TW200831470A - Bicyclic heterocycles, drugs containing said compounds, the use thereof and methods for preparing same - Google Patents
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Description
200831470 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於以下通式之雙環雜環
其互變異構體、立體異構體、混 丄、t 奶汉風 尤其與益;I#西參 或有機酸形成之具有重要藥理 ...... 予王貞尤其對由路胺醅激 酶介導之信號轉導具有抑制作用 ^ ^ 4旧/、王理学上可接受之 疏;其用於治療疾病,尤其腫瘤 _、、“ 、 屑疾病以及良性***增生 4及呼吸道之疾病的用途;及其製備。 【發明内容】 在以上通式(I)中 R表示選自以下各基團之基團: 順-4-胺基-環己基、反胺基_環己基, 順-4-甲基胺基-環己基、反_4_甲基胺基_環己基, 順-4-(甲氧幾基胺基)_環己基、反·4_(甲氧幾基胺基)·環 、,順-4·(Ν·甲氧幾基-Ν-甲基-胺基)_環己基、反-4_(ν_甲氧 羰基-Ν-甲基_胺基兴環己基, 1 4 (乙氧羰基胺基)-環己基、反_4_(乙氧羰基胺基)·環 I25262.doc 200831470 己基, 順-4-(N-乙氣緩基_n-甲基·胺基)-ί哀己基、反-4-(N-乙氧 羰基-N-曱基-胺基)_環己基, 順-4_(第三丁氧羰基胺基環己基、反-4-(第三丁氧羰基 胺基)-環己基, 順-4-(N_第三丁氧羰基曱基胺基)-環己基、反-4-(N-第三丁氧羰基·Ν-甲基-胺基)-環己基, 順-4-(乙醯胺基)-環己基、反-4-(乙醯胺基)-環己基, 順-4-(N-乙醯基·Ν-甲基-胺基)-環己基、反-4-(N-乙醯基-N-甲基-胺基卜環己基, 順-4-(甲氧基乙醯基-胺基)-環己基、反-4-(曱氧基乙酿 基-胺基)-環己基, 順-4-(N_甲氧基乙醯基-N-甲基-胺基)-環己基、反·4-(Ν-甲氧基乙醯基-Ν-甲基-胺基)-環己基, 順-4-(二甲基胺基羰基-胺基)-環己基、反-4-(二甲基胺 基羰基-胺基)-環己基, 」 順-4-(N-二甲基胺基羰基-N-甲基-胺基)-環己基、反-4- (N-二甲基胺基羰基-N-甲基-胺基)-環己基, 順-4-(嗎啉基羰基-胺基)-環己基、反-4-(嗎啉基羰基-胺 ‘ 基)-環己基, 順-4-(N-嗎啉基羰基-N-甲基-胺基)-環己基、反-4-(N-嗎 啉基羰基_N-甲基-胺基)-環己基, 順-4-(哌嗪-1-基羰基-胺基)-環己基、反_4_(哌嗪-1-基羰 基-胺基)-環己基’ 125262.doc 200831470 順-4-(N-哌嗪-1-基羰基-N-甲基-胺基)-環己基、反-4·(Ν· 哌嗪-1-基羰基-Ν-甲基-胺基)-環己基, 順-4-[(4-甲基-哌嗪-1-基羰基)-胺基]-環己基、反-4-[(4-甲基-旅嘻-1-基幾基)-胺基]環己基’ 順-4-[Ν-(4-甲基-哌嗪-1-基羰基)-Ν-甲基-胺基]-環己 基、反_4-[Ν-(4-甲基-略唤-1·基幾基曱基-胺基]-環己 基, 順-4-(曱烷磺醯基胺基)_環己基、反-4_(甲烷磺醯基胺 基)-環己基, 順-4-(N-甲烷磺醯基-N-甲基·胺基)-環己基、反冰(^甲 烧石頁酿基-N-甲基-胺基)-環己基, 順-4-鄰苯二甲醯亞胺基-環己基及反_4_鄰苯二甲醯亞胺 基-環己基, 視情況呈其互變異構體及混合物及視情況其藥理學上可 接受之酸加成鹽、溶劑合物及水合物之形式。 通式(I)化合物可例如藉由以下方法來擊備. a) 使下式化合物
(Π) 與以下通式化合物反應 Z】-R (III), 125262.doc ,諸如_原子(例如, 甲烧石頁酿氧基或對甲
〇
200831470 其中 R係如上文所定義且Z1表示離去基 氣原子或溴原子)、磺醯氧基(諸如, 苯磺醯氧基)或羥基。 反應便利地在溶劑(諸如,乙醇、異丙醇、乙腈、甲 苯、四氣口夫喃、二0惡院、二甲基甲酿胺二甲亞石風或N·甲 基吼略㈣)中視情況在鹼(諸如,碳酸卸或N_乙基.二異丙 胺)存在下在2(T(^16(rCfl圍内的溫度下,較佳在啊至 14 0 °C範圍内的溫度下進行。 使用Z表示經基之通式⑽化合物,在脫水劑存在下, 較佳在膦及偶氮二甲酸衍生物(諸如,三苯基膦/偶氮二甲 酸二乙醋)存在下,便利地在溶劑(諸如,二氯甲烷、乙 腈、四氫吱m甲苯或乙二醇二乙騎)中在_5〇至 15CTC範圍内的溫度下,但較佳在.2G謂。c範圍内的溫度 下進行該反應。 b)使通式(IV)化合物 (IV) 其中R係如上文所定義,與例如醯基_ (諸如,亞硫醯氣、 亞石瓜溴、二氯化磷、五氣化磷或氧氣化磷)之鹵化劑反 應以形成通式(V)之中間化合物, 125262.doc 200831470
—R Z2
(V), 其中R係如上文所定義且z2表示鹵原子,諸如氣原子或溴 原子, 且隨後與3-氯-2-氟-苯胺或其鹽反應。
與鹵化劑之反應視情況在溶劑(諸如,二氣甲烷、氯 仿、乙腈或甲本)中及視情況在驗(諸如N,N-二乙基苯胺或 N-乙基-二異丙胺)存在下在2〇。〇至160°C,較佳40。(:至 120°C範圍内的溫度下進行。然而,反應較佳使用亞硫醯 氣及催化置之一甲基甲醢胺在反應混合物之彿騰溫度下進 行。
通式(V)化合物與3-氣-2-氟-苯胺或其鹽之反應便利地在 溶劑(諸如,乙醇、異丙醇、乙腈、二噁烷或二甲基甲醯 胺)中視情況在驗(諸如,碳酸钾或N-乙基-二異丙胺)存在 下在20°C與160°C,較佳60°C至12〇。〇範圍内的溫度下進 行。然而,反應較佳在反應混合物之沸騰溫度下在異丙醇 中進行。 °)為製備R表示選自以下各基團之基團之通式(I)化合 物:順-4-(甲氧羰基胺基)_環己基、反-4-(甲氧羰基胺基)_ 環己基、順-4-(Ν·甲氧羰基甲基-胺基環己基、反-4-(N-甲氧羰基甲基-胺基)_環己基、順-4-(乙氧羰基胺基)_ 125262.doc -10- 200831470 壞己基、反-4-(乙氧幾基胺基)-環己基、順-4-(N-乙氧幾 基-N-甲基-胺基)-環己基、反-4-(N-乙氧幾基-N-曱基-胺 基)-環己基、順-4-(第三丁氧羰基胺基)-環己基、反_4_(第 二丁氧幾基胺基)-環己基、順-4·(Ν-第三丁氧魏基_N-甲基-胺基)-環己基、反-4-(N-第三丁氧羰基甲基-胺基)-環己 基、順-4-(乙醯胺基)-環己基、反-4-(乙醯胺基)_環己基、 順-4-(N-乙酿基-N-甲基-胺基)-壞己基、反-4-(N-乙酿基·Ν_ 甲基-胺基)-環己基、順-4-(曱氧基乙醯基-胺基)-環己基、 反-4-(甲氧基乙醯基-胺基)-環己基、順-4-(N-甲氧基乙醯 基甲基-胺基)-環己基、反-4-(N-甲氧基乙醯基-N·甲基-胺基)-環己基、順-4-(二曱基胺基羰基-胺基)-環己基、反-4-(二曱基胺基幾基-胺基)-¾己基、順-4 - (N-二甲基胺基罗炭 基-N-甲基-胺基)-環己基、反-4·(Ν-二甲基胺基羰基甲 基-胺基)-環己基、順-4-(嗎啉基羰基-胺基)-環己基、反-4-(嗎琳基幾基-胺基)-環己基、順-4-(N-嗎琳基数基-N-甲基-胺基)-環己基、反-4-(N_嗎啉基羰基-N-曱基-胺基)-環己 基、順-4·(哌嗪-1_基羰基-胺基)-環己基、反_4_(哌嗪-1-基 魏基-胺基)-環己基、順-4-(N-旅嗓-1 -基羰基-N-曱基-胺 基)-環己基、反-4-(N-哌嗪-1-基羰基-N-甲基-胺基)-環己 基、順-4·[(4-甲基-哌嗪-1-基羰基)-胺基]_環己基、反-4-[(4-甲基-旅唤-1-基羰基)-胺基]-環己基、順-4-[Ν-(4 -甲基-旅嗪-1-基幾基)-Ν-甲基-胺基]-環己基、反-4-[Ν-(4-甲基-哌嗪-1-基羰基)-Ν-甲基-胺基]-環己基、順·4_(甲烧績酸基 胺基)-環己基、反-4-(曱烷磺醯基胺基)-環己基、順 125262.doc -11 - 200831470 甲烧磺醯基_N-甲基-胺基)-環己基及反-4-(N-甲烧石黃醯基 N-甲基-胺基)-環己基, 使通式(VI)化合物
R· (VI) 其中R’表示順-4-胺基·環己_丨_基、反_4_胺基_環己_丨_基、 順-4-(曱基胺基)-環己-1 -基或反_4_(甲基胺基)_環己小基, 與諸如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、焦碳酸二甲酯、焦碳 酸二乙醋、乙酸肝、甲氧基乙醯基氣、二甲基胺甲酿基 氣、嗎啉-4-羰基氯、4_甲基-派嗪_丨_基_幾基氯、心(第三 丁氧羰基)-哌嗪小基-羰基氯或甲烷磺醯基氯之相應醯化 劑反應。
反應便利地在溶劑(諸如,二氯甲烷、乙腈、甲苯、四 氫吱喃、二口惡烧、三甲基甲酿胺、二甲亞硬或N·甲基吼略 °疋酮)中,車父佳在W氫咬喃或二該中,才見情況在驗(諸 如,碳酸鉀、氫氧化鈉溶液或N_乙基_二異丙胺)存在 在-2〇mG°C,較佳代至抓範圍内的溫度下進行。 d)為製備R表示順-4_鄰苯二甲醯亞胺基_環己基 4-鄰苯二甲醯亞胺基-環己小基之通式⑴化合物 : (VII)化合物 125262.doc -12- 200831470
(VII) 其中R"表示順·4_胺基環己基或反_4_絲環己基, 與卻苯一甲酸酐或鄰苯二甲酸之另一反應性衍生物反 應。 反應便利地在溶劑(諸如,乙酸、乙腈、甲苯、四氫呋 喃、二噁烷、二甲基甲醯胺、二甲亞石風或Ν’甲基吡咯啶 酮)中,較佳在乙酸中,視情況在鹼(諸如,碳酸鉀或冰乙 基-二異丙胺)存在下在6〇t:s16(rc,較佳8〇1:至12〇艺之 溫度範圍内進行。 然而,反應較佳在80它與120。(:之間的溫度下在乙酸中 進行。 在上述反應中,所存在之任何反應性基團(諸如,胺 基、烷胺基或亞胺基)可在反應期間經反應後畏次裂解之
習知保護基保護。 I 胺基、烷胺基或亞胺基之保護基可為甲醯基、乙醯基、 三氟乙醯基、甲氧羰基、乙氧羰基、第三丁氧羰基、;氧 羰基、苄基、甲氧基苄基或2,4_二甲氧基苄基。 羊 所用之任何保護基視情況隨後例如藉由在水性溶劑中 (例如,在水、異丙醇/水、乙酸/水、四氫呋喃/水或二噁 125262.doc -13 - 200831470 烷/水中)在駄(諸如,二氟乙酸、氫氯酸或硫酸)存在下 或在鹼金屬鹼(諸如,氫氧化鈉或氫氧化鉀)存在下或以非 質子方式,例如在碘代三曱基矽烷存在下,在〇它與12〇^ 之間的溫度下,較佳在抓與刚。c之間的溫度下水解來 裂解。
而苄基甲氧基苄基或苄氧羰基例如以氫解作用來 裂解,例如在催化劑(諸如,鈀/木炭)存在下在合適之溶劑 (諸如’甲#、乙醇、乙酸乙酯或冰乙酸)中視情況添加諸 如氫氯酸之酸在〇。(:與10〇。(:之間的温度下,但較佳 與6CTC之間的周圍溫度及在i巴至7巴,但較佳⑴巴之氯 壓力下使用氫來裂解。然而,較佳在苯甲醚存在下在三氟 乙酸中裂解2,4-二甲氧基苄基。 第一丁基或第二丁氧羰基較佳藉由用酸(諸如,三氟乙 酸或氫氯酸)處自或藉由用#代三甲基㈣處理視^㈣ 用溶劑(諸如,二氯甲烧、二。惡烧、甲醇或乙…來裂解。 三氟乙醯基較佳藉由視情況在諸如乙酸之溶劑存在下在 5(TC與12Gt之間的溫度下用諸如氫氯酸之酸處理或藉由 視情況在諸如四氫呋喃或f醇之溶劑存在下在〇它與^它 之間的溫度下用氫氧化鈉溶液處理來裂解。 甲氧羰基或乙氧羰基較佳藉由視情況在諸如四氫呋喃或 甲醇之溶劑存在下在(TC與5〇t之間的溫度下用氫氧化納 溶液處理來裂解。 〜7丨7所伃通式 此,舉例而言,順式/反式混合物可藉由 上文所提及 因 125262.doc 14 200831470 層析或結晶拆分成m及反式異構體。 卜所得式⑴化合物可轉變為其鹽,尤其與無機酸或 有機酉夂形成其生理學上可接受之鹽以用於醫藥用途。酸之 κ例包括氫氣酸、氫演酉复、硫酸、甲烧石黃酸、麟酸、反丁 烯一 fee 丁一酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或順丁烯二酸。 用作起始物貝之通式(n)至(VII)化合物在一些狀況下自 文獻中已知(例如,自wo 03/82290或wo 03/08283 1)或可 使用文獻中已知之方法獲得(參看實例JSX),視情況另外 包括保護基。 本發明之通式I化合物及其生理學上可接受之鹽具有重 要藥理學性質,尤其對由表皮生長因子受體(EGF-R)介導 之信號轉導具有抑制作用,且此抑制作用可(例如)藉由抑 制配位體結合、受體二聚化或酪胺酸激酶自身而引起。此 外’阻斷信號傳輸至位於較遠下游之組份為可能的。 新穎化合物之生物性質可如下測試: 藉助於細胞質酪胺酸激酶域(基於Nature 309 (1984),418 中公開之序列之甲硫胺酸664至丙胺酸11 86)來測定人類 EGF受體激酶之抑制。為此,使用桿狀病毒表現系統,使 該蛋白質在Sf9昆蟲細胞中表現為GST融合蛋白。 在測試化合物存在或不存在之情況下在連續稀釋液中進 行酶活性之量測。使用來自SIGMA之聚合物ρΕΥ(4··1)作為 受質。添加作為示蹤物/受質之生物素化pEY(bio-pEY)。 每100 μΐ反應溶液含有10 μΐ於50% DMSO中之抑制劑、2〇 μΐ受質溶液(200 mM HEPES pH 7.4、50 mM 乙酸鐫、2 5 125262.doc -15- 200831470 mg/ml 聚(ΕΥ)、5 pg/ml bio-pEY)及 20 μΐ酶製劑。藉由添加 5 0 μΐ於10 mM氯化鎂中之100 μΜ ATP溶液起始酶反應。調 整酶製劑之稀釋度以使得磷酸鹽併入bio-pEY與時間及酶 量成線性關係。將酶製劑稀釋於20 mM HEPES pH 7.4、1 mM EDTA、130 mM氣化鈉、0.05% Triton X-100、1 mM DTT及10%甘油中。 將酶檢定在室溫下進行30分鐘之時間且藉由添加50 μΐ停 止溶液(於 20 mM HEPES pH 7.4 中之 250 mM EDTA)而結 束。將100 μΐ轉移至經抗生蛋白鏈菌素塗佈之微量滴定盤 中且在室溫下培育60分鐘。接著用200 μΐ之洗滌溶液(50 mM tris,0.05% Tween 20)洗滌培養盤。在添加 100 μΐ HRPO 標記之抗 ΡΥ 抗體(來自 Transduction Laboratories 之 PY20H抗PTyr:HRP,25 0 ng/ml)後,將混合物培育60分 鐘。接著用200 μΐ各洗滌溶液洗滌微量滴定盤三次。接著 用 100 μΐ ΤΜΒ-過氧化物酶溶液(A:B=1:1,Kirkegaard Perry Laboratories)處理樣品。10分鐘後停止反應。使用ELISA 讀取器在OD45〇 nm下量測消光率。測定所有資料點三次。 藉助於迭代計算使用具有可變希爾間距(Hill pitch)之S 形曲線之分析程式(Graph Pad Prism3.0版)來擬合資料。所 釋放之所有迭代資料具有0.9以上之相關係數且曲線之上 方值及下方值展示至少5倍之範圍。自該等曲線,獲得抑 制EGF受體激酶活性至50%之活性化合物濃度(IC5G)。本發 明之化合物具有低於100 μπι之IC5G值。本發明之化合物較 佳具有低於1 μπι之IC5G值。 125262.doc -16- 200831470 因此,如使用人類EGF受體之實例所證明,本發明之通 式I化合物抑制路胺酸激酶之信號轉導且因此適用於治療 由絡胺酸激酶機能究進引起之病理生理學過程。此等病理 生理學過程例如為良性或惡性腫瘤,尤其上皮組織及神經 上皮組織起源之腫瘤、轉移之形成及血管内皮細胞之異常 增殖(血管新生)。 本發明之化合物亦適用於預防及治療氣管及肺部疾病, 該等疾病伴隨有由赂胺酸激酶之刺激引起的增加或改變之 黏液產生,諸如氣管之發炎性疾病,諸如急性支氣管炎、 慢性支氣管炎、慢性阻塞性支氣管炎(c〇pD卜哮喘、支 氣管擴張、過敏性或非過敏性鼻炎或寶炎、囊腫性纖維 化、《1-抗胰蛋白酶缺乏症或咳漱、肺氣腫、肺纖維化及 反應過度性氣管’以及鼻黏膜及鼻f之急性及慢性疾病, 諸如急性及慢性鼻炎、竇炎及鼻息肉。 該等化合物亦適於治療與_酸_之活性破壞相關的 胃腸道及膽管及膽囊之發炎性疾病,諸如可見於(例如)急 性或慢性發炎峨,諸如膽囊炎、克羅恩氏病(ο-、 心⑽)、潰癌性結腸炎及胃腸道中之潰癌或息肉病,或 諸如可發生在與分泌增加相關的胃腸道疾病中,諸如曼内 特爾氏病⑽咐rier,s disease)、分泌性腺瘤或蛋白質損失 且:適於治療關節之發炎性疾病(諸如類風濕性 =:1、皮膚之發炎性疾病、眼睛之發炎性疾病、發炎 人::在性囊性結腸炎或腸壁囊樣積氣症。該等化 口物亦可用於治療CNS及脊髓損傷。 125262.doc -17- 200831470 較佳應用領域為呼吸器官或腸之發炎 支氣管炎(COPD)、慢性竇炎、哮喘、、’丙,諸如慢性 性結腸炎或腸un @克羅恩氏症、潰瘍 尤其較佳之應用領域為氣管或肺部之發 慢性支氣管炎(⑽D)或哮喘或鼻_ 如 及鼻息肉。 貝那膜之疾病以 此外,通式(I)化合物及其生理學上 療由絡胺酸激酶之異常功能引起的 於治 ^曰殖(牛皮癣)、良性***增生_)、發炎過程、免 a糸統之疾病、造血細胞之過度增殖、鼻息肉之治 基於其生物性質,本發明夕仆人仏 ’、 物可單獨或料他藥理 予性化合物組合用於(例如)單藥療法中之腫瘤治療中, 或與其他抗腫瘤治療劑組合之腫瘤治療中,例如與拓撲里 構酶抑制劑(例如,依託泊苦(et—de))、有絲***抑制
C 劑(例如,長春驗(vinblastine))、與核酸相互作用之化合物 (例如,順料is-platin)、環碟醯胺^㈣咖响福㊁)、 阿黴素(addamycin))、激素拮抗劑(例如,他莫昔芬 (amoxlfen))、代谢過程之抑制劑(例如,5_柯等)、細胞激 素(例如干擾素)、抗體等組合。對於治療胃腸道區域之 2病,此等化合物可同樣單獨或與運動性或分泌影響之物 貝組合給予。此等組合可同時或按序投與。 對於冶療氣管疾病,此等化合物可單獨使用或與其他氣 吕⑺療劑組合使用,例如具有溶解黏液活性之化合物(例 如,胺溴素(ambroxol)、Ν·乙醯基半胱胺酸)、具有抗支氣 125262.doc -18- 200831470 管疾病活性之化合物(例如,噻托銨(tiotropium)或異丙托 銨(ipratropium)或非諾特羅(fen〇terol)、沙美特羅 (salmeterol)、沙丁胺醇(salbutamol))及/或具有消炎活性之 化合物(例如,茶鹼(theophylline)或糖皮質激素 (glucocorticoid)) 〇 視情況式1化合物亦可與W組合使用,其中W表示藥理 學活性物質且係選自(例如)β模擬劑(betamimetic);抗膽鹼 能藥;皮質類固醇;PDE4-抑制劑;LTD4-受體(cysLTl、 cysLT2、cysLT3)拮抗劑;EGFR-抑制劑;多巴胺-促效 劑;H1-抗組胺劑;PAF-拮抗劑;SYK-抑制劑;PDE3抑制 劑;脂氧素A4衍生物;FPRL1調節劑;LTB4-受體(BLT1、 BLT2)拮抗劑;組胺H1受體拮抗劑;組胺H4受體拮抗劑; PI3激酶抑制劑;諸如 LYN、LCK、SYK、ZAP-70、FYN、 BTK或ITK之非受體酪胺酸激酶的抑制劑;諸如p38、 ERK1、ERK2、JNK1、JNK2、JNK3 或 SAP 之 MAP激酶的 抑制劑;NF-κΒ信號路徑抑制劑,例如IKK激酶抑制劑; iNOS抑制劑;MRP4抑制劑;白三烯生物合成抑制劑,諸 如5-脂氧合酶(5-LO)抑制劑、cPLA2抑制劑、白三烯A4水 解酶抑制劑或FLAP抑制劑;非類固醇消炎劑(NSAID); CRTH2拮抗劑;DPI·受體調節劑;血栓烷受體拮抗劑; CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR4、CCR5、CCR6、 CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CCR11、CXCR1、 CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、CXCR6、CX3CR1 趨 化因子受體拮抗劑;神經激肽(NK1、NK2、NK3)拮抗 125262.doc -19- 200831470 劑;神經鞘胺醇1 -磷酸酯受體調節劑;腺苷受體調節劑; 諸如P2X7之嘌呤能受體的調節劑;組蛋白脫乙醯基酶 (HDAC)活化劑;緩激肽(BK1、BK2)拮抗劑;降鈣素基因 相關肽(CGRP)調節劑,諸如CGRP拮抗劑;TACE抑制劑; 黏液調節劑;PPARy促效劑;ρ激酶抑制劑;介白素l-β轉 換酶(ICE)抑制劑;toll樣受體(TLR)調節劑;HMG-CoA還 原酶抑制劑;VLA-4拮抗劑;ICAM-1抑制劑;SHIP促效 劑;TNFa拮抗劑;GABAa受體拮抗劑;免疫治療劑;上 皮Na+通道(ENaC)調節劑,諸如ENaC抑制劑;對抗氣管腫 脹之物質及止咳劑。 此外,W之雙重或三重組合可與式1化合物組合。以實 例方式提及之W之組合包括: W表示與抗膽鹼能藥、皮質類固醇、PDE4-抑制劑、 EGFR-抑制劑或LTD4-受體拮抗劑組合之β模擬劑, W表示與β模擬劑、皮質類固醇、PDE4-抑制劑、EGFR-抑制劑或LTD4-受體拮抗劑組合之抗膽鹼能藥, ’ W表示與PDE41p制劑、EGFR-抑制劑或抗膽鹼能藥組 合之皮質類固醇, W表示與EGFR-抑制劑或抗膽鹼能藥組合之PDE4-抑制 劑, W表示與抗膽鹼能藥組合之EGFR-抑制劑。 β模擬劑之實例較佳包括選自下列各物之化合物:舒喘 甯(albuterol)、阿福莫特羅(arformoterol)、班布特羅 (bambuterol)、比托特羅(bitolterol)、漠沙特羅(broxaterol)、 125262.doc -20- 200831470 脲喘寧(carbuterol)、克喘素(clenbuterol)、非諾特羅、福 莫特羅(formoterol)、海索那林(hexoprenaline)、異丁特羅 (ibuterol)、異他林(isoetharine)、異丙腎上腺素(isoprenaline)、 左沙丁胺醇(levosalbutamol)、馬布特羅(mabuterol)、美盧 群(meluadrine)、異丙喘寧(metaproterenol)、奥西那林 (orciprenaline)、°比布特羅(pirbuterol)、丙卡特羅(procaterol)、 茶丙特羅(reproterol)、利米特羅(rimiterol)、利托君 (ritodrine)、沙甲胺醇(salmefamol)、沙美特羅(salmeterol)、 索特瑞醇(soterenol)、沙芬特羅(sulphonterol)、特布他林 (terbutaline)、嗟拉米特(tiaramide)、托魯布特羅(tolubuterol)、 淨特羅(zinterol)、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248及 3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥甲基-苯基)-乙基胺基]己 氧基卜丁基)-苄基-磺醯胺, 5-[2·(5,6-二乙基-二氮茚-2-基胺基)-1-經基-乙基]-8-經 基-1H·喹啉-2-酮, 4 -羥基- 7-[2-{[2-{[3-(2 -苯基乙氧基)丙基]績醢基}乙基]-胺基}乙基]-2(3H)_苯并ti塞嗤蒙|, 1-(2-氟-4-羥基苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-曱基-2-丁基 胺基]乙醇, 1-[3-(4-甲氧基卞基-胺基)-4-控基苯基]-2_[4-(l -苯弁口米 哇基)-2 -甲基-2-丁基胺基]乙醇, 1-[211-5-羥基_3-側氧基-411-1,4-苯并噁嗪-8-基]_2-[3-(4· N,N-二甲基胺基苯基)-2-甲基-2-丙基胺基]乙醇, 1-[211-5-羥基-3-側氧基-411-1,4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4- 125262.doc -21 - 200831470 甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙基胺基]乙醇, 1-[2Η-5 -經基-3-側氧基-4H-1,4 -苯并 σ惡嘻-8-基]_2-[3_(4_ 正丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙基胺基]乙醇, 1-[211-5-羥基-3-側氧基_411-1,4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-***-3-基]·2_甲基-2-丁基胺基}乙 醇, 5- 羥基-8-(1-羥基-2-異丙基胺基丁基)-2Η-1,4-苯并噁嗪-3-(4Η)·酮, 1-(4 -胺基-3 -氣-5-三氟甲基苯基)-2-第三丁基胺基)乙 醇, 6- 羥基羥基-2-[2·(4-甲氧基-苯基)-1,1·二甲基-乙 基胺基]-乙基}-4Η-苯并[1,4]噁嗪-3-酮, 6-經基-8- { 1 -經基·*2-[2-(4-本氧基-乙酸乙醋)-1,1-二甲 基-乙基胺基卜乙基}-4Η -本弁[1,4]°惡σ秦-3-闕’ 6 -經基-8-{1-沒基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1,1-二甲基-乙 基胺基]-乙基}-4Η_苯并[1,4]嗔°秦-3-酮’ 8-{2-[1,1·二甲基-2-(2,4,6-三甲基苯基)-乙基胺基]-1-羥 基-乙基}-6-羥基-4Η-苯并[1,4]噁嗪-3-酮, 6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-羥基-苯基)-1,1-二甲基-乙基 胺基]乙基}-4Η-苯并[1,4]噁嗪_3_酮, 6-羥基-8-{1-羥基-2-[2_(4-異丙基-苯基)-1,1-二甲基-乙 基胺基]-乙基}-4Η-苯并[1,4]噁嗪-3-酮, 8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1,1-二曱基-乙基胺基]_1_羥基-乙 基}-6-輕基-411-苯并[1,4]嗔唤_3-酮, 125262.doc -22- 200831470 8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1,1·二甲基-乙基胺基卜j•經基_ 乙基卜6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-ig, 4-(4_{2-[2_經基-2-(6-經基-3-側氧基_3,4-二氫_2^1-苯并 [1,4]喔嗪-8-基)-乙基胺基]-2 -曱基-丙基卜苯氧基)_丁酸, 8-{2-[2_(3,4-二氟-笨基)-1,1-二甲基-乙基胺基]_1_羥基-乙基}-6 -經基_4H -苯弁[1,4]σ惡唤-3-酉同, 1- (4-乙氧基-幾基胺基-3-氣基-5-氟苯基)_2_(第三丁基胺 基)乙醇, 2- 經基- 5-(1-經基- 2-{2-[4-(2-經基-2-苯基-乙基胺基)·苯 基]-乙基胺基}-乙基)-苯曱醛, N-[2-經基- 5-(1-輕基-2-{2-[4-(2-經基-2-苯基-乙基胺基)« 苯基]-乙基胺基}-乙基)-苯基]-曱醯胺, 8-羥基- 5-(1-羥基-2-{2-[4-(6-曱氧基-聯苯-3-基胺基)-苯 基]-乙基胺基}-乙基)-1 H-啥琳-2· S同’ 8-多坐基- 5- [l -經基- 2- (6 -本乙基胺基-己基胺基)_乙基卜1}^-嗤琳-2 -酮, ^ 5-[2-(2-{4-[4-(2-胺基-2-甲基-丙氧基)-苯基胺基]·苯基卜 乙基胺基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮, [3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥甲基-苯基)-乙基胺基]_ 己氧基}-丁基)-5-甲基-苯基l·脲, 4-(2-{6-[2-(2,6 -二氣-:V氧基)-乙氧基]•己基胺基}-1-經 基-乙基)-2 -經甲基-苯盼’ 3- (4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥甲基-苯基)-乙基胺基]-己 氧基卜丁基)-苯磺醯胺, 125262.doc -23 · 200831470 3- (3-{7-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥甲基-苯基)_乙基胺基]-庚 氧基}-丙基)-苯績醯胺, 4- (2- {6-[4-(3-環戊烧續醯基-苯基)-丁氧基]-己基胺基}_ 1-經基-乙基)-2-經甲基-苯驗, N-金剛烷-2-基-2-(3-{2-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥甲基-苯 基)-乙基胺基]-丙基卜苯基)-乙醯胺, (^^、‘^-{[^-(。。·二氟-^苯基丁氧基丨己基^胺基丨-丨-羥 基-乙基)_2-(經甲基)苯齡, (11,8)-4-(2-{[6-(252-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1_羥 基-乙基)-2-(羥甲基)苯酚, (化,8)-4-(2-{[4,4-二氟-6-(4-苯基丁氧基)己基]胺基}-1-羥 基-乙基)-2-(羥甲基)苯酚, 化,8)-4-(2-{[6-(4,4-二氟-4-苯基丁氧基)己基]胺基}-1-經 基-乙基)-2-(經甲基)苯盼, (以,8)-5-(2-{[6-(2,2-二敗-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1_輕 基-乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮, (11,3)-[2-({6-[2,2-二氟-2-(3-甲基苯基)乙氧基]己基}胺 基)-1-羥基乙基]-2-(羥甲基)苯酚, 4-(lR)-2-{[6_(2,2 -二1-2-苯基乙氧基)己基]胺基}_ι·經 基乙基)-2-(經甲基)苯齡, (R,S)-2_(經甲基)_4-(1-羥基-2-{[4,4,5,5_ 四氟-6_(3-苯基 丙氧基)己基]胺基}乙基)苯盼, (以,3)-[5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基卜1_ 經基-乙基經基苯基]甲醯胺, 125262.doc -24- 200831470 (R,S)-4-[2-({6-[2-(3-漠、苯基)_2,2 -二氟乙氧基]己基}胺 基)-1-經基乙基]-2-(經甲基)苯紛, (尺,8)->1-[3-(1,1-二氟-2-{[6-({2-經基-2-[4-經基-3-(經曱 基)-苯基]-乙基}胺基)己基]氧基}乙基)苯基]脲, 3- [3_(1,1_二氟-2-{[6-({2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基)苯 基]乙基卜胺基)己基]氧基}乙基)苯基]味唾咬·2,4-二酮, (11,8)-4-[2-({6-[2,2-二氟-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]己基} 胺基)-1-經基乙基]-2-( %甲基)苯紛, 5-((111)-2_{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}_1_羥 基乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮, 4- ((lR)-2-{ [4,4-二氟-6-(4-苯基丁氧基)己基]胺基丨-丨-羥 基-乙基)-2-(羥甲基)苯酚, (11,8)-4-(2-{[6-(3,3-二氟-3-苯基丙氧基)己基]胺基卜1_羥 基乙基)-2-(經甲基)苯紛, (11,8)-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)_4,4-二氟己基]胺 基}-1_羥基乙基)-2-(羥甲基)苯酚, (11,8)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-3-苯基丙氧基)己基]胺基卜1_羥 基-乙基)-2-(羥甲基)苯酚, 視情況呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體之形 式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或 水合物之形式。根據本發明,β模擬劑之酸加成鹽較佳選 自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫蛾酸鹽、硫酸氫鹽 (hydrosulphate)、鱗酸氫鹽(hydrophosphate)、甲烧確酸氫 鹽(hydromethanesulphonate)、硝酸氫鹽(hydronitrate)、順 125262.doc -25- 200831470 丁烯二酸氫鹽(hydromaleate)、乙酸氫鹽(hydroacetate)、 擰檬酸氫鹽(hydrocitrate)、 反丁稀二酸氫鹽 (hydrofumarate)、酒石酸氫鹽(hydrotartrate)、乙二酸氫鹽 (hydroxalate)、丁二酸氫鹽(hydrosuccinate)、苯甲酸氫鹽 (hydrobenzoate)及對甲苯石黃酸氫鹽(hydro-p-toluenesulphonate) 〇 所用抗膽鹼能藥較佳為選自下列各物之化合物: GSK233705B、GSK573719、AD-237、ALKS-27、LAS-34273 、 LAS-35201 、 CHF-5407 、 QAT-370 及 噻托銨 (tiotropium)鹽(較佳漠化物鹽)、氧托錄(oxitropium)鹽(較 佳漠化物鹽)、I托銨(flutropium)鹽(較佳溴化物鹽)、異丙 托銨(ipratropium)鹽(較佳溴化物鹽)、格隆銨 (glycopyrronium)鹽(較佳演化物鹽)、曲司銨(trospium)鹽 (較佳氯化物鹽)、托特羅定(tolterodine)。在以上提及之鹽 中,陽離子為藥理學活性組份。以上提及之鹽可較佳含有 氣離子、溴離子、碘離子、硫酸根、磷酸根、甲烷磺酸 根、硝酸根、順丁烯二酸根、乙酸根、擰檬酸根、反丁烯 二酸根、酒石酸根、乙二酸根、丁二酸根、苯甲酸根或對 甲苯磺酸根作為陰離子,而氯離子、溴離子、碘離子、硫 酸根、甲烷磺酸根或對甲苯磺酸根較佳作為抗衡離子。在 所有鹽中’氣化物、溴化物、碘化物及甲烷磺酸鹽尤其較 佳。 其他較佳抗膽鹼能藥係選自式AC-1之鹽 125262.doc -26- 200831470
σ ν AC-1 其中X表不具有單個負電荷之陰離子,較佳為選自氟離 子、氣離子、溴離子、碘離子、硫酸根、磷酸根、曱烷磺 酸根、硝酸根、順丁烯二酸根、乙酸根、檸檬酸根、反丁 烯二酸根、酒石酸根、乙二酸根、丁二酸根、苯甲酸根及 對甲苯石頁酸根之陰離子,較佳表示具有單個負電荷之陰離 子,尤其較佳為選自氟離子、氯離子、溴離子、甲烷磺酸 根及對甲苯磺酸根之陰離子,尤其較佳為溴離子,視情況 呈其外消疑體、對映異構體或水合物之形式。尤其重要者 為含有式AC-1-eii之對映異構體之彼等藥物組合,
其中X可具有上文給出之含義。其他較佳抗膽鹼能藥係選 自式AC-2之鹽
125262.doc -27- 200831470 其中R表示甲基或乙基且其中X·可具有上文給出之含義。 在另一實施例中,式AC-2之化合物亦可以游離鹼AC-2-鹼 之形式存在。
其他指定化合物為: 托品醇2,2-二苯基丙酸酯甲溴化物; 東莨菪醇2,2-二苯基丙酸酯甲溴化物; 東莨菪醇2-氟-2,2-二苯基乙酸酯曱溴化物; 托品醇2-氟-2,2-二苯基乙酸酯甲溴化物; 托品醇3,3’,4,4’-四氟二苯乙醇酸酯甲溴化物; 東莨菪醇3,3’,4,4’-四氟二苯乙醇酸酯甲溴化物; 托品醇4,4’-二氟二苯乙醇酸酯曱溴化物; 東莨菪醇4,4’-二氟二苯乙醇酸酯甲溴化物; 托品醇3,3’-二氟二苯乙醇酸酯甲溴化物; 東莨菪醇3,3^二氟二苯乙醇酸酯甲溴化物; 托品醇9_羥基-苐-9-曱酸酯曱溴化物; 托品醇9-氟-苐-9-甲酸酯甲溴化物; 東莨菪醇9-羥基-苐-9-甲酸酯甲溴化物; 東莨菪醇9_氟-苐-9-甲酸酯甲溴化物; 托品醇9-甲基-苐-9-甲酸酯甲溴化物; 125262.doc -28- 200831470 東莨宕醇9-甲基-苐-9-甲酸酯甲溴化物; 環丙基托品驗二苯乙醇酸酯甲漠化物; %丙基托品鹼2,2-二苯基丙酸酯甲溴化物; 裒丙基托。口驗9-|里基-一苯并旅。南曱酸酯甲漠化物; %丙基托品鹼9-甲基_第_9_甲酸酯甲溴化物; 環丙基托品鹼9-甲基-二苯并哌喃_9_曱酸酯甲溴化物; 環丙基托品鹼9-羥基-苐-9-甲酸酯甲溴化物; 裱丙基托品鹼甲基4,4,-二氟二苯乙醇酸酯曱溴化物; 托口口醇9 _ •基· 一本并π辰喃_ 9 -甲酸g旨甲漠化物; 東莨宕醇9-羥基-二苯并哌喃甲酸酯甲溴化物; 托品醇9-甲基-二苯并哌喃_9_甲酸酯_甲溴化物; 東莨宕醇9-曱基-二苯并哌喃曱酸酯_曱溴化物; 托品醇9-乙基-二苯并哌喃_9_曱酸酯甲溴化物; 托品醇9-二氟甲基-二苯并哌喃甲酸酯甲溴化物; 東莨宕醇9-羥甲基-二苯并哌喃_9-甲酸酯曱溴化物。 在本發明之範疇内,以上提及之化合物亦可以鹽形式使 用’同時可使用甲-X鹽來替代甲溴化物,其中X可具有上 文針對X·所給出之含義。 較佳使用選自下列各物之化合物作為皮質類固醇:倍氣 米松(beclomethasone)、倍他米松(betamethasone)、布地縮 松(budesonide)、布替可特(butixocort)、環索奈德(cidesonide)、 地夫可特(deflazacort)、***(dexamethasone)、埃替 潑諾(etiprednol)、氟尼縮松(fiunis〇iide)、氟替卡松 (fluticasone)、氣替潑諾(i〇tepredn〇i)、莫米松(1110111以&50116)、 125262.doc •29- 200831470 潑尼龍(prednisolone)、潑尼松(prednisone)、羅氣奈待 (rofleponide)、曲安西龍(triamcinolone)、RPR-106541、 NS_126、CP-4112、NCX-1020、NCX-1024、NS-126、 PLD-177、PL-2146 QAE-397及 6,9-二氟-17-[(2-吱喃基羰基)氧基]-ii-經基-16-曱基-側氧基-雄固-1,4 -二稀-1 7 -硫代石黃酸(S)-氟甲醋, 6,9-二氟-11-羥基-16_曱基側氧基-17_丙醯氧基_雄固一 1,4-二烯-1 7-硫代續酸(s)-(2-側氧基-四氫-吱喃- 3S-基)醋, 6α,9α-二氟- Ιΐβ-羥基- ΐ6α-甲基 _3_側氧基-17α-(2,2,3,3, 四甲基環丙基羰基)氧基-雄固-1,4-二烯- Ι7β-甲酸氰基甲 酉旨, 視情況呈其外消旋體、對映異構體或非對映異構體之形 式且視情況呈其鹽及衍生物、其溶劑合物及/或水合物之 形式。任何關於類固醇之參照包括關於可存在之其任何鹽 或衍生物、水合物或溶劑合物之參照。類固醇之可能之鹽 及衍生物的實例可為:諸如鈉或鉀鹽之鹼金屬鹽、磺基苯 甲酸鹽、磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、二氣乙酸鹽、丙酸 鹽、磷酸二氫鹽、棕櫚酸鹽、特戊酸鹽或糠酸鹽。 可使用之PDE4-抑制劑較佳為選自下列各物之化合物: 恩普菲林(enprofyllin)、茶鹼、羅氟司特(rofluniilast)、阿 長氟洛(ariflo)(西洛司特,cilomilast)、托菲司特 (tofimilast)、普馬芬群(pumafentrin)、里拉司特 (lirimilast)、阿瑞司特(apremilast)、阿柔菲林(arofyllin)、 阿替唑侖(atizoram)、格力司特(ogiemilastum)、替托司特 125262.doc •30- 200831470 (tetomilast)、D-4418、Bay-198004、BY343、CP_325,366、D- 43 96(Sch-35 1591) 、 AWD-12-281 (GW-842470) > NCS- 613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-1 1294A、C1-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370、GSK256066、ELB-353、ELB-526、 GRC-4039、HT-0712、L-826141 及 N-(3,5 -二氣-1-側氧基比咬-4 -基)-4-二氣甲氧基-3-環丙 基曱氧基苯甲醯胺, (-)p-[(4aR*,10Z>S*)-9-乙氧基-1,2,3,4,4&,1013-六氫-8-曱氧 基-2-甲基苯并[s][l,6]喑啶_6_基]-Ν,Ν-二異丙基苯甲醯 胺, (R)-( + )-l-(4-溴苄基)-4-[(3-環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2- σ比洛淀酮, 3-(環戊氧基-4-曱氧基苯基)-1-(4-Ν’-[Ν-2-氰基-S-甲基-異硫脲基]苄基)-2·吡咯啶酮, 順[4 -氰基-4-(3 -環戊氧基-4-甲氧基苯基)環己烧-甲 酸], 2-羰甲氧基-4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基二氟甲氧基苯 基)-壞己-1 _嗣, 順[4_氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己_ 1-醇], (R) -( + )-乙基[4-(3-環戊氧基-4 -甲氧基苯基)亞0比u各咬_2_ 基]乙酸S旨, (S) -(-)-乙基[4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)亞。比咯咬_2_ 125262.doc •31 - 200831470 基]乙酸S旨, 9-%戊基-5,6-二氫_7-乙基_3_(2_噻吩基兴97^吡唑并[3,4_ c]-l,2,4·三峻并[4,3_a]吼咬, 9-¼戊基-5,6-二氫-7-乙基_3气第三丁基比唑并[3,4_ c]_l,2,4_***并[4,3-a]吡啶, 視情況呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體之形 式及視If況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或 水合物之形式。根據本發明,較佳酸加成鹽係選自氫氯酸 鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲烷磺 酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸 氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、乙二酸氫鹽、丁二 酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽。 可使用之EGFR·抑制劑較佳為選自下列各物之化合物: 西妥曰單抗(cetuximab)、曲妥珠單抗(trastuzurnab)、ABX-EGF、Mab ICR-62及 4_[(3-氯-4-氟苯基)胺基]_6-{[4_(嗎啉_4_基兴卜側氧基_2· 丁烯-1-基]胺基}-7_環丙基甲氧基-喹唑啉, 4_[(3-氣-4-氟苯基)胺基;|-6-{[4-(N,N-二乙基胺基)-1-侧 氧基-2_ 丁烯-;[_基]胺基}_7•環丙基曱氧基-喹唑啉, 4_[(3 -氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N_二曱基胺基)-1-側 氧基丁烯-1-基]胺基卜7-環丙基曱氧基-喹唑啉, 4-[(1^(1-苯基-乙基)胺基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-側氧基· 2_ 丁烯-1-基]胺基卜7_環戊氧基-喹唑啉, 4·[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-側氧基- 125262.doc -32· 200831470 嗎琳-4-基)側氧基_2_ 烯-1_基]胺基}-7_裱丙基甲氧基- 啥。坐琳, 。4 [(3Ή备苯基)胺基]·6_{[4-((κ)冬甲基|側氧基· 馬琳基)·1_側氧基|丁烯小基]胺基}-7_[(外(四氫咬喃. 3-基)氧基μ喹唑啉, 产4_[(3-乳-4-氟-苯基)胺基]_6_{[4_((R)_2_甲氧基甲基·6側 氧基-嗎啉·4_基)+側氧基·2· 丁稀-1-基]胺基}-7-環丙基甲 氧基-喧唾琳, 4 [(3-氯-4-氟-苯基)胺基]_6-[2-((s)_6-甲基_2_側氧基-嗎 啉-4-基)-乙氧基]_7_曱氧基-喹唑啉, 4-[(3-氯_4-氟苯基)胺基]-6_({4_[Ν-(2-甲氧基-乙基 >冰甲 基·胺基]-1-側氧基丁烯―丨—基}胺基)_7_環丙基甲氧基_喹 。坐琳, ‘[(3-氯_4_氟苯基)胺基]_6_{[4_(Ν,Ν•二甲基胺基)-;1•側 氧基-2-丁烯-1-基]胺基}_7_環戊氧基-嗤U坐琳, 4-[(R)_(l -苯基-乙基)胺基]·6-{[4-(Ν,Ν-雙-(2-甲氧基-乙 基)-胺基)-1-侧氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基·喹 唾琳, 4-[(R)-(l-苯基-乙基)胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)·Ν_ 乙基-胺基]-1-侧氧基-2-丁烯-l-基}胺基)-7-環丙基曱氧基_ 口奎吐淋, 4-[(R)-(l-苯基乙基)胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)_Ν· 甲基-胺基]-1-側氧基-2-丁烯-l-基}胺基)-7-環丙基曱氧基_ 喧嗅淋, 125262.doc -33- 200831470 4-[(尺)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-({4-[>1-(四氫哌喃-4-基)-]^· 甲基-胺基]-1-側氧基-2-丁烯-l-基}胺基)-7_環丙基甲氧基-唾嗤琳, 4_[(3-氯_4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺基)_ι·側 氧基-2-丁烯-1-基]胺基}_7-((R)-四氫呋喃-3·基氧基)_喹唑 琳, 4_[(3_氯-4-氟苯基)胺基]·6-{[4_(Ν,Ν-二甲基胺基)_;1_侧 氧基-2-丁烯-1-基]胺基}_7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)·喹唑 琳, 心[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)_N_甲 基-胺基]-1-側氧基-2-丁烯- l-基}胺基)-7-環戊氧基-喹唑 琳, 4_[(3·氟-4-氟苯基)胺基]-6-{ [4-(N_環丙基-N-曱基-胺 基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環戊氧基-喹唑啉, 4-[(3-氯-4_氟苯基)胺基]·6-{[4-(Ν,Ν-二甲基胺基)小側 氧基_2_ 丁烯-1-基]胺基卜7_[(R)_(ra氫呋喃-2-基)曱氧基]_ 喧吐琳, 4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]_6-{[4-(N,N-二甲基胺基)小側 氧基-2-丁烯-丨-基]胺基}_7_[(s)_(四氫呋喃_2•基)甲氧基]_喹 口坐淋, 4·[(3-乙炔基-苯基)胺基]_6,7_雙气2_甲氧基—乙氧基)_嗜 嗤琳, 4·[(3-氣-4-氟苯基)胺基]_7-[3-(嗎啉-4·基)-丙基氧基]·6· [(乙稀基幾基)胺基]-喧唆琳, 125262.doc -34 - 200831470 4_[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-(4-羥基-苯基)·7Η-吼洛并 [2,3-d]嘧啶, 3 -氣基-4-[(3·氣-4-氟苯基)胺基]·6-{ [4-(N,N-二甲基胺 基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-乙氧基-喹啉, 4_{[3-氣_4-(3 -氟-苄氧基)-苯基]胺基}-6-(5-{[(2-甲烧石备 酿基-乙基)胺基]甲基}-σ夫喃-2-基)喧°坐琳, 4-[(R)_(l·苯基-乙基)胺基]-6-{[4-((R)-6_甲基-2_側氧基-嗎啉-4-基)-1-侧氧基-2-丁烯-1·基]胺基}-7-曱氧基-噎唾 琳, 4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(嗎琳-4-基)-1_側氧基_2_ 丁炸-1-基]私基}-7-[(四氫咬喃-2-基)甲氧基]-啥唾琳, 4-[(3 -氣-4-氟苯基)胺基]-6-({4-[N,N-雙_(2-甲氧基_乙 基)·胺基]-1-側氧基-2-丁稀- l-基}胺基)-7-[(四氫吱味-基) 甲氧基]-喹唑啉, 4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6·{[4-(5,5-二甲基-2·側氧基-嗎 啉-4-基)-1-侧氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-喹唑啉, 4_[(3-氣-4 -氟—本基)胺基]_6-[2-(2,2-二甲基侧氧基嗎 琳-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喧σ坐琳, 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[2_(2,2_二甲基_6_側氧基·嗎 啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]_啥。坐 淋, 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-7_[2-(2,2_二甲基側氧基-嗎 啉-4·基)-乙氧基]-6-[(S)_(四氫呋喃-2_基)甲氧基]•喹唑 琳, 125262.doc -35- 200831470 4-[(3 -氯-4-氣-苯基)胺基]-6-{2-[4-(2-側乳基-嗎琳-4-基)-°底。定-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-啥峻淋, 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[1-(第二丁氧幾基)-旅ϋ定- 4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉, 4-[(3 -氣-4-氣-苯基)胺基]_6-(反-4-胺基-ί哀己-1-基乳基)_ 7 -甲氧基-啥吐琳, 4-[(3 -氯-4-氣-苯基)胺基]-6-(反-4-甲烧績S盘基胺基-¾ 己-1-基氧基)-7 -甲氧基-啥吐琳’ 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(四氫哌喃-3-基氧基)_7_甲氧 基-啥嗤琳, 4-[(3 -氯-4 -氟-苯基)胺基]-6-(1-甲基-派17定-4-基氧基)-7- 甲氧基-瘦ϋ坐琳, 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉, 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]·6-{1·[(甲氧基曱基)羰基]•哌 啶-4-基氧基}-7_甲氧基-喹唑啉, 4-[(3 -氯-苯基)胺基]-6-(旅咬-3 -基氧基)-7-甲氧基- 口奎口坐琳, 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[1-(2-乙醯胺基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉, 4-[(3 -氯-4-氣-苯基)胺基]-6-(四氮旅喃-4 -基氧基)-7 -乙氧 基-啥嗤琳, 4_[(3_氯-4-氟-苯基)胺基]-6-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-7-經基-喧峻琳, -36- 125262.doc 200831470 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(四氫哌喃_4_基氧基)_7_(2_ 甲氧基-乙氧基)_喹嗤琳, 4-[(3-氯_4_氟-苯基)胺基]-6·{反_4_[(二曱基胺基)績醯基 胺基]-環己-1-基氧基卜7-甲氧基-啥唾琳, 4-[(3-氯-4-氣-苯基)胺基]_6-{反_4_[(嗎啉_4_基)幾基胺 基]-環己-1-基氧基}-7 -甲氧基·啥σ坐琳, 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6_{反|[(嗎琳_心基)石黃醯基胺 基]-環己-1-基氧基}-7 -甲氧基-啥σ坐琳, 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基](四氫哌喃基氧基 乙醯胺基-乙氧基)-喹唑啉, 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(四氫哌喃_4_基氧基)_7_(2_ 甲烧石黃釀基胺基-乙氧基)-唾嗤琳, 4_[(3_氣苯基)胺基]-6-{1_[(略σ定小基)魏基]_旅 4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉, 4_[(3-氯-4-氟_苯基)胺基]-6-(1-胺基羰基甲基_哌啶_心基 氧基)-7-甲氧基-喹唑啉, 4·[(3-氯-4·敗·苯基)胺基]_6_(順_4_{N_[(四氫哌喃-4_基) 羰基]_N-甲基-胺基卜環己-N基氧基)_7_甲氧基_喹唑啉, 4-[(3-氯-4_氟苯基)胺基]-6-(順+ {N_[(嗎啉_4基德基卜 N-甲基-胺基}-環己-1-基氧基)-7-甲氧基·喹唾琳, 4-[(3-氣-4-氣-苯基)胺基]-6_(順-4·{Ν_[(嗎啉_4_基)續醯 基]-Ν-甲基-胺基}-環己-1-基氧基)_7_甲氧基_喹唑啉, 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]反_4_乙烷磺醯基胺基-環 己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉, 125262.doc -37· 200831470 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(l_甲燒確醯基—旅咬_4-基氧 基)-7 -乙氧基-喧哇琳, 4-[(3-氯-4-氟·苯基)胺基]-6-(1-甲烷磺醯基-哌啶_4_基氧 基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-唾。坐琳, 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[1-(2-甲氧基_乙醯基)_哌啶_ 4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-啥唾琳, 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(順-4-乙醯胺基-環己-1-基氧 基)-7-甲氧基-喹唑琳, 4-[(3 -乙炔基-苯基)胺基]-6-[1-(第三丁氧羰基)_哌啶_4_ 基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉, 4-[(3 -乙快基-苯基)胺基]-6·(四氫旅喃基氧基)-7 -甲氧 基-喧吐淋, 4-[(3·氯-4 -氟-苯基)胺基]-6-(順冰{N_[(略α定-1-基)魏基]-Ν-甲基-胺基}-環己-1-基氧基)-7 -甲氧基_喧0坐琳, 4-[(3 -氯-4 -貌-苯基)胺基]-6-(川員-4-{N-[(4-曱基-略嗓-1-基)幾基]甲基-胺基}-環己-1-基氧基>7-甲氧基-喧峻 琳, 4-[(3 -氯-4 -氟-苯基)胺基]-6-{順_4-[(嗎琳-4-基)黢基胺 基]-環己-1-基氧基}_7 -甲氧基-喧σ坐琳, 4-[(3 -氯-4 -氟-苯基)胺基]-6 - {1 _[2-(2-側氧基。比洛唆基-1-基)乙基]-旅咬-4-基氧基}-7 -甲氧基-啥。坐琳, 4-[(3 -氯-4 -氟-苯基)胺基]-6-{1-[(嗎琳·4_基)魏基]-σ底σ定_ 4·基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喧嗤琳, 4-[(3 -乙快基-苯基)胺基]-6-(1-乙酿基-α辰σ定-4 -基氧基)-7- 125262.doc -38- 200831470 甲氧基-啥°坐琳, 4_[(3_乙快基-苯基)胺基]-6-(1-甲基辰咬-4-基氧基)·?·甲 氧基-喧σ坐琳, 4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-(1_甲烷磺醯基_哌啶基氧 基)-7-甲氧基-喹唑啉, 4-[(3 -氯_4_氟-苯基)胺基]-6-(1-曱基、哌啶_4_基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹峻琳, 4_[(3_氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-異丙氧基羰基_哌啶基 氧基)-7-甲氧基-喹唑啉, 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(順-4-甲基胺基-環己-;1_基氧 基)-7-甲氧基-喧唾琳, 4-[(3-氣-4 -氟-苯基)胺基]-6· {順_4-[1(2-甲氧基-乙醢 基)-N-甲基-胺基]-環己-1-基氧基}-7 -甲氧基奎吐琳, 4-[(3 -乙炔基-苯基)胺基]-6-(派咬-4 -基氧基)-7-甲氧基- 哇口坐琳, 4·[(3 -乙炔基-苯基)胺基]-6-[ 1-(2-甲氧基-乙醯基)_哌啶· ^ 4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉, 4-[(3 -乙炔基-苯基)胺基]-6-{ 1 -[(嗎琳基)魏基]-旅咬-4 -基氧基}-7 -甲氧基-啥唆琳’ 4-[(3·氣-4 -氟-苯基)胺基]-6-{l-[(順-2,6-二甲基-嗎琳-4- 基)幾基]-派σ定-4-基氧基}-7-甲氧基"·喧σ坐琳, 4-[(3-氯-4 -氟-苯基)胺基]-6-{1-[(2·甲基-嗎啉基)羰 基]-旅咬-4-基氧基}-7-甲氧基-啥唾琳, 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6_{l-[(S,S)-(2-氧雜·5_氮雜-雙 125262.doc -39- 200831470 環[2,2,1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基卜7_甲氧基—喧唑 琳, 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(:^-甲基-;^-2-曱氧基乙 基-胺基)魏基]-旅。定-4-基氧基}-7 -甲氧基—噎^坐琳, 4-[(3 -氣-4 -氣-苯基)胺基]-6-(1-乙基-旅咬_4_基氧基)-7-甲氧基-喧峻琳, 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基卜哌 淀-4-基氧基}-7-甲氧基-喧嗤淋, 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{l-[(3-甲氧基丙基_胺基)_羰 基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉,
基)-環己-1-基氧基]-7_甲氧基-喧a坐琳,
基)-7-甲氧基-喧唾琳,
啉_4-基:l·乙氧基]_7_[(S)_(四氫呋喃 乳基-噎嗤琳, 2,2_二甲基-6-側氧基-嗎 喃·2-基)甲氧基]_喹唑 125262.doc -40- 200831470 琳, 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-甲烷磺醯基_哌啶_4_基氧 基)-7-甲氧基-喧ϋ坐琳, 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-氰基-哌啶基氧基>7_ 甲氧基-啥。坐琳, 視情況呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體之形 式及視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或 水合物之形式。根據本發明,較佳酸加成鹽係選自氫氯酸 鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲烷磺 酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸 氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、乙二酸氫鹽、丁二 酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對曱苯磺酸氫鹽。 所用多巴胺受體促效劑較佳為選自下列各物之化合物: 漠麥角玉衣月太(bromocriptin)、卡麥角林(cabergoline)、α-二 氫麥角隱亭(alpha-dihydroergocryptine)、麥角乙脲 (lisuride)、培南利特(pergolide)、普拉克索(pramipexol)、 洛剋星多(roxindol)、羅匹尼洛(ropinir〇i)、塔利克索 (talipexol)、特古瑞德(tergurid)及維贊(viozan),視情況呈 其外消旋體、對映異構體、非對映異構體之形式及其藥理 學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水合物之形式。根據 本發明,較佳酸加成鹽係選自氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘 酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氲鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、 順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫 鹽、酒石酸氫鹽、乙二酸氫鹽、丁二酸氫鹽、苯甲酸氫鹽 125262.doc -41 - 200831470 及對甲苯磺酸氫鹽。 所用PAF·拮抗劑較佳為選自下列各物之化合物:來昔帕 泛(lexipafant)及 4(2氣苯基)9甲基_2-[3-(4-嗎琳基丙酮_1_基] 嗟吩并-[3,2-f]-[l,2,4]三。坐并[4,3_a][1,4]二氮呼, 6-(2-氯苯基)-8,9_二氫小甲基_8·[(4_嗎啉基)羰基] 4Η,7Η·環戊 _[4,5]嗟吩 # _[3,2_f][l 2 4]三㈣[4,3_叩,4] 二氮呼, 視情況呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體之形 式及視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或 水合物之形式。根據本發明,較佳酸加成鹽係選自氫氯酸 鹽、氫 >臭酸鹽、氣埃酸鹽、硫酸氫鹽、鱗酸氫鹽、甲烧石黃 酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸 鼠鹽、反丁烯一酸氫鹽、酒石酸氫鹽、乙二酸氫鹽、丁二 酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲苯績酸氫鹽。 所用LTB4-受體拮抗劑較佳為選自下列各物之化合物: AM_l〇3、BIIL 284及BIIL260,視情況呈其外消旋體、對 映異構體、非對映異構體之形式及視情況呈其藥理學上可 接受之酸加成鹽、溶劑合物、前藥或水合物之形式。根據 本發明,較佳酸加成鹽係選自氫氣酸鹽、氫漠酸鹽、氫峨 酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、曱烷磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、 順丁稀二酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫 鹽、酒石酸氫鹽、乙二酸氫鹽、丁二酸氫鹽、苯甲酸氫鹽 及對曱苯磺酸氫鹽。 125262.d〇c -42- 200831470 所用LTD4·受體拮抗劑較佳為選自下列各物之化合物: 孟魯司特(montelukast)、普魯司特(pranlukast)、紮魯司特 (zafirlukast)、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN_ 9 1507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、CR-3465、 ONO-RS-531、L-733321、BAY-U9773及 l-(((R)-(3-(2-(6,7-<一 氟-2-啥琳基)乙締基)苯基)_3_(2_(2_ 羥基-2-丙基)苯基)硫基)甲基環丙烷-乙酸, 1-(((1(&)_3-(3-(2-(2,3-二氯噻吩并[3,2-1^比啶-5-基)-(£)- 乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲 基)環丙烷乙酸, [2-[[2-(4-第三丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基] 苯基]乙酸, 視情況呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體之形 式及視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或 水合物之形式。根據本發明,較佳酸加成鹽係選自氫氯酸 鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲烷磺 酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸 氫鹽、反丁烯一酸氫鹽、酒石酸氫鹽、乙二酸氫鹽、丁二 酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽。 LTD4-受體指抗劑視情況能夠形成之鹽或衍生物意謂(例 如):諸如鈉鹽或鉀鹽之鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、磺基苯 曱酸鹽、磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫 鹽、棕櫚酸鹽、特戊酸鹽或糠酸鹽。 可使用之組胺H1受體拮抗劑較佳為選自下列各物之化合 125262.doc -43 - 200831470 物:依匹斯汀(epinastine)、西替利嗪(cetirizine)、氮拉斯 汀(azelastine)、非索非那定(fexofenadine)、左卡巴斯汁 (levocabastine)、洛拉他定(loratadine)、咪唑斯汀 (mizolastine)、酮替酚(ketotifen)、依美斯汀(emedastine)、 撲爾敏(dimetinden)、氯馬斯汀(clemastine)、巴米品 (bamipine)、氣苯拉敏(cexchlorpheniramine)、非尼拉敏 (pheniramine)、多西拉敏(doxylamine)、氯苯西敏 (chlorophenoxamine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、苯海拉 明(diphenhydramine)、異丙嗪(promethazine)、依巴斯、;丁 (ebastine)、奥洛他定(olopatadine)、地氣雷他定 (<16 81〇^1:丨(^1^)及美克洛嗓(11^〇1〇2丨1^),視情況呈其外消旋 體、對映異構體、非對映異構體之形式及視情況視情況呈 其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水合物之形 式。根據本發明,較佳酸加成鹽係選自氫氣酸鹽、氫溴酸 鹽、氫埃酸鹽、琉酸氫鹽、填酸氫鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝 酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁 烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、乙二酸氫鹽、丁二酸氫鹽、苯 甲酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽。 可使用之組胺H4受體拮抗劑較佳為選自jNj-777712〇之 化合物,視情況呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構 體之形式及視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑 合物或水合物之形式。根據本發明,較佳酸加成鹽係選自 氫氣酸鹽、氫溴酸鹽、氫礙酸鹽、硫酸氫鹽、麟酸氫鹽、 甲烧石黃酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氳鹽、乙酸氫鹽、 125262.doc -44- 200831470 檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、乙二酸氫 鹽、丁二酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽。 可使用之諸如 LYN、LCK、SYK、ZAP-70、FYN、BTK 或ITK之非受體酪胺酸激酶的抑制劑較佳為選自下列各物 之化合物: 2-[(2-胺基乙基)胺基]-4-[(3 -漠苯基)胺基]-5-。密17定甲酿 胺; 2-[[7-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑并[i,2_c]嘧啶基]胺基]-3-吡啶甲醯胺; 6- [[5-氟-2-[3,4,5-三甲氧基苯基)胺基嘧啶基]胺基;1-2,2-二甲基-211-°比啶并[3,2-13]-1,4-噁嗪-3(411)-酮; N-[3-溴-7-(4-甲氧基苯基)-1,6·喑啶-5-基]-1,3-丙二胺; 7- (4-甲氧基苯基)-N-甲基-1,6·4σ定-5-胺; Ν-[7-(4-甲氧基苯基)-1,6-峰咬-5-基]-1,3-丙二胺; Ν-[7-(2-嗟吩基)-1,6 -嗜咬-5-基-1,3-丙二胺; Ν-[7-[4-(二甲基胺基)苯基]-ΐ,6-峰咬-5-基]_1,2 -乙二胺; Ν-[7_(4-甲氧基本基)-2-(二氣甲基奈σ定-5-基] 丙二胺; Ν-[7-(4-甲氧基本基)·3 -苯基-1,6 -嗜σ定-5 -基]-1,3 -丙一 胺; >1-(7-苯基-1,6-峰咬-5_基)-1,3-丙二胺; Ν-[7-(3-氟苯基)-1,6-嗜咬-5-基]-1,3-丙二胺; N_ [7-(3-氯苯基)-1,6-峰咬-5-基]-1,3-丙二胺; N-[7-[3-(三氟甲氧基)苯基]·ι,6·嗜咬-5-基]-1,3 -丙二胺; 125262.doc -45- 200831470 N-[7-(4-氟苯基)-1,6-喑啶-5-基]-1,3-丙二胺; ]^-[7-(4-氣苯基)-1,6-0奈17定-5-基]-1,3-丙二胺, N-[7-(4-氯苯基)-1,6-喑啶-5-基]-1,3-丙二胺; N-[7-(4’-甲基[1,1’_聯苯基]-4-基)-1,6-喑啶-1,3-丙二胺; >^[7-[4-(二甲基胺基)苯基]-1,6-喑啶-5-基]-1,3-丙二胺; N-[7-[4-(二乙基胺基)苯基]-1,6-喑啶-5·基]-1,3-丙二胺; N-[7-[4-(4-嗎啉基)苯基]-1,6-喑啶-5-基]-1,3-丙二胺; N-[7-[4-[[2-(二甲基胺基)乙基]甲基胺基]苯基]-1,6-喑 咬-5-基]-1,3 -丙二胺, N-[7-(4-溴苯基)-1,6-嗉啶-5-基]-1,3-丙二胺; N-[7-(4-曱基苯基)-1,6-喑啶-5_基]-1,3-丙二胺; Ν-[7-[4·(甲硫基)苯基]-1,6-喑啶-5-基]-1,3-丙二胺; N-[7-[4-(l-甲基乙基)苯基]-1,6·喑啶-5-基]-1,3-丙二胺; 7-[4-(二曱基胺基)苯基]-N-甲基-1,6-喑啶-5-胺; 7-[4-(二甲基胺基)苯基]-队仏二甲基-1,6-喑啶-5-胺; Ν·[7-[4-(二曱基胺基)苯基]-1,6-喑啶-5-基]-1,4-丁二胺; N-[7-[4-(二甲基胺基)苯基]-1,6-峰咬-5-基]-1,5-戍二胺, 3- [[7-[4-(二甲基胺基)苯基]-1,6-嗉啶-5-基]氧基]-1-丙 醇; 4- [5-(4-胺基丁氧基)-1,6-喑啶-7-基]-N,N-二曱基-苯胺; 4-[[7-[4-(二甲基胺基)苯基]-1,6-嗉啶-5-基]胺基]-1- 丁 醇; Ν·[7-[4-(二甲基胺基)苯基]-1,6-峰淀-5 -基]-N-甲基-1,3-丙二胺; 125262.doc -46- 200831470 N-[7-[4-(二甲基胺基)苯基]-1,6-喑啶-5-基]-Ν’-甲基-1,3-丙二胺; Ν·[7-[4-(二甲基胺基)苯基]-1,6-嗉啶-5-基]-N,Nf-二甲基-1,3-丙二胺; 1-胺基-3-[[7-[4-(二甲基胺基)苯基]-1,6-喑啶-5-基]胺 基]-2-丙醇; N-[7-[4-(二甲基胺基)苯基]-1,6-喑啶-5-基]-2,2-二甲基-1,3-丙二胺; 7-[4-(二甲基胺基)苯基]-Ν-(3-ϋ比咬基甲基)-1, 胺; N-[(2-胺基苯基)甲基]-7-[4-(二甲基胺基)苯基]-1,6-嗉 咬_ 5 -胺, N-[7-[6-(二甲基胺基)[1,1*-聯苯基]-3-基]-1,6 -峰。定- 5-基]-1,3-丙二胺, N-[7-[3 -氣-4-(二乙基胺基)苯基]-1,6-哈咬-5-基]-1,3-丙 二胺; N-[7-[4-(二曱基胺基)-3 -甲氧基苯基]-1,6 -峰淀-5 -基]_ 1,3-丙二胺; N-[7-[4-(二乙基胺基)苯基]-3-甲基-1,6-喑啶-5-基]-1,3_ 丙二胺, N-[7-(3’-氟[l,l’-聯苯基]-3-基)-l,6-喑啶-5-基]-l,2-乙二 胺; N-[7-(4-甲氧基苯基)-1,6-喑啶-5-基]-1,6-喑啶-1,3·丙二 胺; 125262.doc -47- 200831470 N,N’-雙(3-胺基丙基)_7-(4_甲氧基苯基)-2,5-二胺; N-[7-(4-甲氧基苯基)·2-(苯基甲氧基喑啶巧_基]_ 1,6-喑啶-1,3-丙二胺; N5-(3-胺基丙基)-7-(4-曱氧基苯基>N2_(苯基甲基)_2,5_ 二胺; N-[7-(2-萘基)-i,6-喑啶-5-基]-i,3-丙二胺; N-[742’_ 氟[丨,1’-聯苯基]-4_ 基)-i,6-喑啶-5-基]-1,3-丙二 胺; 1^-[7-(3,4,5-二甲氧基苯基)<^,6-嗜咬-5-基]-1,3-丙二胺; N-[7-(3,4-二甲基苯基)_;[,6^奈啶-5·基]-13·丙二胺; 1-胺基-3-[[7-(2-萘基)-1,6-喑啶-5-基]胺基]-2·丙醇; 1-胺基-3-[[7-(2,-氟[1,1,-聯苯基]-4-基)-1,6-喑啶-5-基]胺 基]-2-丙醇; 1-胺基-3-[[7-(4,-甲氧基[1,1,-聯苯基]-4-基)-1,6-嗉啶-5· 基]胺基]-2-丙醇; 卜胺基-3-[[7-(3,4,5-三曱氧基苯基)-1,6-嗉啶-5-基]胺基]-2-丙醇; 卜胺基-3-[[7-(4-溴苯基)-1,6-喑啶-5-基]胺基]-2-丙醇; N-[7-(4*-甲氧基w-聯苯基]_4_基)-1,6-喑啶-5-基]-2,2-二曱基-1,3-丙二胺; 1- [[Μ4-(二甲基胺基)苯基]-1,6-嗉啶-5-基]胺基]-2-丙 醇; 2- [[2-[[7-[4-(二曱基胺基)苯基]_1,6-嗉啶-5-基]胺基]乙 基]硫基]-乙醇; 125262.doc -48 - 200831470 7-[4-(二甲基胺基)苯基]-Ν-(3-甲基-5-異噁唑基)-1,6-嗉 唆-5 -胺, 7-[4-(二甲基胺基)苯基]-Ν-4-嘧啶基-1,6-喑啶-5-胺; Ν-[7-[4_(二甲基胺基)苯基]-1,6-喑啶-5-基]-1,3-環己烷二 胺; Ν,Ν-二曱基_4-[5-(1-派嗓基)-1,6-ρ奈咬-7-基]-本胺, 4-[5-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-喑啶-7-基]-Ν,Ν-二甲基-苯 胺; 1-[7-[4-(二甲基胺基)苯基]-1,6-4啶-5-基]-4-哌啶醇; 1-[7-[4-(二,基胺基)苯基]-1,6-喑啶-5-基]-3-吼咯啶醇; 7-[4-(二甲基胺基)苯基]-Ν-(2-呋喃基甲基)-1,6-喑啶-5-胺; 7-[4-(二甲基胺基)苯基]-Ν-[3-(1Η-咪唑-1-基)丙基]-1,6-嗱啶-5-胺; 1-[7-[4-(二甲基胺基)苯基]-1,6-喑啶-5-基]-4-哌啶甲醯 胺; ι 1-[3-[[7-[4-(二曱基胺基)苯基]-1,6-喑啶-5-基]胺基]丙 基]-2 -σ比^定S同, 1[3’-[5-[(3-胺基丙基)胺基]-1,6-喑啶-7-基][1,1’-聯苯 基]-3 -基]-乙酿胺, Ν-[7-(4’·氟[1,Γ-聯苯基]-4-基)-1,6-喑啶-5-基]-1,3-丙二 胺; Ν-[4’-[5-[(3-胺基丙基)胺基]-1,6-喑啶-7-基][1,Γ-聯苯 基]· 3 -基]•乙酿胺, 125262.doc -49- 200831470 N-[7-[4-(1,3-苯并間二氧雜戊烯_5_基)苯基]-1,6-峰唆-5_ 基]-1,3-丙二胺; N-[7-[4-(2-噻吩基)苯基]-1,6-喑咬_5_基]-1,3_丙二胺; 义[7-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,6 —喑啶-5_基]_1,3_丙二 胺; N-[7_[4-(3-啦啶基)苯基]-l,6-喑啶基]-1,3-丙二胺; N-[7-(l,3-本并間一氧雜戊浠-5 -基)-1,6-峰咬-5 -基]-1,3_ 丙二胺; N-[7-(6-甲氧基-2-萘基)-l,6-喑啶-5-基]-1,3-丙二胺; 7-[4-(二甲基胺基)苯基]a#」比啶基甲基)喑啶_5_ 胺; 3-[[7-[4-(二甲基胺基)苯基喑啶_5_基]甲基胺基]•丙 腈; 7_[4-(二甲基胺基)苯基]-Ν-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1,6-嗉啶-5-胺; N-[7-[4-(二甲基胺基)苯基卜I、喑啶-5_基]4,23^己烷二 胺, 視^況呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體之形 式及視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或 水合物之形式。根據本發明,較佳酸加成鹽係選自氫氯酸 鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲烷磺 酸氮鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸 氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、乙二酸氫鹽、丁二 酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽。 125262.doc -50- 200831470 所用MAP激酶抑制劑較佳為選自下列各物之化合物: SCIO-323、SX-011、SD-282、SD-169、NPC-037282、SX-004、 VX-702、GSK-68 1323、GSK-856553、ARRY-438162、 ARRY-p38-002、ARRY-371797、AS-602801、AS-601245、 AS-602183、CEP-1347、KC706、TA-5493、RO-6226、 Ro-1487、SC-409及BIRB-796,視情況呈其外消旋體、對 映異構體、非對映異構體之形式及視情況呈其藥理學上可 接受之酸加成鹽、前藥、溶劑合物或水合物之形式。 所用之NF-κΒ信號路徑或IKK激酶之抑制劑較佳為選自 下列各物之化合物:MD_1〇41、MLN-041及AVE-0547 ’視 情況呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體之形式及 視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、前藥、溶劑合物 或水合物之形式。 所用iNOS-抑制劑較佳為選自下列各物之化合物:S-(2-胺基乙基)異硫脲;胺基胍;2-胺基甲基吡啶;AMT ; L-刀豆胺酸;2-亞胺基哌啶;S-異丙基異硫脲;S-甲基異硫 / 脲;S-乙基異硫脲;S_甲基硫基瓜胺酸;S-乙基硫基瓜胺 酸;ί-ΝΑ(Νω-硝基-L-精胺酸);[-ΝΑΜΕ(Νω-硝基-L-精胺 酸甲基酯);L-NMMA(Ni〇-單甲基-L-精胺酸);L-NIO(N、 亞胺基乙基鳥胺酸);L-NII^N®-亞胺基乙基-離胺酸); (S)-6-乙醯亞胺醯基胺基-2-胺基-己酸(1丑_四唑-5·基)-醯胺 (SC-51) ; 1400W ; (S)-4-(2-乙醯亞胺醯基胺基-乙基硫基)-2-胺基-丁酸(GW27415 0) ; 2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙 基]-3//-咪唑并[4,5-6]吡啶(BYK191023) ; 2-((R)-3_ 胺基-1- 125262.doc •51- 200831470 苯基-丙氧基)-4-氯-5-氟苯曱腈;2-((lR,3S)-3-胺基-4-羥 基-1-噻唑-5-基-丁基硫基)-6-三氟甲基-菸鹼腈;2_ ((lR,3S)-3-胺基-4·經基- I-。塞α坐-5-基-丁基硫基)-4 -氣-苯甲 腈;2-((lR,3S)-3-胺基-4-羥基-1-嗟唾-5-基-丁基硫基)_5_ 氯-本甲腈,(2 S,4R)-2·胺基-4-(2 -氯-5-三I曱基-苯基硫 基)-4-噻唑-5-基丁-1-醇;2-((lR,3S)-3-胺基-4-羥基-1-噻 唑-5-基-丁基硫基)-5-氣-菸鹼腈;4-((S)-3-胺基-4-羥基-1-苯基-丁基硫基)-6·曱氧基-菸鹼腈;經取代之3-苯基_3,4-二 氫-1-異喹啉胺,諸如 AR-C102222 ; (18,5 8,611)-7-氣-5-甲 基-2-氮雜-雙環[4.1.0]庚-2-烯 _3·基胺(ONO-1714); (4R,5R)-5-乙基-4-甲基-亞噻唑啶-2-基胺;(4R,5R)-5-乙 基-4-曱基·碰亞峻σ定·2_基胺;4-胺基四氫生物嗓呤;(e)-3_ (4-氣-苯基)側氧基-2-[4-(6-三氟甲基密啶·4·基氧 基)-旅咬-1-基]-乙基胺甲醯基}-2-°比咬-2-基-乙基)-丙烯醯 胺(FR260330) ; 3-(2,4-二氟-苯基)-6-[2-(4-咪唑-1-基甲基 _ 苯氧基)-乙氧基]-2-苯基比啶(PPA250) ; 3-{[(苯并[1,3]間 二氧雜環戊烯-5-基曱基)-胺甲醯基]-甲基}-4-(2-咪唑-1-基一 嘧啶-4-基)-哌嗪-1-曱酸甲酯(BBS-1) ; (R)-1-(2-咪唑-1-基· 6 -甲基- η密唆-4-基)-σ比洛咬-2-甲酸酯(2 -苯并[1,3]間二氧雜 環戊烯-5-基-乙基)-醯胺(BBS-2)及其醫藥鹽、前藥或溶劑 合物。 在本發明之範疇内,亦可能使用反義寡核苷酸,尤其結 合iNOS編碼核酸之彼等反義寡核苷酸作為iNOS-抑制劑。 舉例而言,WO 01/52902描述反義募核苷酸,尤其結合 125262.doc -52- 200831470 iNOS編碼核酸的用於調節iN〇s表現之反義寡核苷酸。 所用MRP4-抑制劑較佳為選自下列各物之化合物:队乙 醯基-二硝基苯基-半胱胺酸、cGMP、膽酸鹽、雙氣芬酸 (diclofenac)、脫氫表雄甾酮3-葡萄糖苷酸、脫氫表雄甾_ 3-硫酸鹽、地拉齊普(dilazep)、二硝基苯基+穀胱甘肽、 ***17-β-葡萄糖苷酸、***3,17_硫酸氫鹽、*** 3-葡萄糖苷酸、***3-硫酸鹽、雌酮硫酸鹽、說比洛 芬(flurbiprofen)、葉酸鹽、η5·甲醯基-四氫葉酸鹽、甘膽 酸鹽、甘胺石膽酸硫酸鹽、布洛芬(ibuprofen)、°引η朵美辛 (indomethacin)、叫| 哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬 (ketoprofen)、石膽酸硫酸鹽、甲胺喋呤(methotrexate)、 MK571((E)-3-[[[3-[2-(7氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-[[3_ 二 甲基胺基)-3-側氧基丙基]硫基]甲基]硫基]-丙酸)、α_萘基_ β-D-葡萄糖苦酸、硝基苄基魏基17票呤核糖苷、丙石黃舒 (probenecid)、PSC833、西地那非(sildenafil)、苯磺唑酮 (sulphinepyrazone)、 牛磺鵝去氧膽酸鹽 (taurochenodeoxycholate)、牛石黃膽酸鹽(taurocholate)、牛 磺去氧膽酸鹽(taurodeoxycholate)、牛石黃石膽酸鹽 (taurolithocholate)、牛石黃石膽酸硫酸鹽(taurolithocholic acid)、拓朴替康(topotecan)、曲口奎辛(trequinsin)及紮普司 特(zaprinast)、雙喊達莫(dipyridamole),視情況呈其外消 旋體、對映異構體及非對映異構體及其藥理學上可接受之 酸加成鹽及水合物之形式。 尤其較佳為TV-乙醯基-二硝基苯基-半胱胺酸、脫氫表雄 125262.doc •53 - 200831470 甾酮3-硫酸鹽、地拉齊普、二硝基苯基-S-穀胱甘肽、雌二 醇3,17-硫酸氫鹽、氟比洛芬、甘膽酸鹽、甘胺石膽酸硫酸 鹽、布洛芬、吲哚美辛、吲哚洛芬、石膽酸硫酸鹽、 MK571、PSC833、西地那非、牛磺鵝去氧膽酸鹽、牛磺膽 酸鹽、牛磺去氧膽酸鹽、牛磺石膽酸硫酸鹽、曲喹辛及紮 普司特、雙嘧達莫,視情況呈其外消旋體、對映異構體及 非對映異構體及其藥理學上可接受之酸加成鹽及水合物之 形式。 所用之諸如選自5-脂氧合酶(5-LO)抑制劑、cPLA2抑制 劑、白三烯A4水解酶抑制劑或FLAP抑制劑之白三烯生物 合成抑制劑較佳為選自下列各物之化合物:齊留通 (zileuton)、泰魯司特(tipelukast)、利克飛龍(licofelone)、 達拉帝波(darapladib)、TA-270、IDEA-033、IDEA-070、 NIK-639、ABT-761、芬留通(fenleuton)、替泊沙林 (tepoxalin)、Abbott-79175、Abbott-85761、PLT-3514、 CMI-903、PEP-03、CMI-977、MLN-977、CMI-947、LDP-977 、 艾非帝波(efipladib)、PLA-695、維夫拉朋 (veliflapon)、MK-59 1、MK-886及 BAYxl 005,視情況呈其 外消旋體、對映異構體及非對映異構體之形式且視情況呈 其藥理學上可接受之酸加成鹽、前藥、溶劑合物或水合物 之形式。 可使用之非類固醇消炎藥(NSAID)較佳為選自下列各物 之化合物··吡羅昔康(piroxicam)、雙氣芬酸(diclofenac)、 萘普生(naproxen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、非諾洛芬 125262.doc -54- 200831470 (fenoprofen)、_洛芬及布洛芬、尼美舒利(nimesulide)、 口引ϋ朵美辛、舒林酸(sulindac)、阿紮丙宗(azapropazone)、 保泰松(phenylbutazone)、阿司匹林(aspirin)、美洛昔康 (meloxicam)、賽利克西(celecoxib)、羅非考昔(rofecoxib)、 伐地考昔(valdecoxib)、盧馬考昔(lumarocoxib)、帕瑞昔布 (parecoxib)、 替諾昔康(tenoxicam)及依託昔布 (etoricoxib),視情況呈其外消旋體、對映異構體及非對映 異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、 前藥、溶劑合物或水合物之形式。 可使用之CRTH2拮抗劑較佳為選自下列各物之化合物: 雷馬曲班(ramatroban)、AP-761、ODC-9101、SAR-398171、 SAR-389644、拉皮蘭特(laropiprant)、TM-30642、TM-3 0643及TM-3 0089,視情況呈其外消旋體、對映異構體及 非對映異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加 成鹽、前藥、溶劑合物或水合物之形式。 可使用之DPI-受體調節劑較佳為選自下列各物之化合 物:S-5 75 1、拉皮蘭特、SAR-389644及TS-002,視情況呈 其外消旋體、對映異構體及非對映異構體之形式且視情況 呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、前藥、溶劑合物或水合 物之形式。 可使用之血栓烷受體拮抗劑較佳為選自下列各物之化合 物:塞曲斯特(seratrodast)、BM-573、[2-(4-氯苯基磺醯基 胺基甲基)-二氫節-5-基]乙酸(+/-)-納單水合物(Z-335)及 KP-496,視情況呈其外消旋體、對映異構體及非對映異構 125262.doc -55- 200831470 體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、前 藥、溶劑合物或水合物之形式。 可使用之趨化因子受體拮抗劑較佳為選自下列各物之化 合物:BX-471、SH-T-04268-H、MLN-3701、MLN-3897、 MLX-010、MLX-025、MLX-011、MLX-031、MLX-045、 AVE-0545、CP-481715、INCB-003284、INCB-8696、 INCB-15050、INCB-9471、JNJ-27553292、Sch-417690、 CCX-282、SB-656933、SCH-527123、SB-656933 及 AMD-31 00 , 視情況 呈其外 消旋體 、對 映異 構體及 非對映 異構體 之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、前藥、 溶劑合物或水合物之形式。 可使用之神經激肽(NK1或NK2)拮抗劑較佳為選自下列 各物之化合物:沙瑞度坦(saredutant)、尼帕度坦 (nepadutant)、PRX-96026及非戈匹(figopitant),視情況呈 其外消旋體、對映異構體及非對映異構體之形式且視情況 呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、前藥、溶劑合物或水合 物之形式。 可使用之神經鞘胺醇1 -磷酸酯受體調節劑較佳為選自下 列各物之化合物:C-6448及FTY720,視情況呈其外消旋 體、對映異構體及非對映異構體之形式且視情況呈其藥理 學上可接受之酸加成鹽、前藥、溶劑合物或水合物之形 式。 可使用之黏液調節劑較佳為選自下列各物之化合物: MSI-2216、厄多司坦(erdosteine)、氣恩特(fluorovent)、他 125262.doc •56- 200831470 尼氟酯(talniflumate)、INO-4995、BIO-11006、vr-490、 福多斯坦(fudosteine)及ENAC阻斷劑552617,視情況呈其 外消旋體、對映異構體及非對映異構體之形式且視情況呈 其藥理學上可接受之酸加成鹽 '前藥、溶劑合物或水合物 之形式。 可使用之ΡΡΑΙΙγ促效劑較佳為選自下列各物之化合物: 羅格列酮(r〇Siglitazone)、環格列酮(cigHtaz〇ne)、吡格列 酮(pioglitazone)及SMP-028,視情況呈其外消旋體、對映 異構體及非對映異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接 受之酸加成鹽、前藥、溶劑合物或水合物之形式。 可使用之P激酶抑制劑較佳為選自下列各物之化合物: 法舒地爾(fasudU),視情況呈其外消旋體、對映異構體及 非對映異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加 成鹽、前藥、溶劑合物或水合物之形式。 可使用之腺苷受體調節劑較佳為選自下列各物之化合 物· CGH-2466、CVT-6883、MRS-1754、UK-432097及 L- 971 H兄呈其外消旋體、對映異構體及非對映異構體 之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、前藥、 溶劑合物或水合物之形式。 了使用之緩激肽(BK2或BK1)拮抗劑較佳為選自下列各 物之化合物·艾替班特(icatibant)&MEN_i6i32,視情況 呈其外消徒體對映異構體及非對映異構體之形式且視情 況呈其藥理學上可接受之gt加成鹽、前藥、溶劑合物或水 合物之形式。 125262.doc •57- 200831470 可使用之内皮素拮抗劑較佳為選自下列各物之化合物: 阿替利恩- l(actelion-l)、阿姆生坦(ambrisentan)、西他生 坦(sitaxsentan) 、TBC-3711 、TBC-3214 及波生坦 (bosentan),視情況呈其外消旋體、對映異構體及非對映 , 異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、 前藥、溶劑合物或水合物之形式。 可使用之介白素l-β轉換酶(ICE)抑制劑較佳為選自下列 各物之化合物:普蘭卡生(?^1仙。&8&11)、¥11丁_18858、111;· 3 63 84、VX-765及VRT-43 198,視情況呈其外消旋體、對 映異構體及非對映異構體之形式且視情況呈其藥理學上可 接受之酸加成鹽、前藥、溶劑合物或水合物之形式。 可使用之Toll樣受體(TLR)調節劑較佳為選自下列各物之 化合物:雷西喹莫特(resiquimod)、PF-35 12676、AVE-0675、海利塞維(1^卩113&¥)、11^〇-2055、€?〇-28、丁八〖-242、SAR-21609、RC-52743198及 852A,視情況呈其外消 旋體、對映異構體及非對映異構體之形式且視情況呈其藥 理學上可接受之酸加成鹽、前藥、溶劑合物或水合物之形 式。 可使用之HMG-CoA還原酶抑制劑較佳為選自下列各物 之化合物:洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、 普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)及阿伐他汀 (avorvastatin),視情況呈其外消旋體、對映異構體及非對 映異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成 鹽、前藥、溶劑合物或水合物之形式。 125262.doc -58 - 200831470 可使用之VLA-4拮抗劑較佳為選自下列各物之化合物: 整合素(natalizumab)、伐拉斯特(valategrast)、TBC-4 746、CDP-323及TL-1102,視情況呈其外消旋體、對映異 構體及非對映異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受 . 之酸加成鹽、前藥、溶劑合物或水合物之形式。 可使用之ICAM-1抑制劑較佳為選自下列各物之化合 物:BIRT-2584,視情況呈其外消旋體、對映異構體及非 對映異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成 鹽、前藥、溶劑合物或水合物之形式。 可使用之SHIP促效劑較佳為選自下列各物之化合物: AQX-MN100及MN-106,視情況呈其外消旋體、對映異構 體及非對映異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之 酸加成鹽、前藥、溶劑合物或水合物之形式。 可使用之TNFa拮抗劑較佳為選自下列各物之化合物: 英利昔單抗(infliximab)、阿達木單抗(adalimumab)、戈利 木單抗(golimumab)、賽託福布(cytofab)及依那西普 (etanercept),視情況呈其外消旋體、對映異構體及非對映 異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、 前藥、溶劑合物或水合物之形式。 可使用之對抗氣管腫脹之物質較佳為選自下列各物之化 合物··苯腎上腺素(phenylephrine)、 苯丙醇胺 (phenylpropanolamine)、假麻黃驗(pseudophedrine)、經甲 口坐琳(oxymetazoline)、腎上腺素、萘甲 口坐林(naphazoline)、 丁 下嗤淋(xylometazoline)、丙己君(propylhexedrine)及左 125262.doc -59- 200831470 旋梅太德林(llevo-desoxyephedrine),視情況呈其外他a 體、對映異構體及非對映異構體之形式且視情況呈其藥理 學上可接受之酸加成鹽、前藥、溶劑合物或水合物 1 <形 式。 可使用之止咳物質較佳為選自下列各物之化合物:氣可 酮(hydrocodone)、咳美芬(caramiphen)、維靜宏 (carbetapentane)及右旋美芬(dextramethorphan),視情況呈 其外消旋體、對映異構體及非對映異構體之形式且視情況 呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、前藥、溶劑合物或水人 物之形式。 此等化合物可藉由靜脈内、皮下、肌肉内、腹臈内或畠 内途徑,藉由吸入或藉由經皮或經口途徑單獨或與其他活 性物質組合投與,氣溶膠調配物尤其適於吸入。 對於醫藥投藥,在溫血脊椎動物中,尤其在人類中,本 發明之化合物一般以0.001-100 mg/kg體重,較佳為〇卜15 mg/kg之劑量使用。為進行投藥,將該等化合物與_或多 種習知惰性載劑及/或稀釋劑合併在一起,例如與玉米殿 粉、乳糖、葡萄糖、微晶纖維素、硬脂酸鎭、聚乙缔。比σ各 σ定酮、檸檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨 糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、硬脂醇 '羧甲基纖維素或 諸如硬脂之脂肪物質或其合適之混合物合併,以形成習知 之蓋倫製劑(galenic preparation),諸如錠劑、包衣鍵南j、 膠囊、散劑、懸浮液、溶液、喷霧劑或栓劑。 【實施方式】 125262.doc •60· 200831470
起始化合物之製備: 實例I
3-苄基-3,4-二氫_4•側氧基_6-乙醯氧基_7_甲氧基·喹唑啉 g 3,4-二氫側氧基乙醯氧 m 1卞基漠及13 8 · 2 g石炭酸鉀加 將於1600 ml丙_中之169 基-7-甲氧基-喧嗤琳、 熱至35-40°C,歷時8小時。在周圍溫度下將混合物攪拌^ 小時且接著與2000 ml水組合。將懸浮液冷卻至〇艺,將沈 澱抽濾,用400 ml水及400 ml第三丁基甲基醚洗滌且在 5〇°C下乾燥。將固體溶於4〇〇〇mi二氯甲烷中,過濾且蒸發 以減小體積。將殘餘物懸浮於第三丁基甲基醚中,抽淚且 在5〇°C下乾燥。 產量:203 g(理論值之86%)
Rf值:0.80(矽膠,二氯甲烷/乙醇=9:1) 質譜(ESI+): m/z=325 [M+H] +
實例II 〇
3-节基_3,4·二氫側氧基羥基甲氧基_喹唑啉 125262.doc -61 - 200831470 方法A : 將 5 § 6-备基-7-甲氧基-苯并[d][i,3]噁喚_4-酮溶於 1200 ml甲笨中且添加74·7 ml苄基胺。將混合物回流15小 犄且接著冷卻至周圍溫度。將沈殺濾出且用第三丁基曱基 醚洗務。 產量:124g(理論值之72〇/〇) 方法B : 將200 g 3_苄基_3,4_二氫-4-側氧基-6-乙醯氧基_7-甲氧 基·喹唑啉懸浮於200 ml水及1000 ml乙醇中。在周圍溫度 下添加300 mi 10N氫氧化鈉溶液且將混合物加熱至3(rc, 歷時1小時。添加172 ml乙酸及2000 ml水後,將混合物在 周圍溫度下攪拌20小時。將沈澱抽濾,用水及丙酮洗滌且 在60°C下乾燥。 產量:172.2 g(理論值之98%)
Rf值:0.25(矽膠,二氯甲烷/乙醇= 19:1) 質譜(ESI+)·· m/z=283 [M+H] + r
實例III
6-羥基-7-曱氧基-苯并[d][l,3]噁嗪-4-酮 將1 g 2-胺基-5-羥基-4-曱氧基-苯曱酸(藉由使2-硝基-4,5-二曱氧基-苯甲酸甲酯與氫氧化鉀溶液反應以形成2-硝 125262.doc -62- 200831470 基-5_經基-4-甲氧基-苯曱酸-鉀鹽且隨後在把/活性炭存在 下催化氫化來製備)及20 ml原甲酸三乙酯加熱至1〇〇,歷 時2.5小時。冷卻至周圍溫度後,將沈澱抽濾且用***洗 滌。 產量:0.97 g(理論值之93%)
Rf值:0.86(矽膠,二氯甲烷/甲醇/乙酸=90:10:1) 質譜(ESI+): m/z=194 [M+H] +
實例IV
順-1-(曱烷磺醯基氧基)-4-(N-甲烷磺醯基_N-甲基-胺基)-環 己烧 错由使順- l-經基-4-甲基胺基-¾己烧與甲燒續酿氣在四 氫呋喃中在三乙胺存在下反應來製備。 質譜(ESI + ): m/z=286 [M+H] + 以下實例可類似於實例IV來獲得: 實例 結構 IV⑴ IV(2) IV(3) 125262.doc -63- 200831470 實例 結構 IV⑷ 1 ch3so2/0 丫〜]p IV(5) ch3so2/〇O ο IV⑹ 0^0 IV⑺ ch3so2/〇O 0 IV(8) ,r°XX 又 Λ 1 \ 質譜(ESI+): m/z=308 [Μ+Η]+ IV⑼ -々cu。冬 i \ 質譜(ESI+): m/z=308 [M+Hf IV(10) 1 IV(ll) 1 IV(12) ,产CXA 1 125262.doc -64- 200831470 實例 結構 IV(13) c-’CX 人。、 1 IV(14) 質譜(ESI+)·· m/z=401 [M+NH4]+ IV(15) 0 , H ' 質譜(ESI+): m/z=370 [M+Hf IV(16) H ' 質譜(ESI+): m/z=387 [M+NH4f 實例v
3-苄基_3,4-二氫I側氧基·6_{順-4_【N_(第三丁氧羰基)| 甲基-胺基卜環己基-氧基}-7_甲氧基-啥嗤琳 藉由使4 g 3 -苄基-3,4-二氫-4-側氧基_6_經基_7_曱氧基_ 喹唑啉與8.77 g順-1-甲烷磺醯基氧基_4-[1^-(第三丁氧羰 基)-N-甲基-胺基卜環己烧在4.33 g碳酸鉀存在下在μ mi 125262.doc -65 - 200831470 甲基-吡咯啶酮中於100-120°c下反應來製備。 Rf值:0.78(矽膠;乙酸乙酯/甲醇=95:5) 質譜(ESI+): m/z=494 [M+H] + 以下實例可類似於實例V來獲得: 實例 結構 V⑴ cxicca人' 1 1 V⑺ 1 1 V(3) (ΤΝάχ..α 又。、 1 1 V⑷ (τύοοαν 1 1 V(5) V⑹ οα^α;Ί 125262.doc -66- 200831470 實例 結構 V(7) (τύα:χιΓι V(8) V(9) (τόχα 又 λ ι ι \ V(10) (τάχα 又 1 1 V(ll) σ"6χα 人。、 1 1 V(12) ο^ύχα 又 1 1 V(13) O^icCCXu 1 I 實例νι
125262.doc •67- 200831470 3,4-二氫_4_側氧基-6_[順-4-(Ν·嗎啉基羰基-N-甲基·胺基)-環己基-氧基卜7-甲氧基-喹唑啉 在50 psi氫壓力下於80t:下使14 g 苄基·3,4_二氫_4-側 氧基-6-[順-4_(Ν-嗎啉基羰基-Ν-甲基-胺基)_環己基_氧基]_ 7-甲氧基-喹唑啉與2〇 ml冰乙酸之混合物在〇 3 §鈀/活性炭 (10% Pd)存在下氫化直至反應完成為止。抽濾催化劑,將 濾、液蒸乾且與1 5 ml乙酸乙酯組合。將沈澱抽濾、,用5 mi乙 酸乙酯洗滌且乾燥。 產量:0·8 g(理論值之70%)
Rf值:0·40(矽膠,二氣曱烷/曱醇=9:1) 質譜(ESI+): m/z=417 [Μ+Η] + 以下實例可類似於實例VI來獲得:
實例 結構 VI(1) VI(2) Νόα;^χ0. VI(3) 125262.doc -68- 200831470 實例 結構 VI⑷ όχαν 1 1 VI(5) VI⑹ VI⑺ VI(8) N0a:afi VI⑼ Νάχα 人, 1 1 k/O VI(10) 6oca 又 λ 1 1 \ VI(ll) Ν6χα又。冬 1 1 \ 125262.doc -69- 200831470 實例 結構 VI(12) Nicca 又 1 1 VI(13) n6xcxi。、 1 1 VI(14) όχαν 1 1 1 VI(15) 0cca 又 1 1 VI(16) 人。、 1 1 VI(17) 6x.cxv 1 1 1
實例VII
Cl
4-氣-6-[順-4-(N-嗎啉基羰基-N-甲基-胺基)-環己基-氧基]-7-曱氧基-喹唑啉-鹽酸鹽 125262.doc -70- 200831470 將800 mg 3,4-二氫_4_側氧基-6-[順-4_(N-嗎啉基羰基-N_ 甲基-胺基)-環己基-氧基]-7 -曱氧基·噎嗤淋、7 ml亞硫醯 氯及0·1 ml二曱基曱醯胺回流3小時。使用旋轉蒸發器將反 應混合物之揮發性組份除去,將殘餘物與曱苯組合且再次 . 藉由旋轉蒸發來濃縮。 質譜(ESI+): m/z=435, 437 [M+H] + 游離鹼亦可藉由鹼性處理來獲得。 以下實例可類似於實例VII來獲得: 實例 結構 VII⑴ VII⑺ VII(3) VII(4) 6α°?αΛ/χΗα VII(5) 125262.doc -71 - 200831470 實例 結構 VII(6) VII(7) 6a:rxfi xhci VII(8) XHC, VII(9) 0〇C’CX人,福 1 1 k^° VII(10) N0〇CXX 又 χΗα 1 1 VII(ll) N0〇CCx 人, 1 1 VII(12) N0〇CCX 又,1 1 1 1 VII(13) Φα:αΛ xhc, 1 1 125262.doc -72- 200831470 實例 結構 VII(14) N0〇C.cxv 1 1 VII(15) n6〇C’CX 又, 1 1 1
以上提及之化合物之游離鹼亦可藉由鹼性處理來獲得。 實例VIII η〇-0-νΓ% 順-1-經基- 4- (Ν-第二丁氧幾基-Ν-甲基-胺基)-環己烧 藉由使順-1-羥基-4-甲基胺基-環己烷與焦碳酸二第三丁 酯在乙酸乙酯中於周圍溫度下反應來製備。 質譜(ESI+): m/z=230 [Μ+Η] + 以下實例可類似於實例VIII來獲得: 實例 結構 VIII(l) 1 VIII(2) 1 VIII(3) H°’”cx 又。冬 i \ 125262.doc -73- 200831470 實例 結構 VIII(4) Η°'α 人、 1 VIII(5) Η°χχν I VIII(6) h〇Ua 1 VIII ⑺ HXx 人。、 1 VIII(8) h〇Ua 1 VIII(9) Η°'α 人。、 1 實例ix
3 -节基-3,4 -二氮-4-側氧基-6·(順-4-甲基胺基_環己-1·基氧 基)-7-甲氧基-喹唑啉-鹽酸鹽 藉由在40°C下於乙醇中用異丙醇氫氣酸處理3-苄基-3,4-二氫-4-側氧基-6-{順-4-[N-(第三丁氧羰基)-N-甲基-胺基]-環己基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉來製備。 125262.doc -74- 200831470 質碏(ESI+): m/z=394 [M+H] + 以下實例可類似於實例IX來獲得:
3_苄基-3,4-二氫-4-側氧基-6-[順-4_(N-嗎啉基羰基_N_甲基_ fe基)-環己基_氧基]_7_甲氧基-啥嗤琳 將溶於5 ml乙腈中之1.18 ml嗎啉基羰基氯逐滴添加至3 g 3 -苄基-3,4-二氫-4-侧氧基- 6-(順-4-甲基胺基-環己基_氧 基)-7-甲氧基-喹唑啉-鹽酸鹽、2.67 ml N-乙基-二異丙基胺 及25 ml乙腈之混合物中,同時用冰浴冷卻。在周圍溫度 下攪拌隔夜後,將反應混合物在50 ml水與30 ml乙酸乙g旨 125262.doc -75- 200831470 之間分配。用50 ml乙酸乙酯萃取水相且將經合併之有機 相用20 ml水及飽和鹽水溶液洗滌,乾燥且蒸發以減小體 積。藉由經由矽膠管柱使用二氣甲烷/甲醇(97:3 θ 5:5)層 析來純化殘餘物。 • 產量·· 1.5 g(理論值之42%) &值:0.60(矽膠;二氯甲烷/曱醇=9:1) 質譜(ESI+): m/z=507 [M+H] + 以下實例可類似於實例X來獲得:
125262.doc -76- 200831470 實例 結構 X⑹ dxav 1 1 1 X⑺ Ν6χαν 1 1 1 X(8) 又 1 1 X⑼ 〇π5α:α 又 1 1 X(10) icca 又 1 1 X(ll) n6x.cx 又 1 1 X(12) cniocau 1 1 X(13) ίΧΝ6χ‘α 人。、 1 1 X(14) όαχχ 人。、 1 1 125262.doc -77- 200831470
最終化合物之製備: 實例1
4 [(3氣2敗-本基)胺基】_6_[順_4_(n_嗎琳基幾基_n_甲基_ 胺基 >環己基-氧基]-7-甲氧基-喹唑啉 將800 mg 3,4_二氫_4側氧基-6_[順_4_(N_嗎啉基羰基-甲基-胺基)-環己基-氧基]-7—甲氧基-喹唑啉、7 ml亞硫醯 氯及0.1 ml二甲基甲醯胺回流3小時。使用旋轉蒸發器將反 應混合物之揮發性組份除去,將殘餘物與甲苯組合且再次 (, 藉由旋轉蒸發來濃縮。將殘餘物與30 ml異丙醇及643 mg 3 -氯-2-氟-苯胺組合。將混合物回流1 · 5小時。接著將其蒸 • 乾且將殘餘物在70 ml乙酸乙酯與30 ml 10%碳酸鉀水溶液 之間分配。將有機相用水及鹽水溶液洗滌,乾燥且蒸發以 減小體積。藉由經由矽膠管柱使用二氣曱烷/曱醇(95:5至 70:30)層析來純化殘餘物。 產量:580 mg(理論值之56%)
Rf值:0.55(矽膠;二氣甲烷/甲醇=7:1) 質譜(ESI+): m/z=544, 546 [M+H] + 125262.doc •78- 200831470 以下實例可類似於實例1來獲得·· 實例1 結構 (1) F NiCCCXA, 1 1 o〇 質譜(ESI+): m/z=544, 546 [M+H]+ (2) F όχα 人' 1 1 (3) CI^P^NH F icccxv 1 1 (4) CI^P^NH F n^WO 〇 νΧΛ认人。' 1 1 (5) CI-^Y^NH F ύχα v 1 1 125262.doc -79- 200831470 實例1 結構 (6) 來 ⑺ F to"'Cu ⑻ F icco^ 1 1 (9) cr^Xin F紅似 1 1 (10) F n6xcx 又 1 1 (11) CI^^NH F ύχα 人。、 1 1 125262.doc -80- 200831470 實例1 結構 (12) CI^Y^NH F 〇 νΧΛΧΧν 1 1 1 (13) CI-^Y^NH F NiXCX 又 1 1 (14) cr^XH F N人,VO 〇 认以 1 1 (15) vW0 A/ 1 1 1 以下化合物亦可類似於以上提及之實例及文獻中已知之 其他方法來製備: 實例1 結構 (16) ci^^nh F n^C〇CXH2 1 2 125262.doc -81 - 200831470
125262.doc -82- 200831470 實例1 結構 (23) α^ΧΗ F icca 人, 1 H 0〇 質譜(ESI+): m/z=530, 532 [M+H]+ (24) f n6XCUn, 丨 NH (25) CI^P^NH F ύαχχ 人, 1 1 〇NH (26) CI^Xh F N6xa 人, 1 H On. (27) α^φ^ΝΗ F N^V^V〇V^ 〇 丨1 Ο、 (28) 來 F 6χα 龙 1 Η 125262.doc -83- 200831470 實例1 結構 (29) F ^α: α, 1 2 (30) f (31) cK^Xh F N乂丫〜i 〇 vU〇认人〆 1 H (32) a々^NH F ΝάΧΧλ人八 i η (33) F N0XCXA 1 Η (34) CI^Y^NH F Νόα:α^ 1 Η 125262.doc -84- 200831470 實例1 結構 (35) F NiX.CX 又〆 1 H 1 (36) α^ΧΗ F Νίχα 人, 1 Η Ο〇 質譜(ESI+): m/z=530, 532 [Μ+Η]+ (37) 本 F ΝΐΧ〇ΛΝ, 丨 k^NH (38) cr^XH F 6x.cx 人, 1 1 〇NH (39) CI^Y^NH F N6x.a又〇 1 H kX (40) CI^Y^NH F ύα:α 人, 1 1 125262.doc -85 - 200831470 實例1 結構 (41) F ύο〇α 大 丁 Η 實例2
4-[(3-氯-2-氟-苯基)胺基]-6-[反-4-(N-嗎啉基羰基-N-甲基-胺基)-環己基-氧基】-7-甲氧基-喹唑啉 在小於8°C下將2600 mg 4-[(3-氯-2-氟-苯基)胺基][反-4-(甲基胺基)-環己基-氧基]-7 -曱氧基-啥唾琳-鹽酸鹽懸浮 於20 ml乙腈中,接著添加3.1 ml三乙胺,且逐滴添加溶於 5 ml乙腈中之0.723 ml嗎啉-N-羰基氣。在周圍溫度下授 拌隔夜後,用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用水及鹽水溶液 萃取有機相。將有機相乾燥且蒸發 #、知从减小體積。與乙腈一 起攪拌殘餘物以析出,將固體抽據且乾燥。 質譜(ESI+): m/z=544, 546 [M+H] + 以下實例可類似於實例2來獲得·· 125262.doc -86 - 200831470 實例2 結構 (1) F 1 H 質譜(ESI+): m/z=530, 532 [M+H]+ (2) F iCCCUq 1 H O〇 質譜(ESI+): m/z=530, 532 [M+H]+
實例3
4-[(3-氣氟-苯基)胺基]-6-[順-4-(第三丁氧羰基·胺基卜環 己基-氧基】-7-甲氧基-喧嗤琳 藉由在80C下使5 g 4-[(3-氣-2-氟-笨基)胺基]·6•羥基-7-甲氧基-喹唑啉與8.7 g實例IV(16)化合物在冬3 §碳酸鉀存 在下在40 ml N,N-二甲基甲醯胺中反應來製備。 質譜(ESI+): m/z=517,519 [M+H] + 125262.doc -87- 200831470 C; 實例4 以下實例可類似於實例3來獲得: 實例3 結構 (1) CI^^^NH F 1 Η 質譜(ESI+): m/z=517, 519 [Μ+Η]+ (2) CI^Y^NH F <xxau 1 i \ 質譜(ESI+): m/z=531,533 [M+H]+ (3) F N0CCCXU 1 i \ 質譜(ESI+): m/z=531,533 [M+H]+
4-[(3-氣-2-氟-苯基)胺基]-6-[順-4-(胺基)-環己基-氧基卜7-甲氧基-喹唑啉-二鹽酸鹽 125262.doc -88 - 200831470 藉由在周圍溫度下於8 ml二氯甲烷中用33…異丙醇氫 氯酸(5-6 M)處理843 mg實例3之化合物來製備。 質譜(ESI+): m/z=417, 419 [M+H] + 以下化合物類似於實例4來獲得: 實例4 結構 (1) CI^^^NH F to;aNH! 質譜(ESI+): m/z=417, 419 [M+H]+ (2) α^ΧΗ F Ntox 1 1 質譜(ESI+): m/z=431,433 [M+H]+ (3) F iocaH 1 1 質譜(ESI+): m/z=431,433 [M+H]+
實例5 含有75 mg活性物質之包衣錠劑 1鍵劑核心含有: 活性物質 75.0 mg 125262.doc 89- 200831470 磷酸鈣 93.0 mg 玉米澱粉 35.5 mg 聚乙稀°比洛σ定酉同 10.0 mg 羥丙基曱基纖維素 15.0 mg 硬脂酸鎂 1.5 mg 230.0 mg 製備: 將活性物質與碟酸鈣、玉米澱粉、聚乙烯呪洛啶酮、經 丙基甲基纖維素及一半規定量之硬脂酸鎂混合。在製錠機 中產生直徑約為13 mm之半製品且接著使用合適之機器使 此等半製品勉強通過網目尺寸為1 · 5 mm之篩網,且與剩餘 硬脂酸鎂混合。在製錠機中壓縮此顆粒以形成所需形狀之 鍵劑。 核心重量:230 mg 模具: 9 mm,凸面 用基本上由羥丙基甲基纖維素組成之薄膜塗佈由此產生 之錠劑核心。用蜂蠟磨光完成之經薄膜塗佈之錠劑。 包衣錠劑重量:245 mg 實例6 含有100 mg活性物質之錠劑 組合物: 1錠劑含有: 活性物質 100.0 mg 125262.doc •90- 200831470 乳糖 80.0 mg 玉米澱粉 34.0 mg 聚乙稀σ比洛咬酉同 4.0 mg 硬脂酸鎂 2.0 mg 220.0 mg 製備方法: 將活性物質、乳糖及澱粉一起混合且用聚乙烯吡咯咬酮 之水溶液均勻濕潤。篩選(2.0 mm網目尺寸)濕潤組合物且 在托架型乾燥機中於50°C下乾燥後,再次篩選(丨·5 mm網 目尺寸)且添加潤滑劑。壓縮完成之混合物以形成錠劑。 鍵劑重量:220 mg 直徑:1 0 mm,雙面,兩側均刻面及一側刻凹痕。 實例7 含有150 mg活性物質之鍵劑 組成: 1錠劑含有: 活性物質 150.0 mg 粉末狀乳糖 89.0 mg 玉米澱粉 40.0 mg 膠狀二氧化矽 10.0 mg 聚乙烯吡咯啶酮 10.0 mg 硬脂酸鎂 1.0 mg 300.0 mg 125262.doc 91 200831470 製備: 將與乳糖、玉米澱粉及二氧化矽混 、/右性物質用2QO/ 聚乙烯吡咯啶酮水溶液濕潤且使其通過網目尺、、、 〇 之筛網。使在45。(:下經乾燥之顆粒再次通過同^1.5 _ 規定量之硬脂酸㈣合。自混合物壓製成錠劑。師網且與 鍵劑重量:300 mg 模具:10 mm,平面 實例8 ί 含有150 mg活性物質之硬明膠膠囊 1膠囊含有: 活性物質 150.0 mg 玉米澱粉(乾) 約 180.0 mg 乳糖(粉末狀) 約 87.0 mg 硬脂酸鎂 3.0 mg 約 420.0 mg 製備: 將活性物質與賦形劑混合,使其通過網目尺寸為07 腿之篩'網,且使用合適之裝置來均勻混合。將完成之Γ 合物填充至1號硬明膠膠囊中。 w 膠囊填充··約320 mg 膠囊殼:1號硬明膠膠囊。 實例9 125262.doc -92- 200831470 含有150 mg活性物質之栓劑 1栓劑含有: 活性物質 150.0 mg 聚乙二醇1500 550.0 mg 聚乙二醇6000 460.0 mg 聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單硬脂酸酯 840.0 mg 2,000.0 mg 製備: 在栓劑塊熔融之後,將活性物質均勺八金# 4 J刁刀可於其中,且將 熔融物傾倒至冷卻模中。 實例10 含有50 mg活性物質之懸浮液 100 ml懸浮液含有: 1.00 g 0.10 g 0.05 g 0.01 g 10.00 g 5.00 g 20.00 g 0.30 g 補足至100 ml 活性物質 羧甲基纖維素鈉鹽 對羥基苯甲酸甲酯 對羥基苯甲酸丙酯 葡萄糖 甘油 70%山梨糖醇溶液 芳香劑 蒸镏水 製備: 將蒸餾水加熱至70°C。將對羥其婪田私 # # 工I本甲酸甲酯及對羥基苯 125262.doc •93- 200831470 甲酸丙龍連同甘油及幾甲基纖維素納鹽一起溶於其中,同 寺授掉4吏〉谷液冷卻至周圍溫度,且添加活性物質且使其 :二 於一中,同時授拌。在添加且溶解糖、山梨糖醇 ,、、芳香w丨後,在授拌下使懸浮液排空以除去空氣。 5 ml懸浮液含有50 mg活性物質。 實例11 含有10 mg活性物質之安瓶 組成: 活性物質 0·01 N鹽酸 重蒸餾水 製備: 10.0 mg 適量 補足至2.0 ml 將活性物質溶於需要量之〇·〇1 N HC1中,用食鹽使其等 張,無菌過濾且轉移至2 ml安瓿中。 實例12 含有50 mg活性物質之安瓶 組成: 50.0 mg 適量 補足至10.0 ml 活性物質 0.01 N鹽酸 重蒸餾水 製備: 將活性物質溶於必要量之0.01 N HC1中,用食鹽使其等 張,無菌過濾且轉移至10 ml安瓿中。 125262.doc -94- 200831470 實例13 含有5 mg活性物質之用於粉末吸入的膠囊 1膠囊含有: 活性物質 5.0 mg 用於吸入之乳糖 15.0 mg 20.0 mg 製備: f 將活性物質與用於吸入之乳糖混合。在製膠囊機中將混 合物填充至膠囊中(空膠囊之重量為約50 mg)。 膠囊重量:70.0 mg 膠囊尺寸 3 實例14 含有2·5 mg活性物質之用於手持式噴霧器之吸入用溶液 1喷霧劑含有: 2.500 mg 0.001 mg 適量 補足至15.000 mg 活性物質 C 氣化苯曱烴銨 1 N鹽酸 , 乙醇/水(50/50) 製備: 將活性物質及氣化苯甲烴銨溶於乙醇/水(5〇/5〇)中。用 1二鹽酸調整溶液之pH值。將所得溶液過濾且轉移至合適 之容器中以用於手持式噴霧器(筒)。 谷器之内含物:4.5 g 125262.doc -95-
Claims (1)
- 200831470 十、申請專利範固: 1· 一種雙環雜環,其具有通式⑴其中 R表示選自以下各基團之基團: 順-4-胺基_環己基、反_4_胺基-環己基, 順-4-甲基胺基-環己基、反_4_甲基胺基-環己基, 順_4_(甲氧羰基胺基)-環己基、反-4-(甲氧羰基胺基)_ 壞己基, 順-4-(N-甲氧羰基-N-甲基-胺基)-環己基、反_4_(N-曱 氧羰基甲基_胺基)·環己基, 順-4-(乙氧羰基胺基)_環己基、反-4_(乙氧羰基胺基)_ 環己基, 順-4-(N-乙氧羰基-N-甲基-胺基環己基、反_4-(N-乙 氧羰基甲基-胺基)_環己基, 順-4-(第三丁氧羰基胺基)_環己基、反_4_(第三丁氧羰 基胺基)-環己基, 順-4-(N-第三丁氧羰基甲基-胺基)-環己基、反-4-(N-第二丁氧幾基甲基-胺基)-環己基’ 順-4-(乙醯胺基)-環己基、反(乙醯胺基)_環己基, 125262.doc 200831470 順-4-(N-乙醯基-N-甲基-胺基)-環己基、反-4-(N-乙醯 基-N-甲基-胺基)-環己基, 順-4·(甲氧基乙醯基-胺基)-環己基、反-4-(甲氧基乙醯 基-胺基)_環己基, 順-4-(N-甲氧基乙醯基-N-甲基-胺基)-環己基、反-4-(N-甲氧基乙醯基-N-曱基-胺基)-環己基, 順-4-(二甲基胺基羰基-胺基)-環己基、反-4-(二甲基胺 基幾基-胺基)-環己基’ 順-4-(N-二甲基胺基羰基甲基-胺基)-環己基、反-4-(N-二甲基胺基羰基-N-甲基-胺基)-環己基, 順-4-(嗎啉基羰基-胺基)-環己基、反-4-(嗎啉基羰基-胺基)-環己基, 順-4-(N-嗎啉基羰基-N-甲基_胺基)-環己基、反-4-(N-嗎啉基羰基-N-甲基-胺基)-環己基, 順-4-(旅°秦-1 -基幾基·胺基)-環己基、反-4-(旅嗓-1 -基 羰基-胺基)-環己基, 順-4-(N-哌嗪-1-基羰基曱基-胺基)-環己基、反-4-(N-哌嗪-1-基羰基-N_甲基·胺基)-環己基, 順-4-[(4_甲基-旅嗓-l-基羰基)-胺基]-環己基、反-4-[(4-甲基-哌嗪-1-基羰基)-胺基]-環己基, 川貝-4 -[N-(4-甲基-旅嘻-1-基幾基)-N-甲基-胺基]-環己 基、反- 4-[N-(4 -甲基·旅嘻-1-基幾基)-N-甲基-胺基]-環己 基, 順-4-(曱烷磺醯基胺基)_環己基、反_4-(曱烷磺醯基胺 125262.doc 200831470 基)-環己基, 順-4-(N-甲烷磺醯基·Ν-甲基-胺基)_環己基、反_4_(n_ 甲烷磺醯基甲基-胺基)_環己基, 順-4-鄰本一甲醯亞胺基-環己基及反鄰苯二甲酸亞 胺基-環己基, 視情況呈其互變異構體及混合物及視情況其藥理學 上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及水合物之形式。 2. 一種生理學上可接受之鹽,其係由如請求項丨之化合物 與無機酸或有機酸形成。 3· 一種醫藥組合物,其含有如請求項1之化合物或如請求 項2之生理學上可接受之鹽,視情況連同一或多種惰性 載劑及/或稀釋劑。 4· 一種如請求項1至2中至少一項之化合物之用途,其係用 於製備適於治療良性或惡性腫瘤、適於預防及治療氣管 及肺部之疾病以及適於治療胃腸道及膽管及膽囊之疾病 的醫藥組合物。 5· —種製備如請求項丨之通式〗化合物的方法,其特徵在於 a)使式(Π)化合物與通式(III)化合物反應 125262.doc (II), 200831470 ZLr (III), 其中 R係如請求項i中所定義,且 Z1表示離去基或羥基, 或 b)使通式(IV)化合物(IV), 其中R係如請求項1中所定義, 與齒化劑反應以形成通式(V)之中間化合物,(V), 其中R係如請求項1中所定義,且Z2表示_原子, 且接著與3-氣-2-氟·苯胺反應。 6· 一種製備如請求項1之通式⑴化合物的方法,其特徵在於 β表不自以下各基團之基團:豕4·(甲氧$基胺基)_ %己基、反-4_(甲氧羰基胺基)_環己基、順-4-(Ν·甲氧羰 ^甲基胺基己基、反-4·(Ν曱氧叛基-Ν-甲基-胺 基)-環己基、順-4-(乙氧Μ基胺基)_環己基、反·心(乙氧 125262.doc 200831470 幾基胺基)-環己基、順-4-(N-乙氧戴基曱基-胺基)_環 己基、反-4-(N-乙氧羰基-N-甲基-胺基)-環己基、順_‘ (第三丁氧羰基胺基)-環己基、反_4·(第三丁氧羰基胺基)_ 環己基、順-4·(Ν-第三丁氧羰基-N-甲基-胺基)-環己基、 反-4-(Ν_第三丁氧羰基-Ν-甲基-胺基)-環己基、順_‘(乙 醯胺基)-環己基、反-4-(乙醯胺基)-環己基、順_4-(Ν-乙 醯基甲基-胺基)-環己基、反·4_(Ν-乙醯基甲基-胺 基)-環己基、順-4-(甲氧基乙醯基-胺基)-環己基、反_4_ (甲氧基乙醯基·胺基)-環己基、順-4-(N-甲氧基乙醯基-N-甲基-胺基)-環己基、反-4-(N-甲氧基乙醯基甲基-胺基)_環己基、順-4-(二甲基胺基羰基-胺基)-環己基、 反-4-(二甲基胺基羰基-胺基)-環己基、順-4-(N-二甲基胺 基羰基_N-甲基.胺基)-環己基、反-4-(N-二甲基胺基羰 基-N-甲基-胺基)-環己基、順-4-(嗎啉基羰基-胺基)-環己 基、反-4-(嗎啉基羰基-胺基)-環己基、順-4-(N-嗎啉基羰 基-N-甲基·胺基)_環己基、反·4-(Ν-嗎啉基羰基-N-甲基-胺基)哀己基、順-4-(旅嗓-1-基幾基-胺基)-環己基、反_ 4-(哌嗪-1-基羰基-胺基)-環己基、順-4-(N-哌嗪-1-基羰 基-N-甲基-胺基)-環己基、反-4-(N-哌嗪-1-基羰基-N-甲 基-胺基)-環己基、順-4-[(4-曱基-哌嗪-1-基羰基)-胺基]-環己基、反-4-[(4-甲基-哌嗪-1-基羰基)-胺基l·環己基、 順-4 - [N-(4-甲基-旅喚-1-基幾基)-N-甲基-胺基]-¾己基、 反-4·[Ν-(4-甲基-哌嗪-1-基羰基)-N-甲基-胺基]-環己基、 順-4-(甲烷磺醯基胺基)-環己基、反-4-(甲烷磺醯基胺 125262.doc 200831470 基展己基、順-4-(N-甲烷磺醯基-N-甲基,胺基)-環己基 及反甲烷磺醯基甲基-胺基)_環己基, 使通式(VI)化合物R’表示選自以下各基團之基團:順_4_胺基_環己 基、反-4-胺基-環己小基、順{(甲基胺基)_環己 基及反-4_(甲基胺基)-環己-1-基, 與相應醯化劑反應。 -種製備如請求項次通式⑴化合物的方法,其特徵在於R表不順鄰苯二甲醯亞胺基環己-1-基或反-4-鄰苯 二甲醯亞胺基-環已-1-基,且 使通式(VII)化合物cr p •R·. 0 其中 (VII) 胺基-環己-1·基, R’,表示順-4-胺基_環己基或反| 125262.doc 200831470 與鄰苯二甲酸酐或鄰笨二曱酸之另一反應性衍生物 反應。 8 · 種w為、、且合’其除一或多種如請求項1或2中任一項之 式1化合物外還含有一或多個選自下列各類別之化合物 作為另一活性物質:β模擬劑、抗膽鹼能藥、皮質類固 醇、其他PDE4-抑制劑、LTD4-拮抗劑、EGFR-抑制劑、 多巴胺促效劑、Η卜抗組胺劑、PAF-拮抗劑、ρΙ3_激酶抑 制劑、MPR4-抑制劑、iN〇s-抑制劑及SYK-抑制劑或其 雙重或三重組合。 125262.doc 200831470 七、指定代表圖: (一) 本案指定代表圖為:(無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學式:(I)125262.doc
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