JP7455133B2 - インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ阻害活性を有するキノロン誘導体 - Google Patents

インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ阻害活性を有するキノロン誘導体 Download PDF

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Description

本出願は、２０１８年９月２７日出願の中国特許出願公開番号第２０１８１１１２８８００．６号明細書を伴う出願に基づくものであり、その優先権の利益を主張する。本中国特許出願の開示は、その全体が参照として本明細書に組み入れられる。
本出願は、免疫調節及びＩＤＯ発現異常及び／又はトリプトファン代謝異常に関連する疾患の予防及び／又は治療のための医薬分野に関し、特にインドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害活性を有するキノリン誘導体、又はその薬学的に許容される塩、ならびにその医薬組成物、調製方法ならびに薬物の製造におけるその使用に関する。本出願はまた、キノリン誘導体及びエピジェネティクス調整剤（ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）の配合剤及び抗腫瘍薬物の製造におけるその使用に関する。
トリプトファン（Ｔｒｐ）は、人体にとって必須のアミノ酸である。食事から得られるトリプトファンは、タンパク質、ナイアシン及び神経伝達物質であるセロトニンの合成に使用されるが、他方で使用されない残りの分はキヌレニン経路を通って大部分が代謝される（Ｌｅｋｌｅｍ Ｊ．Ｅ，Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ，１９７１，２４（６）：６５９－６７２）。ＩＤＯはこの代謝経路に関連する重要な酵素である。
ＩＤＯは細胞中にヘムを含有する酵素である。これは１９６７年にウサギの腸管で最初に発見された（Ｙａｍａｏｔｏ Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，１９６７，２４２（２２）：５２６０－５２６６）。また、これは肝臓の外側の唯一の酵素であり、トリプトファン分子内のインドール環の酸素分解の律速段階を触媒することができ、キヌレン酸経路に沿った異化作用を起こす（ＭａｃＫｅｎｚｉｅ，ＣＲ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２００７，８：２３７－２４４）。
細胞及び組織内でのＩＤＯの発現は、特にＩＦＮ－γ、及び転写レベルにてＩＤＯの発現を刺激するＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＴＮＦ－α及びＬＰＳなどのその他のサイトカインといった種々の炎症性サイトカインに関する（Ｋｉｎｇ ＮＪ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｉｎｔ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，２００７ ３９（１２）：２１６７－２１７２）。加えて、プロスタグランジン、細胞傷害性Ｔリンパ細胞関連タンパク質（ＣＴＬＡ－４）、ＣＤ４０、Ｔｏｌｌ様受容体などといった他の免疫学的な形質転換分子もＩＤＯの発現を調節することができる。
いくつかの研究では、ＩＤＯには２種類存在することが報告されている。すなわち、ＩＤＯ－１及びＩＤＯ－２である。主にＩＤＯ－１は免疫抑制の役割を果たすが、その一方で免疫抑制におけるＩＤＯ－２の役割はあまりはっきりとはしていない。免疫抑制におけるＩＤＯ－１の機構に関連する多くの因子が存在しており、そのうちの１点目は、ＩＤＯ－１が高度に発現することにより局所でのＬ－トリプトファン枯渇が起こり、ＧＣＮ２及び他の機構を通ってＴリンパ細胞を包囲することによりこれが感知される点である。これにより、ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞の細胞周期の停止又はアポトーシスを引き起こす。２点目は、ＩＤＯ－１の高度の発現によってトリプトファン代謝キヌレニン（Ｋｙｎ）が増加する点であり、生成されたキヌレニンは細胞を離れて細胞外マトリクスへと侵入することがある。次に近くのリンパ球に侵入し、内因性芳香族炭化水素受容体（ＡＨＲ）に結合することでＣＤ８＋Ｔ細胞及び制御性Ｔｒｅｇ細胞を調節する。例えば、ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞の活性は阻害される。他方、制御性Ｔｒｅｇ細胞は増殖を誘発させ、かつ活性化されると、免疫活性化機能の抑制を引き起こす（Ｆｒｉｂｅｒｇ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２００２，１０１（２）：１５１－１５５）。加えて、マクロファージ及び樹状細胞（ＤＣ）といった抗原提示細胞上のＩＤＯ－１は、Ｔ細胞の増殖を阻害することで腫瘍抗原に対するＴ細胞の免疫寛容を誘発することができる（Ｔｅｒｎｅｓｓ Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２００５，１０５（６）：２４８０－２４８６）。
ＩＤＯは多くの疾患の病態形成に密接に関連しており、がん、アルツハイマー病、うつ病及び白内障などの主要な疾患に対する標的であることが証明されている（中国特許第１０１９３２３２５Ｂ号明細書、中国特許第１０２５７９４５２Ｂ号明細書）。ＩＤＯは神経疾患に密接に関連する（Ｒｏｙ Ｅ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ，２００５，３８７（２）：９５－９９）。これはまた、加齢性核性白内障に関連する（Ｔａｋｉｋａｗａ Ｏ．ｅｔ ａｌ．Ｅｘｐ．Ｅｙｅ Ｒｅｓ．２００１，７２：２７１－２７７）。
現在、異なる臨床研究段階にある３種類のＩＤＯ阻害剤がある。これには、１）臨床第ＩＩ相であり、骨髄異形成症候群、メラノーマ及び女性の生殖器系のがんを治療するためのＩｎｃｙｔｅ Ｃｏ．のエパカドスタット；２）臨床第ＩＩ相であり、乳がん、前立腺がん、悪性脳腫瘍、すい臓がん及びメラノーマを治療するためのＮｅｗｌｉｎｋ Ｃｏ．のインドキシモド（Ｉｎｄｏｘｉｍｏｄ）；３）臨床第Ｉ相であり、進行性固形腫瘍を治療するためのＲｏｃｈｅ Ｃｏ．のＧＤＣ－０９１９が含まれる。
薬物としてのＩＤＯ阻害剤は製薬業界において良好な応用展望を有する。ただし、今現在まで、市場における好適なＩＤＯ阻害剤は存在しない。更に良好な治療効果を得て市場の要望に完全に合致させるためには、新世代のＩＤＯ阻害剤を開発することが理論的に大きな優位性及び適用の価値である。
エピジェネティクスは遺伝子研究において現在ホットスポットである。これには、ＤＮＡメチル化、ヒストンメチル化、ヒストンアセチル化、リン酸化及びユビキチン化、及びヒストン修飾部位を結合するのに関連する転写因子の活性が主に含まれる。これらのエピジェネティックな変更は遺伝子転写調節において重要な役割を担う。ヒストンはヒト染色体の基盤ユニットであり、ヒストンの転写制御後修飾は、遺伝子発現において決定的な役割を担う。ヒストンのリジン部位又はアルギニン部位のメチル化、特にアセチル化は、重要な修飾方法である。詳細な研究により、がん細胞内におけるヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の過剰発現によって引き起こされたアセチル化の不均衡は、腫瘍の発生につながるが、ＨＤＡＣの阻害は腫瘍形成を良好に阻害することができることが示されている。
ただし、トリプトファン代謝に関連する腫瘍又は疾患の治療におけるエピジェネティクス調整剤及びＩＤＯ阻害剤の配合剤に関する、任意の関連研究及びレポートはまだ存在していない。
一態様では、本出願は一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
Ａ－Ｘ－Ｂ－Ｙ－Ｍ
（Ｉ）
式中、
Ａは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有する９～１５員環の縮合芳香族複素環を表し；任意選択で、縮合芳香族複素環は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル及びヒドロキシル置換Ｃ１－６アルキルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換され；
Ｘは、単結合、Ｃ（Ｒ１Ｒ２）－、

、－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－、－ＮＲ１－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－又は

を表し；式中、Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル及びヒドロキシル置換Ｃ１－６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｂは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する６～１２員環の多環式脂肪族複素環を表し；
Ｙは

を表し、式中、Ｄは単結合又はＣ１－６アルキレンを表し、任意選択で、Ｃ１－６アルキレンは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル及びヒドロキシル置換Ｃ１－６アルキルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換され；Ｅは単結合、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニレン、－ＮＲ３－、又はＣ１－６アルキレン－ＮＲ３－を表し、式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル及びヒドロキシル置換Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され；
Ｍは、６～１０員環の芳香族環；３～７員環の脂肪族炭素環；そのそれぞれが窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含有する、５～１０員環の単環式又は多環式芳香族複素環；そのそれぞれが窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有する、３～７員環飽和単環式脂肪族複素環もしくは部分的に不飽和である単環式脂肪族複素環又は６～１２員環多環式脂肪族複素環を表し；任意選択で、芳香族環、炭素環、芳香族複素環及び脂肪族複素環は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、

、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ、ヒドロキシル置換Ｃ１－６アルコキシ及びＣ１－６アルコキシ置換Ｃ２－６アルケニルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換される。
別の態様では、本出願は、本出願に開示されているような化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本出願は第１の有効成分及び第２の有効成分、ならびに任意選択で薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む配合剤を提供し、第１の有効成分は、開示されるような化合物又は薬学的に許容される塩、及び他のＩＤＯ阻害剤からなる群から選択され、第２の有効成分はエピジェネティクス調整剤から選択される。
別の態様では、本出願は、ＩＤＯ発現異常及び／又はトリプトファン代謝異常に関連する疾患を予防及び／又は治療するための免疫調節剤又は薬物の製造における、開示されているような化合物又はその薬学的に許容される塩、医薬組成物又は配合剤の使用を提供する。
別の態様では、本出願は、免疫の調節時に、又は個体のＩＤＯ発現異常及び／もしくはトリプトファン代謝に関連する疾患の予防及び／もしくは治療時に使用するための、開示されているような化合物又はその薬学的に許容される塩、医薬組成物又は配合剤を提供する。
別の態様では、本出願は、その必要がある対象に、有効量の本出願に開示されているような化合物、又はその薬学的に許容される塩、医薬組成物又は配合剤を投与することを含む、免疫を調節するための方法を提供する。
別の態様では、本出願は、その必要がある対象に、有効量の本出願に開示されているような化合物、又はその薬学的に許容される塩、医薬組成物又は配合剤を投与することを含む、ＩＤＯ発現異常及び／又はトリプトファン代謝異常に関連する疾患を予防及び／又は治療するための方法を提供する。
別の態様では、本出願は開示されるような一般式（Ｉ）の化合物を調製するための方法、及び一般式（Ｉ）の化合物を調製するための方法に関連するそれぞれの中間体の使用を提供する。
化合物
一態様では、本出願は一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
Ａ－Ｘ－Ｂ－Ｙ－Ｍ
（Ｉ）
式中、
Ａは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有する９～１５員環の縮合ヘテロ芳香族環を表し；任意選択で、縮合ヘテロ芳香族環は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル及びヒドロキシル置換Ｃ１－６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で置換され；
Ｘは、単結合、－Ｃ（Ｒ１Ｒ２）－、

、－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－、－ＮＲ１－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－又は

を表し；式中、Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル及びヒドロキシル置換Ｃ１－６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｂは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する６～１２員環の多環式脂肪族複素環を表し；
Ｙは

を表し、式中、Ｄは単結合又はＣ１－６アルキレンを表し、任意選択で、Ｃ１－６アルキレンは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル及びヒドロキシル置換Ｃ１－６アルキルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換され；Ｅは単結合、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニレン、－ＮＲ３－、又はＣ１－６アルキレン－ＮＲ３－を表し、式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル及びヒドロキシル置換Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され；
Ｍは、６～１０員環の芳香族環；３～７員環の脂肪族炭素環；窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員環の単環式又は多環式芳香族複素環、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有する３～７員環飽和単環式脂肪族複素環もしくは部分的に不飽和である単環式脂肪族複素環又は６～１２員環多環式脂肪族複素環を表し；任意選択で、芳香族環、炭素環、芳香族複素環及び脂肪族複素環は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、

、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ、ヒドロキシル置換Ｃ１－６アルコキシ及びＣ１－６アルコキシ置換Ｃ２－６アルケニルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換される。
いくつかの好ましい実施形態では、Ａは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１～２個のヘテロ原子を含有する９～１０員環の縮合芳香族複素環を表し；任意選択で、縮合芳香族複素環は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル及びヒドロキシル置換Ｃ１－４アルキルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換される。いくつかの好ましい実施形態では、Ａは１～２個の窒素原子を含有する９～１０員環の縮合芳香族複素環を表し；任意選択で、縮合芳香族複素環は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－２アルキル、Ｃ１－２アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１－２アルキル及びヒドロキシル置換Ｃ１－２アルキルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換される。いくつかの好ましい実施形態では、Ａは１つ又は複数のハロゲンで任意選択に置換される、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル及びナフチリジニルといった群から選択される。いくつかの好ましい実施形態では、Ａは６－フルオロキノリニルである。
いくつかの好ましい実施形態では、Ｘは単結合、－Ｃ（Ｒ１Ｒ２）－、

、－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ１－４アルキレン－、－ＮＲ１－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－又は

を表し、式中、Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル及びヒドロキシル置換Ｃ１－４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される。いくつかの好ましい実施形態では、Ｘは単結合、－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ１－２アルキレン－、又はＮＲ１－を表し；式中、Ｒ１及びＲ２は、水素及びＣ１－２アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される。いくつかの好ましい実施形態では、Ｘは単結合、－Ｏ－、－ＯＣＨ２－、－ＮＨ－又はＮ（ＣＨ３）－を表す。いくつかの好ましい実施形態では、Ｘは－Ｏ－、－ＮＨ－又はＮ（ＣＨ３）－を表す。いくつかの好ましい実施形態では、Ｘは－Ｏ－又はＮＨ－を表す。いくつかの好ましい実施形態では、Ｘは－Ｏ－を表す。いくつかの好ましい実施形態では、Ｘは単結合を表す。いくつかの好ましい実施形態では、Ｘは－Ｎ（ＣＨ３）－を表す。
いくつかの好ましい実施形態では、Ｂは窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する６～９員環の多環式脂肪族複素環を表し；好ましくは、ヘテロ原子のうち少なくとも１つは窒素である。いくつかの好ましい実施形態では、Ｂは窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する６～９員環の二環式脂肪族複素環を表し；好ましくは、ヘテロ原子のうち少なくとも１つは窒素である。いくつかの好ましい実施形態では、Ｂは、そのそれぞれは１～３個の窒素原子を含有する、６～９員環のスピロ複素環又は６～９員環の縮合複素環を表す。いくつかの好ましい実施形態では、Ｂは環上の窒素原子を介してＹに結合される。いくつかの好ましい実施形態では、Ｂは

から選択される。
いくつかの好ましい実施形態では、Ｂは

から選択される。いくつかの実施形態では、Ｂは

である。いくつかの実施形態では、Ｂは

である。いくつかの実施形態では、Ｂは である。いくつかの実施形態では、Ｂは

である。
いくつかの好ましい実施形態では、Ｙは

を表し、式中、Ｄは単結合又はＣ１－４アルキレンを表し、任意選択でＣ１－４アルキレンは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル及びヒドロキシル置換Ｃ１－４アルキルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換され；Ｅは、単結合、Ｃ１－４アルキレン、Ｃ２－４アルケニレン、－ＮＲ３－又はＣ１－４アルキレン－ＮＲ３－を表し、式中、Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－４アルキル、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル及びヒドロキシル置換Ｃ１－４アルキルからなる群から選択される。いくつかの好ましい実施形態では、Ｙは

を表し、式中、Ｄは単結合又はＣ１－２アルキレンを表し、任意選択で、Ｙは

を表し、式中、Ｄは単結合又はＣ１－２アルキレンを表し、任意選択で、Ｃ１－２アルキレンは１つ又は複数のヒドロキシル基で置換され；Ｅは単結合、ビニリデン、－ＮＨ－又はＣ１－２アルキレン－ＮＨ－を表す。いくつかの好ましい実施形態では、Ｙは－Ｃ（Ｏ）－、

を表す。いくつかの実施形態では、Ｙは－Ｃ（Ｏ）－、

を表す。いくつかの実施形態では、Ｙは

を表す。いくつかの実施形態では、Ｙは

を表す。
いくつかの好ましい実施形態では、Ｍは６～１０員環の芳香族環；３～７員環の脂肪族炭素環；そのそれぞれが窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～６員環の単環式芳香族複素環又は８～１０員環の二環式芳香族複素環；そのそれぞれが窒素、酸素及び硫黄からなる１～５個のヘテロ原子を含有する３～６員環の単環式脂肪族複素環又は７～１０員環の二環式脂肪族複素環を表し；任意選択で、芳香族環、炭素環、芳香族複素環又は脂肪族複素環は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキルアミノ、

ハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシル置換Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４アルコキシル置換Ｃ２－４アルケニルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換される。いくつかの好ましい実施形態では、Ｍはベンゼン環；３～７員環の脂肪族炭素環；そのそれぞれが窒素、酸素及び硫黄からなる１～２個のヘテロ原子を含有する、５～６員環の単環式芳香族複素環又は８～１０員環の二環式芳香族複素環；窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１～２個のヘテロ原子を含有する３～６員環の単環式脂肪族複素環を表し；任意選択で、ベンゼン環、炭素環、５～６員環の単環式芳香族複素環、８～１０員環の二環式芳香族複素環、又は３～６員環の単環式脂肪族複素環は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－２アルキル、ビニル、Ｃ１－２アルコキシ、Ｃ１－２アルキルアミノ、

ハロゲン化Ｃ１－２アルコキシ、ヒドロキシル置換Ｃ１－２アルコキシ及びＣ１－２アルコキシ置換Ｃ２－４アルケニルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換される。いくつかの好ましい実施形態では、Ｍはベンゼン環；３～７員環の脂肪族炭素環；そのそれぞれが、窒素及び酸素からなる群から選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５～６員環の単環式芳香族複素環又は８～１０員環の二環式芳香族複素環を表し；任意選択で、ベンゼン環、炭素環、５～６員環の単環式芳香族複素環又は８～１０員環の二環式芳香族複素環は、ハロゲン、Ｃ１－２アルコキシ、

及びＣ１－２アルコキシ置換Ｃ２－４アルケニルから選択される１つ又は複数の置換基で置換される。いくつかの好ましい実施形態では、Ｍはベンゼン環、シクロヘキサン環、ピリジン環、２，３－ジヒドロベンゾフラン環、ベンゾ［１，３］ジオキソ－ル環又は２，３－ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキサン環を表し；任意選択でベンゼン環は、フッ素、塩素、メトキシ、ジメチルアミノ及びメトキシ置換プロペニルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｍはベンゼン環、ハロゲン化ベンゼン環（例えば、クロロベンゼン環、フルオロベンゼン環）又はメトキシ置換ベンゼン環を表す。いくつかの実施形態では、Ｍはハロゲン化ベンゼン環を表す。いくつかの実施形態では、Ｍは４－クロロベンゼン環を表す。
いくつかの好ましい実施形態では、Ｂは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する６～９員環の二環式脂肪族複素環を表し；
Ｙは

を表し、この場合Ｄは単結合又はＣ１－４アルキレンを表し、任意選択でＣ１－４アルキレンは１つ又は複数のヒドロキシル基で置換され；Ｅは単結合、ビニリデン、－ＮＨ－もしくは－Ｃ１－４アルキレン－ＮＨ－を表すか；又はＥは単結合、Ｃ１－４アルキレン、Ｃ２－４アルケニレン、－ＮＲ３－もしくは－Ｃ１－４アルキレン－ＮＲ３－を表し、式中、Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－４アルキル、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル及びヒドロキシル置換Ｃ１－４アルキルから選択される。
いくつかの好ましい実施形態では、Ｂはそのそれぞれが１～３個の窒素原子を含有する６～９員環のスピロ複素環又は６～９員環の縮合複素環を表し；
Ｙは

を表し、式中、Ｄは単結合又はＣ１－２アルキレンを表し、任意選択で、Ｃ１－２アルキレンは１つ又は複数のヒドロキシル基で置換され；Ｅは単結合、ビニリデン、－ＮＨ－又はＣ１－２アルキレン－ＮＨ－を表し；かつＢは環上の窒素原子を介してＹに結合される。
いくつかの好ましい実施形態では、－Ｂ－Ｙ－は

から選択される。いくつかの好ましい実施形態では、－Ｂ－Ｙ－は

から選択される。
いくつかの好ましい実施形態では、Ｘは単結合、－Ｃ（Ｒ１Ｒ２）－、

、－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ１－４アルキレン－、－ＮＲ１－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－又は

を表し；式中、Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル及びヒドロキシル置換Ｃ１－４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｂは窒素、酸素及び硫黄から選択される、１～３個のヘテロ原子を含有する６～９員環の二環式脂肪族複素環を表し；
Ｙは

を表し、式中、Ｄは単結合又はＣ１－４アルキレンを表し、任意選択で、Ｃ１－４アルキレンは１つ又は複数のヒドロキシル基で置換され；Ｅは単結合、ビニリデン、－ＮＨ－又はＣ１－４アルキレン－ＮＨ－を表すか；又はＥは単結合、Ｃ１－４アルキレン、Ｃ２－４アルケニレン、－ＮＲ３－又はＣ１－４アルキレン－ＮＲ３－を表し、式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－４アルキル、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル及びヒドロキシル置換Ｃ１－４アルキルからなる群から選択される。
いくつかの好ましい実施形態では、Ｘは単結合、－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ１－２アルキレン－又はＮＲ１－を表し；式中、Ｒ１及びＲ２は水素及びＣ１－２アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｂは、そのそれぞれが１～３個の窒素原子を含有する６～９員環のスピロ複素環又は６～９員環の縮合複素環を表し；
Ｙは

を表し、式中、Ｄは単結合又はＣ１－２アルキレンを表し、任意選択でＣ１－２アルキレンは、１つ又は複数のヒドロキシル基で置換され；Ｅは単結合、ビニリデン、－ＮＨ－又はＣ１－２アルキレン－ＮＨ－を表し；かつＢは環上の窒素原子を介してＹに結合される。
いくつかの好ましい実施形態では、Ｘは単結合、－Ｏ－、－ＯＣＨ２－、－ＮＨ－又はＮ（ＣＨ３）－を表し；
－Ｂ－Ｙ－は、

から選択される。
いくつかの好ましい実施形態では、本出願の化合物は、


から選択される。
このテキスト中、「Ｘ」、「Ｂ」、「Ｙ」、「Ｄ」又は「Ｅ」などの一般式（Ｉ）の化合物における２価の構造にとって、その両端は、隣接する構造に結合されることができ、これは好ましくは、表記の形式に従い隣接する構造に結合されている。すなわち、左端は左側構造に結合されており、右端は右側構造に結合されている。いくつかの実施形態では、Ｅが－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲ３－である時、これは左側のＣ１－６アルキレンを介してＹ中のカルボニルに結合され得、かつ右側の－ＮＲ３－を介してＹ中のカルボニルにも結合され得る。
医薬組成物
医薬品として投与される場合、化合物は医薬組成物の形態で投与され得る。したがって、別の態様では、本出願は、この化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
使用されているような用語「組成物」は、特定の有効成分としての、本出願に開示されているような化合物又はその薬学的に許容される塩を含む生成物、及び有効成分と直接又は間接的に組み合わされる任意の他の生成物を指す。
一般には、医薬組成物は少なくとも１種の薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む。用語「薬学的に許容される」は、担体又は賦形剤が、製剤中の他の成分と適合し、かつ、対象に対して無害であることを意味する。本明細書に記載の担体は、送達中の薬物の選択性、有効性及び／又は安全性を向上させるために使用される物質を指す。担体は、薬物の放出を制御するために主に使用され、特に薬物のバイオアベイラビリティといった薬物動態的特性を向上させるためにも使用され得る。賦形剤は、医薬品において有効成分以外の物質を指す。これは長期の安定性を維持し、固形製剤を充填し（そのためこれは多くの場合、特に「フィラー」も指す）、又は生成物の有効性を増強する（例えば吸収を促進する、粘性を低減する、又は可溶性を増加するなど）ために主に使用される。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は他のＩＤＯ阻害剤も含む。いくつかの好ましい実施形態では、ＩＤＯ阻害剤はトリプトファン類似体（例えば、インドキシモド）又はＩＤＯ１阻害剤（例えば、エパカドスタット、ＮＬＧ９１９）であってよい。いくつかの好ましい実施形態では、医薬組成物はエピジェネティクス調整剤も含む。いくつかの好ましい実施形態では、エピジェネティクス調整剤は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アザシチジン（５－Ａｚａ）、デシタビン）、ヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、ＥＺＨ２阻害剤）、ヒストン脱メチル化酵素阻害剤（例えば、ＬＳＤ阻害剤）、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤からなる群から選択される。いくつかの好ましい実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、ベンゾアミドＨＤＡＣ阻害剤（例えばチダミド（Ｃｈｉｄａｍｉｄｅ））、ヒドロキサム酸ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ボリノスタット）、環状ペプチドＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ロミデプシン）及び短鎖脂肪酸ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、バルプロ酸）からなる群から選択される。
いくつかの好ましい実施形態では、医薬組成物は、２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ－ル－５－イルアミノ）－１－（４－（２－（６－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル）エチル－１－オン又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体又は賦形剤を含み；任意選択で、これは１つ又は複数の他の治療薬も含む。いくつかの好ましい実施形態では、他の治療薬は他のＩＤＯ阻害剤であってよい。いくつかの好ましい実施形態では、ＩＤＯ阻害剤はトリプトファン類似体（例えば、インドキシモド）又はＩＤＯ１阻害剤（例えば、エパカドスタット、ＮＬＧ９１９）であってよい。いくつかの好ましい実施形態では、他の治療薬はエピジェネティクス調整剤であってよい。いくつかの好ましい実施形態では、エピジェネティクス調整剤は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アザシチジン（５－Ａｚａ）、デシタビン）、ヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、ＥＺＨ２阻害剤）、ヒストン脱メチル化酵素阻害剤（例えば、ＬＳＤ阻害剤）、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤からなる群から選択される。いくつかの好ましい実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、ベンゾアミドＨＤＡＣ阻害剤（例えばチダミド）、ヒドロキサム酸ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ボリノスタット）、環状ペプチドＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ロミデプシン）及び短鎖脂肪酸ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、バルプロ酸）からなる群から選択される。いくつかの好ましい実施形態では、医薬組成物は、２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ－ル－５－イルアミノ）－１－（４－（２－（６－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル）エチル－１－オン又はその薬学的に許容される塩、及びチダミド、ならびに少なくとも１種の薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む。
いくつかの好ましい実施形態では、医薬組成物は、Ｎ－（４－クロロフェニル）－６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキシ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキサミド、Ｎ－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ－ル－５－イル）－６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキシ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキサミド、２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）アミノ）－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシフェニル）プロピオンアミド又は２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ－ル－５－イルアミノ）－１－（４－（２－（６－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル）エチル－１－オン、又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体又は賦形剤、ならびに少なくとも１種の薬学的に許容される担体又は賦形剤を含み；任意選択で、これは１つ又は複数の他の治療薬も含む。いくつかの好ましい実施形態では、他の治療薬は他のＩＤＯ阻害剤であってよい。いくつかの好ましい実施形態では、ＩＤＯ阻害剤はトリプトファン類似体（例えば、インドキシモド）又はＩＤＯ１阻害剤（例えば、エパカドスタット、ＮＬＧ９１９）であってよい。いくつかの好ましい実施形態では、他の治療薬はエピジェネティクス調整剤であってよい。いくつかの好ましい実施形態では、エピジェネティクス調整剤は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アザシチジン（５－Ａｚａ）、デシタビン）、ヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、ＥＺＨ２阻害剤）、ヒストン脱メチル化酵素阻害剤（例えば、ＬＳＤ阻害剤）、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤からなる群から選択される。いくつかの好ましい実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、ベンゾアミドＨＤＡＣ阻害剤（例えばチダミド）、ヒドロキサム酸ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ボリノスタット）、環状ペプチドＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ロミデプシン）及び短鎖脂肪酸ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、バルプロ酸）からなる群から選択される。いくつかの好ましい実施形態では、医薬組成物はＮ－（４－クロロフェニル）－６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキシ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキサミド、Ｎ－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ－ル－５－イル）－６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキシ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキサミド、２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）アミノ）－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシフェニル）プロピオンアミド又は２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ－ル－５－イルアミノ）－１－（４－（２－（６－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル）エチル－１－オン、又はその薬学的に許容される塩及びチダミド、ならびに少なくとも１種の薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む。
配合剤療法
エピジェネティクスは、遺伝子研究の現在のホットスポットである。これには、ＤＮＡメチル化、ヒストンメチル化、ヒストンアセチル化、リン酸化、ユビキチン化、及びヒストン修飾部位を結合するのに関連する転写因子の活性などが主に含まれる。こうしたエピジェネティックな変更は、遺伝子転写調節における重要な役割を果たす。ＤＮＡメチル化は、ゲノムにおけるＣｐＧジヌクレオチド部位にて主に発生し、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼによって触媒される。一般には、ＤＮＡメチル化と遺伝子発現には負の相関関係が存在する。いくつかの研究は、異常なＤＮＡメチル化は、クロマチン構造ならびに発がん遺伝子及び腫瘍抑制遺伝子の発現に影響することで腫瘍形成に関与し得ることが示されている。クリニックで一般的に使用されているＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤は、アザシチジン（５－Ａｚａ）、デシタビンなどである。ヒストンはヒト染色体の基盤ユニットであり、ヒストンの転写制御後修飾は、遺伝子発現において決定的な役割を担う。ヒストンのリジン部位又はアルギニン部位のメチル化、特にアセチル化は、重要な修飾方法である。詳細な研究により、がん細胞内におけるＨＤＡＣの過剰発現によって引き起こされたアセチル化の不均衡は、腫瘍の発生につながるが、ＨＤＡＣの阻害は腫瘍形成を良好に阻害することができることが示されている。現在、臨床治験研究段階に入っているという点に着目すると、ヒストンメチル化酵素阻害剤であるＥＺＨ２阻害剤、ヒストン脱メチル化酵素阻害剤であるＬＳＤ阻害剤など、及びＨＤＡＣ阻害剤である、ベンゾアミドＨＤＡＣ阻害剤（例えばチダミド）、ヒドロキサム酸ＨＤＡＣ阻害剤（例えばボリノスタット）、環状ペプチドＨＤＡＣ阻害剤（例えばロミデプシン）及び短鎖脂肪酸ＨＤＡＣ阻害剤（例えばバルプロ酸）が存在する。加えて、ブロモ結合ドメインを含有するＢＥＴタンパク質ファミリーの一員などのヒストン修飾部位に結合する転写因子は、サイクリン発現、クロマチン可塑性にも関連し、更にはＭｙｃなどの発がん遺伝子の異常発現を直接促進して腫瘍形成を誘発するエンハンサとしても機能する。現在、いくつかのＢＥＴ阻害剤は臨床研究段階に入っている。本出願の発明者らは、Ｂａｌｂ／ｃマウスにおいてＣＴ－２６結腸がん細胞を摂取することによって構築された腫瘍モデルにおいて、ＩＤＯ阻害活性を有する化合物及びＨＤＡＣ阻害剤が卓越したシナジー効果を示し、かつ単独標的のＩＤＯ阻害剤又はＨＤＡＣ阻害剤よりも有意に良好な抗腫瘍活性を示すことを予期せず見いだした。したがって、本出願の別の態様は、第１の有効成分及び第２の有効成分、任意選択で薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む配合剤を提供し、第１の有効成分は本出願に開示されているような化合物又はその薬学的に許容される塩、及び他のＩＤＯ阻害剤から選択され、第２の有効成分はエピジェネティクス調整剤から選択される。
いくつかの好ましい実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、トリプトファン類似体（例えば、インドキシモド）、及びＩＤＯ１阻害剤（例えば、エパカドスタット、ＮＬＧ９１９）からなる群から選択される。いくつかの好ましい実施形態では、エピジェネティクス調整剤は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アザシチジン（５－Ａｚａ）、デシタビン）、ヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、ＥＺＨ２阻害剤）、ヒストン脱メチル化酵素阻害剤（例えばＬＳＤ阻害剤）及びＨＤＡＣ阻害剤からなる群から選択される。いくつかの好ましい実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、ベンゾアミドＨＤＡＣ阻害剤（例えばチダミド）、ヒドロキサム酸ＨＤＡＣ阻害剤（例えばボリノスタット）、環状ペプチドＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ロミデプシン）及び短鎖脂肪酸ＨＤＡＣ阻害剤（例えばバルプロ酸）からなる群から選択される。いくつかの好ましい実施形態では、第１の有効成分及び第２の有効成分は、同一の調製単位内にある。いくつかの好ましい実施形態では、第１の有効成分及び第２の有効成分は、異なる調製単位内にある。いくつかの好ましい実施形態では、第１の有効成分及び第２の有効成分は同時に、それぞれ又は経時的に投与される。いくつかの好ましい実施形態では、第１の有効成分は、Ｎ－（４－クロロフェニル）－６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキシ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩であり、第２の有効成分はチダミドである。
いくつかの好ましい実施形態では、第１の有効成分は２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ－ル－５－イルアミノ）－１－（４－（２－（６－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル）エチル－１－オン又はその薬学的に許容される塩であり；第２の有効成分はエピジェネティクス調整剤から選択される。いくつかの好ましい実施形態では、エピジェネティクス調整剤は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アザシチジン（５－Ａｚａ）、デシタビン）、ヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、ＥＺＨ２阻害剤）、ヒストン脱メチル化酵素阻害剤（例えばＬＳＤ阻害剤）、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤からなる群から選択される。いくつかの好ましい実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、ベンゾアミドＨＤＡＣ阻害剤（例えばチダミド）、ヒドロキサム酸ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ボリノスタット）、環状ペプチドＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ロミデプシン）及び短鎖脂肪酸ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、バルプロ酸）からなる群から選択される。いくつかの好ましい実施形態では、第１の有効成分は、２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ－ル－５－イルアミノ）－１－（４－（２－（６－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル）エチル－１－オン又はその薬学的に許容される塩であり；第２の有効成分はチダミドである。
いくつかの好ましい実施形態では、第１の有効成分は、Ｎ－（４－クロロフェニル）－６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキシ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキサミド、Ｎ－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ－ル－５－イル）－６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキシ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキサミド、２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）アミノ）－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシフェニル）プロピオンアミド及び２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ－ル－５－イルアミノ）－１－（４－（２－（６－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル）エチル－１－オン又はその薬学的に許容される塩から選択され、第２の有効成分は、エピジェネティクス調整剤から選択される。いくつかの好ましい実施形態では、エピジェネティクス調整剤は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アザシチジン（５－Ａｚａ）、デシタビン）、ヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、ＥＺＨ２阻害剤）、ヒストン脱メチル化酵素阻害剤（例えば、ＬＳＤ阻害剤）、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤からなる群から選択される。いくつかの好ましい実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、ベンゾアミドＨＤＡＣ阻害剤（例えばチダミド）、ヒドロキサム酸ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ボリノスタット）、環状ペプチドＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ロミデプシン）及び短鎖脂肪酸ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、バルプロ酸）からなる群から選択される。いくつかの好ましい実施形態では、第１の有効成分は、２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ－ル－５－イルアミノ）－１－（４－（２－（６－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル）エチル－１－ケトン又はその薬学的に許容される塩であり；第２の有効成分はチダミドである。
使用
上述の通り、ＩＤＯ１は免疫反応抑制機能を有し、多くの疾患の病態形成に密接に関連する。例えば、これはがん、アルツハイマー病、うつ病及び白内障などの主要な疾患の標的である。加えてこれはまた、加齢性の核性白内障の発生に関連する。活性実験部分では、本出願に開示されているような化合物はｈＩＤＯ１に対して有意な阻害活性を示す。
したがって、別の態様では、本出願は、ＩＤＯ発現異常及び／もしくはトリプトファン代謝異常に関連する疾患を予防及び／もしくは治療するための、化合物もしくはその薬学的に許容される塩、医薬組成物、又は免疫調節剤もしくは薬物の製造における配合剤の使用を提供する。いくつかの好ましい実施形態では、疾患は腫瘍、自己免疫性疾患、白内障、アルツハイマー病、うつ病性障害及び不安障害からなる群から選択される。
本出願は、免疫の調節時に、又は個体のＩＤＯ発現異常及び／もしくはトリプトファン代謝に関連する疾患の予防及び／もしくは治療時に使用するための、化合物又はその薬学的に許容される塩、医薬組成物又は配合剤を提供する。いくつかの好ましい実施形態では、疾患は腫瘍、自己免疫性疾患、白内障、アルツハイマー病、うつ病性障害及び不安障害からなる群から選択される。
本出願はまた、本出願に開示されているような有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩、医薬組成物又は配合剤を、その必要がある対象に投与することを含む、免疫を調節するための方法を提供する。
本出願はまた、本出願に開示されているような有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩、医薬組成物又は配合剤を、その必要がある対象に投与することを含む、ＩＤＯ発現異常及び／又はトリプトファン代謝異常に関連する疾患を予防及び／又は治療するための方法も提供する。いくつかの好ましい実施形態では、疾患は腫瘍、自己免疫性疾患、白内障、アルツハイマー病、うつ病性障害及び不安障害からなる群から選択される。
本明細書で使用する場合、用語「対象」又は「個体」は、霊長目の動物（例えばヒト）、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット又はマウスを含むがこれに限定されない動物を指す。「個体」及び「患者」は、本明細書では互換的に使用され、例えばヒト対象などといった哺乳動物対象を指す。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
本明細書で使用する場合、用語「治療」は、状態、障害もしくは疾患、又は状態、障害もしくは疾患に関連する１つもしくは複数の症状の緩和もしくは除去；又は状態、障害もしくは疾患を生じさせる原因それ自身の緩和もしくは除去を含むよう意図される。
本明細書で使用する場合、用語「予防」は、状態、障害もしくは疾患、及び／又は付随する症状の発症の緩和又は除去；状態、障害もしくは疾患の獲得からの個体の予防；又は状態、障害もしくは疾患に罹患する個体のリスクの低減のための方法を含むよう意図される。
用語「有効量」は、所望の効果を得るのに十分な量、又は所望の効果を少なくとも部分的に得るのに十分な量を指す。例えば、予防的に有効な量は、疾患の発生を予防、停止、又は遅延させるのに十分な量を指し；治療的に有効な量は、疾患に既に罹患する患者において、疾患及びその合併症を治療又は少なくとも部分的に予防するのに十分な量を指す。かかる有効量を決定することは、完全に当業者の範囲内にある。例えば、治療目的のための有効量は、治療される疾患の深刻度、患者自身の免疫系の総合的な状態、年齢、体重、性別などの患者の全般的な状態、投与の方法、同時に実施される治療などによって変化する。
調製方法
一方、本出願は一般式（Ｉ）の化合物を調製するための方法を提供し、これは以下の方法：
方法１：
Ｙが

であり、Ｄが単結合であり、かつＥが－ＮＲ３－である場合、一般式（Ｉ）の化合物は以下の方法により調製され得る：有機溶媒中、塩基が存在する状態で、式Ｉ－１の化合物、式Ｉ－２の化合物及び尿素化試薬（ｕｒｅａｔｉｏｎ ｒｅａｇｅｎｔ）を反応させ、一般式（Ｉ）の化合物を得る
方法２：
Ｙが

であり、Ｄが単結合であり、かつＥが単結合、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニレン又はＣ１－６アルキレン－ＮＲ３－である場合、一般式（Ｉ）の化合物は以下の方法により調製され得る：式Ｉ－１の化合物及び式Ｉ－３の化合物をカップリング反応に供し、式（Ｉ）の化合物を得る
方法３：
Ｙが

であり、Ｄが置換又は非置換Ｃ１－６アルキレンであり、かつＥが－ＮＲ３－である場合、一般式（Ｉ）の化合物は以下の方法により調製され得る：式Ｉ－４の化合物及び式Ｉ－２の化合物をカップリング反応に供し、一般式（Ｉ）の化合物を得る

から選択され、式中、Ａ、Ｘ、Ｂ、Ｒ３及びＭは上記の通りに定義される。
いくつかの好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物中のＢは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択され、ヘテロ原子の少なくとも１個が窒素である１～３個のヘテロ原子を含有する６～１２員環の多環式複素環アルキレンを表し、Ｂは環上の窒素原子を介してＹに結合する。
いくつかの好ましい実施形態では、方法１（１）において、有機溶媒はジクロロメタン、ＴＨＦ、トルエン、酢酸エチル又はベンゼンなどであってよい。いくつかの好ましい実施形態では、方法１（１）において、塩基はトリエチルアミン、ピリジン、ＤＩＰＥＡ又はＮａＯＨである。いくつかの好ましい実施形態では、方法１（１）において、尿素化試薬はイソシアナート、トリホスゲン、ホスゲン、ジホスゲン、クロロホルムアミド、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）及びイソシアン酸カリウムから選択される。
いくつかの好ましい実施形態では、方法２及び／又は方法３において、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２－（７－アザ－ベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウレアヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）など、カップリング反応のための触媒としてのペプチド縮合剤を使用する。いくつかの好ましい実施形態では、方法２及び／又は方法３において、カップリング反応を０～６０℃にて実施する。いくつかの好ましい実施形態では、方法２及び／又は方法３において、２～７２時間、カップリング反応を実施する。いくつかの好ましい実施形態では、方法２及び／又は方法３において、カップリング反応にて使用される溶媒は、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム及びＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミドなどからなる群から選択される。いくつかの好ましい実施形態では、方法１（２）及び／又は方法２において、必要な場合には、カップリング反応のために水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ＤＭＡＰ又はピリジンなどの塩基を使用する。
一般式（Ｉ）の化合物は、抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどの一般的な分離方法によって精製され得る。
式Ｉ－１の化合物の調製
加えて、本出願は、工程（ａ）～（ｂ）、すなわち：
（ａ）塩基の作用下で、化合物１及び化合物２を求核置換反応に供して化合物３を得る工程：

（ｂ）酸の作用下で、化合物３を脱保護して式Ｉ－１を得る工程：

を含む、式Ｉ－１の化合物を調製するための方法を更に提供し、
式中、Ａ、Ｘ及びＢは上記の通りである。
いくつかの好ましい実施形態では、ＫＨＭＤＳ、ＮａＨ、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３は、工程（ａ）の求核置換反応における脱酸剤として使用される。いくつかの好ましい実施形態では、２５～１４０℃で工程（ａ）の反応を実施する。いくつかの好ましい実施形態では、２～７２時間、工程（ａ）の反応を実施する。いくつかの好ましい実施形態では、工程（ａ）における求核置換反応にて使用される溶媒は、水、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ベンゼン、キシレン、アセトン、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド及びＤＭＳＯなどからなる群から選択される。
いくつかの好ましい実施形態では、工程（ｂ）における酸は、トリフルオロ酢酸及び塩酸溶液からなる群から選択される。いくつかの好ましい実施形態では、工程（ｂ）における塩基はＮａＯＨである。いくつかの好ましい実施形態では、２５～１４０℃で工程（ｂ）の反応を実施する。いくつかの好ましい実施形態では、２～７２時間、工程（ｂ）の反応を実施する。いくつかの好ましい実施形態では、工程（ｂ）で使用される溶媒は、水、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ベンゼン、キシレン、アセトン、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド及びＤＭＳＯなどからなる群から選択される。
式Ｉ－４の化合物の調製
加えて、本出願は、工程（ｃ）～（ｄ）、すなわち：
（ｃ）式Ｉ－１の化合物及びハロゲン化カルボン酸エステル４（例えば、クロロホルマート、２－ブロモアセタート、２－ブロモプロピオナート、１－ヒドロキシル－２－ブロモプロピオナート）を、塩基の作用下で求核置換反応に供し化合物５を得る工程；

（ｄ）化合物５をアルカリ条件下で加水分解反応に供し、式Ｉ－４の化合物を得る工程；

を含む、式Ｉ－４の化合物を調製するための方法を更に提供し；
式中、Ｒ４はＣ１－６アルキル、Ａ、Ｘ、Ｂ及びＤは上記の通りである。
特に、工程（ｃ）に記載のハロゲン化カルボン酸エステルが２－ハロプロピオナートである場合、式Ｉ－４の化合物は式Ｆ：

に示された構造を有する。
したがって、本出願は、工程（ｅ）～（ｆ）、すなわち：
（ｅ）塩基の作用下で、式Ｉ－１の化合物及び２－ハロプロピオナート（例えば、２－ブロモプロピオン酸エチル）を、求核置換反応に供して化合物６を得る工程；

（ｆ）化合物４をアルカリ条件下で加水分解反応に供し、式Ｆの化合物を得る工程；

を含む、式Ｆの化合物を調製するための方法を更に提供する。
いくつかの好ましい実施形態では、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３などは、工程（ｃ）及び／又は工程（ｅ）の求核置換反応のための脱酸剤として使用される。いくつかの好ましい実施形態では、２５～１４０℃で工程（ｃ）及び／又は工程（ｅ）の反応を実施する。いくつかの好ましい実施形態では、２～７２時間、工程（ｃ）及び／又は工程（ｅ）の反応を実施する。いくつかの好ましい実施形態では、工程（ｃ）及び／又は工程（ｅ）における反応で使用される溶媒は、水、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ベンゼン、キシレン、アセトン、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド及びＤＭＳＯなどからなる群から選択される。
いくつかの好ましい実施形態では、ＮａＯＨ又はＬｉＯＨなどは、工程（ｄ）及び／又は工程（ｆ）の加水分解反応のための塩基として使用される。いくつかの好ましい実施形態では、０～６０℃で工程（ｄ）及び／又は工程（ｆ）の反応を実施する。いくつかの好ましい実施形態では、０．５～２時間、工程（ｄ）及び／又は工程（ｆ）の反応を実施する。いくつかの好ましい実施形態では、工程（ｄ）及び／又は工程（ｆ）にて使用される溶媒は、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン及びＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミドなどからなる群から選択される。
特に、本出願はまた、本出願に開示されているような一般式（Ｉ）の化合物を調製するための上述の調製方法での、各中間体（例えば、式Ｉ－１の化合物、式Ｉ－４の化合物、式Ｆの化合物）の使用を提供する。
本出願では、特段指定されない限り、本明細書で使用される科学的用語及び技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有する。また本明細書で使用される細胞培養操作工程、分子遺伝学的操作工程、核酸化学的操作工程及び免疫学的なラボでの操作工程は、対応する分野にて広範に使用される従来の方法である。同時に、本開示をよりよく理解するために、関連用語の定義及び説明を以下に提供する。
本項目では、用語「薬学的に許容される塩」は、（１）本出願に開示されるような化合物中に存在する酸性官能基（例えば－ＣＯＯＨ、－ＯＨ、－ＳＯ３Ｈなど）及び適切な無機カチオン又は有機カチオン（塩基）によって生成される塩であって、例えば本出願で開示される化合物及びアルカリ金属又はアルカリ土類金属によって生成される塩、本出願に開示されているような化合物のアンモニウム塩、ならびに本出願に開示されるような化合物及び窒素含有有機塩基によって生成される塩、及び（２）本出願に開示されるような化合物に存在する塩基性官能基（例えば、－ＮＨ２など）及び適切な無機アニオン又は有機アニオン（酸）によって生成される塩であって、例えば本出願に開示されているような化合物及び無機酸又は有機カルボン酸によって生成される塩を指す。
本項目では、用語「ハロゲン」にはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。
本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、直鎖又は分枝鎖飽和ヒドロカルボニルを指す。これは例えば、「Ｃ１－６アルキル」、「Ｃ１－４アルキル」、「Ｃ１－３アルキル」、「Ｃ１－２アルキル」などを含み、具体例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、２－メチルブチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、３－メチルペンチル、２－メチルペンチル、１－メチルペンチル、３，３－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、１，２－ジメチルプロピルなどを含まれるがこれらに限定されない。
本項目では、用語「アルキレン」は、直鎖又は分枝鎖アルカンの２つの水素原子を失うことによって得られた基を指し、例えばＣ１－６アルキレン、Ｃ１－４アルキレン及びＣ１－２アルキレンである。これらの具体例としては、メチレン、１，２－エチレン、１、２－エチレン、１，３－プロピレン、１，４－ブチレンなどを含まれるがこれらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」は、アルキル－Ｏ－の構造を有する基を指し、アルキルは上記の通りである。これは例えば、「Ｃ１－６アルコキシ」、「Ｃ１－４アルコキシ」、「Ｃ１－３アルコキシ」、「Ｃ１－２アルコキシ」などである。これらの具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペントキシ、へトキシなどが含まれるがこれらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン化Ｃ１－６アルキル」は、ハロゲン原子（例えば、フッ素又は塩素）を有する上述のＣ１－６アルキルにおいて、少なくとも１個の水素原子（例えば１個、２個又は３個）を置換することで得られた基を指す。これらの具体例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルなどが含まれるがこれらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」は、例えば、「Ｃ２－６アルケニル」、「Ｃ２－４アルケニル」などを含む、少なくとも１つの二重結合を含有する直鎖又は分枝鎖アルケニル基を指す。具体例としては、ビニル、１－プロペニル、２－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、１，３－ブタジエニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、１，３－ペンタジエニル、１，４－ペンタジエニル、１－ヘキセニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、１，４－ヘキサジエニル、シクロペンテニル、１，３－シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、１，４－シクロヘキサジエニルなどが含まれるがこれらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「アルケニレン」は、直鎖又は分枝鎖アルケンにおいて２個の水素原子を失うことで得られる基を指し、例えばＣ２－６アルケニレン及びＣ２－４アルケニレンである。具体例としては、ビニリデン、１，３－プロペニレンなどが含まれるがこれに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「炭素環」は、脂肪族炭素環及び芳香族炭素環を含む、全ての環の要素が炭素原子である環状構造を指す。脂肪族炭素環は、芳香族の特性を有しない飽和環構造又は部分的に不飽和である環構造を指す。例えば、３～７員環の脂肪族炭素環、３～６員環の脂肪族炭素環、４～６員環の脂肪族炭素環、５～６員環の脂肪族炭素環などである。具体例としては、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環などが含まれるがこれに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「脂肪族複素環」は、少なくとも１個の環原子がヘテロ原子である非芳香族環を指し、ヘテロ原子は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選択される。脂肪族複素環には、単環式脂肪族複素環又は多環式脂肪族複素環が含まれ、単環式脂肪族複素環は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１～５個（例えば１～２個）のヘテロ原子を含有する飽和又は部分的に不飽和である３～７員環（例えば、３～６員、５～６員環、３員環、４員環、５員環、６員環又は７員環）単環式脂肪族複素環であってよい。具体例としては、オキシラニル、オキソシクロブチル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ホモピペラジニルなどが含まれるがこれに限定されない。
多環式脂肪族複素環は例えば、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有する６～１２員環の多環式複素環であってよく、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する６～９員環の多環式脂肪族複素環、又は窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有する６～１２員環の二環式複素環、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有する７～１０員環の二環式脂肪族複素環、又は窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する６～９員環の二環式脂肪族複素環であってよい。二環式脂肪族複素環はスピロ複素環、架橋複素環又は縮合複素環であり得、スピロ複素環は互いと炭素原子を共有する２個の環によって生成され、これは例えば、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１～３個（例えば１～２個）のヘテロ原子を含有する６～９員環のスピロ複素環である。これらの具体例としては、

などが含まれるがこれに限定されない。
架橋複素環は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する６～９員環架橋複素環など、互いの間で２個の隣接しない環原子を共有する２つ又は２より多い環によって生成される。具体例としては、

などが含まれるがこれに限定されない。
縮合複素環は、例えば、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する６～９員環の縮合複素環など、互いの間で２個の隣接する原子を共有する２つ又は２より多い環によって生成される。具体例としては、

などが含まれるがこれに限定されない。
本項目では、用語「芳香族複素環」は、単環式芳香族複素環及び多環式芳香族複素環（例えば、二環式芳香族複素環）を含む、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子である少なくとも１個の環原子を含有する芳香族環基を指す。例えば、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有する５～１０員環の芳香族複素環、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１～４個（例えば１～２個）のヘテロ原子を含有する５～６員環の単環式芳香族複素環、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１～４個（例えば１～２個）のヘテロ原子を含有する８～１０員環の二環式芳香族複素環であり、好ましくは、ヘテロ原子は窒素である。これらの具体例としては、フラン環、チオフェン環、ピロール環、チアゾール環、イソチアゾール環、チアジアゾール環、オキサゾール環、イソキサゾール環、オキサジアゾール環、イミダゾール環、ピラゾール環、１，２，３－トリアゾール環、１，２，４－トリアゾール環、１，２，３－オキサジアゾール環、１，２，４－オキサジアゾール環、１，２，５－オキサジアゾール環、１，３，４－オキサジアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環、１，２，３－トリアジン環、１，３，５－トリアジン環、１，２，４，５－テトラジン環、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル及びナフチリジニルなどが含まれるがこれらに限定されない。
本項目では、用語「アリール」は、芳香族単環式ヒドロカルボニル又は芳香族多環式ヒドロカルボニルを指し、例えば６～１０員アリールである。これらの具体例としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルなどが含まれるがこれに限定されない。
例３と組み合わせたチダミドによる、ＨｅＬａ細胞のＩＤＯ酵素活性の阻害を示す。 例２０と組み合わせたチダミドによる、ＨｅＬａ細胞のＩＤＯ酵素活性の阻害を示す。 例７２と組み合わせたチダミドによる、ＨｅＬａ細胞のＩＤＯ酵素活性の阻害を示す。 例８７と組み合わせたチダミドによる、ＨｅＬａ細胞のＩＤＯ酵素活性の阻害を示す。 マウス中のＣＴ－２６腫瘍に関し、例３と組み合わせたチダミドの増殖阻害曲線を示す。 マウス中のＣＴ－２６腫瘍に関し、例３と組み合わせたチダミドの重量阻害を示す。 マウス中のＣＴ－２６腫瘍に関し、例２０と組み合わせたチダミドの増殖阻害曲線を示す。 マウス中のＣＴ－２６腫瘍に関し、例７２と組み合わせたチダミドの増殖阻害曲線を示す。 マウス中のＣＴ－２６腫瘍に関し、例８７と組み合わせたチダミドの増殖阻害曲線を示す。
本発明の実施形態は、例を参照することで以下に詳細に記載されるが、当業者は、以下の例が本発明を例示するために使用されるのみであり、本発明の範囲を制限するものとして見なされるべきではないことを理解するであろう。以下、特に指定されない場合には、本発明での材料及び操作方法は当該技術分野において周知である。事例において特定の条件が含まれないものは、従来条件又は製造業者によって推奨されている条件に従って実施される。製造業者を指示することなく使用されている試薬又は機器は、全て市場で得られる従来製品である。
例にて使用される試薬の略語によって表される完全名は以下の通りである。
ＫＨＭＤＳ カリウムヘキサメチルジシラジド
ＨＡＴＵ ２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＨＯＢｔ １－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＥＤＣＩ．ＨＣｌ １－エチル－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＥＡ 酢酸エチル
ＤＣＭ ジクロロメタン
例１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキシ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラートの調製

ｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（２．０４ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１６ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌し、ＫＨＭＤＳ（９．６ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を加えて室温で５分間撹拌し、次にジオキサン（５ｍＬ）中の４－クロロ－６－フルオロキノリン（１．４６ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応液を６０℃で３０分間撹拌し、加熱を停止することで室温まで冷却して１５時間撹拌し、次に水にこれを注いだ。ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて調整してｐＨ値を８～１０に到達させ、酢酸エチルを用いて抽出して有機相を混合し、乾燥、濾過、及び減圧下で蒸留して残留物を得た。次に、カラムクロマトグラフィー［酢酸エチル／石油エーテル＝３／２］によって分離し、淡黄色の粘性のある油性物質であるｔｅｒｔ－ブチル６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキシ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（１．３ｇ、収率：４５％）を得た。
例２：４－（（２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシ）－６－フルオロキノリン塩酸塩の調製

ｔｅｒｔ－ブチル（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキシ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（１．３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、次に濃塩酸（１ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌し、次にこれを直接濃縮し、オフホワイト色の固体である４－（（２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシ）－６－フルオロキノリン塩酸塩（１．０ｇ、収率：９４％）を得た。
例３：Ｎ－（４－クロロフェニル）－６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキシ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキサミドの調製

ｐ－クロロアニリン（５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を超乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、氷浴下でトリホスゲン（１１６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、次にトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。反応液を２５分間氷浴下で撹拌し、次に減圧下で濃縮させ、超乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を加え、氷浴下でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の４－（（２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシ）－６－フルオロキノリン塩酸塩（１１５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）溶液を加えた。次にトリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。反応液を氷浴下で１０分間撹拌した後、氷浴を取り外し、反応液を室温で４０分間撹拌して次に水にこれを注いだ。固体を沈殿させ、濾過し、水で洗浄して乾燥させ、得た固体をカラムクロマトグラフィー分離［メタノール／ジクロロメタン＝１／２０］に供して白色の固体であるＮ－（４－クロロフェニル）－６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキシ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキサミド（１２０ｍｇ、収率：７０％）を得た。
例４：Ｎ－（３－メトキシフェニル）－６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキシ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキサミドの調製

例３の工程と同様の工程に従い、４－（（２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシ）－６－フルオロキノリン塩酸塩（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と３－メトキシアニリン（１８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から、白色の固体であるＮ－（３－メトキシフェニル）－６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキシ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキサミド（３２ｍｇ、５７％収率）を調製した。
例５：Ｎ－（４－メトキシフェニル）－６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキシ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキサミドの調製

例３の工程と同様の工程に従い、４－（（２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシ）－６－フルオロキノリン塩酸塩（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と４－メトキシアニリン（１８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から、白色の固体であるＮ－（４－メトキシフェニル）－６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキシ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキサミド（２６ｍｇ、４７％収率）を調製した。
例６：（４－クロロフェニル）（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキシ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノンの調製

４－（（２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシ）－６－フルオロキノリン塩酸塩（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦに溶解し、次にｐ－クロロ安息香酸（３８．２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７７．８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌し、この反応液を４０ｍＬの冷水に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ）を用いて２度抽出し、有機相を混合し、飽和ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発に供して有機相を除去した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によってこれを分離し、白色の固体（２０ｍｇ、２５％収率）を得た。
例７：（Ｅ）－３－（４－クロロフェニル）－１－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキシ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オンの調製

例６の工程と同様の工程に従い、４－（（２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシ）－６－フルオロキノリン塩酸塩（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と４－クロロケイ皮酸（１８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から、白色の固体である（Ｅ）－３－（４－クロロフェニル）－１－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキシ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（１８ｍｇ、２１％収率）を調製した。
例８：ｐ－ニトロシンナミルメチルエーテルの調製

ｐ－ニトロシンナミルアルコール（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、完全に溶解するまで窒素保護下で撹拌し、水素化ナトリウム（１７８ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、２０分間撹拌しながら反応させ、次にヨウ素メチル（１７４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間反応させた。反応液を２０ｍＬの冷水中に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ）を用いて２度抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発に供して有機相を除去した。固体カラムクロマトグラフィー［酢酸エチル／石油エーテル＝１／２］によってこれを分離し、淡黄色の固体（６０ｍｇ、２８％収率）を得た。
例９：ｐ－アミノシンナミルメチルエーテルの調製

ｐ－ニトロシンナミルメチルエーテル（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエタノールに溶解し、鉄粉（５２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌し、加熱して２時間還流し、冷水（２０ｍＬ）にこれを注ぎ、重炭酸ナトリウムを用いてｐＨ＝８に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ）を用いて２度抽出し、有機相を混合して無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸留し、残留物を得た。次にカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル／石油エーテル＝３／２］によってこれを分離し、褐色の固体（２０ｍｇ、３９％収率）を得た。
例１０：（Ｅ）－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキシ）－Ｎ－（４－（３－メトキシプロプ－１－エン－１－イル）フェニル）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキサミドの調製

例３の工程と同様の工程に従い、４－（（２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシ）－６－フルオロキノリン塩酸塩（３６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とｐ－アミノシンナミルメチルエーテル（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、白色の固体である（Ｅ）－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキシ）－Ｎ－（４－（３－メトキシプロプ－１－エン－１－イル）フェニル）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキサミド（６ｍｇ、１１％収率）を調製した。
例１１：１－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキシ）－２－アザ－シクロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－２－（アニリノ）エチル－１－オンの調製

例６の工程と同様の工程に従い、４－（（２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシ）－６－フルオロキノリン塩酸塩（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と２－（アニリノ）酢酸（３０．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から、白色の固体である１－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキシ）－２－アザ－シクロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－２－（アニリノ）エチル－１－オン（３５ｍｇ、５２％収率）を調製した。
例１２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキシ）－３－アザ－シクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラートの調製

ｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（６０３ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＤＭＦに溶解し、水素化ナトリウム（５５０ｍｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を氷浴下で加え、３０分間撹拌し、次に６－フルオロ－４－クロロキノリン（５００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を加え、７５℃に加熱して２時間反応させ、冷水（２０ｍＬ）にこれを注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ）を用いて２度抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発に供して溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）によって分離し、白色の固体（２３０ｍｇ、２４％収率）を得た。
例１３：４－（（３－アザ－シクロ［３．１．０］ヘキサ－４－イル）オキシ）－６－フルオロキノリン塩酸塩の調製

ｔｅｒｔ－ブチル（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキシ）－３－アザ－シクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（５０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、次に濃塩酸（０．５ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。次に直接濃縮し、白色の固体（３８．８ｍｇ、９５％収率）を得た。
例１４：１－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキシ）－２－アザ－シクロ［３．１．０］ヘプト－３－イル）－２－（アニリノ）エチル－１－オンの調製

例６の工程と同様の工程に従い、４－（（３－アザ－シクロ［３．１．０］ヘキサ－４－イル）オキシ）－６－フルオロキノリン塩酸塩（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と２－（アニリノ）酢酸（３３．７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から、白色の固体である１－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキシ）－２－アザ－シクロ［３．１．０］ヘプト－３－イル）－２－（アニリノ）エチル－１－オン（６０ｍｇ、８９％収率）を調製した。
例１５：Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキシ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキサミドの調製

例３の工程と同様の工程に従い、４－（（２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシ）－６－フルオロキノリン塩酸塩（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と４－クロロベンジルアミン（４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から、白色の固体であるＮ－（４－クロロベンジル）－６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキシ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキサミド（２０ｍｇ、１４％収率）を調製した。
例１６：Ｎ－（４－フルオロフェニル）－６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキシ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキサミドの調製

例３の工程と同様の工程に従い、４－（（２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシ）－６－フルオロキノリン塩酸塩（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と４－フルオロアニリン（４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から、白色の固体であるＮ－（４－フルオロフェニル）－６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキシ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキサミド（２０ｍｇ、１４％収率）を調製した。
例１７：ｔｅｒｔ－ブチル６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）アミノ）－２－アザ－スピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシラートの調製

４－クロロ－６－フルオロキノリン（１８１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－２－アゾ－アゾール［３．４］オクタン－２－カルボキシラート（２２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９８０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、次に、窒素雰囲気下で保護しながら、２－ジシクロヘキシルホスホ－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル（４８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びトリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１２３℃に加熱し、７時間撹拌し、次に水にこれを注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出して水で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、残留物を得た。これをカラムクロマトグラフィーによって分離し、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）アミノ）－２－アザ－スピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシラート（１００ｍｇ、２７％収率）を得た。
例１８：４－（２－アザ－スピロ［３．４］オクト－６－イル）アミノ－６－フルオロキノリン塩酸塩の調製

ｔｅｒｔ－ブチル（（６－フルオロキノリン－４－イル）アミノ）－２－アザ－スピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、次に濃塩酸（１ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌し、次にこれを直接濃縮し、オフホワイト色の固体である４－（２－アザ－スピロ［３．４］オクト－６－イル）アミノ－６－フルオロキノリン塩酸塩（８０ｍｇ、９４％収率）を得た。
例１９：Ｎ－（４－クロロフェニル）－２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）アミノ）－２－アザ－スピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミドの調製

ｐ－クロロアニリン（３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を超乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、氷浴下でトリホスゲン（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、次にトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。反応液を氷浴下で２５分間撹拌し、次に減圧下で濃縮させ、超乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を加え、氷浴下でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の４－（２－アザ－スピロ［３．４］オクト－６－イル）アミノ－６－フルオロキノリン塩酸塩（６５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）溶液を加えた。次にトリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。反応液を氷浴下で１０分間撹拌し、氷浴を取り外した。反応液を室温で４０分間撹拌し、次に水にこれを注いで固体を沈殿させた。これを濾過し、水で洗浄し、乾燥させて固体カラムクロマトグラフィー［メタノール／ジクロロメタン＝１／２０］によって分離し、白色の固体であるＮ－（４－クロロフェニル）－２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）アミノ－２－アザ－スピロ［３．４］オクタン－２－カルボキサミド（６８ｍｇ、７０％収率）を得た。
例２０：Ｎ－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ－ル－５－イル）－６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキシ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキサミドの調製

例３の工程と同様の工程に従い、４－（（２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシ）－６－フルオロキノリン塩酸塩（６５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と３，４－メチレンジオキシアニリン（３３ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）から、白色の固体であるＮ－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ－ル－５－イル）－６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキシ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキサミド（４５ｍｇ、４５％収率）を調製した。
例２１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（（キノリン－４－イル）オキシ）－２－アザ－スピロ［３．４］ヘプタン－２－カルボキシラートの調製

ｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（０．７１７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌し、ＫＨＭＤＳ（３．６ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間撹拌し、次にジオキサン（５ｍＬ）中の４－クロロキノリン（０．５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応液を７５℃で６０分間撹拌し、加熱を停止することで室温まで冷却して１５時間撹拌し、次に２０ｍＬの水にこれを注いだ。酢酸エチル（２０ｍＬ）を用いて２度抽出して有機相を混合し、乾燥して濾過し、減圧下で蒸留して残留物を得た。次に、カラムクロマトグラフィー［酢酸エチル／石油エーテル＝３／２］によって分離し、淡黄色の油（０．３５ｇ、３３％収率）を得た。
例２２：４－（２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシキノリン塩酸塩の調製

ｔｅｒｔ－ブチル６－（（キノリン－４－イル）オキシ）－２－アザ－スピロ［３．４］ヘプタン－２－カルボキシラート（０．３５ｇ、１．０２８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、次に濃塩酸（０．５ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。次に直接濃縮し、オフホワイト色の固体（０．２３５ｇ、９５％収率）を得た。
例２３：Ｎ－（４－クロロフェニル）－６－（キノリン－４－イルオキシ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキサミドの調製

ｐ－クロロアニリン（２５．３ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を超乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、窒素で保護し、トリホスゲン（２１．４ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を氷浴下で加えた。次にトリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、氷浴下で２５分間撹拌し、次にジクロロメタン（５ｍＬ）とトリエチルアミン（０．５ｍＬ）中の４－（２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシキノリン塩酸塩（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴下で加え、この反応液を氷浴下で１０分間撹拌し、次に氷浴を取り除き、この反応液を室温で１２０分間撹拌した。５ｍＬのメタノールを加え、５分間撹拌し、回転蒸発に供して溶媒を除去した。固体カラムクロマトグラフィー［メタノール／ジクロロメタン＝１／２０］によって分離し、白色の固体（３８ｍｇ、５３．６％収率）を得た。
例２４：ｔｅｒｔ－ブチル６－（（キノリン－３－イル）オキシ）－２－アザ－スピロ［３．４］ヘプタン－２－カルボキシラートの調製

ｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（９８．７ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦに溶解し、水素化ナトリウム（６１．１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌し、次に３－クロロキノリン（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、７５℃に加熱して１時間反応させ、冷水（２０ｍＬ）にこれを注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ）を用いて２度抽出し、有機相を混合して無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸留して残留物を得た。次にこれをカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル／石油エーテル＝３／２］によって分離し、白色の固体（３０ｍｇ、４９％収率）を得た。
例２５：３－（２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシキノリン塩酸塩の調製

ｔｅｒｔ－ブチル６－（（キノリン－３－イル）オキシ）－２－アザ－スピロ［３．４］ヘプタン－２－カルボキシラート（３０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、濃塩酸（０．５ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。次に直接濃縮し、白色の固体（２３．１ｍｇ、９５％収率）を得た。
例２６：Ｎ－（４－クロロフェニル）－６－（キノリン－３－イルオキシ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキサミドの調製

ｐ－クロロアニリン（１３．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を超乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、窒素で保護し、トリホスゲン（１３ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を氷浴下で加えた。次にトリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、氷浴下で２５分間撹拌し、次にジクロロメタン（５ｍＬ）とトリエチルアミン（０．５ｍＬ）中の３－（２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシキノリン塩酸塩（２３．１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴下で加え、この反応液を氷浴下で１０分間撹拌し、次に氷浴を取り除き、この反応液を室温で１２０分間撹拌した。５ｍＬのメタノールを加え、５分間撹拌し、回転蒸発に供して溶媒を除去した。固体カラムクロマトグラフィー［メタノール／ジクロロメタン＝１／２０］によって分離し、白色の固体（２５ｍｇ、７９％収率）を得た。
例２７：ｔｅｒｔ－ブチル６－（キナゾリン－４－イルオキシ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラートの調製

ｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（１５５．５ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＭＦに溶解し、水素化ナトリウム（１２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を氷浴下で加え、３０分間撹拌し、次に３－クロロキノリン（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５時間反応させ、冷水（３０ｍＬ）にこれを注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ）を用いて２度抽出し、有機相を混合して無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で回転蒸発に供して褐色の液体（１２０ｍｇ、５８％収率）を得た。
例２８：４－（２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシキナゾリントリフルオロアセタートの調製

ｔｅｒｔ－ブチル６－（キナゾリン－４－イルオキシ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、次にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌し、直接濃縮して灰色の液体（５８．７ｍｇ、９５％収率）を得た。
例２９：Ｎ－（４－クロロフェニル）－６－（キナゾリン－４－イルオキシ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキサミドの調製

ｐ－クロロアニリン（３１．３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を超乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、窒素で保護し、トリホスゲン（２４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を氷浴下で加えた。次にトリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、氷浴下で２５分間撹拌し、ジクロロメタン（５ｍＬ）とトリエチルアミン（０．５ｍＬ）中の４－（２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシキナゾリントリフルオロアセタート（５８．７ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴下で加え、この反応液を氷浴下で１０分間撹拌し、次に氷浴を取り除き、この反応液を室温で１２０分間撹拌した。５ｍＬのメタノールを加え、５分間撹拌し、回転蒸発に供して溶媒を除去した。固体カラムクロマトグラフィー［メタノール／ジクロロメタン＝１／２０］によって分離し、白色の固体（３０ｍｇ、３９％収率）を得た。
例３０：Ｎ－（４－フルオロフェニル）－６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキシ）－３－アザ－シクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドの調製

ｐ－フルオロアニリン（１９．３ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を超乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、窒素で保護し、トリホスゲン（１７．２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を氷浴下で加えた。次にトリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、氷浴下で２５分間撹拌し、ジクロロメタン（５ｍＬ）とトリエチルアミン（０．５ｍＬ）中の４－（（３－アザ－シクロ［３．１．０］ヘキサ－４－イル）オキシ）－６－フルオロキノリン塩酸塩（３８．８ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴下で加え、この反応液を氷浴下で１０分間撹拌し、次に氷浴を取り除き、この反応液を室温で１２０分間撹拌した。５ｍＬのメタノールを加え、５分間撹拌し、回転蒸発に供して溶媒を除去した。固体カラムクロマトグラフィー［メタノール／ジクロロメタン＝１／２０］によって分離し、白色の固体（１８ｍｇ、３４％収率）を得た。
例３１：Ｎ－（４－クロロフェニル）－６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキシ）－３－アザ－シクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドの調製

ｐ－クロロアニリン（２２．３ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を超乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、窒素で保護し、トリホスゲン（１７．２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を氷浴下で加えた。次にトリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、氷浴下で２５分間撹拌し、ジクロロメタン（５ｍＬ）とトリエチルアミン（０．５ｍＬ）中の４－（（３－アザ－シクロ［３．１．０］ヘキサ－４－イル）オキシ）－６－フルオロキノリン塩酸塩（３８．８ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴下で加え、この反応液を氷浴下で１０分間撹拌し、次に氷浴を取り外した。この反応液を室温で１２０分間撹拌した。５ｍＬのメタノールを加え、５分間撹拌し、回転蒸発に供して溶媒を除去した。固体カラムクロマトグラフィー［メタノール／ジクロロメタン＝１／２０］によって分離し、白色の固体であるＮ－（４－クロロフェニル）－６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキシ）－３－アザ－シクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、４４．９％収率）を得た。
例３２：Ｎ－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキシ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキサミドの調製

例３の工程と同様の工程に従い、４－（（２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシ）－６－フルオロキノリン塩酸塩（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－アミン（２４．９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から、白色の固体であるＮ－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキシ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキサミド（５５ｍｇ、８５％収率）を調製した。
例３３：Ｎ－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキシ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキサミドの調製

例３の工程と同様の工程に従い、４－（（２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシ）－６－フルオロキン塩酸塩（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－アミン（２７．８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から、白色の固体であるＮ－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキシ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキサミド（３５ｍｇ、５２％収率）を調製した。
例３４：ｔｅｒｔ－ブチル６－（イソキノリン－１－イルオキシ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラートの調製

ｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（１０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（９２ｍｇ、ミネラル中６０％、２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で５分間撹拌し、次に１－クロロイソキノリン（８２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１５時間撹拌し、水を加えることでクエンチした。水を加えることで固体を沈殿し、濾過して水で洗浄し、淡黄色の固体であるｔｅｒｔ－ブチル６－（イソキノリン－１－イルオキシ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（８０ｍｇ、４７％収率）を得た。
例３５：１－（２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシイソキノリン塩酸塩の調製

ｔｅｒｔ－ブチル６－（イソキノリン－１－イルオキシ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、次に濃塩酸（１ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌し、次にこれを直接濃縮し、オフホワイト色の固体である１－（２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシイソキノリン塩酸塩（１００ｍｇ、９５％収率）を得た。
例３６：Ｎ－（４－クロロフェニル）－６－（イソキノリン－１－イルオキシ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキサミドの調製

ｐ－クロロアニリン（３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を超乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、氷浴下でトリホスゲン（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、次にトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。反応液を氷浴下で２５分間撹拌し、次に減圧下で濃縮させ、超乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を加え、氷浴下でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の１－（２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシイソキノリン塩酸塩（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。次にトリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。反応液を氷浴下で１０分間撹拌し、氷浴を取り外した。反応液を室温で４０分間撹拌し、次に水にこれを注いだ。固体を沈殿させ、濾過し、水で洗浄して乾燥させ、固体カラムクロマトグラフィー［メタノール／ジクロロメタン＝１／２５］によって分離し、白色の固体であるＮ－（４－クロロフェニル）－６－（イソキノリン－１－イルオキシ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキサミド（６８ｍｇ、７０％収率）を得た。
例３７：２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキシ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロピオン酸エチルの調製

４－（（２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシ－６－フルオロキノリン塩酸塩（６００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２－ブロモプロピオン酸エチル（８４１ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９６２ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）中に溶解した。反応液を室温で１６時間撹拌し、次に水にこれを注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出し、有機相を混合し、乾燥して濾過し、減圧下で蒸留して残留物を得た。次にこれをカラムクロマトグラフィー［メタノール／ジクロロメタン＝１／２５］によって分離し、無色の油性物質である２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキシ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロピオン酸エチル（４５０ｍｇ、６１％収率）を得た。
例３８：２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキシ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロピオン酸の調製

エチル２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキシ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロプオナート（３８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）に溶解し、次に水酸化ナトリウム（８５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で５時間撹拌し、次に濃塩酸を加えてｐＨを３～４に調整し、直接濃縮して粗製のオフホワイト色の固体である２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキシ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロピオン酸（４６０ｍｇ、粗生成物）を得た。これを次の工程で直接使用した。
例３９：Ｎ－（４－クロロフェニル）－２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキソ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－プロピオンアミドの調製

２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキシ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロピオン酸（３５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ｐ－クロロアニリン（２７０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６６ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解した。次に１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（２２３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び１－エチル－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４２０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１５時間撹拌し、次に水にこれを注ぎ、炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてｐＨ８～１０に調整し、固体を沈殿させ、濾過して水で洗浄し、乾燥して黄色がかった固体を得た。これをカラムクロマトグラフィー［メタノール／ジクロロメタン＝１／２５］によって分離し、白色の固体であるＮ－（４－クロロフェニル）－２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキシ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロピオンアミド（１３０ｍｇ、２８％収率）を得た。
例４０：Ｎ－シクロヘキシル－２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキソ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－プロピオンアミドの調製

例３９の工程と同様の工程に従い、２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキシ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロピオン酸（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）とシクロヘキシルアミン（３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から、白色の固体であるＮ－シクロヘキシル－２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキソ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロピオンアミド（５６ｍｇ、３７％収率）を調製した。
例４１：２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキソ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（ピリジン－３－イル）プロピオンアミドの調製

例３９の工程と同様の工程に従い、２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキシ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロピオン酸（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と３－アミノピリジン（３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）から、白色の固体であるＮ－シクロヘキシル－２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキソ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロピオンアミド（１５ｍｇ、１０％収率）を調製した。
例４２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキソ）メチル）－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラートの調製

例１の工程と同様の工程に従い、ｔｅｒｔ－ブチル６－（ヒドロキシメチル）－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－カルボキシラート（３８８ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）と４－クロロ－６－フルオロキノリン（２７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）から、白色の固体であるｔｅｒｔ－ブチル６－（（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキソ）メチル）－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－カルボキシラート（５０ｍｇ、９％収率）を調製した。
例４３：４－（（３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メトキシ）－６－フルオロキノリン塩酸塩の調製

例２の工程と同様の工程に従い、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキソ）メチル）－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から、白色の固体である４－（（３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メトキシ）－６－フルオロキノリン塩酸塩（５０ｍｇ、９０％収率）を調製した。
例４４：２－（６－（（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキソ）メチル）－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピオン酸エチルの調製

例３７の工程と同様の工程に従い、４－（（３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メトキシ）－６－フルオロキノリン塩酸塩（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と２－ブロモプロピオン酸エチル（６３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から、白色の固体である２－（６－（（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキソ）メチル）－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピオン酸エチル（３０ｍｇ、６０％収率）を調製した。
例４５：２－（６－（（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキソ）メチル）－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピオン酸の調製

例３８の工程と同様の工程に従い、２－（６－（（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキソ）メチル）－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピオン酸エチル（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）から、白色の固体である２－（６－（（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキソ）メチル）－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピオン酸（２５ｍｇ、９２％収率）を調製した。
例４６：Ｎ－（４－クロロフェニル）－２－（６－（（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキソ）メチル）－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピオンアミド（１２６５９）の調製

例３９の工程と同様の工程に従い、２－（６－（（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキソ）メチル）－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピオン酸（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と４－クロロプロピオンアミド（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から、淡黄色の固体であるＮ－（４－クロロフェニル）－２－（６－（（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキソ）メチル）－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピオンアミド（８ｍｇ、２４％収率）を調製した。
例４７：２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキソ）－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピオン酸エチルの調製

例３７の工程と同様の工程に従い、４－（（３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）オキソ）－６－キノリン塩酸塩（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と２－ブロモプロピオン酸エチル（１０３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）から、白色の固体である２－（６－（（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキソ）－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピオン酸エチル（９０ｍｇ、９０％収率）を調製した。
例４８：２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキソ）－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピオン酸の調製

例３８の工程と同様の工程に従い、２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキソ）－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピオン酸エチル（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から、白色の固体である２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキソ）－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピオン酸（１００ｍｇ、７３％収率）を調製した。
例４９：Ｎ－（４－クロロフェニル）－２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキソ）－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピオンアミドの調製

例３９の工程と同様の工程に従い、２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキソ）－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピオン酸（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と４－クロロアニリン（３７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から、白色の固体である２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキソ）－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピオン酸（４５ｍｇ、３６％収率）を調製した。
例５０：ｔｅｒｔ－ブチル６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）アミノ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラートの調製

４－クロロ－６－フルオロキノリン（２７１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（３１８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、次に２－ジシクロヘキシルホスホ－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル（７１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びトリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で保護した。反応液を１２３℃に加熱し、７時間撹拌し、次に水にこれを注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出して水で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、残留物を得た。これをカラムクロマトグラフィー［ＥＡ］によって分離し、白色の固体であるｔｅｒｔ－ブチル６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）アミノ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（２８０ｍｇ、５２％収率）を得た。
例５１：６－フルオロ－Ｎ－（２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）キノリン－４－アミン塩酸塩の調製

例２の工程と同様の工程に従い、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）アミノ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（１８０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）から、白色の固体である６－フルオロ－Ｎ－（２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）キノリン－４－アミン塩酸塩（１２８ｍｇ、９４％収率）を調製した。
例５２：２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）アミノ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロピオン酸エチルの調製

例３７の工程と同様の工程に従い、６－フルオロ－Ｎ－（２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）キノリン－４－アミン塩酸塩（１２８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と２－ブロモプロピオン酸エチル（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）から、白色の固体である２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）アミノ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロピオン酸エチル（１５０ｍｇ、８３％収率）を調製した。
例５３：２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）アミノ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロピオン酸の調製

例３８の工程と同様の工程に従い、２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）アミノ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロピオン酸エチル（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）から、白色の固体である２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）アミノ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロピオン酸（１００ｍｇ、７２％収率）を調製した。
例５４：Ｎ－（４－クロロフェニル）－２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）アミノ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－プロピオンアミドの調製

例３９の工程と同様の工程に従い、２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）アミノ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロピオン酸（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と４－クロロアニリンから、白色の固体であるＮ－（４－クロロフェニル）－２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）アミノ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロピオンアミド（５ｍｇ、４％収率）を調製した。
例５５：ｔｅｒｔ－ブチル６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）（メチル）アミノ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラートの調製

ｔｅｒｔ－ブチル６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）アミノ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を超乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で保護しながら、水素化ナトリウム（８４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で５分間撹拌し、次に窒素雰囲気下で保護しながらヨウ化メタン（８９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃に加熱し、７時間撹拌した。次に水を加えることでクエンチし、減圧下で蒸留してテトラヒドロフランを除去し、酢酸エチルを用いて抽出し、水で洗浄し、乾燥して減圧下で濃縮し、残留物を得た。これをカラムクロマトグラフィー［ＥＡ］によって分離し、無色の油であるｔｅｒｔ－ブチル６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）（メチル）アミノ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（５０ｍｇ、３２％収率）を得た。
例５６：６－フルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）キノリン－４－アミン塩酸塩の調製

例２の工程と同様の工程に従い、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）（メチル）アミノ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から、白色の固体である６－フルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）キノリン－４－アミン塩酸塩（５０ｍｇ、５７％収率）を調製した。
例５７：２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）（メチル）アミノ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロピオン酸エチルの調製

例３７の工程と同様の工程に従い、６－フルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）キノリン－４－アミン塩酸塩（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と２－ブロモプロピオン酸エチル（６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から、白色の固体である２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）（メチル）アミノ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロピオン酸エチル（５０ｍｇ、８３％収率）を調製した。
例５８：２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）（メチル）アミノ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロピオン酸の調製

例３８の工程と同様の工程に従い、２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）（メチル）アミノ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロピオン酸エチル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から、白色の固体である２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）（メチル）アミノ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロピオン酸（４０ｍｇ、８２％収率）を調製した。
例５９：Ｎ－（４－クロロ）－２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）（メチル）アミノ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－プロピオンアミドの調製

例３９の工程と同様の工程に従い、２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）（メチル）アミノ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロピオン酸（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と４－クロロアニリン（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から、白色の固体であるＮ－（４－クロロ）－２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）（メチル）アミノ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロピオンアミド（６ｍｇ、１１％収率）を調製した。
例６０：ｔｅｒｔ－ブチル２－（６－フルオロキノリン－４－イル）オクタヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－カルボキシラートの調製

例５０の工程と同様の工程に従い、ｔｅｒｔ－ブチルオクタヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－カルボキシラート（４５７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）と４－クロロ－６－フルオロキノリン（３５０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）から、白色の固体であるｔｅｒｔ－ブチル２－（６－フルオロキノリン－４－イル）オクタヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－カルボキシラート（４００ｍｇ、６０％収率）を調製した。
例６１：６－フルオロ－４－（オクタヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）キノリン塩酸塩の調製

例２の工程と同様の工程に従い、ｔｅｒｔ－ブチル２－（６－フルオロキノリン－４－イル）オクタヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－カルボキシラート（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から、白色の固体である６－フルオロ－４－（オクタヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）キノリン塩酸塩（３８０ｍｇ、９３％収率）を調製した。
例６２：２－（２－（６－フルオロキノリン－４－イル）オクタヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）プロピオン酸エチルの調製

例３７の工程と同様の工程に従い、６－フルオロ－４－（オクタヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）キノリン塩酸塩（３８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と２－ブロモプロピオン酸エチル（３６２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）から、淡黄色の油性物質である２－（２－（６－フルオロキノリン－４－イル）オクタヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）プロピオン酸エチル（３８０ｍｇ、７３％収率）を調製した。
例６３：２－（２－（６－フルオロキノリン－４－イル）オクタヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）プロピオン酸の調製

例３８の工程と同様の工程に従い、２－（２－（６－フルオロキノリン－４－イル）オクタヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）プロピオン酸エチル（３８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から、白色の固体である２－（２－（６－フルオロキノリン－４－イル）オクタヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）プロピオン酸（３００ｍｇ、８５％収率）を調製した。
例６４：Ｎ－（４－クロロフェニル）－２－（２－（６－フルオロキノリン－４－イル）オクタヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）プロピオンアミドの調製

例３９の工程と同様の工程に従い、２－（２－（６－フルオロキノリン－４－イル）オクタヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）プロピオン酸（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と４－クロロアニリン（７４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）から、白色の固体であるＮ－（４－クロロフェニル）－２－（２－（６－フルオロキノリン－４－イル）オクタヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）プロピオンアミド（２０ｍｇ、１５％収率）を調製した。
例６５：２－（２－（６－フルオロキノリン－４－イル）オクタヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）－Ｎ－（３－メトキシフェニル）プロピオンアミドの調製

例３９の工程と同様の工程に従い、２－（２－（６－フルオロキノリン－４－イル）オクタヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）プロピオン酸（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と３－メトキシアニリン（８０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）から、白色の固体である２－（２－（６－フルオロキノリン－４－イル）オクタヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）－Ｎ－（３－メトキシフェニル）プロピオンアミド（１５ｍｇ、１２％収率）を調製した。
例６６：２－（２－（６－フルオロキノリン－４－イル）オクタヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）－Ｎ－（４－メトキシフェニル）プロピオンアミドの調製

例３９の工程と同様の工程に従い、２－（２－（６－フルオロキノリン－４－イル）オクタヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）プロピオン酸（８５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と４－メトキシアニリン（６５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）から、白色の固体である２－（２－（６－フルオロキノリン－４－イル）オクタヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）－Ｎ－（３－メトキシフェニル）プロピオンアミド（１２ｍｇ、１１％収率）を調製した。
例６７：２－（２－（６－フルオロキノリン－４－イル）オクタヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）－Ｎ－フェニル－プロピオンアミドの調製

例３９の工程と同様の工程に従い、２－（２－（６－フルオロキノリン－４－イル）オクタヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）プロピオン酸（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とアニリン（４５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から、白色の固体である２－（２－（６－フルオロキノリン－４－イル）オクタヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）－Ｎ－フェニル－プロピオンアミド（１０ｍｇ、１０％収率）を調製した。
例６８：ｔｅｒｔ－ブチル６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）アミノ）－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラートの調製

例５０の工程と同様の工程に従い、ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（４４０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）と４－クロロ－６－フルオロキノリン（３６５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から、白色の固体であるｔｅｒｔ－ブチル６－（（（６－フルオロキノリン－４－イル）アミノ）－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（３９０ｍｇ、５７％収率）を調製した。
例６９：Ｎ－（３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－６－フルオロキノリン－４－アミン塩酸塩の調製

例２の工程と同様の工程に従い、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）アミノ）－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（３９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）から、白色の固体であるＮ－（（３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－６－フルオロキノリン－４－アミン塩酸塩（３００ｍｇ、９５％収率）を調製した。
例７０：２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）アミノ）－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピオン酸エチルの調製

例３７の工程と同様の工程に従い、６－フルオロ－４－（オクタヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）キノリン塩酸塩（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と２－ブロモプロピオン酸エチル（４０２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）から、白色の固体である２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）アミノ）－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピオン酸エチル（３５０ｍｇ、９０％収率）を調製した。
例７１：２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）アミノ）－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピオン酸の調製

例３８の工程と同様の工程に従い、２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）アミノ）－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピオン酸エチル（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から、白色の固体である２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）アミノ）－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピオン酸（３２０ｍｇ、９５％収率）を調製した。
例７２：２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）アミノ）－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシフェニル）プロピオンアミドの調製

例３９の工程と同様の工程に従い、２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）アミノ）－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピオン酸（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と４－クロロアニリン（６４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、白色の固体である２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）アミノ）－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシフェニル）プロピオンアミド（７ｍｇ、７％収率）を調製した。
例７３：２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）アミノ）－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシフェニル）プロピオンアミドの調製

例３９の工程と同様の工程に従い、２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）アミノ）－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピオン酸（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と４－メトキシアニリン（６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、白色の固体である２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）アミノ）－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－Ｎ－（３－メトキシフェニル）プロピオンアミド（１２ｍｇ、１１％収率）を調製した。
例７４：２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）アミノ）－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－Ｎ－フェニル－プロピオンアミドの調製

例３９の工程と同様の工程に従い、２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）アミノ）－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピオン酸（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とアニリン（６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、白色の固体である２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）アミノ）－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－Ｎ－フェニル－プロピオンアミド（１０ｍｇ、９％収率）を調製した。
例７５：２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）アミノ）－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシフェニル）プロピオンアミドの調製

例３９の工程と同様の工程に従い、２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）アミノ）－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピオン酸（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と３－メトキシアニリン（６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、白色の固体である２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）アミノ）－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシフェニル）プロピオンアミド（２０ｍｇ、１９％収率）を調製した。
例７６：２－ブロモ－３－ヒドロキシプロピオン酸の調製

Ｌ－セリン（５００ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）と臭化ナトリウムを２．５Ｍの硫酸水溶液（１０ｍＬ）に溶解し、亜硝酸ナトリウム（４６０ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）を氷塩浴下にてゆっくりと加えた。反応液を室温にゆっくりと温めて１５時間反応させ、次に抽出のため水と酢酸エチルを加え、ブラインと水でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して濾過し、減圧下で蒸留して淡黄色の油性物質である２－ブロモ－３－ヒドロキシプロピオン酸（４００ｍｇ、３０％収率）を得た。
例７７：２－ブロモ－Ｎ－（４－クロロフェニル）－３－ヒドロキシプロピオンアミドの調製

２－ブロモ－３－ヒドロキシプロピオン酸（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ｐ－クロロアニリン（１００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、次に２－（７－オキソベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウレアヘキサフルオロホスファート（６００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で５時間撹拌し、次にこれを水に注いた。重炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨ８～１０に調整し、酢酸エチルを用いて抽出し、水で洗浄して乾燥し、減圧下で濃縮して残留物を得た。これをカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル／石油エーテル＝１／２］によって分離し、淡褐色の固体である２－ブロモ－Ｎ－（４－クロロフェニル）－３－ヒドロキシプロピオンアミド（１００ｍｇ、４６％収率）を得た。
例７８：Ｎ－（４－クロロフェニル）－２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）アミノ）－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－３－ヒドロキシプロピオンアミドの調製

２－ブロモ－Ｎ－（４－クロロフェニル）－３－ヒドロキシプロピオンアミド（６５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ－（３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－６－フルオロキノリン－４－アミン塩酸塩（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６８ｍｇ、４８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）に溶解した。反応液を８０℃で８時間撹拌し、次に水にこれを注いだ。固体を沈殿して濾過した。残留物をカラムクロマトグラフィー［メタノール／ジクロロメタン＝１／２５］によって分離し、白色の固体である２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキシ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロピオン酸エチル（１３ｍｇ、１８％収率）を得た。
例７９：ｔｅｒｔ－ブチル５－（（６－フルオロキノリン－４－イル）アミノ）ヘキサヒドロ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシラートの調製

例５０の工程と同様の工程に従い、ｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－ヘキサヒドロ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシラート（２１０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）と４－クロロ－６－フルオロキノリン（１５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）から、白色の固体であるｔｅｒｔ－ブチル５－（（６－フルオロキノリン－４－イル）アミノ）ヘキサヒドロ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシラート（２００ｍｇ、６５％収率）を調製した。
例８０：６－フルオロ－Ｎ－（オクタヒドロ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）キノリン－４－アミン塩酸塩の調製

例２の工程と同様の工程に従い、ｔｅｒｔ－ブチル５－（（６－フルオロキノリン－４－イル）アミノ）－ヘキサヒドロ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシラート（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）から、白色の固体である６－フルオロ－Ｎ－（オクタヒドロ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）キノリン－４－アミン塩酸塩（１５０ｍｇ、９１％収率）を調製した。
例８１：２－（５－（（６－フルオロキノリン－４－イル）アミノ）－ヘキサヒドロ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）プロピオン酸エチルの調製

例３７の工程と同様の工程に従い、６－フルオロ－Ｎ－（オクタヒドロ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）キノリン－４－アミン塩酸塩（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）と２－ブロモプロピオン酸エチル（１７７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）から、白色の固体である２－（５－（（６－フルオロキノリン－４－イル）アミノ）ヘキサヒドロ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）プロピオン酸エチル（１００ｍｇ、５５％収率）を調製した。
例８２：２－（５－（（６－フルオロキノリン－４－イル）アミノ）ヘキサヒドロ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）プロピオン酸の調製

例３８の工程と同様の工程に従い、２－（５－（（６－フルオロキノリン－４－イル）アミノ）ヘキサヒドロ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）プロピオン酸エチル（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から、白色の固体である２－（５－（（６－フルオロキノリン－４－イル）アミノ）ヘキサヒドロ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）プロピオン酸（８０ｍｇ、８７％収率）を調製した。
例８３：Ｎ－（４－クロロフェニル）－２－（５－（（６－フルオロキノリン－４－イル）アミノ）ヘキサヒドロ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）プロピオンアミドの調製

例３９の工程と同様の工程に従い、２－（５－（（６－フルオロキノリン－４－イル）アミノ）ヘキサヒドロ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）プロピオン酸（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と４－クロロアニリン（６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から、淡黄色の固体であるＮ－（４－クロロフェニル）－２－（５－（（６－フルオロキノリン－４－イル）アミノ）ヘキサヒドロ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）プロピオンアミド（１５ｍｇ、１４％収率）を調製した。
例８４：メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ－ル－５－イル－グリシナートの調製

３，４－メチレンジオキシアニリン（１６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＭＦに溶解し、炭酸カリウム（４８０ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸エチル（２１３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間反応させた。反応液を４０ｍＬの水に注ぎ、２０ｍＬの酢酸エチルを用いて２度抽出し、有機相を混合して無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発に供して溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー［酢酸エチル／石油エーテル＝１／６］によって分離し、褐色の油性物質であるメチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ－ル－５－イル－グリシナート（１７５ｍｇ、７２％収率）を得た。
例８５：ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ－ル－５－イル－グリシンの調製

メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ－ル－５－イル－グリシナート（１７５ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのメタノールに溶解し、水酸化ナトリウム（１６４ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加えて室温で１６時間反応させ、これを２０ｍＬの水に注ぎ、塩酸を用いてｐＨ＝４に調整し、次に２０ｍＬの酢酸エチルを用いて２度抽出した。有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、この有機相を回転蒸発に供して褐色の固体であるベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ－ル－５－イル－グリシン（１６０ｍｇ、９８％収率）を得た。
例８６：２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ－ル－５－イル－アミノ）－１－（４－（２－（６－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）アセチル）ピペリジン－１－イル）エチル－１－オンの調製

１－Ｂｏｃ－４－［２－（６－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）アセチル］ピペリジン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、次に０．５ｍＬの塩酸を加えて室温で２時間反応させ、回転蒸発に供して溶媒を除去し、１０ｍＬのＤＭＦを加えた。完全に溶解するまで撹拌し、次にベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ－ル－５－イル－グリシン（５８．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（６７．７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（９５．６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１ｍＬのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを加えた。室温で１６時間反応させ、４０ｍＬの水にこれを注ぎ、３０ｍＬの酢酸エチルを用いて２度抽出した。有機相を混合し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過し、この有機相を回転蒸発に供して溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール＝１００／３］によって分離し、白色の固体である２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ－ル－５－イル－アミノ）－１－（４－（２－（６－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）アセチル）ピペリジン－１－イル）エチル－１－オン（５０ｍｇ、４２％収率）を得た。
例８７：２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ－ル－５－イル－アミノ）－１－（４－（２－（６－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル）エチル－１－オンの調製

２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ－ル－５－イル－アミノ）－１－（４－（２－（６－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）アセチル）ピペリジン－１－イル）エチル－１－オン（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶解し、窒素保護下で氷浴を用いて０℃まで冷却した。次に水素化ホウ素ナトリウム（１１．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。１ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて５分間撹拌し、２０ｍＬの水にこれを注ぎ、２０ｍＬの酢酸エチルを用いて２度抽出した。有機相を混合し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、有機相を回転蒸発に供して溶媒を除去した。これをカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって分離し、淡褐色の固体である２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ－ル－５－イル－アミノ）－１－（４－（２－（６－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル）エチル－１－オン（１５ｍｇ、３０％収率）を得た。
インビトロ生物学的評価
本アッセイの主題は、インビトロでの化合物の酵素阻害活性及びヒトのインドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ１（ｈＩＤＯ１）に対する細胞モデルに関して、異なる化合物を包括的に評価することであった。
例８８：細胞レベルでの阻害活性試験
骨髄由来免疫抑制細胞（ＭＤＳＣ）などの免疫細胞における恒常的発現に加えて、ＩＤＯ１はまた、多くの腫瘍細胞において上方制御されるか、又はＩＦＮ－γなどのサイトカインによって誘発される。本出願では、発明者らはモデルとしてＩＦＮ－γによって誘発された、ＩＤＯ１を発現するＨｅｌａ細胞を使用し、細胞レベルでの化合物のＩＤＯ１阻害活性を試験した。
主な実験原理
ＨｅＬａ細胞はヒト子宮頸がんの細胞株である。これはヒトＩＦＮ－γの誘発下で、内因性ＩＤＯ１の発現を上方制御することができる。基質であるＬ－トリプトファンを細胞培地に加えることで、細胞上清中に酵素の触媒作用産生物であるキヌレニンが検出された。この実験では、培養されたＨｅｌａ細胞を使用し、ヒトＩＦＮ－γの刺激の下、特定の期間で異なる濃度の試験化合物で共培養した。酵素産生物及びｐ－ジメチルアミノベンゾアルデヒドの呈色反応方法を用いて、試験化合物で処理された細胞のＩＤＯ酵素活性における効果を検出した。
実験材料及び試薬
組換えヒトＩＦＮ－γサイトカインは、Ｓａｎｇｏｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，から購入し、細胞培養のためのフェノールレッド不含ＤＭＥＭはＧｉｂｃｏから購入した。Ｌ－トリプトファンなどの検出試薬（Ｓａｎｇｏｎ，Ａ６０１９１１－００５０）、キヌレニン（Ｓｉｇｍａ，Ｋ８６２５－１００ＭＧ）、トリクロロ酢酸（Ｓａｎｇｏｎ，Ａ６００９６８－０２５０）、ｐ－ジメチルアミノベンゾアルデヒド（Ｔｉａｎｊｉｎ Ｄａｍａｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｆａｃｔｏｒｙ）、細胞培養用の９６－ウェル平底プレート（ＣＯＲＮＩＮＧ，ｃｏｓｔａｒ ３５９９）。
実験方法
従来の細胞培養実験手順に従い、実験を９６－ウェル平底プレートで実行した。
（１）Ｈｅｌａ細胞を、適切な濃度（約２０，０００細胞／ウェル）にて９６－ウェル培養プレート中へと播種した。一晩の接着培養後、培地を２００μＭのＬ－トリプトファンを含有するフェノールレッド不含ＤＭＥＭ培地と交換し、５０ｎｇ／ｍｌのサイトカインであるヒトＩＦＮ－γならびに異なる濃度勾配（最大最終濃度は２５μＭ）を有する試験化合物及びＮＬＧ９１９を同時に加え、サイトカイン及びＬ－トリプトファンを含まない溶媒対照（ＤＭＳＯ）及び陰性対照ウェルを同時にセットし、３通りのウェルをセットした。細胞を検出前に４８時間連続して培養した。
（２）培養ウェル中の２００μＬの上清をピペットで取り、４０μＬの事前調製された３０％（ｗ／ｖ）トリクロロ酢酸溶液を加え、６５℃で２０分間反応させ、次に１２０００ｒｐｍで１５分間遠心分離にかけた。
（３）遠心分離後１００μＬの上清をピペットで取り、これを９６－ウェル平底プレート中へと加え、次に同量の２％の氷酢酸中のｐ－ジメチルアミノベンゾアルデヒドを加え、ウェルを混合して室温で１０分間静置させた。
（４）マイクロプレートリーダ（ＥＬＸ８００ＮＢ）を使用して各ウェルの吸光度値を検出した。検出波長は４９２ｎｍであった。
（５）細胞レベルでの試験化合物の酵素阻害率の計算式は、
酵素活性阻害率（％）＝（ＯＤ溶媒対照－ＯＤ化合物検出ウェル）／（ＯＤ溶媒対照－ＯＤ陰性対照）＊１００％である。
加えて、異なる濃度勾配を有する試験化合物の細胞酵素活性阻害率を個別に計算し、それらの細胞酵素活性半数阻害濃度（ＥＣ５０）を、ＥＣ５０計算機を用いて計算した。
上述の実験方法に従い、本出願の化合物を細胞学的レベルにてＩＤＯ１酵素評価に供した（各試験化合物の濃度は全て１００ｎＭ）。データ一覧を表１に示す。
上述の実験方法に従い、本出願の化合物をｈＩＤＯ１細胞ベースのＥＣ５０検出に供した。データ一覧を表２に示した。
例８９：例３の化合物と組み合わせたチダミドを使用する、ＨｅＬａ細胞におけるＩＤＯの酵素活性を阻害する実験。
実験材料
ヒト子宮頸がん細胞株であるＨｅＬａは、中国の科学アカデミーであるＳｈａｎｇｈａｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＳｃｉｅｎｃｅのＣｅｌｌ Ｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｃｅｎｔｅｒから購入し、３７℃で５％のＣＯ２にてルーティン的に培養した。培地は、１０％のウシ胎児の血清（ＦＢＳ；Ｇｉｂｃｏ）及び１％のペニシリン－ストレプトマイシン（ＨｙＣｌｏｎｅ）を含有するＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ）であった。トリプシンはＧｉｂｃｏから購入した。組換えヒトＩＦＮ－γサイトカインは、Ｓａｎｇｏｎ Ｂｉｏｔｅｃｈから購入した。細胞培養のためのフェノールレッド不含ＤＭＥＭは、Ｇｉｂｃｏから購入した。Ｌ－トリプトファン（Ｓａｎｇｏｎ，Ａ６０１９１１－００５０）が含まれる検出試薬、キヌレニン（Ｓｉｇｍａ，Ｋ８６２５－１００ＭＧ）、トリクロロ酢酸（Ｓａｎｇｏｎ，Ａ６００９６８－０２５０）、ｐ－ジメチルアミノベンゾアルデヒド（Ｔｉａｎｊｉｎ Ｄａｍａｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｆａｃｔｏｒｙ）。細胞培養のための９６－ウェル平底プレート（ＣＯＲＮＩＮＧ，ｃｏｓｔａｒ ３５９９）。
実験方法
ＨｅＬａ細胞をトリプシンによって消化し、採取して数えた。次にこれをウェルあたり２×１０４細胞にて９６－ウェル細胞培養プレートに播種し、５％のＣＯ２及び３７℃で培養した。細胞を一晩播種した後、培地を２００μＭのＬ－トリプトファンフェノールレッド不含ＤＭＥＭ培地と交換し、５０ｎｇ／ｍｌのサイトカインであるヒトＩＦＮ－γ及び異なる濃度の薬物（図１に示される群及び最終濃度に従って投与）を同時に加え、溶媒対照（ＤＭＳＯ）及びサイトカインを含まないＬ－トリプトファン陰性対照ウェルを同時にセットし、３通りのウェルをセットした。薬物処理の４８時間後、培養ウェルから２００μＬの上清をピペットで取り、４０μＬの事前調製された３０％（ｗ／ｖ）トリクロロ酢酸溶液を加え、６５℃で２０分間反応させ、次に１２０００ｒｐｍで１５分間遠心分離にかけた。１００μＬの上清をピペットで取り、これを９６－ウェル平底プレート中へと加え、次に同量の２％の氷酢酸中のｐ－ジメチルアミノベンゾアルデヒドを加え、ウェルを混合して室温で１０分間静置させた。４９２ｎｍの波長での各ウェルの吸光度値は、マイクロプレートリーダ（ＥＬＸ８００ＮＢ）で読み取った。各ウェルからの読み取り値から、ブランク対照として細胞不含培地であるＯＤ４９２－ＢＬＫを減算した後、検出バックグラウンドを減算した各投薬ウェルのＯＤ４９２－Ｔ及び薬物不含陽性対照ウェルのＯＤ４９０－Ｔ０を得た。
各投薬ウェルの細胞の相対酵素活性阻害率は、次の式：
ＩＤＯに対する酵素活性阻害率＝（ＯＤ４９２－Ｔ０－ＯＤ４９２－Ｔ）／ＯＤ４９２－Ｔ０×１００％、に従って計算された。
実験結果
図１及び表３に示されるように、溶媒対照と比較するとチダミドと例３の化合物の両方は、ＩＤＯの酵素活性において特定の阻害効果を示したが、２つの薬物の組み合わせは有意なシナジー阻害効果又は付加的な阻害効果を示した。ＨＤＡＣ阻害剤はＩＤＯプロテアーゼに直接結合せず、かつＩＤＯプロテアーゼの触媒活性を阻害するが、ＩＤＯ ｍＲＮＡを下方制御することでＩＤＯ活性を間接的に阻害して、そのタンパク質発現を低減すること（Ｈｅ ＹＷ，ｅｔ ａｌ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ，２０１３，９３（１５）：５０９－５１５）を考慮して、したがってエピジェネティクス阻害剤とＩＤＯ阻害剤の組合せは、異なる状態の作用を介してＩＤＯ酵素活性におけるシナジー阻害効果を実際に作用させる。
例９０：例２０の化合物と組み合わせたチダミドを使用する、ＨｅＬａ細胞におけるＩＤＯの酵素活性を阻害する実験。
例８９と同様の方法を適用した。得られた実験結果を図２及び表４に示した。
例９１：例７２の化合物と組み合わせたチダミドを使用する、ＨｅＬａ細胞におけるＩＤＯの酵素活性を阻害する実験。
例８９と同様の方法を適用した。得られた実験結果を図３及び表５に示した。
例９２：例８７の化合物と組み合わせたチダミドを使用する、ＨｅＬａ細胞におけるＩＤＯの酵素活性を阻害する実験。
例８９と同様の方法を適用した。得られた実験結果を図４及び表６に示した。
例９３：Ｂａｌｂ／ｃマウス ＣＴ－２６腫瘍モデルにおける、例３と組み合わせたチダミドの有効性実験
実験材料
マウス結腸がん細胞株であるＣＴ－２６は、中国の科学アカデミーであるＳｈａｎｇｈａｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＳｃｉｅｎｃｅのＣｅｌｌ Ｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｃｅｎｔｅｒから購入し、３７℃、５％のＣＯ２にてルーティン的に培養した。培地は、１０％のウシ胎児の血清（ＦＢＳ；Ｇｉｂｃｏ）及び１％のペニシリン－ストレプトマイシン（ＨｙＣｌｏｎｅ）を含有するＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ）であり、トリプシンはＧｉｂｃｏから購入した。正常なＢａｌｂ／ｃマウスは、Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｎｔｅｒから購入した。
実験方法
ＣＴ－２６細胞を培養増殖にかけ、対数増殖状態を維持した。細胞数が要件に適合した後、細胞をトリプシンで消化して採取し、大量のＰＢＳで２度十分に洗浄してトリプシン及び血清成分を除去し、室温で８００ｒｐｍ、１０分間遠心分離にかけ、上清を捨てた。細胞をＦＢＳ不含ＤＭＥＭ培地に再度懸濁させ、３×１０７／ｍＬの細胞濃度に達するよう調整した。
無菌状態下で、細胞懸濁液を１００μＬ／針の用量でヌードマウスの背中の皮下へと注射し、Ｂａｌｂ／ｃマウスにつき１度注射した。注射中、１ｍＬの使い捨て医療用シリンジを使用し、各マウスへ針を挿入する位置及び方向が基本的には同じであることを確認した。
細胞播種の８日後、腫瘍は約１００ｍｍ３の平均体積へと成長した。担がんマウスを無作為に４つの群へと分けた（各群に９匹のマウス）。すなわち、溶媒対照群、チダミド群（２５ｍｇ／ｋｇ、胃内投与、１日あたり１度）、例３群（２０ｍｇ／ｋｇ、胃内投与、１日あたり１度）、及びチダミド及び例３の組合せ群である。次にマウスを標識後にケージにて育て、マウスは群によって投与され、毎日腫瘍生成について観察した。投与前に各マウスの体重を計量し、用量を体重のキログラムあたりに従って計算した。これは、溶媒対照群に関しては、体重グラムあたり１０μＬのＣＭＣ－Ｎａ溶液、チダミド群に関しては、体重グラムあたり２．５ｍｇ／ｍＬのチダミド－ＣＭＣ－Ｎａ懸濁液（２５ｍｇ／ｋｇ）のうち１０μＬ、例３群に関しては、体重グラムあたり２ｍｇ／ｍＬの例３の化合物－ＣＭＣ－Ｎａ懸濁液（２０ｍｇ／ｋｇ）のうち１０μＬ、及び組合せ群に関しては、体重グラムあたり２．５ｍｇ／ｍＬのチダミド及び２ｍｇ／ｍＬの例３の化合物を含有するＣＭＣ－Ｎａ懸濁液のうち１０μＬを胃内投与した。腫瘍の最大径（長さ）及び腫瘍に対して垂直な最大径（幅）を、バーニアキャリパによって２日ごとに計測し、腫瘍体積は、式：ＴＳ＝長さ×（幅）２／２によって計算して記録した。各マウスは、規定の時間で１日あたり１度、胃内投与され、１７日目の最終投与の後、このマウスを屠殺し、担がんマウスの腫瘍を取り除いてメータで計量した。
各投与群の相対腫瘍阻害率は、次の式：
相対腫瘍阻害率＝（溶媒対照群の平均腫瘍体積－投与群の平均腫瘍体積）／溶媒対照群の平均腫瘍体積×１００％、に従って計算した。
実験結果
図５及び表７に示されるように、溶媒対照群と比較すると、２つの単独薬物群としてのチダミド群（２５ｍｇ／ｋｇ）と例３群（２０ｍｇ／ｋｇ）の両方は、マウスの腫瘍体積に関して一定の阻害を示し、その腫瘍阻害率はそれぞれ３３％と２０％であった。一方、組合せ群の最終相対腫瘍阻害率（８０％）は、２つの単独薬物群の阻害率の合計よりも有意に高かった。図６に示されるように、溶媒対照の２．７ｇといった平均腫瘍重量と比較すると、単独薬物群としてのチダミド群と例３群の平均腫瘍重量はそれぞれ１．６ｇと２．３ｇであり、これらは一定の阻害を示した。一方、組合せ群の平均腫瘍重量は０．３５ｇに過ぎず、これは２つの単独薬物群よりも有意に小さかった。上記の結果は、チダミドとＩＤＯ阻害剤は、担がんマウスにおいて良好なシナジー抗腫瘍活性を有することを示した。
例９４：Ｂａｌｂ／ｃマウス ＣＴ－２６腫瘍モデルにおける、例２０と組み合わせたチダミドの有効性実験
例９３の方法と同様の方法を適用した。得られた実験結果を図７及び表８に示した。
例９５：Ｂａｌｂ／ｃマウス ＣＴ－２６腫瘍モデルにおける、例７２と組み合わせたチダミドの有効性実験
例９３の方法と同様の方法を適用した。得られた実験結果を図８及び表９に示した。
例９６：Ｂａｌｂ／ｃマウス ＣＴ－２６腫瘍モデルにおける、例８７と組み合わせたチダミドの有効性実験
例９３の方法と同様の方法を適用した。得られた実験結果を図９及び表１０に示した。
例９７：ｈＥＲＧ阻害活性アッセイ（パッチクランプ法）
非心臓薬物は、ｈＥＲＧ（ＩＫｒ）チャネルを阻害することで心筋活動電位継続時間の延長を引き起こす可能性があり、生命を脅かすトルサード・ド・ポワント（ＴｄＰ）心室不整脈の可能性を増加させる。この実験では、内因性ＩＫｒ電流を含まないＨＥＫ２９３細胞株を宿主細胞として使用し（この細胞株はｈＥＲＧの検出に広範に使用される）、中国特許１０８２０３４３８Ａの例８５及び本出願の例８７の心臓毒性を評価した。
１．細胞培養
（１）ｈＥＲＧカリウムチャネルを安定して発現するＨＥＫ２９３細胞株を、１０％のウシ胎児血清及び０．８ｍｇ／ｍＬのＧ４１８を含有するＤＭＥＭ培地にて、３７℃及び５％のＣＯ２の条件下にて培養した。
（２）細胞継代：古い培地を除去し、細胞をＰＢＳで１回洗浄した。次に１ｍＬのＴｒｙｐＬＥ（商標）発現溶液を加え、３７℃で０．５分インキュベートした。細胞を皿の底から剥離し、３７℃に予め加熱した５ｍＬの完全培地を加えた。凝集した細胞の解離のため、細胞懸濁液をピペットで穏やかに打ち叩いた。細胞懸濁液を滅菌した遠心分離管に移し、１０００ｒｐｍで５分間遠心分離にかけて細胞を採取した。培養物を増殖又は維持した後、細胞を６ｃｍの細胞培養皿に、各細胞培養皿に対して２．５＊１０５個の細胞の播種量（最終体積：５ｍＬ）で播種した。
（３）細胞の電気生理学的活性を維持させるため、細胞密度は８０％を超えてはならない。
（４）パッチクランプ検出：実験前に、細胞をＴｒｙｐＬＥ（商標）発現によって分離し、３＊１０３個の細胞をカバーガラス上に広げ、２４－ウェルプレートにて培養し（最終体積：５００μＬ）、１８時間後に検出を実施した。
２．液状製剤
ホールセルパッチクランプ実験にて使用される細胞外液の成分は、１４０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、３．５ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのグルコース、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１．２５ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４及び２ｍＭのＣａＣｌ２であった。ＮａＯＨを使用してｐＨ値を７．４に調整し、スクロースを使用して浸透圧値を３００ｍオスモルに調整した。
細胞内液の成分は、２０ｍＭのＫＣｌ、１１５ｍＭのＫ－アスパラギン酸、１ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ及び２ｍＭのＮａ２ＡＴＰであった。ＫＯＨを使用してｐＨ値を７．２に調整し、スクロースを使用して浸透圧値を２９０ｍオスモルに調整した。
３．パッチクランプ検出
ホールセルパッチクランプを用いたホールセルｈＥＲＧカリウムを記録するための電流電圧刺激スキームは以下の通りである：ホールセルシールを形成し、細胞膜電圧を－８０ｍＶでクランプした。次にクランプ電圧を－８０ｍＶ～－５０ｍＶに脱分極させ、０．５秒間維持した（リーク電流の検出のために使用される）。次に３０ｍＶへと段階を踏み、２．５秒間維持した。次に急速に－５０ｍＶに戻し、４秒間維持してｈＥＲＧチャネルのテール電流を刺激した。データは１０秒ごとに繰り返し採取され、ｈＥＲＧテール電流に関する薬物の効果を観察した。０．５秒間の－５０ｍＶの刺激は、リーク電流の検出のために使用された。実験データはＥＰＣ－１０アンプ（ＨＥＫＡ）によって採取され、ＰａｔｃｈＭａｓｔｅｒ（ＨＥＫＡ）ソフトウェアに保存された。
キャピラリーガラス管を、微小電極プラーを使用して記録電極中へと引き込んだ。微小電極マニピュレータを倒立顕微鏡の下で操作し、記録電極を置いて細胞と接触させ、陰圧吸引を実施してＧΩシールを形成した。ＧΩシールを形成した後、迅速な容量補正を実施した。次に陰圧を連続してかけて細胞膜を吸引かつ破壊し、ホールセル記録状態を形成した。次に、ゆっくりと容量補正を実施し、膜容量及び直列抵抗を記録した。リーク補正は行わなかった。
ホールセル記録のｈＥＲＧ電流が安定した際に薬物を投与した。各薬物濃度を５分間適用した後（又は電流が安定するまで）、次の濃度を試験し、各試験サンプルに関する複数の濃度を試験した。広げられた細胞を有するカバーガラスを倒立顕微鏡の記録チャンバに配置し、試験サンプルの作動流体及び化合物を含まない細胞外液を、重力灌流によって低濃度から高濃度へと記録チャンバを通して流して細胞上で作用させた。記録中、真空ポンプによって液体交換を実施した。化合物不含細胞外液中の各細胞に関して検出された電流は、それ自体の対照群として使用された。複数の細胞を個別に試験した。全ての電気生理学実験は室温で実施された。
薬物濃度は、０．３、１、３、１０及び３０μＭのように選択された。
４．データ分析
最初に、各濃度の作用後の電流及びブランク対照の電流を以下のように正規化した。

次に各濃度に対応する阻害率を以下のように計算した。

各濃度に関して、平均数と標準誤差を計算し、次の計算式を使用して各化合物の半数阻害濃度を計算した。
上記の計算式を使用して、用量依存効果の非線形解析を実施した。式中、Ｃは試験サンプルの濃度、ＩＣ５０は半数阻害濃度、ｈはヒル係数を表す。曲線解析及びＩＣ５０の計算は、ＩＧＯＲソフトウェアを用いて実施した。
上述の実験方法に従い、中国特許第１０８２０３４３８Ａ号の例８５のｈＥＲＧ阻害ＥＣ５０値を決定した。このＥＣ５０値は１．９ｕＭであった。本出願の例８７のｈＥＲＧ阻害ＥＣ５０値は、４．６ｕＭであった。
本発明の具体的な実施形態を詳細に記載してきたが、開示されている全ての教示に従い、当業者は本発明の技術的解決策の詳細に対し種々の修正及び置換を行うことができる。これらの変更は全て、本発明の保護範囲内にある。本発明の全範囲は、添付の特許請求の範囲及びその任意の同等物によって与えられる。

Claims (23)

  1. 一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
    Ａ－Ｘ－Ｂ－Ｙ－Ｍ
    （Ｉ）
    式中、
    Ａは、１つ又は複数のハロゲンで任意選択で置換されている、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル及びナフチリジニルからなる群から選択され；
    Ｘは、－Ｃ（Ｒ１Ｒ２）－、

    、－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－、－ＮＲ１－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－又は

    を表し；式中、Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル及びヒドロキシル置換Ｃ１－６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
    Ｂは、

    からなる群から選択され；ここで、Ｂが、その環上の窒素原子を介してＹに結合され；
    Ｙは

    を表し、式中、Ｄは単結合又はＣ１－２アルキレンを表し、任意選択でＣ１－２アルキレンは、１つ又は複数のヒドロキシル基で置換され；Ｅは単結合、ビニリデン、－ＮＨ－又はＣ１－２アルキレン－ＮＨ－を表し；
    Ｍは、ベンゼン環；３～７員環の脂肪族炭素環；それぞれが、窒素及び酸素からなる群から選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５～６員環の単環式芳香族複素環又は８～１０員環の二環式芳香族複素環を表し；任意選択で、ベンゼン環、炭素環、５～６員環の単環式芳香族複素環又は８～１０員環の二環式芳香族複素環が、ハロゲン、Ｃ１－２アルコキシ、

    、及びＣ１－２アルコキシ－置換Ｃ２－４アルケニルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換される、
    上記一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ａが６－フルオロキノリニルである、
    請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｘは、－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ１－２アルキレン－又はＮＲ１－を表し；式中、Ｒ１及びＲ２が、水素及びＣ１－２アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、
    請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｘは、－Ｏ－、－ＯＣＨ２－、－ＮＨ－又は－Ｎ（ＣＨ３）－を表す、
    請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｙが－Ｃ（Ｏ）－、

    を表す、
    請求項１から４のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｍがベンゼン環、シクロヘキサン環、ピリジン環、２，３－ジヒドロベンゾフラン環、ベンゾ［１，３］ジオキソ－ル環又は２，３－ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキサン環を表し；任意選択で、ベンゼン環は、フッ素、塩素、メトキシ、ジメチルアミノ及びメトキシ置換プロペニルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換される、
    請求項１から５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

  7. からなる群から選択される、化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. 請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
  9. 化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む、医薬組成物であって、
    前記化合物が、
    Ｎ－（４－クロロフェニル）－６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキシ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキシ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキサミド、
    ２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）アミノ）－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシフェニル）プロピオンアミド、及び
    ２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル－アミノ）－１－（４－（２－（６－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル）エチル－１－オン
    からなる群から選択される、上記医薬組成物。
  10. １つもしくは複数の他のインドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、及び／又は１つもしくは複数のエピジェネティクス調整剤を更に含む、
    請求項８又は９に記載の医薬組成物。
  11. 前記ＩＤＯ阻害剤が、トリプトファン類似体及びＩＤＯ１阻害剤からなる群から選択され；
    前記エピジェネティクス調整剤が、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ヒストン脱メチル化酵素阻害剤、及びヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤からなる群から選択される、
    請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 前記トリプトファン類似体が、インドキシモドであり、
    前記ＩＤＯ１阻害剤が、エパカドスタット又はＮＬＧ９１９であり、
    前記ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤が、アザシチジン（５－Ａｚａ）又はデシタビンであり、
    前記ヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤が、ＥＺＨ２阻害剤であり、
    前記ヒストン脱メチル化酵素阻害剤が、ＬＳＤ阻害剤であり、及び／又は
    前記ＨＤＡＣ阻害剤が、ベンゾアミドＨＤＡＣ阻害剤、ヒドロキサム酸ＨＤＡＣ阻害剤、環状ペプチドＨＤＡＣ阻害剤及び短鎖脂肪酸ＨＤＡＣ阻害剤からなる群から選択される、
    請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 前記ベンゾアミドＨＤＡＣ阻害剤がチダミド（Ｃｈｉｄａｍｉｄｅ）であり、
    前記ヒドロキサム酸ＨＤＡＣ阻害剤がボリノスタットであり、
    前記環状ペプチドＨＤＡＣ阻害剤がロミデプシンであり、及び／又は
    前記短鎖脂肪酸ＨＤＡＣ阻害剤がバルプロ酸である、
    請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. チダミドを更に含む、請求項８又は９に記載の医薬組成物。
  15. 第１の有効成分と第２の有効成分との組み合わせ医薬であって、
    第１の有効成分及び第２の有効成分が併用して投与され、かつ
    第１の有効成分が、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩から選択され；
    第２の有効成分がエピジェネティクス調整剤（ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）から選択される、
    上記組み合わせ医薬。
  16. 前記エピジェネティクス調整剤が、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ヒストン脱メチル化酵素阻害剤、及びＨＤＡＣ阻害剤からなる群から選択される、
    請求項１５に記載の組み合わせ医薬。
  17. 前記ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤が、アザシチジン又はデシタビンであり、
    前記ヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤が、ＥＺＨ２阻害剤であり、
    前記ヒストン脱メチル化酵素阻害剤が、ＬＳＤ阻害剤であり、及び／又は
    前記ＨＤＡＣ阻害剤が、ベンゾアミドＨＤＡＣ阻害剤、ヒドロキサム酸ＨＤＡＣ阻害剤、環状ペプチドＨＤＡＣ阻害剤及び短鎖脂肪酸ＨＤＡＣ阻害剤からなる群から選択される、
    請求項１６に記載の組み合わせ医薬。
  18. 前記ベンゾアミドＨＤＡＣ阻害剤が、チダミドであり、
    前記ヒドロキサム酸ＨＤＡＣ阻害剤が、ボリノスタットであり、
    前記環状ペプチドＨＤＡＣ阻害剤が、ロミデプシンであり、及び／又は
    前記短鎖脂肪酸ＨＤＡＣ阻害剤が、バルプロ酸である、
    請求項１７に記載の組み合わせ医薬。
  19. 第１の有効成分と第２の有効成分との組み合わせ医薬であって、
    第１の有効成分及び第２の有効成分が併用して投与され、
    第１の有効成分が、
    前記第１の有効成分は、Ｎ－（４－クロロフェニル）－６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキシ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキシ）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキサミド、
    ２－（６－（（６－フルオロキノリン－４－イル）アミノ）－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシフェニル）プロピオンアミド、
    ２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル－アミノ）－１－（４－（２－（６－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル）エチル－１－オン及び
    その薬学的に許容される塩からなる群から選択され；
    前記第２の有効成分はチダミドである、
    上記組み合わせ医薬。
  20. 免疫を調節するための、或いは個体のＩＤＯ発現異常及び／又はトリプトファン代謝異常に関連する疾患を予防及び／又は治療するための、請求項８から１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  21. 免疫を調節するための、或いは個体のＩＤＯ発現異常及び／又はトリプトファン代謝異常に関連する疾患を予防及び／又は治療するための、請求項１５～１９のいずれか一項に記載の組み合わせ医薬。
  22. 前記疾患が、腫瘍、自己免疫性疾患、白内障、アルツハイマー病、うつ病性障害および及び不安障害からなる群から選択される、請求項２０に記載の医薬組成物又は請求項２１に記載の組み合わせ医薬。
  23. 請求項１から７のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、以下の方法１～３：
    方法１：
    Ｙが

    であり、Ｄが単結合であり、かつＥが－ＮＨ－である場合、一般式（Ｉ）の化合物は以下の方法により調製され得る：有機溶媒中、塩基が存在する状態で、式Ｉ－１の化合物、式Ｉ－２の化合物及び尿素化試薬を反応させ、一般式（Ｉ）の化合物を得る


    方法２：
    Ｙが

    であり、Ｄが単結合であり、かつＥが単結合、ビニリデン又はＣ１－２アルキレン－ＮＨ－である場合、一般式（Ｉ）の化合物は以下の方法により調製され得る：式Ｉ－１の化合物及び式Ｉ－３の化合物をカップリング反応に供し、式（Ｉ）の化合物を得る

    方法３：
    Ｙが

    であり、Ｄが１つ又は複数のヒドロキシル基で場合により置換されたＣ１－２アルキレンであり、かつＥが－ＮＨ－である場合、一般式（Ｉ）の化合物は以下の方法により調製され得る：式Ｉ－４の化合物及び式Ｉ－２の化合物をカップリング反応に供し、一般式（Ｉ）の化合物を得る

    のいずれかから選択され、
    式中、Ａ、Ｘ、Ｂ及びＭが、請求項１から７のいずれか一項に定義される通りであり、
    方法１では、有機溶媒がジクロロメタン、ＴＨＦ、トルエン、酢酸エチル又はベンゼンであり、塩基はトリエチルアミン、ピリジン、ＤＩＰＥＡ又はＮａＯＨであり；尿素化試薬がイソシアナート、トリホスゲン、ホスゲン、ジホスゲン、クロロホルムアミド、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）及びイソシアン酸カリウムからなる群から選択され；
    方法２及び／又は方法３では、カップリング反応のための触媒としてのペプチド縮合剤を使用し；該ペプチド縮合剤は、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、又は２－（７－アザ－ベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウレアヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）であり、カップリング反応を０～６０℃にて実施し；カップリング反応を２～７２時間実施し；カップリング反応にて使用される溶媒は、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム及びＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミドからなる群から選択され；必要な場合には、カップリング反応のために水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ＤＭＡＰ及びピリジンからなる群から選択される塩基を使用する、上記方法。
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