ES2609579T3 - Derivados espiro de diamina bicíclica como inhibidores de la unión del VIH - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de Fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo:**Fórmula** en la que A se selecciona del grupo que consiste en:**Fórmula** y en las que:**Fórmula** a, b, c, d y e se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, COOR56, XR57, NA1A2, C(O)R7, C(O)NR55R56, B, Q y E; B se selecciona del grupo que consiste en -C(>=NR46)(R47), C(O)NR40R41, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, S(O)2R8, S(O)2NR40R41, C(O)R7, XR8a, alquil (C1-6)-NR40R41, alquil (C1-6)-COOR8b; en el que dicho arilo, heteroarilo, y heteroalicíclico están opcionalmente sustituidos con de uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F; en el que el arilo es naftilo o fenilo sustituido; en el que heteroarilo es un sistema mono o bicíclico que contiene de 3 a 7 átomos por anillo para un sistema monocíclico y hasta 12 átomos en un sistema bicíclico condensado, incluyendo de 1 a 4 heteroátomos; en el que heteroalicíclico es un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros que puede contener de 1 a 2 heteroátomos en el esqueleto del anillo y que puede estar condensado a un anillo de benceno o de piridina; Q se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-6) y alquenilo (C2-6); en el que dicho alquilo (C1-6) y alquenilo (C2-6) están opcionalmente sustituidos con de uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en C(O)NR55R56, hidroxi, ciano y XR57; E se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-6) y alquenilo (C2-6); en el que dicho alquilo (C1-6) y alquenilo (C2-6) están sustituidos independientemente, opcionalmente, con un miembro seleccionado del grupo que consiste en fenilo, heteroarilo, SMe, SPh, -C(O)NR56R57, C(O)R57, SO2alquilo (C1-6) y SO2Ph; en el que heteroarilo es un sistema monocíclico que contiene de 3 a 7 átomos por anillo, incluyendo de 1 a 4 heteroátomos; F se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi (C1-6), ariloxi, tioalcoxi (C1-6), ciano, halógeno, nitro, -C(O)R57, bencilo, -NR42C(O)-alquilo (C1-6), -NR42C(O)-cicloalquilo (C3-6), -NR42C(O)-arilo, -NR42C(O)-heteroarilo, -NR42C(O)-heteroalicíclico, una N-lactama cíclica de anillo de 4, 5 o 6 miembros, -NR42S(O)2-alquilo (C1-6), -NR42S(O)2-cicloalquilo (C3-6), -NR42S(O)2-arilo, -NR42S(O)2-heteroarilo, -NR42S(O)2-heteroalicíclico, S(O)2alquilo (C1-6), S(O)2arilo, -S(O)2NR42R43, NR42R43, alquil (C1-6)C(O)NR42R43, C(O)NR42R43, NHC(O)NR42R43, OC(O)NR42R43, NHC(O)OR54, alquil (C1-6)NR42R43, COOR54, y alquil (C1-6)COOR54; en el que dicho alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, alcoxi (C1-6) y ariloxi, están opcionalmente sustituidos con uno a nueve halógenos iguales o diferentes, o de uno a cinco sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo G; en el que el arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema monocíclico que contiene de 3 a 7 átomos por anillo, incluyendo de 1 a 4 heteroátomos; heteroalicíclico se selecciona del grupo que consiste en aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina y morfolina; G se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi (C1-6), ariloxi, ciano, halógeno, nitro, -C(O)R57, bencilo, -NR48C(O)-alquilo (C1-6), -NR48C(O)- cicloalquilo (C3-6), -NR48C(O)-arilo, -NR48C(O)-heteroarilo, -NR48C(O)-heteroalicíclico, una N-lactama cíclica de anillo de 4, 5 o 6 miembros, -NR48S(O)2-alquilo (C1-6), -NR48S(O)2-cicloalquilo (C3-6), -NR48S(O)2-arilo, -NR48S(O)2-heteroarilo, -NR48S(O)2-heteroalicíclico, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamida, NR48R49, alquil (C1- 6)C(O)NR48R49, C(O)NR48R49, NHC(O)NR48R49, OC(O)NR48R49, NHC(O)OR54', alquil (C1-6)NR48R49, COOR54 y alquil (C1-6)COOR54; en el que el arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema monocíclico que contiene de 3 a 7 átomos por anillo, incluyendo de 1 a 4 heteroátomos; heteroalicíclico se selecciona del grupo que consiste en aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina y morfolina; R7 se selecciona del grupo que consiste en arilo, heteroarilo y heteroalicíclico; en el que dicho arilo, heteroarilo y heteroalicíclico están opcionalmente sustituidos con de uno a tres halógenos iguales o diferentes o con de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F; en el que, para R7, R8, R8a, R8b, arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema mono o bicíclico que contiene de 3 a 7 átomos por anillo para los sistemas monocíclicos y hasta 10 átomos en un sistema bicíclico, incluyendo de 1 a 4 heteroátomos; en el que heteroalicíclico se selecciona del grupo que consiste en aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina y morfolina; R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), alquenilo (C2-6), cicloalquenilo (C3-7), alquinilo (C2-6), arilo, heteroarilo y heteroalicíclico; en el que dicho alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), alquenilo (C2-6), cicloalquenilo (C3-7), alquinilo (C2-6), arilo, heteroarilo y heteroalicíclico están opcionalmente sustituidos con de uno a seis halógenos iguales o diferentes, o de uno a cinco sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F o alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), ciano, fenilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi (C1-6), halógeno, bencilo, amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, amonio, nitro, tiol, tioéter, alcohol, éter, ácido, aldehído, cetona, amida, amidina, guanidina, sulfona, sulfonamida, sulfamida, acilsulfamida, sulfato, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, fosfato, ácido fosfórico, éster borónico, ácido borónico, escuarato, ácido escuárico, oxima, hidrazina, peróxido, entre los que el éter, peróxido, tioéter, amina secundaria, amina terciaria, amonio, éster, cetona, amida, amidina, oxima, hidrazina pueden ser bien acíclicos o bien cíclicos; heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo y pirimidinilo; R8a es un miembro seleccionado del grupo que consiste en arilo, heteroarilo y heteroalicíclico; en el que cada miembro está independientemente, opcionalmente, sustituido con de uno a seis halógenos iguales o diferentes, o de uno a cinco sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F; R8b se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-6) y fenilo; X se selecciona del grupo que consiste en NH o NCH3, O y S; R40 y R41 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en (a) hidrógeno; (b) alquilo (C1-6) o cicloalquilo (C3-7) sustituidos con de uno a tres halógenos iguales o diferentes, o de uno a dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F o grupos funcionales diferentes: alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), ciano, fenilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi (C1-6), halógeno, bencilo, amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, amonio, nitro, tiol, tioéter, alcohol, éter, ácido, aldehído, cetona, amida, amidina, guanidina, sulfona, sulfonamida, sulfamida, acilsulfamida, sulfato, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, fosfato, ácido fosfórico, éster borónico, ácido borónico, escuarato, ácido escuárico, oxima, hidrazina, peróxido, entre los que el éter, peróxido, tioéter, amina secundaria, amina terciaria, amonio, éster, cetona, amida, amidina, oxima, hidrazina pueden ser bien acíclicos o bien cíclicos; heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo y pirimidinilo; y (c) alcoxi (C1-6), arilo, heteroarilo o heteroalicíclico; o R40 y R41 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un miembro seleccionado del grupo que consiste en aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, 4-NMe piperazina, piperidina, azepina y morfolina; y en el que dicho arilo, heteroarilo y heteroalicíclico están opcionalmente sustituidos con de uno a tres halógenos iguales o diferentes, o de uno a dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F; en el que, para R40 y R41, arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema monocíclico que contiene de 3 a 6 átomos por anillo, incluyendo de 1 a 4 heteroátomos; heteroalicíclico se selecciona del grupo que consiste en aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina y morfolina; a condición de que cuando B sea C(O)NR40R41, al menos uno de R40 y R41 no se seleccione de los grupos (a) o (b); R42 y R43 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-6), alilo, alcoxi (C1- 6), cicloalquilo (C3-7), arilo, heteroarilo y heteroalicíclico; o R42 y R43 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un miembro seleccionado del grupo que consiste en aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, 4-NMe piperazina, piperidina, azepina y morfolina; y en el que dicho alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), cicloalquilo (C3-7), arilo, heteroarilo y heteroalicíclico están opcionalmente sustituidos con de uno a tres halógenos iguales o diferentes, o de uno a dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo G o grupos funcionales diferentes: alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), ciano, fenilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi (C1-6), halógeno, bencilo, amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, amonio, nitro, tiol, tioéter, alcohol, éter, ácido, aldehído, cetona, amida, amidina, guanidina, sulfona, sulfonamida, sulfamida, acilsulfamida, sulfato, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, fosfato, ácido fosfórico, éster borónico, ácido borónico, escuarato, ácido escuárico, oxima, hidrazina, peróxido, entre los que el éter, peróxido, tioéter, amina secundaria, amina terciaria, amonio, éster, cetona, amida, amidina, oxima, hidrazina pueden ser bien acíclicos o bien cíclicos; heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo y pirimidinilo; en el que, para R42 y R43, arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema monocíclico que contiene de 3 a 6 átomos por anillo, incluyendo de 1 a 4 heteroátomos; heteroalicíclico es un miembro seleccionado del grupo que consiste en aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina y morfolina; R46 se selecciona del grupo que consiste en H, fenilo, arilo, heteroarilo y alquilo (C1-6), OR57 y NR55R56; R47 se selecciona del grupo que consiste en H, amino, hidroxilo, fenilo, arilo, heteroarilo y alquilo (C1-6); R48 y R49 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-6), fenilo, arilo y heteroarilo; R50 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6)y bencilo; en el que cada uno de dicho alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) y bencilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres, iguales o diferentes, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), ciano, fenilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi (C1-6), halógeno, bencilo, amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, amonio, nitro, tiol, tioéter, alcohol, éter, ácido, aldehído, cetona, amida, amidina, guanidina, sulfona, sulfonamida, sulfamida, acilsulfamida, sulfato, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, fosfato, ácido fosfórico, éster borónico, ácido borónico, escuarato, ácido escuárico, oxima, hidrazina, peróxido, entre los que el éter, peróxido, tioéter, amina secundaria, amina terciaria, amonio, éster, cetona, amida, amidina, oxima, hidrazina pueden ser bien acíclicos o bien cíclicos; heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo y pirimidinilo; R54 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-6); R54' es alquilo (C1-6); R55 y R56 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-6); y R57 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-6), arilo, heteroarilo; y A1 y A2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-6), arilo, heteroarilo, SO2D1, SO2ND2D3 COD4, COCOD4, COOD4 COND5D6, COCOND5D6, COCOOD4, C(>=ND7)D8, C(>=ND9)ND10D11; A1 y A2 bien nunca pueden estar conectados entre sí o bien se pueden unir para formar una estructura anular; D1, D2, D3, D4, D5, D6, D7, D8, D9, D10 y D11 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C50, cicloalquilo C3-C50, alquenilo C3-C50, cicloalquenilo C4-C50, fenilo, heteroarilo, amida C3-C50 y éter C3-C50; heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, benzooxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, tetrazinilo, triazinilo y triazolilo; a condición de que los átomos de carbono que comprenden el doble enlace carbono-carbono de dicho alquenilo C3-C20 o el triple enlace de carbono-carbono de dicho alquinilo C3-C20 no sean el punto de unión con el átomo de nitrógeno al que D2, D3, D5, D6, D7, D9, D10 y D11 está unido; en el que dicho alquilo C1-C50, cicloalquilo C3-C50, alquenilo C3-C50, cicloalquenilo C4-C50, arilo, fenilo, heteroarilo, amida C3-C50 y éter C3-C50 está opcionalmente sustituido con de uno a tres de las siguientes funcionalidades iguales o diferentes: alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), ciano, fenilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi (C1-6), halógeno, bencilo, amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, amonio, nitro, tiol, tioéter, alcohol, éter, ácido, aldehído, cetona, amida, amidina, guanidina, sulfona, sulfonamida, sulfamida, acilsulfamida, sulfato, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, fosfato, ácido fosfórico, éster borónico, ácido borónico, escuarato, ácido escuárico, oxima, hidrazina, peróxido y esteroide, entre los que el éter, peróxido, tioéter, amina secundaria, amina terciaria, amonio, éster, cetona, amida, amidina, oxima, hidrazina pueden ser bien acíclicos o bien cíclicos; K se selecciona del grupo de:**Fórmula**
Description
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R54
' es alquilo (C1-6);
R55 y R56 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-6); y
R57 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-6), arilo, heteroarilo; y
A1 y A2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-6), arilo, heteroarilo, SO2D1, SO2ND2D3 COD4, COCOD4, COOD4 COND5D6, COCOND5D6, COCOOD4, C(=ND7)D8, C(=ND9)ND10D11;
A1 y A2 bien nunca pueden estar conectados entre sí o se pueden unir para formar una estructura anular;
D1, D2, D3, D4, D5, D6, D7, D8, D9, D10 y D11 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C50, cicloalquilo C3-C50, alquenilo C3-C50, cicloalquenilo C4-C50, fenilo, heteroarilo, amida C3-C50 y éter C3-C50; heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, benzooxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, tetrazinilo, triazinilo y triazolilo; siempre que los átomos de carbono que comprenden el doble enlace carbono-carbono de dicho alquenilo C3-C20 o el triple enlace de carbono-carbono de dicho alquinilo C3-C20 no sean el punto de unión con el átomo de nitrógeno al que D2, D3, D5, D6, D7, D9, D10 y D11 está unido; en el que dicho alquilo C1-C50, cicloalquilo C3-C50, alquenilo C3-C50, cicloalquenilo C4-C50, arilo, fenilo, heteroarilo, amida C3-C50 y éter C3-C50 está opcionalmente sustituido con de uno a tres de las siguientes funcionalidades iguales o diferentes: alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), ciano, fenilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi (C1-6), halógeno, bencilo, amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, amonio, nitro, tiol, tioéter, alcohol, éter, ácido, aldehído, cetona, amida, amidina, guanidina, sulfona, sulfonamida, sulfamida, acilsulfamida, sulfato, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, fosfato, ácido fosfórico, éster borónico, ácido borónico, escuarato, ácido escuárico, oxima, hidrazina, peróxido y esteroide, entre los que el éter, peróxido, tioéter, amina secundaria, amina terciaria, amonio, éster, cetona, amida, amidina, oxima, hidrazina pueden ser bien acíclicos o cíclicos;
K se selecciona del grupo de:
P se selecciona entre Ar o J;
Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo y heteroarilo; en el que dicho fenilo y heteroarilo están cada uno independientemente, opcionalmente, sustituidos con de uno a tres miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo Ar-I; y heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, benzooxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, tetrazinilo, triazinilo y triazolilo;
Ar-I se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), ciano, fenilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi (C1-6), halógeno, amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, nitro, tiol, tioéter, alcohol, éter, ácido, aldehído, cetona, amida, amidina, guanidina, sulfona, sulfonamida, sulfamida, oxima y hidrazina, entre los que el éter, tioéter, amina secundaria, amina terciaria, amonio, éster, cetona, amida, amidina, oxima, hidrazina pueden ser bien acíclicos o cíclicos; en el que dicho alquilo (C1-6), alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6) está opcionalmente sustituido con de uno a tres de las siguientes funcionalidades iguales o diferentes: alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), ciano, fenilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi (C1-6), halógeno, bencilo, amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, amonio, nitro, tiol, tioéter, alcohol, éter, ácido, aldehído, cetona, amida, amidina, guanidina, sulfona, sulfonamida, sulfamida, oxima y hidrazina, entre los que el éter, tioéter, amina secundaria, amina terciaria, amonio, éster, cetona, amida, amidina, oxima, hidrazina pueden ser bien acíclicos o cíclicos;
J se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-30, cicloalquilo C3-30, bicicloalquilo C4-30, tricicloalquilo C5-30, tetracicloalquilo C6-C30, alquenilo C3-C30, cicloalquenilo C4-C30, bicicloalquenilo C5-C30, tricicloalquenilo C7-C30, tetracicloalquilo C9-C30, fenilo, arilo, heteroarilo, amida C1-C30, amida C3-C30 cíclica, amina C1-C30, amina C3-C30 cíclica, éster C2-C30, éster C3-C30 cíclico, éter C2-C30, éter C3-C30 cíclico, sulfonamida C1-C30, sulfonamida C3-C30 cíclica, sulfona C2-C30, sulfona C3-C30 cíclica, sulfamida C2-C30, sulfamida C3-C30 cíclica, acilsulfamida C2-C30, acilsulfamida C3-C30, urea C2-C30, urea C3-C30 cíclica, amidina C2-C30, amidina C3-C30 cíclica, guainidina C2-C30 y guanidina C3-C30 cíclica; arilo o heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, benzooxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 1H-imidazo[4,5
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dicho alquilo C1-C30, cicloalquilo C3-C30, bicicloalquilo C4-C30, tricicloalquilo C5-C30, tetracicloalquilo C6-C30, alquenilo C3-C30, cicloalquenilo C4-C30, bicicloalquenilo C5-C30, tricicloalquenilo C7-C30, tetracicloalquilo C9-C30, fenilo, arilo, heteroarilo, amida C1-C30, amida C3-C30 cíclica, amina C1-C30, amina C3-C30 cíclica, éster C2-C30, éster C3-C30 cíclico, éter C2-C30, éter C3-C30 cíclico, sulfonamida C1-C30, sulfonamida C3-C30 cíclica, sulfona C2-C30, sulfona C3-C30 cíclica, sulfamida C2-C30, sulfamida C3-C30 cíclica, acilsulfamida C2-C30, acilsulfamida C3-C30, urea C2-C30, urea C3-C30 cíclica, amidina C2-C30, amidina C3-C30 cíclica, guainidina C2-C30 y guanidina C3-C30 cíclica está opcionalmente sustituido con de uno a tres de las siguientes funcionalidades iguales o diferentes: alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), ciano, fenilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi (C1-6), halógeno, bencilo, amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, amonio, nitro, tiol, tioéter, alcohol, éter, ácido, aldehído, cetona, amida, amidina, guanidina, sulfona, sulfonamida, sulfamida, acilsulfamida, sulfato, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, fosfato, ácido fosfórico, éster borónico, ácido borónico, escuarato, ácido escuárico, oxima, hidrazina y peróxido, entre los que el éter, peróxido, tioéter, amina secundaria, amina terciaria, amonio, éster, cetona, amida, amidina, oxima, hidrazina pueden ser bien acíclicos o cíclicos.
Otra realización de la presente invención se dirige a compuestos para su uso en un procedimiento de tratamiento de mamíferos infectados con un virus, especialmente en los que el virus es el VIH, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad antiviral eficaz de un compuesto de Fórmula I anterior, y uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Opcionalmente, el compuesto de Fórmula I se puede administrar en combinación con una cantidad antiviral eficaz de un agente de tratamiento del SIDA seleccionado del grupo que consiste en: (a) un agente antiviral del SIDA; (b) un agente antiinfeccioso; (c) un inmunomodulador; y (d) otros inhibidores de la entrada del VIH.
Otra realización de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad antiviral eficaz de un compuesto de Fórmula I, y uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, en combinación con una cantidad antiviral eficaz de un agente de tratamiento del SIDA seleccionado del grupo que consiste en: (a) un agente antiviral del SIDA; (b) un agente antiinfeccioso; (c) un inmunomodulador; y (d) otros inhibidores de la entrada del VIH.
En otra realización de la invención, se proporcionan uno o más procedimientos de fabricación de los compuestos de Fórmula I.
La presente invención se dirige a estos, así como a otros fines importantes, descritos de aquí en adelante.
Descripción detallada de las realizaciones
Dado que los compuestos de la presente invención pueden poseer centros asimétricos y, por tanto, presentarse como mezclas de diastereómeros y enantiómeros, la presente divulgación incluye las formas diastereoméricas y enantioméricas de los compuestos de Fórmula I, además de las mezclas de los mismos.
Definiciones
A menos que se establezca específicamente en otras partes de la solicitud, se pueden usar uno o más de los siguientes términos o expresiones en el presente documento, y tendrán los siguientes significados:
El término "H" se refiere a hidrógeno, incluyendo sus isótopos tales como el deuterio.
El término "alquilo C1-C6", como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones (a menos que se especifique lo contrario) significa grupos alquilo lineales o de cadena ramificada, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, amilo, hexilo y similares.
"Fuoroalquilo C1-C4" se refiere a alquilo C1-C4 sustituido con F, en el que al menos un átomo de H está sustituido con un átomo de F, y cada átomo de H puede estar independientemente sustituido con un átomo de F.
"Halógeno" se refiere a cloro, bromo, yodo o flúor.
Un grupo "arilo" o "Ar" se refiere a un grupo monocíclico o policíclico de anillo condensado todo de átomos de carbono (es decir, anillos que comparten pares adyacentes de átomos de carbono) que tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado. Los ejemplos, sin limitación, de grupos arilo son fenilo, naftalenilo y antracenilo. El grupo arilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, el/los grupo/s sustituido/s es/son preferentemente uno o más seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halógeno, nitro, carbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, C-amido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometilo, ureido, amino y -NRxRy, en el que Rx y Ry se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, carbonilo, C-carboxi, sulfonilo, trihalometilo y un anillo heteroalicíclico de cinco o seis miembros, combinado.
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Como se usa en el presente documento, un grupo "heteroarilo" se refiere a un anillo monocíclico o condensado (es decir, anillos que comparten un par de átomos adyacentes) grupo que tiene en el/los anillo/s uno o más átomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y, además, que tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado. A menos que se indique lo contrario, el grupo heteroarilo puede estar unido a un átomo de carbono o a un átomo de nitrógeno dentro del grupo heteroarilo. Cabe señalar que el término heteroarilo pretende englobar un N-óxido del heteroarilo precursor si dicho N-óxido es químicamente viable como se conoce en la técnica. Los ejemplos, sin limitación, de grupos heteroarilo son furilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, piranilo, tetrahidropiranilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, carbazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indolilo, isoindolilo, pirazinilo, diazinilo, pirazina, triazinilo, tetrazinilo y tetrazolilo. Cuando está sustituido el/los grupo/s sustituido/s es preferentemente uno o más seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tioalcoxi, tiohidroxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halógeno, nitro , carbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, C-amido, N-amido, Ccarboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometilo, ureido, amino y -NRxRy, en el que Rx y Ry son como se han definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, un grupo "heteroalicíclico" se refiere a un grupo de anillo monocíclico o condensado que tiene en el/los anillo/s uno o más átomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Los anillos se seleccionan entre los que proporcionan disposiciones estables de enlaces y no pretenden incluir sistemas que no existirían. Los anillos también pueden tener uno o más dobles enlaces. Sin embargo, los anillos no tienen un sistema de electrones pi completamente conjugado. Los ejemplos, sin limitación, de grupos heteroalicíclicos son azetidinilo, piperidilo, piperazinilo, imidazolinilo, tiazolidinilo, 3-pirrolidin-1-ilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y tetrahidropiranilo. Cuando está sustituido, el/los grupo/s sustituido/s es/son preferentemente uno o más seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halógeno, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, C-tioamido, Namido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometanosulfonamido, trihalometanosulfonilo, sililo, guanilo, guanidino, ureido, fosfonilo, amino y -NRxRy, en el que Rx y Ry son como se han definido anteriormente.
Un grupo "alquilo" se refiere a un hidrocarburo alifático saturado que incluye grupos de cadena lineal y de cadena ramificada. Preferentemente, el grupo alquilo tiene de 1 a 20 átomos de carbono (siempre que se indica en el presente documento un intervalo numérico; por ejemplo, "de 1 a 20", significa que el grupo, en este caso, el grupo alquilo puede contener 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc. hasta e incluyendo 20 átomos de carbono). Más preferentemente, es un alquilo de tamaño medio que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Lo más preferentemente, es un alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono. El grupo alquilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, el/los grupo/s sustituyente/s es/son preferentemente uno o más seleccionados individualmente entre trihaloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halo, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, C-tioamido, Namido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometanosulfonamido, trihalometanosulfonilo y un anillo heteroalicíclico de cinco o seis miembros, combinado.
Un grupo "cicloalquilo" se refiere a un grupo de anillo monocíclico o condensado todo de átomos de carbono (es decir, anillos que comparten un par adyacente de átomos de carbono), en el que uno o más anillos no tienen un sistema de electrones pi completamente conjugado. Los ejemplos, sin limitación, de grupos cicloalquilo son ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexeno, cicloheptano, ciclohepteno y adamantano. Un grupo cicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, el/los grupo/s sustituyente/s es/son preferentemente uno o más seleccionados individualmente entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halógeno, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, Otiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometanosulfonamido, trihalometanosulfonilo, sililo, guanilo, guanidino, ureido, fosfonilo, amino y -NRxRy, en el que Rx y Ry son como se han definido anteriormente.
Un grupo "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo, como se define en el presente documento, que tiene al menos dos átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono.
Un grupo "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo, como se define en el presente documento, que tiene al menos dos átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono.
Un grupo "hidroxi" se refiere a un grupo -OH.
Un grupo "alcoxi" se refiere tanto a un grupo -O-alquilo como a un grupo -O-cicloalquilo como se define en el presente documento.
Un grupo "ariloxi" se refiere tanto a un grupo -O-arilo como a un grupo -O-heteroarilo, como se define en el presente documento.
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La expresión "profármacos de éter" incluye tanto acetales de fosfato como O-glucósidos. Los ejemplos representativos de dichos profármacos de éter incluyen:
5 Los derivados de profármaco incluyen aquellos en los que la fracción de profármaco está unida al átomo de N del indol. Estos profármacos se pueden preparar mediante la sustitución del N del indol con una fracción que modifique las propiedades físicas del compuesto y se pueden enmascarar ya sea por degradación química o enzimática. Los ejemplos de R3 incluyen derivados de acilo similares a los descritos anteriormente. Un profármaco preferido es la fracción fosfonoximatilo, que se puede introducir usando los procedimientos descritos anteriormente y convertirse en
10 formas de sal farmacéuticamente aceptables que confieran estabilidad química y propiedades físicas ventajosas:
Como se ha expuesto anteriormente, la invención se refiere a compuestos de Fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
15 en la que A se selecciona del grupo que consiste en:
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selecciona del grupo que consiste en furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo y pirimidinilo; en el que, para R42 y R43, arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema monocíclico que contiene de 3 a 6 átomos por anillo, incluyendo de 1 a 4 heteroátomos; heteroalicíclico es un miembro seleccionado del grupo que consiste en aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina y morfolina;
R46 se selecciona del grupo que consiste en H, fenilo, arilo, heteroarilo y alquilo (C1-6), OR57 y NR55R56;
R47 se selecciona del grupo que consiste en H, amino, hidroxilo, fenilo, arilo, heteroarilo y alquilo (C1-6);
R48 y R49 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-6), fenilo, arilo y heteroarilo;
R50 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6)y bencilo; en el que cada uno de dicho alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) y bencilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres, iguales o diferentes, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), ciano, fenilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi (C1-6), halógeno, bencilo, amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, amonio, nitro, tiol, tioéter, alcohol, éter, ácido, aldehído, cetona, amida, amidina, guanidina, sulfona, sulfonamida, sulfamida, acilsulfamida, sulfato, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, fosfato, ácido fosfórico, éster borónico, ácido borónico, escuarato, ácido escuárico, oxima, hidrazina, peróxido, entre los que el éter, peróxido, tioéter, amina secundaria, amina terciaria, amonio, éster, cetona, amida, amidina, oxima, hidrazina pueden ser bien acíclicos o cíclicos; heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo y pirimidinilo;
R54 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-6);
R54' es alquilo (C1-6);
R55 y R56 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-6); y
R57 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-6), arilo, heteroarilo; y
A1 y A2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-6), arilo, heteroarilo, SO2D1, SO2ND2D3 COD4, COCOD4, COOD4 COND5D6, COCOND5D6, COCOOD4, C(=ND7)D8, C(=ND9)ND10D11;
A1 y A2 bien nunca pueden estar conectados entre sí o se pueden unir para formar una estructura anular;
D1, D2, D3, D4, D5, D6, D7, D8, D9, D10 y D11 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C50, cicloalquilo C3-C50, alquenilo C3-C50, cicloalquenilo C4-C50, fenilo, heteroarilo, amida C3-C50 y éter C3-C50; heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, benzooxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, tetrazinilo, triazinilo y triazolilo; siempre que los átomos de carbono que comprenden el doble enlace carbono-carbono de dicho alquenilo C3-C20 o el triple enlace de carbono-carbono de dicho alquinilo C3-C20 no sean el punto de unión con el átomo de nitrógeno al que D2, D3, D5, D6, D7, D9, D10 y D11 está unido; en el que dicho alquilo C1-C50, cicloalquilo C3-C50, alquenilo C3-C50, cicloalquenilo C4-C50, arilo, fenilo, heteroarilo, amida C3-C50 y éter C3-C50 está opcionalmente sustituido con de uno a tres de las siguientes funcionalidades iguales o diferentes: alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), ciano, fenilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi (C1-6), halógeno, bencilo, amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, amonio, nitro, tiol, tioéter, alcohol, éter, ácido, aldehído, cetona, amida, amidina, guanidina, sulfona, sulfonamida, sulfamida, acilsulfamida, sulfato, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, fosfato, ácido fosfórico, éster borónico, ácido borónico, escuarato, ácido escuárico, oxima, hidrazina, peróxido y esteroide, entre los que el éter, peróxido, tioéter, amina secundaria, amina terciaria, amonio, éster, cetona, amida, amidina, oxima, hidrazina pueden ser bien acíclicos o cíclicos;
K se selecciona del grupo de:
P se selecciona entre Ar o J;
Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo y heteroarilo; en el que dicho fenilo y heteroarilo están cada uno independientemente, opcionalmente, sustituidos con de uno a tres miembros iguales o diferentes
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como potenciador de la viscosidad y edulcorantes/agentes aromatizantes conocidos en la técnica. Como comprimidos de liberación inmediata, estas composiciones pueden contener celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, almidón, estearato de magnesio y lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, expansores, disgregantes, diluyentes y lubricantes conocidos en la técnica.
Las soluciones o suspensiones inyectables se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida usando diluyentes o disolventes no tóxicos aceptables por vía parenteral adecuados, tales como manitol, 1,3-butanodiol, agua, solución de Ringer o solución de cloruro sódico isotónica, o agentes de dispersión o humectación y suspensión adecuados, tales como aceites estériles, blandos, no volátiles, incluyendo mono-o di-glicéridos sintéticos y ácidos grasos, incluyendo ácido oleico.
Los compuestos de la presente divulgación se pueden administrar por vía oral a seres humanos en un intervalo de dosificación de 1 a 100 mg/kg de peso corporal en dosis divididas, normalmente durante un período de tiempo prolongado, tal como días, semanas, meses o incluso años. Un intervalo de dosificación preferido es de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por vía oral en dosis divididas. Otro intervalo de dosificación preferido es de 1 a 20 mg/kg de peso corporal en dosis divididas. No obstante, se entenderá que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente en particular puede variar, y dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto empleado en concreto, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el género, la dieta, el modo y tiempo de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad de la afección en particular y el huésped que se somete a tratamiento.
También se contemplan en el presente documento combinaciones de los compuestos de Fórmula I expuestos en el presente documento, junto con uno o más agentes útiles en el tratamiento del SIDA. Por ejemplo, los compuestos de la presente divulgación se pueden administrar de forma eficaz ya sea en períodos previos a la exposición y/o posteriores a la exposición, en combinación con cantidades eficaces de antivirales contra el SIDA, inmunomoduladores, antiinfecciosos o vacunas tales como los que se presentan en la siguiente tabla no limitante:
- ANTIVIRALES
- Nombre del fármaco
- Fabricante Indicación
- Rilpivirina
- Tiobotec Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa)
- Infección por VIH, SIDA, ARC; combinación
- Complera®
- Gilead con emtricitabina, rilpivirina y disoproxil
- fumarato de tenofovir
- 097
- Hoechst/Bayer Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa (RT))
Nombre del fármaco Fabricante Indicación
Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor deAmprenavir 141 W94 GW 141 Glaxo Wellcome
proteasa) Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de
Abacavir (1592U89) GW 1592 Glaxo Wellcome
RT) Acemannan Carrington Labs (Irving, TX) ARC Aciclovir Burroughs Wellcome Infección por VIH, SIDA, ARC AD-439 Tanox Biosystems Infección por VIH, SIDA, ARC AD-519 Tanox Biosystems Infección por VIH, SIDA, ARC
Gilead Sciences Infección por VIH, ARC, PGL VIH positivo,Adefovir dipivoxil AL-721 Ethigen (Los Ángeles CA) SIDA
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(Continuación) INMUNOMODULADORES
Sarcoma de Kaposi, SIDA, ARC en
Interferón alfa-2a Hoffman-La Roche combinación con AZT
T4 soluble SK&F106528 Smith Kline Infección por VIH
Immunobiology ResearchTimopentina Infección por VIHInstitute (Annandale, NJ)
Factor de necrosis tumoral, TNF Genentech ARC, en combinación con interferón gamma
ANTIINFECCIOSOS
Nombre del fármaco Fabricante Indicación
Clindamicina con primaquina Pharmacia Upjohn PCP Fluconazol Pfizer Meningitis cripotocócica, candidiasis Pastille Nystatin Pastille Squibb Corp. Prevención de la candidiasis oral Ornidyl Eflornithine Merrell Dow PCP
Isetionato de pentamidina (IM e IV) LyphoMed (Rosemont, IL) Tratamiento de PCP
Trimetoprim Antibacteriano Trimetoprim/sulfa Antibacteriano Piritrexim Burroughs Wellcome Tratamiento de PCP Isetionato de pentamidina para
Fisons Corporation Profilaxis de PCP
inhalación Espiramicina Rhone-Poulenc Diarrea por Criptosporidia Intraconazole-R51211 Janssen-Pharm. Histoplasmosis; meningitis criptocócica Trimetrexato Warner-Lambert PCP Daunorrubicina NeXstar, Sequus Sarcoma de Kaposi
ANTIINFECCIOSOS
Nombre del fármaco Fabricante Indicación
Anemia grave asociada con la terapia conEritropoyetina humana recombinanteOrtho Pharm. Corp.
AZT Hormona de crecimiento humana Debilidad relacionada con el SIDA,
Serono
recombinante caquexia Tratamiento de la anorexia asociada con el
Acetato de megestrol Bristol-Myers Squibb
SIDA Testosterona ALZA, Smith Kline Debilidad relacionada con el SIDA Diarrea y mala absorción relacionada con el
Nutrición enteral total Norwich Eaton Pharmaceuticals SIDA
Además, los compuestos de la divulgación expuestos en el presente documento se pueden usar en combinación con otros inhibidores de la entrada del VIH. Los ejemplos de dichos inhibidores de la entrada del VIH se describen en Drugs de the Future, 24(12):1355-1362 (1999); Cell, 9:243-246 (29 de octubre de 1999); y en Drug Discovery Today, 5(5):183-194 (mayo de 2000) y Meanwell, N. A. y col., "Inhibitors of the entry of HIV into host cells", Curr. Op. Drug Dis. Dev., 6(4):451-461 (2003). En concreto, los compuestos se pueden utilizar en combinación con otros inhibidores
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7-azaindol = 1H-pirrolo[2,3-b]piridina
PMB = 4-metoxibencilo
DDQ = 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
OTf = trifluorometanosulfonoxi
NMM = 4-metilmorfolina
PIP-COPh = 1-benzoilpiperazina
NaHMDS = hexametildisilazida de sodio
EDAC = 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
TMS = trimetilsililo
DCM = diclorometano
DCE = dicloroetano
MeOH = metanol
THF = tetrahidrofurano
EtOAc = acetato de etilo
LDA = diisopropilamida de litio
TMP-Li = 2,2,6,6-tetrametilpiperidinil-litio
DME = dimetoxietano
DIBALH = hidruro de diisobutilaluminio
HOBT = 1-hidroxibenzotriazol
CBZ = benciloxicarbonilo
PCC = clorocromato de piridinio
TBTU = tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N-tetrametiluronio
DEBPT = 3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona
BOP = hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio
Química
La presente invención comprende compuestos de Fórmula I, sus formulaciones farmacéuticas y su uso en pacientes que sufren o son susceptibles a la infección por VIH. Los compuestos de Fórmula I incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En los siguientes Esquemas, se describen los procedimientos generales para fabricar los compuestos de Fórmula I y los productos intermedios útiles para su síntesis.
Preparación de compuestos de Fórmula I
La preparación del molde A-CO-CO-Cl y A-CO-CO-OH se ha descrito en detalle en los documentos WO-00076521, WO-00162255, WO-00204440, WO-02062423, WO-02085301, WO-03068221 y US-2004/0063744.
Se pueden utilizar las condiciones convencionales tales como la reacción de amina con un haluro de acilo 1 (Esquema 1a) y ácido carboxilo 4 (Esquema 1b) para convertir la cetona en los productos de amida deseados. En "Comprehensive Organic Transformation" de Richard C. Larock, Wiley-VCH, Nueva York, 1989, 972 (ácidos carboxílicos en amidas), 979 (haluros ácidos en amidas), se encuentran algunas referencias generales de estas metodologías e instrucciones de uso.
Esquema 1a
El Esquema 1a representa un procedimiento general para la formación de una amida a partir de espiro diamina Nmonosustituida 2 y cloruro de acilo 1. Se añadió una base apropiada (de una cantidad catalítica a una cantidad en exceso) seleccionada entre hidruro sódico, carbonato potásico, trietilamina, DBU, piridina, DMAP o di-isopropil-etilamina a una solución de derivado espiro de diamina 2 y cloruro de acilo 1 en un disolvente apropiado seleccionado entre diclorometano, cloroformo, benceno, tolueno, THF, éter dietílico, dioxano, acetona, Ν,Ν-dimetilformamida o piridina a temperatura ambiente. A continuación, se llevó a cabo la reacción bien a temperatura ambiente o a temperatura evaluada hasta 150 ºC durante un período de tiempo (30 minutos a 16 horas), proporcionando amidina 3, la estructura de Fórmula I. Algunas referencias seleccionadas que implican dichas reacciones incluyen a) Indian J. Chem., Apartado B 1990, 29, 1077; 2) Chem. Sci. 1998, 53, 1216; 3) Chem. Pharma. Bull. 1992, 40, 1481; 4) Chem. Heterocycl. Compd. 2002, 38, 539.
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Esquema 1b
Como alternativa, como se muestra en el Esquema 1b, se puede acoplar una diamina espiro N-monosustituida 2 con un ácido 4 usando reactivos de acoplamiento de formación de enlaces de amida o enlaces peptídicos 5 convencionales. Muchos reactivos para los acoplamientos de enlaces de amida son conocidos por los químicos orgánicos expertos en la materia, y casi todos ellos son aplicables para la realización de productos de amida acoplados. La combinación de EDAC y trietilamina en tetrahidrofurano o BOPCl y diisopropil-etil-amina se han utilizado con más frecuencia, pero se podrían utilizar DEPBT u otros reactivos de acoplamiento tales como PyBop. Otra condición de acoplamiento útil emplea HATU ((a) J.Chem.Soc. Chem. Comm. 1994, 201; (b) J. Am. Chem. Soc.
10 1994, 116, 11580). Además, DEPBT (3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)ona) y N,N-diisopropiletilamina, conocida comúnmente como base de Hunig, representa otro procedimiento eficaz para formar el enlace de amida y proporcionar compuestos de Fórmula I. DEPBT bien se puede adquirir en Adrich o prepararse de acuerdo con el procedimiento descrito en Organic Lett., 1999, 1, 91. Por lo general, se usa un disolvente inerte tal como DMF o THF, pero se podrían usar otros disolventes apróticos.
15 En los Esquemas 2-8, las diaminas espiro H-R-H se expresan como el dibujo en la Figura 1.
Figura 1
Las diaminas espiro N-monosustituidas 2 usadas en el Esquema 1a y Esquema 1b se pueden preparar mediante procedimientos descritos en los Esquemas 2-8.
Esquema 2
La N-monoaroilación de la diamina espiro se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el dianión 6 de una diamina espiro 5 con cloruro de aroílo. En J. Org. Chem. 1999, 64, 7661, se describe un procedimiento de preparación de diamina de mono-aroílo mediante el tratamiento de la diamina con 2 equivalentes de n-butil-litio, seguido de la
25 adición de cloruro de aroílo a temperatura ambiente. Correspondientemente, en la presente invención, mediante la aplicación del mismo procedimiento en el uso de una diamina de espiro 5 en cambio, se puede preparar diamina espiro N-monoaroilada mediante el tratamiento de la diamina espiro 5 con 2 equivalentes de n-butil-litio, antes de la adición de cloruro de aroílo.
29
y solución acuosa saturada de NaHCO3. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo. Se combinó la fase orgánica y se secó sobre MgSO4 anhidro. La concentración al vacío proporcionó un producto en bruto, que se purificó mediante valoración, o recristalización, o cromatografía en columna de gel de sílice, o sistema Shimadzu de HPLC preparativa automatizado.
- 1001
- EM (M+H)+ Calc.
- 528,2
- EM (M+H)+ Observ.
- 528,3
- Tiempo de retención
- 1,86 min
- Condiciones de CL
- Disolvente A
- agua al 90 % -metanol al 10 %-TFA al 0,1 %
- Disolvente B
- agua al 10 % -metanol al 90 %-TFA al 0,1 %
- % de B inicial
- 0
- % de B final
- 100
- Duración del gradiente
- 2 min
- Caudal
- 4 ml/min
- Longitud de onda
- 220
- Par de disolventes
- Agua -Metanol-TFA
- Columna
- PHENOMENEX-LUNA 4,6 x 50 mm S10
- 1002
- EM (M+H)+ Calc.
- 554,2
- EM (M+H)+ Observ.
- 554,5
- Tiempo de retención
- 1,70 min
34
Claims (4)
-
imagen1 imagen2 imagen3 imagen4 imagen5 imagen6 -
- 3.
- Un compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en:
-
- 4.
- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad antiviral eficaz de uno o más de los compuestos de Fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, junto con uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
imagen7 - 5. Un compuesto de Fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en un 10 procedimiento de tratamiento de un mamífero infectado por el VIH.49
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