LCMS m/z 446 [M+H]+
실시예 14. 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피라진-2-아민 [5-(5-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyrrolidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)pyrazin-2-amine]
단계 1: 5-(5-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피라진-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온
2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민 대신 5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민을 사용하고 에틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 대신 에틸 5-클로로피라진-2-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는 제조예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS m/z 332 [M+H]+
단계 2: (4-(1-(5-(5-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피라진-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트
실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 5-(5-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피라진-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (24 mg, 0.07 mmol)와 (4-(피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (32 mg, 0.09 mmol), DIPEA (62 uL, 0.36 mmol), BOP 시약 (39 mg, 0.087 mmol), DMF (2 mL)를 이용하여 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다 (28.8 mg, 69.9%).
LCMS m/z 566 [M+H]+
단계 3: 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피라진-2-아민
실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 (4-(1-(5-(5-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피라진-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (27.5 mg, 0.049mmol), K2CO3 (13.4 mg, 0.097 mmol), MeOH (2 mL)를 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (3.95 mg, 18%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.11 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.82 - 4.74 (m, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 1H), 3.86 - 3.68 (m, 4H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 2.90 (dd, J = 15.9, 5.4 Hz, 2H), 2.56 - 2.46 (m, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 1H); LCMS m/z 452 [M+H]+
실시예 15. 메틸 1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-카르복실레이트 [methyl 1-(5-(2-((5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrrolidine-3-carboxylate]
5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (60mg, 0.181 mmol)의 DMF (0.9 mL) 용액에 메틸 3-피롤리딘카르복실레이트 하이드로클로라이드 (36.0 mg, 0.217 mmol)을 첨가한 후 0oC에서 DIPEA (92 μL, 0.543 mmol)를 첨가하였다. 같은 온도에서 30분 교반 후 BOP 시약 (96.1 mg, 0.217 mmol)를 첨가하고 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에DW를 가하고 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 염수(brine)로 씻고 Na2SO4로 건조 후 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (45.4 mg, 56.7%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 2H), 8.24 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.75 - 3.59 (m, 5H), 3.52 (s, 2H), 3.24 (dd, J = 16.0, 7.6 Hz, 2H), 2.87 (dd, J = 16.0, 6.4 Hz, 2H), 2.20 (d, J = 32.5 Hz, 2H). LCMS m/z 443 [M+H]+
실시예 16. 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4-메틸피리미딘-2-아민 [5-(5-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyrrolidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-4-methylpyrimidin-2-amine]
단계 1: 5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)-4-메틸피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온
2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민 대신 5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민을 사용하고 에틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 대신 에틸 2-클로로-4-메틸피리미딘-5-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는 제조예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.30 (broad, 1H), 8.58 - 8.47 (m, 1H), 8.28 - 8.15 (m, 1H), 7.28 (t, J = 9.2 Hz, 6H), 4.71 (s, 4H), 3.29 - 3.19 (m, 2H), 2.88 (dd, J = 15.9, 6.6 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H); LCMS m/z 346 [M+H]+
단계 2: (4-(1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)-4-메틸피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트
실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)-4-메틸피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (25 mg, 0.07 mmol), (4-(피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (32 mg, 0.09 mmol), DIPEA (62 uL, 0.36 mmol), BOP 시약 (38 mg, 0.087 mmol), DMF (2 mL)를 이용하여 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다 (30.9 mg, 73.7%).
LCMS m/z 580 [M+H]+
단계 3: 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4-메틸피리미딘-2-아민
실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 (4-(1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)-4-메틸피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (29.5 mg, 0.051mmol), K2CO3 (14.1 mg, 0.10 mmol), MeOH (2 mL)를 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (17 mg, 71.8%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (broad, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.28 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 4.71 (s, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 3.75 - 3.55 (m, 4H), 3.25 (dd, J = 15.9, 7.2 Hz, 2H), 2.88 (dd, J = 15.9, 6.7 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.24 - 2.10 (m, 1H); LCMS m/z 466 [M+H]+
실시예 17. 5-(3-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민 [5-(3-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyrrolidin-1-yl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl)-N-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)pyrimidin-2-amine]
단계 1: N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-비닐피리미딘-2-아민
5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민 (0.5 g, 2.96 mmol), 2-클로로-5-비닐피리미딘 (0.831 g, 5.91 mmol), DIPEA (10.1 mL, 59.1 mmol)와 n-BuOH (5.9 mL)의 혼합물을 마이크로웨이브(microwave)에서 반응시켰다. (160°C, 1시간) 반응혼합물을 농축한 후 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (EA/Hex)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다 (0.322 g, 39.7%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 2H), 7.65 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 6.52 (dd, J = 17.8, 11.3 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.67 - 4.57 (m, 1H), 3.21 (dd, J = 16.0, 7.5 Hz, 2H), 2.84 (dd, J = 15.8, 6.6 Hz, 2H); LCMS m/z 274 [M+H]+
단계 2: 5-(3-브로모-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민
1,1-디브로모포름알독심 (0.356 g, 1.76 mmol)을 DMF (2.9 mL)에 녹이고 -10°C 로 냉각한 후 N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-비닐피리미딘-2-아민 (0.320 g, 1.17 mmol)와 KHCO3 (0.293 g, 2.93 mmol)의DW(2.9 mL) 용액을 천천히 적가한 후 상온에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물에 DW를 가하고EtOAc로 추출한 후 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/Hex)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다 (0.294 g, 63.5%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 2H), 7.76 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 5.54 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 17.3, 10.8 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 17.3, 10.5 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 15.9, 7.1 Hz, 2H), 2.83 (dd, J = 12.5, 4.1 Hz, 2H); LCMS m/z 396 [M+H]+
단계 3: 5-(3-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민
5-(3-브로모-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민 (55 mg, 0.139 mmol), 4-(피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (39.4 mg, 0.167 mmol), Na2CO3 (36.7 mg, 0.348 mmol)와 t-BuOH (1.4 mL)의 혼합물을 마이크로웨이브(microwave)에서 반응시켰다 (160°C, 2시간). 반응혼합물을 여과하고 10% MeOH/DCM 용액으로 씻어준 후 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물을 주황색 고체로 수득하였다 (15.8 mg, 25.1%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.75 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 5.39 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 12.6, 5.7 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 15.6, 6.6 Hz, 1H), 3.67 - 3.50 (m, 3H), 3.43 - 3.29 (m, 3H), 3.06 (dd, J = 14.9, 8.1 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 16.1, 5.0 Hz, 2H), 2.40 (dd, J = 12.4, 5.8 Hz, 1H), 2.17 (dd, J = 13.2, 7.1 Hz, 1H); LCMS m/z 453 [M+H]+
실시예 18. 5-(3-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)이소옥사졸-5-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민 [5-(3-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyrrolidin-1-yl)isoxazol-5-yl)-N-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)pyrimidin-2-amine]
5-(3-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민 (10 mg, 0.022 mmol), I2 (8.4 mg, 0.033 mmol), 이미다졸 (4.5 mg, 0.066 mmol)과 톨루엔 (1.1 mL)의 혼합물을 110°C에서 3시간동안 교반하였다. 반응혼합물에 EtOAc와 10% Na2S2O4 용액을 첨가하고 상온에서 30분 동안 교반한 후 유기층을 분리하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 모아 염수(brine)로 씻은 후 MgSO4 건조하고 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (4.2 mg, 42.2%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 2H), 8.13 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 13.8, 7.0 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 15.0, 7.8 Hz, 2H), 3.23 (dd, J = 16.1, 7.5 Hz, 2H), 2.87 (dd, J = 16.1, 6.5 Hz, 2H), 2.35 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 48.6 Hz, 2H); LCMS m/z 451 [M+H]+
실시예 19. 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민 [5-(5-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyrrolidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-(5-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)pyrimidin-2-amine]
단계 1: 5-(2-((5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온
2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민 대신 5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민을 사용한 것을 제외하고는 제조예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.46 (s, 1H), 8.66 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 8.33 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.73 - 4.63 (m, 1H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 2.90 (ddd, J = 22.4, 16.2, 6.5 Hz, 2H); LCMS m/z 374 [M+H]+
단계 2: (4-(1-(5-(2-((5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트
실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 5-(2-((5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (37 mg, 0.1 mmol), (4-(피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (45 mg, 0.13 mmol), DIPEA (87 uL, 0.5 mmol), BOP 시약 (52 mg, 0.12 mmol), DMF (2 mL)를 이용하여 표제 화합물을 노란색 고체로 수득하였다 (50 mg, 82%).
LCMS m/z 608, 610 [M+H]+
단계 3: 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민
실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 (4-(1-(5-(2-((5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (50 mg, 0.08 mmol), K2CO3 (22 mg, 0.16 mmol), MeOH (1 mL)를 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (25 mg, 63%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.71 (s, 2H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.68 - 4.63 (m, 1H), 3.91 - 3.88 (m, 1H), 3.69 - 3.59 (m, 4H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 2H), 2.39 - 2.37 (m, 1H), 2.16 - 2.14 (m, 1H); LCMS m/z 494, 496 [M+H]+
실시예 20. (E)-1-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-3-(2-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)프로프-2-엔-1-온 [(E)-1-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyrrolidin-1-yl)-3-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)prop-2-en-1-one]
단계 1: (E)-3-(2-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)아크릴산
실시예 9의 단계 1에서 5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민 대신 2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 9의 단계 1, 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS m/z 282 [M+H]+
단계 2: (E)-(4-(1-(3-(2-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)아크릴로일)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트
(E)-3-(2-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)아크릴산 (27 mg, 0.095 mmol)와 (4-(피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (41.7 mg, 0.11 mmol)를 DMF (2 mL)에 녹인 후 DIPEA (49 uL, 0.28 mmol), HBTU (43 mg, 0.11 mmol)를 첨가한 뒤 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 DW를 가한 후 EtOAc로 추출하고 유기층을 염수(brine)로 씻어주었다. 유기층을 MgSO4로 건조한 뒤 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (0~100% EtOAc/Hex)으로 정제하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (30.8 mg, 63%).
LCMS m/z 516 [M+H]+
단계 3: (E)-1-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-3-(2-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)프로프-2-엔-1-온
실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 (E)-(4-(1-(3-(2-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)아크릴로일)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (28.6 mg, 0.056 mmol)에 K2CO3 (15.3 mg, 0.11 mmol), MeOH (2 mL)을 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (11.4 mg, 수율 51.2%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 2H), 7.97 (dd, J = 6.4, 3.4 Hz, 1H), 7.78 (broad, 1H), 7.35 (dd, J = 15.5, 3.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.07 (m, 4H), 6.92 (dd, J = 15.5, 9.0 Hz, 1H), 4.72 - 4.60 (m, 1H), 4.18 - 4.04 (m, 1H), 3.92 - 3.77 (m, 1H), 3.75 - 3.56 (m, 2H), 3.56 - 3.40 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 16.0, 7.8 Hz, 2H), 2.91 (dd, J = 15.7, 4.7 Hz, 2H), 2.41 - 2.22 (m, 1H), 2.15 - 1.94 (m, 1H); LCMS m/z 402 [M+H]+
실시예 21. 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(3,5-디플루오로벤질)피리미딘-2-아민 [5-(5-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyrrolidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-(3,5-difluorobenzyl)pyrimidin-2-amine]
단계 1: 5-(2-((3,5-디플루오로벤질)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온
2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민 대신 (3,5-디플루오로페닐)메탄아민을 사용한 것을 제외하고는 제조예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS m/z 306 [M+H]+
단계 2: (4-(1-(5-(2-((3,5-디플루오로벤질)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트
실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 5-(2-((3,5-디플루오로벤질)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (20.9 mg, 0.07 mmol), (4-(피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (30.1 mg, 0.082 mmol), DIPEA (58 uL, 0.34 mmol), BOP 시약 (37 mg, 0.082 mmol), DMF (2 mL)를 이용하여 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다 (33.6 mg, 90.9%).
LCMS m/z 540 [M+H]+
단계 3: 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(3,5-디플루오로벤질)피리미딘-2-아민
실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 (4-(1-(5-(2-((3,5-디플루오로벤질)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (31.8 mg, 0.059 mmol), K2CO3 (16.3 mg, 0.12 mmol), MeOH (2 mL)를 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (16.7 mg, 66.7%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (broad, 2H), 8.45 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.09 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.58 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.98 - 3.87 (m, 1H), 3.75 -3.54 (m, 4H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.23 - 2.08 (m, 1H); LCMS m/z 426 [M+H]+
실시예 22. 1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-카르복실산 [1-(5-(2-((5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrrolidine-3-carboxylic acid]
메틸 1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-카르복실레이트 (39.4 mg, 0.089 mmol)를 THF (0.45 mL)에 녹인 후 1N NaOH (223 μL, 0.223 mmol)를 첨가하고 상온에서 1.5시간 동안 교반하였다. THF를 농축하여 제거한 후, EA를 가하고 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (36 mg, 94.4%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 2H), 8.21 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 4.68 (dd, J = 13.1, 5.9 Hz, 1H), 3.68 - 3.60 (m, 1H), 3.47 - 3.39 (m, 2H), 3.24 (dd, J = 16.2, 7.8 Hz, 2H), 2.87 (dd, J = 16.1, 6.2 Hz, 2H), 2.65 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 55.0 Hz, 3H); LCMS m/z 429 [M+H]+
실시예 23. 5-(1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 [5-(1-(5-(2-((5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrrolidin-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one]
단계 1: 1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-카보히드라지드
메틸 1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-카르복실레이트 (53.5 mg, 0.12 mmol)를 EtOH (3 mL)에 녹인 후 히드라진 일수화물 (0.2 mL, 2.4 mmol)을 첨가하고 85℃에서 밤새 교반하였다. 반응혼합물에 DW를 가한 후 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과, 건조하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (43.8 mg, 81.9%).
LCMS m/z 443 [M+H]+
단계 2: 5-(1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온
1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-카보히드라지드 (43.8 mg, 0.099 mmol)를 THF (2 mL)에 녹인 후 0 ℃에서 TEA (14 μL, 0.099 mmol)와 CDI (19.3 mg, 0.12 mmol)를 천천히 첨가한 뒤, 같은 온도에서 20분, 상온에서 20분 동안 교반하였다. 반응혼합물을 농축한 후 DW를 가하고 EtOAc로 추출한 다음, 유기층을 염수(brine)로 씻어주었다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (0~10% MeOH/DCM)으로 정제하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (26.4 mg, 56.9%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (s, 1H), 8.74 (broad, 2H), 8.27 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 4.76 - 4.63 (m, 1H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 1H), 3.69 - 3.56 (m, 3H), 3.26 (dd, J = 16.0, 7.5 Hz, 2H), 2.90 (dd, J = 16.1, 6.5 Hz, 2H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 1H); LCMS m/z 469 [M+H]+
실시예 24. 메틸 2-(1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)아세테이트 [methyl 2-(1-(5-(2-((5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrrolidin-3-yl)acetate]
실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (60 mg, 0.181 mmol), 메틸 2-피롤리딘-3-일아세테이트 하이드로클로라이드 (39.0 mg, 0.217 mmol), DIPEA (92 μL, 0.543 mmol), BOP 시약 (96.1 mg, 0.217 mmol), DMF (0.9 mL)를 이용하여 표제 화합물을 노란색 고체로 수득하였다 (22.5 mg, 27.2%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 2H), 8.23 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 4.68 (dd, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 3.72 - 3.65 (m, 1H), 3.58 (d, J = 16.2 Hz, 4H), 3.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 16.4, 7.4 Hz, 3H), 3.16 - 3.09 (m, 1H), 2.87 (dd, J = 15.9, 6.2 Hz, 2H), 2.72 - 2.53 (m, 2H), 2.23 - 2.03 (m, 2H); LCMS m/z 457 [M+H]+
실시예 25. 2-(1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)아세트산 [2-(1-(5-(2-((5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrrolidin-3-yl)acetic acid]
실시예 22와 같은 방법으로 메틸 2-(1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)아세테이트 (10 mg, 0.022 mmol), 1N NaOH (223 μL, 0.223 mmol), THF (0.11 mL)를 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (8 mg, 82.5%).
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.54 (s, 2H), 6.99 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 3.59 (s, 1H), 3.44 (d, J = 37.6 Hz, 3H), 3.16 (dd, J = 17.6, 7.5 Hz, 2H), 3.07 - 3.02 (m, 1H), 2.76 (d, J = 16.1 Hz, 2H), 2.60 - 2.48 (m, 2H), 2.20 (s, 2H), 2.07 (s, 1H); LCMS m/z 443 [M+H]+
실시예 26. 1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-올 [1-(5-(2-((5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrrolidin-3-ol]
실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(0.3 g, 0.906 mmol) 3-하이드록시피롤리딘 HCl (0.134 g, 1.09 mmol) DIPEA (462 μL, 2.72 mmol) BOP 시약 (0.481 g, 1.09 mmol) DMF (4.5 mL)를 이용하여 표제 화합물을 미색 고체로 수득하였다 (0.235 g, 64.8%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 2H), 8.23 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 5.08 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 3H), 3.35 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 16.2, 7.4 Hz, 2H), 2.88 (dd, J = 16.1, 6.4 Hz, 2H), 2.04 - 1.86 (m, 2H); LCMS m/z 401[M+H]+
실시예 27. 1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일 메탄설포네이트 [1-(5-(2-((5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrrolidin-3-yl methanesulfonate]
1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-올 (0.0191 g, 0.477 mmol), TEA (100 μL, 0.716 mmol)를 DCM (1.2 mL)에 녹인 후 0oC에서 MsCl (41 μL, 0.525 mmol)를 첨가하고 상온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 DW를 가하고 DCM으로 추출한 후 Na2SO4로 건조하고 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물을 미색 고체로 수득하였다 (86 mg, 37.7%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 2H), 8.25 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 5.41 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 14.0, 6.9 Hz, 1H), 3.83 - 3.71 (m, 2H), 3.66 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.61 - 3.50 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.25 - 3.20 (m, 2H), 2.88 (dd, J = 16.2, 6.5 Hz, 2H), 2.36 - 2.25 (m, 2H); LCMS m/z 479 [M+H]+
실시예 28. 5-(5-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민 [5-(5-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)pyrrolidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)pyrimidin-2-amine]
1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일 메탄설포네이트 (35 mg, 0.073 mmol), 1,2,4-트리아졸 (6.1 mg, 0.088 mmol)을 DMF (0.73 mL) 에 녹인 후 NaH (57-63% oil dispersion) (3.5 mg, 0.088 mmol)을 첨가하고 60oC에서 밤새 교반하였다. 반응혼합물을0oC 로 냉각한 후 MeOH을 첨가하여 반응을 종료하고 DW를 가한 후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을Na2SO4 로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (32.3 mg, 97.8%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.24 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.27 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 5.32 - 5.24 (m, 1H), 4.68 (dd, J = 13.9, 7.2 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 11.0, 6.4 Hz, 1H), 3.86 - 3.62 (m, 4H), 3.24 (dd, J = 16.1, 7.3 Hz, 2H), 3.15 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 16.1, 6.3 Hz, 2H); LCMS m/z 452[M+H]+
실시예 29. N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민 [N-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-5-(5-(3-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)pyrrolidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrimidin-2-amine]
실시예 28과 같은 방법으로 1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일 메탄설포네이트 (35 mg, 0.073 mmol), 3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 (7.3 mg, 0.088 mmol), NaH (57-63% oil dispersion) (3.5 mg, 0.088 mmol), DMF (0.73 mL)를 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (31.4 mg, 92.2%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.25 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 5.20 (d, J = 28.4 Hz, 2H), 4.68 (dd, J = 14.3, 7.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.70 (ddd, J = 14.1, 12.3, 5.9 Hz, 4H), 3.24 (dd, J = 16.0, 7.6 Hz, 2H), 2.88 (dd, J = 16.0, 6.5 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H); LCMS m/z 466[M+H]+
실시예 30. N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-메틸-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민 [N-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-5-(5-(3-methyl-3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyrrolidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrimidin-2-amine]
단계 1: (4-(1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-메틸피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트
실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (23 mg, 0.069 mmol), (4-(3-메틸피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (31 mg, 0.08 mmol), DIPEA (59 uL, 0.35 mmol), BOP 시약 (37 mg, 0.08 mmol), DMF (2 mL)를 이용하여 표제 화합물을 미색 고체로 수득하였다 (25.5 mg, 63.8%).
LCMS m/z 580 [M+H]+
단계 2: N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-메틸-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민
실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 (4-(1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-메틸피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (25.5 mg, 0.044 mmol), K2CO3 (12.2 mg, 0.088 mmol), MeOH (2 mL)를 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (17.8 mg, 86.9%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (broad, 2H), 8.25 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.29 (t, J = 9.2 Hz, 3H), 4.77 - 4.64 (m, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 1H), 3.62 - 3.49 (m, 2H), 3.26 (dd, J = 16.0, 7.6 Hz, 3H), 2.89 (dd, J = 16.1, 6.4 Hz, 3H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 2.20 - 2.06 (m, 2H), 1.45 (s, 3H); LCMS m/z 466 [M+H]+
실시예 31. N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-메틸-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민 [N-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-5-(5-(3-methyl-3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyrrolidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrimidin-2-amine]
단계 1: (4-(1-(5-(2-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-메틸피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트
실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 5-(2-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (24.5 mg, 0.083 mmol), (4-(3-메틸피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (38 mg, 0.10 mmol), DIPEA (71 uL, 0.41 mmol), BOP 시약 (44 mg, 0.10 mmol), DMF (2 mL)를 이용하여 표제 화합물을 미색 고체로 수득하였다 (38.3 mg, 84.9%).
LCMS m/z 544 [M+H]+
단계 2: N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-메틸-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민
실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 (4-(1-(5-(2-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-메틸피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (38.3 mg, 0.07 mmol), K2CO3 (19.5 mg, 0.14 mmol), MeOH (2 mL)을 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (15.6 mg, 51.7%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (broad, 2H), 8.23 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.23 - 7.07 (m, 4H), 4.77 - 4.61 (m, 1H), 3.88 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.76 - 3.62 (m, 1H), 3.62 - 3.48 (m, 2H), 3.27 (dd, J = 15.8, 7.6 Hz, 2H), 2.93 (dd, J = 15.8, 6.9 Hz, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 2.21 - 2.06 (m, 1H); LCMS m/z 430 [M+H]+
실시예 32. N-(3,5-디클로로펜에틸)-5-(5-(3-메틸-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민 [N-(3,5-dichlorophenethyl)-5-(5-(3-methyl-3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyrrolidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrimidin-2-amine]
단계 1: (4-(1-(5-(2-((3,5-디클로로펜에틸)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-메틸피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트
실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 5-(2-((3,5-디클로로펜에틸)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (25.5 mg, 0.072 mmol), (4-(3-메틸피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (33 mg, 0.086 mmol), DIPEA (62 uL, 0.36 mmol), BOP 시약 (38 mg, 0.086 mmol), DMF (2 mL)를 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (29.6 mg, 68.1%).
LCMS m/z 600 [M+H]+
단계 2: N-(3,5-디클로로펜에틸)-5-(5-(3-메틸-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민의 제조
실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 (4-(1-(5-(2-((3,5-디클로로펜에틸)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-메틸피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (29.6 mg, 0.05 mmol), K2CO3 (13.6 mg, 0.099 mmol), MeOH (2 mL)를 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (15.4 mg, 64.2%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 7.97 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 7.85 (broad, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 3.86 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 3.62 - 3.48 (m, 4H), 2.88 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 1.45 (s, 3H); LCMS m/z 486 [M+H]+
실시예 33. N-(3,5-디플루오로벤질)-5-(5-(3-메틸-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민 [N-(3,5-difluorobenzyl)-5-(5-(3-methyl-3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyrrolidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrimidin-2-amine]
단계 1: (4-(1-(5-(2-((3,5-디플루오로벤질)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-메틸피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트
실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 5-(2-((3,5-디플루오로벤질)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (21 mg, 0.068 mmol), (4-(3-메틸피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (31 mg, 0.082 mmol), DIPEA (58 uL, 0.34 mmol), BOP 시약 (36 mg, 0.082 mmol), DMF (2 mL)를 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (25.7 mg, 68.4%).
LCMS m/z 554 [M+H]+
단계 2: N-(3,5-디플루오로벤질)-5-(5-(3-메틸-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민
실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 (4-(1-(5-(2-((3,5-디플루오로벤질)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-메틸피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (25.7 mg, 0.046 mmol), K2CO3 (13 mg, 0.093 mmol), MeOH (2 mL)를 이용하여 표제 화합물을 미색 고체로 수득하였다 (16.2 mg, 79.5%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 2H), 8.45 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.79 (broad, 1H), 7.09 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.58 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 1H), 3.61 - 3.42 (m, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 2.19 - 2.06 (m, 1H), 1.45 (s, 3H); LCMS m/z 440 [M+H]+
실시예 34. (E)-3-(2-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1-(3-메틸-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 [(E)-3-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1-(3-methyl-3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyrrolidin-1-yl)prop-2-en-1-one]
단계 1: (E)-(4-(1-(3-(2-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)아크릴로일)-3-메틸피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트
실시예 20의 단계 2와 같은 방법으로 (E)-3-(2-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)아크릴산 (21.1 mg, 0.075 mmol)와 (4-(3-메틸피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (34.2 mg, 0.09 mmol), DIPEA (38 uL, 0.22 mmol), HBTU (34 mg, 0.090 mmol), DMF (2 mL)를 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (29.7 mg, 75%).
LCMS m/z 530 [M+H]+
단계 2: (E)-3-(2-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1-(3-메틸-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 (E)-(4-(1-(3-(2-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)아크릴로일)-3-메틸피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (29.7 mg, 0.056 mmol), K2CO3 (15.5 mg, 0.11 mmol), MeOH (2 mL)를 이용하여 표제 화합물을 미색 고체로 수득하였다 (8.6 mg, 36.9%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 2H), 7.98 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 15.6, 2.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.08 (m, 4H), 6.90 (dd, J = 20.5, 15.9 Hz, 1H), 4.73 - 4.56 (m, 1H), 4.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 3.74 - 3.63 (m, 1H), 3.61 - 3.51 (m, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 1H), 3.25 (dd, J = 15.7, 7.5 Hz, 6H), 2.91 (dd, J = 15.7, 6.6 Hz, 2H), 1.40 (d, J = 7.9 Hz, 3H); LCMS m/z 416 [M+H]+
실시예 35. N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민 [N-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-5-(5-(3-(1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyrrolidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrimidin-2-amine]
단계 1: N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-에티닐피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민
실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (70 mg, 0.211mmol), 3-에티닐피롤리딘, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (49 mg, 0.254 mmol), DIPEA (108 μL, 0.634mmol), BOP 시약 (112 mg, 0.254 mmol), DMF (1.1 mL)를 이용하여 표제 화합물을 주황색 고체로 수득하였다 (59.5 mg, 68.9%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 - 8.71 (m, 2H), 8.30 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 4.73 (dd, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.77 (m, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.55 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.48 - 3.42 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.29 (dd, J = 16.1, 7.5 Hz, 2H), 2.92 (dd, J = 15.9, 6.5 Hz, 2H), 2.30 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.04 (dd, J = 12.2, 7.5 Hz, 1H); LCMS m/z 409 [M+H]+
단계 2: N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민
N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-에티닐피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민 (20 mg, 0.049 mmol)을 MeOH (45 μL)에 녹인 후 아지도메탄 (66 μL), 아스코르브 산 (1.7 mg, 0.010 mmol)의 DW (12 μL)용액과 CuSO4-5H2O (1.0 mg, 0.004 mmol)의 DW (12 μL)용액을 첨가하여 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물을 노란색 고체로 수득하였다 (5 mg, 21.9%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.77 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.12 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.25 (dd, J = 9.4, 6.2 Hz, 2H), 3.73 (dd, J = 21.0, 7.3 Hz, 4H), 3.36 (s, 5H), 2.97 - 2.89 (m, 2H); LCMS m/z 466 [M+H]+
실시예 36. 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민 [5-(5-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyrrolidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-(5-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)pyrimidin-2-amine]
단계 1: 5-(2-((5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온
2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민 대신 5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민을 사용한 것을 제외하고는 제조예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS m/z 314 [M+H]+
단계 2: (4-(1-(5-(2-((5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트
실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 5-(2-((5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (20.4mg, 0.065 mmol), (4-(피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (32 mg, 0.09mmol), DIPEA (57.5 uL, 0.34 mmol), BOP 시약 (34.5 mg, 0.08 mmol), DMF (1.3 mL)를 이용하여 표제 화합물을 미색 고체로 수득하였다 (19.5 mg, 55%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 7.9, 5.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.21 (s, 2H), 5.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.95 - 4.82 (m, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.85 - 3.66 (m, 4H), 3.45 - 3.31 (m, 2H), 2.87 (td, J = 16.0, 4.9 Hz, 2H), 2.57 - 2.43 (m, 1H), 2.41 - 2.26 (m, 1H), 1.19 (s, 9H); LCMS m/z 548 [M+H]+
단계 3: 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민
실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 (4-(1-(5-(2-((5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (17.3 mg, 0.032 mmol), K2CO3 (8.8mg, 0.064mmol), MeOH (0.73 mL)를 이용하여 표제 화합물을 노란색 고체로 수득하였다 (13.5 mg, 99%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 2H), 8.24 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 14.3, 6.9 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.74 - 3.55 (m, 4H), 3.31 - 3.20 (m, 2H), 2.99 - 2.82 (m, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.24 - 2.10 (m, 1H); LCMS m/z 434 [M+H]+
실시예 37. 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민 [5-(5-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyrrolidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-(5-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)pyrimidin-2-amine]
단계 1: 5-(2-((5-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온
2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민 대신 5-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민을 사용한 것을 제외하고는 제조예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.44 (br s, 1H), 8.66 (d, J = 17.0 Hz, 2H), 8.34 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 18.6, 8.0 Hz, 2H), 4.74 - 4.63 (m, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 2.98 - 2.84 (m, 2H); LCMS m/z 330 [M+H]+
단계 2: (4-(1-(5-(2-((5-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트
실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 5-(2-((5-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (21.4mg, 0.065 mmol), (4-(피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (32 mg, 0.09mmol), DIPEA (57.5 uL, 0.34 mmol), BOP 시약 (34.5 mg, 0.08 mmol), DMF (1.3 mL)를 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (7.5 mg, 20%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.78 (s, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 6.21 (s, 2H), 5.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.92 - 4.82 (m, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.84 - 3.67 (m, 4H), 3.44 - 3.32 (m, 2H), 2.88 (ddd, J = 16.4, 11.3, 5.2 Hz, 2H), 2.56 - 2.45 (m, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 1.19 (s, 9H); LCMS m/z 564 [M+H]+
단계 3: 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민
실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 (4-(1-(5-(2-((5-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (7 mg, 0.012 mmol), K2CO3 (3.3mg, 0.024mmol), MeOH (0.45 mL)를 이용하여 표제 화합물을 미색 고체로 수득하였다 (5 mg, 89%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 2H), 8.24 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 19.3, 7.8 Hz, 2H), 4.68 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 9.0, 7.7 Hz, 1H), 3.75 - 3.54 (m, 4H), 3.32 - 3.20 (m, 2H), 2.98 - 2.84 (m, 2H), 2.40 (dt, J = 11.8, 6.2 Hz, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 1H); LCMS m/z 450 [M+H]+
실시예 38. 5-(5-(3-(1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민 [5-(5-(3-(1H-imidazol-4-yl)pyrrolidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)pyrimidin-2-amine]
단계 1: 4-(피롤리딘-3-일)-1H-이미다졸, 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
제조예 1의 단계 2와 같은 방법으로 tert-부틸 3-(1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.21 mmol), TFA (2 mL), DCM (4 mL)을 이용하여 표제 화합물을 수득하여(정량적) 정제없이 다음 반응에 사용하였다 (23 mg).
LCMS m/z 138 [M+H]+
단계 2: 5-(5-(3-(1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민
실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (30 mg, 0.09 mmol), 4-(피롤리딘-3-일)-1H-이미다졸, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (23 mg, 0.1 mmol), BOP 시약 (49 mg, 0.11 mmol), DIPEA (213 μL, 1.22 mmol), DMF (1 mL)를 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (3 mg, 7%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.78 (s, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.87 - 4.84 (m, 1H), 3.79 - 3.64 (m, 4H), 3.38 - 3.36 (m, 2H), 3.26 - 3.24 (m, 1H), 2.97 - 2.92 (m, 2H), 2.44 - 2.40 (m, 1H), 2.28 - 2.24 (m, 1H); LCMS m/z 451 [M+H]+
실시예 39. 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민 [5-(5-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)azetidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)pyrimidin-2-amine]
실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (30 mg, 0.091 mmol), 4-(아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (24.1 mg, 0.109 mmol), DIPEA (46 μL, 0.272 mmol), BOP 시약 (48.1 mg, 0.109 mmol), DMF (0.5 mL)를 이용하여 표제 화합물을 노란색 고체로 수득하였다 (21.3 mg, 53.8%).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 8.28 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.27 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 4.69 (dd, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.24 (dd, J = 15.9, 7.6 Hz, 2H), 2.88 (dd, J = 16.1, 6.7 Hz, 2H); LCMS m/z 438[M+H]+
실시예 40. (E)-1-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-3-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)프로프-2-엔-1-온 [(E)-1-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)azetidin-1-yl)-3-(2-((5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)prop-2-en-1-one]
단계 1: (E)-(4-(1-(3-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)아크릴로일)아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트
실시예9의 단계 3과 같은 방법으로 (E)-3-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)아크릴산 (60 mg, 0.189 mmol), (4-(아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (76.1 mg, 0.227 mmol), DIPEA (96 μL, 0.567 mmol), (4-(아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트, HBTU (86.1 mg, 0.227 mmol), DMF (3.4 mL)를 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (86.1 mg, 84.7%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.00 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 23.0, 12.7 Hz, 3H), 6.66 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.28 (s, 2H), 4.66 - 4.62 (m, 1H), 4.31 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.22 (dd, J = 16.1, 7.7 Hz, 2H), 3.14 - 3.11 (m, 1H), 2.86 (dd, J = 16.2, 6.8 Hz, 2H), 1.11 (s, 9H); LCMS m/z 538 [M+H]+
단계 2: (E)-1-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-3-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)프로프-2-엔-1-온
실시예 3과 같은 방법으로 (E)-(4-(1-(3-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)아크릴로일)아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (80 mg, 0.149 mmol), K2CO3 (41.1 mg, 0.298 mmol), MeOH (0.7 mL)를 이용하여 표제 화합물을 노란색 고체로 수득하였다 (32 mg, 50.8%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 2H), 8.00 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 22.4, 12.6 Hz, 3H), 6.66 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 14.6, 7.0 Hz, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 2H), 4.04 - 3.94 (m, 2H), 3.22 (dd, J = 16.0, 7.2 Hz, 2H), 3.15 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 16.3, 6.4 Hz, 2H); LCMS m/z 424 [M+H]+
실시예 41. N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민 [N-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-5-(5-(3-(1-methyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)azetidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrimidin-2-amine]
단계 1: (4-(1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트
실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (0.1 g, 0.302 mmol), (4-(아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (0.122 g, 0.362 mmol), DIPEA (154 μL, 0.906 mmol), BOP 시약 (0.160 g, 0.362 mmol), DMF (1.5 mL)를 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (47.8 mg, 28.7%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 2H), 8.29 - 8.28 (m, 1H), 7.27 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 6.28 (s, 2H), 4.69 (dd, J = 14.3, 7.1 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.22 (d, J = 3.3 Hz, 3H), 3.24 (dd, J = 15.9, 7.8 Hz, 2H), 2.88 (dd, J = 16.1, 6.7 Hz, 2H), 1.14 - 1.08 (m, 9H); LCMS m/z 552 [M+H]+
단계 2: N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민
(4-(1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (45 mg, 0.082 mmol)와 MeOTf (11 μL, 0.098 mmol)를 소량의 DCM에 용해한 후 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 MeOH (0.41 mL)을 가하고 K2CO3 (22.6 mg, 0.163 mmol)를 첨가한 후 상온에서 4시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 여과 후 농축하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물을 노란색 고체로 수득하였다 (3.4 mg, 8.9%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 8.31 - 8.24 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 4.69 (dd, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 4.54 (dt, J = 7.5, 3.8 Hz, 2H), 4.28 - 4.19 (m, 2H), 3.94 - 3.81 (m, 3H), 3.27 - 3.21 (m, 2H), 3.15 - 3.08 (m, 1H), 2.92 - 2.83 (m, 2H); LCMS m/z 452 [M+H]+
실시예 42. 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민 [5-(5-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)azetidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)pyrimidin-2-amine]
단계 1: (4-(1-(5-(2-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트
실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 5-(2-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (29 mg, 0.1 mmol)와 (4-(아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트
(42 mg, 0.1 mmol), DIPEA (84 uL, 0.49 mmol), BOP 시약 (52.3 mg, 0.12 mmol), DMF (2 mL)를 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (42.4 mg, 수율 83.4%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 4H), 6.23 (s, 2H), 5.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.92 - 4.84 (m, 1H), 4.60 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 4.41 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 3.42 (dd, J = 15.9, 6.9 Hz, 2H), 2.91 (dd, J = 15.9, 5.1 Hz, 2H), 1.20 (s, 9H); LCMS m/z 516 [M+H]+
단계 2: 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민
실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 (4-(1-(5-(2-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (39 mg, 0.076mmol), K2CO3 (21 mg, 0.15 mmol), MeOH (1.5 mL)를 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (19.5 mg, 63.6%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 16.6 Hz, 2H), 8.27 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.29 - 7.07 (m, 4H), 4.73 - 4.64 (m 1H), 4.52 (s, 2H), 4.23 (s, 3H), 3.27 (dd, J = 15.9, 7.5 Hz, 2H), 2.93 (dd, J = 15.7, 6.8 Hz, 2H); LCMS m/z 402 [M+H]+
실시예 43. 5-(3-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민 [5-(3-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)azetidin-1-yl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl)-N-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)pyrimidin-2-amine]
단계 1: (4-(1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트
실시예 17의 단계 3과 같은 방법으로 5-(3-브로모-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민 (0.150 g, 0.380 mmol), (4-(아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (0.153 g, 0.455 mmol), Na2CO-3 (0.101 g, 0949 mmol), t-BuOH (3.4 mL)을 이용하여 표제 화합물을 노란색 고체로 수득하였다 (43.8 mg, 20.9%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.28 (s, 2H), 5.27 (d, J = 19.1 Hz, 2H), 4.65 - 4.59 (m, 2H), 4.20 (dd, J = 12.1, 4.7 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.19 (s, 4H), 2.83 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.11 (s, 9H); LCMS m/z 553 [M+H]+
단계 2: 5-(3-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민
실시예 3과 같은 방법으로 (4-(1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (15 mg, 0.027 mmol), K2CO3 (7.5 mg, 0.054 mmol), MeOH (0.14 mL)를 이용하여 표제 화합물을 미색 고체로 수득하였다 (10.8 mg, 90.7%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 5.27 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.03 (dd, J = 12.0, 4.9 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.02 (dd, J = 15.9, 9.6 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 15.8, 6.5 Hz, 2H); LCMS m/z 439 [M+H]+
실시예 44. 1-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-3-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)프로판-1-온 [1-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)azetidin-1-yl)-3-(2-((5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)propan-1-one]
단계 1: (4-(1-(3-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)프로파노일)아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트
실시예9의 단계 3과 같은 방법으로 3-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)프로판산 (52 mg, 0.163 mmol), (4-(아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (65.5 mg, 0.195 mmol), DIPEA (83 μL, 0.489 mmol), HBTU (74.4 mg, 0.195 mmol), DMF (3.3 mL)를 이용하여 표제 화합물을 노란색 고체로 수득하였다 (60 mg, 68.3%).
LCMS m/z 540 [M+H]+
단계 2: 1-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-3-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)프로판-1-온
실시예 3과 같은 방법으로 (4-(1-(3-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)프로파노일)아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (40 mg, 0.074 mmol), K2CO3 (20.5 mg, 0.148 mmol), MeOH (0.4 mL)를 이용하여 표제 화합물을 노란색 고체로 수득하였다 (18.4 mg, 58.3%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 2H), 7.28 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 4.57 (dd, J = 14.0, 6.9 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.96 - 3.84 (m, 2H), 3.19 (dd, J = 16.3, 7.6 Hz, 2H), 2.81 (dd, J = 15.6, 6.7 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 7.3 Hz, 2H); LCMS m/z 426 [M+H]+
실시예 45. 5-(3-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)이소옥사졸-5-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민 [5-(3-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)azetidin-1-yl)isoxazol-5-yl)-N-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)pyrimidin-2-amine]
단계 1: (4-(1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)이소옥사졸-3-일)아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트
실시예 18과 같은 방법으로 (4-(1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (25 mg, 0.045 mmol), I2 (17.2 mg, 0.068 mmol), 이미다졸 (9.2 mg, 0.136 mmol), 톨루엔 (2.3 mL)을 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (6.5 mg, 26.1%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.66 (s, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.10 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 6.30 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 4.83 - 4.77 (m, 3H), 4.39 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.19 (dd, J = 13.6, 7.7 Hz, 1H), 4.14 - 4.10 (m, 2H), 2.91 (dd, J = 15.8, 6.1 Hz, 2H), 1.18 (s, 8H); LCMS m/z 551 [M+H]+
단계 2: 5-(3-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)이소옥사졸-5-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민
실시예 3과 같은 방법으로 (4-(1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)이소옥사졸-3-일)아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (6.5 mg, 0.012 mmol), K2CO3 (3.3 mg, 0.024 mmol), MeOH (0.1 mL)를 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (0.8 mg, 15.5%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.66 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.11 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 6.29 (s, 1H), 4.81 (dd, J = 13.8, 7.3 Hz, 3H), 4.40 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.22 (dt, J = 15.6, 7.8 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.91 (dd, J = 15.8, 6.1 Hz, 2H); LCMS m/z 437 [M+H]+
실시예 46. 1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-설폰아미드 [1-(5-(2-((5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)azetidine-3-sulfonamide]
실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (60mg, 0.181 mmol) 용액에 아제티딘-3-설폰아미드 하이드로클로라이드 (37.5 mg, 0.217 mmol), DIPEA (92 μL, 0.543 mmol), BOP 시약 (96.1 mg, 0.217 mmol), DMF (0.9 mL) 를 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (31 mg, 38.3%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 8.29 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 4H), 4.68 (dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.30 - 4.24 (m, 3H), 3.24 (dd, J = 16.0, 7.5 Hz, 2H), 2.88 (dd, J = 16.0, 6.5 Hz, 2H); LCMS m/z 450 [M+H]+
실시예 47. 메틸 1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-카르복실레이트 [methyl 1-(5-(2-((5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)azetidine-3-carboxylate]
실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (60 mg, 0.18 mmol) 메틸 3-피롤리딘카르복실레이트 하이드로클로라이드 (33 mg, 0.22 mmol), DIPEA (92 μL, 0.54 mmol), BOP 시약 (96 mg, 0.22 mmol), DMF (0.9 mL)를 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (46 mg, 59%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 2H), 7.02 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.93 - 4.84 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.71 - 3.63 (m, 1H), 3.36 (dd, J = 16.3, 7.0 Hz, 2H), 2.85 (dd, J = 16.0, 5.4 Hz, 2H); LCMS m/z 429 [M+H]+
실시예 48. 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(3,5-디플루오로벤질)피리미딘-2-아민 [5-(5-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)azetidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-(3,5-difluorobenzyl)pyrimidin-2-amine]
단계 1: (4-(1-(5-(2-((3,5-디플루오로벤질)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트
실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 5-(2-((3,5-디플루오로벤질)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (39.7 mg, 0.13 mmol), (4-(아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (55 mg, 0.16 mmol)에 와 DIPEA (111 uL, 0.65 mmol), BOP 시약 (69.3 mg, 0.16 mmol) DMF (1.3 mL)를 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (48.9 mg, 71.6%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 6.94 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 6.79 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.30 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.61 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 4.36 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 1.17 (s, 9H); LCMS m/z 526 [M+H]+
단계 2: 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(3,5-디플루오로벤질)피리미딘-2-아민
실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 (4-(1-(5-(2-((3,5-디플루오로벤질)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (39 mg, 0.095mmol), K2CO3 (26.2 mg, 0.19 mmol), MeOH (2 mL)를 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (31.7 mg, 81.3%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (broad, 2H), 8.49 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.09 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.58 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.51 (m, 2H), 4.22 (m, 3H); LCMS m/z 412 [M+H]+
실시예 49. 1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-올 [1-(5-(2-((5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)azetidin-3-ol]
실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (60 mg, 0.181 mmol), 아제티딘-3-올, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (37.0 mg, 0.217 mmol), DIPEA (92 μL, 0.543 mmol), BOP 시약 (96.1 mg, 0.217 mmol), DMF(0.9mL)를 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (25 mg, 35.7%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 2H), 8.26 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 5.84 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 13.6, 7.0 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.33 - 4.27 (m, 2H), 3.89 (dd, J = 8.6, 4.9 Hz, 2H), 3.24 (dd, J = 16.0, 7.6 Hz, 2H), 2.87 (dd, J = 16.0, 6.4 Hz, 2H); LCMS m/z 387 [M+H]+
실시예 50. 1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-카르복실산 [1-(5-(2-((5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)azetidine-3-carboxylic acid]
메틸 1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-카르복실레이트 (34 mg, 0.08 mmol)을 THF (0.40 mL)에 녹이고 1N NaOH (0.2 mL, 0.20 mmol)를 첨가하고 상온에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물에 1N HCl을 가하여 pH를 2로 맞추고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수(brine)로 씻어주고, MgSO4로 건조 후 여과, 농축하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (32 mg, 97%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 8.29 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 4.75 - 4.64 (m, 1H), 4.32 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.24 - 4.15 (m, 2H), 3.70 - 3.58 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 16.2, 7.6 Hz, 2H), 2.89 (dd, J = 16.1, 6.7 Hz, 2H); LCMS m/z 415 [M+H]+
실시예 51. N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-메틸-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민 [N-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-5-(5-(3-methyl-3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)azetidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrimidin-2-amine]
단계 1: N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-에티닐-3-메틸아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민
실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (70.7 mg, 0.21 mmol), 3-에티닐-3-메틸아제티딘, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (53.6 mg, 0.26 mmol), DIPEA (182 uL, 1.07 mmol), BOP 시약 (113.3 mg, 0.26 mmol), DMF (2 mL)를 이용하여 표제 화합물을 노란색 고체로 수득하였다 (60.0mg, 68.8%).
LCMS m/z 409 [M+H]+
단계 2: N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-메틸-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민
제조예 2의 단계 1과 같은 방법으로 N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-에티닐-3-메틸아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민 (22 mg, 0.05 mmol), TMSN3 (7.5 mg, 0.06 mmol) CuI (0.51 mg, 0.003 mmol), DMF/MeOH (1.8mL/0.2 mL)을 이용하여 표제 화합물을 미색 고체로 수득하였다 (5.15 mg, 수율 21.2%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 (broad, 2H), 7.84 (broad, 1H), 7.10 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 4.84 - 4.78 (m, 1H), 4.49 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.23 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.34 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.92 (dd, J = 15.9, 6.1 Hz, 2H), 1.81 (s, 3H); LCMS m/z 452 [M+H]+
실시예 52. 메틸 2-(1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일)아세테이트 [Methyl 2-(1-(5-(2-((5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)azetidin-3-yl)acetate]
5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (60 mg, 0.18 mmol)을 DMF (0.9 mL)에 녹인 후 메틸 2-(아제티딘-3-일)아세테이트 하이드로클로라이드 (36 mg, 0.22 mmol)를 첨가하고 0℃로 냉각하였다. 그런 다음, DIPEA (92 μL, 0.54 mmol)을 넣고 30분 교반 후 BOP 시약 (96 mg, 0.22 mmol)를 첨가하고 상온에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물에 DW를 가한 후 생성된 고체를 여과하고DW 및 헥산(hexane)으로 씻어주었다. 여과한 고체를 건조하여 추가정제 없이 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (59 mg, 74%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 2H), 7.02 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.93 - 4.84 (m, 1H), 4.39 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.93 (dd, J = 8.0, 5.8 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.36 (dd, J = 15.8, 7.0 Hz, 2H), 3.26 - 3.17 (m, 1H), 2.85 (dd, J = 16.1, 5.3 Hz, 2H), 2.75 (d, J = 7.7 Hz, 2H); LCMS m/z 443 [M+H]+
실시예 53. 2-(1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일)아세트산 [2-(1-(5-(2-((5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)azetidin-3-yl)acetic acid]
실시예 50과 같은 방법으로 메틸 2-(1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일)아세테이트 (39 mg, 0.09mmol), 1N NaOH (0.22 mL, 0.22 mmol), THF (0.44 mL)를 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (23 mg, 61%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 8.28 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 4.75 - 4.65 (m, 1H), 4.23 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 16.2, 7.4 Hz, 2H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.89 (dd, J = 16.1, 6.4 Hz, 2H), 2.67 (d, J = 7.8 Hz, 2H); LCMS m/z 429 [M+H]+
실시예 54. 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리딘-2-아민 [5-(5-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)azetidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)pyridin-2-amine]
단계 1: 5-(6-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온
2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민 대신 5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민을 사용하고 에틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 대신 에틸 6-클로로니코티네이트를 사용한 것을 제외하고는 제조예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS m/z 331 [M+H]+
단계 2: (4-(1-(5-(6-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트
실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 5-(6-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (30.5 mg, 0.092 mmol), (4-(3-메틸피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (39 mg, 0.11mmol), DIPEA (158 uL, 0.92 mmol), BOP 시약 (98 mg, 0.22 mmol), DMF (3 mL)를 이용하여 표제 화합물을 미색 고체로 수득하였다 (41.3 mg, 81.2%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.02 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.23 - 6.22 (m, 2H), 5.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.78 - 4.68 (m, 1H), 4.59 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 4.44 - 4.37 (m, 2H), 4.26 - 4.18 (m, 1H), 3.37 (dd, J = 16.0, 6.9 Hz, 2H), 2.85 (dd, J = 16.0, 4.7 Hz, 2H), 1.20 (s, 9H); LCMS m/z 551 [M+H]+
단계 3: 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리딘-2-아민
실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 (4-(1-(5-(6-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (35.1 mg, 0.064mmol), K2CO3 (18 mg, 0.13 mmol), MeOH (1.3 mL)을 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (17.8 mg, 63.7%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 9.3 Hz, 4H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.74 - 4.63 (m, 1H), 4.56 - 4.46 (m, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.28 (dd, J = 16.2, 7.3 Hz, 2H), 2.82 (dd, J = 16.1, 5.4 Hz, 2H); LCMS m/z 437 [M+H]+
실시예 55. 1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일 메탄설포네이트 [1-(5-(2-((5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)azetidin-3-yl methanesulfonate]
실시예 27과 같은 방법으로 1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-올 (21 mg, 0.054 mmol), MsCl (4.6 μL, 0.060 mmol), TEA (11 μL, 0.082 mmol), DCM (0.14 mL)을 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (15 mg, 59.4%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 8.30 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 5.45 (ddd, J = 10.7, 6.7, 3.9 Hz, 1H), 4.73 - 4.63 (m, 1H), 4.57 - 4.50 (m, 2H), 4.26 (dd, J = 9.7, 4.3 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.24 (dd, J = 16.1, 7.7 Hz, 2H), 2.87 (dd, J = 16.1, 6.4 Hz, 2H); LCMS m/z 465 [M+H]+
실시예 56. N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-플루오로-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민 [N-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-5-(5-(3-fluoro-3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)azetidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrimidin-2-amine]
단계 1: 3-에티닐-3-플루오로아제티딘, 2,2,2-트리플루오로아세테이트
제조예 1의 단계 2와 같은 방법으로 tert-부틸 3-에티닐-3-플루오로아제티딘-1-카르복실레이트 (199 mg, 1.0 mmol), TFA (3.3 mL), DCM (10 mL)을 이용하여 표제 화합물을 수득하여(정량적) 정제없이 다음 반응에 사용하였다 (196 mg).
단계 2: N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-에티닐-3-플루오로아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민
실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (232 mg, 0.7 mmol), 3-에티닐-3-플루오로아제티딘, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (196 mg, 1.0 mmol), BOP 시약 (371 mg, 0.84 mmol), DIPEA (872 μL, 5.0 mmol), DMF (5 mL)를 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (200 mg, 69%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 2H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.71 - 4.68 (m, 1H), 4.58 - 4.46 (m, 4H), 3.27 -3.21 (m, 2H), 2.90 - 2.85 (m, 2H); LCMS m/z 413 [M+H]+
단계 3: N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-플루오로-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민
제조예 2의 단계 1과 같은 방법으로N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-에티닐-3-플루오로아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민 (100 mg, 0.24 mmol), TMSN3 (38 uL, 0.29 mmol), CuI (5 mg, 0.0265 mmol), DMF (3 mL)/MeOH (0.3 mL)를 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (10 mg, 9%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.71 - 4.63 (m, 5H), 3.27 -3.21 (m, 2H), 2.90 - 2.85 (m, 2H); LCMS m/z 456 [M+H]+
실시예 57. 1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-카르보니트릴 [1-(5-(2-((5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)azetidine-3-carbonitrile]
실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (100 mg, 0.30 mmol), 아제티딘-3-카르보니트릴, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (98 mg, 0.55 mmol), DIPEA (257 μL, 1.51 mmol), BOP 시약 (160 mg, 0.36 mmol), DMF (3 mL)를 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (53 mg, 44%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.72 (d, J = 16.8 Hz, 2H), 8.32 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 4.76 - 4.64 (m, 1H), 4.45 - 4.37 (m, 2H), 4.36 - 4.29 (m, 2H), 4.05 - 3.96 (m, 1H), 3.25 (dd, J = 16.1, 7.5 Hz, 2H), 2.89 (dd, J = 16.1, 6.5 Hz, 2H); LCMS m/z 396 [M+H]+
실시예 58. N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-(5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민 [N-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-5-(5-(3-(5-(trifluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)azetidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrimidin-2-amine]
단계 1: tert-부틸 3-(1H-테트라졸-5-일)아제티딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-시아노아제티딘-1-카르복실레이트 (1.0 g, 5.5 mmol)을 DMF (30 mL)에 녹인 후, NaN3 (1.1 g, 18 mmol), NH4Cl (0.94 g, 18 mmol)을 첨가하고 110 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응혼합물을 농축한 후 증류수를 가하고 1N HCl로 pH 1~2로 맞춘 후, EtOAc로 추출하였다 (3회). 유기층을 모아 MgSO4로 건조한 후 여과 농축하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 0-3% MeOH in DCM)로 정제하여 표제 화합물을 색 고체로 수득하였다 (1.2 g, 97%).
LCMS m/z 224 [M-H]-
단계 2: tert-부틸 3-(5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-(1H-테트라졸-5-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (30 mg, 0.13 mmol)를 DCM (2 mL)에 녹인 후 , 0 ℃에서 트리플루오로아세트산 무수물 (28 μL, 0.20 mmol)을 첨가하고 상온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 농축하여 표제 화합물 무색 오일로 수득하여(정량적) 정제없이 다음 반응에 사용하였다 (39mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ4.29 - 4.10 (m, 4H), 3.85 (s, 1H), 1.40 (s, 9H).
단계 3: 2-(아제티딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸, 2,2,2-트리플루오로아세테이트
제조예 1의 단계 2와 같은 방법으로 tert-부틸 3-(5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (39 mg, 0.13 mmol), TFA (1 mL), DCM (2 mL)을 이용하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하고(정량적) 정제없이 다음 반응에 사용하였다 (41mg).
단계 4: N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-(5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민
실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (37 mg, 0.11 mmol), 2-(아제티딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (39 mg, 0.13 mmol), DIPEA (94 μL, 0.56 mmol), BOP 시약 (59 mg, 0.13 mmol), DMF (2mL)를 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (35 mg, 62%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.74 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 8.31 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 4.76 - 4.66 (m, 1H), 4.62 - 4.41 (m, 5H), 3.26 (dd, J = 16.0, 7.5 Hz, 2H), 2.89 (dd, J = 16.0, 6.5 Hz, 2H); LCMS m/z 507 [M+H]+
실시예 59. 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(3,5-디클로로펜에틸)피리미딘-2-아민 [5-(5-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)azetidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-(3,5-dichlorophenethyl)pyrimidin-2-amine]
단계 1: (4-(1-(5-(2-((3,5-디클로로펜에틸)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트
실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 5-(2-((3,5-디클로로펜에틸)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (36.7 mg, 0.1 mmol), (4-(아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (44 mg, 0.13 mmol), DIPEA (89 uL, 0.52 mmol), BOP 시약 (55.3 mg, 0.13 mmol), DMF (1.5 mL)를 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (43.4 mg, 72.8%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.13 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 6.23 (s, 2H), 5.62 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 4.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 3.74 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.94 - 2.87 (m, 2H), 1.20 (s, 9H); LCMS m/z 572 [M+H]+
단계 2: 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(3,5-디클로로펜에틸)피리미딘-2-아민
실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 (4-(1-(5-(2-((3,5-디클로로펜에틸)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (33.5 mg, 0.059 mmol), K2CO3 (16 mg, 0.12 mmol), MeOH (2 mL)를 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (17.8 mg, 63.7%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.01 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 4.56 - 4.48 (m, 2H), 4.28 - 4.18 (m, 3H), 3.58 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H); LCMS m/z 458 [M+H]+
실시예 60. 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피라진-2-아민 [5-(5-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)azetidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)pyrazin-2-amine]
단계 1: (4-(1-(5-(5-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피라진-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트
실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 5-(5-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피라진-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (32 mg, 0.097 mmol) (4-(아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (41 mg, 0.12 mmol), DIPEA (82 uL, 0.48 mmol), BOP 시약 (51.3 mg, 0.12 mmol) DMF (1.5 mL)를 이용하여 표제 화합물을 갈색 오일로 수득하였다 (49.5 mg, 93%).
LCMS m/z 552 [M+H]+
단계 2: 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피라진-2-아민
실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 (4-(1-(5-(5-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피라진-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (43.5 mg, 0.079 mmol), K2CO3 (22 mg, 0.16 mmol), MeOH (1.5 mL)를 이용하여 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다 (11.7 mg, 33.9%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 8.10 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (broad, 1H), 7.33 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 4.72 - 4.61 (m, 1H), 4.58 - 4.46 (m, 2H), 4.22 (s, 3H), 3.28 (dd, J = 7.1 Hz, 2H), 2.84 (dd, J = 16.2, 4.9 Hz, 2H); LCMS m/z 438 [M+H]+
실시예 61. N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민 [N-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-5-(5-(3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)azetidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrimidin-2-amine]
단계 1: tert-부틸 3-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트
실시예 58의 단계 2와 같이 tert-부틸 3-(1H-테트라졸-5-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.44 mmol), 2,2-디플루오로아세트산 무수물 (73 μL, 0.67 mmol), DCM (5 mL)를 이용하여 반응시킨 후 컬럼 크로마토그래피((0-3% MeOH /DCM)으로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다 (53 mg, 43%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.47 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 4.29 - 4.05 (m, 5H), 1.39 (s, 9H)
단계 2: 2-(아제티딘-3-일)-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸, 2,2,2-트리플루오로아세테이트
제조예 1의 단계 2와 같은 방법으로 tert-부틸 3-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.18 mmol) TFA (1 mL), DCM (2 mL)을 이용하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하고(정량적) 정제없이 다음 반응에 사용하였다 (58mg).
LCMS m/z 176 [M+H]+
단계 3: N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민
실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (35 mg, 0.11 mmol), 2-(아제티딘-3-일)-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (35 mg, 0.13 mmol), DIPEA (91 μL, 0.53 mmol), BOP 시약 (56 mg, 0.13 mmol), DMF (1mL)를 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (39 mg, 75%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.74 (d, J = 14.9 Hz, 2H), 8.31 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 4.75 - 4.65 (m, 1H), 4.64 - 4.55 (m, 2H), 4.54 - 4.45 (m, 1H), 4.45 - 4.37 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 16.1, 7.5 Hz, 2H), 2.89 (dd, J = 16.1, 6.5 Hz, 2H); LCMS m/z 489 [M+H]+
실시예 62. (4-(1-(5-(2-((5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 [(4-(1-(5-(2-((5-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)azetidin-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl pivalate]
실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로5-(2-((5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (68.0 mg, 0.18 mmol), (4-(아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (100 mg, 0.28 mmol), DIPEA (158 uL, 0.93 mmol), BOP 시약 (96.5 mg, 0.22 mmol) DMF (3.60 mL)를 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (83 mg, 77%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 - 8.65 (m, 2H), 8.32 - 8.24 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.30 (s, 2H), 4.73 - 4.64 (m, 1H), 4.56 - 4.48 (m, 2H), 4.28 - 4.18 (m, 3H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 2.91 (ddd, J = 22.4, 15.7, 6.5 Hz, 2H), 1.13 (s, 9H); LCMS m/z 594 [M+H]+
실시예 63. (4-(1-(5-(2-((5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 [(4-(1-(5-(2-((5-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)azetidin-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl pivalate]
실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 5-(2-((5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (55.0 mg, 0.18 mmol, (4-(아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (100 mg, 0.28 mmol), DIPEA (152 uL, 0.89 mmol), BOP 시약 (93.0 mg, 0.21 mmol), DMF (3.50 mL)를 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (66 mg, 71%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.29 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.3, 5.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.30 (s, 2H), 4.75 - 4.66 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.24 (d, J = 3.3 Hz, 3H), 3.24 (dd, J = 16.3, 7.3 Hz, 2H), 2.98 - 2.83 (m, 2H), 1.13 (s, 9H); LCMS m/z 534 [M+H]+
실시예 64. 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민 [5-(5-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)azetidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-(5-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)pyrimidin-2-amine]
실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 (4-(1-(5-(2-((5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 ((50.0 mg, 0.08 mmol), K2CO3 (23.0 mg, 0.17 mmol), MeOH (1.68 mL)을 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (33 mg, 82%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 - 8.64 (m, 2H), 8.28 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.73 - 4.64 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.22 (s, 3H), 3.23 (dd, J = 16.0, 6.7 Hz, 2H), 2.91 (ddd, J = 22.1, 16.0, 6.3 Hz, 2H); LCMS m/z 480 [M+H]+
실시예 65. 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민 [5-(5-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)azetidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-(5-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)pyrimidin-2-amine]
실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 (4-(1-(5-(2-((5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (44.8 mg, 0.08 mmol), K2CO3 (23.0 mg, 0.17 mmol), MeOH (1.68 mL)을 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (30 mg, 86%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 8.29 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 8.1, 5.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 1H), 4.75 - 4.65 (m, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 2H), 4.28 - 4.17 (m, 3H), 3.24 (dd, J = 16.0, 7.4 Hz, 2H), 2.99 - 2.83 (m, 2H); LCMS m/z 420 [M+H]+
실시예 66. 5-(1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 [5-(1-(5-(2-((5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)azetidin-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one]
단계 1: 1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-카보히드라지드
실시예 23의 단계 1과 같은 방법으로메틸 1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-카르복실레이트 (62 mg, 0.14 mmol), 히드라진 일수화물 (0.3 mL, 2.9 mmol), EtOH (3 mL)을 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (44.9 mg, 72.4%).
LCMS m/z 429 [M+H]+
단계 2: 5-(1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온
실시예 23의 단계 2와 같은 방법으로 1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-카보히드라지드 (39 mg, 0.091 mmol), TEA (0.013 mL, 0.091 mmol), CDI (18 mg, 0.11 mmol), THF (1.5 mL)를 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (11.4 mg, 27.5%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (broad, 1H), 8.73 (d, J = 17.5 Hz, 2H), 8.31 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.52 - 4.41 (m, 2H), 4.37 - 4.24 (m, 2H), 4.12 - 3.98 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 16.2, 7.5 Hz, 2H), 2.89 (dd, J = 16.0, 6.6 Hz, 2H); LCMS m/z 455 [M+H]+
실시예 67. 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4-메틸피리미딘-2-아민 [5-(5-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)azetidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-4-methylpyrimidin-2-amine]
단계 1: (4-(1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)-4-메틸피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트
실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)-4-메틸피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (39.2 mg, 0.11 mmol), (4-(아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (48 mg, 0.14 mmol), DIPEA (97 uL, 0.57 mmol), BOP 시약 (60.3 mg, 0.14 mmol), DMF (2 mL)를 이용하여 표제 화합물을 갈색 오일로 수득하였다 (34.8 mg, 54.2%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (broad, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.02 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.23 (s, 2H), 5.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.96 - 4.85 (m, 1H), 4.59 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 4.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 3.36 (dd, J = 16.1, 7.0 Hz, 2H), 2.84 (dd, J = 15.9, 5.3 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.20 (s, 9H)
단계 2: 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4-메틸피리미딘-2-아민
실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 (4-(1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)-4-메틸피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (30.6 mg, 0.054 mmol), K2CO3 (15 mg, 0.11 mmol), MeOH (2 mL)를 이용하여 표제 화합물을 연갈색 고체로 수득하였다 (11.7 mg, 33.9%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.28 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 4.71 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.23 (s, 3H), 3.30 - 3.19 (m, 2H), 2.88 (dd, J = 16.0, 6.7 Hz, 2H), 2.65 - 2.53 (m, 3H); LCMS m/z 452 [M+H]+
실시예 68. 5-(5-(3-(1H-테트라졸-5-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민 [5-(5-(3-(1H-tetrazol-5-yl)azetidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)pyrimidin-2-amine]
1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-카르보니트릴 (101 mg, 0.25 mmol)을 DMF (3 mL)에 녹인 후, NaN3 (53 mg, 0.81 mmol), NH4Cl (29 mg, 0.81 mmol)을 첨가하고 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응혼합물을 농축한 후 얻어진 잔사를, 컬럼 크로마토그래피 (0~20% MeOH in DCM)로 정제하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (7 mg, 6.3%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.70 (s, 5H), 8.30 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 9.2 Hz, 5H), 4.73 - 4.66 (m, 3H), 4.62 - 4.55 (m, 4H), 4.49 - 4.43 (m, 2H), 4.39 - 4.31 (m, 4H), 3.27 - 3.21 (m, 5H), 2.88 (dd, J = 16.1, 6.6 Hz, 5H); LCMS m/z 439 [M+H]+
실시예 69. N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-메틸-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민 [N-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-5-(5-(3-methyl-3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)azetidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrimidin-2-amine]
단계 1: N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-에티닐-3-메틸아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민
실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 5-(2-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (65 mg, 0.22 mmol), 3-에티닐-3-메틸아제티딘, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (55 mg, crude), DIPEA (190 uL, 1.1 mmol), BOP 시약 (116.7 mg, 0.26 mmol), DMF (2 mL)를 이용하여 표제 화합물을 미색 고체로 수득하였다 (78.0 mg, 95.3%).
LCMS m/z 373 [M+H]+
단계 2: N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-메틸-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민
제조예 2의 단계 1과 같은 방법으로 제조예 2의 단계 1과 같은 방법으로 N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-에티닐-3-메틸아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민 (67 mg, 0.18 mmol), TMSN3 (25 mg, 0.22 mmol), CuI (1.7 mg, 0.01 mmol), DMF/MeOH (5.4mL/0.6 mL)을 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (10.7 mg, 14.3%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 18.1 Hz, 2H), 8.27 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.28 - 7.10 (m, 4H), 4.74 - 4.64 (m, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 2H), 4.15 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.27 (dd, J = 15.9, 7.6 Hz, 2H), 2.93 (dd, J = 15.8, 6.8 Hz, 2H), 1.72 (s, 3H); LCMS m/z 416 [M+H]+
실시예 70. (4-(1-(5-(2-((5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 [(4-(1-(5-(2-((5-methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)azetidin-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl pivalate]
실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 5-(2-((5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (30 mg, 0.092 mmol), (4-(아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (35 mg, 0.092 mmol), DIPEA (78 μL, 0.46 mmol), BOP 시약 (49 mg, 0.11 mmol), DMF (1 mL)를 이용하여 표제 화합물을 미색 고체로 수득하였다 (34 mg, 68%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.72 (d, J = 18.9 Hz, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.26 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.30 (s, 2H), 4.71 - 4.62 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.28 - 4.19 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.26 - 3.16 (m, 2H), 2.92 - 2.80 (m, 2H), 1.12 (s, 9H); LCMS m/z 546[M+H]+
실시예 71. 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민 [5-(5-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)azetidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-(5-methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)pyrimidin-2-amine]
실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 (4-(1-(5-(2-((5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (28 mg, 0.051 mmol), K2CO3 (14 mg, 0.10 mmol), MeOH (1 mL)를 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (15 mg, 68%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.72 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 8.25 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.74 - 4.62 (m, 1H), 4.55 - 4.47 (m, 2H), 4.23 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.23 - 3.16 (m, 2H), 2.93 - 2.79 (m, 2H); LCMS m/z 432[M+H]+
실시예 72. (4-(1-(5-(2-((6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피라진-6-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 [(4-(1-(5-(2-((6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyrazin-6-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)azetidin-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl pivalate]
실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 5-(2-((6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피라진-6-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (50 mg, 0.17 mmol), (4-(아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (96 mg, 0.27 mmol), DIPEA (146 uL, 0.86 mmol), BOP 시약 (89 mg, 0.20 mmol), DMF (3.4 mL)를 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (23 mg, 26%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 2H), 8.40 - 8.33 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.30 (s, 2H), 4.87 - 4.77 (m, 1H), 4.57 - 4.46 (m, 2H), 4.29 - 4.17 (m, 3H), 3.43 (dd, J = 17.4, 7.9 Hz, 2H), 3.05 (dd, J = 17.2, 5.5 Hz, 2H), 1.13 (s, 9H); LCMS m/z 518 [M+H]+
실시예 73. (4-(1-(5-(2-((6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-6-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 [(4-(1-(5-(2-((6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-6-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)azetidin-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl pivalate]
실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 5-(2-((6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-6-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (55 mg, 0.19 mmol), (4-(아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (106 mg, 0.30 mmol), DIPEA (161 uL, 0.95 mmol), BOP 시약 (99 mg, 0.22 mmol), DMF (3.7 mL)를 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (54 mg, 56%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 2H), 8.37 - 8.25 (m, 3H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.4, 5.0 Hz, 1H), 6.30 (s, 2H), 4.78 - 4.67 (m, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 2H), 4.29 - 4.19 (m, 3H), 3.38 - 3.27 (m, 2H), 2.98 (ddd, J = 22.5, 16.3, 6.1 Hz, 2H), 1.13 (s, 9H); LCMS m/z 517 [M+H]+
실시예 74. N-(5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피라진-6-아민 [N-(5-(5-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)azetidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrimidin-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyrazin-6-amine]
실시예 7의 단계 3과 같은 방법으로 (4-(1-(5-(2-((6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피라진-6-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (18 mg, 0.035 mmol), K2CO3 (9.6 mg, 0.07 mmol), MeOH (0.7 mL)를 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (9 mg, 64%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 2H), 8.45 - 8.28 (m, 3H), 7.92 (s, 1H), 4.87 - 4.77 (m, 1H), 4.58 - 4.47 (m, 2H), 4.29 - 4.17 (m, 3H), 3.43 (dd, J = 17.3, 8.0 Hz, 2H), 3.05 (dd, J = 17.3, 5.5 Hz, 2H); LCMS m/z 404 [M+H]+
실시예 75. N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-(5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민 [N-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-5-(5-(3-(5-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)azetidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrimidin-2-amine]
단계 1: tert-부틸 3-(프로프-1-인-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-에티닐아제티딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 2.76 mmol)를 THF (8 mL)에 녹이고 N2 기류하에서 -78℃로 냉각한 후, n-BuLi (2.5 M in hexanes, 1.10 mL, 2.78 mmol)를 10분간 서서히 적가하고 30분간 교반하였다. 상온으로 온도를 올린 후 CH3I (259 uL, 4.14 mmol)를 5분간 서서히 적가 후 5시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 DW를 가하고 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (0-3% MeOH/DCM)로 정제하여 표지화합물을 노란색 오일로 수득하였다 (500 mg, 93%).
LCMS m/z 196 [M+H]+
단계 2: tert-부틸 3-(5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-(프로프-1-인-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (195 mg, 1.0 mmol), TMSN3 (200 uL, 1.55 mmol)를 반응 용기에 넣고, 마이크로웨이브(microwave) 반응기에서 반응하였다 (200oC, 2시간). 반응혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (0-5% MeOH in DCM)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로 수득하였다 (19 mg, 8%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.33 - 4.28 (m, 2H), 4.18 - 4.14 (m, 2H), 3.85 - 3.79 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)
단계 3: 4-(아제티딘-3-일)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸, 2,2,2-트리플루오로아세테이트
제조예 1의 단계 2와 같은 방법으로 tert-부틸 3-(5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (19 mg, 0.079 mmol), TFA (350 uL), DCM (1 mL)을 이용하여 표제 화합물을 수득하여(정량적) 정제없이 다음 반응에 사용하였다 (19mg).
단계 4: N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-(5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민
실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (26 mg, 0.079 mmol), 4-(아제티딘-3-일)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (19 mg, 0.079 mmol), BOP 시약 (58 mg, 0.13 mmol), DIPEA (77 μL, 0.43 mmol), DMF (1 mL)를 이용하여 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다 (7 mg, 20%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.72 (s, 2H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.85 - 4.78 (m, 1H), 4.60 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.39 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.26 - 4.23 (m, 1H), 3.34 -3.28 (m, 2H), 2.94 - 2.88 (m, 2H) 2.29 (s, 3H); LCMS m/z 452 [M+H]+
실시예 76. 5-(5-(3-(1H-이미다졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민 [5-(5-(3-(1H-imidazol-4-yl)azetidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)pyrimidin-2-amine]
실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (30 mg, 0.09 mmol), 4-(아제티딘-3-일)-1H-이미다졸, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (20 mg, 0.09 mmol), BOP 시약 (73 mg, 0.16 mmol), DIPEA (96 μL, 0.54 mmol), DMF (1 mL)를 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (3.5 mg, 9%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 (s, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.13 -7.08 (m, 3H), 4.86 - 4.83 (m, 1H), 4.54 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.31 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.17 - 4.13 (m, 1H), 3.35 -3.30 (m, 2H), 2.94 - 2.89 (m, 2H); LCMS m/z 437 [M+H]+
실시예 77. N-(5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-6-아민 [N-(5-(5-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)azetidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrimidin-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-6-amine]
실시예 7의 단계 3과 같은 방법으로 (4-(1-(5-(2-((6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-6-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (42 mg, 0.081 mmol), K2CO3 (22.5 mg, 0.16 mmol), MeOH (1.6 mL)를 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (21 mg, 64%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 2H), 8.37 - 8.25 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.08 (m, 1H), 4.79 - 4.66 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.23 (s, 3H), 3.48 - 3.19 (m, 2H), 3.06 - 2.88 (m, 2H); LCMS m/z 403 [M+H]+
실시예 78. (E)-3-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1-(3-메틸-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 [(E)-3-(2-((5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1-(3-methyl-3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one]
단계 1: (4-(3-메틸아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트
tert-부틸 3-에티닐-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 대신 tert-부틸 3-에티닐-3-메틸아제티딘-1-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는 제조예 5과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS m/z 253 [M+H]+
단계 2: (E)-(4-(1-(3-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)아크릴로일)-3-메틸아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트
실시예 20의 단계 2와 같은 방법으로 (E)-3-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)아크릴산 (33 mg, 0.10 mmol)와 (4-(3-메틸아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (45 mg, 0.12 mmol), DIPEA (53 uL, 0.31 mmol), HBTU (47 mg, 0.12 mmol), DMF (1.5 mL)를 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (51.7 mg, 90.9%).
LCMS m/z 552 [M+H]+
단계 3: (E)-3-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1-(3-메틸-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 (E)-(4-(1-(3-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)아크릴로일)-3-메틸아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (45.7 mg, 0.083 mmol), K2CO3 (23 mg, 0.17 mmol), MeOH (1.6 mL)를 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (16.9 mg, 46.6%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 2H), 8.01 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.90 (broad, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 3H), 6.67 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.71 - 4.61 (m, 1H), 4.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 16.1, 7.6 Hz, 2H), 2.87 (dd, J = 16.0, 6.5 Hz, 2H), 1.63 (s, 3H); LCMS m/z 438 [M+H]+
실시예 79. 5-(5-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민 [5-(5-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)azetidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)pyrimidin-2-amine]
실시예 28과 같은 방법으로 1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일 메탄설포네이트 (30 mg, 0.065 mmol), 1,2,4-트리아졸 (5.4 mg, 0.078 mmol), NaH (57-63% oil dispersion) (3.1 mg, 0.078 mmol), DMF (0.6 mL)를 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (6.6 mg, 23.4%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 - 8.68 (m, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.27 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 5.63 - 5.55 (m, 1H), 4.73 - 4.66 (m, 1H), 4.63 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 4.42 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 2H), 3.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.88 (dd, J = 15.9, 6.3 Hz, 2H); LCMS m/z 438 [M+H]+
실시예 80. N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민 [N-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-5-(5-(3-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)azetidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrimidin-2-amine]
실시예 28과 같은 방법으로 1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일 메탄설포네이트 (30 mg, 0.065 mmol), 3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 (6.4 mg, 0.078 mmol), NaH (57-63% oil dispersion) (3.1 mg, 0.078 mmol), DMF (0.6 mL)를 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (8.6 mg, 29.5%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 - 8.68 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.32 - 8.25 (m, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 5.51 (s, 1H), 4.73 - 4.66 (m, 1H), 4.59 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 4.43 - 4.37 (m, 2H), 3.22 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.88 (dd, J = 15.9, 6.3 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H); LCMS m/z 452 [M+H]+
실시예 81. N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-모폴리노아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민 [N-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-5-(5-(3-morpholinoazetidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrimidin-2-amine]
실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (40 mg, 0.121 mmol), 4-(아제티딘-3-일)모폴린 하이드로클로라이드 (25.9 mg, 0.145 mmol), DIPEA (64 μL, 0.362 mmol), BOP 시약 (64.1 mg, 0.145 mmol), DMF (0.6 mL)를 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (45.8 mg, 83.3%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 2H), 8.27 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.03 - 3.94 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.29 - 3.21 (m, 3H), 2.87 (dd, J = 16.1, 6.4 Hz, 2H), 2.52 (s, 2H), 2.33 (s, 3H); LCMS m/z 456 [M+H]+
실시예 82. (E)-3-(2-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1-(3-메틸-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 [(E)-3-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1-(3-methyl-3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one]
단계 1: (E)-(4-(1-(3-(2-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)아크릴로일)-3-메틸아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트
실시예 20의 단계 2와 같은 방법으로 (E)-3-(2-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)아크릴산 (36.8 mg, 0.13 mmol), (4-(3-메틸아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (36.8 mg, 0.13 mmol), DIPEA (67 uL, 0.31 mmol), HBTU (60 mg, 0.16 mmol), DMF (1.5 mL)를 이용하여 표제 화합물을 연홍색 고체로 수득하였다 (45.7 mg, 67.8%).
LCMS m/z 516 [M+H]+
단계 2: (E)-3-(2-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1-(3-메틸-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 (E)-(4-(1-(3-(2-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)아크릴로일)-3-메틸아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (40.4 mg, 0.078 mmol), K2CO3 (63 mg, 0.16 mmol), MeOH (2 mL)를 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (13.1 mg, 41.7%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 2H), 8.00 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.11 (m, 4H), 6.67 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.70 - 4.60 (m, 1H), 4.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 15.9, 7.5 Hz, 2H), 2.91 (dd, J = 15.8, 6.9 Hz, 2H), 1.65 (s, 3H); LCMS m/z 402 [M+H]+
실시예 83. N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-플루오로-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민 [N-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-5-(5-(3-fluoro-3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)azetidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrimidin-2-amine]
단계 1: N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-에티닐-3-플루오로아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민
실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 5-(2-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(100 mg, 0.34 mmol), 3-에티닐-3-플루오로아제티딘, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (93 mg, 0.47 mmol), BOP 시약 (180 mg, 0.41 mmol), DIPEA (423 μL, 2.43 mmol), DMF (3 mL)를 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (100 mg, 78%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 2H), 7.20 -7.19 (m, 2H), 7.14 -7.12 (m, 2H), 4.69 - 4.64 (m, 1H), 4.58 - 4.46 (m, 4H), 3.28 -3.22 (m, 2H), 2.93 - 2.88 (m, 2H); LCMS m/z 377 [M+H]+
단계 2: N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-플루오로-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민
제조예 2의 단계 1과 같은 방법으로 N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-에티닐-3-플루오로아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민 (55 mg, 0.15 mmol), TMSN3 (25 uL, 0.19 mmol), CuI (3.3 mg, 0.018 mmol), DMF (2 mL)/MeOH (0.2 mL)를 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (10 mg, 16%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.75 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.22 -7.20 (m, 2H), 7.14 -7.12 (m, 2H), 4.81 - 4.68 (m, 5H), 3.37 -3.30 (m, 2H), 2.97 - 2.90 (m, 2H); LCMS m/z 420 [M+H]+
실시예 84. (4-(1-(5-(2-((6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-6-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 [(4-(1-(5-(2-((6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-6-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)azetidin-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl pivalate]
단계 1: 5-(2-((6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-6-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온
2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민 대신 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-6-아민 디하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 제조예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.14 (s, 1H), 8.67 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.39 - 8.32 (m, 2H), 7.28 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.76 - 4.68 (m, 1H), 3.31 - 3.27 (m, 2H), 2.96 (dd, J = 16.5, 6.0 Hz, 2H); LCMS m/z 297 [M+H]+
단계 2: (4-(1-(5-(2-((6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-6-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트
실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 5-(2-((6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-6-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (10 mg, 0.034 mmol), (4-(아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (11 mg, 0.034 mmol), DIPEA (22 μL, 0.17 mmol), BOP 시약 (18 mg, 0.041 mmol), DMF (1 mL)를 이용하여 표제 화합물을 미색 고체로 수득하였다 (4.0 mg, 23%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.74 (d, J = 17.8 Hz, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.36 - 8.28 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 6.30 (s, 2H), 4.75 - 4.69 (m, 1H), 4.54 - 4.49 (m, 2H), 4.28 - 4.21 (m, 3H), 3.30 - 3.27 (m, 2H), 2.96 (dd, J = 16.2, 6.6 Hz, 2H), 1.13 (s, 9H); LCMS m/z 517 [M+H]+
실시예 85. N-(5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-6-아민 [N-(5-(5-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)azetidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrimidin-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-6-amine]
실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 (4-(1-(5-(2-((6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-6-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (3.7 mg, 0.0076 mmol), K2CO3 (2 mg, 0.014 mmol), MeOH (1 mL)를 이용하여 표제 화합물을 미색 고체로 수득하였다 (2.9 mg, 99%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.76 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 14.9, 5.9 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.29 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.76 - 4.67 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.23 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 2.96 (dd, J = 16.6, 5.9 Hz, 2H); LCMS m/z 403 [M+H]+
실시예 86. (4-(1-(5-(2-((벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 [(4-(1-(5-(2-((benzo[d][1,3]dioxol-5-ylmethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)azetidin-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl pivalate]
실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 5-(2-((벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(25 mg, 0.080 mmol), (4-(아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트(27 mg, 0.080 mmol), DIPEA (68 μL, 0.40 mmol), BOP 시약 (43 mg, 0.096 mmol), DMF (1 mL)를 이용하여 표제 화합물을 노란색 고체로 수득하였다 (24 mg, 56%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.70 (s, 2H), 8.38 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.85 - 6.78 (m, 2H), 6.30 (s, 2H), 5.97 (s, 2H), 4.52 - 4.45 (m, 4H), 4.26 - 4.21 (m, 3H), 1.13 (s, 9H); LCMS m/z 534 [M+H]+
실시예 87. 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)피리미딘-2-아민 [5-(5-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)azetidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ylmethyl)pyrimidin-2-amine]
실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 (4-(1-(5-(2-((벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (19 mg, 0.035 mmol), K2CO3 (10 mg, 0.071 mmol), MeOH (1 mL)을 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (8.7 mg, 59%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.70 (s, 2H), 8.39 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.85 - 6.78 (m, 2H), 5.97 (s, 2H), 4.54 - 4.50 (m, 2H), 4.47 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.22 (s, 3H); LCMS m/z 420 [M+H]+
실시예 88. 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-N-메틸피리미딘-2-아민 [5-(5-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)azetidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-N-methylpyrimidin-2-amine]
단계 1: 에틸 2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민 대신 5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민을 사용한 것을 제외하고는 제조예 3의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS m/z 320 [M+H]+
단계 2: 에틸 2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
에틸 2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (50 mg, 0.157 mmol)을 DMF (1.6 mL)에 녹인 후 0oC에서 NaH (57-63% oil dispersion) (9.4 mg, 0.235 mmol)을 첨가하고 30분간 교반하였다. 그런 다음, 같은 온도에서 MeI (15 μL, 0.235 mmol)를 첨가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 DW를 가하고 EtOAc로 추출한 후, Na2SO4로 건조 후 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(EtoAc/Hex)로 정제하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (22 mg, 42.1%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 2H), 7.30 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 5.78 (dt, J = 15.3, 7.7 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.14 (dd, J = 16.4, 8.3 Hz, 2H), 3.02 (q, J = 7.0 Hz, 5H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS m/z 334 [M+H]+
단계 3: 5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)(메틸)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온
에틸 2-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 대신에틸 2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는 제조예 3의 단계 2~3 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS m/z 346 [M+H]+
단계 4: 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-N-메틸피리미딘-2-아민
실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)(메틸)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (6.5 mg, 0.019 mmol), 4-(아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (5 mg, 0.023 mmol), DIPEA (9.6 μL, 0.056 mmol), BOP 시약 (10 mg, 0.023 mmol), DMF (0.09 mL)를 이용하여 표제 화합물을 노란색 고체로 수득하였다 (3.1 mg, 36.5%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 2H), 7.31 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 5.78 - 5.72 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.14 (dd, J = 16.3, 9.1 Hz, 2H), 3.05 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H); LCMS m/z 452 [M+H]+
실시예 89. N-(5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-플루오로-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민 [N-(5-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-5-(5-(3-fluoro-3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)azetidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrimidin-2-amine]
단계 1: N-(5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-에티닐-3-플루오로아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민
실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로5-(2-((5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (55 mg, 0.15 mmol), 3-에티닐-3-플루오로아제티딘, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (44 mg, 0.22 mmol), BOP 시약 (79 mg, 0.18 mmol), DIPEA (186 μL, 0.17 mmol), DMF (2 mL)를 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (50 mg, 73%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d , J = 8.0 Hz, 1H), 4.69 - 4.64 (m, 1H), 4.58 - 4.46 (m, 4H), 3.26 -3.19 (m, 2H), 2.89 - 2.87 (m, 2H); LCMS m/z 455, 457 [M+H]+
단계 2: N-(5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-플루오로-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민
제조예 2의 단계 1과 같은 방법으로N-(5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-에티닐-3-플루오로아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민 (90 mg, 0.2 mmol), TMSN3 (36 uL, 0.28 mmol), CuI (4.8 mg, 0.018 mmol), DMF (3 mL)/MeOH (0.3 mL)를 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (1.3 mg, 1.3%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76 (s, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.22 -7.20 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.88 - 4.61 (m, 5H), 3.38 -3.30 (m, 2H), 2.93 - 2.89 (m, 2H); LCMS m/z 498, 500 [M+H]+
실시예 90. 1-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-4-(5-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부탄-1-온 [1-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)azetidin-1-yl)-4-(5-((5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)butan-1-one]
단계 1: 메틸 4-(5-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부타노에이트
5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민 (32.8 mg, 0.120 mmol), 메틸 4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부타노에이트 (18.6 mg, 0.100 mmol), BOP 시약 (53 mg, 0.120 mmol) 및 DIPEA (51 μL, 0.300 mmol)을 DMF (0.5 mL)에 녹인 후 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 DW를 가한 후 EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조 후 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다 (8.5 mg, 25.2%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.11 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 4.45 - 4.35 (m, 1H), 3.65 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 2.91 (dd, J = 16.1, 5.2 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.06 - 1.85 (m, 4H). LCMS m/z 338[M+H]+
단계 2: 4-(5-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부탄산
메틸 4-(5-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부타노에이트 (3.0 mg, 0.025 mmol)를 MeOH/THF (0.45 mL/0.05 mL)에 녹인 후 LiOH (3.0 mg, 0.126 mmol)의 증류수 (0.05 mL) 용액을 첨가하고 상온에서 1시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 농축한 후 증류수를 가하고 3N HCl로 pH 1~2로 산성화시켰다. EtOAc로 추출한 다음, 증류수로 씻어주고 Na2SO4로 건조 후 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (8.0 mg, 98.2%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.11 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 4.40 (dd, J = 11.8, 6.0 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 16.1, 5.0 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.10 - 1.80 (m, 4H); LCMS m/z 324[M+H]+
단계 3: 1-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-4-(5-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부탄-1-온
실시예9의 단계 3과 같은 방법으로4-(5-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부탄산 (8 mg, 0.025 mmol), 4-(아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸 디하이드로클로라이드(4.8 mg, 0.030 mmol), DIPEA (13 μL, 0.074 mmol), HBTU (11.3 mg, 0.030 mmol), DMF (0.49 mL)를 이용하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다 (1.0 mg, 9.4%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.28 (s, 1H), 7.11 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 4.43 - 4.29 (m, 3H), 4.04 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.76 - 3.68 (m, 1H), 3.22 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.92 (dd, J = 16.0, 4.8 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.05 - 1.99 (m, 2H); LCMS m/z 430[M+H]+
실시예 91. 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민 [5-(5-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)azetidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-(5-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)pyrimidin-2-amine]
단계 1: (4-(1-(5-(2-((5-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트
실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 5-(2-((5-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (35 mg, 0.11 mmol), (4-(아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (60.5 mg, crude), DIPEA (92 uL, 0.54 mmol), BOP 시약 (56.3 mg, 0.13 mmol), DMF (2 mL)를 이용하여 표제 화합물을 미색 고체로 수득하였다 (54 mg, 93%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 8.35 - 8.23 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 18.9, 8.0 Hz, 2H), 6.30 (s, 2H), 4.69 (dd, J = 14.1, 6.9 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.31 - 4.17 (m, 3H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 2.98 - 2.85 (m, 2H), 1.12 (s, 9H); LCMS m/z 550 [M+H]+
단계 2: 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민
실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 (4-(1-(5-(2-((5-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (50 mg, 0.09 mmol), K2CO3 (25 mg, 0.18 mmol), MeOH (1.82 mL)를 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (25 mg, 63%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.73 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 8.29 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 19.7, 7.9 Hz, 2H), 4.69 (dd, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.23 (s, 3H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 2.99 - 2.84 (m, 2H); LCMS m/z 436 [M+H]+
실시예 92. 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(4-클로로펜에틸)피리미딘-2-아민 [5-(5-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyrrolidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-(4-chlorophenethyl)pyrimidin-2-amine]
단계 1: 5-(2-((4-클로로펜에틸)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온
2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민 대신 2-(4-클로로페닐)에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 제조예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.15 (bs, 1H), 8.60 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 8.04 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 32.0, 8.3 Hz, 4H), 3.53 (dd, J = 13.4, 6.7 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.1 Hz, 2H); LCMS m/z 318 [M+H]+
단계 2: 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(4-클로로펜에틸)피리미딘-2-아민
실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 5-(2-((4-클로로펜에틸)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (60 mg, 0.189 mmol), 4-(피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸, 2,2,2-트리플루오로아세테이트, (53.3 mg, 0.227mmol), DIPEA (161 uL, 0.567 mmol), BOP 시약 (100mg, 0.227 mmol), DMF (3.8 mL)를 이용하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (49.5 mg, 60%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 7.94 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 4H), 3.94 - 3.87 (m, 1H), 3.66 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.55 (dd, J = 16.4, 8.8 Hz, 6H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 2H); LCMS m/z 438 [M+H]+
실시예 93. 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(4-클로로펜에틸)피리미딘-2-아민 [5-(5-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)azetidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-(4-chlorophenethyl)pyrimidin-2-amine]
실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 5-(2-((4-클로로펜에틸)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (60 mg, 0.189 mmol), 4-(아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸 디하이드로클로라이드, (44.6 mg, 0.227mmol), DIPEA (161 uL, 0.567 mmol), BOP 시약 (100mg, 0.227 mmol), DMF (3.8 mL)를 이용하여 표제 화합물을 노란 고체로 수득하였다 (43 mg, 53.7%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J = 16.6 Hz, 2H), 7.98 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 30.5, 8.5 Hz, 4H), 4.50 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.53 (dd, J = 13.0, 6.5 Hz, 2H), 2.84 (dd, J = 14.4, 6.9 Hz, 2H); LCMS m/z 424 [M+H]+
시험예 1. 인간 오토탁신(Autotaxin) 단백질의 저해 활성 평가
(1) 실험 방법
합성한 각 화합물의 용액 (80 uM, 100% 디메틸설폭사이드)을 디메틸설폭사이드를 이용해 차례로 5배씩 희석하여 6개 농도로 제조하였다. 각 농도의 화합물을 1x 시험 완충액 (50 mM Tris-Cl (pH 8.0), 5 mM KCl, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 140 mM NaCl, 3차 증류수, 1 mg/mL BSA)으로 2배씩 희석하고, 96웰 투명한 둥근 바닥 플레이트에 1 uL (1.25% 디메틸설폭사이드)를 분주하였다. 1x 시험 완충액을 9 uL 첨가하고, 240 nM의 인간 오토탁신(Autotaxin) 단백질 (완충액: 50 mM Tris-HCl, pH 8.0, with 150 mM sodium chloride and 20% glycerol) 20 uL를 첨가하였다. 초음파 처리된 360 uM 18:1 LysoPC (1x 시험 완충액으로 희석) 10 uL를 첨가하였다. 37 ℃ 교반 인큐베이터(shaking incubator)에서 2시간 동안 반응시키고, 2차 반응 혼합물 (choline assay kit, KA1662) (1x 시험 완충액 65 uL : choline oxidase 1 uL : dye probe 1 uL)을 준비하였다. 반응을 진행한 플레이트에 2차 반응 혼합물 60 uL를 넣고 교반기에서 30분간 반응시켰다. SpectraMax iD3 microplate reader를 이용해, 570 nm 파장에서 흡광값을 측정하였다. (1 - 흡광값시험군/흡광값대조군) X 100의 계산식으로 저해 활성 백분율값(% inhibition)을 계산하였다.
(2) 결과
상기와 같이 측정한 활성 저해율을 하기 표 1에 기재하였다.
| 실시예 | 저해율(%, at 500nM) | 실시예 | 저해율(%, at 500nM) |
| 1 | 98 | 48 | 39.2 |
| 2 | 3 | 49 | 11 |
| 3 | 100 | 50 | 14 |
| 4 | 1 | 51 | 91.8 |
| 5 | 7.6 | 52 | 21.9 |
| 6 | 30.4 | 53 | 24.7 |
| 7 | 17 | 54 | 23.4 |
| 8 | 49.5 | 55 | 17.6 |
| 9 | 94.2 | 56 | 85.2 |
| 10 | 18.6 | 57 | 8.6 |
| 11 | 41.6 | 58 | 1 |
| 12 | 4.1 | 59 | 49.5 |
| 13 | 96.8 | 60 | 1 |
| 14 | 23.3 | 61 | 1 |
| 15 | 9.5 | 62 | 1 |
| 16 | 88.1 | 63 | 1 |
| 17 | 39.5 | 64 | 100 |
| 18 | 95.3 | 65 | 100 |
| 19 | 99.7 | 66 | 35.8 |
| 20 | 92.4 | 67 | 74.7 |
| 21 | 72.5 | 68 | 17.6 |
| 22 | 3.6 | 69 | 95.4 |
| 23 | 91.6 | 70 | 9.6 |
| 24 | 1 | 71 | 95.5 |
| 25 | 1.8 | 72 | 3.1 |
| 26 | 1 | 73 | 1.2 |
| 27 | 12.1 | 74 | 7.1 |
| 28 | 10.9 | 75 | 84.6 |
| 29 | 9.2 | 76 | 64 |
| 30 | 96.9 | 77 | 43.7 |
| 31 | 96.8 | 78 | 99.1 |
| 32 | 21.9 | 79 | 24.7 |
| 33 | 29.1 | 80 | 10.4 |
| 34 | 88.4 | 81 | 7 |
| 35 | 1.3 | 82 | 98 |
| 36 | 97.4 | 83 | 81.6 |
| 37 | 97.9 | 84 | 1.1 |
| 38 | 55 | 85 | 19.8 |
| 39 | 98 | 86 | 2.8 |
| 40 | 98.6 | 87 | 18 |
| 41 | 70.6 | 88 | 10.5 |
| 42 | 97.8 | 89 | 84.9 |
| 43 | 35.4 | 90 | 17.9 |
| 44 | 51.5 | 91 | 97.1 |
| 45 | 43 | 92 | 85.5 |
| 46 | 27.1 | 93 | 89.3 |
| 47 | 7.5 | - | - |
합성된 실시예 1 ~ 실시예 93 화합물은 모두 인간 오토탁신(Autotaxin) 단백질에 대하여 우수한 저해 활성을 나타내었다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.
본 발명의 범위는 후술하는 청구범위에 의하여 나타내어지며, 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (15)
- 하기 화학식 1로 표시되는 헤테로사이클릭 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
<화학식 1>
상기 식에서,
X는 아릴; 아릴 고리와 비방향족 사이클로알킬 고리가 융합된 2개환의 융합고리; 아릴 고리와 1개 내지 3개의 O를 갖는 비방향족 헤테로사이클 고리가 융합된 2개환의 융합고리; 1개 내지 3개의 N을 갖는 헤테로아릴 고리와 비방향족 사이클로알킬 고리가 융합된 2개환의 융합고리이고, 상기 X는 단수 또는 복수의 독립적인 Rx로 치환되거나 치환되지 않고,
상기 Rx는 C1-4 알콕시 또는 할로겐이고,
p는 0 내지 2의 정수이고,
RN은 수소 또는 C1-4 알킬이고,
A는 N 및 O로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원환 또는 6원환의 헤테로아릴이고, 상기 A는 Ra로 치환되거나 치환되지 않고,
상기 Ra는 C1-4 알킬이고,
L은 -(CH2)1-5CO-; -(CHCH)1-2CO-; 또는 N 및 O로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원환의 방향족 또는 비방향족의 헤테로사이클이고,
상기 Y 고리는 Ry로 치환되거나 치환되지 않고,
상기 Ry는 C1-4 알킬 또는 할로겐이고,
m은 0 또는 1이고,
B는 시아노; OH; COOH, CH2COOH; 설포닐, 설포네이트(-O-SO2-); 또는 N 및 O로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원환 또는 6원환의 방향족 또는 비방향족의 헤테로사이클이고, 상기 B는 Rb 또는 옥소(O)로 치환되거나 치환되지 않고,
상기 Rb는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아미노, 또는 C1-4 알킬피발레이트이다.
- 제1항에 있어서, 상기 X가 페닐, 디하이드로인데닐, 벤조디옥솔릴, 디하이드로-사이클로펜타피라지닐, 및 디하이드로-사이클로펜타피리디닐로 구성된 군으로부터 선택된 하나인 것을 특징으로 하는 헤테로사이클릭 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, 상기 Rx가 메톡시, F, Cl, 및 Br로 구성된 군으로부터 선택된 하나인 것을 특징으로 하는 헤테로사이클릭 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, 상기 RN이 수소 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 헤테로사이클릭 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, 상기 A가 피리딘, 피리미딘, 피라진, 및 옥사디아졸로 구성된 군으로부터 선택된 하나인 것을 특징으로 하는 헤테로사이클릭 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, 상기 Ra가 메틸인 것을 특징으로 하는 헤테로사이클릭 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, 상기 L이 -(CH2)2CO-, -(CH2)3CO-, -(CH)2CO-, 디하이드로이소옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 및 옥사디아졸릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나인 것을 특징으로 하는 헤테로사이클릭 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, 상기 Ry가 메틸 또는 F인 것을 특징으로 하는 헤테로사이클릭 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, 상기 B가 OH, 시아노, 카르복실, 카르복시메틸, 설포닐, 설포네이트, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사디아졸론, 및 모폴리노로 구성된 군으로부터 선택된 하나인 것을 특징으로 하는 헤테로사이클릭 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, 상기 Rb가 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 아미노, 및 메틸피발레이트로 구성된 군으로부터 선택된 하나인 것을 특징으로 하는 헤테로사이클릭 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, 상기 헤테로사이클릭 화합물은
[1] 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[2] (4-(1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트,
[3] 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[4] (4-(1-(5-(2-((6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-6-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트,
[5] (4-(1-(5-(2-((벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트,
[6] 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)피리미딘-2-아민,
[7] N-(5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피라진-6-아민,
[8] N-(5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-6-아민,
[9] (E)-1-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-3-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)프로프-2-엔-1-온,
[10] 1-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-3-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)프로판-1-온,
[11] 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(3,5-디클로로펜에틸)피리미딘-2-아민,
[12] (4-(1-(5-(2-((5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트,
[13] 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[14] 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피라진-2-아민,
[15] 메틸 1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-카르복실레이트,
[16] 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4-메틸피리미딘-2-아민,
[17] 5-(3-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[18] 5-(3-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)이소옥사졸-5-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[19] 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[20] (E)-1-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-3-(2-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)프로프-2-엔-1-온,
[21] 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(3,5-디플루오로벤질)피리미딘-2-아민,
[22] 1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-카르복실산,
[23] 5-(1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
[24] 메틸 2-(1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)아세테이트,
[25] 2-(1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)아세트산,
[26] 1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-올,
[27] 1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일 메탄설포네이트,
[28] 5-(5-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[29] N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민,
[30] N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-메틸-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민,
[31] N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-메틸-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민,
[32] N-(3,5-디클로로펜에틸)-5-(5-(3-메틸-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민,
[33] N-(3,5-디플루오로벤질)-5-(5-(3-메틸-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민,
[34] (E)-3-(2-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1-(3-메틸-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
[35] N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민,
[36] 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[37] 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[38] 5-(5-(3-(1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[39] 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[40] (E)-1-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-3-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)프로프-2-엔-1-온,
[41] N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민,
[42] 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[43] 5-(3-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[44] 1-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-3-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)프로판-1-온,
[45] 5-(3-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)이소옥사졸-5-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[46] 1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-설폰아미드,
[47] 메틸 1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-카르복실레이트,
[48] 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(3,5-디플루오로벤질)피리미딘-2-아민,
[49] 1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-올,
[50] 1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-카르복실산,
[51] N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-메틸-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민,
[52] 메틸 2-(1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일)아세테이트,
[53] 2-(1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일)아세트산,
[54] 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리딘-2-아민,
[55] 1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일 메탄설포네이트,
[56] N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-플루오로-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민,
[57] 1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-카르보니트릴,
[58] N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-(5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민,
[59] 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(3,5-디클로로펜에틸)피리미딘-2-아민,
[60] 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피라진-2-아민,
[61] N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민,
[62] (4-(1-(5-(2-((5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트,
[63] (4-(1-(5-(2-((5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트,
[64] 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[65] 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[66] 5-(1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
[67] 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4-메틸피리미딘-2-아민,
[68] 5-(5-(3-(1H-테트라졸-5-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[69] N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-메틸-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민,
[70] (4-(1-(5-(2-((5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트,
[71] 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[72] (4-(1-(5-(2-((6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피라진-6-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트,
[73] (4-(1-(5-(2-((6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-6-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트,
[74] N-(5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피라진-6-아민,
[75] N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-(5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민,
[76] 5-(5-(3-(1H-이미다졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[77] N-(5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-6-아민,
[78] (E)-3-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1-(3-메틸-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
[79] 5-(5-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[80] N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민,
[81] N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-모폴리노아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민,
[82] (E)-3-(2-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1-(3-메틸-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
[83] N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-플루오로-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민,
[84] (4-(1-(5-(2-((6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-6-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트,
[85] N-(5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-6-아민,
[86] (4-(1-(5-(2-((벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트,
[87] 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)피리미딘-2-아민,
[88] 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-N-메틸피리미딘-2-아민,
[89] N-(5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(3-플루오로-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민,
[90] 1-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-4-(5-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부탄-1-온,
[91] 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[92] 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(4-클로로펜에틸)피리미딘-2-아민, 및
[93] 5-(5-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(4-클로로펜에틸)피리미딘-2-아민
으로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물인 것을 특징으로 하는 헤테로사이클릭 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 헤테로사이클릭 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 특발성 폐 섬유증 (IPF)의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 헤테로사이클릭 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 암 및 암전이의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 헤테로사이클릭 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 간질성 폐질환, 간 섬유증, 간 경화증, 비알코올성 지방간염, 방사선 유발 섬유증, 신장 섬유증, 피부 섬유증, 사구체 경화증, 심근 및 혈관 섬유증 중에서 선택되는 섬유화 질환; 류머티스성 관절염, 골관절염, 아토피 피부염, 염증성 장 질환, 염증성 기도 질병, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및 천식 중에서 선택되는 염증성 질환; 다발성 경화증 및 경피증 중에서 선택되는 자가면역 질환; 석면 유도된 폐섬유증 및 급성 호흡곤란 증후군(ARDS) 중에서 선택되는 호흡기 질환; 동맥 경화증, 심근 경색, 동맥 및 폐 고혈압, 심장 부정맥, 뇌졸중 및 다른 혈관 손상 중에서 선택되는 심혈관 질환; 비만 및 당뇨병 중에서 선택되는 대사성 질환; 유방암, 난소암, 폐암, 전립선암, 중피종, 신경교종, 간암종, 위장관암, 췌장암, 및 이의 진행 및 전이 침입 중에서 선택되는 암 및 암전이; 증식성 및 비증식성 망막증, 당뇨병성 망막증, 건조 및 습한 연령 관련 황반 변성(AMD), 황반 부종, 중추 동맥/정맥 폐쇄, 외상성 손상, 및 녹내장 중에서 선택되는 안구 질환; 담즙울체성 형태 및 다른 형태의 만성소양증; 및 급성 또는 만성 장기이식 거부반응으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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