KR20180053408A - 이중 오토탁신(atx)/탄산 무수화효소(ca) 억제제로서의 신규한 이환형 화합물 - Google Patents

이중 오토탁신(atx)/탄산 무수화효소(ca) 억제제로서의 신규한 이환형 화합물 Download PDF

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KR20180053408A
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다니엘 훈지커
파트리지오 마테이
마르쿠스 루돌프
페트라 슈미츠
크리스토프 울머
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 신규한 하기 화학식 I의 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00031

상기 식에서,
R1, R2, R9, Y, W, m, n, p 및 q는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

이중 오토탁신(ATX)/탄산 무수화효소(CA) 억제제로서의 신규한 이환형 화합물
본 발명은 포유동물에서 치료 또는 예방을 위해 유용한 유기 화합물, 특히 염증성 질환, 신경계 질환, 혈관 및 심혈관 질환, 암 및 안 질환의 치료 또는 예방을 위한, 리소포스파티드산(LPA) 생성의 억제제이며 따라서 LPA 수준 및 관련된 신호화의 조절제인 이중 오토탁신(ATX)/탄산 무수화효소(CA) 억제제에 관한 것이다.
본 발명은 신규한 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 치환된 페닐, 치환된 페닐-C1-6-알킬, 치환된 페녹시-C1-6-알킬, 치환된 페닐-C2-6-알켄일, 치환된 페닐-C2-6-알킨일, 치환된 피리딘일, 치환된 피리딘일-C1-6-알킬, 치환된 피리딘일-C2-6-알켄일, 치환된 피리딘일-C2-6-알킨일, 치환된 티오페닐, 치환된 티오페닐-C1-6-알킬, 치환된 티오페닐-C2-6-알켄일 또는 치환된 티오페닐-C2-6-알킨일이되, 치환된 페닐, 치환된 페닐-C1-6-알킬, 치환된 페녹시-C1-6-알킬, 치환된 페닐-C2-6-알켄일, 치환된 페닐-C2-6-알킨일, 치환된 피리딘일, 치환된 피리딘일-C1-6-알킬, 치환된 피리딘일-C2-6-알켄일, 치환된 피리딘일-C2-6-알킨일, 치환된 티오페닐, 치환된 티오페닐-C1-6-알킬, 치환된 티오페닐-C2-6-알켄일 및 치환된 티오페닐-C2-6-알킨일은 R3, R4 및 R5로 치환되고;
Y는 -OC(O)- 또는 -C(O)-이고;
W는 -C(O)-, -S(O)2- 또는 -CR6R7-이고;
R2는 치환된 페닐, 치환된 피리딘일 또는 치환된 티오페닐이고, 이때 치환된 페닐, 치환된 피리딘일 및 치환된 티오페닐은 R6, R7 및 R8로 치환되고;
R3는 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알콕시-C1-6-알킬, 할로-C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, C3-8-사이클로알킬-C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬-C1-6-알콕시, C3-8-사이클로알콕시, C3-8-사이클로알콕시-C1-6-알킬, C1-6-알킬아미노, C1-6-알킬카본일아미노, C3-8-사이클로알킬카본일아미노, C1-6-알킬테트라졸릴, C1-6-알킬테트라졸릴-C1-6-알킬 또는 헤테로사이클로알킬-C1-6-알콕시이고;
R4 및 R5는 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알콕시-C1-6-알킬, 할로-C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, C3-8-사이클로알킬-C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬-C1-6-알콕시, C3-8-사이클로알콕시, C3-8-사이클로알콕시-C1-6-알킬, C1-6-알킬카본일아미노, C3-8-사이클로알킬카본일아미노, C1-6-알킬테트라졸릴, C1-6-알킬테트라졸릴-C1-6-알킬 또는 헤테로사이클로알킬-C1-6-알콕시로부터 선택되고;
R6는 아미노설폰일이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알콕시-C1-6-알킬, 할로-C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, C3-8-사이클로알킬-C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬-C1-6-알콕시, C3-8-사이클로알콕시 및 C3-8-사이클로알콕시-C1-6-알킬로부터 선택되고;
R9는 C1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 할로겐이고;
m, n, p 및 q는 독립적으로 1 또는 2로부터 선택된다.
오토탁신(ATX)은 리소포스파티딜 콜린(LPC)을 생활성 신호화 분자인 리소포스파티드산(LPA)으로 전환하는 데 중요한 분비 효소로서, 엑토뉴클레오티드 피로포스파타제/포스포다이에스터라제 2 또는 리소포스포리파제 D로도 지칭된다. 혈장 LPA 수준은 ATX 활성과 매우 연관되어 있으므로 ATX는 세포외 LPA의 중요한 공급원인 것으로 여겨진다. 원형 ATX 억제제를 사용한 초기 실험은 이러한 화합물이 마우스 혈장에서 LPA 합성화 활성을 억제할 수 있음을 제시하였다. 1970년대 및 1980년대 초기에 수행된 연구는, LPA가 광범위한 범위의 세포 반응, 예컨대 연근 세포 수축, 혈소판 활성화, 세포 증식, 주화성 등을 유도할 수 있음을 입증하였다. LPA는 신호화를 통해 여러 G 단백질 결합된 수용체(GPCR)에 대한 이의 효과를 매개하고; 제1 일원은 원래 Edg(내피 세포 분화 유전자) 수용체 또는 심실 구역 유전자-1(vzg-1)로 나타내었지만 현재 LPA 수용체라 지칭한다. 원형 군은 현재 LPA1/Edg-2/VZG-1, LPA2/Edg-4 및 LPA3/Edg-7로 이루어진다. 최근에, 원형 LPA1 내지 3 수용체보다 뉴클레오티드-선택적 푸린 수용체와 보다 밀접하게 관련된 3종의 추가적 LPA 수용체인 LPA4/p2y9/GPR23, LPA5/GPR92 및 LPA6/p2Y5가 기재되었다. ATX-LPA 신호화 축은 예를 들면, 신경계 작용, 혈관 발달, 심혈관 생리, 재생성, 면역계 작용, 만성 염증, 종양 전이 및 진행, 장기 섬유증 및 비만 및/또는 다른 대사성 질병, 예컨대 진성 당뇨병을 비롯한 다양한 범위의 생리학적 및 병리생리학적 작용에 수반된다. 따라서, ATX의 증가된 활성 및/또는 LPA의 증가된 수준, 변화된 LPA 수용체 발현 및 LPA에 대한 변화된 반응은 ATX/LPA 축과 관련된 다양한 상이한 병리생리학적 질환의 개시, 진행 및/또는 결과에 기여할 수 있다.
탄산 무수화효소(CA)는 이산화 탄소 및 물과 탄산수소 염 및 양성자 사이의 평형에 촉매작용하는 아연-의존성 효소의 패밀리이다. CA 반응은 많은 생리학적 및 병리학적 과정에 개입된다. 탄산 무수화효소 억제는 안 질환, 감소된 혈류의 질환, 암, 부종 및 염증성 질환(박테리아 감염을 포함함)의 치료에 유용하다.
이중 작용 ATX/CA 억제제는 2개의 독립적 경로, 예컨대 모양체에서 CA 억제를 통한 안방수(AH) 생성의 억제 및 AH 배수 시스템 내에서 ATX 억제에 의한 AH 유출의 편리화를 가능하게 함으로써 안압을 감소시키는 것으로 예상된다. 안구에서 혈관 누출의 질환, 예컨대 당뇨병성 망막증, 연령 관련된 황반 질병 또는 망막 정맥 폐색에서, CA 수준은 안구에서 증가하고 pH의 증가를 가능하게 하는 것으로 나타났거나 예상된다. ATX를 포함하는 질병 진행에 기여할 수 있는 많은 가수분해효소를 활성화시키는 것이 예상되고, 이는 pH 최적값의 이동에 의한 추가적 ATX 억제를 시사한다.
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 오토탁신의 활성 및/또는 리소포스파티드산(LPA)의 생물학적 활성과 관련된 질병, 장애 또는 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본원에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 오토탁신 활성 및 탄산 무수화효소 활성을 억제하고 따라서 LPA 생성을 억제하고 LPA 수준 및 관련된 신호화를 조절한다. 본원에 기재된 이중 ATX/CA-II 억제제는, ATX 활성 및/또는 LPA 신호화 참여가 질병의 병인학 또는 병리학에 수반되거나, 그렇지 않으면 질병의 하나 이상의 증상과 관련된 질병 또는 질환의 치료용 또는 예방용 제제로서 유용하다. ATX-LPA 축은 예를 들면 혈관형성, 만성 염증, 자가면역 질환, 섬유성 질병, 암 및 종양 전이 및 진행, 안 질환, 대사성 질환, 예컨대 비만 및/또는 진성 당뇨병, 질환, 예컨대 담즙울체성 형태 또는 다른 형태의 만성 소양증, 뿐만 아니라 급성 및 만성 장기 이식 거부반응과 관련되어 있다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 전술된 이의 염 및 에스터; 치료적 활성 물질로서 이의 용도; 상기 화합물, 중간체, 약학적 조성물, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터를 함유하는 약제의 제조 방법; ATX의 활성 및/또는 리소포스파티드산(LPA)의 생물학적 활성에 관련된 장애 또는 질환의 치료 또는 예방, 특히 염증성 질환, 신경계 질환, 호흡계 질환, 혈관 및 심혈관 질환, 섬유성 질병, 암, 안 질환, 대사성 질환, 담즙울체성 형태 및 다른 형태의 만성 소양증 및 급성 및 만성 장기 이식 거부반응의 치료 또는 예방을 위한 상기 화합물, 염 또는 에스터의 용도; 및 염증성 질환, 신경계 질환, 호흡계 질환, 혈관 및 심혈관 질환, 섬유성 질병, 암, 안 질환, 대사성 질환, 담즙울체성 형태 및 다른 형태의 만성 소양증, 및 급성 및 만성 장기 이식 거부반응의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 화합물, 염 또는 에스터의 용도이다. 보다 특히, 화학식 I의 화합물 및 이의 전술된 염 및 에스터, 치료적 활성 물질로서 이의 용도, 상기 화합물, 중간체, 약학적 조성물, 또는 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터를 함유하는 약제의 제조 방법, 안 질환, 더욱이 특히 녹내장의 치료 또는 예방을 위한 상기 화합물 또는 이의 염 또는 에스터의 용도이다.
용어 "C1-6-알콕시"는 R'이 C1-6-알킬 기인 화학식 -O-R'의 기를 나타낸다. C1-6-알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 및 tert-부톡시를 포함한다. 특정 예는 메톡시이다.
용어 "C2-6-알켄일"은 하나 이상의 이중 결합을 갖는 2 내지 6개의 탄소 원자의 일가 선형 또는 분지형 탄화수소 기를 나타낸다. 특정 예는 에틸렌일이다.
용어 "C1-6-알콕시-C1-6-알킬"은 C1-6-알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 C1-6-알콕시 기로 대체된 C1-6-알킬 기를 나타낸다. 특정 예는 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 이소-프로폭시메틸 및 이소-프로폭시에틸이다.
용어 "C1-6-알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자의 일가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 기를 나타낸다. C1-6-알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 펜틸을 포함한다. 특정 알킬 기는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸 및 sec-부틸을 포함한다.
용어 "C1-6-알킬아미노"는 R'이 C1-6-알킬 기인 화학식 -NH-R'의 기를 나타낸다. 특정 C1-6-알킬아미노는 R'이 tert-부틸인 화학식 -NH-R'의 기이다.
용어 "C1-6-알킬카본일아미노"는 R'이 C1-6-알킬 기인 화학식 -NH-C(O)-R'의 기를 나타낸다. 특정 C1-6-알킬카본일아미노는 R'이 tert-부틸인 화학식 -NH-C(O)-R'의 기이다.
용어 "C1-6-알킬테트라졸릴"은 하나의 C1-6-알킬 기로 치환된 테트라졸릴 기를 나타낸다. 특정 C1-6-알킬테트라졸릴은 메틸테트라졸릴이다.
용어 "C1-6-알킬테트라졸릴-C1-6-알킬"은 C1-6-알킬 기의 수소 원자 중 하나가 C1-6-알킬테트라졸릴 기로 대체된 C1-6-알킬 기를 나타낸다. 특정 예는 메틸테트라졸릴메틸이다.
용어 "C2-6-알킨일"은 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 2 내지 6개의 탄소 원자의 일가 선형 또는 분지형 탄화수소 기를 나타낸다.
용어 "아미노"는 -NH2 기를 나타낸다.
용어 "아미노설폰일"은 -S(O)2-NH2 기를 나타낸다.
용어 "시아노"는 -C≡N 기를 나타낸다.
용어 "C3-8-사이클로알콕시"는 R'이 C3-8-사이클로알킬인 화학식 -O-R'의 기를 나타낸다.
용어 "C3-8-사이클로알콕시-C1-6-알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 C3-8-사이클로알콕시 기로 대체된 C1-6-알킬 기를 나타낸다.
용어 "C3-8-사이클로알킬"은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자의 일가 포화 일환형 또는 이환형 탄화수소 기를 나타낸다. 이환형은 2개의 공통 탄소 원자를 갖는 2개의 포화 탄소환으로 이루어진 고리 시스템을 의미한다. 일환형 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부탄일, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다. 이환형 C3-8-사이클로알킬의 예는 바이사이클로[2.2.1]헵탄일 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄일이다. 특정 C3-8-사이클로알킬 기는 사이클로프로필이다.
용어 "C3-8-사이클로알킬-C1-6-알콕시"는 알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 C3-8-사이클로알킬 기로 대체된 C1-6-알콕시 기를 나타낸다.
용어 "C3-8-사이클로알킬-C1-6-알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 C3-8-사이클로알킬 기로 대체된 C1-6-알킬 기를 나타낸다.
용어 "C3-8-사이클로알킬카본일아미노"는 R'이 C3-8-사이클로알킬 기인 화학식 -NH-C(O)-R'의 기를 나타낸다.
용어 "할로-C1-6-알콕시"는 알콕시 기의 수소 원자 중 하나 이상이 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 C1-6-알콕시 기를 나타낸다. 특정 예는 트라이플루오로메톡시이다.
용어 "할로겐" 및 "할로"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다. 특정 할로겐은 클로로 및 플루오로이다.
용어 "할로-C1-6-알킬"은 C1-6-알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 C1-6-알킬 기를 나타낸다. 특정 예는 트라이플루오로메틸이다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 4 내지 9개의 고리 원자의 일가의 포화되거나 부분적으로 불포화된 일환형 또는 이환형 고리 시스템을 나타내되, 이는 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로 원자를 포함하고 나머지 고리 원자는 탄소이다. 이환형은 2개의 공통 고리 원자를 갖는 2개의 환으로 이루어진 것을 의미한다, 즉, 2개의 고리를 분리하는 가교가 단일 결합 또는 1 또는 2개의 고리 원자의 쇄이다. 일환형 포화 헤테로사이클로알킬의 예는 4,5-다이하이드로-옥사졸릴, 옥세탄일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 2-옥소-피롤리딘-3-일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로-티엔일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일, 이소옥사졸리딘일, 티아졸리딘일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 1,1-다이옥소-티오모폴린-4-일, 아제판일, 다이아제판일, 호모피페라진일 또는 옥사제판일이다. 이환형 포화 헤테로사이클로알킬의 예는 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 퀴누클리딘일, 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐, 3-옥사-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐 또는 3-티아-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐이다. 부분적으로 불포화된 헤테로사이클로알킬의 예는 다이하이드로퓨릴, 이미다졸린일, 다이하이드로-옥사졸릴, 테트라하이드로-피리딘일 또는 다이하이드로피란일이다. 헤테로사이클로알킬 기의 특정 예는 테트라하이드로피란일이다.
용어 "헤테로사이클로알킬-C1-6-알콕시"는 알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 헤테로사이클로알킬 기로 대체된 C1-6-알콕시 기를 나타낸다. 헤테로사이클로알킬-C1-6-알콕시의 특정 예는 테트라하이드로피란일-C1-6-알콕시, 보다 특히 테트라하이드로피란일메톡시이다.
용어 "하이드록시"는 -OH 기를 나타낸다.
용어 "하이드록시-C1-6-알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 하나가 하이드록시 기로 대체된 C1-6-알킬 기를 나타낸다. 특정 예는 하이드록시메틸 및 하이드록시에틸이다.
용어 "페녹시"는 R'이 페닐 기인 화학식 -O-R'의 기를 나타낸다.
용어 "페녹시-C1-6-알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 하나가 페녹시 기로 대체된 C1-6-알킬 기를 나타낸다.
용어 "페닐-C2-6-알켄일"은 알킬 기의 수소 원자 중 하나가 페닐 기로 대체된 C2-6-알켄일 기를 나타낸다. 페닐-C2-6-알켄일의 특정 예는 페닐에텐일이다.
용어 "페닐-C1-6-알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 하나가 페닐 기로 대체된 C1-6-알킬 기를 나타낸다. 페닐-C1-6-알킬의 특정 예는 페닐메틸 및 페닐에틸이다.
용어 "페닐-C2-6-알킨일"은 알킬 기의 수소 원자 중 하나가 페닐 기로 대체된 C2-6-알킨일 기를 나타낸다.
용어 "피리딘일-C2-6-알켄일"은 알킬 기의 수소 원자 중 하나가 피리딘일 기로 대체된 C2-6-알켄일 기를 나타낸다.
용어 "피리딘일-C1-6-알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 하나가 피리딘일 기로 대체된 C1-6-알킬 기를 나타낸다. 피리딘일-C1-6-알킬의 특정 예는 피리딘일메틸, 보다 특히 2-피리딘일메틸이다.
용어 "피리딘일-C2-6-알킨일"은 알킬 기의 수소 원자 중 하나가 피리딘일 기로 대체된 C2-6-알킨일 기를 나타낸다.
용어 "티오페닐-C2-6-알켄일"은 알킬 기의 수소 원자 중 하나가 티오페닐 기로 대체된 C2-6-알켄일 기를 나타낸다.
용어 "티오페닐-C1-6-알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 하나가 티오페닐 기로 대체된 C1-6-알킬 기를 나타낸다.
용어 "티오페닐-C2-6-알킨일"은 알킬 기의 수소 원자 중 하나가 티오페닐 기로 대체된 C2-6-알킨일 기를 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 자유 염기 또는 자유 산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하고 생물학적으로 또는 달리 바람직한 염을 지칭한다. 염은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 특히 염산; 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등으로 형성된다. 또한, 이러한 염은 무기염기 또는 유기염기를 자유 산에 첨가하여 제조될 수 있다. 무기염기로부터 유도된 염은 비제한적으로 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함한다. 유기염기로부터 유도된 염은 비제한적으로 1차, 2차 및 3차 아민, 치환된 아민, 예컨대 천연 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리이민 수지 등의 염을 포함한다. 화학식 I의 화합물의 특정한 약학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드 염, 메탄설폰산 염 및 시트르산 염이다.
"약학적으로 허용가능한 에스터"는 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도체화되어 생체내 모 화합물로 다시 전환할 수 있는 유도체를 제공할 수 있음을 의미한다. 이러한 화합물의 예는 생리학적으로 허용가능하고 대사적으로 안정한 에스터 유도체, 예컨대 메톡시메틸 에스터, 메틸티오메틸 에스터 및 피발로일옥시메틸 에스터를 포함한다. 추가적으로, 생체내 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있는 대사적으로 안정한 에스터와 유사한, 화학식 I의 화합물의 임의의 생리학적으로 허용가능한 당량은 본 발명의 범주 내에 있다.
용어 "보호기(PG)"는 화학 반응이 합성 화학에서 통상적으로 관련한 의미 내에서 또 다른 비보호된 반응성 부위에서 선택적으로 수행될 수 있도록 다작용성 화합물의 반응성 부위를 선택적으로 차단하는 기를 나타낸다. 보호기는 적합한 지점에서 제거될 수 있다. 보호기의 예는 아미노-보호기, 카복시-보호기 또는 하이드록시-보호기이다. 특정한 보호기는 tert-부톡시카본일(Boc), 벤질옥시카본일(Cbz), 플루오렌일메톡시카본일(Fmoc) 및 벤질(Bn) 기이다. 또한, 특정한 보호기는 tert-부톡시카본일(Boc) 및 플루오렌일메톡시카본일(Fmoc) 기이다. 보다 특정한 보호기는 tert-부톡시카본일(Boc) 기이다.
약어 uM은 마이크로몰을 의미하고 기호 μM과 등가이다.
약어 uL은 마이크로리터를 의미하고 기호 μL와 등가이다.
약어 ug는 마이크로그램을 의미하고 기호 μg와 등가이다.
화학식 I의 화합물은 여러 비대칭 중심을 함유할 수 있고 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체성 라세미체 또는 부분입체 이성질체성 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
칸-인골드-프레로그(Cahn-Ingold-Prelog) 관례에 따라, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배열일 수 있다.
또한, 본 발명의 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터, 특히 본원에 기술된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 보다 특히 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는,
R1이 치환된 페닐-C1-6-알킬, 치환된 페녹시-C1-6-알킬, 치환된 페닐-C2-6-알켄일, 치환된 피리딘일 또는 치환된 피리딘일-C1-6-알킬이고, 이때 치환된 페닐-C1-6-알킬, 치환된 페녹시-C1-6-알킬, 치환된 페닐-C2-6-알켄일, 치환된 피리딘일 및 치환된 피리딘일-C1-6-알킬은 R3, R4 및 R5로 치환되고;
Y가 -OC(O)- 또는 -C(O)-이고;
W가 -C(O)-이고;
R2가 치환된 페닐 또는 치환된 피리딘일이고, 이때 치환된 페닐 및 치환된 피리딘일은 R6, R7 및 R8로 치환되고;
R3이 할로-C1-6-알콕시, C1-6-알킬카본일아미노 또는 테트라하이드로피란일-C1-6-알콕시이고;
R4가 H, C1-6-알킬 또는 C3-8-사이클로알킬이고;
R5가 H이고;
R6이 아미노설폰일이고;
R7 및 R8이 독립적으로 H 및 할로겐으로부터 선택되고;
R9가 C1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 할로겐이고;
m,n, p 및 q는 1인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 특정 실시양태는,
R1이 치환된 페닐-C1-6-알킬, 치환된 페녹시-C1-6-알킬, 치환된 페닐-C2-6-알켄일, 치환된 피리딘일 또는 치환된 피리딘일-C1-6-알킬이고, 이때 치환된 페닐-C1-6-알킬, 치환된 페녹시-C1-6-알킬, 치환된 페닐-C2-6-알켄일, 치환된 피리딘일 및 치환된 피리딘일-C1-6-알킬은 R3, R4 및 R5로 치환되는, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가의 특정 실시양태는,
R1이 치환된 피리딘일 또는 치환된 피리딘일-C1-6-알킬이고, 이때 치환된 피리딘일 및 치환된 피리딘일-C1-6-알킬은 R3, R4 및 R5로 치환되는, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는, Y가 -C(O)-인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는, R2가 치환된 페닐 또는 치환된 피리딘일이고, 이때 치환된 페닐 및 치환된 피리딘일은 R6, R7 및 R8로 치환되는, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는, R3이 할로-C1-6-알콕시, C1-6-알킬카본일아미노 또는 테트라하이드로피란일-C1-6-알콕시인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가의 특정 실시양태는, R3이 테트라하이드로피란일-C1-6-알콕시인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는, R4가 H, C1-6-알킬 또는 C3-8-사이클로알킬인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가의 특정 실시양태는, R4가 C3-8-사이클로알킬인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는, R5가 H인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는, R7 및 R8이 독립적으로 H 및 할로겐으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가의 특정 실시양태는, R7이 H 또는 할로겐인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가의 특정 실시양태는, R8이 H인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는, R9가 할로겐 또는 C1-6-알콕시인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는, m, n, p 및 q는 1인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가의 특정 실시양태는,
R1이 치환된 피리딘일 또는 치환된 피리딘일-C1-6-알킬이고, 이때 치환된 피리딘일 및 치환된 피리딘일-C1-6-알킬은 R3, R4 및 R5로 치환되고;
Y가 -C(O)-이고;
W가 -C(O)-이고;
R2가 치환된 페닐 또는 치환된 피리딘일이고, 이때 치환된 페닐 및 치환된 피리딘일은 R6, R7 및 R8로 치환되고;
R3이 테트라하이드로피란일-C1-6-알콕시이고;
R4가 C3-8-사이클로알킬이고;
R5가 H이고;
R6이 아미노설폰일이고;
R7이 H 또는 할로겐이고;
R8이 H이고;
R9가 할로겐 또는 C1-6-알콕시이고;
m, n, p 및 q이 1인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 특정 실시양태는 상기 화합물이 하기 화학식 I(a)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 것이다:
[화학식 I(a)]
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은 치환된 페닐-C1-6-알킬, 치환된 페녹시-C1-6-알킬, 치환된 페닐-C2-6-알켄일, 치환된 피리딘일 또는 치환된 피리딘일-C1-6-알킬이고, 이때 치환된 페닐-C1-6-알킬, 치환된 페녹시-C1-6-알킬, 치환된 페닐-C2-6-알켄일, 치환된 피리딘일 및 치환된 피리딘일-C1-6-알킬은 R3, R4 및 R5로 치환되고;
Y는 -OC(O)- 또는 -C(O)-이고;
W는 -C(O)-이고;
R2는 치환된 페닐 또는 치환된 피리딘일이고, 이때 치환된 페닐 및 치환된 피리딘일은 R6, R7 및 R8로 치환되고;
R3은 할로-C1-6-알콕시, C1-6-알킬카본일아미노 또는 테트라하이드로피란일-C1-6-알콕시이고;
R4는 H, C1-6-알킬 또는 C3-8-사이클로알킬이고;
R5는 H이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H 및 할로겐으로부터 선택되고;
R9는 C1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 할로겐이고;
m, n, p 및 q는 1이다.
본 발명의 특정 실시양태는 상기 화합물이 하기 화학식 I(b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 것이다:
[화학식 I(b)]
Figure pct00003
상기 식에서,
R1은 치환된 피리딘일 또는 치환된 피리딘일-C1-6-알킬이고, 이때 치환된 피리딘일 및 치환된 피리딘일-C1-6-알킬은 R3, R4 및 R5로 치환되고;
Y는 -C(O)-이고;
W는 -C(O)-이고;
R2는 치환된 페닐 또는 치환된 피리딘일이고, 이때 치환된 페닐 및 치환된 피리딘일은 R6, R7 및 R8로 치환되고;
R3은 테트라하이드로피란일-C1-6-알콕시이고;
R4는 C3-8-사이클로알킬이고;
R5는 H이고;
R7은 H 또는 할로겐이고;
R8은 H이고;
R9는 할로겐 또는 C1-6-알콕시이고;
m, n, p 및 q는 1이다.
본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 특정 예는 하기로부터 선택된다:
트랜스-5-(2-플루오로-4-설파모일-벤조일)-3a-메톡시-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3-(2,2-다이메틸-프로피오닐아미노)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일메틸 에스터;
트랜스-4-[3a-메톡시-2-[3-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]프로판오일]-3,4,6,6a-테트라하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피롤-5-카본일]-3-플루오로벤젠설폰아마이드;
트랜스-4-[5-[2-사이클로프로필-6-(옥산-4-일메톡시)피리딘-4-카본일]-3a-메톡시-3,4,6,6a-테트라하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일]-3-플루오로벤젠설폰아마이드;
트랜스-5-(4-설파모일-벤조일)-3a-메톡시-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3-(2,2-다이메틸-프로피오닐아미노)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일메틸 에스터;
트랜스-5-(4-설파모일-벤조일)-3a-플루오로-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
트랜스-5-(4-설파모일-벤조일)-3a-메톡시-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
트랜스-3a-메틸-5-(4-설파모일-벤조일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
트랜스-5-(5-설파모일피리딘-2-카본일)-3a-메톡시-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3-(2,2-다이메틸-프로피오닐아미노)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일메틸 에스터;
트랜스-6-[3a-메톡시-2-[3-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]프로판오일]-3,4,6,6a-테트라하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피롤-5-카본일]피리딘-3-설폰아미드;
트랜스-6-[5-[2-사이클로프로필-6-(옥산-4-일메톡시)피리딘-4-카본일]-3a-메톡시-3,4,6,6a-테트라하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일]피리딘-3-설폰아미드;
트랜스-5-(2-플루오로-4-설파모일-벤조일)-3a-플루오로-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
트랜스-4-[3a-플루오로-2-[(E)-3-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]프로프-2-엔오일]-3,4,6,6a-테트라하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피롤-5-카본일]-3-플루오로벤젠설폰아마이드;
트랜스-4-[3a-플루오로-2-[2-[4-(트라이플루오로메톡시)페녹시]아세틸]-3,4,6,6a-테트라하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피롤-5-카본일]-3-플루오로벤젠설폰아마이드;
트랜스-4-[5-[2-사이클로프로필-6-(옥산-4-일메톡시)피리딘-4-카본일]-3a-플루오로-3,4,6,6a-테트라하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일]-3-플루오로벤젠설폰아마이드;
트랜스-4-[3a-플루오로-2-[3-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]프로판오일]-3,4,6,6a-테트라하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피롤-5-카본일]-3-플루오로벤젠설폰아마이드;
(+)-(3aR,6aR)-3a-메틸-5-(4-설파모일-벤조일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
(-)-트랜스-5-(4-설파모일-벤조일)-3a-메톡시-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
(-)-트랜스-5-(4-설파모일-벤조일)-3a-플루오로-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
(-)-트랜스-5-(4-설파모일-벤조일)-3a-메톡시-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3-(2,2-다이메틸-프로피오닐아미노)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일메틸 에스터;
(-)-(3aS,6aS)-3a-메틸-5-(4-설파모일벤조일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
(+)-트랜스-5-(4-설파모일-벤조일)-3a-메톡시-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
(+)-트랜스-5-(4-설파모일-벤조일)-3a-플루오로-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
(+)-트랜스-5-(4-설파모일-벤조일)-3a-메톡시-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3-(2,2-다이메틸-프로피오닐아미노)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일메틸 에스터;
및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 특정 예는 하기로부터 선택된다:
트랜스-4-[5-[2-사이클로프로필-6-(옥산-4-일메톡시)피리딘-4-카본일]-3a-메톡시-3,4,6,6a-테트라하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일]-3-플루오로벤젠설폰아마이드;
트랜스-6-[5-[2-사이클로프로필-6-(옥산-4-일메톡시)피리딘-4-카본일]-3a-메톡시-3,4,6,6a-테트라하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일]피리딘-3-설폰아미드;
트랜스-4-[5-[2-사이클로프로필-6-(옥산-4-일메톡시)피리딘-4-카본일]-3a-플루오로-3,4,6,6a-테트라하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일]-3-플루오로벤젠설폰아마이드;
및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 본 발명의 목적이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적이거나 수렴적인 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 합성을 하기 반응식에 나타냈다. 생성물의 반응 및 정제를 수행하기 위해 요구되는 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 혼합물이 반응 동안 생성되는 경우, 이러한 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체는 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 (키랄) 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 하기 과정을 설명하는 데 사용된 치환기 및 지수는 본원에 주어진 의미를 갖는다.
화학식 I의 화합물은 아민 전구체(1) 및 적절한 시약으로부터 당분야에 주지된 방법을 사용하여 합성될 수 있다.
[화학식 1]
Figure pct00004
예를 들어, 아민(1)은 화학식 R1-COOH의 적합한 카복시산(2)과 반응하여 Y가 -C(O)-인 화학식 I의 화합물을 생성한다. 반응은 커플링제(예컨대 1,1'-카본일다이이미다졸, N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트 또는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트)의 존재 하에 비양성자성 용매(예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아미드, N-메틸피롤리딘온 및 이들의 혼합물)에서 -40℃ 내지 80℃의 온도에서 염기(예컨대 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 4-메틸모폴린 및/또는 4-(다이메틸아미노)피리딘)의 존재 또는 부재 하에 수행된다.
또한, 아민(1)은 적합한 아실화 시약, 예컨대 화학식 R1-COCl의 아실 클로라이드(3)와 반응하여 Y가 -C(O)-인 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있다. 반응은 용매(예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란 또는 N,N-다이메틸폼아미드)에서 염기(예컨대 트라이에틸아민 또는 4-메틸모폴린)의 존재 하에 0℃ 내지 80℃의 온도에서 수행된다.
대안적으로, 아민(1)은 화학식 R1-O-C(O)-Cl의 적합한 클로로포메이트 에스터(4) 또는 화학식 5의 이미다졸-1-카복시레이트 에스터와 반응하여 Y가 -OC(O)-인 화학식 I의 화합물을 생성한다.
[화학식 5]
Figure pct00005
반응은 적합한 용매(예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아미드, 아세토니트릴, 아세톤, 물 또는 이들의 혼합물)에서 염기(예를 들어 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 피리딘, 탄산수소 칼륨, 탄산 칼륨)의 존재 하에 0℃ 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비점에서 수행된다.
클로로포메이트 에스터(4)는 상업적으로 입수가능하거나 문헌에 기재된 바와 같이 상응하는 화학식 R1-OH의 알코올로부터 포스겐 또는 포스겐 등가물(예를 들어 다이포스겐, 트라이포스겐)과의 반응에 의해 합성될 수 있다.
이미다졸-1-카복시레이트 에스터(5)는 상응하는 화학식 R1-OH의 알코올로부터 1,1'-카본일다이이미다졸과의 반응에 의해 합성된다. 반응은 실온에서 용매(예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란 또는 아세토니트릴)에서 수행된다. 이미다졸-1-카복시레이트 에스터(5)는 전형적으로 단리되지 않으나 상기에 기재된 바와 같이 아민(1)과 직접 반응한다.
화학식 R1-OH의 알코올은 상업적으로 입수가능하거나 본원 기재되거나 당분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
카복시산(2) 및 아실 할라이드(3)는 상업적으로 입수가능하거나 본원 또는 문헌에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 1의 아민은 적합하게 보호된 전구체(6)로부터 합성된다.
[화학식 6]
Figure pct00006
적합한 보호기(PG)는 tert-부톡시카본일 또는 벤질옥시카본일이다. 중간체(6)의 탈보호는 당분야에 공지된 방법 및 시약을 사용하여 수행될 수 있다.
예를 들어, PG가 벤질옥시카본일인 경우, 탈보호는 1 내지 100 bar의 압력에서 적합한 촉매(예컨대 활성탄 상의 팔라듐)의 존재 하에 20℃ 내지 150℃의 온도에서 용매(예컨대 메탄올 또는 에탄올)에서 수소화에 의해 수행될 수 있다.
대안적으로, PG가 tert-부톡시카본일인 경우, 탈보호는 적합한 산(예를 들어 염산 또는 트라이플루오로아세트산)의 존재 하에 용매(예컨대 물, 2-프로판올, 다이클로로메탄 또는 1,4-다이옥산)에서 0℃ 내지 30℃의 온도에서 수행될 수 있다.
중간체(6)는 당분야에 공지된 방법을 사용하여 화학식 7의 아민 전구체로부터 적절한 시약을 사용한 반응에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 7]
Figure pct00007
예를 들어, 화학식 7의 화합물은 화학식 X-CR7R8-R2의 알킬화제(8)(이때, X는 이탈기, 예컨대 Cl, Br, I 또는 OSO2CH3임)와 반응하여 W가 -CR7R8-인 화학식 6의 화합물을 생성한다. 이러한 반응은 용매(예컨대 테트라하이드로퓨란 또는 N,N-다이메틸폼아미드)에서 염기(예를 들어 트라이에틸아민 또는 탄산 칼륨)의 존재 하에 0℃ 내지 100℃의 온도에서 수행된다.
대안적으로, W가 -CR7R8-이고, R7이 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고, R8이 H인 화학식 6의 화합물의 경우, 아민(7)은 화학식 R7-C(O)-R2의 알데하이드 또는 케톤(9)과 환원성 아민화 반응하여 화학식 6의 화합물을 생성한다. 이러한 반응은 적합한 환원제(예를 들어 나트륨 보로하이드라이드 또는 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드)의 존재 하에 용매(예컨대 메탄올, 아세트산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이클로로에탄 또는 이들의 혼합물)에서 0℃ 내지 50℃의 온도에서 수행된다.
대안적으로, 아민(7)은 화학식 R2-COOH의 적합한 카복시산(10)과 반응하여 W가 -C(O)-인 화학식 6의 화합물을 생성한다. 반응은 커플링제(예컨대 1,1'-카본일다이이미다졸, N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트 또는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트)의 존재 하에 비양성자성 용매(예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아미드, N-메틸피롤리딘온 및 이들의 혼합물)에서 -40℃ 내지 80℃의 온도에서 염기(예컨대 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 4-메틸모폴린 및/또는 4-(다이메틸아미노)피리딘)의 존재 또는 부재 하에 수행된다.
대안적으로, 아민(7)은 화학식 R2-SO2Cl의 적합한 설폰일 클로라이드(11)와 반응하여 W가 -S(O2)-인 화학식 6의 화합물을 생성한다. 반응은 적합한 용매(예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아미드, 아세토니트릴, 아세톤, 물 또는 이들의 혼합물)에서 염기(예를 들어 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 피리딘, 탄산수소 칼륨, 탄산 칼륨)의 존재 하에 0℃ 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비점에서 수행된다.
아민(7), 알킬화제(8), 알데하이드/케톤(9), 카복시산(10) 및 설폰일 클로라이드(11)는 상업적으로 입수가능하거나 본원 또는 문헌에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 당분야에 공지된 방법을 사용하여 화학식 12의 아민 전구체로부터 적절한 시약과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 12]
Figure pct00008
예를 들어, 화학식 12의 아민은 화학식 X-CR7R8-R2의 알킬화제(8)(이때, X는 이탈기, 예컨대 Cl, Br, I 또는 OSO2CH3임)와 반응하여 W가 -CR7R8-인 화학식 I의 화합물을 생성한다. 이러한 반응은 용매(예컨대 테트라하이드로퓨란 또는 N,N-다이메틸폼아미드)에서 염기(에를 들어 트라이에틸아민 또는 탄산 칼륨)의 존재 하에 0℃ 내지 100℃의 온도에서 수행된다.
대안적으로, 화학식 12의 아민은 화학식 R7-C(O)-R2의 알데하이드 또는 케톤(9)과 환원성 아민화 반응하여 W가 -CR7R8-이되, R7이 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고, R8이 H인 화학식 I의 화합물을 생성한다. 이러한 반응은 적합한 환원제(예를 들어 나트륨 보로하이드라이드 또는 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드)의 존재 하에 용매(예컨대 메탄올, 아세트산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이클로로에탄 또는 이들의 혼합물)에서 0℃ 내지 50℃의 온도에서 수행된다.
대안적으로, 아민(12)은 화학식 R2-COOH의 적합한 카복시산(10)과 반응하여 W가 -C(O)-인 화학식 I의 화합물을 생성한다. 반응은 커플링제(예컨대 1,1'-카본일다이이미다졸, N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트 또는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트)의 존재 하에 비양성자성 용매(예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아미드, N-메틸피롤리딘온 및 이들의 혼합물)에서 -40℃ 내지 80℃의 온도에서 염기(예컨대 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 4-메틸모폴린 및/또는 4-(다이메틸아미노)피리딘)의 존재 또는 부재 하에 수행된다.
대안적으로, 아민(12)은 화학식 R2-SO2Cl의 적합한 설폰일 클로라이드(11)와 반응하여 W가 -S(O2)-인 화학식 I의 화합물을 생성한다. 반응은 적합한 용매(예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아미드, 아세토니트릴, 아세톤, 물 또는 이들의 혼합물)에서 염기(예를 들어 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 피리딘, 탄산수소 칼륨, 탄산 칼륨)의 존재 하에 0℃ 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비점에서 수행된다.
아민(12)은 이의 화학식 13의 tert-부틸 카바메이트 유도체로부터 카바메이트 탈보호에 의해 합성될 수 있다. 탈보호는 적합한 산(예를 들어 염산 또는 트라이플루오로아세트산)의 존재 하에 용매(예컨대 물, 2-프로판올, 다이클로로메탄 또는 1,4-다이옥산)에서 0℃ 내지 30℃의 온도에서 수행될 수 있다.
[화학식 13]
Figure pct00009
tert-부틸 카바메이트(13)는 화학식 14의 아민 전구체 및 적절한 시약으로부터 당분야에 주지된 방법을 사용하여 합성될 수 있다.
[화학식 14]
Figure pct00010
예를 들어, 아민(14)은 화학식 R1-COOH의 적합한 카복시산(2)과 반응하여 Y가 -C(O)-인 화학식 13의 화합물을 생성한다. 반응은 커플링제(예컨대 1,1'-카본일다이이미다졸, N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트 또는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트)의 존재 하에 비양성자성 용매(예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아미드, N-메틸피롤리딘온 및 이들의 혼합물)에서 -40℃ 내지 80℃의 온도에서 염기(예컨대 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 4-메틸모폴린 및/또는 4-(다이메틸아미노)피리딘)의 존재 또는 부재 하에 수행된다.
또한, 아민(14)은 적합한 아실화 시약, 예컨대 화학식 R1-COCl의 아실 클로라이드(3)와 반응하여 Y가 -C(O)-인 화학식 13의 화합물을 제공할 수 있다. 반응은 용매(예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란 또는 N,N-다이메틸폼아미드)에서 염기(예컨대 트라이에틸아민 또는 4-메틸모폴린)의 존재 하에 0℃ 내지 80℃의 온도에서 수행된다.
대안적으로, 아민(14)은 화학식 R1-O-C(O)-Cl의 적합한 클로로포메이트 에스터(4) 또는 화학식 5의 이미다졸-1-카복시레이트 에스터와 반응하여 Y가 -OC(O)-인 화학식 13의 화합물을 생성한다. 반응은 적합한 용매(예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아미드, 아세토니트릴, 아세톤, 물 또는 이들의 혼합물)에서 염기(예를 들어 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 피리딘, 탄산수소 칼륨, 탄산 칼륨)의 존재 하에 0℃ 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비점에서 수행된다.
대안적으로, 아민(14)은 염기(예를 들어 피리딘)의 존재 하에 적합한 용매(예를 들어 다이클로로메탄)에서 -78℃ 내지 +20℃의 온도에서 포스겐 또는 포스겐 등가물(예를 들어 트라이포스겐)과 반응하여 상응하는 N-클로로카본일아민(14A)을 생성할 수 있다. 이어서, N-클로로카본일아민(14A)은 화학식 R1-OH의 알코올과 반응하여 Y가 -OC(O)-인 화학식 13의 화합물을 생성한다. 이러한 반응은 적합한 용매(예를 들어 다이클로로메탄의 아세토니트릴)에서 적합한 염기(예를 들어 수소화 나트륨, 피리딘 또는 폴리스티렌-결합된 2-tert-부틸이미노-2-다이에틸아미노-1,3-다이메틸퍼하이드로-1,3,2-다이아자포스포린)의 존재 하에 20℃ 내지 용매의 비점의 온도에서 수행된다.
[화학식 14A]
Figure pct00011
화학식 22의 아민은 상업적으로 입수가능하거나 본원 또는 문헌에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 실시양태는 화학식 III의 화합물 존재 하의 화학식 II의 화합물의 반응을 포함하는 상기에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다:
Figure pct00012
상기 식에서, R1, R2, R9, m, n, p 및 q는 상기에 정의된 바와 같고, W는 -C(O)-이다.
특히, 반응은 커플링제, 예컨대 1,1'-카본일다이이미다졸, N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트 또는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 특히 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트의 존재 하에 비양성자성 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아미드, N-메틸피롤리딘온 또는 이들의 혼합물, 특히 N,N-다이메틸폼아미드에서, 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 4-메틸모폴린 및/또는 4-(다이메틸아미노)피리딘의 존재 또는 부재 하에, 특히 4-메틸모폴린의 존재 하에 -78℃ 내지 환류 온도, 특히 -10℃ 내지 실온에서 수행된다.
또한, 본 발명의 목적은 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 목적은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약학적 조성물이다.
본 발명의 특정 실시양태는 안 질환, 특히 녹내장의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명은 안 질환, 특히 녹내장의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 목적은, 유효량의 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 안 질환, 특히 녹내장의 치료 또는 예방 방법이다.
염증성 질환은 비제한적으로 관절염, 골관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 낭창, 염증성 장 질병, 이상 배설 장애 등 뿐만 아니라 염증성 기도 질병, 예컨대 특발성 폐 섬유증(IPF), 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 또는 만성 기관지 천식을 포함한다.
또한, 호흡계 질환은 비제한적으로 상이한 병인의 다른 미만성 조직질실성 폐 질병, 예컨대 의원성 약물-유도 섬유증, 직업적 및/또는 환경적 유도된 섬유증, 전신병 및 혈관염, 육아종성 질병(유육종증, 과민성 폐렴), 콜라겐 혈관 질병, 폐포 단백질증, 랑게르한스 세포 육아종증, 림프관평활근종증, 유전병(헤르만스키-푸드락(Hermansky-Pudlak) 증후군, 결절성 경화증, 신경섬유종증, 대사 축적병, 가족성 간질성 폐 질병), 방사선 유발 섬유증, 규폐증, 석면 유도된 폐 섬유증 또는 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)을 포함한다.
신경계 질환은 비제한적으로 신경성 동통, 정신 분열증, 신경세포염증(예컨대, 성상교세포증), 말초 및/또는 자율신경 (당뇨병성) 신경장애 등을 포함한다.
혈관 질환은 비제한적으로 아테롬성 동맥 경화증, 혈관 혈전 질환 뿐만 아니라 혈전성 미세혈관증, 증식성 동맥병증(예컨대, 점액성 세포외 기질을 둘러싼 팽창된 근내막 세포 및 결절성 농밀화), 아테롬성 동맥 경화증, 감소된 혈관 탄성(예컨대, 강성, 감소된 심실 탄성 및 감소된 혈관 탄성), 내피 기능장애 등을 포함한다.
심혈관 질환은 비제한적으로 급성 관동맥 증후군, 관동맥성 심장병, 심근 경색, 동맥 및 폐 고혈압, 심장 부정맥, 예컨대 심박 세동, 뇌졸중 및 다른 혈관 손상을 포함한다.
섬유성 질병은 비제한적으로 심근 및 혈관 섬유증, 폐 섬유증, 피부 섬유증, 경피증 및 포낭성 복막염을 포함한다.
암 및 암 전이는 비제한적으로 유방암, 난소암, 폐암, 전립선암, 중피종, 신경교종, 위장관암, 및 이의 진행 및 전이 침입을 포함한다.
안 질환은 비제한적으로 증식성 및 비증식성(당뇨병성) 망막증, 건조 및 습한 연령 관련 황반 변성(AMD), 황반 부종, 중추 동맥/정맥 폐쇄, 외상성 손상, 녹내장 등을 포함한다. 특히, 안 질환은 녹내장이다.
대사성 질환은 비제한적으로 비만 및 당뇨병을 포함한다.
또한, 본 발명의 실시양태는 기재된 방법 중 임의의 하나에 따라 제조된, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
분석 절차
HIS 태그가 있는 인간 전장 ATX 및 HIS 태그가 없는 인간 전장 ATX의 생성
오토탁신(ATX-ENPP2) 클로닝: 시판중인 인간 조혈 세포 총 RNA로부터 cDNA를 제조하고 중첩 PCR시 주형으로서 사용하여 3'-6xHis 태그가 있거나 없는 전장 인간 ENPP2 ORF를 생성하였다. 이러한 전장 삽입체를 pcDNA3.1V5-His TOPO(인비트로겐(Invitrogen)) 벡터 내로 클로닝하였다. 여러 단일 클론의 DNA 서열을 확인하였다. 정확한 전장 클론으로부터의 DNA를 사용하여 단백질 발현의 확인을 위해 Hek293 세포를 형질감염시켰다. 추가적 C-말단 6xHis 태그가 있거나 없는 암호화된 ENPP2의 서열은 스위스프롯 엔트리(Swissprot entry) Q13822와 일치한다.
ATX 발효: 20 L 제어된 교반 탱크 생반응기(사르토리우스(Sartorius))에서 대규모 일시적 형질감염에 의해 재조합 단백질을 제조하였다. 세포 성장 및 형질감염 동안, 온도, 교반기 속도, pH 및 용해 산소 농도를 각각 37℃, 120 rpm, 7.1 및 30% DO로 유지하였다. 프리스타일(FreeStyle) 293-F 세포(인비트로겐)를 프리스타일 293 배지(인비트로겐)의 현탁액에서 배양하고 착화제로서 X-tremeGENE Ro-1539(로슈 디아그노스틱스(Roche Diagnostics)에서 시판중인 제품)를 사용하여 상기 플라스미드 DNA로 약 1 내지 1.5 x 10E6 세포/mL로 형질감염시켰다. 세포를 농축 영양 용액(문헌[J Immunol Methods 194(1996), 19, 1-199(page 193)])에 공급하고 형질감염 72시간 후 나트륨 부티레이트(2 mM)로 유도하고 형질감염 96시간 후 수확하였다. 웨스턴 블롯, 효소 분석 및/또는 분석 IMAC 크로마토그래피에 의해 발현을 분석하였다. 관류 열 교환기에서 세포 현탁액을 4℃로 냉각한 후, 세포 분리 및 상청액의 무균 여과를 제타 플러스(Zeta Plus) 60M02 E16(큐노(Cuno))) 및 사르토포어(Sartopore) 2 XLG(사르토리우스) 필터 장치를 통한 여과에 의해 수행하였다. 상청액을 4℃에서 저장한 후 정제하였다.
ATX 정제: Brij 35를 0.02%의 최종 농도로 첨가하고 1 M HCl을 사용하여 pH를 7.0까지 조절하여 배양 상청액(20 L)을 한외여과 조건으로 조정하였다. 이어서, 상청액을 먼저 0.2 μM 울트란-파일롯 오픈 채널(Ultran-Pilot Open Channel) PES 필터(와트만(Whatman))를 통해 미세여과하고, 이후 울트란-파일롯 오픈 채널 PES 필터 및 30 kDa MWCO(와트만)를 통해 1 L까지 농축하였다. IMAC 크로마토그래피 전에, NiSO4를 최종 농도(1 mM)까지 첨가하였다. 이어서, 투명한 상청액을 50 mM Na2HPO4(pH 7.0), 0.5 M NaCl, 10% 글리세롤, 0.3% CHAPS, 0.02% NaN3으로 미리 평형시킨 히스트랩(HisTrap) 컬럼(지이 헬스케어(GE Healthcare))에 적용하였다. 컬럼을 각각 20 mM, 40 mM 및 50 mM 이미다졸을 함유하는 동일한 완충액으로 단계적으로 세척하였다. 이후 단백질을 15회의 컬럼 용량으로 0.5 M 이미다졸까지의 선형 구배를 사용하여 용리하였다. ATX 함유 분획을 모으고 30 kDa PES 필터 막이 창작된 아미콘(Amicon) 셀을 사용하여 농축하였다. 단백질을 20 mM 바이신(BICINE, pH 8.5, 0.15 M NaCl, 10% 글리세롤, 0.3% CHAPS, 0.02% NaN3)에서 수퍼덱스(Superdex) S-200 프렙(prep) 등급(XK 26/100)(지이 헬스케어) 상에서 크기 배제 크로마토그래피로 추가 정제하였다. 정제 후 단백질의 최종 수율은 1 L의 배양 상청액 당 5 내지 10 mg ATX이었다. 단백질을 -80℃에서 저장하였다.
인간 ATX 효소 억제 분석
특이적으로 표지된 기질 유사체(MR121 기질)를 사용하여 형광 켄칭 분석에 의해 ATX 억제율을 측정하였다. 이러한 MR121 기질을 수득하기 위해, BOC 및 TBS 보호된 6-아미노-헥산산 (R)-3-({2-[3-(2-{2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-프로피온일아미노]-에톡시}-하이드록시-포스포릴옥시)-2-하이드록시-프로필 에스터(문헌[Ferguson et al., Org Lett 2006, 8(10), 2023])를 에탄올아민 측쇄의 자유 아민에 MR121 플루오로포어(CAS 185308-24-1, 1-(3-카복시프로필)-11-에틸-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로-다이피리도[3,2-b:2',3'-i]펜옥사진-13-윰)로 표지한 후에, 탈보호한 후에, 후속적으로 아미노헥산산의 측쇄에 트립토판으로 표지하였다.
분석 작업 용액을 하기와 같이 제조하였다:
분석 완충액: 50 mM 트리스-HCl, 140 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 0.01% 트리톤(Triton)-X-100, pH 8.0;
ATX 용액: 분석 완충액 중 1.4 내지 2.5x 최종 농도로 희석되는, ATX(인간 His-태그된) 저장 용액(20 mM 바이신(pH 8.5, 0.15 M NaCl, 10% 글리세롤, 0.3% CHAPS, 0.02% NaN3) 중 1.08 mg/mL);
MR121 기질 용액: 분석 완충액 중 2 내지 5x 최종 농도로 희석되는, MR121 기질 저장 용액(DMSO 중 800 μM MR121 기질).
시험 화합물(DMSO 중 10 mM 저장액, 8 μL)을 384 웰 샘플 플레이트(코닝 코스타(Corning Costar) #3655)에 취하고 DMSO(8 μL)로 희석하였다. 8 μL cpd 용액을 다음 행부터 O 행까지 옮겨 행-방향 순차 희석액을 만들었다. 화합물 및 대조군 용액을 5회 혼합하고 상기 혼합물(2 μL)을 384 웰 분석 플레이트(코닝 코스타 #3702)로 옮겼다. 이어서, 41.7 nM ATX 용액(15 μL)을 첨가하고(30 nM 최종 농도), 5회 혼합한 후에, 15분 동안 30℃에서 항온처리하였다. MR121 기질 용액(10 μL)을 첨가하고(1 μM 최종 농도), 30회 혼합한 후에, 15분 동안 30℃에서 항온처리하였다. 이어서, 형광값을 1시간 동안 2분마다 측정하고(퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 플레이트: 비젼 다중모드 판독기; 광 강도: 2.5%; 노출 시간: 1.4초, 필터: Fluo_630/690 nm), 이러한 판독치로부터 IC50 값을 계산하였다.
인간 탄산 무수화효소-II 억제 분석
인간 탄산 무수화효소 II(hCA-II) 억제를 4-니트로페닐 아세테이트(4-NPA)를 이의 기질로서 사용하여 흡광도법에 의해 측정하였다. 4-NPA는 수산화 아연 메커니즘을 통해 활성화 hCA II에 의해 촉진될 수 있다. 생성물 중 니트로페놀레이트는 문헌[Armstrong et al., J. Biol. Chem. 1966, 241, 5137-5149]에 보고된 바와 같이 이온화되어 348 내지 400 nm에서 고흡광도를 갖는 밝은 황색 음이온을 생성할 수 있다. OD340 nm를 hCA II 기질 전환을 검출하기 위해 선택하였다.
분석 작업 용액을 하기와 같이 제조하였다:
분석 완충액: 50 mM MOPS, 33 mM Na2SO4, 1 mM EDTA, 0.5 mg/ml BSA, pH 7.5;
효소 용액: 분석 완충액 중 2133x 최종 농도로 희석되는, hCA-II(인간, 전장) 저장 용액(20 mM HEPES, 50 mM NaCl 중 1.0 mg/mL, pH 7.4);
4-NPA 기질 용액: 탈이온수 중 50x 최종 농도로 희석되는 4-NPA 기질 저장 용액(DMSO 중 250 mM, -20℃에서 저장됨).
시험 화합물(DMSO 중 10 mM 저장액, 100 μL)을 96-웰 샘플 플레이트(코닝 코스타 #3655)에 취하고 0.5 mM로 희석하였다. 20 μL 화합물 용액을 다음 행으로, 3행에서 22행으로 옮겨 행-방향 순차 희석액을 제조하였다. 이후, 1.2 μL를 384 웰 분석 플레이트(코닝 코스타 # 3701)에 옮겼다. 이어서, 16 nM hCA II 용액(30 μL)을 첨가하고(8 nM 최종 농도) 5회 혼합하였다. 4-NPA 기질 용액(30 μL)을 첨가하고(2.5 mM 최종 농도) 5회 혼합하였다. 이어서, 340 nm에서의 흡광도를 0(영)의 시간에서 즉시 측정하였다. 분석 플레이트를 실온에서 1시간 동안 항온처리하고 1시간에서 측정하였다(퍼킨 엘머 엔비젼(EnVision) 2103; 필터: 포토메트릭 340; 광 강도 60%; 플레쉬의 수: 10). IC50 값 및 Ki 값을 판독치로부터 계산하였다.
Figure pct00013
본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터는 0.00001 내지 1000 μM의 IC50 값을 갖고, 특정한 화합물은 0.0005 내지 500 μM의 IC50 값을 갖고, 더욱 특정한 화합물은 0.0005 내지 50 μM의 IC50 값을 갖고, 더욱 특정한 화합물 0.0005 내지 5 μM의 IC50 값을 갖는다. 이러한 결과는 상기 기재된 효소 분석을 사용하여 수득되었다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제(예를 들면 약학적 제제의 형태)로서 사용될 수 있다. 약학적 제제는 내부로, 예컨대 경구로(예를 들면 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화제 또는 현탁액의 형태), 비강으로(예를 들면 비강 스프레이 형태), 직장으로(예를 들면 좌제 형태) 또는 국소적 안구로(예를 들어 용액, 안고, 젤 또는 수용성 중합체성 삽입물) 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 비경구적으로, 예컨대 근육내로, 정맥내로 또는 안구내로(예를 들면 멸균 주사 용액의 형태) 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 젤라틴 캡슐, 주사 용액 또는 국소 제형의 생성을 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 보조제로 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이 예를 들면 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 상기 보조제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 보조제는 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 물질 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 보조제는 예를 들면 물, 폴리올, 자당, 전화당, 글루코스 등이다.
주사 용액에 적합한 보조제는 예를 들면 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌제에 적합한 보조제는 예를 들면 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
국소 안구 제형에 적합한 보조제는 예를 들어 사이클로덱스트린, 만니톨 또는 당분야에 공지된 많은 다른 담체 및 부형제이다.
또한, 약학적 제제는 보존제, 용해제, 점성-증가 물질, 안정화제, 습윤제, 유화제, 당의정, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키는 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 약학적 제제는 여전히 다른 치료 가치있는 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 광범위한 제한 내에서 달라질 수 있고, 물론 각각의 특정한 경우에 개별적인 요건에 맞출 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 예를 들면 동일한 양으로 이루어질 수 있는 바람직하게는 1 내지 3개의 개별적인 투여량으로 나눠진 약 0.1 내지 20 mg/kg(체중), 바람직하게는 약 0.5 내지 4 mg/kg(체중)(예를 들면 한 사람 당 약 300 mg)의 일일 투여량이 적합하다. 국소 투여의 경우, 제형은 0.001 내지 15 중량%의 약제를 함유할 수 있고, 0.1 내지 25 mg을 함유할 수 있는 필요한 투여량은 1일 당 또는 1주일 당 단일 투여량으로, 또는 1일 당 다중 투여량(2 내지 4)으로 또는 1주일 당 다중 투여량으로 투여될 수 있다. 그러나, 이는 지시되는 경우 본원에 주어진 상한치를 초과할 수 있음이 분명할 것이다.
본 발명은 실시예에 의해 하기에 예시되고, 이는 제한하는 속성을 갖지 않는다.
제조예가 거울상 이성질체의 혼합물로서 수득되는 경우, 순수한 거울상 이성질체는 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 키랄 크로마토그래피 또는 결정화로 수득될 수 있다.
실시예
달리 명시되지 않는 한 모든 실시예 및 중간체를 질소 대기 하에 제조하였다.
약어: aq. = 수성; CAS-RN = 화학 초록 서비스 등록 번호; HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피; MS = 질량 스펙트럼; PS-BEMP = 폴리스티렌-결합 2-tert-부틸이미노-2-다이에틸아미노-1,3-다이메틸퍼하이드로-1,3,2-다이아자포스포린; sat. = 포화
실시예 1
트랜스-5-(2-플루오로-4-설파모일-벤조일)-3a-메톡시-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3-(2,2-다이메틸-프로피오닐아미노)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일메틸 에스터
Figure pct00014
실온에서 N,N-다이메틸폼아미드(3 mL) 중 트랜스-3a-메톡시-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3-(2,2-다이메틸-프로피오닐아미노)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일메틸 에스터 다이하이드로클로라이드(중간체 5; 96 mg, 186 μmol), 4-메틸모폴린(113 mg, 1.11 mmol) 및 2-플루오로-4-설파모일벤조산(CAS-RN 714968-42-0; 42.8 mg, 186 μmol)의 용액에 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트(70.6 mg, 186 μmol)를 첨가하고, 이어서 18 시간 후 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액과 에틸 아세테이트/2-메틸테트라하이드로퓨란 4:1 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔; 구배 다이클로로메탄 - 다이클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아 용액 90:10:0.25 표제 화합물(107 mg, 80%)을 수득하였다. 백색 고체, MS: 646.2 (M+H)+.
트랜스-3a-메톡시-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3-(2,2-다이메틸-프로피오닐아미노)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일메틸 에스터 다이하이드로클로라이드를 적절한 아민으로, 2-플루오로-4-설파모일벤조산을 적절한 카복실산으로 대체하여 하기 실시예를 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
실시예 2
트랜스-5-(2-플루오로-4-설파모일-벤조일)-3a-플루오로-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터
Figure pct00019
아세토니트릴(5 mL) 중 (4-(트라이플루오로메톡시)페닐)메탄올(26.1 mg, 136 μmol)의 용액에 1,1'-카본일다이이미다졸(22 mg, 136 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 트라이에틸아민(68.8 mg 680 μmol) 및 3-플루오로-4-(트랜스-3a-플루오로옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)벤젠설폰아마이드 하이드로클로라이드(50 mg, 136 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 15 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 냉각 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔; 구배 다이클로로메탄 -> 다이클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아 용액 90:10:0.25 표제 화합물(59 mg, 79%)을 수득하였다. 백색 포움, MS: 550.1 (M+H)+.
실시예 3
트랜스-4-[3a-플루오로-2-[(E)-3-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]프로프-2-엔오일]-3,4,6,6a-테트라하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피롤-5-카본일]-3-플루오로벤젠설폰아마이드
Figure pct00020
실온에서 N,N-다이메틸폼아미드(4 mL) 중 3-플루오로-4-((3aR,6aS)-3a-플루오로옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)벤젠설폰아마이드 하이드로클로라이드(중간체 9; 50 mg, 122 μmol), 4-메틸모폴린(61.9 mg, 612 μmol) 및 (E)-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아크릴산(29 mg, 122 μmol)의 용액에 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트(46.5 mg, 122 μmol)를 첨가하고, 이어서 18 시간 후 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액과 에틸 아세테이트/2-메틸테트라하이드로퓨란 4:1 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔; 구배 다이클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아 용액 97.5:2.5:0.25 to 95:5:0.25) 표제 화합물(48 mg, 72%)을 수득하였다. 백색 고체, MS: 546.1 (M+H)+.
3-플루오로-4-((3aR,6aS)-3a-플루오로옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)벤젠설폰아마이드 하이드로클로라이드를 적절한 아민으로, (E)-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아크릴산을 적절한 카복실산으로 대체하여 하기 실시예를 실시예 3과 유사하게 제조하였다.
Figure pct00021
Figure pct00022
실시예 4 및 5
(+)-(3aR,6aR)-3a-메틸-5-(4-설파모일-벤조일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터 및 (-)-(3aS,6aS)-3a-메틸-5-(4-설파모일벤조일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터
Figure pct00023
라세미 트랜스-3a-메틸-5-(4-설파모일-벤조일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터(실시예 1.06; 180 mg, 341 μmol)를 고정상으로서 키랄팩 AD 및 용리제로서 헵탄/에탄올/암모늄 아세테이트 60:40:0.004를 사용하여 분취용 HPLC로 분리시켰다. 이는 보다 빨리 용리하는 (+)-거울상 이성질체(실시예 4; 67 mg, 37%; 백색 포움, MS: 528.2 (M+H)+) 및 보다 느리게 용리하는 (-)-거울상 이성질체(실시예 5; 63 mg, 35%; 백색 포움, MS: 528.2 (M+H)+)를 생성하였다.
후술된 바와 같은 고정상 및 용리제를 사용하여 하기 실시예를 이들의 라세미체의 키랄 HPLC 분리에 의해 실시예 4 및 5와 유사하게 제조하였다.
Figure pct00024
중간체
중간체 1
트랜스-tert-부틸 3a-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트
단계 1: 트랜스-다이메틸 1-벤질-3-메틸피롤리딘-3,4-다이카복실레이트
0-5℃에서 다이클로로메탄(5 mL) 중 N-벤질-1-메톡시-N-((트라이메틸실릴)메틸)메탄아민(CAS-RN 93102-05-7; 1.74 g, 17.0 mmol)의 용액을 다이클로로메탄(10 mL) 중 다이메틸 2-메틸푸마레이트(CAS-RN 617-53-8; 1.00 g, 6.32 mmol) 및 트라이플루오로아세트산(79.3 mg, 696 μmol)의 빙냉 혼합물에 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 20 시간에 걸쳐 실온에 도달하게 한 후, 포화 수성 탄산수소 용액과 다이클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔; 구배 다이클로로메탄 -> 다이클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아 용액 95:5:0.25)에 의해 표제 화합물(1.61 g, 87%)을 수득하였다. 연황색 오일, MS: 292.2 (M+H)+.
단계 2: 트랜스-1-tert-부틸 3,4-다이메틸 3-메틸피롤리딘-1,3,4-트라이카복실레이트
메탄올(20 mL) 중 트랜스-다이메틸 1-벤질-3-메틸피롤리딘-3,4-다이카복실레이트(1.56 g, 5.35 mmol) 및 다이-tert-부틸 다이카보네이트(1.29 g, 5.89 mmol)의 용액을 실온에서 수소 분위기(1 bar) 하에 팔라듐(활성 차콜 상 10%, 165 mg, 1.55 mmol)의 존재 하에 교반하였다. 3 시간 후 불용성 물질을 규조토를 통한 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔; 구배 헵탄 -> 에틸 아세테이트/헵탄 1:1)에 의해 표제 화합물(1.47 g, 91%)을 수득하였다. 무색 오일, MS: 202.1 (M+H-Me3COCO)+.
단계 3: 트랜스-tert-부틸 3,4-비스(하이드록시메틸)-3-메틸피롤리딘-1-카복실레이트
테트라하이드로퓨란 (12 mL) 중 트랜스-1-tert-부틸 3,4-다이메틸 3-메틸피롤리딘-1,3,4-트라이카복실레이트(1.47 g, 4.87 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 리튬 보로하이드라이드 용액(테트라하이드로퓨란 중 2 M, 5.47 mL, 10.9 mmol)으로 처리하고, 이어서 30 분 후 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 18 시간 후 과량의 시약을 1 M 수성 염산 용액을 0℃에서 pH 1까지 천천히 첨가하여 파괴하였다. 생성된 투명 용액을 다이클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄-에틸 아세테이트 구배)에 의해 표제 화합물(1.05 g, 88%)을 수득하였다. 무색 점성 오일, MS: 190.1 (M+H-이소부텐)+.
단계 4: 트랜스-tert-부틸 3-메틸-3,4-비스(((메틸설폰일)옥시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
메탄설폰일 클로라이드(1.41 g, 12.4 mmol)를 0℃에서 다이클로로메탄(10 mL) 중 트랜스-tert-부틸 3,4-비스(하이드록시메틸)-3-메틸피롤리딘-1-카복실레이트(1.01 g, 4.12 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(3.19 g, 24.7 mmol)의 투명 무색 용액에 적가하고, 이를 0℃로 냉각시켰다. 30 분 후 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액과 다이클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄-에틸 아세테이트 구배)에 의해 표제 화합물(1.53 g, 92%)을 수득하였다. 황색 점성 오일, MS: 346.1 (M+H-이소부텐)+.
단계 5: 트랜스-tert-부틸 5-벤질-3a-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트
톨루엔(20 mL) 중 트랜스-tert-부틸 3-메틸-3,4-비스(((메틸설폰일)옥시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(1.52 g, 3.79 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(1.15 g, 11.4 mmol) 및 벤질아민(811 mg, 7.57 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 가열하고, 이어서 20 시간 후 트라이에틸아민(1.15 g, 11.4 mmol) 및 벤질아민(811 mg, 7.57 mmol)의 또 다른 분획을 첨가하고, 이어서 추가 20 시간 후 환류 하에 반응 혼합물을 1 M 수성 나트륨 하이드록사이드 용액 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄-에틸 아세테이트 구배)에 의해 표제 화합물(875 mg, 73%)을 수득하였다. 연황색 고체, MS: 317.2 (M+H)+.
단계 6: 트랜스-tert-부틸 3a-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트
메탄올(10 mL) 중 (3aR,6aR)-tert-부틸 5-벤질-3a-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트(870 mg, 2.75 mmol)의 용액을 실온에서 수소 분위기(1 bar) 하에 팔라듐(활성 차콜 상 10%, 146 mg, 1.37 mmol)의 존재 하에 교반하고, 이어서 5 시간 후 불용성 물질을 규조토를 통해 여과에 의해 제거하였다. 여액을 증발시켜 약 10%의 메탄올을 함유하는 표제 화합물(640 mg, 93%)을 수득하였다. 무색 점성 오일, MS: 227.2 (M+H)+.
중간체 2
트랜스-tert-부틸 3a-플루오로헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트
다이메틸 2-메틸푸마레이트를 다이에틸 2-플루오로푸마레이트(CAS-RN 4495-77-6)로 대체하여 표제 화합물을 중간체 1과 유사하게 제조하였다. 무색 점성 오일, MS: 231.2 (M+H)+.
중간체 3
트랜스-tert-부틸 3a-메톡시헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트
다이메틸 2-메틸푸마레이트를 다이메틸 2-메톡시푸마레이트(CAS-RN 2215-05-6)로 대체하여 표제 화합물을 중간체 1과 유사하게 제조하였다. 무색 점성 오일, MS: 243.2 (M+H)+.
중간체 4
트랜스-3a-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터 하이드로클로라이드
단계 1: 트랜스-2-tert-부틸 5-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질) 3a-메틸테트라하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2,5(1H,3H)-다이카복실레이트
아세토니트릴(20 mL) 중 (4-(트라이플루오로메톡시)페닐)메탄올(474 mg, 2.47 mmol)의 용액에 1,1'-카본일다이이미다졸(413 mg, 2.47 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 이어서 3 시간 후 트라이에틸아민(1.25 g, 12.3 mmol) 및 트랜스-tert-부틸 3a-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트(중간체 1; 621 mg, 2.47 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 가열하였다. 15 시간 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 사이에 분배시켰다. 유기 층을 수성 포화 암모늄 클로라이드 용액 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔; 구배 다이클로로메탄 -> 다이클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아 용액 95:5:0.25)에 의해 표제 화합물(821 mg, 75%)을 수득하였다. 연황색 오일, MS: 389.2 (M+H-이소부텐)+.
단계 2: 트랜스-3a-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터 하이드로클로라이드
2-프로판올(5 mL) 중 트랜스-2-tert-부틸 5-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질) 3a-메틸테트라하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2,5(1H,3H)-다이카복실레이트(812 mg, 1.83 mmol) 및 염산 용액(2-프로판올 중 5-6 M, 10.2 mL, 51.2 mmol)의 용액을 15 시간 동안 실온에서 교반한 후, 농축 건조시켰다. 잔류물을 tert-부틸 메틸 에터 중에서 마쇄하고, 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물(662 mg, 95 %)을 제조하였다. 백색 고체, MS: 345.1 (M+H)+.
중간체 4.01
트랜스-3a-플루오로-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터
트랜스-tert-부틸 3a-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트를 트랜스-tert-부틸 3a-플루오로헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트(중간체 2)로 대체하여 표제 화합물을 중간체 4와 유사하게 제조하였다. 백색 고체, MS: 349.1 (M+H)+.
중간체 5
트랜스-3a-메톡시-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3-(2,2-다이메틸-프로피오닐아미노)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일메틸 에스터 다이하이드로클로라이드
단계 1: 트랜스-tert-부틸 5-(클로로카본일)-3a-메톡시헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트
0℃에서 다이클로로메탄(5 mL) 중 트랜스-tert-부틸 3a-메톡시헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트(중간체 3; 440 mg, 1.82 mmol) 및 피리딘(646 mg, 8.17 mmol)의 용액에 다이클로로메탄(4 mL) 중 트라이포스겐(242 mg, 817 μmol)의 용액을 적가하였다. 30 분 후 빙욕을 제거하고, 이어서 4 시간 후 반응 혼합물을 다이클로로메탄과 1 M 수성 염산 용액 사이에 분배시켰다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물(372 mg, 67%)을 연황색 포움으로서 수득하였다.
단계 2: 트랜스-2-tert-부틸 5-((3-피발아미도-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸) 3a-메톡시테트라하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2,5(1H,3H)-다이카복실레이트
아세토니트릴(25 mL) 중 트랜스-tert-부틸 5-(클로로카본일)-3a-메톡시헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트(370 mg, 1.21 mmol)의 용액에 N-(2-(하이드록시메틸)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피발아미드(중간체 8; 335 mg, 1.21 mmol) 및 PS-BEMP(CAS-RN 1446424-86-7; 1.5 g, 1.21 mmol)를 첨가하였다. 오렌지색 현탁액을 21 시간 동안 환류 하에 가열한 후, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 여액에 PS-트리스아민(CAS-RN 1226492-10-9; 315 mg, 1.21 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여액을 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔; 구배 다이클로로메탄 -> 다이클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아 95:5:0.25)에 의해 표제 화합물(333 mg, 50%)을 수득하였다. 백색 포움, MS: 545.3 (M+H)+.
단계 3: 트랜스-3a-메톡시-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3-(2,2-다이메틸-프로피오닐아미노)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일메틸 에스터 다이하이드로클로라이드
2-프로판올(2 mL) 중 트랜스-2-tert-부틸 5-((3-피발아미도-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸) 3a-메톡시테트라하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2,5(1H,3H)-다이카복실레이트(325 mg, 597 μmol) 및 염산 용액(2-프로판올 중 5-6 M, 3.34 mL, 16.7 mmol)의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 tert-부틸 메틸 에터에서 마쇄하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물(291 mg, 94%)을 수득하였다. 백색 고체, MS: 445.2 (M+H)+.
중간체 6
트랜스-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)3a-메톡시헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온 다이하이드로클로라이드
단계 1: 트랜스-tert-부틸 5-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코틴일)-3a-메톡시헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트
N,N-다이메틸폼아미드(40 mL) 중 트랜스-tert-부틸 3a-메톡시헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트(500 mg, 2.06 mmol)의 용액에 2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코틴산(중간체 7; 572 mg, 2.06 mmol) 및 4-메틸모폴린(1.04 g, 10.3 mmol)을 첨가하였다. 그 용액을 0℃로 냉각시키고, 그 후 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트(824 mg, 2.17 mmol)를 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 이어서 96 시간 후 반응 혼합물을 나트륨 탄산수소 용액과 에틸 아세테이트/2-메틸테트라하이드로퓨란 4:1 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔; 구배 다이클로로메탄 -> 다이클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아 용액 90:10:0.25 표제 화합물(977 mg; 94%)을 수득하였다. 황색 점성 오일, MS: 502.3 (M+H)+.
단계 2: 트랜스-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)3a-메톡시헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온 다이하이드로클로라이드
2-프로판올(8 mL) 중 트랜스-tert-부틸 5-(2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코틴일)-3a-메톡시헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트(977 mg, 1.95 mmol) 및 염산 용액(2-프로판올 중 5-6 M, 8.57 mL, 42.8 mmol)의 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 tert-부틸 메틸 에터에서 마쇄하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물(858 mg, 88%)을 수득하였다. 백색 고체, MS: 402.3 (M+H)+.
중간체 6.01
트랜스-1-(3a-메톡시헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로판-1-온 다이하이드로클로라이드
2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코틴산을 3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로판산으로 대체하여 표제 화합물을 실시예 6과 유사하게 제조하였다. 갈색 점성 오일, MS: 359.2 (M+H)+.
중간체 7
2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코틴산
단계 1: 메틸 6-사이클로프로필-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-카복실레이트
메탄올(4 mL) 중 6-사이클로프로필-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-카복실산(CAS-RN 150190-28-6; 400 mg, 2.23 mmol)의 현탁액에 황산(12 μL)을 첨가하고, 70℃에서 48 시간 동안 가열한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄(10 mL)에 현탁시킨 후, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여액을 증발시켜 표제 화합물(427 mg, 99%)을 제조하였다. 연갈색 반고체, MS: 194.1 (M+H)+.
단계 2: 메틸 2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티네이트
아세토니트릴(5 mL) 중 메틸 6-사이클로프로필-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-카복실레이트(212 mg, 1.1 mmol)의 교반 현탁액에 칼륨 카보네이트(455 mg, 3.29 mmol) 및 4-(요오도메틸)테트라하이드로-2H-피란(CAS-RN 101691-94-5; 744 mg, 3.29 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 가열한 후, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔; 헵탄-에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 표제 화합물(188 mg, 59%)을 제조하였다. 무색 오일, MS: 292.2 (M+H)+.
단계 3: 2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코틴산
테트라하이드로퓨란(2 mL) 및 물(2 mL) 중 메틸 2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코티네이트(184 mg, 632 μmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(53.0 mg, 1.26 mmol)를 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로퓨란을 제거하기 위해 혼합물을 부분적으로 증발시켰다. 수성 상을 1 M 수성 염산 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 표제 화합물(218 mg, 정량)을 수득하였다. 무색 오일, MS: 276.1 (M-H)-.
중간체 8
N-(2-(하이드록시메틸)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피발아미드
단계 1: 메틸 3-피발아미도-5-(트라이플루오로메틸)피콜리네이트
0℃에서 피리딘(25 mL) 중 메틸 3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피콜리네이트(CAS-RN 866775-17-9; 2.00 g, 8.63 mmol)의 갈색 용액에 피발로일 클로라이드(2.08 g, 17.3 mmol)를 첨가하였다. 20 분 후 빙욕을 제거하고, 이어서 5 시간 후 반응 혼합물을 1 M 수성 염산 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔; 헵탄-에틸 아세테이트 구배)에 의해 표제 화합물(2.46 g, 92%)을 수득하였다. 연황색 고체, MS: 305.1 (M+H)+.
단계 2: N-(2-(하이드록시메틸)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피발아미드
테트라하이드로퓨란(60 mL) 중 메틸 3-피발아미도-5-(트라이플루오로메틸)피콜리네이트(2.45 g, 8.05 mmol)의 투명 연황색 용액에 에탄올(60 mL) 중 칼슘 클로라이드(1.79 g, 16.1 mmol)의 용액을 첨가한 후, 나트륨 보로하이드라이드(914 mg, 24.2 mmol)를 30 분에 걸쳐 3 분획으로 첨가하였다. 백색 현탁액을 90 분 동안 실온에서 교반한 후, 물과 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔; 헵탄-에틸 아세테이트 구배)에 의해 표제 화합물(1.97 g; 89%)을 수득하였다. 연황색 점성 오일, MS: 277.1 (M+H)+.
중간체 9
3-플루오로-4-(트랜스-3a-플루오로옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)벤젠설폰아마이드 하이드로클로라이드
단계 1: 트랜스-tert-부틸 3a-플루오로-5-(2-플루오로-4-설파모일벤조일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트
트랜스-tert-부틸 3a-메톡시헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트를 트랜스-tert-부틸 3a-플루오로헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트로, 2-사이클로프로필-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)이소니코틴산을 2-플루오로-4-설파모일벤조산(CAS-RN 714968-42-0)으로 대체하여 표제 화합물을 중간체 6, 단계 1과 유사하게 제조하였다. 연황색 포움, MS: 432.2 (M+H)+.
단계 2: 3-플루오로-4-(트랜스-3a-플루오로옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)벤젠설폰아마이드 하이드로클로라이드
트랜스-tert-부틸 3a-플루오로-5-(2-플루오로-4-설파모일벤조일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트로부터 표제 화합물을 중간체 6, 단계 2과 유사하게 제조하였다. 백색 고체, MS: 332.0 (M+H)+.
실시예 A
화학식 I의 화합물을 하기 조성의 정제의 제조를 위한 활성 성분으로서 자체로 공지된 방식으로 사용할 수 있다:
Figure pct00025
실시예 B
화학식 I의 화합물을 하기 조성의 캡슐의 제조를 위한 활성 성분으로서 자체로 공지된 방식으로 사용할 수 있다:
Figure pct00026

Claims (30)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00027

    상기 식에서,
    R1은 치환된 페닐, 치환된 페닐-C1-6-알킬, 치환된 페녹시-C1-6-알킬, 치환된 페닐-C2-6-알켄일, 치환된 페닐-C2-6-알킨일, 치환된 피리딘일, 치환된 피리딘일-C1-6-알킬, 치환된 피리딘일-C2-6-알켄일, 치환된 피리딘일-C2-6-알킨일, 치환된 티오페닐, 치환된 티오페닐-C1-6-알킬, 치환된 티오페닐-C2-6-알켄일 또는 치환된 티오페닐-C2-6-알킨일이고, 이때 치환된 페닐, 치환된 페닐-C1-6-알킬, 치환된 페녹시-C1-6-알킬, 치환된 페닐-C2-6-알켄일, 치환된 페닐-C2-6-알킨일, 치환된 피리딘일, 치환된 피리딘일-C1-6-알킬, 치환된 피리딘일-C2-6-알켄일, 치환된 피리딘일-C2-6-알킨일, 치환된 티오페닐, 치환된 티오페닐-C1-6-알킬, 치환된 티오페닐-C2-6-알켄일 및 치환된 티오페닐-C2-6-알킨일은 R3, R4 및 R5로 치환되고;
    Y는 -OC(O)- 또는 -C(O)-이고;
    W는 -C(O)-, -S(O)2- 또는 -CR6R7-이고;
    R2는 치환된 페닐, 치환된 피리딘일 또는 치환된 티오페닐이고, 이때 치환된 페닐, 치환된 피리딘일 및 치환된 티오페닐은 R6, R7 및 R8로 치환되고;
    R3은 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알콕시-C1-6-알킬, 할로-C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, C3-8-사이클로알킬-C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬-C1-6-알콕시, C3-8-사이클로알콕시, C3-8-사이클로알콕시-C1-6-알킬, C1-6-알킬아미노, C1-6-알킬카본일아미노, C3-8-사이클로알킬카본일아미노, C1-6-알킬테트라졸일, C1-6-알킬테트라졸일-C1-6-알킬 또는 헤테로사이클로알킬-C1-6-알콕시이고;
    R4 및 R5는 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알콕시-C1-6-알킬, 할로-C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, C3-8-사이클로알킬-C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬-C1-6-알콕시, C3-8-사이클로알콕시, C3-8-사이클로알콕시-C1-6-알킬, C1-6-알킬카본일아미노, C3-8-사이클로알킬카본일아미노, C1-6-알킬테트라졸일, C1-6-알킬테트라졸일-C1-6-알킬 또는 헤테로사이클로알킬-C1-6-알콕시로부터 선택되고;
    R6은 아미노설폰일이고;
    R7 및 R8은 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알콕시-C1-6-알킬, 할로-C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, C3-8-사이클로알킬-C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬-C1-6-알콕시, C3-8-사이클로알콕시 및 C3-8-사이클로알콕시-C1-6-알킬로부터 선택되고;
    R9는 C1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 할로겐이고;
    m, n, p 및 q는 독립적으로 1 또는 2로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 치환된 페닐-C1-6-알킬, 치환된 페녹시-C1-6-알킬, 치환된 페닐-C2-6-알켄일, 치환된 피리딘일 또는 치환된 피리딘일-C1-6-알킬이고, 이때 치환된 페닐-C1-6-알킬, 치환된 페녹시-C1-6-알킬, 치환된 페닐-C2-6-알켄일, 치환된 피리딘일 및 치환된 피리딘일-C1-6-알킬은 R3, R4 및 R5로 치환되고;
    Y가 -OC(O)- 또는 -C(O)-이고;
    W가 -C(O)-이고;
    R2가 치환된 페닐 또는 치환된 피리딘일이고, 이때 치환된 페닐 및 치환된 피리딘일은 R6, R7 및 R8로 치환되고;
    R3이 할로-C1-6-알콕시, C1-6-알킬카본일아미노 또는 테트라하이드로피란일-C1-6-알콕시이고;
    R4가 H, C1-6-알킬 또는 C3-8-사이클로알킬이고;
    R5가 H이고;
    R6이 아미노설폰일이고;
    R7 및 R8이 독립적으로 H 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R9가 C1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 할로겐이고;
    m, n, p 및 q는 1인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 치환된 페닐-C1-6-알킬, 치환된 페녹시-C1-6-알킬, 치환된 페닐-C2-6-알켄일, 치환된 피리딘일 또는 치환된 피리딘일-C1-6-알킬이고, 이때 치환된 페닐-C1-6-알킬, 치환된 페녹시-C1-6-알킬, 치환된 페닐-C2-6-알켄일, 치환된 피리딘일 및 치환된 피리딘일-C1-6-알킬은 R3, R4 및 R5로 치환되는, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 치환된 피리딘일 또는 치환된 피리딘일-C1-6-알킬이고, 이때 치환된 피리딘일 및 치환된 피리딘일-C1-6-알킬은 R3, R4 및 R5로 치환되는, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 -C(O)-인, 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R2가 치환된 페닐 또는 치환된 피리딘일이고, 이때 치환된 페닐 및 치환된 피리딘일은 R6, R7 및 R8로 치환되는, 화합물.
  7. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 할로-C1-6-알콕시, C1-6-알킬카본일아미노 또는 테트라하이드로피란일-C1-6-알콕시인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 테트라하이드로피란일-C1-6-알콕시인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 H, C1-6-알킬 또는 C3-8-사이클로알킬인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 C3-8-사이클로알킬인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 H인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7 및 R8이 독립적으로 H 및 할로겐으로부터 선택되는, 화합물.
  13. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 H 또는 할로겐인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8이 H인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    R9가 할로겐 또는 C1-6-알콕시인, 화합물.
  16. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    m, n, p 및 q가 1인, 화합물.
  17. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 치환된 피리딘일 또는 치환된 피리딘일-C1-6-알킬이고, 이때 치환된 피리딘일 및 치환된 피리딘일-C1-6-알킬은 R3, R4 및 R5로 치환되고;
    Y이 -C(O)-이고;
    W가 -C(O)-이고;
    R2가 치환된 페닐 또는 치환된 피리딘일이고, 이때 치환된 페닐 및 치환된 피리딘일은 R6, R7 및 R8로 치환되고;
    R3이 테트라하이드로피란일-C1-6-알콕시이고;
    R4가 C3-8-사이클로알킬이고;
    R5가 H이고;
    R6이 아미노설폰일이고;
    R7이 H 또는 할로겐이고;
    R8이 H이고;
    R9가 할로겐 또는 C1-6-알콕시이고;
    m, n, p 및 q가 1인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  18. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 I(a)의 화합물인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I(a)]
    Figure pct00028

    상기 식에서,
    R1은 치환된 페닐-C1-6-알킬, 치환된 페녹시-C1-6-알킬, 치환된 페닐-C2-6-알켄일, 치환된 피리딘일 또는 치환된 피리딘일-C1-6-알킬이고, 이때 치환된 페닐-C1-6-알킬, 치환된 페녹시-C1-6-알킬, 치환된 페닐-C2-6-알켄일, 치환된 피리딘일 및 치환된 피리딘일-C1-6-알킬은 R3, R4 및 R5로 치환되고;
    Y는 -OC(O)- 또는 -C(O)-이고;
    W는 -C(O)-이고;
    R2는 치환된 페닐 또는 치환된 피리딘일이고, 이때 치환된 페닐 및 치환된 피리딘일은 R6, R7 및 R8로 치환되고;
    R3은 할로-C1-6-알콕시, C1-6-알킬카본일아미노 또는 테트라하이드로피란일-C1-6-알콕시이고;
    R4는 H, C1-6-알킬 또는 C3-8-사이클로알킬이고;
    R5는 H이고;
    R7 및 R8은 독립적으로 H 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R9는 C1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 할로겐이고;
    m, n, p 및 q는 1이다.
  19. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 I(b)의 화합물인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I(b)]
    Figure pct00029

    상기 식에서,
    R1은 치환된 피리딘일 또는 치환된 피리딘일-C1-6-알킬이고, 이때 치환된 피리딘일 및 치환된 피리딘일-C1-6-알킬은 R3, R4 및 R5로 치환되고;
    Y는 -C(O)-이고;
    W는 -C(O)-이고;
    R2는 치환된 페닐 또는 치환된 피리딘일이고, 이때 치환된 페닐 및 치환된 피리딘일은 R6, R7 및 R8로 치환되고;
    R3은 테트라하이드로피란일-C1-6-알콕시이고;
    R4는 C3-8-사이클로알킬이고;
    R5는 H이고;
    R7은 H 또는 할로겐이고;
    R8은 H이고;
    R9는 할로겐 또는 C1-6-알콕시이고;
    m, n, p 및 q는 1이다.
  20. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기로부터 선택되는 화합물:
    트랜스-5-(2-플루오로-4-설파모일-벤조일)-3a-메톡시-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3-(2,2-다이메틸-프로피오닐아미노)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일메틸 에스터;
    트랜스-4-[3a-메톡시-2-[3-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]프로판오일]-3,4,6,6a-테트라하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피롤-5-카본일]-3-플루오로벤젠설폰아마이드;
    트랜스-4-[5-[2-사이클로프로필-6-(옥산-4-일메톡시)피리딘-4-카본일]-3a-메톡시-3,4,6,6a-테트라하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일]-3-플루오로벤젠설폰아마이드;
    트랜스-5-(4-설파모일-벤조일)-3a-메톡시-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3-(2,2-다이메틸-프로피오닐아미노)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일메틸 에스터;
    트랜스-5-(4-설파모일-벤조일)-3a-플루오로-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
    트랜스-5-(4-설파모일-벤조일)-3a-메톡시-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
    트랜스-3a-메틸-5-(4-설파모일-벤조일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
    트랜스-5-(5-설파모일피리딘-2-카본일)-3a-메톡시-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3-(2,2-다이메틸-프로피오닐아미노)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일메틸 에스터;
    트랜스-6-[3a-메톡시-2-[3-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]프로판오일]-3,4,6,6a-테트라하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피롤-5-카본일]피리딘-3-설폰아미드;
    트랜스-6-[5-[2-사이클로프로필-6-(옥산-4-일메톡시)피리딘-4-카본일]-3a-메톡시-3,4,6,6a-테트라하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일]피리딘-3-설폰아미드;
    트랜스-5-(2-플루오로-4-설파모일-벤조일)-3a-플루오로-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
    트랜스-4-[3a-플루오로-2-[(E)-3-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]프로프-2-엔오일]-3,4,6,6a-테트라하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피롤-5-카본일]-3-플루오로벤젠설폰아마이드;
    트랜스-4-[3a-플루오로-2-[2-[4-(트라이플루오로메톡시)페녹시]아세틸]-3,4,6,6a-테트라하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피롤-5-카본일]-3-플루오로벤젠설폰아마이드;
    트랜스-4-[5-[2-사이클로프로필-6-(옥산-4-일메톡시)피리딘-4-카본일]-3a-플루오로-3,4,6,6a-테트라하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일]-3-플루오로벤젠설폰아마이드;
    트랜스-4-[3a-플루오로-2-[3-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]프로판오일]-3,4,6,6a-테트라하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피롤-5-카본일]-3-플루오로벤젠설폰아마이드;
    (+)-(3aR,6aR)-3a-메틸-5-(4-설파모일-벤조일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
    (-)-트랜스-5-(4-설파모일-벤조일)-3a-메톡시-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
    (-)-트랜스-5-(4-설파모일-벤조일)-3a-플루오로-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
    (-)-트랜스-5-(4-설파모일-벤조일)-3a-메톡시-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3-(2,2-다이메틸-프로피오닐아미노)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일메틸 에스터;
    (-)-(3aS,6aS)-3a-메틸-5-(4-설파모일벤조일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
    (+)-트랜스-5-(4-설파모일-벤조일)-3a-메톡시-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
    (+)-트랜스-5-(4-설파모일-벤조일)-3a-플루오로-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
    (+)-트랜스-5-(4-설파모일-벤조일)-3a-메톡시-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3-(2,2-다이메틸-프로피오닐아미노)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일메틸 에스터;
    및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  21. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기로부터 선택되는 화합물:
    트랜스-4-[5-[2-사이클로프로필-6-(옥산-4-일메톡시)피리딘-4-카본일]-3a-메톡시-3,4,6,6a-테트라하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일]-3-플루오로벤젠설폰아마이드;
    트랜스-6-[5-[2-사이클로프로필-6-(옥산-4-일메톡시)피리딘-4-카본일]-3a-메톡시-3,4,6,6a-테트라하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일]피리딘-3-설폰아미드;
    트랜스-4-[5-[2-사이클로프로필-6-(옥산-4-일메톡시)피리딘-4-카본일]-3a-플루오로-3,4,6,6a-테트라하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일]-3-플루오로벤젠설폰아마이드;
    및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  22. 하기 화학식 III의 화합물 존재 하의 하기 화학식 II의 화합물의 반응을 포함하는, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00030

    상기 식에서,
    R1, R2, R9, m, n, p 및 q는 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고,
    W는 -C(O)-이다.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  24. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  25. 안 질환의 치료 또는 예방을 위한 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  26. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    안 질환의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  27. 안 질환의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  28. 유효량의 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 안 질환의 치료 또는 예방 방법.
  29. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    제26항의 방법에 따라 제조되는 화합물.
  30. 본원에 기재된 발명.
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