KR101668497B1

KR101668497B1 - 메틸모르폴린-치환된 피리도 [2,3-ｄ] 피리미딘의 제조 방법 및 이를 포함하는 조성물

Info

Publication number: KR101668497B1
Application number: KR1020117001287A
Authority: KR
Inventors: 헬렌 블레이드; 그위디온 휴 처칠; 안젤라 샬롯 커리; 벤자민 찰스 돕슨; 피터 사무엘 하이네스; 마틴 닐 켄워티; 린 포웰; 스티븐 안토니 로
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2008-06-20
Filing date: 2009-06-18
Publication date: 2016-10-21
Also published as: CO6351729A2; NI201000225A; IL210074A; JP2011524889A; SV2010003770A; WO2009153597A2; TWI441821B; UY31917A; MX2010014230A; EP2303875A2; US8198441B2; MY172107A; AR072263A1; AU2009261688A1; US20090318434A1; TW201012818A; AU2009261688B2; ES2398423T3; CN102137860A; CA2728183A1

Abstract

본 발명은 화학식 1의 화합물의 제조 방법, 화학식 5의 화합물 또는 이의 포스페이트, 설페이트, 히드로겐설페이트, 말레이트, 시트레이트, 타르트레이트 또는 푸마레이트 염의 제조에서 상기 방법의 용도 및 요법에 사용하기 위한 조성물에서 상기 푸마레이트 염의 용도를 제공한다.

Description

메틸모르폴린-치환된 피리도 [2,3-Ｄ] 피리미딘의 제조 방법 및 이를 포함하는 조성물{COMPOSITIONS WITH AND PROCESS FOR METHYLMORPHOLIN-SUBSITUTED PYRIDO [2,3-D] PYRIMIDINES}

본 발명은 mTOR 키나제 억제제로 작용하는, 일정 피리도-피리미딘 화합물의 제조에 유용한 중간체, 이의 염 형태, 및 특히 정제 형태로서 이들의 제형, 및 이의 제조 방법, 및 이의 용도에 관한 것이다.

포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K)/AKT 신호전달 경로의 성장 인자/미토겐 활성화는 궁극적으로 라파마이신의 포유류 표적(다르게는 FRAP(FKBP12 및 라파마이신 연관 단백질), RAFT1(라파마이신 및 FKBP12 표적 1), RAPT1(라파마이신 표적 1)(이들 모두는 FK-506-결합 단백질 FKBP12와의 상호작용에 의해 유래된 것임), 및 SEP(시롤리무스 이펙터 단백질)라고도 함)인, 핵심 세포 주기 및 성장 제어 조절인자 mTOR을 이끌어 낸다. mTOR은 크기가 대략 289 kDa인 포유류 세린/트레오닌 키나제로서, 진화적으로 보존된 진핵생물 TOR 키나제의 구성원이다(참조문헌 1-4). mTOR 단백질은 PI3-키나제 유사 키나제(PIKK) 단백질 패밀리의 구성원인데, PI3-키나제 및 그외 다른 패밀리 구성원, 예를 들어 DNA-PKcs(DNA dependent protein kinase), ATM(Ataxia-telangiectasia mutated)와 그 C 말단 상동성(촉매성 도메인) 때문이다. C 말단의 촉매성 도메인이외에도, mTOR은 FKBP12/라파마이신 복합체 결합 도메인(FRB)을 포함한다. N 말단에는 최대 20 HEAT(Huntingtin, EF3, alpha regulatory subunit of PP2A and TOR) 모티프가 존재하는 한편 더욱 C 말단은 FAT(FRAP-ATM-TRRAP) 도메인이며, 이 단백질의 최극단 C 말단에는 부가적인 FAT 도메인이 존재한다(FAT-C)(참조문헌 5, 6).

TOR은 세포 성장(크기) 및 증식 둘 모두의 중추적인 조절인자로서 동정되었고, 부분적으로 번역 개시에 의해 지배받는다. S6-키나제(S6K1)의 TOR 의존적 인산화는 세포 주기 진행에 관여하는 리보솜 단백질의 번역을 가능하게 한다(참조문헌 7-9). 캡-의존적 번역은 진핵생물 번역 개시 인자 4E(eIF4E)-결합 단백질 1(4E-BP1(PHAS-1))의 인산화를 통해 조절된다. 이러한 변형은 PHAS-1 결합 eIF4E를 방지하여, 활성화된 eIF4F 번역 복합체의 형성을 허용한다(참조문헌 10, 11, 12 참고). 이러한 신호전달 성분들의 활성화는 인슐린, 다른 성장 인자 및 영양소에 의존적이어서, 호의적인 환경 조건 하에서만 세포 주기 진행을 제어하는 mTOR에 대한 게이트키퍼 역할을 시사한다. PI3K/AKT 신호전달 캐스캐이드는 mTOR의 상류에 위치하며, 일정 암에서 탈조절화되는 것으로 확인되었고 결과적으로 예를 들어, PTEN 결핍 세포에서 성장 인자 비의존적 활성화를 일으켰다. mTOR은 이러한 경로에 대한 제어의 중심축에 위치하고 이 키나제의 억제제(예를 들어, 시롤리무스(라파마이신 또는 Rapamune^TM) 및 에버롤리무스(RAD001 또는 Certican^TM))는 이미 면역억제 및 약물 용출 스텐트(참조문헌 13, 14)로 승인되었으며, 현재 암 치료용 신규 제제로서 특별한 관심을 받고 있다.

종양성 세포 성장은 정상적인 성장 제어 기전의 탈조절화 예컨대 종양 억제인자 기능(들) 상실 등을 일으킨다. 이러한 종양 억제인자 중 하나는 PTEN(phosphatase and tensin homologue deleted from chromosome ten)이다. MMAC(mutated in multiple advanced cancers)라고도 알려진, 이 유전자는 세포 주기 정지에서 중요한 역할을 하는 것으로 확인되었고 p53 다음으로 가장 고도로 돌연변이된 종양 억제인자이다. 교아세포종, 자궁내막 및 전립선 암의 최대 30%가 이 유전자좌에 체성 돌연변이 또는 결실을 갖는다(참조문헌 15, 16).

PI3K는 포스파티딜이노시톨 4,5, 비스포스페이트(PIP2)를 포스파티딜이노시톨 3,4,5, 트리포스페이트(PIP3)로 전환시키는 반면, PTEN은 PIP3로부터 3' 포스페이트를 제거하여 PIP3를 생성시키는 역할을 한다. PI3-K 및 PTEN은, 동원되어 AKT(PKB라고도 함)를 활성화시키고 그 다음으로 하류 신호전달 캐스캐이드가 개시되는 적절한 수준으로 PIP3를 유지시키는 작용을 한다. PTEN이 없는 경우, 이 캐스캐이드가 부적절하게 조절되어, AKT가 효과적으로 항구적 활성화되어 세포 성장이 탈제어된다. 이러한 세포 신호전달 과정의 탈조절을 위한 다른 기전은 최근에 동정된 PI3K 이소폼의 돌연변이형, p110알파이다(참조문헌 17). 이 돌연변이체의 분명하게 증가된 활성은 PIP3 생성을 증가시키는 것으로 여겨지는데, 아마도 PTEN 기능을 중화시킬 수있을 정도로 과량 생성되는 듯 하다. PI3K로부터의 증가된 신호전달은, 그에 따라 mTOR로의 신호전달을 증가시키고, 결과적으로, 이의 하류 활성인자들로의 신호전달이 증가된다.

mTOR이 세포 주기 조절(G1에서 S기로의 세포 주기)과 연결되고 mTOR의 억제가 이들 조절 사건의 억제를 일으킨다는 증거이외에도, mTOR 활성의 하향 조절은 세포 성장 억제를 야기하는 것으로 확인되었다(참조문헌 7, 18, 19 참조). 공지의 mTOR 억제제, 라파마이신은 일정 범위의 조직 유형 예컨대 평활근, T 세포 유래의 세포를 비롯하여, 횡문근육종, 신경아세포종, 교아세포종 및 수모세포종, 소세포 폐암, 골육종, 췌장 암종, 유방 암종 및 전립선 암종을 포함한 다양한 종양 유형에서 유래된 세포의 성장 또는 증식을 강력하게 억제한다(참조문헌 20 참조). 라파마이신은 면역억제제로서 승인되어 임상 사용 중이며, 이의 장기 거부 예방성은 성공적이고 이전 요법제보다 부작용이 덜하다(참조문헌 20, 21). 라파마이신 및 이의 유사체(RAD001, CCI-779)에 의한 mTOR의 억제는 이 약물과 FK506 결합 단백질, FKBP12의 사전 상호작용에 의해 촉발된다. 그 이후에, FKBP12/라파마이신의 복합체가 mTOR의 FRB 도메인에 결합하여 mTOR로부터 하류 신호전달을 억제한다.

PI3K의 강력하지만 비특이적인 억제제들인, LY294002 및 워트만닌은 또한 mTOR의 키나제 기능을 억제하였지만 이 단백질의 촉매성 도메인을 표적화하여 작용하는 것으로 확인되었다(참조문헌 21). 키나제 도메인을 표적으로 하는 소형 분자에 의한 mTOR 기능 억제에 더하여, 키나제 데드(dead) mTOR이 상류 활성화 신호를 mTOR, PHAS-1 또는 p70S6 키나제의 하류 이펙트에 전달할 수 없다는 것이 검증되었다(참조문헌 22). mTOR의 모든 기능이 라파마이신 감응성인 것은 아니고 이는 라파마이신이 mTOR 자체의 활성을 억제하기 보다는 mTOR의 기질 프로파일을 변경시킨다는 관찰결과와 관련있을 수 있다는 것이 확인되었다(참조문헌 23). mTOR과 다른 세포 인자의 분석결과는 mTOR-Raptor 복합체이외에도, mTOR의 라파마이신 비감응 활성을 나타내는 mTOR-Rictor 복합체(B)도 존재한다는 것을 밝혀주었다(Sarbassov et al . Current Biology (2004) 14, 1296-1302). 이러한 활성은 아마도 라파마이신 및 이의 유도체에 의한 mTOR 신호전달 변경 및 키나제 데드 mTOR 간의 불일치를 설명가능할 듯 싶다. 이러한 불일치는 또한 mTOR의 촉매 활성을 직접 억제하는 치료적 장점의 가능성을 확인시켜 준다. mTOR의 촉매성 억제제가 암세포 증식 및 생존에 보다 효과적인 길항제이고, 라파마이신은 완전하게 신호전달 경로를 차단하지 못하는 이의 실패점을 보상할 수 있는 제제와의 조합물로서 보다 유용할 수 있다고 제안되었다(Choo and Blenis, Cancer Cell (2006) 9, 77-79; Hay, Cancer Cell (2005) 8, 179-183). 따라서, mTOR의 키나제 도메인에 대한 억제제가 보다 효율적인 mTOR 억제제라고 제안된다.

그 자체로 성장 억제(세포성색전)을 유도하는 라파마이신의 능력이외에도, 라파마이신 및 이의 유도체는 시스플라틴, 캄프토테신 및 독소루비신을 포함한 다수의 화학요법제의 세포독성을 강력하게 하는 것으로 확인되었다(참조문헌 20 참조). 이온화 방사선 유도된 세포 사멸의 강화가 또한 mTOR 억제 이후에 관찰되었다(참조문헌 24). 실험 및 임상 증거는 라파마이신 유사체가 단독으로 또는 다른 치료제와 조합되어, 암 치료에 효능을 보인다는 증거를 보여주고 있음을 확인시켜 주었다(참조문헌 10, 18, 20). 이러한 발견들은 mTOR 키나제의 약리학적 억제제들이 고형 종양 예컨대 암종 및 육종 및 백혈병 및 림프양 악성종양을 포함하는 다양한 암 형태를 치료하는데 치료적으로 가치가 있다는 것을 시사한다. 구체적으로, mTOR의 억제제는 예를 들어, 유방암, 직결장암, 폐암(소세포 폐암, 비소세포 폐암 및 세기관지암 포함) 및 전립선 암, 및 담관암, 골암, 방광암, 두경부암, 신장암, 간암, 위장조직암, 식도암, 난소암, 췌장암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 자궁경부암, 음문암, 및 백혈병(ALL 및 CML 포함), 다발성 골수종 및 림프종을 치료하는데 치료적으로 가치있어야 한다.

구체적으로, 신장세포 암종은 VHL 발현 손실로 인해, 라파마이신 유도체 CCI-779에 감응성인 것으로 확인되었다(Thomas et al . Nature Medicine (2006) 12, 122-127). 전골수성 백혈병(PML) 종양 억제인자를 상실한 종양이, 또한 mTOR 신호전달 경로의 조절 파괴로 인해 라파마이신에 의한 mTOR 억제에 감응성인 것으로 나타났고(Bernadi, Nature (2006) 442, 779-785), 이러한 질병에서 mTOR 키나제 억제제의 사용은 치료적으로 가치가 있어야 한다. PTEN 결핍 또는 PI3K 돌연변이이외에도 이들 후자의 예는 mTOR 억제제의 사용에 대한 표적화 접근법이 근본적인 유전자 프로파일에 기인하여 특히 효과적인 것으로 증명된 경우일 수 있지만, 독점적인 표적으로 고려하지는 않았음을 의미한다.

최근의 연구들은 다른 질환에서 mTOR 키나제의 역할을 밝혀주었다(Easton & Houghton, Expert Opinion on Therapeutic Targets (2004) 8, 551-564). 라파마이신은 T 세포, B 세포의 항원 유도된 증식 및 항체 생산을 억제하는 강력한 면역억제제인 것으로 검증되었고(Sehgal, Transplantation Proceedings (2003) 35, 7S-14S), 그에 따라 mTOR 키나제는 면역억제제로서도 유용할 수 있다. mTOR의 키나제 활성 억제는 또한 재발협착증의 예방에 유용하며, 이는 혈관 질환 치료시 스텐트 도입에 대해서 혈관 내 정상 세포의 비바람직한 증식의 제어이다(Morice et al., New England Journal of Medicine (2002) 346, 1773-1780). 또한, 라파마이신 유사체, 에버롤리무스는 심장 동종이식후 혈관병증의 중증도 및 발병률을 감소시킬 수 있다(Eisen et al ., New England Journal of Medicine (2003) 349, 847-858). 높은 mTOR 키나제 활성은 심장 비대증과 연관있는데, 심장 비대증은 심부전에 대한 주요 위험 인자로서 임상적으로 중요하고 심근세포의 증가된 세포 크기에 의한 결과이다 (Tee & Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology (2005) 16, 29-37). 따라서, mTOR 키나제 억제제는 암이외에도 광범위한 질환의 예방 및 치료에 유용할 것으로 기대된다.

지금까지 대다수의 mTOR 약리학은 라파마이신 또는 이의 유사체를 통한 mTOR 억제에 집중되었다. 그러나, 상기 언급한 바와 같이, 키나제 도메인 표적화 기전을 통해 mTOR 활성을 억제하는 것으로 보고된 유일한 비라파마이신 제제는 소형 분자 LY294002 및 천연 산물 워트만닌이다(참조문헌 21).

일정 mTOR 억제제가 WO2007/060404 및 WO2008/023161에 기술되어 있다. mTOR 키나제 억제제로서 작용하는 일정 피리도-피리미딘 유도체를 제조하는데 유용한 방법 및 중간체, 또한, 광범위한 병태의 예방 및 치료에 유용한 특히 정제 형태의 제형이 요구되고 있다.

본 발명의 제1 측면에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공하고, 이 방법은 하기 화학식 2의 화합물을 6-치환된 우라실 균등물과 반응시키는 것을 포함한다:

[화학식 1]

상기 식에서,

R¹은 수소 또는 OR³이고;

R²는 CH₂OR⁴, CN, CO₂R⁵ 또는 CONR⁶R⁷이고;

R³은 C₁ _-4 알킬 기이고;

R⁴는 -COR⁸ 기이고, 여기서 R⁸은 2차 C₃ _- ₆알킬 또는 3차 C₄ _- ₆알킬 기이며;

R⁵는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알콕시, 히드록시C₁ _- ₆알킬, 히드록시C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시C_1- ₆알콕시, 아미노, C₁ _- ₆알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C₁ _- ₆알킬, (C_1-6알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 시아노C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬설포닐, C₁ _- ₆알킬설포닐아미노, C₁ _- ₆알킬설포닐(C₁ _- ₆알킬)아미노, 설파모일, C₁ _- ₆알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C₁ _- ₆알카노일아미노, C₁ _- ₆알카노일(C₁ _- ₆알킬)아미노, 카바모일, C₁ _- ₆알킬카바모일 및 비스(C_1-6알킬)카바모일에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되는 C₁ _- ₄알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₄알킬 기이고;

R⁶은 수소이거나, 또는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _-6알킬, 할로C₁ _- ₆알콕시, 히드록시C₁ _- ₆알킬, 히드록시C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알콕시C_1-6알킬, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알콕시, 아미노, C₁ _- ₆알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C_1- ₆알킬, (C₁ _- ₆알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 시아노C₁ _- ₆알킬, C_1-6알킬설포닐, C₁ _- ₆알킬설포닐아미노, C₁ _- ₆알킬설포닐(C₁ _- ₆알킬)아미노, 설파모일, C_1-6알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C₁ _- ₆알카노일아미노, C₁ _-6알카노일(C₁ _- ₆알킬)아미노, 카바모일, C₁ _- ₆알킬카바모일 및 비스(C_1-6알킬)카바모일에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되는 C₁ _-4 알킬 기이고;

R⁷은 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알콕시, 히드록시C₁ _- ₆알킬, 히드록시C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시C_1- ₆알콕시, 아미노, C₁ _- ₆알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C₁ _- ₆알킬, (C_1-6알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 시아노C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬설포닐, C₁ _- ₆알킬설포닐아미노, C₁ _- ₆알킬설포닐(C₁ _- ₆알킬)아미노, 설파모일, C₁ _- ₆알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C₁ _- ₆알카노일아미노, C₁ _- ₆알카노일(C₁ _- ₆알킬)아미노, 카바모일, C₁ _- ₆알킬카바모일 및 비스(C_1-6알킬)카바모일에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되는 C₁ _-4 알킬 기이다;

[화학식 2]

상기 식에서,

R¹은 수소 또는 OR³이고;

R²는 CH₂OR⁴, CN, CO₂R⁵ 또는 CONR⁶R⁷이고;

R³은 C₁ _-4 알킬 기이고;

R⁴는 -COR⁸ 기이고 여기서 R⁸은 2차 C₃ _- ₆알킬 또는 3차 C₄ _-6 알킬 기이며;

R⁶은 수소이거나, 또는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알콕시, 히드록시C₁ _- ₆알킬, 히드록시C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알콕시C_1-6알킬, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알콕시, 아미노, C₁ _- ₆알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C_1- ₆알킬, (C₁ _- ₆알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 시아노C₁ _- ₆알킬, C_1-6알킬설포닐, C₁ _- ₆알킬설포닐아미노, C₁ _- ₆알킬설포닐(C₁ _- ₆알킬)아미노, 설파모일, C_1-6알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C₁ _- ₆알카노일아미노, C₁ _-6알카노일(C₁ _- ₆알킬)아미노, 카바모일, C₁ _- ₆알킬카바모일 및 비스(C_1-6알킬)카바모일에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되는 C₁ _-4 알킬 기이고;

R⁷은 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알콕시, 히드록시C₁ _- ₆알킬, 히드록시C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시C_1- ₆알콕시, 아미노, C₁ _- ₆알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C₁ _- ₆알킬, (C_1-6알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 시아노C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬설포닐, C₁ _- ₆알킬설포닐아미노, C₁ _- ₆알킬설포닐(C₁ _- ₆알킬)아미노, 설파모일, C₁ _- ₆알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C₁ _- ₆알카노일아미노, C₁ _- ₆알카노일(C₁ _- ₆알킬)아미노, 카바모일, C₁ _- ₆알킬카바모일 및 비스(C_1-6알킬)카바모일에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되는 C₁ _-4 알킬 기이고;

L은 이탈기이다.

일 구체예에서, L은 NR^aR^b, OR^c, SR^d 및 할로겐에서 선택되는 이탈기이고, 여기서 R^a, R^b, R^c 및 R^d는 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알콕시, 히드록시C₁ _- ₆알킬, 히드록시C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알콕시C₁ _-6알킬, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알콕시, 아미노, C₁ _- ₆알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C_1- ₆알킬, (C₁ _- ₆알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 시아노C₁ _- ₆알킬, C_1-6알킬설포닐, C₁ _- ₆알킬설포닐아미노, C₁ _- ₆알킬설포닐(C₁ _- ₆알킬)아미노, 설파모일, C_1-6알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C₁ _- ₆알카노일아미노, C₁ _-6알카노일(C₁ _-6알킬)아미노, 카바모일, C₁ _- ₆알킬카바모일 및 비스(C_1-6알킬)카바모일에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되는 C₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C₁ _- ₆알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C₁ _- ₆알킬에서 선택된 기이거나, 또는 R^a 및 R^b는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 4원 내지 10원 복소환을 형성하고, 이때 1, 2 또는 3 고리 탄소 원자는 경우에 따라 N, O 또는 S로 치환되며 이 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C_1-6알킬, 할로C₁ _- ₆알콕시, 히드록시C₁ _- ₆알킬, 히드록시C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬, C_1-6알콕시C₁ _- ₆알콕시, 아미노, C₁ _- ₆알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C₁ _- ₆알킬, (C_1-6알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 시아노C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬설포닐, C₁ _- ₆알킬설포닐아미노, C₁ _- ₆알킬설포닐(C₁ _- ₆알킬)아미노, 설파모일, C₁ _- ₆알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C₁ _- ₆알카노일아미노, C₁ _- ₆알카노일(C₁ _- ₆알킬)아미노, 카바모일, C₁ _- ₆알킬카바모일 및 비스(C_1-6알킬)카바모일에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환된다.

일 구체예에서, 6-치환된 우라실 균등물은 6-아미노우라실 또는 6-아미노티오우라실 또는 이의 유도체이다.

예를 들어, 6-아미노우라실, 및 이의 유도체는 하기 화학식의 화합물을 포함한다:

상기 식에서, R^N1 및 R^N2는 각각 독립적으로 수소 또는 보호기, 예를 들어 벤질 기이다.

예를 들어, 6-아미노티오우라실, 및 이의 유도체는 하기 화학식의 화합물들을 포함한다:

상기 식에서, R^N3 및 R^N4는 각각 독립적으로 수소 또는 보호기, 예를 들어 벤질 기이다.

6-아미노티오우라실 또는 6-아미노우라실 유도체를 적용하는 경우 임의의 보호기는 경우에 따라 후속 단계에서 제거되어 화학식 1의 화합물을 제공할 수 있다.

다른 구체예에서, 6-치환된 우라실 균등물은 및 치환기가 C₁ _- ₆알킬옥시, 카르보시클릴옥시, 카르보시클릴C₁ _- ₆알킬옥시, C₁ _- ₆알킬티오, 카르보시클릴티오, 카르보시클릴C_1- ₆알킬티오 기인 6-치환된 우라실, 및 암모니아의 반응에 의해 생성될 수 있다.

일 구체예에서, 이 방법은 용매, 예를 들어 수혼화성 극성 용매 예컨대 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭시드 또는 설폴란의 존재 하에서 수행될 수 있다.

추가 구체예에서, 본 발명의 방법은 산, 예를 들어 유기산 예컨대 아세트산의 존재하에서 수행될 수 있다.

추가 구체예에서, 화학식 1의 화합물은 칼륨 염기, 예컨대 탄산칼륨 또는 수산화칼륨과의 반응을 통해 칼륨 염으로서 단리된다. 추가 구체예에서, 칼륨 염은 침전되어, 예를 들어 여과를 통해 회수된다. 다음으로 화학식 1의 화합물은 산, 예를 들어 시트르산으로 처리하여 칼륨 염으로부터 재생시킬 수 있다.

본 발명의 다른 측면에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공하고, 이 방법은 하기 화학식 2a의 화합물을 6-아미노우라실과 반응시키는 것을 포함한다:

[화학식 1]

상기 식에서,

R¹은 수소 또는 OR³이고;

R²는 CH₂OR⁴, CN, CO₂R⁵ 또는 CONR⁶R⁷이고;

R³은 C₁ _-4 알킬 기이고;

R⁴는 -COR⁸ 기이고 여기서 R⁸은 2차 C₃ _- ₆알킬 또는 3차 C₄ _- ₆알킬 기이며;

R⁵는 C₁ _-4 알킬 기이고;

R⁶은 수소 또는 C₁ _-4 알킬 기이고;

R⁷은 C₁ _-4 알킬 기이다;

[화학식 2a]

상기 식에서,

R¹은 수소 또는 OR³이고;

R²는 CH₂OR⁴, CO₂R⁵ 또는 CONR⁶R⁷이고;

R³은 C₁ _-4 알킬 기이고;

R⁵는 C₁ _-4 알킬 기이고;

R⁶은 수소 또는 C₁ _-4 알킬 기이고;

R⁷은 C₁ _-4 알킬 기이고;

R^a, R^b는 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알콕시, 히드록시C₁ _- ₆알킬, 히드록시C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알콕시, 아미노, C₁ _- ₆알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C₁ _- ₆알킬, (C₁ _- ₆알킬)아미노C_1- ₆알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 시아노C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬설포닐, C₁ _- ₆알킬설포닐아미노, C₁ _- ₆알킬설포닐(C₁ _- ₆알킬)아미노, 설파모일, C₁ _- ₆알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C₁ _- ₆알카노일아미노, C₁ _- ₆알카노일(C₁ _- ₆알킬)아미노, 카바모일, C₁ _- ₆알킬카바모일 및 비스(C_1-6알킬)카바모일에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되는 C₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C_1- ₆알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C₁ _- ₆알킬 기에서 선택된 기이거나, 또는

R^a 및 R^b는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 4원 내지 10원 복소환 고리를 형성하고, 여기서 1, 2 또는 3 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의 치환되고, 이때 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알콕시, 히드록시C₁ _- ₆알킬, 히드록시C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시C_1- ₆알콕시, 아미노, C₁ _- ₆알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C₁ _- ₆알킬, (C_1-6알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 시아노C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬설포닐, C₁ _- ₆알킬설포닐아미노, C₁ _- ₆알킬설포닐(C₁ _- ₆알킬)아미노, 설파모일, C₁ _- ₆알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C₁ _- ₆알카노일아미노, C₁ _- ₆알카노일(C₁ _- ₆알킬)아미노, 카바모일, C₁ _- ₆알킬카바모일 및 비스(C_1-6알킬)카바모일에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환된다.

일 구체예에서, 화학식 2의 화합물은 산, 예를 들어 유기산 예컨대 아세트산과 6-아미노우라실의 혼합물에 부가된다.

화학식 2의 화합물로서 L이 NR^aR^b 및 OR^c에서 선택된 이탈기인 화학식 2의 화합물은 하기 화학식 3의 화합물을 아미노메틸렌 유도체 또는 오르쏘포르메이트 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다:

[화학식 3]

상기 식에서,

R¹은 수소 또는 OR³이고;

R²는 CH₂OR⁴, CN, CO₂R⁵ 또는 CONR⁶R⁷이고;

R³은 C₁ _-4 알킬 기이고;

R⁷은 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알콕시, 히드록시C₁ _- ₆알킬, 히드록시C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시C_1- ₆알콕시, 아미노, C₁ _- ₆알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C₁ _- ₆알킬, (C_1-6알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 시아노C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬설포닐, C₁ _- ₆알킬설포닐아미노, C₁ _- ₆알킬설포닐(C₁ _- ₆알킬)아미노, 설파모일, C₁ _- ₆알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C₁ _- ₆알카노일아미노, C₁ _- ₆알카노일(C₁ _- ₆알킬)아미노, 카바모일, C₁ _- ₆알킬카바모일 및 비스(C_1-6알킬)카바모일에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되는 C₁ _-4 알킬 기이다.

일 구체예에서, 아미노메틸렌 유도체는 치환된 알콕시 비스(아미노)메탄 에컨대 브레데릭 시약 (t-부톡시 비스(디메틸아미노)메탄)이다.

다른 구체예에서 아미노메틸렌 유도체는 치환된 포름아미드 아세탈, 예컨대 디메틸 포름아미드 디알킬 아세탈 예컨대 디메틸 포름아미드 디메틸 아세탈이다.

화학식 3의 화합물과 아미노메틸렌 유도체의 반응은 용매, 예를 들어 극성 비양자성 용매 예컨대 N-메틸피롤리돈 또는 디메틸 포름아미드, 또는 극성 비양자성 용매와 비극성 용매 예컨대 방향족 용매 예컨대 톨루엔의 혼합물 존재 하에서 수행될 수 있다.

일 구체예에서 오르쏘포르메이트는 트리메틸오르쏘포르메이트이다.

L이 SR^d 및 할로겐에서 선택된 이탈기인 화학식 2의 화합물은 예를 들어 히드로할로겐화를 통해서, 또는 티올과의 반응을 통해서 상응하는 페닐 아세틸렌계 케톤으로부터 제조될 수 있다. (Yakahiko Nishio et. al., J.C.S Perkin I, 1981, 934-938; Jose Juan Conde et. Al., Tetrahedron Letters 2000 (41) 4709-4711; 또는 Shengming Ma et al., J.Org.Chem. 1992 (57) 709-713 참조).

화학식 3의 화합물은 문헌 방법들에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 추가 측면에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공하고,

[화학식 1]

이 방법은 (i) 하기 화학식 3의 화합물을 아미노 메틸렌 유도체와 반응시켜 하기 화학식 2의 화합물을 제공하는 단계; 및 (ii) 화학식 2의 화합물을 6-치환된 우라실 균등물과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제공하는 단계를 포함한다:

[화학식 3]

상기 식에서,

R¹은 수소 또는 OR³이고;

R²는 CH₂OR⁴, CN, CO₂R⁵ 또는 CONR⁶R⁷이고;

R³은 C₁ _-4 알킬 기이고;

[화학식 2]

상기 식에서,

R¹은 수소 또는 OR³이고;

R²는 CH₂OR⁴, CN, CO₂R⁵ 또는 CONR⁶R⁷이고;

R³은 C₁ _-4 알킬 기이고;

L은 이탈기이다.

본 발명의 추가 측면에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공하고,

[화학식 1]

이 방법은 i) 하기 화학식 3의 화합물을 아미노 메틸렌 유도체와 반응시켜 하기 화학식 2a의 화합물을 제공하는 단계; ii) 화학식 2a의 화합물을 6-아미노우라실과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제공하는 단계를 포함한다:

[화학식 3]

상기 식에서,

R¹은 수소 또는 OR³이고;

R²는 CH₂OR⁴, CN, CO₂R⁵ 또는 CONR⁶R⁷이고;

R³은 C₁ _-4 알킬 기이고;

R⁵는 C₁ _-4 알킬 기이고;

R⁶은 수소 또는 C₁ _-4 알킬 기이고;

R⁷은 C₁ _-4 알킬 기이다;

[화학식 2a]

상기 식에서,

R¹은 수소 또는 OR³이고;

R²는 CH₂OR⁴, CO₂R⁵ 또는 CONR⁶R⁷이고;

R³은 C₁ _-4 알킬 기이고;

R⁵는 C₁ _-4 알킬 기이고;

R⁶은 수소 또는 C₁ _-4 알킬 기이고;

R⁷은 C₁ _-4 알킬 기이고;

R^a, R^b는 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알콕시, 히드록시C₁ _- ₆알킬, 히드록시C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알콕시, 아미노, C₁ _- ₆알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C₁ _- ₆알킬, (C₁ _- ₆알킬)아미노C_1- ₆알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 시아노C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬설포닐, C₁ _- ₆알킬설포닐아미노, C₁ _- ₆알킬설포닐(C₁ _- ₆알킬)아미노, 설파모일, C₁ _- ₆알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C₁ _- ₆알카노일아미노, C₁ _- ₆알카노일(C₁ _- ₆알킬)아미노, 카바모일, C_1-6알킬카바모일 및 비스(C_1-6알킬)카바모일에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되는 C₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C₁ _- ₆알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C₁ _- ₆알킬 기에서 선택된 기이거나, 또는

R^a 및 R^b는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 4원 내지 10원 복소환 고리를 형성하고, 여기서 1, 2 또는 3 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의 치환되고, 이때 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알콕시, 히드록시C₁ _- ₆알킬, 히드록시C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시C_1- ₆알콕시, 아미노, C₁ _- ₆알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C₁ _- ₆알킬, (C_1-6알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 시아노C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬설포닐, C_1-6알킬설포닐아미노, C₁ _- ₆알킬설포닐(C₁ _- ₆알킬)아미노, 설파모일, C₁ _- ₆알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C₁ _- ₆알카노일아미노, C₁ _- ₆알카노일(C₁ _- ₆알킬)아미노, 카바모일, C₁ _- ₆알킬카바모일 및 비스(C_1-6알킬)카바모일에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환된다.

화학식 2a의 화합물은 일정 할로겐화제 또는 에놀레이트 트래핑 시약과 반응되어 하기 화학식 2b의 화합물을 제공할 수 있다.

[화학식 2b]

상기 식에서,

Z는 할로겐 또는 OSO₂R⁹이고, 여기서 R⁹는 퍼플루오로C₁ _- ₄알킬이며,

A^-는 반대이온, 예컨대 PF₆ ^-이다.

할로겐화제의 예는 포스포러스옥시클로라이드를 포함한다.

에놀레이트 트래핑제의 예는 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드를 포함한다.

따라서, 본 발명의 추가 측면에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공하고,

[화학식 1]

이 방법은 (i) 하기 화학식 3의 화합물을 아미노 메틸렌 유도체와 반응시켜 하기 화학식 2a의 화합물을 제공하는 단계; (ii) 화학식 2a의 화합물을 할로겐화제 또는 에톨레이트 트래핑제와 반응시켜 하기 화학식 2b의 화합물을 제공하는 단계; 및 (iii) 화학식 2b의 화합물을 6-아미노우라실과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제공하는 단계를 포함한다:

[화학식 3]

상기 식에서,

R¹은 수소 또는 OR³이고;

R²는 CH₂OR⁴, CO₂R⁵ 또는 CONR⁶R⁷이고;

R³은 C₁ _-4 알킬 기이고;

R⁵는 C₁ _-4 알킬 기이고;

R⁶은 수소 또는 C₁ _-4 알킬 기이고;

R⁷은 C₁ _-4 알킬 기이다.

[화학식 2a]

상기 식에서,

R¹은 수소 또는 OR³이고;

R²는 CH₂OR⁴, CN, CO₂R⁵ 또는 CONR⁶R⁷이고;

R³은 C₁ _-4 알킬 기이고;

R⁵는 C₁ _-4 알킬 기이고;

R⁶은 수소 또는 C₁ _-4 알킬 기이고;

R⁷은 C₁ _-4 알킬 기이고;

R^a, R^b는 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _-6알콕시, 히드록시C₁ _- ₆알킬, 히드록시C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시C₁ _-6알콕시, 아미노, C₁ _- ₆알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C₁ _- ₆알킬, (C₁ _- ₆알킬)아미노C_1- ₆알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 시아노C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬설포닐, C₁ _- ₆알킬설포닐아미노, C₁ _- ₆알킬설포닐(C₁ _- ₆알킬)아미노, 설파모일, C₁ _- ₆알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C₁ _- ₆알카노일아미노, C₁ _- ₆알카노일(C₁ _- ₆알킬)아미노, 카바모일, C_1-6알킬카바모일 및 비스(C_1-6알킬)카바모일에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되는 C₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C₁ _- ₆알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C₁ _- ₆알킬 기에서 선택된 기이거나, 또는

R^a 및 R^b는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 4원 내지 10원 복소환 고리를 형성하고, 여기서 1, 2 또는 3 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의 치환되고, 이때 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알콕시, 히드록시C₁ _- ₆알킬, 히드록시C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬, C₁ _-6알콕시C₁ _- ₆알콕시, 아미노, C₁ _- ₆알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C₁ _- ₆알킬, (C_1-6알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 시아노C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬설포닐, C_1-6알킬설포닐아미노, C₁ _- ₆알킬설포닐(C₁ _- ₆알킬)아미노, 설파모일, C₁ _- ₆알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C₁ _- ₆알카노일아미노, C₁ _- ₆알카노일(C₁ _- ₆알킬)아미노, 카바모일, C₁ _- ₆알킬카바모일 및 비스(C_1-6알킬)카바모일에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환된다;

[화학식 2b]

상기 식에서,

A^-는 반대이온, 예컨대 PF₆ ^-이다.

화학식 1의 화합물은 mTOR 키나제 억제제, 예를 들어 WO2007/060404 및 WO2008/023161에 기재된 mTOR 키나제 억제제의 제조에서의 용도를 찾을 수 있다

따라서, 본 발명의 추가 측면에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 5의 mTOR 키나제 억제제를 제조하는 방법을 제공하고,

[화학식 5]

이 방법은 (i) 앞서 기술한 방법 중 1 이상을 통해 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계; (ii) 화학식 1의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제공하는 단계; (iii) 화학식 4의 화합물을 메틸모르폴린과 반응시키는 단계; 및 (iv) 경우에 따라 보호기를 제거하여 화학식 5의 mTOR 키나제 억제제를 제공하는 단계를 포함한다:

[화학식 4]

상기 식에서, X는 할로겐이다.

본 발명의 추가 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 5의 mTOR 키나제 억제제를 제조하는 방법을 제공하고,

[화학식 5]

이 방법은 (i) 앞서 기술한 방법 중 1 이상을 통해 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계; (ii) 화학식 1의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제공하는 단계; (iii) 화학식 4의 화합물을 메틸모르폴린과 반응시키는 단계; (iv) 경우에 따라 보호기를 제거하여 화학식 5의 mTOR 키나제 억제제를 제공하는 단계; 및 (v) 경우에 따라 화학식 5의 화합물을 염으로서 단리하는 단계를 포함한다:

[화학식 4]

상기 식에서, X는 할로겐이다.

본 발명의 화합물에서 다양한 고리 치환기 중 일부는 전술한 공정 이전 또는 직후에 표준 방향족 치환 반응에 의해 도입되거나 통상적인 작용기 변형에 의해 발생될 수 있으며, 그 자체로 본 발명의 공정 측면에 포함됨을 이해해야 한다. 예를 들어 화학식 5의 화합물은 표준 방향족 치환 반응을 통해서 또는 통상의 작용기 변형을 통해서 다른 화학식 5의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 반응 및 변형은 예를 들어, 방향족 치환 반응에 의한 치환기의 도입, 치환기의 환원, 치환기의 알킬화, 치환기의 에스테르의 가수분해, 에스테르화, 아미드화 및 산화를 포함한다. 이러한 절차를 위한 시약 및 반응 조건은 화학 분야에 널리 알려져 있다. 방향족 치환 반응의 특정예는 진한 질산을 이용하는 니트로 기의 도입, 프리델 크라프트 조건 하에 예를 들어 아실 할라이드 및 루이스산(예컨대, 삼염화알루미늄)을 이용하는 아실 기의 도입; 프리델 크라프트 조건 하에 알킬 할라이드 및 루이스산(예컨대, 삼염화알루미늄)을 이용하는 알킬기의 도입; 및 할로겐 기의 도입을 포함한다. 변형의 특정예는 예를 들어, 니켈 촉매를 이용한 접촉성 수첨반응 또는 가열과 함께 염산 존재하에 철 처리를 통한 니트로기의 아미노기로의 환원; 알킬티오의 알킬설피닐 또는 알킬설포닐로의 산화; 알콜 또는 산을 제공하기 위한 에스테르의 가수분해; 예를 들어 금속 수소화물 예컨대 리튬 붕소수소화물, 리튬 알루미늄 수소화물 또는 디이소부틸알루미늄 수소화물의 이용에 의한 알콜이 제공되는 에스테르의 환원; 및 예를 들어 1차로 금속 수소화물, 예컨대 디이소부틸알루미늄 수소화물을 이용하여 니트릴을 이민으로 환원시킨 후, 이민을 가수분해시켜 알데히드를 제공하고 금속 수소화물, 예컨대 나트륨 붕소수소화물을 이용해 알데히드를 환원시켜 수행되는 알콜 제공을 위한 니트릴의 환원을 포함한다.

또한, 본 명세서에서 언급된 반응 중 일부는 화합물 내 임의의 민감성 기를 보호할 것이 필요/요망될 수 있음을 이해해야 한다. 보호가 필요하거나 또는 바람직한 경우의 예 및 적절한 보호 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 통상의 보호기는 표준 관례(예시를 위하여, 문헌[T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991] 참조)에 따라 사용할 수 있다. 따라서, 반응물이 예컨대 아미노, 카르복시 또는 히드록시 등과 같은 기를 포함하는 경우, 본원에서 언급된 반응 중 일부에서 상기 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.

아미노 또는 알킬아미노 기에 적절한 보호기는, 예를 들어 아실 기, 예를 들어 알카노일 기 예컨대 아세틸, 알콕시카르보닐 기, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 tert-부톡시카르보닐 기, 아릴메톡시카르보닐 기, 예를 들어 벤질옥시카르보닐, 또는 아로일 기, 예를 들어 벤조일이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 불가피하게 달라진다. 따라서, 예를 들면 아실기, 예컨대 알카노일 또는 알콕시카르보닐기 또는 아로일기는, 예를 들면 적절한 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화리튬 또는 수산화나트륨으로 가수분해하여 제거할 수 있다. 다르게, 아실 기 예컨대 tert-부톡시카르보닐 기는, 예를 들어 적절한 산 예컨대 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산으로 처리하여 제거할 수 있고, 아릴메톡시카르보닐 기, 예컨대 벤질옥시카르보닐 기는, 예를 들어 촉매 예컨대 탄소상 팔라듐 상에서 수첨반응을 통해, 또는 루이스산 예를 들어 붕소 트리스(트리플루오로아세테이트)를 처리하여 제거할 수 있다. 1차 아미노기에 적절한 대안적인 보호기는, 예를 들면 알킬아민, 예컨대 디메틸아미노프로필아민으로, 또는 히드라진으로 처리하여 제거될 수 있는 프탈로일기이다.

히드록시 기에 적절한 보호기는, 예를 들면 아실 기, 예를 들어 알카노일 기 예컨대 피발로일이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 불가피하게 달라질 것이다. 따라서, 예를 들면 아실기, 예컨대 알카노일 또는 아로일기는, 예를 들면 적절한 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면 수산화리튬 또는 수산화나트륨으로 가수분해함으로써 제거할 수 있다. 대안적으로, 아릴메틸 기 예컨대 벤질 기는, 예를 들어 촉매 예컨대 탄소상 팔라듐 상에서의 수첨반응으로 제거될 수 있다.

카르복시 기에 적절한 보호기는, 예를 들면 에스테르화기, 예를 들어 염기 예컨대 수산화나트륨으로 가수분해하여 제거할 수 있는 예를 들면 메틸 또는 에틸 기, 또는 예를 들어 산, 예를 들면 유기산 예컨대 트리플루오로아세트산으로 처리하여 제거할 수 있는 예를 들어 tert-부틸 기, 또는 예를 들어 촉매 예컨대 탄소상 팔라듐 상에서 수첨반응시켜 제거할 수 있는 예를 들면 벤질 기이다.

보호기는 화학 분야에 널리 알려져 있는 통상의 기술을 사용하여 합성 중 임의의 용이한 단계에서 제거될 수 있다.

추가 구체예에서, 화학식 5의 화합물은 염으로서 단리할 수 있다.

약학 조성물에 사용하기 위한 염은 약학적으로 허용되는 염이지만, 다른 염을 화학식 5의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조에 사용할 수 있다. 본 발명의 약학적으로 허용되는 염은 예를 들면, 화학식 5의 화합물이 그러한 염을 형성하기에 충분히 염기성인, 본원에 정의된 바와 같은, 화학식 5의 화합물의 산부가염, 및 화학식 5의 화합물이 그러한 염을 형성하기에 충분하게 산성인, 본원에 기술된 바와 같은, 화학식 5의 화합물의 염기 염을 포함한다.

일 구체예에서, 화학식 5의 화합물은 포스페이트, 설페이트, 수소설페이트, 말레이트, 시트레이트, 타르트레이트 또는 푸마레이트 염으로서 단리된다.

일 구체예에서, 화학식 5의 화합물은 디-포스페이트, D-타르트레이트 또는 푸마레이트 염으로서 단리된다.

일 구체예에서, 화학식 5의 화합물은 푸마레이트 염으로서 단리된다.

본원에 정의된 많은 중간체들은 신규한 것이며 이들을 본원의 추가 특징으로서 제공한다.

본 명세서에서, 일반 명칭 "C_p _-q알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬 기 둘 모두를 포함한다. 그러나, 개별 알킬 기 예컨대 "프로필"에 대한 언급은 직쇄형(즉, n-프로필 및 이소프로필)에만 특정되며, 개별 분지쇄 알킬 기 예컨대 "tert-부틸"에 대한 언급은 분지쇄형에만 특정된다.

용어 "2차 C_p _-q알킬"은 알파 탄소 원자에서 분지화되는, 분지쇄 알킬 기, 예를 들어 "2차 C₃ _- ₄알킬"을 가리킨다.

C_p _-q알킬에서 접두부 C_p _-q 및 다른 용어(여기서 p 및 q는 정수임)는 그 기에 존재하는 탄소 원자의 범위를 나타내는 것으로서, 예를 들어 C₁ _- ₄알킬은 C₁알킬(메틸), C₂알킬(에틸), C₃알킬(프로필 예컨대 n-프로필 및 이소프로필) 및 C₄알킬(n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸)을 포함한다.

용어 C_p _-q알콕시는 -O-C_p _-q알킬 기를 포함한다.

용어 C_p _-q알카노일은 -C(O)알킬 기를 포함한다.

용어 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.

"카르보시클릴"은 3 내지 14 고리 원자를 포함하는 포화, 불포화 또는 부분 포화된 단환, 이환 또는 삼환 고리계이고, 여기서 고리 CH₂ 기는 C=O 기로 치환될 수 있다. "카르보시클릴"은 "아릴", "C_p _-q시클로알킬" 및 "C_p _-q시클로알케닐"을 포함한다.

"아릴"은 방향족 단환, 이환 또는 삼환 탄소환2환 또는 3환 탄소환 고리계이다.

C_p _-q시클로알케닐"은 1 이상의 C=C 결합을 포함하는 불포화 또는 부분 포화된 단환, 이환 또는 삼환 탄소환 고리계이고, 여기서 고리 CH₂ 기는 C=O 기로 치환될 수 있다.

C_p _-q시클로알킬"은 포화된 단환, 이환 또는 삼환 탄소환 고리계이고, 여기서 고리 CH₂ 기는 C=O 기로 치환될 수 있다.

"헤테로시클릴"은 3 내지 14 고리 원자를 포함하고 이중 1, 2, 3 또는 4 고리 원자는 질소, 황 또는 산소에서 선택되는 포화, 불포화 또는 부분 포화된 단환, 이환 또는 삼환 고리계이고, 고리는 탄소 또는 질소 연결되며 고리 질소 또는 황 원자는 산화될 수 있고, 고리 CH₂ 기는 C=O 기로 치환될 수 있다. "헤테로시클릴"은 "헤테로아릴", "시클로헤테로알킬" 및 "시클로헤테로알케닐"을 포함한다.

"헤테로아릴"은 특히 5 내지 10 고리 원자를 가지며, 이중 1, 2, 3 또는 4 고리 원자는 질소, 황 또는 산소에서 선택되는 방향족 단환, 이환 또는 삼환 헤테로시클릴이고 여기서 고리 질소 또는 황은 산화될 수 있다.

"시클로헤테로알케닐"은 특히 5 내지 10 고리 원자를 가지고, 이중 1, 2, 3 또는 4 고리 원자는 질소, 황 또는 산소에서 선택되는 불포화 또는 부분 포화된 단환, 이환 또는 삼환 헤테로시클릴 고리계이고, 고리는 탄소 또는 질소 연결될 수 있고 고리 질소 또는 황 원자는 산화될 수 있으며, 고리 CH₂ 기는 C=O 기로 치환될 수 있다.

"시클로헤테로알킬"은 특히 5 내지 10 고리 원자를 가지고, 이중 1, 2, 3 또는 4 고리 원자는 질소, 황 또는 산소에서 선택되는 포화된 단환, 이환 또는 삼환 헤테로시클릴 고리계이고, 고리는 탄소 또는 질소 연결될 수 있고 고리 질소 또는 황 원자는 산화될 수 있으며, 고리 CH₂ 기는 C=O 기로 치환될 수 있다.

본 명세서는 하나 이상의 작용기를 포함하는 기를 설명하기 위해 복합 용어를 사용할 수 있다. 본원에서 달리 기술하지 않으면, 이러한 용어는 당분야에서 이해되는 바와 같이 해석되는 것이다. 예를 들어, 카르보시클릴C_p _-q알킬은 카르보시클릴로 치환된 C_p _-q알킬을 포함하고, 헤테로시클릴C_p _-q알킬은 헤테로시클릴로 치환된 C_p _-q알킬을 포함하며, 비스(C_p-q알킬)아미노는 같거나 또는 다를 수 있는 2 C_p _-q알킬 기로 치환된 아미노를 포함한다.

할로C_p _-q알킬은 1 또는 그 이상의 할로 치환기, 특히 1, 2 또는 3 할로 치환기로 치환되는 C_p _-q알킬 기이다. 유사하게, 할로 예컨대 할로C_p _-q알콕시를 포함한 다른 일반 용어는 1 이상의 할로 치환기, 특히 1, 2 또는 3 할로 치환기를 포함할 수 있다.

히드록시C_p _-q알킬은 1 또는 그 이상의 히드록시 치환기, 특히 1, 2 또는 3 히드록시 치환기로 치환되는 C_p _-q알킬 기이다. 유사하게, 히드록시 예컨대 히드록시C_p-q알콕시를 포함한 다른 일반 용어는 1 이상, 특히 1, 2 또는 3 히드록시 치환기를 포함할 수 있다.

C_p _-q알콕시C_p _-q알킬은 1 이상의 C_p _-q알콕시 치환기, 특히 1, 2 또는 3 C_p _-q알콕시 치환기로 치환된 C_p _-q알킬 기이다. 유사하게 C_p _-q알콕시 예컨대 C_p _-q알콕시C_p _-q알콕시를 포함하는 다른 일반 용어는 1 이상의 C_p _-q알콕시 치환기, 특히 1, 2 또는 3 C_p-q알콕시 치환기를 포함할 수 있다.

선택적인 치환기가 "1 또는 2", "1, 2, 또는 3", 또는 "1, 2, 3 또는 4" 기 또는 치환기에서 선택되는 경우, 이 정의는 모든 기가 특정 기 중 하나에서 선택되는 경우, 즉 모든 치환기가 동일하거나, 또는 치환기가 2 이상의 특정 기에서 선택되는 경우, 즉 치환기가 같지 않은 경우를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명의 화합물은 컴퓨터 소프트웨어(ACD/Name version 9.0)의 도움으로 명명하였다.

임의의 R 기 또는 이러한 기의 임의의 부분 또는 치환기에 적절한 값은 다음을 포함한다:

C₁ _- ₄알킬에 대해: 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 2-메틸프로필 및 tert-부틸;

C₁ _- ₆알킬에 대해: C₁ _- ₄알킬, 펜틸, 2,2-디메틸프로필, 3-메틸부틸 및 헥실;

C₃ _- ₆알킬에 대해: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실;

C₃ _- ₆시클로알킬C₁ _- ₄알킬에 대해: 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸 및 시클로헥실메틸;

아릴에 대해: 페닐 및 나프닐;

아릴C₁ _- ₄알킬에 대해: 벤질, 펜에틸, 나프틸메틸 및 나프틸에틸;

카르보실릴에 대해: 아릴, 시클로헥세닐 및 C₃ _- ₆시클로알킬;

할로에 대하여: 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도;

할로겐에 대해: 불소, 염소, 브롬 및 요오드;

C₁-₄알콕시에 대해: 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시;

C₁₆알콕시에 대해: C₁-₄알콕시, 펜틸옥시, 1-에틸프로폭시 및 헥실 옥시;

C₁ _- ₆알카노일에 대해: 아세틸, 프로판오일 및 2-메틸프로판오일;

헤테로아릴에 대해: 피리딜, 이미다졸릴, 퀴놀리닐, 신놀릴, 피리미디닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 푸라닐, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐,디벤조푸라닐 및 벤조티에닐;

헤테로아릴C₁ _- ₄알킬에 대해: 피롤릴메틸, 피롤릴에틸, 이미다졸릴메틸, 이미다졸릴에틸, 피라졸릴메틸, 피라졸릴에틸, 푸라닐메틸, 푸라닐에틸, 티에닐메틸, 티에닐에틸, 피리딜메틸, 피리딜에틸, 피라지닐메틸, 피라지닐에틸, 피리미디닐메틸, 피리미디닐에틸, 피리미디닐프로필, 피리미디닐부틸, 이미다졸릴프로필, 이미다졸릴부틸, 퀴놀리닐프로필, 1,3,4-트리아졸릴프로필 및 옥사졸릴메틸;

헤테로시클릴에 대해: 헤테로아릴, 피롤리디닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 인돌리닐, 디히드로-2H-피라닐 및 테트라히드로푸라닐.

주의할 것은 이러한 설명에서 사용된 용어에 주어진 예들이 제한하려는 것은 아니라는 것이다.

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R^a, R^b, R^c, R^d, L 및 X의 특정 값은 다음과 같다. 이러한 값들은 적절한 경우에, 본 발명의 임의의 측면, 이의 일부, 및 본원에 정의된 임의의 정의, 청구항 또는 구체예와 관련지어 사용될 수 있다.

R ¹

본 발명의 일 측면에서, R¹은 수소 또는 메틸이다.

R ²

본 발명의 일 측면에서, R²는 -CH₂OCOC(CH₃)₃, -CN, -CO₂CH₃ 또는 -CO₂NHCH₃이다.

R ³

본 발명의 일 측면에서, R³은 메틸이다.

R ⁴

본 발명의 일 측면에서, R⁴는 -COR⁸이고 이때 R⁸ 은 3차 C₄ _-6 알킬이다.

본 발명의 일 측면에서, R⁴은 -COC(CH₃)₃이다.

R ⁵

본 발명의 일 측면에서, R⁵은 C₁ _- ₄알킬, 페닐 또는 벤질 기이다.

본 발명의 일 측면에서, R⁵은 메틸이다.

R ⁶

본 발명의 일 측면에서, R⁶은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이다.

본 발명의 일 측면에서, R⁶은 수소 또는 메틸이다.

본 발명의 일 측면에서, R⁶은 수소이다.

R ⁷

본 발명의 일 측면에서, R⁷은 C₁ _- ₄알킬이다.

본 발명의 일 측면에서, R⁷은 메틸이다.

R ⁸

본 발명의 일 측면에서, R⁸은 3차 C₄ _-6 알킬이다.

본 발명의 일 측면에서, R⁸은 -C(CH₃)₃이다.

R ⁹

본 발명의 일 측면에서, R⁹는 -CF₃이다.

R ^a

본 발명의 일 측면에서, R^a는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이다.

본 발명의 일 측면에서, R^a는 수소 또는 메틸이다.

본 발명의 일 측면에서, R^a는 메틸이다.

R ^b

본 발명의 일 측면에서, R^b는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이다.

본 발명의 일 측면에서, R^b는 수소 또는 메틸이다.

본 발명의 일 측면에서, R^b는 메틸이다.

R ^c

본 발명의 일 측면에서, R^c는 에서 선택된다.

R ^d

본 발명의 일 측면에서, R^d는 에서 선택된다.

R ^a 및 R ^b

본 발명의 일 측면에서, R^a 및 R^b 중 하나만 수소이다.

본 발명의 다른 측면에서, R^a는 수소이고 R^b는 C¹ ^- ⁴알킬이다.

본 발명의 다른 측면에서, R^a는 수소이고 R^b는 메틸이다.

본 발명의 다른 측면에서, R^a 및 R^b는 C¹ ^- ⁴알킬이다.

본 발명의 다른 측면에서, R^a 및 R^b는 메틸이다.

본 발명의 다른 측면에서, R^a 및 R^b는 이들이 부착되는 원자와 함께 고리를 형성한다.

L

본 발명의 일 측면에서, L은 NR^aR^b이다.

본 발명의 일 측면에서, L은 NMe₂이다.

(X)

본 발명의 일 측면에서, X는 염소 또는 브롬이다.

본 발명의 일 측면에서, X는 염소이다.

Z

본 발명의 일 측면에서, Z는 염소 또는 -OSO₂CF₃이다.

본 발명의 일 측면에서, Z는 염소이다.

본 발명의 일 측면에서, Z는 -OSO₂CF₃이다.

따라서, 본 발명의 추가 측면에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 5a의 mTOR 키나제 억제제, 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하고,

[화학식 5a]

이 방법은

(i) 앞서 기술한 방법들 중 1 이상을 통해 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계;

(ii) 화학식 1의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제공하는 단계;

(iii) 화학식 4의 화합물을 메틸모르폴린과 반응시키는 단계; 및

(iv) R²가 CH₂OCOC(CH₃)₃인 경우 이 에스테르 보호기를 가수분해하여 화학식 5a의 mTOR 키나제 억제제를 제공하거나, 또는

R²가 CO₂CH₃인 경우 이 에스테르 기를 환원시켜 화학식 5a의 mTOR 키나제 억제제를 제공하는 단계; 및

(v) 경우에 따라 화학식 5a의 화합물을 염으로 전환시키는 단계를 포함한다:

[화학식 1]

상기 식에서,

R¹은 OCH₃이고;

R²는 CH₂OCOC(CH₃)₃ 또는 CO₂CH₃이다;

[화학식 4]

상기 식에서, X는 할로겐이다.

일 구체예에서, 본원에 기술한 방법은 (5-{2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-메톡시페닐)메탄올의 푸마레이트 염을 제조하는데 사용될 수 있다.

구체적으로 화학식 5a의 화합물은 (5-{2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-메톡시페닐)메탄올이다.

활성 화합물 또는 활성 화합물을 포함하는 약학 조성물은 전신/말초 또는 소정 작용 부위에서 임의의 편리한 투여 경로에 의해 피험자에게 투여될 수 있으며, 한정하는 것은 아니지만, 경구(예컨대, 섭취); 국소(예컨대, 경피, 비내, 안내, 협측 및 설하); 폐내(예컨대, 에어로졸을 사용하여, 예컨대 구강 또는 비강을 통하여 흡입 또는 통기 요법에 의하여); 장내; 질내; 예를 들어 피하, 피내, 근육내, 정맥내, 동맥내, 심장내, 경막내, 축수내, 낭내, 낭하, 안와내, 복강내, 기관내, 관절내, 경막하 및 흉골내를 비롯한 주사에 의한 비경구; 예를 들면 피하 또는 근육내 데포의 이식을 포함한다.

활성 화합물을 단독으로 투여하는 것이 가능하더라도, 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 활성 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 보조제, 부형제, 희석제, 충전제, 완충제, 안정화제, 보존제, 윤활제 또는 당업자에게 널리 알려진 다른 물질 및 경우에 따라 다른 치료제 또는 예방제와 함께 포함하는 약학 조성물(예를 들면, 제형)로 제공하는 것이 바람직하다.

경구 투여(예를 들어, 섭취에 의함)에 적절한 제형은 각각 소정량의 화합물을 함유하는 캡슐, 사셰, 로젠지 또는 정제와 같은 개별 유니트로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현택액으로서; 또는 수중유 또는 유중수 에멀션으로서 제공될 수 있다.

일 구체예에서 활성 성분은 정제 형태로 투여될 수 있다. 정제는 통상적인 방식에 의해, 예를 들어 경우에 따라 1 이상의 보조 성분과 함께, 압착 또는 몰딩에 의해 제조할 수 있다. 압착 정제는, 자유 유동 형태, 예컨대 분말 또는 과립의 활성 화합물을, 경우에 따라 1 이상의 결합제(예컨대, 포비돈, 젤라틴, 아카시아, 소르비톨, 트라가칸트, 히드록시프로필메틸 셀룰로스); 충전제 또는 희석제(예를 들면, 락토스, 미정질 셀룰로스, 인산수소칼슘); 윤활제(예컨대, 스테아르산마그네슘, 탈크, 실리카); 붕해제(예컨대, 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교 포비돈, 가교 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스); 표면 활성 또는 분산 또는 습윤제(예컨대, 라우릴황산나트륨); 및 보존제(예컨대, 메틸 p-히드록시벤조에이트, 프로필 p-히드록시벤조에이트, 소르브산)과 혼합하여, 적절한 기계에서 압착시킴으로써 제조할 수 있다. 몰딩 정제는 불활성 액상 희석제로 습윤시킨 분말 화합물의 혼합물을 적절한 기계에서 몰딩시켜 제조할 수 있다. 정제는 경우에 따라 코팅하거나 스코어링할 수 있으며, 예를 들어 소정의 방출 프로필을 제공하는 다양한 비율로 히드록시프로필메틸 셀룰로스를 사용하여 함유된 활성 화합물의 저속 또는 제어 방출을 제공하도록 제제화 수 있다. 정제에는, 위 이외의 장 일부에서 방출을 제공하도록 경우에 따라 장용 코팅이 제공될 수 있다.

본 발명자는 이제 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염을 포함하는 신규 제형을 발견하였다.

따라서, 본 발명의 일 측면에서, 본 발명은 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염과 만니톨을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 다른 측면에서, 본 발명은, 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염, 만니톨 및 인산이칼슘을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염, 만니톨 및 인산이칼슘을 포함하고, 이때 만니톨:인산이칼슘의 중량 비율이 약 10:1∼약 1:1인 약학 조성물을 제공한다. 예를 들어, 만니톨 대 인산이칼슘의 중량비는 약 7.5:1∼약 3:1이다. 다른 구체예에서, 만니톨 대 인산이칼슘의 중량비는 약 7.5:1∼약 5:1이다. 추가 구체예에서, 만니톨 대 인산이칼슘의 중량비는 약 3:1∼약 1:1이다. 예를 들어, 만니톨 대 인산이칼슘의 중량비는 약 2.35:1이다.

만니톨은 유럽 약전(PhEur)에 기술된 바와 같은 만니톨을 의미한다. 본 발명에 따른 조성물은 약학 조성물 예컨대 정제에 사용하기 적절한 임의의 만니톨을 사용할 수 있다. 일 구체예에서, 만니톨은 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염을 포함하는 정제를 위해, 평균 입자 크기가 약 25 내지 약 180 ㎛, 예를 들어 약 50∼약 170 ㎛ 범위이다. 특정 구체예에서, 만니톨은 평균 입자 크기가 약 160 ㎛이다. 적절하게, 만니톨(조성물에 투입하기 전)의 벌크(주입) 밀도는 약 0.6∼약 0.7 g/㎤이고, 탭 밀도는 약 0.8∼약 0.9 g/㎤이다. 예를 들어, 일 구체예에서, 벌크(주입) 밀도는 약 0.66 g/㎤이고 탭 밀도는 약 0.85 g/㎤이다. 일 구체예에서, 만니톨은 본 발명에 따른 조성물에 투입되기 전에 수분으로부터 실질적으로 유리 상태이다(예를 들어, 수분을 5, 2 또는 1 중량% 미만으로 함유). 다른 구체예에서, 만니톨은 조성물에 투입되기 전에 수분을 약 0.1∼0.5 중량%, 예를 들어 약 0.2 중량% 함유한다. 본원에서 사용되는 만니톨은 또한 상품명 Pearlitol^®(ex Roquette Freres S.A.)으로 판매되는 만니톨을 의미할 수 있다. 일 구체예에서, 만니톨은 Pearlitol^®160C이다.

인산이칼슘은 유럽 약전(PhEur)에 기술된 바와 같은 인산수소칼슘, 무수물을 의미한다. 본 발명에 따른 조성물은 약학 조성물 예컨대 정제에 사용하기 적절한 임의의 인산이칼슘을 사용할 수 있다. 적절하게, 인산이칼슘의 벌크(주입) 밀도(조성물에 투입전)는 약 0.6 g/㎤∼약 1 g/㎤이고, 탭 밀도는 약 1.25 g/㎤∼약 1.35 g/㎤이다. 예를 들어, 일 구체예에서, 탭 밀도는 약 1.28 g/㎤이다. 일 구체예에서, 인산이칼슘은 본 발명에 따른 조성물에 투입되기 전에 수분으로부터 실질적으로 유리 상태이다(예를 들어, 수분을 10, 5 또는 3 중량% 미만으로 함유). 다른 구체예에서, 인산이칼슘은 조성물에 투입되기 전에, 수분을 약 0.3∼2 중량%, 예를 들어 약 1 중량% 함유한다. 본원에서 사용되는 인산이칼슘은 상품명 Calipharm(ex Innophos, Inc.)로 판매되는 인산이칼슘을 의미할 수 있다. 일 구체예에서, 인산이칼슘은 Calipharm A^®이다.

일 측면에서, 약학 조성물은 1 이상의 붕해제를 추가로 함유한다. 다른 측면에서, 약학 조성물은 하나의 붕해제를 추가로 함유한다. 다른 측면에서, 약학 조성물은 저-치환된 히드록시프로필 셀룰로스(L-HPC)를 추가로 함유한다. 약학 제형에 적절한 임의 등급의 L-HPC, 예를 들어 LH-21(Shin Etsu Chemical Co.)을 사용할 수 있다.

일 측면에서, 약학 조성물은 1 이상의 결합제를 추가로 함유한다. 적절한 결합제는 예를 들어, 락토스, 전분, 변성 전분, 당, 검 아카시아, 검 트라가칸트, 구아르 검, 펙틴, 왁스 결합제, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 코폴리비돈, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈(PVP 또는 포비돈) 및 알긴산나트륨을 포함한다. 다른 측면에서, 약학 조성물은 락토스, 전분, 변성 전분, 당, 검 아카시아, 검 트라가칸트, 구아르 검, 펙틴, 왁스 결합제, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 코폴리비돈, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈(포비돈) 및 알긴산나트륨에서 선택된 하나의 결합제를 추가로 함유한다. 다른 측면에서, 약학 조성물은 히드록시프로필 셀룰로스를 추가로 함유한다.

숙련가는 정제의 성분이 한가지 이상의 능력으로 작용할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 미정질 셀룰로스는 충전제뿐만 아니라 결합제 및/또는 붕해제로서도 작용할 수 있다.

일 측면에서, 약학 조성물은 1 이상의 윤활제를 추가로 함유한다. 적절한 윤활제는 예를 들어, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 팔미트산, 스테아르산칼슘, 탈크, 카르누바 왁스, 수첨 식물성유, 미네랄유, 폴리에틸렌 글리콜 및 스테아릴푸마르산나트륨을 포함한다. 추가 측면에서, 약학 조성물은 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 팔미트산, 스테아르산칼슘, 탈크, 카르누바 왁스, 수첨 식물성유, 미네랄유, 폴리에틸렌 글리콜 및 스테아릴푸마르산나트륨에서 선택된 하나의 윤활제를 추가로 함유한다. 다른 측면에서, 약학 조성물은 스테아르산마그네슘을 추가로 함유한다.

일 측면에서, 약학 조성물은 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염을 2 내지 50 중량%로 함유한다. 예를 들어, 약학 조성물은 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염을 15 내지 35 중량%로 함유한다. 일 측면에서, 약학 조성물은 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염을 20 내지 30 중량%로 함유한다. 구체적으로, 약학 조성물은 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염을 23 내지 27 중량%로 함유한다. 적절하게, 본 발명에 따른 조성물, 예컨대 캡슐 또는 정제는 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염을 12.5 mg 함유한다. 다른 측면에서, 본 발명에 따른 조성물, 예컨대 캡슐 또는 정제는 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염을 25 mg 함유한다. 다른 측면에서, 본 발명에 따른 조성물, 예컨대 캡슐 또는 정제는 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염을 125 mg 함유한다.

다른 측면에서, 약학 조성물은 충전제를 50 내지 95 중량%로 함유한다. 다른 측면에서, 약학 조성물은 충전제를 60 내지 75 중량%로 함유한다. 구체적으로, 약학 조성물은 충전제를 65 내지 69 중량%로 함유한다. .

일 측면에서, 충전제는 만니톨이다. 다른 측면에서, 충전제는 만니톨 및 인산이칼슘이다. 일 구체예에서, 조성물은 만니톨을 약 35 내지 60 중량%, 예를 들면 약 45 내지 49 중량%로 함유한다. 다른 구체예에서, 조성물은 인산이칼슘을 약 15 내지 25 중량%, 예를 들면 약 18 내지 22 중량%로 함유한다. 구체적으로, 조성물은 인산이칼슘을 19.0 내지 21.0 중량%로 함유한다. 다른 구체예에서, 조성물은 약 45 내지 49 중량%의 만니톨 및 약 18 내지 22 중량%의 인산이칼슘을 함유한다.

다른 측면에서, 약학 조성물은 붕해제를 1 내지 10 중량%로 함유한다. 구체적으로, 약학 조성물은 붕해제를 6.5 내지 7.5 중량%로 함유한다.

다른 측면에서, 약학 조성물은 결합제를 0 내지 5 중량%로 함유한다. 구체적으로, 약학 조성물은 결합제를 함유하지 않는다.

전형적으로, 1 이상의 윤활제가 0.5 내지 2.5 중량%, 구체적으로 0.75 내지 2 중량%, 특히 0.75 내지 1.25 중량%의 양으로 존재하게 된다.

일 측면에서, 본 발명은 하기 성분을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다:

. 23.0 내지 27.0 중량%의 양으로 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염;

. 45 내지 49 중량%(예를 들어, 45.5 내지 48.5 중량%)의 양으로 만니톨; 및

. 18.0 내지 22.0 중량%의 양으로 인산이칼슘.

다른 측면에서, 본 발명은 하기 성분을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다:

. 45 내지 49 중량%(예를 들어, 45.5 내지 48.5 중량%)의 양으로 만니톨;

. 18.0 내지 22.0 중량%의 양으로 인산이칼슘;

. 6.5 내지 7.5 중량%의 양으로 L-히드록시프로필 셀룰로스; 및

. 0.75 내지 2.0 중량%(예를 들어, 0.75 내지 1.25 중량%)의 양으로 1 이상의 윤활제.

. 18.0 내지 22.0 중량%의 양으로 인산이칼슘;

. 6.5 내지 7.5 중량%의 양으로 L-히드록시프로필 셀룰로스; 및

. 0.75 내지 2.0 중량%(예를 들어, 0.75 내지 1.25 중량%)의 양으로 스테아르산마그네슘.

. 18.0 내지 22.0 중량%의 양으로 인산이칼슘;

. 6.5 내지 7.5 중량%의 양으로 L-히드록시프로필 셀룰로스; 및

. 18.0 내지 22.0 중량%의 양으로 인산이칼슘;

. 6.5 내지 7.5 중량%의 양으로 L-히드록시프로필 셀룰로스; 및

인지하게 되는 바와 같이, 본원의 조성물이 조성물 성분의 중량%로 기술되는 경우, 조성물의 모든 성분의 중량% 합은 100%이다.

추가 측면에서, 본 발명은 본원에 기술한 바와 같이, 습식 제입법으로 제조된 약학 조성물에 관한 것이다. 본원에 기술된 정제는 제입법, 구체적으로 습식 제입법으로 제조될 수 있다.

직접 압착법에서, 약물 물질, 압착성 충전제 및 필요하다면 다른 성분들은 균질 조성물로 혼합된 후 정제 프레스에서 압착되어 정제로 생성된다. 직접 압착법에 사용되는 모든 재료는 적절한 유동성 및 압착성을 보장하고, 혼합동안 분리를 피하도록 입자 크기 분포, 밀도, 물리적 형태 면에서 신중하게 선택되어야 한다.

이러한 특성은 또한 제입법에 의해 부여될 수도 있는데, 이 방법은 1차 입자(분말)를 과립이라고 하는 보다 큰 다입자체를 형성하도록 부착되게 만드는 방법이다. 제입법은 보통 믹스 전반적으로 성분들이 매우 균질하게 분포되도록 분말 성분을 초기 건조 혼합한 후에 시작된다. 제입법은 2가지 유형으로 분류할 수 있는데, 과립 형성을 위해 액체를 이용하는 습식 제입법과 액체를 이용하지 않는 건식법이다.

습식 제입법은 입화시키려는 성분들(예를 들어, 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염, 희석제(들), 붕해제(들) 및 선택으로 결합제)을 건조 믹스로서 혼합하는 것을 포함한다. 다음으로, 건조 믹스를 입화 유체를 이용하여 응집시켜 과립을 형성시킨다. 입화 공정 동안 과립 형성을 위해 건조 믹스에 충분한 입화 유체를 부가하는데, 예를 들어 입화 동안 건조 믹스에 10 내지 50 중량%, 적절하게는 15 내지 25 중량%의 입화 유체를 부가한다. 입화 유체는 건조 제거할 수 있고, 무독성인 용매를 함유할 수 있다. 그러나 적절하게, 입화 유체는 물이다. 입화 유체는 단독으로 또는 또는 결합 제제(결합제)와 함께 사용하여 건조 상태에서 입자 응집을 보장한다. 결합제는 이러한 시스템에 결합제 용액(입화 유체의 일부)으로서 또는 1차 분말 입자와 혼합된 건조물(건조 믹스의 일부)로서 부가될 수 있다. 적절하게 입화액은 예를 들어 입화 동안 분말 상에 액체를 분무하는 것을 통해, 혼합물에 실질적으로 균일한 액체량이 제공되는 방식으로 건조 분말 믹스에 부가된다. 습식 제입기는 잘 알려져 있으며 임의의 적절한 제입기를 사용하여 습식 과립을 형성시킬 수 있다. 3가지 주요 유형의 습식 제입기가 존재하는데, 전단 제입기(예컨대 플라네터리 믹서), 고전단 혼합 제입기(예컨대 Vector, Fielder, Collette Gral 또는 Diosna) 및 유체층 제입기(예컨대 Aeromatic 또는 Glatt)이다.

습식 제입 이후 얻어진 습윤체를 굵은 메쉬(예를 들어 9 mm 메쉬)를 통과 시켜 제입 동안 형성될 수 있는 임의의 거대 덩어리를 제거할 수 있다. 과립은 적절한 건조법 예컨대 유체층 건조법을 이용해, 적절한 수분 함량, 대체로 2 중량% 미만의 수분 함량으로 건조시킨다. 얻어진 과립을 이후 경우에 따라 밀링하여 보다 균질한 입자 크기 분포를 제공한다.

건식 제입법에서는, 1차 분말 입자를 압력(또는 압착) 하에 응집시킨다. 2가지 주요 방법이 있는데, 큰 정제(슬러그라고도 알려짐)는 헤비 듀티 정제 프레스로 생성시키거나 또는 분말 입자를 2개 롤 사이에서 압착시켜 물질 시트 또는 '리본'을 생성시킨다(롤러 압착법이라고 알려진 방법). 양쪽 경우에서, 압착된 물질은 적절한 밀링법을 이용해 밀링하여 과립물을 생성시킨다. 과립을 이후 표준 정제 프레스에서 압착시켜 정제를 생성시킨다.

입화 이후, 과립을 캡슐 조성물에 사용하거나 또는 압착시켜 정제를 형성시킬 수 있다. 적절하게 정제를 형성시키기 위해, 과립을 윤활제와 혼합시킨 후에 정제로 압착시킬 수 있다. 이후 본원에 기술된 바와 같이 정제에 적절한 코팅을 도포할 수 있다.

다른 측면에서, 본 발명은 경구 투여에 적합한 습식 제입법으로 제조된, 본원에 개시된 바와 같은 약학 조성물을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염과 만니톨 및 인산이칼슘을 포함하는, 습식 제입법으로 얻을 수 있는 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 추가 특징에서, 본 발명자는 습식 제입법을 통해서, 직접 압착 등급 또는 습식 제입 등급의 만니톨을 이용하여, 바람직한 조성물의 만족할만한 뱃치를 제조할 수 있다는 것을 발견하였다.

"직접 압착 등급 만니톨", 예를 들어 Merck Chemicals Ltd.에서 판매하는 Parteck™ M 등급의 만니톨은 과립 미세구조를 축적해가면서 만니톨을 침상 유사 미세구조로 결정화시키는 분무 건조법으로 제조할 수 있다. 직접 압착 등급 만니톨의 평균 입자 크기는 적절하게, 약 150∼350 ㎛, 예를 들어 200∼300 ㎛이다. 직접 압착 등급 만니톨은 적절하게 벌크(주입) 밀도(조성물에 투입 전)가 약 0.4∼0.5 g/㎤이고 탭 밀도는 약 0.55 g/㎤∼약 0.65 g/㎤이다. 분무 건조법으로 제조되는 직접 압착 등급 만니톨의 예는 Parteck™ M200, Parteck™ M300, Pearlitol™ SD200 또는 Mannogem™ EZ를 포함한다. 일 구체예에서, 만니톨은 Parteck™ M200이다.

"습식 제입 등급 만니톨"은 대체로 직접 압착 등급 만니톨 보다 더욱 과립 형상을 갖는다. 습식 제입 등급 만니톨은 적절하게 평균 입자 크기가 약 100∼300 ㎛이다. 예를 들어, Roquette Freres S.A.에서 판매하는 Pearlitol™ 160C는 평균 직경이 160 미크론인 입방체 결정을 포함한다.

다른 측면에서, 본 발명은 만니톨 및 인산이칼슘과 함께 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염을 습식 제입하는 단계를 포함하는 습식 제입법에 의해 얻을 수 있는 약학 조성물에 관한 것이고 이때 습식 제입에서는 직접 압착 등급 만니톨이 사용된다.

다른 측면에서, 본 발명은 만니톨 및 인산이칼슘과 함께 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염을 습식 제입하는 단계를 포함하는 습식 제입법에 의해 얻을 수 있는 약학 조성물에 관한 것이고 이때 습식 제입에서는 습식 제입 등급 만니톨이 사용된다.

만니톨 및 인산이칼슘과 함께 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염을 포함하는 조성물이 습식 제입으로 제조되는 경우, 특히 습식 제입 등급 만니톨이 사용된다.

다른 측면에서, 본 발명은 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염, 만니톨, 인산이칼슘, L-히드록시프로필 셀룰로스, 경우에 따라 결합제 및 윤활제를 습식 제입하는 단계를 포함하는 습식 제입법에 의해 얻을 수 있는 약학 조성물에 관한 것이다.

다른 측면에서, 본 발명은 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염, 만니톨, 인산이칼슘, L-히드록시프로필 셀룰로스, 경우에 따라 결합제 및 스테아르산마그네슘을 습식 제입하는 단계를 포함하는 습식 제입법에 의해 얻을 수 있는 약학 조성물에 관한 것이다.

다른 측면에서, 본 발명은 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염, 만니톨, 인산이칼슘, L-히드록시프로필 셀룰로스, 경우에 따라 히드록시프로필 셀룰로스 및 윤활제를 습식 제입하는 단계를 포함하는 습식 제입법에 의해 얻을 수 있는 약학 조성물에 관한 것이다.

다른 측면에서, 본 발명은 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염, 만니톨, 인산이칼슘, L-히드록시프로필 셀룰로스, 경우에 따라 히드록시프로필 셀룰로스 및 스테아르산마그네슘을 습식 제입하는 단계를 포함하는 습식 제입법에 의해 얻을 수 있는 약학 조성물에 관한 것이다.

다른 측면에서, 본 발명은 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염, 만니톨, 인산이칼슘, L-히드록시프로필 셀룰로스 및 스테아르산마그네슘을 습식 제입하는 단계를 포함하는 습식 제입법에 의해 얻을 수 있는 약학 조성물에 관한 것이다.

다른 측면에서, 본 발명은 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염, 만니톨, 인산이칼슘, L-히드록시프로필 셀룰로스 및 경우에 따라 결합제를 습식 제입하는 단계를 포함하는 습식 제입법에 의해 얻을 수 있는 약학 조성물에 관한 것이다.

다른 측면에서, 본 발명은 하기 (i) 내지 (iii) 단계를 포함하는 습식 제입법에 의해 얻을 수 있는 약학 정제 조성물에 관한 것이다:

(i) 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염, 만니톨, 인산이칼슘, L-히드록시프로필 셀룰로스 및 경우에 따라 결합제를 습식 제입하는 단계;

(ii) 얻어진 과립을 윤활제와 혼합하는 단계; 및

(iii) 단계 (iii)의 혼합물을 정제로 압착하는 단계.

이들 구체예에서, 본원에 기술된 임의의 만니톨, 인산이칼슘, L-히드록시프로필 셀룰로스, 결합제 및 윤활제를 사용할 수 있다. 특정 구체예에서, 만니톨은 습식 제입 등급 만니톨 예컨대 Pearlitol™ 60C이다.

일 측면에서, 약학 조성물은 고체 제형, 예컨대 정제 또는 캡슐이다. 다른 측면에서, 약학 조성물은 정제 형태로 존재한다. 본 발명의 추가 특징에서, 조성물은 즉방형으로 디자인된 정제 형태로 존재한다. 적절하게, 즉방형 정제는 본원에 앞서 기재한 바와 같이 투여 후 신속하게 붕해된다. 예를 들어, 대체로 시험관 내 용해 시간은 약 2 내지 20분으로 나타나고, 대체로 10 내지 15분으로 나타난다.

본 발명의 추가 측면에 따라서, 본 발명은 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염 및 만니톨 및 인산이칼슘을 혼합하는 단계, 및 혼합물을 단위 제형 예컨대 정제 또는 캡슐로 형성시키는 단계를 포함하는, 본 발명에 따른 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다.

상기 제조 방법의 일 구체예에서, 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염 및 만니톨 및 인산이칼슘(및 필요하다면 다른 선택 성분 예컨대 본원에 기술된 결합제 및 붕해제)을 혼합한 후, 이 혼합물을 제입하고 적절한 단위 제형으로 형성시킨다. 적절한 제입 방법은 앞서 기술한 바와 같다. 예를 들어, 혼합물은 본원에 기술한 바와 같이 습식 제입될 수 있다. 결합제가 조성물에 사용되는 경우, 결합제 예컨대 히드록시프로필 셀룰로스는 건조 분말로서 제입 전에 혼합물에 투입될 수 있다. 제입 이후, 과립을 건조하고 밀링시키고, 예를 들어, 본원에 기술한 바와 같이 정제로 압착시킬 수 있다. 적절하게, 조성물에는 이하에 기술하는 바와 같이 광분해로부터 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염을 보호하기 위한 수단이 제공된다. 예를 들어, 조성물이 정제 형태인 경우, 정제에는 이하에 기술되는 바와 같이 광 보호성 코팅이 제공된다.

따라서, 본 발명의 추가 측면은, 하기 (i) 내지 (v) 단계를 포함하는, 본 발명에 따른 약학적 즉방형 정제 조성물을 제조하는 방법을 제공한다:

(i) 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염 및 만니톨 및 인산이칼슘을 혼합하는 단계;

(ii) 단계 (i)에서 형성된 혼합물을 제입시켜 과립을 형성시키는 단계;

(iii) 경우에 따라 과립을 밀링하는 단계;

(iv) 과립을 윤활제와 혼합하는 단계; 및

(v) 과립을 정제로 압착시키는 단계.

추가 부형제 예컨대 붕해제 및 결합제는 상기 기술하고 실시예에서 예시한 방법의 단계 (i)에서 혼합물에 포함시킬 수 있다.

특정 구체예에서, 제입 단계 (ii)는 앞서 기술한 바와 같은 습식 제입이다. 제입 단계 (ii)가 습식 제입인 경우, 과립은 밀링(수행하는 경우) 전에 적절하기 건조되어 이후 정제로 압착된다.

약학적 즉방형 정제 조성물을 제조하는 방법의 추가 구체예에서, 이 방법은 단계 (v)에서 얻은 정제를 필름 코팅으로 코팅시키는 단계를 더 포함한다.

화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염은 일정 결정형으로 존재한다. 본 발명의 특정 측면에서, 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염은 A 결정형으로 존재한다.

다른 측면에서, 본 발명은 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염이 결정형으로 존재하는 상기 정의된 바와 같은 약학 조성물에 관한 것이다.

다른 측면에서, 본 발명은 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염을 포함하는 상기 정의된 바와 같은 약학 조성물에 관한 것으로서, 여기서 상기 염은 1 이상의 결정형으로 존재한다.

다른 측면에서, 본 발명은 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염을 포함하는 상기 정의된 바와 같은 약학 조성물에 관한 것으로서, 여기서 상기 염은 A형, B형 및 C형에서 선택되는 1 이상의 결정형으로 존재한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 실질적으로 결정형 A와 같은 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염을 포함하는 상기 정의된 바와 같은 약학 조성물에 관한 것이다.

다른 측면에서, 본 발명은 (5-{2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-메톡시페닐)메탄올의 푸마레이트 염을 포함하는 상기 정의된 바와 같은 약학 조성물에 관한 것으로서, 여기서 상기 염은 A형, B형 및 C형에서 선택되는 1 이상의 결정형으로 존재한다.

다른 측면에서, 본 발명은 실질적으로 결정형 A와 같은 (5-{2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-메톡시페닐)메탄올의 푸마레이트 염을 포함하는 상기 정의된 바와 같은 약학 조성물에 관한 것이다.

실질적으로 A형과 같은은 A형이 95%가 넘게 존재한다는 것을 의미한다. 구체적으로, A형이 96%가 넘게 존재한다. 특히, A형이 97%가 넘게 존재한다. 구체적으로, A형이 98%가 넘게 존재한다. 구체적으로 A형이 99%가 넘게 존재한다. 구체적으로, A형이 99.5%가 넘게 존재한다. 구체적으로 A형이 99.8%가 넘게 존재한다.

추가 구체예에서, 2θ(λ= 1.5418Å) 6.0, 9.6, 12.2, 13.0 및 17.9에서의 피크를 포함하는 XRD 패턴을 갖는 (5-{2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-메톡시페닐)메탄올의 푸마레이트 염의 결정형을 제공한다.

추가 구체예에서, 2θ(λ= 1.5418Å) 6.0, 9.6, 12.2, 13.0, 17.1, 17.6, 17.9, 18.3, 19.2, 19.4 및 21.6에서의 피크를 포함하는 XRD 패턴을 갖는 (5-{2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-메톡시페닐)메탄올의 푸마레이트 염의 결정형을 제공한다.

추가 구체예에서, 2θ(λ= 1.5418Å) 6.0, 8.5, 9.6, 12.2, 13.0 및 17.9에서의 피크를 포함하는 XRD 패턴을 갖는 (5-{2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-메톡시페닐)메탄올의 푸마레이트 염의 결정형을 제공한다.

추가 구체예에서, 2θ(λ= 1.5418Å) 6.0, 8.5, 9.6, 12.2, 13.0, 17.1, 17.7, 17.9, 18.3 및 19.3에서의 피크를 포함하는 XRD 패턴을 갖는 (5-{2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-메톡시페닐)메탄올의 푸마레이트 염의 결정형을 제공한다.

추가 구체예에서, 2θ(λ= 1.5418Å) 6.3, 9.2, 10.1, 14.4 및 18.9에서의 피크를 포함하는 XRD 패턴을 갖는 (5-{2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-메톡시페닐)메탄올의 푸마레이트 염의 결정형을 제공한다.

추가 구체예에서, 2θ(λ= 1.5418Å) 6.3, 9.2, 10.1, 13.3, 14.4, 18.9, 20.3 및 22.0에서의 피크를 포함하는 XRD 패턴을 갖는 (5-{2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-메톡시페닐)메탄올의 푸마레이트 염의 결정형을 제공한다.

당분야의 숙련가는 본원에 나타낸 회절 패턴 데이타가 절대적인 것으로 해석되는 것이 아님을 이해할 것이다(추가 정보는 문헌 [Jenkins, R & Snyder, R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons, 1996]을 참조한다). 따라서, 결정형은 본원에 기술된 X선 분말 회절 패턴과 동일한 X선 분말 회절 패턴을 제공하는 결정에 제한시키려는 것이 아님을 이해해야 한다. 본 발명은 또한 본원에 기술된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 제공하는 임의의 결정을 포함한다. X선 분말 회절 분야의 숙련가는 X선 분말 회절 패턴의 실질적 유사성을 판단할 수 있고, 다양한 인자들 예를 들면 측정 조건(예컨대 장치, 샘플 준비 또는 사용 기계 등)에 의한 측정 오류; 측정 조건 및 샘플 준비에 의한 강도 편차; 결정의 비단일면 비율 또는 크기 편차로 인한 피크의 상대적 강도 편차; 및 샘플이 회절분석기에 위치하는 정밀한 높이 및 회절분석기의 영점 보정, 및 샘플의 표면 평면성에 의해 영향받을 수 있는 굴절 위치로 인해 차이가 발생할 수 있다는 것을 이해할 것이다.

앞서 언급한 바와 같이, 조성물이 정제 형태로 존재할 경우, 정제는 필름으로 적절하게 코팅된다. 본 발명의 일 구체예에서, 조성물은 코팅, 적절하게는, 산화철 안료를 포함하는, 필름 코팅으로 코팅된 정제 형태로 존재한다. 이 구체예에서, 산화철 안료는 적절하게, 정제의 약 0.025 내지 1 중량%로 존재한다. 본 발명의 일 구체예에서, 산화철 안료는 정제의 약 0.06 중량%로 존재한다. 추가 구체예에서, 산화철 안료는 정제의 약 0.6 중량%로 존재한다. 정제 코팅은 예를 들어 시판되는 코팅 예컨대 Colorcon Inc.에서 판매하는 Opadry™ 필름을 이용해 도포될 수 있다.

일 측면에서, 약학 조성물은 1 이상의 착색제를 포함하는 코팅을 갖는 정제이다. 다른 측면에서, 약학 조성물은 하나의 착색제를 포함하는 코팅을 갖는 정제이다. 다른 측면에서, 약학 조성물은 산화철 안료를 포함하는 코팅을 갖는 정제이다. 다른 측면에서, 약학 조성물은 산화철 옐로우를 포함하는 코팅을 갖는 정제이다. 산화철 안료를 함유하는 코팅은 예를 들어 OpadryII Yellow(Colorcon 85F38196 또는 Colorcon 85F32410)로 시판되며, 이는 수성 용액 또는 현탁액으로서 정제에 도포할 수 있다.

일 측면에서, 약학 조성물은 정제 코어 중량의, 예를 들어 1 내지 10 중량%, 예컨대 2 내지 10 중량%, 예를 들어 정제 코어 중량의 약 3 내지 6 중량%로, 코팅 중량을 갖는 정제이다. 구체적으로, 코팅의 중량은 정제 코어 중량의 3 내지 4 중량%이다. 다른 구체예에서, 코팅의 중량은 정제 코어 중량의 약 1 내지 약 2 중량%이다.

일 측면에서, 약학 조성물은 1 이상의 필름 형성제를 포함하는 코팅을 갖는 정제이다. 다른 측면에서, 약학 조성물은 하나의 필름 형성제를 포함하는 코팅을 갖는 정제이다. 다른 측면에서, 약학 조성물은 수용성 필름 형성제 예컨대 폴리비닐알콜(PhEur에 정의됨)을 포함하는 코팅을 갖는 정제이다.

일 측면에서, 약학 조성물은 1 이상의 불투명화제를 포함하는 코팅을 갖는 정제이다. 다른 측면에서, 약학 조성물은 하나의 불투명화제를 포함하는 코팅을 갖는 정제이다. 다른 측면에서, 약학 조성물은 이산화티타늄을 포함하는 코팅을 갖는 정제이다.

일 측면에서, 약학 조성물은 1 이상의 점착방지제를 포함하는 코팅을 갖는 정제이다. 다른 측면에서, 약학 조성물은 하나의 점착방지제를 포함하는 코팅을 갖는 정제이다. 다른 측면에서, 약학 조성물은 탈크를 포함하는 코팅을 갖는 정제이다.

일 측면에서, 약학 조성물은 1 이상의 가소제를 포함하는 코팅을 갖는 정제이다. 다른 측면에서, 약학 조성물은 하나의 가소제를 포함하는 코팅을 갖는 정제이다. 다른 측면에서, 약학 조성물은 폴리에틸렌 글리콜 가소제, 예를 들어 Macrogol 3350(PhEur에 정의됨)을 포함하는 코팅을 갖는 정제이다.

정제 코팅화는 당분야에 공지된 통상의 방법, 예를 들어 팬 코팅기를 이용해 수행할 수 있다. 필름 코팅은 필름 형성제, 불투명화제 및 착색제의 수현탁액을 정제 코어 상에 분무하여 도포시킬 수 있다.

다른 측면에서, 본 발명은 산화철 옐로우를 포함하는 코팅을 갖는 정제인, 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

다른 측면에서, 본 발명은 폴리비닐알콜, 이산화티타늄, Macrogol 3350, 산화철 옐로우 및 탈크를 포함하는 코팅을 갖는 정제인, 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

다른 측면에서, 본 발명은 만니톨 및 인산이칼슘과 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염을 포함하는 코어, 및 산화철 옐로우 및 탈크를 포함하는 코팅을 포함하는 정제에 관한 것이다.

다른 측면에서, 본 발명은 만니톨 및 인산이칼슘과 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염을 포함하는 코어, 및 폴리비닐알콜, 이산화티타늄, Macrogol 3350, 산화철 옐로우 및 탈크를 포함하는 코팅을 포함하는 정제에 관한 것이다.

다른 측면에서, 코팅은 필름 형성제를 30 내지 50 중량%로 함유한다. 구체적으로, 코팅은 필름 형성제를 38.0 내지 42.0 중량%로 함유한다. .

다른 측면에서, 코팅은 불투명화제를 5 내지 25 중량%로 함유한다. 일 구체예에서, 코팅은 불투명화제를 8.0 내지 12.0 중량%로 함유한다. 추가 구체예에서, 코팅은 불투명화제를 21.5 내지 25.5 중량%로 함유한다.

다른 측면에서, 코팅은 가소제를 10 내지 30 중량%로 함유한다. 구체적으로, 코팅은 가소제를 18.2 내지 22.2 중량%로 함유한다. .

다른 측면에서, 코팅은 산화철 안료를 1 내지 20 중량%로 함유한다. 일 구체예에서, 코팅은 산화철 안료를 13.0 내지 17.0 중량%로 함유한다. 추가 구체예에서, 코팅은 산화철 안료를 1.0 내지 2.0 중량%로 함유한다.

다른 측면에서, 코팅은 탈크를 14.5 내지 15.1 중량%로 함유한다.

다른 측면에서, 코팅은 0.05 내지 1.0 중량%의 산화철 안료(들), 및 0.25 내지 1.5 중량%의 이산화티타늄을 함유한다. 예를 들어, 일 구체예에서, 코팅은 약 0.6 중량%의 산화철 및 약 0.4 중량%의 이산화티타늄을 함유하거나, 또는 추가 구체예에서 코팅은 약 0.06 중량%의 산화철 및 약 0.94 중량%의 이산화티타늄을 함유하고, 여기서 중량은 코팅이 도포되는 정제 코어의 중량에 대한 중량%이다.

일 측면에서, 본 발명은 정제 코어 및 코팅을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이고, 여기서 정제 코어는

. 코어 중량의 23.0 내지 27.0 중량%의 양으로 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염;

. 코어 중량의 45.5 내지 48.5 중량%의 양으로 만니톨; 및

. 코어 중량의 18.0 내지 22.0 중량%의 양으로 인산이칼슘을 포함하고;

일 구체예에서, 정제 코어 상의 코팅은

. 코팅 중량의 12.5 내지 17.5 중량%의 양으로 산화철 옐로우; 및

. 코팅 중량의 8.0 내지 12.0 중량%의 양으로 이산화티타늄을 포함하고,

추가 구체예에서, 정제 코어 상의 코팅은

. 코팅 중량의 1.0 내지 2.0 중량%의 양으로 산화철 옐로우; 및

. 코팅 중량의 22.0 내지 25.0 중량%의 양으로 이산화티타늄을 포함한다.

다른 측면에서, 본 발명은 약학 조성물로서, 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염을 포함하는 코어, 및

일 구체예에서,

. 38.0 내지 42.0 중량%의 양으로 수용성 필름 형성제 예컨대 폴리비닐알콜;

. 18.2 내지 22.2 중량%의 양으로 폴리에틸렌 글리콜 가소제 예컨대 Macrogol 3350;

. 14.5 내지 15.1 중량%의 양으로 탈크;

. 코팅 중량의 8.0 내지 12.0 중량%의 양으로 이산화티타늄을 포함하는 코팅을 포함하고;

추가 구체예에서는,

. 14.5 내지 15.1 중량%의 양으로 탈크;

. 코팅 중량의 1.0 내지 2.0 중량%의 양으로 산화철 옐로우; 및

. 코팅 중량의 22.0 내지 25.0 중량%의 양으로 이산화티타늄을 포함하는 코팅을 포함하며;

여기서 중량은 코팅에 대한 중량%이다.

다른 측면에서, 본 발명은 약학 조성물로서, 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염 및 만니톨과 경우에 따라 인산이칼슘을 포함하는 코어, 및

일 구체예에서,

. 14.5 내지 15.1 중량%의 양으로 탈크;

추가 구체예에서,

. 14.5 내지 15.1 중량%의 양으로 탈크;

. 코팅 중량의 1.0 내지 2.0 중량%의 양으로 산화철 옐로우; 및

여기서 중량은 코팅에 대한 중량%이다.

다른 측면에서, 본 발명은 정제 코어 및 코팅을 포함하는 약학적 즉방형 정제 조성물에 관한 것이고, 여기서 정제 코어는

. 정제 코어 중량의 23.0 내지 27.0 중량%의 양으로 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염;

. 정제 코어 중량의 45.5 내지 48.5 중량%의 양으로 만니톨;

. 정제 코어 중량의 18.0 내지 22.0 중량%의 양으로 인산이칼슘;

. 정제 코어 중량의 6.5 내지 7.5 중량%의 양으로 L-히드록시프로필 셀룰로스; 및

. 0.75 내지 2.0 중량%(예를 들어, 0.8 내지 1.75 중량%)의 양으로 윤활제(예를 들어, 스테아르산마그네슘)을 포함하고;

여기서 정제 코어 상의 코팅은 산화철 안료를 포함하고 이때 코팅은 코어 정제 중량의 약 3 내지 6 중량%의 양으로 존재한다.

. 정제 코어 중량의 45.5 내지 48.5 중량%의 양으로 만니톨;

이때 일 구체예에서, 정제 코어 상의 코팅은

. 14.5 내지 15.1 중량%의 양으로 탈크;

. 코팅 중량의 8.0 내지 12.0 중량%의 양으로 이산화티타늄을 포함하고;

추가 구체예에서, 코팅은

. 14.5 내지 15.1 중량%의 양으로 탈크;

. 코팅 중량의 1.0 내지 2.0 중량%의 양으로 산화철 옐로우; 및

. 코팅 중량의 22.0 내지 25.0 중량%의 양으로 이산화티타늄을 포함하며;

여기서 중량은 코팅에 대한 중량%이다.

적절하게, 이들 구체예에서, 코팅은 정제 코어 중량의 2.5 내지 5 중량%, 예를 들어 정제 코어 중량의 약 4.0 중량%의 양으로 존재한다.

mTOR 키나제 및 PI3K 효소가 종양형성을 비롯하여 수많은 다른 질환에서 기능한다는 것이 알려져 있다. 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염을 포함하는 약학 조성물은 mTOR 키나제를 억제함으로써 강력한 항종양 활성을 보유할 수 있다.

따라서, 본 발명의 화합물은 항종양제로서 가치가 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 고형 및/또는 액형 종양 질환의 치료 및/또는 방지에서 항증식제, 아폽토시스제 및/또는 항침습제로서 가치가 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 mTOR의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료에 유용할 것으로 기대된다. 또한, 본 발명의 화합물은 mTOR에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 종양의 예방 또는 치료에 유용할 것으로 기대된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 mTOR 효소 억제 효과를 생성시키는 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 mTOR 효소 억제 효과를 생성시키는데 사용될 수 있다.

mTOR의 억제제는 증식성 질환 예컨대 암, 구체적으로 고형 종양 예컨대 암종 및 육종 및 백혈병 및 림프양 악성종양의 치료, 및 구체적으로 예를 들어 유방암, 직결장암, 폐암(소세포 폐암, 비소세포 폐암 및 세기관지암 포함) 및 전립선 암, 및 담관암, 골암, 방광암, 두경부암, 신장암, 간암, 위장조직암, 식도암, 난소암, 췌장암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 자궁경부암, 음문암, 및 백혈병(급성 림프성 백혈병(ALL) 및 만성 골수성 백혈병(CML) 포함), 다발성 골수종 및 림프종의 치료를 위해 치료적으로 가치있다.

따라서 환자에서 암을 치료하는데 유용한 항암 효과는, 이에 제한되는 것은 아니고, 항종양 효과, 반응률, 질환 진행까지의 시간 및 생존률을 포함한다. 본 발명의 치료 방법의 항종양 효과는 이에 제한되는 것은 아니고, 종양 성장의 억제, 종양 성장 지연, 종양 퇴화, 종양 수축, 치료 중지 시 종양 재성장까지의 시간 증가, 질환 진행 완화를 포함한다. 항암효과는 예방적 치료와 현존하는 질환의 치료를 포함한다.

mTOR 키나제 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 또한 이에 제한되는 것은 아니고, 혈액학적 악성종양, 예컨대 백혈병, 다발성 골수종, 림프종 예컨대 호지킨병, 비호지킨 림프종(외투세포 림프종 포함), 및 골수이형성 증후군, 및 고형 종양 및 이의 전이물 예컨대 유방암, 폐암(비소세포 폐암(NSCL), 소세포 폐암(SCLS), 편평 세포 암종), 자궁내막 암, 중추신경계 종양 예컨대 신경교종, 배아형성장애 신경상피성 종양, 다형성 교아세포종, 혼합 신경교종, 수모세포종, 망막아세포종, 신경아세포종, 배아세포종 및 기형종, 위장관의 암 예컨대 위암, 식도암, 간세포(간) 암종, 담도암, 결장 및 직장 암종, 소장암, 췌장암, 피부암 예컨대 흑색종(구체적으로 전이성 흑색종), 갑상선암, 두경부암 및 타액선의 암, 전립선암, 고환암, 난소암, 자궁경부암, 자궁암, 음문암, 방광암, 신장암(신장세포 암종, 투명세포 및 신장 호산성세포종 포함), 편평 세포 암종, 육종 예컨대 골육종, 연골육종, 평활근육종, 연조직 육종, 유잉 육종, 위장 기질 종양(GIST), 카포시 육종 및 소아암 예컨대 횡문근육종 및 신경아세포종을 포함한, 암을 갖는 환자의 치료에 유용할 수 있다.

본 발명의 화합물, 및 mTOR 키나제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법 또는 용도는 특히 폐암, 전립선암, 흑색종, 난소암, 유방암, 자궁내막암, 신장암, 위암, 육종, 두경부암, 중추신경계 종양 및 이의 전이물을 갖는 환자의 치료 및 또한 급성 골수성 백혈병 환자의 치료에 특히 유용할 것으로 기대된다.

본 발명의 추가 측면에 따라서, 본 발명은 온혈동물 예컨대 인간에서 약물로서 사용하기 위한 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 추가 측면에 따라서, 본 발명은 온혈동물 예컨대 인간에서 약물로서 사용하기 위한 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염과 만니톨을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 추가 측면에 따라서, 본 발명은 온혈동물 예컨대 인간에서 약물로서 사용하기 위한 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염과 만니톨 및 인산이칼슘을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 추가 측면에 따라서, 본 발명은 온혈동물 예컨대 인간에서 항증식 효과를 생성시키는데 사용하기 위한 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 추가 측면에 따라서, 본 발명은 온혈동물 예컨대 인간에서 항증식 효과를 생성시키는데 사용하기 위한 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염과 만니톨을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 추가 측면에 따라서, 본 발명은 온혈동물 예컨대 인간에서 항증식 효과를 생성시키는데 사용하기 위한 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염과 만니톨 및 인산이칼슘을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 추가 측면에 따라서, 본 발명은 온혈동물 예컨대 인간에서 아폽토시스 효과를 생성시키는데 사용하기 위한 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 추가 측면에 따라서, 본 발명은 온혈동물 예컨대 인간에서 아폽토시스 효과를 생성시키는데 사용하기 위한 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염과 만니톨을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 추가 측면에 따라서, 본 발명은 온혈동물 예컨대 인간에서 아폽토시스 효과를 생성시키는데 사용하기 위한 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염과 만니톨 및 인산이칼슘을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따라서, 본 발명은 증식성 질환 예컨대 암의 방지 및/또는 치료에서 항침습제로서 온혈동물 예컨대 인간에서 사용하기 위한 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따라서, 본 발명은 증식성 질환 예컨대 암의 방지 및/또는 치료에서 항침습제로서 온혈동물 예컨대 인간에서 사용하기 위한 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염과 만니톨을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따라서, 본 발명은 증식성 질환 예컨대 암의 방지 및/또는 치료에서 항침습제로서 온혈동물 예컨대 인간에서 사용하기 위한 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염과 만니톨 및 인산이칼슘을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 추가 측면에 따라서, 본 발명은 온혈동물 예컨대 인간에서 항증식 효과를 생성하기 위한, 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명의 추가 측면에 따라서, 본 발명은 온혈동물 예컨대 인간에서 항증식 효과를 생성하기 위한, 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염과 만니톨을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명의 추가 측면에 따라서, 본 발명은 온혈동물 예컨대 인간에서 항증식 효과를 생성하기 위한, 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염과 만니톨 및 인산이칼슘을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명의 이러한 측면의 추가 특징에 따라서, 본 발명은 온혈동물 예컨대 인간에서 항증식 효과를 생성하는데 사용하기 위한 약물의 제조에서의, 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명의 이러한 측면의 추가 특징에 따라서, 본 발명은 온혈동물 예컨대 인간에서 항증식 효과를 생성하는데 사용하기 위한 약물의 제조에서의, 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염과 만니톨을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명의 이러한 측면의 추가 특징에 따라서, 본 발명은 온혈동물 예컨대 인간에서 항증식 효과를 생성하는데 사용하기 위한 약물의 제조에서의, 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염과 만니톨 및 인산이칼슘을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명의 추가 측면에 따라서, 본 발명은 온혈동물 예컨대 인간에서 아폽토시스 효과를 생성하기 위한, 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명의 추가 측면에 따라서, 본 발명은 온혈동물 예컨대 인간에서 아폽토시스 효과를 생성하기 위한, 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염과 만니톨을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명의 추가 측면에 따라서, 본 발명은 온혈동물 예컨대 인간에서 아폽토시스 효과를 생성하기 위한, 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염과 만니톨 및 인산이칼슘을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명의 이러한 측면의 추가 특징에 따라서, 본 발명은 온혈동물 예컨대 인간에서 아폽토시스 효과를 생성하는데 사용하기 위한 약물의 제조에서의, 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명의 이러한 측면의 추가 특징에 따라서, 본 발명은 온혈동물 예컨대 인간에서 아폽토시스 효과를 생성하는데 사용하기 위한 약물의 제조에서의, 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염과 만니톨을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다.

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본 발명의 추가 특징에 따라서, 본 발명은 증식성 질환 예컨대 암의 방지 및/또는 치료에서 항침습제로서 온혈동물 예컨대 인간에서 사용하기 위한 약물의 제조에서의, 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따라서, 본 발명은 증식성 질환 예컨대 암의 방지 및/또는 치료에서 항침습제로서 온혈동물 예컨대 인간에서 사용하기 위한 약물의 제조에서의, 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염과 만니톨을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따라서, 본 발명은 증식성 질환 예컨대 암의 방지 및/또는 치료에서 항침습제로서 온혈동물 예컨대 인간에서 사용하기 위한 약물의 제조에서의, 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염과 만니톨 및 인산이칼슘을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명의 이러한 측면의 추가 특징에 따라서, 본 발명은 항증식 효과를 생성하는 치료가 필요한 온혈동물 예컨대 인간에서 항증식 효과를 생성하는 방법을 제공하고, 이 방법은 상기 동물에게 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염을 포함하는 약학 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

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본 발명의 이러한 측면의 추가 특징에 따라서, 본 발명은 항증식 효과를 생성하는 치료가 필요한 온혈동물 예컨대 인간에서 항증식 효과를 생성하는 방법을 제공하고, 이 방법은 상기 동물에게 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염과 만니톨 및 인산이칼슘을 포함하는 약학 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 이러한 측면의 추가 특징에 따라서, 본 발명은 항침습 효과를 생성하는 치료가 필요한 온혈동물 예컨대 인간에서 고형 종양 질환의 방지 및 치료를 통해 항침습 효과를 생성하는 방법을 제공하고, 이 방법은 상기 동물에게 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염을 포함하는 약학 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

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본 발명의 추가 측면에 따라서, 본 발명은 온혈동물 예컨대 인간에서 증식성 질환 예컨대 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약물의 제조에서의, 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다.

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본 발명의 추가 측면에 따라서, 본 발명은 종양 세포의 증식, 생존, 침습 및 이동 능력을 일으키는 신호 전달 단계에 관여하는 mTOR 키나제의 억제에 민감한 종양을 예방 또는 치료하는데 사용하기 위한, 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

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본 발명의 추가 측면에 따라서, 본 발명은 종양 세포의 증식, 생존, 침습 및 이동 능력을 야기시키는 신호 전달 단계에 관여하는 mTOR 키나제의 억제에 민감한 종양을 예방 또는 치료하는데 사용하기 위한 약물의 제조에서의, 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염과 만니톨을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다.

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본 발명의 이러한 측면의 추가 특징에 따라서, 본 발명은 종양의 증식, 생존, 침습 및 이동 능력을 야기하는 신호 전달 단계에 관여하는 mTOR 키나제의 억제에 민감한 종양을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 상기 동물에게 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염을 포함하는 약학 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

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본 발명의 추가 측면에 따라서, 본 발명은 mTOR 키나제 억제 효과를 제공하는데 사용하기 위한, 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

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본 발명의 추가 측면에 따라서, 본 발명은 mTOR 키나제 억제 효과를 제공하는데 사용하기 위한, 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염과 만니톨 및 인산이칼슘을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 이러한 측면의 추가 특징에 따라서, 본 발명은 mTOR 키나제 억제 효과를 제공하는데 사용하기 위한 약물의 제조에서의, 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다.

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본 발명의 추가 측면에 따라서, 본 발명은 mTOR 키나제 억제 효과를 제공하기 위한 방법을 제공하고, 이 방법은 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염을 포함하는 약학 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 추가 측면에 따라서, 본 발명은 mTOR 키나제 억제 효과를 제공하기 위한 방법을 제공하고, 이 방법은 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염과 만니톨을 포함하는 약학 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

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본 발명의 추가 특징에 따라서, 본 발명은 암, 염증성 질환, 폐색성 기도 질환, 면역 질환 또는 심혈관 질환을 치료하는데 사용하기 위한, 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따라서, 본 발명은 암, 염증성 질환, 폐색성 기도 질환, 면역 질환 또는 심혈관 질환을 치료하는데 사용하기 위한, 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염과 만니톨을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따라서, 본 발명은 암, 염증성 질환, 폐색성 기도 질환, 면역 질환 또는 심혈관 질환을 치료하는데 사용하기 위한, 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염과 만니톨 및 인산이칼슘을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따라서, 본 발명은 고형 종양, 예컨대 암종 및 육종 및 백혈병 및 림프양 악성종양을 치료하는데 사용하기 위한, 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따라서, 본 발명은 고형 종양, 예컨대 암종 및 육종 및 백혈병 및 림프양 악성종양을 치료하는데 사용하기 위한, 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염과 만니톨을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따라서, 본 발명은 고형 종양, 예컨대 암종 및 육종 및 백혈병 및 림프양 악성종양을 치료하는데 사용하기 위한, 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염과 만니톨 및 인산이칼슘을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따라서, 본 발명은 유방암, 직결장암, 폐암(소세포 폐암, 비소세포 폐암 및 세기관지암 포함) 및 전립선암을 치료하는데 사용하기 위한, 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따라서, 본 발명은 유방암, 직결장암, 폐암(소세포 폐암, 비소세포 폐암 및 세기관지암 포함) 및 전립선암을 치료하는데 사용하기 위한, 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염과 만니톨을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따라서, 본 발명은 유방암, 직결장암, 폐암(소세포 폐암, 비소세포 폐암 및 세기관지암 포함) 및 전립선암을 치료하는데 사용하기 위한, 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염과 만니톨 및 인산이칼슘을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따라서, 본 발명은 담관암, 골암, 방광암, 두경부암, 신장암, 간암, 위장조직암, 식도암, 난소암, 췌장암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 자궁경부암 및 음문암, 및 백혈병(ALL 및 CML 포함), 다발성 골수종 및 림프종을 치료하는데 사용하기 위한, 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따라서, 본 발명은 담관암, 골암, 방광암, 두경부암, 신장암, 간암, 위장조직암, 식도암, 난소암, 췌장암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 자궁경부암 및 음문암, 및 백혈병(ALL 및 CML 포함), 다발성 골수종 및 림프종을 치료하는데 사용하기 위한, 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염과 만니톨을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따라서, 본 발명은 담관암, 골암, 방광암, 두경부암, 신장암, 간암, 위장조직암, 식도암, 난소암, 췌장암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 자궁경부암 및 음문암, 및 백혈병(ALL 및 CML 포함), 다발성 골수종 및 림프종을 치료하는데 사용하기 위한, 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염과 만니톨 및 인산이칼슘을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따라서, 본 발명은 담관암, 골암, 방광암, 두경부암, 신장암, 간암, 위장조직암, 식도암, 난소암, 자궁내막암, 췌장암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 자궁경부암 및 음문암, 및 백혈병(ALL 및 CML 포함), 다발성 골수종 및 림프종을 치료하는데 사용하기 위한, 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따라서, 본 발명은 담관암, 골암, 방광암, 두경부암, 신장암, 간암, 위장조직암, 식도암, 난소암, 자궁내막암, 췌장암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 자궁경부암 및 음문암, 및 백혈병(ALL 및 CML 포함), 다발성 골수종 및 림프종을 치료하는데 사용하기 위한, 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염과 만니톨을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따라서, 본 발명은 담관암, 골암, 방광암, 두경부암, 신장암, 간암, 위장조직암, 식도암, 난소암, 자궁내막암, 췌장암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 자궁경부암 및 음문암, 및 백혈병(ALL 및 CML 포함), 다발성 골수종 및 림프종을 치료하는데 사용하기 위한, 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염과 만니톨 및 인산이칼슘을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따라, 본 발명은 폐암, 전립선암, 흑색종, 난소암, 유방암, 자궁내막암, 신장암, 위암, 육종, 두경부암, 중추신경계 종양 및 이의 전이물의 치료 및 또한 급성 골수성 백혈병의 치료에 사용하기 위한 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따라, 본 발명은 폐암, 전립선암, 흑색종, 난소암, 유방암, 자궁내막암, 신장암, 위암, 육종, 두경부암, 중추신경계 종양 및 이의 전이물의 치료 및 또한 급성 골수성 백혈병의 치료에 사용하기 위한 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염과 만니톨을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따라, 본 발명은 폐암, 전립선암, 흑색종, 난소암, 유방암, 자궁내막암, 신장암, 위암, 육종, 두경부암, 중추신경계 종양 및 이의 전이물의 치료 및 또한 급성 골수성 백혈병의 치료에 사용하기 위한 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염과 만니톨 및 인산이칼슘을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따라서, 본 발명은 암, 염증성 질환, 폐색성 기도 질환, 면역 질환 또는 심혈관 질환을 치료하는데 사용하기 위한 약물의 제조에서의, 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따라서, 본 발명은 암, 염증성 질환, 폐색성 기도 질환, 면역 질환 또는 심혈관 질환을 치료하는데 사용하기 위한 약물의 제조에서의, 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염과 만니톨을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따라서, 본 발명은 암, 염증성 질환, 폐색성 기도 질환, 면역 질환 또는 심혈관 질환을 치료하는데 사용하기 위한 약물의 제조에서의, 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염과 만니톨 및 인산이칼슘을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따라서, 본 발명은 고형 종양, 예컨대 암종 및 육종 및 백혈병 및 림프양 악성종양을 치료하는데 사용하기 위한 약물의 제조에서의, 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따라서, 본 발명은 고형 종양, 예컨대 암종 및 육종 및 백혈병 및 림프양 악성종양을 치료하는데 사용하기 위한 약물의 제조에서의, 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염과 만니톨을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따라서, 본 발명은 고형 종양, 예컨대 암종 및 육종 및 백혈병 및 림프양 악성종양을 치료하는데 사용하기 위한 약물의 제조에서의, 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염과 만니톨 및 인산이칼슘을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따라서, 본 발명은 유방암, 직결장암, 폐암(소세포 폐암, 비소세포 폐암 및 세기관지암 포함) 및 전립선암을 치료하는데 사용하기 위한 약물의 제조에서의, 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따라서, 본 발명은 유방암, 직결장암, 폐암(소세포 폐암, 비소세포 폐암 및 세기관지암 포함) 및 전립선암을 치료하는데 사용하기 위한 약물의 제조에서의, 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염과 만니톨을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따라서, 본 발명은 유방암, 직결장암, 폐암(소세포 폐암, 비소세포 폐암 및 세기관지암 포함) 및 전립선암을 치료하는데 사용하기 위한 약물의 제조에서의, 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염과 만니톨 및 인산이칼슘을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따라서, 본 발명은 담관암, 골암, 방광암, 두경부암, 신장암, 간암, 위장조직암, 식도암, 난소암, 췌장암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 자궁경부암 및 음문암, 및 백혈병(ALL 및 CML 포함), 다발성 골수종 및 림프종을 치료하는데 사용하기 위한 약물의 제조에서의, 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따라서, 본 발명은 담관암, 골암, 방광암, 두경부암, 신장암, 간암, 위장조직암, 식도암, 난소암, 췌장암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 자궁경부암 및 음문암, 및 백혈병(ALL 및 CML 포함), 다발성 골수종 및 림프종을 치료하는데 사용하기 위한 약물의 제조에서의, 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염과 만니톨을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따라서, 본 발명은 담관암, 골암, 방광암, 두경부암, 신장암, 간암, 위장조직암, 식도암, 난소암, 췌장암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 자궁경부암 및 음문암, 및 백혈병(ALL 및 CML 포함), 다발성 골수종 및 림프종을 치료하는데 사용하기 위한 약물의 제조에서의, 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염과 만니톨 및 인산이칼슘을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따라, 본 발명은 폐암, 전립선암, 흑색종, 난소암, 유방암, 자궁내막암, 신장암, 위암, 육종, 두경부암, 중추신경계 종양 및 이의 전이물의 치료 및 또한 급성 골수성 백혈병의 치료에 사용하기 위한 약물의 제조에서의, 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따라, 본 발명은 폐암, 전립선암, 흑색종, 난소암, 유방암, 자궁내막암, 신장암, 위암, 육종, 두경부암, 중추신경계 종양 및 이의 전이물의 치료 및 또한 급성 골수성 백혈병의 치료에 사용하기 위한 약물의 제조에서의, 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염과 만니톨을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다.

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본 발명의 추가 특징에 따라서, 본 발명은 암, 염증성 질환, 폐색성 기도 질환, 면역 질환 또는 심혈관 질환의 치료를 필요로 하는 온혈동물 예컨대 인간에서 암, 염증성 질환, 폐색성 기도 질환, 면역 질환 또는 심혈관 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염을 포함하는 약학 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 추가 특징에 따라서, 본 발명은 암, 염증성 질환, 폐색성 기도 질환, 면역 질환 또는 심혈관 질환의 치료를 필요로 하는 온혈동물 예컨대 인간에서 암, 염증성 질환, 폐색성 기도 질환, 면역 질환 또는 심혈관 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염과 만니톨을 포함하는 약학 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 추가 특징에 따라서, 본 발명은 암, 염증성 질환, 폐색성 기도 질환, 면역 질환 또는 심혈관 질환의 치료를 필요로 하는 온혈동물 예컨대 인간에서 암, 염증성 질환, 폐색성 기도 질환, 면역 질환 또는 심혈관 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염과 만니톨 및 인산이칼슘을 포함하는 약학 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 추가 특징에 따라서, 본 발명은 고형 종양 예컨대 암종 및 육종 및 백혈병 및 림프양 악성종양의 치료를 필요로 하는 온혈동물 예컨대 인간에서 고형 종양 예컨대 암종 및 육종 및 백혈병 및 림프양 악성종양을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염을 포함하는 약학 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 추가 특징에 따라서, 본 발명은 고형 종양 예컨대 암종 및 육종 및 백혈병 및 림프양 악성종양의 치료를 필요로 하는 온혈동물 예컨대 인간에서 고형 종양 예컨대 암종 및 육종 및 백혈병 및 림프양 악성종양을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염과 만니톨을 포함하는 약학 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 추가 특징에 따라서, 본 발명은 고형 종양 예컨대 암종 및 육종 및 백혈병 및 림프양 악성종양의 치료를 필요로 하는 온혈동물 예컨대 인간에서 고형 종양 예컨대 암종 및 육종 및 백혈병 및 림프양 악성종양을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염과 만니톨 및 인산이칼슘을 포함하는 약학 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 추가 특징에 따라서, 본 발명은 유방암, 직결장암, 폐암(소세포 폐암, 비소세포 폐암 및 세기관지암 포함) 및 전립선 암의 치료를 필요로 하는 온혈동물 예컨대 인간에서 유방암, 직결장암, 폐암(소세포 폐암, 비소세포 폐암 및 세기관지암 포함) 및 전립선 암을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염을 포함하는 약학 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 추가 특징에 따라서, 본 발명은 유방암, 직결장암, 폐암(소세포 폐암, 비소세포 폐암 및 세기관지암 포함) 및 전립선 암의 치료를 필요로 하는 온혈동물 예컨대 인간에서 유방암, 직결장암, 폐암(소세포 폐암, 비소세포 폐암 및 세기관지암 포함) 및 전립선 암을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염과 만니톨을 포함하는 약학 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 추가 특징에 따라서, 본 발명은 유방암, 직결장암, 폐암(소세포 폐암, 비소세포 폐암 및 세기관지암 포함) 및 전립선 암의 치료를 필요로 하는 온혈동물 예컨대 인간에서 유방암, 직결장암, 폐암(소세포 폐암, 비소세포 폐암 및 세기관지암 포함) 및 전립선 암을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염과 만니톨 및 인산이칼슘을 포함하는 약학 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 추가 특징에 따라서, 담관암, 골암, 방광암, 두경부암, 신장암, 간암, 위장조직암, 식도암, 난소암, 췌장암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 자궁경부암 및 음문암, 및 백혈병(ALL 및 CML 포함), 다발성 골수종 및 림프종의 치료를 필요로 하는 온혈동물 예컨대 인간에서 담관암, 골암, 방광암, 두경부암, 신장암, 간암, 위장조직암, 식도암, 난소암, 췌장암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 자궁경부암 및 음문암, 및 백혈병(ALL 및 CML 포함), 다발성 골수종 및 림프종을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염을 포함하는 약학 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 추가 특징에 따라서, 본 발명은 담관암, 골암, 방광암, 두경부암, 신장암, 간암, 위장조직암, 식도암, 난소암, 췌장암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 자궁경부암 및 음문암, 및 백혈병(ALL 및 CML 포함), 다발성 골수종 및 림프종의 치료를 필요로 하는 온혈동물 예컨대 인간에서 담관암, 골암, 방광암, 두경부암, 신장암, 간암, 위장조직암, 식도암, 난소암, 췌장암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 자궁경부암 및 음문암, 및 백혈병(ALL 및 CML 포함), 다발성 골수종 및 림프종을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염과 만니톨을 포함하는 약학 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 추가 특징에 따라서, 본 발명은 담관암, 골암, 방광암, 두경부암, 신장암, 간암, 위장조직암, 식도암, 난소암, 췌장암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 자궁경부암 및 음문암, 및 백혈병(ALL 및 CML 포함), 다발성 골수종 및 림프종의 치료를 필요로 하는 온혈동물 예컨대 인간에서 담관암, 골암, 방광암, 두경부암, 신장암, 간암, 위장조직암, 식도암, 난소암, 췌장암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 자궁경부암 및 음문암, 및 백혈병(ALL 및 CML 포함), 다발성 골수종 및 림프종을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염과 만니톨 및 인산이칼슘을 포함하는 약학 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 추가 특징에 따라서, 본 발명은 폐암, 전립선암, 흑색종, 난소암, 유방암, 자궁내막암, 신장암, 쉬암, 육종, 두경부암, 중추신경계 종양 및 이의 전이물, 및 급성 골수성 백혈병의 치료를 필요로하는 온혈 동물 예컨대 인간에서 폐암, 전립선암, 흑색종, 난소암, 유방암, 자궁내막암, 신장암, 위암, 육종, 두경부암, 중추신경계 종양 및 이의 전이물, 및 급성 골수성 백혈병을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염을 포함하는 약학 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 추가 특징에 따라서, 본 발명은 폐암, 전립선암, 흑색종, 난소암, 유방암, 자궁내막암, 신장암, 쉬암, 육종, 두경부암, 중추신경계 종양 및 이의 전이물, 및 급성 골수성 백혈병의 치료를 필요로하는 온혈 동물 예컨대 인간에서 폐암, 전립선암, 흑색종, 난소암, 유방암, 자궁내막암, 신장암, 위암, 육종, 두경부암, 중추신경계 종양 및 이의 전이물, 및 급성 골수성 백혈병을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염과 만니톨을 포함하는 약학 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 추가 특징에 따라서, 본 발명은 폐암, 전립선암, 흑색종, 난소암, 유방암, 자궁내막암, 신장암, 쉬암, 육종, 두경부암, 중추신경계 종양 및 이의 전이물, 및 급성 골수성 백혈병의 치료를 필요로하는 온혈 동물 예컨대 인간에서 폐암, 전립선암, 흑색종, 난소암, 유방암, 자궁내막암, 신장암, 위암, 육종, 두경부암, 중추신경계 종양 및 이의 전이물, 및 급성 골수성 백혈병을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염과 만니톨 및 인산이칼슘을 포함하는 약학 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

본원에서 언급한 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 생체 내 효과는 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염을 포함하는 약학 조성물을 투여한 후 인간 또는 동물 체내에서 형성되는 1 이상의 대사물질에 의해 부분적으로 발휘될 수 있다.

본원에서 언급한 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 생체 내 효과는 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염과 만니톨을 포함하는 약학 조성물을 투여한 후 인간 또는 동물 체내에서 형성되는 1 이상의 대사물질에 의해 부분적으로 발휘될 수 있다.

본원에서 언급한 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 생체 내 효과는 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염과 만니톨 및 인산이칼슘을 포함하는 약학 조성물을 투여한 후 인간 또는 동물 체내에서 형성되는 1 이상의 대사물질에 의해 부분적으로 발휘될 수 있다.

본 발명은 또한 병용 요법에 관한 것으로서, 여기서 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염을 포함하는 약학 조성물은 종양학적 질환의 제어에 사용되는 다른 치료제와 병용 조제물로서 또는 순차적으로 또는 동시에 투여된다.

본 발명은 또한 병용 요법에 관한 것으로서, 여기서 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염과 만니톨을 포함하는 약학 조성물은 종양학적 질환의 제어에 사용되는 다른 치료제와 병용 조제물로서 또는 순차적으로 또는 동시에 투여된다.

본 발명은 또한 병용 요법에 관한 것으로서, 여기서 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염과 만니톨 및 인산이칼슘을 포함하는 약학 조성물은 종양학적 질환의 제어에 사용되는 다른 치료제와 병용 조제물로서 또는 순차적으로 또는 동시에 투여된다.

구체적으로, 본원에 정의된 치료는 단독 요법으로 적용되거나, 또는 본원의 화합물 이외에도, 통상의 수술 또는 방사선요법 또는 화학요법을 수반할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 또한 암 치료를 위한 현존 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 그러한 치료제는 하기 항종양제 카테고리 중 1 이상을 포함할 수 있다:

(i) 의료 종양학에서 사용되는 바의 기타 항증식/항신생물성 약물 및 이의 조합, 예컨대 알킬화제(예를 들면, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부설판, 테모졸아미드 및 니트로소우레아); 항대사제(예를 들면, 겜시타빈 및 항엽산, 예컨대 5-플루오로우라실 및 테가푸르와 같은 플루오로피리미딘류, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드 및 히드록시우레아); 항종양 항생제(예를 들면, 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-c, 닥티노마이신 및 미트라마이신과 같은 안트라시클린류); 항유사분열제(예를 들면, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈과 같은 빈카 알칼로이드류 및 탁솔 및 탁소테레와 같은 탁소이드류 및 폴로키나제 억제제); 및 토포이소머라제 억제제(예를 들면, 에토포시드 및 테니포시드와 같은 에피포도필로톡신류, 암사크린, 토포테칸 및 캄프토테신);

(ii) 세포성장 억제제, 예컨대 항에스트로겐(예를 들면, 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜), 항안드로겐(예를 들면, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 작동제(예를 들면, 고세렐린, 루프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐(예를 들면, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예를 들면, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 5-리덕타제의 억제제 예컨대 피나스테리드;

(iii) 항침습제(예를 들면, c-Src 키나제 패밀리 억제제, 예컨대 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린(AZD0530; 국제 특허 출원 공개 WO 01/94341) 및 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-{6-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-2-메틸피리미딘-4-일아미노}티아졸-5-카르복시아미드(다사티닙, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661), 및 메탈로프로테이나제 억제제, 예컨대 마리마스타트, 우로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능의 억제제 또는 헤파라나제에 대한 항체);

(iv) 성장 인자 기능의 억제제: 예를 들면 상기 억제제는 성장 인자 항체 및 성장 인자 수용체 항체(예를 들면, 항erbB2 항체 트라추주맙[Herceptin™], 항-EGFR 항체 파니투무맙, 항erbB1 항체 세툭시맙[Erbitux, C225] 및 임의의 성장 인자 또는 성장 인자 수용체 항체(문헌[Stern et al. Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29]에 개시됨)를 포함함; 또한, 상기 억제제는 티로신 키나제 억제제, 예를 들면 표피 성장 인자 패밀리의 억제제(예를 들면, EGFR 패밀리 티로신 키나제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(게피티닙, ZD1839), N-(3-에틴일페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(에를로티닙, OSI 774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(CI1033)), erbB2 티로신 키나제 억제제, 예컨대 라파티닙, 간세포 성장 인자 패밀리의 억제제, 혈소판 유도 성장 인자 패밀리의 억제제, 예컨대 이마티닙, 세린/트레오닌 키나제의 억제제(예를 들면, Ras/Raf 신호전달 억제제, 예컨대 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 예를 들면 소라페닙(BAY 43-9006)), MEK 및/또는 AKT 키나제를 통한 세포 신호전달의 억제제, 간세포 성장 인자 패밀리의 억제제, c-kit 억제제, abl 키나제 억제제, IGF 수용체(인슐린 유사 성장 인자) 키나제 억제제; 오로라 키나제 억제제(예를 들면, AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 및 AX39459) 및 시클린 의존 키나제 억제제, 예컨대 CDK2 및/또는 CDK4 억제제를 포함함;

(v) 항혈관형성제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 제제(예를 들면, 항혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙(Avastin™) 및 VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 예컨대 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(ZD6474; WO01/32651 중의 실시예 2), 4-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린(AZD2171; WO00/47212 중의 실시예 240), 바탈라닙(PTK787; WO98/35985) 및 SU11248(수니티닙; WO01/60814), 국제 특허 출원 공개 WO97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354에 개시된 것과 같은 화합물 및 다른 메커니즘에 의해 작동하는 화합물(예를 들면, 리노마이드, 인테그린 avb3 기능의 억제제 및 안지오스타틴);

(vi) 혈관 손상제, 예컨대 콤프레타스타틴 A4 및 국제 특허 출원 공개 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 및 WO 02/08213에 개시된 화합물;

(vii) 안티센스 요법제, 예를 들면 상기 열거된 표적에 대한 것들, 예컨대 항-ras 안티센스인 ISIS 2503;

(viii) 유전자 요법 접근법, 예를 들면 이상 유전자 예컨대 이상 p53 또는 이상 BRCA1 또는 BRCA2를 교체하는 접근법, GDEPT(유전자 지정된 효소 프로드러그 요법) 접근법, 예컨대 시토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로리덕타제 효소를 이용하는 접근법, 그리고 화학 요법, 방사선 요법, 예컨대 다중 약물 내성 유전자 요법에 대해 환자 허용(patient tolerance)을 증가시키는 접근법; 및

(ix) 면역요법 접근법, 예를 들면 환자의 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 생체외 및 생체내 접근법, 예컨대 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구 마크로파지 콜로니 자극 인자와 같은 사이토카인을 이용한 형질감염, T 세포 무반응성을 감소시키는 접근법, 형질감염된 면역 세포, 예컨대 사이토카인 형질감염된 수지상 세포를 이용하는 접근법, 사이토카인 형질감염된 종양 세포주를 이용하는 접근법 및 항이디오타입 항체를 이용하는 접근법을 포함.

본원에 기술한 치료 방법 및 용도는 본원에 기술한 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트를 포함하는 임의의 조성물을 이용할 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다.

일반 실험

본 발명은 이하 예시적인 실시예를 참조하여 더욱 설명할 것이다.

다음의 약어들을 본원 또는 하기의 예시적인 실시예에서 사용한다:

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피;

GC 가스 크로마토그래피;

NMP N-메틸피롤리딘-2-온;

DMSO 디메틸설폭시드;

DMF N,N-디메틸포름아미드;

THF 테트라히드로퓨란;

MeOH 메탄올;

브레데릭 시약 1-tert-부톡시-N,N,N',N'-테트라메틸메탄디아민;

MeCN 아세토니트릴;

DCM 디클로로메탄;

DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민;

MCC 미정질 셀룰로스;

DCPD 2염기성 인산칼슘 2수화물;

DCPA 2염기성 인산칼슘 무수물;

SSG 나트륨 전분 글리콜레이트;

L-HPC 저치환 히드록시프로필셀룰로스;

SSF 나트륨 스테아릴 푸마레이트;

MgSt 스테아르산마그네슘;

PVP 폴리비닐피롤리돈(포비돈);

HPC 히드록시프로필 셀룰로스;

RT 실온(대략 17 내지 25℃);

tR 체류 시간;

m/z 질량/전하 비율.

화학명은 ACD 랩 버젼 9.0의 소프트웨어로 생성시켰다.

달리 언급하지 않으면, 출발 물질은 시판되는 것이다. 모든 용매 및 시판 시약은 실험실 등급이고 받은대로 사용하였다.

경도

경도 검사는 검사한 정제 번호가 표에 명기된 바와 같은 것을 제외하고는, 유럽 약전(정제의 내분쇄성)에 명기된 절차에 따라서, 슈로이니거 경도 테스터 모델 6D(Schleuniger Hardness Tester Model 6D)을 사용해 수행하였다. 각 정제의 경도는 이의 직경을 따라 측정하였다. 평균 '경도'는 킬로폰드(kp)로 기록하였다.

붕해 시간

붕해 시간은 디스크없이 매질로서 물을 사용하여, 유럽 약전에 명시된 절차에 따라 측정하였다. 붕해 시간은 분(min.)으로 기록하였다.

화합물 어세이 검사

화학식 5a의 화합물, 알데히드 및 전체 불순물 함량은 고성능 액체 크로마토그래피 HPLC를 이용해 측정하였다. 5 ㎕ 샘플을 하기 표 2의 농도구배 프로그램에 따라 정의한 바와 같이, 수중 0.1% 트리플루오로아세트산(용리액 A)/아세토니트릴중 0.1% 트리플루오로아세트산(용리액 B)을 포함하는 이동상에 주입하였다.

불순물 측정용 용액은 추출 용매로서 1:1 아세토니트릴:물을 이용하여 5개 전체 정제의 공지 중량에서 추출한 후, 0.45 미크론 PVDG 필터로 여과시켜 준비하였고, 그 결과 검사액 중 화학식 5a 푸마레이트의 표적 농도는 0.6 mg/mL이었다.

농도구배 프로그램- 화합물 어세이 검사
농도구배 프로그램	시간 (분)	%A	%B
	0 16 25 26 30	80 70 10 80 80	20 30 90 20 20

이동상은 0시에 80% 용리액 A/ 20% 용리액 B에서 출발하여, 조성을 점차적으로 선형적으로 변화시켜 16분 후에 이동상이 70% 용리액 A 및 30% 용리액 B를 포함하도록 하였다. 다음으로, 급격한 선형 농도구배를 적용하여 26분 이후, 이동상이 10% 용리액 A 및 90% 용리액 B를 포함하도록 하였다. 25분에 데이타 수집을 완료한 후, 용리액 조성을 80% 용리액 A/ 20% 용리액 B로 조정하고 컬럼의 재평형을 위해 26분 내지 30분간 유지시켰다.

불순물 분리는 입자 크기가 3 ㎛인 Thermo Scientific BetaBasic^® C18 고정층이 팩킹된 10 cm 길이 x 4.6 mm 내경 컬럼을 사용해 수행하였다. 이동상 유속은 0.75 mL/분이고, 온도는 30℃로 제어하였으며, 불순물 농도는 다양한 파장 UV 검출기를 이용하여 측정된, 245 nm에서의 흡광도를 화학식 5a 유리 염기를 포함하는 외부 기준 표준 용액의 흡광도와 비교하여 측정하였다.

용해도

용해도는 75 rpm의 교반기 속도 및 용해 매질로서 pH 4.5인 0.02 M 아세트산나트륨 완충액 900 mL을 포함하는 Apparatus 2를 이용하여 미국 약전(USP)의 일반 방법에 따라 측정하였다. 15, 30 및 45분에, 10 mL의 용해 매질을 채취하여 미사용한 0.45 ㎛ 폴리프로필렌 필터를 통해 여과시켰다. 용액 중 화학식 5a의 양은 화학식 5a 유리 염기를 포함하는 외부 표준 용액과 비교하여 365 nm의 파장에서 UV 분광법으로 측정하였다.

취성

20개 정제를 정확하게 측량하고 회전 드럼(Copley TA-10 또는 균등물)에 위치시켰다. 드럼을 100회 회전시키고 정제를 분리하였다. 정제로부터 헐거운 먼지를 제거하고 정제를 재측량하였다. 취성은 질량 손실로서 나타내었고 초기 질량의 백분율로서 계산하였다.

실시예 1 - 피발레이트 에스테르 경로

5-아세틸-2-메톡시벤질 피발레이트 (1)

RT에서 질소 분위기 하에 피발산(33.42 g, 327.2 mmol)을 NMP(200 mL) 및 탄산칼륨(45.2 g, 327.2 mmol)에 부가하였다. 얻어진 현탁액에, NMP(100 mL)에 현탁된 1-[3-(클로로메틸)-4-메톡시페닐]에탄온(50 g, 251.7 mmol)을 부가하였다. 추가 NMP(50 mL)을 반응 용기에 부가하였다. 혼합물을 65℃로 가열하고 그 온도에서 120분간 유지시켰다. 이어서 물(600 mL)을 부가한 후 톨루엔(400 mL)을 부가하였다. 생성된 혼합물을 안정시키고 상층 유기층을 보유하였다. 아래 수층은 추가 톨루엔(200 mL)으로 추출하여 유기층을 배합하였다. 얻어진 유기층을 물(250 mL)로 세척하고 진공농축하여 톨루엔 및 목적 생성물(1)을 함유하는 무색 오일(125 mL)을 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (400.132 MHz, DMSO-d₆) δ 1.19 (9H, s), 2.52 (3H, s), 3.92 (3H, s) 5.12 (2H, s), 7.12-7.17 (1H, d), 7.88 (1H, d), 7.98 (1H, dd).

5-[(2E)-3-(디메틸아미노)프로프)-2-에노일]-2-메톡시벤질 피발레이트 (2)

질소 분위기 하에 유지시킨 브레데릭 시약 (175.5 g, 1000.7 mmol)에 5-아세틸-2-메톡시벤질 피발레이트(66.24 g, 251.7 mmol)를 부가하였다. 생성된 용액을 54℃에서 240분 동안 가열하였다. 그 다음으로, 물(600 mL)를 부가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 메틸 tert-부틸 에테르(500 mL)를 부가하고 혼합물을 교반시키고 안정화시켰다. 상층 유기층을 분리하고 보유하였다. 추가로 메틸-tert-부틸 에테르(500 mL)를 부가하고 혼합물을 교반한 후 안정화시켰다. 상층 유기층을 분리하고 원래 상층 유기층과 배합하였다. 배합된 유기층을 2회 물(2 x 300 mL)로 세척하고, 2 하층 수성 세척액을 버렸다. 용매(850 mL)는 대기압 증류를 통해 반응물로부터 제거하고 이소헥산(100 mL)을 부가하였다. 투명한 용액을 20℃로 냉각시켜서, 백색의 결정질 고체를 얻었다. 추가로 이소헥산(50 mL)을 부가하고 대략 20℃에서 고체를 여과하였다. 고체를 신선한 이소헥산(2 x 100 mL)으로 2회 세척하고 항량으로 건조시켜 64 g의 목적하는 5-[(2E)-3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-2-메톡시벤질 피발레이트(2)를 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (400.132 MHz, DMSO-d₆) δ 1.19 (9H, s), 2.8-3.0 (3H, broad s), 3.0-3.2 (3H, broad s), 3.88 (3H, s), 5.11 (2H, s), 5.74-5.83 (1H, d), 7.05-7.09 (1H, d), 7.6 - 7.7 (1H, d), 7.84 (1H, d), 7.90 (1H, dd)

M.pt. 82-84℃.

5-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3- d ]피리미딘-7-일)-2-메톡시벤질 피발레이트 (3)

6-아미노우라실(2.50 g, 19.1 mmol)을 빙초산(24.6 mL) 및 물(6.1 mL)에 부가하고 이 혼합물을 99℃로 가열하였다. DMSO(9.2 mL) 중 5-[(2E)-3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-2-메톡시벤질 피발레이트(3.1 g, 9.5 mmol)의 용액을 280분간 부가하였다. 반응물을 추가 50분간 99℃에서 교반하고 0℃로 냉각시켰다. 수(48 mL) 중 수산화칼륨(24 g, 363.6 mmol)의 용액을 부가하여 pH가 대략 7.0이 되도록 하였다. 수성 탄산칼륨을 이어서 부가하여 pH가 대략 10이 되도록 하였다. RT에서 1시간 후, 베이지색 고체를 여과하고, 3회 수성 탄산칼륨으로 세척한 후, 필터 상에 건조물을 눈에 띄게 끌어냈다. 다음으로, 베이지색 고체를 수(44 mL) 중 시트르산(7.1 g) 용액에 부가하고 이 혼합물을 20℃에서 60분간 유지시켰다. 얻어진 크림 백색 고체를 여과 단리하고 세척액이 중성 pH가 될 때까지 물로 세척하였다. 고체를 항량으로 진공 건조하여 3.34 g의 목적 생성물(3)을 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (500.132 MHz, DMSO-d₆) δ 1.19 (9H, s), 3.92(3H, s), 5.14(2H, s), 7.31-7.34 (1H, d), 7.79-7.82 (1H, d), 8.26-8.29 (1H, d), 8.31-8.35 (1H, dd), 8.48 (1H, d), 11.41 (1H, broad s), 11.67 (1H, broad s).

M.pt. 260-266℃.

5-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3- d ]피리미딘-7-일)-2-메톡시벤질 피발레이트 (3) (대안법)

6-아미노우라실(2.69 g, 22.5 mmol)을 빙초산(55.2 mL) 및 물(13.8 mL)에 부가하고 이 혼합물을 95℃로 가열하였다. DMSO(18 mL) 중 5-[(2E)-3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-2-메톡시벤질 피발레이트(6.25 g, 18.79 mmol)의 용액을 240분간 부가하였다. 용액의 25%를 부가한 후(대략 60분), 5-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메톡시벤질 피발레이트의 씨드 결정을 부가하여 결정화를 개시시켰다. DMSO 용액 부가 완료 후, 반응 혼합물을 추가 1시간 동안 95℃에서 유지시키고 점진적으로 60℃로 냉각시켰다. 60℃에서 60분 후, 원하는 생성물을 여과하여 얻었고, 물 그 다음으로는 아세토니트릴로 세척하였다. 고체를 항량으로 진공 건조하여 6.82 g의 목적 생성물(3)을 얻었다.

M.pt. 260-266℃.

5-(2,4-디클로로피리도[2,3- d ]피리미딘-7-일)-2-메톡시벤질 피발레이트 (4)

5-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메톡시벤질 피발레이트(5.20 g, 13.29 mmol)를 DIPEA(4.29 g, 33.23 mmol) 및 메톡시벤젠(52 mL)과 함께 교반하였다. 산염화인(6.11 g, 39.87 mmol)을 부가하고 혼합물을 RT에서 60분간 교반하였다. 다음으로 혼합물을 80℃로 가열하였다. 180분 후, 물(24 mg, 1.33 mmol)을 부가하고 용액을 5℃로 냉각시켰다. HPLC 분석결과는 원하는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 이어서 에틸아세테이트(26 mL)를 부가한 후 인산수소이칼륨 수용액(26 mL, 2.0 mol L^-1)을 부가하였다. 얻어진 노란색 고체를 여과 단리하고 필터 상에 눈에 띄게 건조시켰다. 이후 노란색 고체를 새로운 반응 용기에 부가하고 인산수소이칼륨 수용액(26 mL, 2.0 mol L^-1)을 부가한 후 에틸아세테이트(10.4 mL)를 부가하였다. 얻어진 노란색 고체를 여과 단리하고 새로운 에틸아세테이트(10 mL)를 부가하였다. 얻어진 고체를 여과 단리하고 항량으로 70℃에서 진공 건조시켜 6.7 g의 5-(2,4-디클로로피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메톡시벤질 피발레이트(4)를 얻었다. 목적 화합물의 구조는 ¹H NMR 분석으로 검증하였다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (400.132 MHz, DMSO-d₆) δ 1.20 (9H, s), 3.95 (3H, s), 5.20 (2H, s) 7.27-7.32 (1H, d), 8.36-8.44 (2H, m), 8.44-8.49(1H, d), 8.69-8.74(1H, d).

M.pt. 202-207℃.

5-(2,4-디클로로피리도[2,3- d ]피리미딘-7-일)-2-메톡시벤질 피발레이트 (4) (대안법)

대안법으로 제조된 5-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메톡시벤질 피발레이트를 DIPEA(6.8 g, 52.7 mmol) 및 톨루엔(55.6 mL)과 함께 교반하였다. 산염화인(8.1 g, 52.7 mmol)을 이어서 부가하고 혼합물을 RT에서 60분간 교반하였다. 다음으로, 혼합물을 80℃로 120분간 가열하였다. 80℃에서 140분 이후, 물(0.16 g, 9.0 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 HPLC로 모니터링하였다. HPLC 분석으로 원하는 반응이 완료되었음을 확인하였다. 테트라히드로퓨란(13.9 mL)을 부가하고 용액을 5℃로 냉각하였다. 얻어진 노란색 고체를 여과 단리하고 신선한 테트라히드로퓨란(13.9 mL)으로 세척한 후, 필터 상에서 눈에 띄게 건조시켰다. 최종 고체를 항량으로 70℃에서 진공 건조시켜 6.55 g의 5-(2,4-디클로로피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메톡시벤질 피발레이트(4)를 얻었다. 목적 화합물의 구조는 ¹H NMR 분석으로 검증하였다.

M.pt. 202-207℃.

5-{2,4-비스[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3- d ]피리미딘-7-일}-2-메톡시벤질 피발레이트 (5)

5-(2,4-디클로로피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메톡시벤질 피발레이트(1.1 g, 2.49 mmol)는 톨루엔(5.50 mL) 및 DIPEA(0.321 g, 2.49 mmol)에 부가하였다. (3S)-3-메틸모르폴린(0.755 g, 7.46 mmol)을 이어서 부가하고 이 혼합물을 50℃로 가열하였다. 10분간 50℃에서 가열한 후, 반응물을 추가로 110℃로 가열하였다. 480분 후, HPLC 분석으로 원하는 반응이 완료되었음을 확인하였다. 반응물을 RT로 냉각하고 물(5.5 mL)을 부가한 후 에틸아세테이트(3.3 mL)를 부가하였다. 하층 수층을 분리시, 2-메틸펜탄(7.7 mL)을 60℃에서 에틸아세테이트 추출액에 점적하였다. 추가 2-메틸펜테이트(3.3 mL)를 부가시, 밝은 노락색 고체가 얻어졌다. 얻어진 고체를 RT에서 여과하고 신선한 2-메틸펜탄(3.3 mL)으로 세척하여 1.08 g 의 노란색 고체를 얻었고 이는 NMR 분석시 목적 화합물(5)과 일치하였다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (500.132 MHz, CDCl₃) δ 1.24 (9H, s), 1.35 (3H, d), 1.46 (3H, d), 3.37 (1H, m), 3.56 (1H, m), 3.64-4.02 (9H, m), 3.90 (3H, s), 4.30-4.40 (1H, m), 4.57-4.69 (1H, m), 4.93 (1H, broad s), 5.22 (2H, s), 7.00 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.98 (1H, d), 8.12 (1H, d), 8.22 (1H, dd).

M.pt. 107-110℃.

5-{2,4-비스[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3- d ]피리미딘-7-일}-2-메톡시벤질 피발레이트 (5) (대안법)

대안법으로 제조된 5-(2,4-디클로로피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메톡시벤질 피발레이트(15.1 g, 35.6 mmol)를 톨루엔(60.0 mL) 및 탄산칼륨(10.0 g, 71.2 mmol)에 부가하였다. (3S)-3-메틸모르폴린(8.4g, 81.8 mmol)을 이어서 부가하고 이 혼합물을 110℃로 가열하였다. 110℃에서 16시간 동안 가열한 후, HPLC 분석결과 원하는 반응이 완료되었음을 확인하였다. 반응 혼합물을 60℃로 냉각하고 신선한 톨루엔(30 mL)을 부가하였다. 물(45 mL)을 부가하고 혼합물을 교반시킨 후 안정시켰다. 저층 수층을 분리시, 2-메틸펜탄(150 mL)을 상층 톨루엔 추출물에 60℃에서 점적하였다. 원하는 화합물의 씨드 결정을 부가하고(40 mg, 71 μmol), 반응 혼합물을 점점 20℃로 냉각시켰다. 얻어진 고체를 20℃에서 여과하고 신선한 2-메틸펜탄(2 x 45 mL)으로 세척하여 17.2 g의 노란색 고체를 얻었으며 이는 NMR 분식 시 목적 화합물(5)과 일치하였다.

M.pt. 107-110℃.

(5-{2,4-비스[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3- d ]피리미딘-7-일}-2-메톡시페닐)메탄올 (6)

질소 분위기 하 RT에서 THF(6.9 mL) 및 메탄올(1.7 mL) 중 5-{2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-메톡시벤질 피발레이트(172 mg, 0.30 mmol)의 용액에 수산화칼륨 용액(1.7 mL, 3.10 mmol)을 부가하였다. 240분 이후, HPLC 분석으로 출발 물질이 완전하게 사라졌음을 확인하였다. 반응물을 밤새(편의상) RT에서 유지시켰고 수성 시트르산(20% w/v, 2 mL)을 부가한 후 염화메틸렌(15 mL)을 부가하였다. 상층 수층을 2회 추가로 염화메틸렌(2 x 15mL)으로 추출하고 유기층을 배합하였다. 염화메틸렌을 증발시켜 노란색 고체(133 mg)로서 (5-{2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-메톡시페닐)메탄올(6)을 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (400.132 MHz, DMSO-d₆) δ 1.23-1.28 (3H, d), 1.35-1.40 (3H, d), 3.14-3.27 (1H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.55-3.79 (6H, m), 3.87 (3H, s) 3.84-3.97 (3H, m), 4.38-4.47 (2H, m), 4.58 (2H, s), 4.74-4.81 (1H, m), 5.19 (1H, broad s), 7.08-7.13 (1H, d), 7.56-7.63 (1H, d), 8.05-8.09 (1H, dd), 8.12-8.16 (1H, d), 8.32 (1H, d).

M.pt. 202-205℃.

(5-{2,4-비스[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3- d ]피리미딘-7-일}-2-메톡시페닐)메탄올 (6) (대안법)

50℃에 질소 분위기 하에서 메탄올(244 mL) 중 대안법으로 제조된 5-{2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-메톡시벤질 피발레이트(25.16 g, 0.30 mmol)의 용액에 30분 간 수산화칼륨 용액(9.96 mL, 133.20 mmol)을 부가하였다. 50℃에서 120분 후, HPLC 분석으로 출발 물질이 완전하게 사라졌음을 확인하였다. 다음으로, 목적 화합물의 씨드 결정(122 mg, 257 μmol)을 부가하고 반응물을 50℃에서 2시간 동안 유지시켜 목적 생성물을 결정화시켰다. 이후, 반응 온도를 50℃로 유지하면서 15분간 물(244 mL)을 부가하였다. 이어 반응 혼합물을 20℃로 냉각하고 얻어진 노란색 고체를 여과 단리하였다. 노란색 고체는 물(3 x 97mL)로 세척하고 처음에는 공기 중에서 다음으로는 45℃ 진공에서 건조하여 노란색 고체(19.33 g)로서 (5-{2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-메톡시페닐)메탄올(6)을 얻었다.

M.pt. 202-205℃.

실시예 2 - 메틸 에스테르 경로

메틸 5-아세틸-2- 메톡시벤조에이트 (7)

질소 분위기 하에 RT에서 DMF(381 mL) 및 탄산칼륨(82.2 g, 588.8 mmol)을 메틸 5-아세틸-2-히드록시벤조에이트(95.3 g, 490.6 mmol)에 부가하였다. 충분하게 교반을 유지하면서 얻어진 현탁액에 요오드화메틸(90.5 g, 637.8 mmol)을 부가하였다. RT에서 30분간 교반한 후, 미정제 반응 혼합물을 GC 분석하여 반응 완료를 확인하였다. 물(380 mL)을 부가하고 이어서 추가 물(380 mL)을 부가한 후 고체를 여과하여 82.5 g의 목적하는, 습윤 생성물(7)을 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (400.132 MHz, CDCl₃) δ 2.60 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.98 (3H, s), 7.03-7.05 (1H, d), 8.10-8.13 (1H, dd), 8.40 (1H, d).

M.pt. 93-94℃.

메틸 5-[(2E)-3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-2-메톡시벤조에이트 (8)

질소 분위기하에서 유지시킨 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(44.6 g, 374.5 mmol)에 메틸 5-아세틸-2-메톡시벤조에이트(11.98 g, 48.0 mmol)를 부가하였다. 얻어진 용액을 95℃에서 60분간 가열하였다. 메탄올(10 mL)을 대기 증류로 제거하고 추가 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈(8.90 g, 74.9 mmol)을 부가하였다. 생성된 용액을 95℃에서 추가 270분간 가열하였다. 다음으로 반응물을 50℃로 냉각하고 에틸아세테이트(35 mL)를 부가하였다. 용매(35 mL)를 대기 증류하여 반응물로부터 제거하고 신선한 에틸아세테이트(35 mL)를 부가하였다. 추가 용매(35 mL)를 대기 증류하여 반응물로부터 제거하고 신선한 에틸아세테이트(50 mL)를 부가하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각하여 목적 생성물을 과립형, 자유 유동성 고체로서 결정화시켰다. 이 고체를 여과 단리하고, 2회 신선한 에틸아세테이트(2 x 30mL)로 세척하고 항량으로 건조하여 11.39 g의 목적 메틸 5-[(2E)-3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-2-메톡시벤조에이트(8)를 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (400.132 MHz, DMSO-d₆) δ 2.93 (3H, broad s), 3.15 (3H, broad s), 3.81 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.79-5.84 (1H, d), 7.15-7.22 (1H, d), 7.67-7.75 (1H, d), 8.07-8.12 (1H, dd), 8.17 (1H, d).

M.pt. 112-114℃.

메틸 5-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3- d ]피리미딘-7-일)-2-메톡시벤조에이트 (9)

6-아미노우라실(14.32 g, 112.7 mmol)을 빙초산(112.5 mL) 및 물(75 mL)에 부가하고 혼합물을 99℃로 가열하였다. DMSO(75 mL) 중 메틸 5-[(2E)-3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-2-메톡시벤조에이트(15 g, 56.3 mmol)의 용액을 180분간 부가하였다. 반응물을 99℃에서 추가 90분간 교반하고 60℃로 냉각하였다. 물(75 mL)을 부가한 후 반응물을 60℃에서 추가 60분간 유지한 후 여과하여 베이지색 고체를 얻었다. 이 고체를 신선한 물(75 mL)로 세척하고 건조물로 눈에 띄게 건조시켜 19.6 g의 습윤 고체(9)를 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (400.132 MHz, DMSO-d₆) δ 3.84(3H, s), 3.92(3H, s), 7.31-7.34 (1H, d), 7.79-7.82 (1H, d), 8.26-8.29 (1H, d), 8.31-8.35 (1H, dd), 8.48 (1H, d), 11.41 (1H, broad s), 11.67 (1H, broad s).

M.pt. 301-303℃.

메틸 5-(2,4- 디클로로피리도[2,3- d ]피리미딘 -7-일)-2- 메톡시벤조에이트 (10)

메틸 5-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메톡시벤조에이트(0.5 g, 1.5 mmol)를 DIPEA(0.426 g, 3.29 mmol) 및 톨루엔(2.5 mL)과 함께 교반하였다. 산염화인(1.15 g, 7.5 mmol)을 이어서 부가하고 이 혼합물을 80℃로 가열하였다. 180분 후에, HPLC 분석 결과로 반응이 완료되었음을 확인하였다. 반응물을 RT로 냉각시키고 모든 휘발 성분을 진공 증류로 제거하여 1.43 g의 오일을 얻었고, NMR 분석 시 목적 화합물(10)을 31 중량% 함유함을 확인하였다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (400.132 MHz, CDCl₃) δ 3.95 (3H, s), 4.03 (3H, s), 7.15-7.19 (1H, d), 8.14-8.18 (1H, d), 8.55-8.59(1H, dd), 8.58-8.61(1H, d), 8.75(1H, d).

메틸 5-{2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-메톡시벤조에이트 (11)

RT에서 아니솔(1.85 mL), (3S)-3-메틸모르폴린(0.095 g, 0.945 mmol) 및 촉매량의 빙초산에 메틸 5-(2,4-디클로로피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메톡시벤조에이트(0.37 g, 0.315 mmol)를 부가하였다. 다음으로, 반응물을 130℃로 가열하였다. 270분 이후, HPLC 분석으로 원하는 반응이 완료되었음을 확인하였다. 반응물을 RT로 냉각시키고 포화된 시트르산 수용액(3 mL)을 부가하고 이어 에틸아세테이트(7.5 mL)를 부가하였다. 2층 분리시, 추가의 포화된 시트르산 수용액(4 mL)을 상층 에틸아세테이트층에 부가하였다. 배합된 시트르산 수용액을 신선한 에틸아세테이트(7.4 mL)로 세척하였다. 원치않는 상(에틸아세테이트)층 분리시, 하부 수층을 수성 수산화나트륨(0.25 mL, 3.15 mmol)으로 처리하였다. 얻어진 용액을 2회 신선한 에틸아세테이트(2 x 7.5mL)로 추출하고 유기층을 배합한 후 무수 황산마그네슘(3 g) 상에서 건조하였다. 다음으로, 에틸아세테이트를 진공 증류 제거하여 0.19 g의 노란색 오일을 얻었고, NMR 분석시 목적 화합물(11)을 71 중량%로 함유하였다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (400.132 MHz, DMSO-d₆) δ 1.23-1.28 (3H, d), 1.35-1.40 (3H, d), 3.17-3.27 (1H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.55-3.99 (9H, m), 3.87 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.38-4.47 (2H, m), 4.74-4.81 (1H, m), 7.28-7.35 (1H, d), 7.61-7.66 (1H, d), 8.15-8.19 (1H, d), 8.32-8.36 (1H, dd), 8.56 (1H, d).

M.pt. 97-101℃.

(5-{2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-메톡시페닐)메탄올 (6)

질소 분위기 하에 0℃에서 THF(19.8 mL) 중 메틸 5-{2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-메톡시벤조에이트(1.47 g, 2.68 mmol)의 용액에 수소화알루미늄 리튬(THF 중 2 M 용액, 1.01 mL, 2.01 mmol) 용액을 부가하였다. 60분 이후, 추가 수소화알루미늄리튬(THF 중 2 M 용액, 0.67mL, 1.34 mmol)을 부가하고 이 용액을 RT에서 900분간 교반하였다. 생성된 용액을 물(11.76 mL)을 부가하여 급랭시키고 에틸아세테이트(22 mL)로 추출하였다. 에틸아세테이트 증발시, 1.2 g의 (5-{2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-메톡시페닐)메탄올(6)을 노란색 고체로서 얻었다.

실시예 3 - 염의 제조

실시예 3a - (5-{2,4-비스[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3- d ]피리미딘-7-일}-2-메톡시페닐)메탄올 디포스페이트

(5-{2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-메톡시페닐)메탄올(1.50 g, 3.2 mmoles), 인산(0.78 g, 6.8 mmoles) 및 메틸화된 스프리트 인더스트리얼 74 O.P.(15.0 mL)을 100 mL 반응기에 충전시키고 환류 가열하였다. 단계적으로 냉각시 생성물이 고화되었다. 생성물을 단리하고, 메틸화된 스피리트 인더스트리얼 74 O.P.로 세척하고 진공 오븐 내 50℃에서 건조하여 노란색 고체로서 1.81 g의 (5-{2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-메톡시페닐)메탄올 디포스페이트를 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (400.132 MHz, DMSO-d₆): δ 1.28-1.36 (3H, d), 1.45-1.55 (3H, d), 3.33-4.01 (13H, m), 4.23 (1H, d), 4.30 (1H, d), 4.59 (2H, s), 4.72-4.80 (2H, broad m), 7.15 (1H, d), 7.84 (1H, d), 8.12 (1H, dd), 8.33(1H, s), 8.35 (1H, d).

실시예 3a(i) (5-{2,4-비스[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3- d ]피리미딘-7-일}-2-메톡시페닐)메탄올 포스페이트

(5-{2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-메톡시페닐)메탄올 : 인산을 1:1.1 몰 비율로 사용하는 50 mg 규모. 50 mg의 (5-{2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-메톡시페닐)메탄올을 최소량의 MeCN에 용해시키고, 이 용액을 인산 함유 바이알에 점적하여 노란색 고체가 즉시 침전되었다. 다음으로 실험물을 실온에서 밤새 교반되게 한 후 여과하고 침전물을 단리하였다.

분말 X선 회절 패턴을 Bruker D5000 회절분석기(X선의 파장 1.5418Å Cu 소스, 전압 40kV, 필라멘트 방출 40 mA)를 이용하여 기록하였다. 샘플은 스텝 시간 카운트 당 1초 및 0.02°스텝을 이용하여 2-40°2θ로부터 스캐닝하였다(도 1 참조).

피크는 다음과 같이 관찰되었다:

실시예 3a(ii) (5-{2,4-비스[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3- d ]피리미딘-7-일}-2-메톡시페닐)메탄올 포스페이트

(5-{2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-메톡시페닐)메탄올 : 인산을 1:1.1 몰비율로 사용하는 50 mg 규모. 50 mg의 (5-{2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-메톡시페닐)메탄올을 최소량의 에틸아세테이트에 용해시키고, 이 용액을 인산 함유 바이알에 점적하여 노란색 고체를 즉시 침전시켰다. 이 실험물을 밤새 실온에서 교반시킨 후 여과하고 침전물을 단리하였다. 분말 X선 회절 결과 이 물질은 비정질로 확인되었다.

실시예 3b - (5-{2,4-비스[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3- d ]피리미딘-7-일}-2-메톡시페닐)메탄올 D-타르트레이트

(5-{2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-메톡시페닐)메탄올(1.50 g @ 96%w/w, 3.1 mmoles), D-타르타르산(0.51 g, 3.4 mmoles) 및 메틸화된 스피리트 인더스트리얼 74 O.P.(15.0 mL)를 100 mL 반응기에 충전시키고 환류 가열하였다. 생성물이 침전되기 시작하였다. 냉각시키자 생성물이 더욱 침전되었다. 생성물을 단리하고, 메틸화된 스피리트 인더스트리얼 74 O.P로 세척하고, 진공 오븐에 50℃에서 4시간 동안 건조시켜 1.98 g의 (5-{2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-메톡시페닐)메탄올 D-타르트레이트를 노란색 고체로서 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (400.132 MHz, DMSO-d₆) δ 1.22-1.26 (3H, d), 1.34 -1.39 (3H, d), 3.14-4.00 (19H, 중첩 m), 4.30 (2H, s), 4.40 (1H, d), 4.57 (2H, s), 4.72-4.80 (1H, broad), 5.11-5.23 (1H, broad), 7.09 (1H, d), 7.60 (1H, d), 8.05 (1H, dd), 8.16 (1H, d), 8.31 (1H,s).

M.pt: 약 128℃ 이후부터 분해가 시작되어 수지가 형성됨.

분말 X선 회절 패턴은 Bruker D5000 회절분석기(X선의 파장 1.5418Å Cu 소스, 전압 40kV, 필라멘트 방출 40 mA)를 이용하여 기록하였다. 샘플은 스텝 시간 카운트 당 1초 및 0.02°스텝을 이용하여 2-40°2θ로부터 스캐닝하였다(도 2 참조).

피크는 다음과 같이 관찰되었다:

TGA는 TA 인스트루먼트 TGA, Q5000 시리즈를 이용해 기록하였다. 일반적으로, 100 ㎕ 플래티넘 팬에 함유된 5 mg 미만의 물질을 분당 10℃의 일정 가열 속도로 25℃ 내지 325℃의 온도 범위로 가열하였다. 질소 퍼지를 분 당 100 mL의 유속으로 사용하였다. 이 물질은 최대 50℃까지 4.45% 손실을 나타낸 후 70 내지 140℃에서 1.7%의 추가 손실을 나타내어 이 물질이 용매화되었음을 시사하였다.

생성물을 진공 오븐 내 50℃에서 밤새 추가 건조하였다. 분말 X선 회절 결과는 결정도의 일부 손실을 나타냈다(도 3 참조)

실시예 3b(i) (5-{2,4-비스[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3- d ]피리미딘-7-일}-2-메톡시페닐)메탄올 D-타르트레이트

50 mg의 (5-{2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-메톡시페닐)메탄올 D-타르트레이트 샘플을 5일 동안 (i) 실온의 EtOAc, (ii) 실온의 MeCN, 및 (iii) MeCN 중 60℃의 MeCN에서 슬러리화하였다.

분말 X선 회절 패턴은 Bruker D5000 회절분석기(X선의 파장 1.5418ÅCu 소스, 전압 40kV, 필라멘트 방출 40 mA)를 이용하여 기록하였다. 샘플은 스텝 시간 카운트 당 1초 및 0.02°스텝을 이용하여 2-40°2θ로부터 스캐닝하였다.

분말 X선 회절 패턴은 상기 각각의 슬러리 조건에 대해, 단리된 물질이 실질적으로 유사한 결정형을 가짐을 보여주었다. 에틸아세테이트 중 슬러리로부터 단리된 물질이 최고 결정질인 것으로 나타났다.

피크는 다음과 같이 관찰되었다:

실시예 3c - (5-{2,4-비스[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3- d ]피리미딘-7-일}-2-메톡시페닐)메탄올 푸마레이트 염

(5-{2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-메톡시페닐)메탄올(10.00 g @ 96%w/w, 20.6 moles), 푸마르산(2.63 g, 22.7 mmoles), 물(84 mL) 및 메틸화된 스피리트 인더스트리얼 74 O.P.(16.0 mL)을 250 mL 반응기에 충전하고 환류 가열하였다(92℃). 뜨거운 용액을 여과하여 이물질을 제거하였다. 필터를 물(17 mL)과 메틸화된 스피리트 인더스트리얼 74 O.P.(3 mL)의 혼합물로 세척하였다. 배합된 여과물을 냉각시 생성물이 침전되었다. 생성물을 단리하고, 메틸화된 스피리트 인더스트리얼 74 O.P.로 세척하고, 건조시켜 10.12 g의 (5-{2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-메톡시페닐)메탄올 푸마레이트를 노란색 고체로서 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (400.132 MHz, DMSO-d₆) δ 1.28-1.36 (3H, d), 1.44-1.52 (3H, d), 3.31-4.00 (14H, m), 4.19 (1H, d), 4.38 (1H, d), 4.59 (2H, s) 4.72-4.80 (2H, broad m), 6.63 (2H, s) 7.15 (1H, d), 7.82 (1H, d), 8.12 (1H, dd), 8.35 (2H, s 및 d 중첩됨).

M.pt 175-178℃.

분말 X선 회절 패턴은 습도 스테이지가 부착된 Bruker D8 회절분석기(X선 파장 1.5418Å, Cu 소스, 전압 40kV, 필라멘트 방출 40 mA) 상에서 기록하였다. XRD 패턴은 다양한 습도 조건하에서 기록하였다; 물질은 스텝 시간 카운트 당 1초 및 0.014°의 스텝 크기를 이용해 5-40°2θ로부터 스캐닝하였다(도 4-A형 참조).

피크는 다음과 같이 관찰되었다:

인시츄로, X선 회절분석기에서, 습도 수준을 20% 이하로 낮춘 경우, 획득된 분말 X선 회절 패턴은 결정형 변화를 나타냈다. 이러한 변화는, 습도를 다시 올리면 샘플이 원래 형태로 되돌아가기 때문에 가역적이다. 이는 분말 X선 회절을 통해 확인하였다.

낮은 습도(5%) 하에서, 피크는 다음과 같이 관찰되었다:

(도 5-B형 참조)

가변 온도 XRPD 실험을 A형에 대해 수행하였고, 가열시 A형이 B형으로 변환되는 것을 확인하였다. 이러한 관찰 결과로부터, A형의 융점은 B 형의 융점을 반영할 수 있다. 융점: 180℃(개시 174℃)

10∼30 mg의 A형 물질을 충분한 부피의 물과 함께 샘플 바이알에 부가하여 샘플을 완전하게 용해시키지 않으면서 이동성을 확보하였다. 자성 플리(flea)를 부가하고 바이알을 실온에서 교반기 상에 위치시키고 대략 200-300 rpm에서 5주간 교반하였다. 슬러리를 분리하고 XRPD로 분석하였다. Bruker D4 회절분석기(X선 파장 1.5418Å, Cu 소스, 전압 40kV, 필라멘트 방출 40 mA)를 사용하여 분석하였고, 샘플을 30 rpm에서 회전시켜 계산 통계를 개선시켰다. XRPD 패턴은 스텝 카운트 시간 당 0.03초 및 0.00570°를 이용하여 2° 내지 40°θ 범위에서 수집하였다.

(도 6-C형 참조)

C형의 융점은 DSC 159℃(개시 148℃)으로 측정하였다.

DSC : 일반적으로 샘플 팬에 함유된 5 mg 미만의 물질을 분당 10℃의 일정 가열 속도에서 25℃ 내지 300℃의 온도 범위에 걸쳐 가열하였다. 질소를 이용한 퍼지 가스를 분 당 100 mL의 유속으로 사용하였다.

실시예 3c - (5-{2,4-비스[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3- d ]피리미딘-7-일}-2-메톡시페닐)메탄올 푸마레이트 염 (대안법)

대안법으로 제조된 (5-{2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-메톡시페닐)메탄올(10.00 g, 20.6 mmoles), 푸마르산(2.63 g, 22.7 mmoles), 물(84 mL) 및 메틸화된 스피리트 인더스트리얼 74 O.P.(16.0 mL)를 250 mL 반응기에 충전시키고 환류 가열하였다(92℃). 가열된 용액을 여과하여 이물질을 제거하였다. 필터를 물(17 mL) 및 메틸화된 스피리트 인더스트리얼 74 O.P.(3 mL)의 혼합물로 세척하고 60℃로 가열하였다. 화학식 5a 푸마레이트의 씨드 결정을 여과물에 부가하여 결정화를 개시하였다. 생성된 현탁액을 60℃에서 2시간 동안 유지시켜서 결정화되게하고 적절한 크기의 결정이 성장되도록 하였다. 현탁액의 후속 냉각시 목적 생성물이 침전되었다. 생성물을 단리하고 메틸화된 스피리트 인더스트리얼 74 O.P.로 세척하였고 건조시켜 10.12 g의 (5-{2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-메톡시페닐)메탄올 푸마레이트를 노란색 고체로서 얻었다.

M.pt 175-178℃.

실시예 4

화학식 5a의 화합물의 유리 염기 및 푸마레이트 염의 생체접근성 비교

유리 염기 및 푸마레이트 염 형태의 화학식 5a의 화합물의 생체접근성은 TIM-1 다수구획 시험관 내 모델(TNO Quality of Life, The Nesterlands)을 이용하여 평가하였다.

10 mg/mL 농도, 및 200 mg 및 500 mg 용량의 유리 염기형의 용액 및 현탁액에 대한 초기 평가는 표준 프로토콜(30분의 위 반감기 및 위 pH 2로 시작하는 지질 절식)을 이용하여 수행하였다. 결과는 흡수에 이용가능한 약물 양에 거의 또는 전혀 차이가 없는 것으로 나타났다(표 3 참조).

TIM-1 시험관 내 모델을 이용한 화학식 5a의 화합물의 유리 염기의 생체접근성
	용량 %
	200 mg 용액	200 mg 현탁액
전체 공장 흡수율	57.90	54.90
전체 회장 흡수율	22.10	23.50
전체 공장+회장 흡수율	80.00	78.40
전체 회장 용출액	10.50	13.50
전체 잔류물 및 세척물	6.30	5.80
전체 회수율	96.80	97.60
	500 mg 용액	500 mg 현탁액
전체 공장흡수율	52.10	51.90
전체 회장 흡수율	23.80	23.40
전체 공장+회장 흡수율	75.90	75.40
전체 회장 용출액	12.60	11.20
전체 잔류물 및 세척물	5.00	5.20
전체 회수율	93.60	91.70

그러나, 500 mg 용량에서, 십이지장 구획 유래의 인 시츄 샘플은 현탁액이 제시하는 것과 비교하여 용액에 대해 초기 시점에서 보다 높은 농도를 나타냈다(도 7 참조).

이러한 결과는 보다 높은 위 pH 및/또는 줄어든 위 공복 시간이 생체이용률 감소를 초래할 수 있다는 우려를 일으켰다. pH 5의 높은 초기 위 pH 및 20분의 짧은 위 반감기에서 추가 실험을 수행하였다. 이 실험에서, 화학식 5a의 푸마레이트 염 및 유리 염기의 10 mg/mL 현탁액의 200 mg(유리 염기 당량) 용량을 비교하였다(표 4, 도 8 참조).

TIM-1 시험관 내 모델을 이용한 화학식 5a의 화합물(유리 염기 및 푸마레이트 염)의 생체접근성
제형	200 mg 유리 염기 현탁액 위 pH 2	200 mg 유리 염기 현탁액 위 pH 5	200 mg 푸마레이트 염 현탁액 위 pH 5
전체 공장흡수율	54.90	17.91	58.57
전체 회장 흡수율	23.50	10.83	20.47
전체 공장+회장 흡수율	78.40	28.74	79.04
전체 회장 용출액	13.50	47.46	9.16
전체 잔류물 및 세척물	5.80	16.77	6.91
전체 회수율	97.60	92.96	95.12

높은 위 pH에서 10 mg/mL 현탁액의 200 mg(유리 염기 당량)이 투약된 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염은 표준 조건 하에서 투약된 유리 염기와 동일한 생체접근성 분율을 제공하였고, 따라서 생체 내 가변 위험성이 줄어든다고 결론지었다. 그에 따라, 푸마레이트 염을 후속 작업을 위해 선택하였다.

실시예 5

안정성 실험

고체 상태인 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염의 안정성은 장기간 안정성 검사를 위한 섬유판 외장재 내 이중내층 폴리에틸렌 백 안에 25℃/60% 상대 습도(RH)에서 보관한 샘플에 대해 조사하였다. 또한, 가속화 및 스트레스된 안정성 검사는 섬유판 외장재 내 이중내층 폴리에틸렌 백 안에 40℃/75% RH 및 50℃ AH(대기 습도)에서 수행하였다. 추가 스트레스 검사는 표 5에 나타낸 바와 같이, 광 챔버에서 40℃/75% RH 및 대기 온도에 노출된 샘플(최소 1.2백만 lux hours 가시광 및 200　watt-hours/m² UV 광에 노출시킴)에 대해 수행하였다.

안정성 실험
검사	초기	1개월, 40℃/ 75%RH 노출	3개월, 25℃/ 60%RH	3개월, 40℃/ 75%RH	3개월, 50℃	10 일, 광노출
어세이(물 및 무용매, % w/w)	99.4	100.3	99.7	99.3	96.8	95.5
유기 불순물
최대 단일 불순도(% w/w)	0.16	0.16	0.16	0.16	0.16	0.97
전체 유기 불순물^a(% w/w)	0.31	0.36	0.31	0.26	0.44	2.28
수분 함량(% w/w)	3.4	5.0	4.5	5.6	0.6	5.0

이 결과는 25℃/60% RH, 40℃/75% RH 및 50℃ AH에서 보관된 샘플이 3개월 기간 동안 유의한 분해를 나타나지 않았음을 보여주었다. 50℃에 보관한 샘플에서 약간의 열분해 증거가 존재하였다. 스트레스 조건하에 광 노출 이후, 샘플은 노출 된 표면이 어두워졌고 어세이의 손실 및 상응하게 증가된 유리 불순물이 관찰되었다. 이 샘플에서 관찰된 최대 불순물은 알데히드였다. 이러한 데이타는 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염을 실온에서 보관할 수는 있지만, 광 노출에 대한 보호가 분해 효과를 개선시킬 수 있음을 시사한다.

알데히드 불순물(상대 분자량 463.52)

실시예 6

조성 및 방법 선택 실험

정제는 하기 표 6에 열거한 조성 및 화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염을 사용하였고, 습식 제입법 및 직접 압착법을 이용해 제조하였다.

조성물 및 방법 선택 실험 조건
회차	방법	약물 농도	1차 충전제	2차 충전제	붕해제	윤활제	결합제
1	건식	10	만니톨	DCPA	L-HPC	SSF	PVP
2	습식	10	MCC	DCPD	L-HPC	SSF	HPC
3	Dry	10	만니톨	DCPD	L-HPC	MgSt	HPC
4	건식	40	MCC	DCPA	L-HPC	SSF	HPC
5	습식	40	만니톨	DCPD	L-HPC	SSF	PVP
6	습식	40	MCC	DCPD	SSG	MgSt	HPC
7	습식	10	MCC	DCPA	L-HPC	MgSt	PVP
8	습식	10	만니톨	DCPD	SSG	MgSt	PVP
9	습식	40	만니톨	DCPA	L-HPC	MgSt	HPC
10	습식	10	만니톨	DCPA	SSG	SSF	HPC
11	건식	40	만니톨	DCPD	SSG	SSF	HPC
12	건식	40	MCC	DCPD	L-HPC	MgSt	PVP
13	습식	40	MCC	DCPA	SSG	SSF	PVP
14	건식	10	MCC	DCPA	SSG	MgSt	HPC
15	건식	40	만니톨	DCPA	SSG	MgSt	PVP
16	건식	10	MCC	DCPD	SSG	SSF	PVP

건식법으로, 분말 성분들(윤활제 이외에)을 적절한 블렌더에 충전시키고 혼합하여 약물 물질(화학식 5a의 화합물의 푸마레이트 염)의 균일 분포물을 생성시켰다. 윤활제를 추가 블렌딩 전에 이 혼합물에 부가하였다. 이 혼합물을 단일 스테이션 프레스를 이용하여 정제 코어로 압착시켜 필요한 경도, 붕해도 및 외관의 정제를 얻었다.

습식법으로, 분말 성분들(윤활제 이외의 성분들)을 적절한 믹서에 충전하고 약물 물질(화학식 5a 푸마레이트 염)의 균일 분포물을 생성시켰다. 적절한 습윤체가 형성될 때까지 추가로 혼합하면서 상기 분말들에 물을 점차적으로 부가하였다. 생성된 과립을 적절한 수분 함량(2 중량% 미만)으로 건조시켰다. 블렌딩전 윤활제를 부가하기 전에, 건조 과립을 적절한 스크린(메쉬 크기 1.0 mm)을 통해 통과시켰다. 블렌딩된 과립을 단일 스테이션 프레스를 이용해 정제 코어로 압착시키고 요구되는 경도, 붕해도 및 외관의 정제를 얻었다.

조성물 및 방법 선택 실험 조건
	10% 유리 염기(25 mg/정제)		40% 유리 염기(100 mg/정제)
	mg/tab	%	mg/tab	%
화학식 5a 푸마레이트	31.25	12.5	125	50
만니톨 또는 MCC¹	156.25	62.5	62.5	25
DCPD 또는 DCPA¹	37.5	15	37.5	15
붕해제	12.5	5	12.5	5
결합제	10	4	10	4
윤활제	2.5	1	2.5	1
¹ 직접 압착 등급을 건식법에서 사용하였고, 습식 과립 등급은 습식법에서 사용하였다-표 1 참조

이들 정제는 상기 기술한 화합물 어세이 검사를 이용하여 검사하였고, 제조 직후, 및 다양한 온도 및 상대 습도(RH) 조건 하 저장 기간 이후의 수분 함량은 하기 표 8에 나타낸 바와 같다.

실시예 7

안정성 실험(10 및 100 mg 정제, 코팅 A 포함함)

결합제 없이, 화학식 5a 푸마레이트 염 25%를 포함하는 조성물을 후속 실험을 위해 선택하였다. 10 및 100 mg 농도 활성제의 정제 코어를 준비하고 고함량의 산화철 안료를 갖는 노란색 필름 코팅으로 코팅한 다음 다양한 온도 및 습도의 안정성 실험에서 조사하였다. 10 mg 정제 조성은 하기 표 9에 나타내었다.

10 mg 정제(10 mg 화학식 5a, 만니톨/이염기성 인산칼슘 무수물 충전제)
성분	mg/정제	코어 중량%	기능
정제 코어
화학식 5a 푸마레이트 염	12.5	25.0	약물
만니톨	23.5	47.0	충전제
2염기성 인산칼슘 무수물	10.0	20.0	충전제
저치환히드록시프로필 셀룰로스	3.5	7.0	붕해제
스테아르산마그네슘	0.5	1.00	윤활제
코어 정제 중량	50.0
정제 코팅 (A)	mg/정제	코팅 중량%	기능
폴리비닐알콜	0.800	40.00	필름 형성제
이산화티타늄	0.200	10.00	불투명화제
폴리에틸렌글리콜3350	0.404	20.20	가소제
산화철 옐로우	0.300	15.00	착색제
탈크	0.296	14.80	점착방지제
		코어 중량%
공칭 코팅 중량	2.000	4.00

정제들은 다음의 습식 제입법을 이용해 제조하였다:

화학식 5a 푸마레이트 염(0.250 kg), 만니톨(Pearlitol™ 160 C, Roquette Freres S.A., 0.470 kg); 2염기성 인산칼슘 무수물(Calipharm A , Innophos, 0.200 kg); 및 저치환 히드록시프로필 셀룰로스(L-HPC LH-21, Shin Etsu Chemical Co., 0.070 kg)를 Collette Gral 10 고전단 믹스에서 함께 혼합하였다. 물(0.150 kg, 0.100 kg/분의 부가 속도)을 이 혼합물에 분무하고 혼합물을 약 6.5분간 제입시켰다. 습윤체를 스크린(메쉬 크기 9.5 mm)을 통해 통과시켰다. 과립을 Vector FLM-3 유동층 건조기(불활성 공기 온도 60℃, 과립층을 유동화시키기에 충분한 공기 유속)에서 수분 함량이 < 2% w/w가 되게 건조시킨 후 건조된 과립들을 Quadro Comil 194(스크린 메쉬 0.062 인치(1.6 mm), 400 rpm)를 이용해 밀링하였다.

상기 부분들 중 2 부분을 배합하고, 0.020 g의 스테아르산마그네슘을 부가하였다. 2 kg 뱃치를 Pharmatech MB100 블렌더(10 리터 드럼)로 옮기고 혼합물을 블렌딩하였다. 이 혼합물을 Riva Piccola 정제 프레스(시간 당 30,000 정제, 3 kN 압착력)를 이용하여 정제(50 mg 압착 중량, 평면, 원형, 이중-철형 4.5 mm 직경)로 압착시켰다. 다음으로, 이 정제들은 Opadry™II Yellow(Colorcon 85F38196, 200 g/kg 수용액)로 O'Hara Labcoat II-X coater(15 인치 드럼)를 이용해 코팅하였다. 도포된 전체 코팅액은 정제 코어의 질량 당 Opadry가 40 g/kg에 상당한다. 100 mg 정제 조성을 하기 표 10에 나타내었다.

100 mg 정제 (100 mg 화학식 5a, 만니톨/ 2염기성 인산칼슘 무수물 충전제)
성분	mg/정제	코어 중량%	기능
정제 코어
화학식 5a 푸마레이트 염	125.0	25.0	약물
만니톨	235.0	47.0	충전제
2염기성 인산칼슘 무수물	100.0	20.0	충전제
저치환히드록시프로필 셀룰로스	35.0	7.0	붕해제
스테아르산마그네슘	5.0	1.00	윤활제
코어 정제 중량	500.0

정제 코팅 (A)	mg/정제	코팅 중량%	기능
폴리비닐알콜	8.00	40.00	필름 형성제
이산화티타늄	2.00	10.00	불투명화제
폴리에틸렌글리콜3350	4.04	20.20	가소제
산화철 옐로우	3.00	15.00	착색제
탈크	2.96	14.80	점착방지제
		코어 중량%
공칭 코팅 중량	20.0	4.0

100 mg 정제를 표 9에 나타낸 10 mg 정제의 제조에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용해 제조하였다.

장기간(25℃/60% RH), 가속화(40℃/75% RH) 및 스트레스(50℃ 대기 RH) 조건을 포괄하는 안정성 실험을, 표준, 내층형성된 스크류 넥 마개가 있는 US 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 병에 보관한, 표 9 및 10에 기술된 대로 제조하고 노란색 필름을 코팅시킨 10 및 100 mg 정제 뱃치에 대해 수행하였고, 그 결과는 하기 표 11에 요약하였다.

코팅 A를 갖는 화학식 5a 푸마레이트 염의 정제 조성물에 대한 안정성 데이타 요약
		초기	4 주 저장
		초기	25℃/60%RH	40℃/75%RH (밀폐)	40℃/75%RH (개방)	50℃
10 mg 정제	화학식 5a(mg/정제)	9.6	9.5	9.5	9.5	9.7
	최대 단일 불순물(%)	0.16	0.16	0.16	0.16	0.16
	전체 불순물(%)	0.36	0.38	0.41	0.37	0.46
	용해율(45분후 방출 %)	98	98	99	97	99
100 mg 정제	화학식 5a(mg/정제)	98	99	99	98	99
	최대 단일 불순물 (%)	0.16	0.17	0.17	0.16	0.17
	전체 불순물(%)	0.31	0.32	0.39	0.36	0.47
	용해율(45분후 방출 %)	99	100	99	99	100

실험 조건 하에 최대 4주간 저장한 후, 코팅 A를 갖는 화학식 5a 푸마레이트 염의 정제 조성물에 대한 성상, 어세이, 분해 산물 또는 용해도에 어떠한 유의한 변화도 관찰되지 않았다. 50℃ 조건에서 관찰된 분해 정도는 모든 검사 농도에서 허용가능한 것으로 간주하였다.

실시예 8

광안정성 실험(10 및 20 mg 정제, 코팅 B 포함함)

실시예 7의 정제 코어 조성을 후속 실험을 위해 선택하였다. 10 및 20 mg 농도 활성제의 정제 코어를 준비하고 산화철 안료 함량이 낮은 노란색 필름 코팅으로 코팅하고 광안정성 실험에서 조사하였다. 10 mg 정제 조성은 하기 표 12에 나타내었다.

10 mg 정제(10 mg 화학식 5a, 만니톨/2염기성 인산칼슘 무수물 충전제)
성분	mg/정제	코어 중량%	기능
정제 코어
화학식 5a 푸마레이트 염	12.5	25.0	약물
만니톨	23.5	47.0	충전제
2염기성 인산칼슘 무수물	10.0	20.0	충전제
저치환히드록시프로필 셀룰로스	3.5	7.0	붕해제
스테아르산마그네슘	0.5	1.00	윤활제
코어 정제 중량	50.0
정제 코팅 (B)	mg/정제	코팅 중량%	기능
폴리비닐알콜	0.800	40.00	필름 형성제
이산화티타늄	0.470	23.50	불투명화제
폴리에틸렌글리콜3350	0.404	20.20	가소제
산화철 옐로우	0.030	1.50	착색제
탈크	0.296	14.80	점착방지제
		코어 중량%
공칭 코팅 중량	2.000	4.00

정제 코어는 예를 들어, 앞서 기술한 습식 제입법(실시예 7 참조)을 이용해 제조할 수 있다. 다음으로 정제 코어는 Opadry™II Yellow(Colorcon 85F32410, 200 g/kg 수용액)로 O'Hara Labcoat II-X coater를 이용해 코팅하였다. 도포된 전체 코팅액은 정제 코어 질량 당 Opadry가 40g/kg에 상당한다. 20 mg 정제 조성을 하기 표 13에 나타내었다.

20 mg 정제(20 mg 화학식 5a, 만니톨/2염기성 인산칼슘 무수물 충전제)
성분	mg/정제	코어 중량%	기능
정제 코어
화학식 5a 푸마레이트 염	12.5	25.0	약물
만니톨	23.5	47.0	충전제
2염기성 인산칼슘 무수물	10.0	20.0	충전제
저치환히드록시프로필 셀룰로스	3.5	7.0	붕해제
스테아르산마그네슘	0.5	1.00	윤활제
코어 정제 중량	50.0
정제 코팅 (B)	mg/정제	코팅 중량%	기능
폴리비닐알콜	0.800	40.00	필름 형성제
이산화티타늄	0.470	23.50	불투명화제
폴리에틸렌글리콜3350	0.404	20.20	가소제
산화철 옐로우	0.030	1.50	착색제
탈크	0.296	14.80	점착방지제
		코어 중량%
공칭 코팅 중량	2.000	4.00

20 mg 정제는 표 12에 나타낸 10 mg 정제 조성물의 제조에 기술된 것과 유사한 방법을 이용해 제조할 수 있다.

상기 표 12 및 13에 기술한 10 mg 및 20 mg 정제 조성물에 대한 광안정성을 평가하였다. 평방 미터 당 200 watt hours(Wh/m²)가 넘지 않는 통합 근자외선 에너지 및 1.2 백만 lux hours가 넘지 않는 조명을, 개방된 페트리디쉬, HDPE 병 단독 및 카드보드 라이너를 구비한 카드보드 상자로 구성된 2차 팩 내 HDPE 병 안의 10 mg 및 20 mg 노란색 필름 코팅돈 정제에 가하였다. 광안정성 데이타는 하기 표 14 및 15에 나타내었다.

10 mg 정제
검사	초기	개방	HDPE 병	2차 용기 내 HDPE 병
성상	평면, 원형, 이중철형, 노란색 필름 코팅된 정제	NCH*	NCH*	NCH*
용해율(45분)	99	99	100	100
활성제(mg/정제)	9.8	9.3	9.7	9.8
최대 단일 불순물(%)	0.13	2.50	1.13	0.12
전체 불순물(%)	0.25	3.80	1.58	0.23
*NCH = 초기 시점부터 변화없음(No Change from initial time-point)

20 mg 정제
검사	초기	개방	HDPE 병	2차 용기 내 HDPE 병
성상	평면, 원형, 이중철형, 노란색 필름 코팅된 정제	NCH*	NCH*	NCH*
용해율(45분)	98	98	99	98
활성제(mg/정제)	19.5	18.9	19.4	19.5
단일 불순물(%)	0.12% w/w	1.75	0.49	0.13
전체 불순물(%)	0.18	2.47	0.76	0.24
*NCH = 초기 시점부터 변화없음

코팅 B를 갖는 정제의 경우, 비포장 정제 및 HDPE 병만으로 포장된 정제에서 분해가 일어났다. 카드보드 라이너를 구비한 2차 카드보드 상자 내 HDPE 병에 포장된 정제에서는 어떠한 유의한 분해나 변화도 관찰되지 않았으며, 따라서 이는 코팅 B를 갖는 정제에 대한 광 효과를 개선시킬 수 있다.

실시예 9

안정성 실험(10, 20 및 100 mg 정제, 코팅 B 포함함

안정성 평가를 상기 표 12 및 13에 기술된 10 mg 및 20 mg 정제 조성물에 대해 수행하였고, 추가적으로 하기 표 16에 나타낸 100 mg 정제 조성물에 대해서도 수행하였다.

100 mg 정제 (100 mg 화학식 5a, 만니톨 / 2염기성 인산칼슘 무수물 충전제)
성분	mg/정제	코어 중량%	기능
정제 코어
화학식 5a 푸마레이트 염	125.0	25.0	약물
만니톨	235.0	47.0	충전제
2염기성 인산칼슘 무수물	100.0	20.0	충전제
저치환히드록시프로필 셀룰로스	35.0	7.0	붕해제
스테아르산마그네슘	5.0	1.00	윤활제
코어 정제 중량	500.0

정제 코팅 (B)	mg/정제	코팅 중량%	기능
폴리비닐알콜	8.000	40.00	필름 형성제
이산화티타늄	4.700	23.50	불투명화제
폴리에틸렌글리콜3350	4.040	20.20	가소제
산화철 옐로우	0.300	1.50	착색제
탈크	2.960	14.80	점착방지제
		코어 중량%
공칭 코팅 중량	20.00	4.0

100 mg 정제는 표 12에 나타낸 10 mg 정제 조성물의 제조에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용해 제조할 수 있다.

장기간(25℃/60% RH), 가속화(40℃/75% RH) 및 스트레스(50℃ 대기 RH) 조건을 포괄하는 안정성 실험은, 표준, 내층형성된, 스크류-넥 마개를 구비한 US 고밀도 폴리에틸렌(HDPE)에 저장한, 표 12, 13 및 16에 기술된 바와 같이 제조된 노란색 필름 코팅된 10, 20 mg 및 100 mg 정제 뱃치에 대해 수행하였고, 결과는 하기 표 17에 요약하였다.

코팅 B를 갖는 화학식 5a 푸마레이트 염의 정제 조성물에 대한 안정성 데이타 요약
		초기	4 주 저장
		초기	25℃/60%RH	40℃/75%RH (밀폐)	40℃/75%RH (개방)	50℃
10 mg 정제	화학식 5a (mg/정제)	9.8	9.7	9.7	9.5	9.7
	최대 단일 불순물(%)	0.13	0.12	0.12	0.12	0.15
	전체 불순물(%)	0.25	0.25	0.27	0.23	0.34
	용해율(45분후 방출%)	99	99	100	101	100
20 mg 정제	화학식 5a (mg/정제)	19.5	19.4	19.3	19.0	19.2
	최대 단일 불순물(%)	0.12	0.12	0.12	0.12	0.15
	전체 불순물(%)	0.18	0.24	0.26	0.23	0.33
	용해율(45분후 방출%)	98	98	100	99	99
100 mg 정제	화학식 5a (mg/정제)	99	100	101	100	102
	최대 단일 불순물(%)	0.13	0.12	0.13	0.13	0.14
	전체 불순물(%)	0.19	0.24	0.29	0.26	0.54
	용해율(45분후 방출%)	97	96	95	97	96

실험 조건 하에 최대 4주간 저장 후, 코팅 B를 갖는 화학식 5a 푸마레이트 염의 정제 조성물에 대한 성상, 어세이, 분해 산물 또는 용해도에 어떠한 유의한 변화도 관찰되지 않았다. 50℃ 조건에서 관찰된 분해 정도는 모든 검사 농도에서 허용가능한 것으로 간주하였다.

Claims

하기 화학식 1의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화학식 2의 화합물을 6-아미노우라실과 반응시키는 단계를 포함하는 제조 방법:
[화학식 1]

상기 식에서,
R¹은 수소 또는 OR³이고;
R²는 CH₂OR⁴, CN, CO₂R⁵ 또는 CONR⁶R⁷이고;
R³은 C_1-4 알킬 기이고;
R⁴는 -COR⁸ 기이고 여기서 R⁸은 2차 C_3-6알킬 또는 3차 C_4-6알킬 기이며;
R⁵는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, 히드록시C_1-6알킬, 히드록시C_1-6알콕시, C_1-6알콕시C_1-6알킬, C_1-6알콕시C_1-6알콕시, 아미노, C_1-6알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C_1-6알킬, (C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 시아노C_1-6알킬, C_1-6알킬설포닐, C_1-6알킬설포닐아미노, C_1-6알킬설포닐(C_1-6알킬)아미노, 설파모일, C_1-6알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C_1-6알카노일아미노, C_1-6알카노일(C_1-6알킬)아미노, 카바모일, C_1-6알킬카바모일 및 비스(C_1-6알킬)카바모일에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되는 C_1-4알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C_1-4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C_1-4알킬 기이고;
R⁶은 수소이거나, 또는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, 히드록시C_1-6알킬, 히드록시C_1-6알콕시, C_1-6알콕시C_1-6알킬, C_1-6알콕시C_1-6알콕시, 아미노, C_1-6알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C_1-6알킬, (C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 시아노C_1-6알킬, C_1-6알킬설포닐, C_1-6알킬설포닐아미노, C_1-6알킬설포닐(C_1-6알킬)아미노, 설파모일, C_1-6알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C_1-6알카노일아미노, C_1-6알카노일(C_1-6알킬)아미노, 카바모일, C_1-6알킬카바모일 및 비스(C_1-6알킬)카바모일에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되는 C_1-4 알킬 기이고;
R⁷은 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, 히드록시C_1-6알킬, 히드록시C_1-6알콕시, C_1-6알콕시C_1-6알킬, C_1-6알콕시C_1-6알콕시, 아미노, C_1-6알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C_1-6알킬, (C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 시아노C_1-6알킬, C_1-6알킬설포닐, C_1-6알킬설포닐아미노, C_1-6알킬설포닐(C_1-6알킬)아미노, 설파모일, C_1-6알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C_1-6알카노일아미노, C_1-6알카노일(C_1-6알킬)아미노, 카바모일, C_1-6알킬카바모일 및 비스(C_1-6알킬)카바모일에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되는 C_1-4 알킬 기이다;
[화학식 2]

상기 식에서,
R¹은 수소 또는 OR³이고;
R²는 CH₂OR⁴, CN, CO₂R⁵ 또는 CONR⁶R⁷이고;
R³은 C_1-4 알킬 기이고;
R⁴는 -COR⁸ 기이고 여기서 R⁸은 2차 C_3-6알킬 또는 3차 C_4-6 알킬 기이며;
R⁵는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, 히드록시C_1-6알킬, 히드록시C_1-6알콕시, C_1-6알콕시C_1-6알킬, C_1-6알콕시C_1-6알콕시, 아미노, C_1-6알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C_1-6알킬, (C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 시아노C_1-6알킬, C_1-6알킬설포닐, C_1-6알킬설포닐아미노, C_1-6알킬설포닐(C_1-6알킬)아미노, 설파모일, C_1-6알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C_1-6알카노일아미노, C_1-6알카노일(C_1-6알킬)아미노, 카바모일, C_1-6알킬카바모일 및 비스(C_1-6알킬)카바모일에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되는 C_1-4알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C_1-4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C_1-4알킬 기이고;
R⁶은 수소이거나, 또는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, 히드록시C_1-6알킬, 히드록시C_1-6알콕시, C_1-6알콕시C_1-6알킬, C_1-6알콕시C_1-6알콕시, 아미노, C_1-6알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C_1-6알킬, (C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 시아노C_1-6알킬, C_1-6알킬설포닐, C_1-6알킬설포닐아미노, C_1-6알킬설포닐(C_1-6알킬)아미노, 설파모일, C_1-6알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C_1-6알카노일아미노, C_1-6알카노일(C_1-6알킬)아미노, 카바모일, C_1-6알킬카바모일 및 비스(C_1-6알킬)카바모일에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되는 C_1-4 알킬 기이고;
R⁷은 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, 히드록시C_1-6알킬, 히드록시C_1-6알콕시, C_1-6알콕시C_1-6알킬, C_1-6알콕시C_1-6알콕시, 아미노, C_1-6알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C_1-6알킬, (C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 시아노C_1-6알킬, C_1-6알킬설포닐, C_1-6알킬설포닐아미노, C_1-6알킬설포닐(C_1-6알킬)아미노, 설파모일, C_1-6알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C_1-6알카노일아미노, C_1-6알카노일(C_1-6알킬)아미노, 카바모일, C_1-6알킬카바모일 및 비스(C_1-6알킬)카바모일에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되는 C_1-4 알킬 기이고;
L은 이탈기이다.
제1항에 있어서, 하기 화학식 2a의 화합물을 6-아미노우라실과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물의 제조 방법:
[화학식 1]

상기 식에서,
R¹은 수소 또는 OR³이고;
R²는 CH₂OR⁴, CN, CO₂R⁵ 또는 CONR⁶R⁷이고;
R³은 C_1-4 알킬 기이고;
R⁴는 -COR⁸ 기이고 여기서 R⁸은 2차 C_3-6알킬 또는 3차 C_4-6알킬 기이며;
R⁵는 C_1-4 알킬 기이고;
R⁶은 수소 또는 C_1-4 알킬 기이고;
R⁷은 C_1-4 알킬 기이다;
[화학식 2a]

상기 식에서,
R¹은 수소 또는 OR³이고;
R²는 CH₂OR⁴, CN, CO₂R⁵ 또는 CONR⁶R⁷이고;
R³은 C_1-4 알킬 기이고;
R⁴는 -COR⁸ 기이고 여기서 R⁸은 2차 C_3-6알킬 또는 3차 C_4-6알킬 기이며;
R⁵는 C_1-4 알킬 기이고;
R⁶은 수소 또는 C_1-4 알킬 기이고;
R⁷은 C_1-4 알킬 기이고;
R^a, R^b는 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, 히드록시C_1-6알킬, 히드록시C_1-6알콕시, C_1-6알콕시C_1-6알킬, C_1-6알콕시C_1-6알콕시, 아미노, C_1-6알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C_1-6알킬, (C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 시아노C_1-6알킬, C_1-6알킬설포닐, C_1-6알킬설포닐아미노, C_1-6알킬설포닐(C_1-6알킬)아미노, 설파모일, C_1-6알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C_1-6알카노일아미노, C_1-6알카노일(C_1-6알킬)아미노, 카바모일, C_1-6알킬카바모일 및 비스(C_1-6알킬)카바모일에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되는 C_1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C_1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C_1-6알킬 기에서 선택된 기이거나, 또는
R^a 및 R^b는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 4원 내지 10원 복소환 고리를 형성하고, 여기서 1, 2 또는 3개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의 치환되고, 이때 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, 히드록시C_1-6알킬, 히드록시C_1-6알콕시, C_1-6알콕시C_1-6알킬, C_1-6알콕시C_1-6알콕시, 아미노, C_1-6알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C_1-6알킬, (C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 시아노C_1-6알킬, C_1-6알킬설포닐, C_1-6알킬설포닐아미노, C_1-6알킬설포닐(C_1-6알킬)아미노, 설파모일, C_1-6알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C_1-6알카노일아미노, C_1-6알카노일(C_1-6알킬)아미노, 카바모일, C_1-6알킬카바모일 및 비스(C_1-6알킬)카바모일에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환된다.
제2항에 있어서,
i) 하기 화학식 3의 화합물을 아미노 메틸렌 유도체와 반응시켜 하기 화학식 2a의 화합물을 생성하는 단계; 및
ii) 화학식 2a의 화합물을 6-아미노우라실과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 생성하는 단계
를 포함하는, 화학식 1의 화합물의 제조 방법:
[화학식 1]

[화학식 3]

상기 식에서,
R¹은 수소 또는 OR³이고;
R²는 CH₂OR⁴, CN, CO₂R⁵ 또는 CONR⁶R⁷이고;
R³은 C_1-4 알킬 기이고;
R⁴는 -COR⁸ 기이고 여기서 R⁸은 2차 C_3-6알킬 또는 3차 C_4-6알킬 기이며;
R⁵는 C_1-4 알킬 기이고;
R⁶은 수소 또는 C_1-4 알킬 기이고;
R⁷은 C_1-4 알킬 기이다;
[화학식 2a]

상기 식에서,
R¹은 수소 또는 OR³이고;
R²는 CH₂OR⁴, CN, CO₂R⁵ 또는 CONR⁶R⁷이고;
R³은 C_1-4 알킬 기이고;
R⁴는 -COR⁸ 기이고 여기서 R⁸은 2차 C_3-6알킬 또는 3차 C_4-6알킬 기이며;
R⁵는 C_1-4 알킬 기이고;
R⁶은 수소 또는 C_1-4 알킬 기이고;
R⁷은 C_1-4 알킬 기이고;
R^a, R^b는 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, 히드록시C_1-6알킬, 히드록시C_1-6알콕시, C_1-6알콕시C_1-6알킬, C_1-6알콕시C_1-6알콕시, 아미노, C_1-6알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C_1-6알킬, (C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 시아노C_1-6알킬, C_1-6알킬설포닐, C_1-6알킬설포닐아미노, C_1-6알킬설포닐(C_1-6알킬)아미노, 설파모일, C_1-6알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C_1-6알카노일아미노, C_1-6알카노일(C_1-6알킬)아미노, 카바모일, C_1-6알킬카바모일 및 비스(C_1-6알킬)카바모일에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되는 C_1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C_1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C_1-6알킬 기에서 선택된 기이거나, 또는
R^a 및 R^b는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 4원 내지 10원 복소환 고리를 형성하고, 여기서 1, 2 또는 3개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의 치환되고, 이때 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, 히드록시C_1-6알킬, 히드록시C_1-6알콕시, C_1-6알콕시C_1-6알킬, C_1-6알콕시C_1-6알콕시, 아미노, C_1-6알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C_1-6알킬, (C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 시아노C_1-6알킬, C_1-6알킬설포닐, C_1-6알킬설포닐아미노, C_1-6알킬설포닐(C_1-6알킬)아미노, 설파모일, C_1-6알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C_1-6알카노일아미노, C_1-6알카노일(C_1-6알킬)아미노, 카바모일, C_1-6알킬카바모일 및 비스(C_1-6알킬)카바모일에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환된다.
하기 화학식 5의 mTOR 키나제 억제제의 제조 방법으로서,
(i) 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 임의의 한 방법에 의해 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계;
(ii) 화학식 1의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 생성하는 단계;
(iii) 화학식 4의 화합물을 메틸모르폴린과 반응시키는 단계;
(iv) 경우에 따라 보호기를 제거하여 화학식 5의 mTOR 키나제 억제제를 생성하는 단계; 및
(v) 경우에 따라 화학식 5의 화합물을 염으로서 단리하는 단계
를 포함하는 것인 제조 방법:
[화학식 5]

상기 식에서,
R¹은 수소 또는 OR³이고;
R²는 CH₂OR⁴, CN, CO₂R⁵ 또는 CONR⁶R⁷이고;
R³은 C_1-4 알킬 기이고;
R⁴는 수소 또는 -COR⁸ 기이고, 여기서 R⁸은 2차 C_3-6알킬 또는 3차 C_4-6알킬 기이며;
R⁵는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, 히드록시C_1-6알킬, 히드록시C_1-6알콕시, C_1-6알콕시C_1-6알킬, C_1-6알콕시C_1-6알콕시, 아미노, C_1-6알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C_1-6알킬, (C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 시아노C_1-6알킬, C_1-6알킬설포닐, C_1-6알킬설포닐아미노, C_1-6알킬설포닐(C_1-6알킬)아미노, 설파모일, C_1-6알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C_1-6알카노일아미노, C_1-6알카노일(C_1-6알킬)아미노, 카바모일, C_1-6알킬카바모일 및 비스(C_1-6알킬)카바모일에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되는 C_1-4알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C_1-4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C_1-4알킬 기이고;
R⁶은 수소이거나, 또는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, 히드록시C_1-6알킬, 히드록시C_1-6알콕시, C_1-6알콕시C_1-6알킬, C_1-6알콕시C_1-6알콕시, 아미노, C_1-6알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C_1-6알킬, (C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 시아노C_1-6알킬, C_1-6알킬설포닐, C_1-6알킬설포닐아미노, C_1-6알킬설포닐(C_1-6알킬)아미노, 설파모일, C_1-6알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C_1-6알카노일아미노, C_1-6알카노일(C_1-6알킬)아미노, 카바모일, C_1-6알킬카바모일 및 비스(C_1-6알킬)카바모일에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되는 C_1-4 알킬 기이고;
R⁷은 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, 히드록시C_1-6알킬, 히드록시C_1-6알콕시, C_1-6알콕시C_1-6알킬, C_1-6알콕시C_1-6알콕시, 아미노, C_1-6알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C_1-6알킬, (C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 시아노C_1-6알킬, C_1-6알킬설포닐, C_1-6알킬설포닐아미노, C_1-6알킬설포닐(C_1-6알킬)아미노, 설파모일, C_1-6알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C_1-6알카노일아미노, C_1-6알카노일(C_1-6알킬)아미노, 카바모일, C_1-6알킬카바모일 및 비스(C_1-6알킬)카바모일에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되는 C_1-4 알킬 기이다;
[화학식 4]

상기 식에서, X는 할로겐이다.
제4항에 있어서, 화학식 5의 화합물은 포스페이트, 설페이트, 수소설페이트, 말레이트, 시트레이트, 타르트레이트 또는 푸마레이트 염으로서 단리되는 것인 제조 방법.
제5항에 있어서, 화학식 5의 화합물은 푸마레이트 염으로서 단리되는 것인 제조 방법.
하기 화학식 5의 mTOR 키나제 억제제의 제조 방법으로서,
(i) 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 임의의 한 방법에 의해 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계;
(ii) 화학식 1의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 생성하는 단계;
(iii) 화학식 4의 화합물을 메틸모르폴린과 반응시키는 단계;
(iv) 경우에 따라 보호기를 제거하여 화학식 5의 mTOR 키나제 억제제를 생성하는 단계; 및
(v) 화학식 5의 화합물을 표준 방향족 치환 반응에 의해 또는 통상의 작용기 변형에 의해 화학식 5의 다른 화합물로 전환시키는 단계
를 포함하는 것인 제조 방법:
[화학식 5]

상기 식에서,
R¹은 수소 또는 OR³이고;
R²는 CH₂OR⁴, CN, CO₂R⁵ 또는 CONR⁶R⁷이고;
R³은 C_1-4 알킬 기이고;
R⁴는 수소 또는 -COR⁸ 기이고, 여기서 R⁸은 2차 C_3-6알킬 또는 3차 C_4-6알킬 기이며;
R⁵는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, 히드록시C_1-6알킬, 히드록시C_1-6알콕시, C_1-6알콕시C_1-6알킬, C_1-6알콕시C_1-6알콕시, 아미노, C_1-6알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C_1-6알킬, (C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 시아노C_1-6알킬, C_1-6알킬설포닐, C_1-6알킬설포닐아미노, C_1-6알킬설포닐(C_1-6알킬)아미노, 설파모일, C_1-6알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C_1-6알카노일아미노, C_1-6알카노일(C_1-6알킬)아미노, 카바모일, C_1-6알킬카바모일 및 비스(C_1-6알킬)카바모일에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되는 C_1-4알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C_1-4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C_1-4알킬 기이고;
R⁶은 수소이거나, 또는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, 히드록시C_1-6알킬, 히드록시C_1-6알콕시, C_1-6알콕시C_1-6알킬, C_1-6알콕시C_1-6알콕시, 아미노, C_1-6알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C_1-6알킬, (C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 시아노C_1-6알킬, C_1-6알킬설포닐, C_1-6알킬설포닐아미노, C_1-6알킬설포닐(C_1-6알킬)아미노, 설파모일, C_1-6알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C_1-6알카노일아미노, C_1-6알카노일(C_1-6알킬)아미노, 카바모일, C_1-6알킬카바모일 및 비스(C_1-6알킬)카바모일에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되는 C_1-4 알킬 기이고;
R⁷은 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, 히드록시C_1-6알킬, 히드록시C_1-6알콕시, C_1-6알콕시C_1-6알킬, C_1-6알콕시C_1-6알콕시, 아미노, C_1-6알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C_1-6알킬, (C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 시아노C_1-6알킬, C_1-6알킬설포닐, C_1-6알킬설포닐아미노, C_1-6알킬설포닐(C_1-6알킬)아미노, 설파모일, C_1-6알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C_1-6알카노일아미노, C_1-6알카노일(C_1-6알킬)아미노, 카바모일, C_1-6알킬카바모일 및 비스(C_1-6알킬)카바모일에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되는 C_1-4 알킬 기이다;
[화학식 4]

상기 식에서, X는 할로겐이다.
하기 화학식 5a의 mTOR 키나제 억제제, 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
(i) 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 임의의 한 방법에 의해 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계;
(ii) 화학식 1의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 생성하는 단계;
(iii) 화학식 4의 화합물을 메틸모르폴린과 반응시키는 단계; 및
(iv) R²가 CH₂OCOC(CH₃)₃인 경우 이 에스테르 보호기를 가수분해하여 화학식 5a의 mTOR 키나제 억제제를 생성하거나, 또는
R²가 CO₂CH₃인 경우 이 에스테르 기를 환원시켜 화학식 5a의 mTOR 키나제 억제제를 생성하는 단계; 및
경우에 따라 화학식 5a의 화합물을 염으로 전환시키는 단계
를 포함하는 것인 제조 방법:
[화학식 5a]

[화학식 1]

상기 식에서,
R¹은 OCH₃이고;
R²는 CH₂OCOC(CH₃)₃ 또는 CO₂CH₃이다;
[화학식 4]

상기 식에서, X는 할로겐이다.
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