WO2021249319A1 - 三环化合物、药物组合物及其应用 - Google Patents

三环化合物、药物组合物及其应用 Download PDF

Info

Publication number
WO2021249319A1
WO2021249319A1 PCT/CN2021/098519 CN2021098519W WO2021249319A1 WO 2021249319 A1 WO2021249319 A1 WO 2021249319A1 CN 2021098519 W CN2021098519 W CN 2021098519W WO 2021249319 A1 WO2021249319 A1 WO 2021249319A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
cancer
cycloalkyl
pyrrole
heterocycloalkyl
heteroaryl
Prior art date
Application number
PCT/CN2021/098519
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
黄立晔
李华
刘华斌
王志远
李涛
欧阳飞燕
Original Assignee
深圳铂立健医药有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 深圳铂立健医药有限公司 filed Critical 深圳铂立健医药有限公司
Priority to CN202180004265.7A priority Critical patent/CN114072412B/zh
Publication of WO2021249319A1 publication Critical patent/WO2021249319A1/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • This application belongs to the technical field of medicinal chemistry, and specifically relates to a class of tricyclic compounds, pharmaceutical compositions containing such compounds, and applications of such compounds or pharmaceutical compositions in the preparation of medicines.
  • RET is a receptor tyrosine kinase.
  • RET plays a key role in fetal kidney development and neurogenesis.
  • the variation of RET promotes ligand-independent and sustained activation of RET kinase, thereby driving tumorigenesis (Reference 1).
  • RET kinase can be activated oncogenically through gene rearrangement or point mutations.
  • the RET gene rearrangement produces a continuously activated fusion protein dimer.
  • the most common RET fusion proteins are KIF5B-RET, CCDC6-RET, NCOA4-RET and TRIM33-RET (Reference 2).
  • RET fusion is present in 10-20% of papillary thyroid carcinoma (PTC), 1-2% of non-small cell lung cancer (NSCLC) (document 3-4) and other cancers (document 5).
  • RET mutations can occur in extracellular cysteine residues (such as C620R, C634R, or C634W), causing abnormal receptor dimerization, or in intracellular kinase regions (such as V804L, V804M, or M918T), promoting independent Ligand kinase activation.
  • RET mutations mainly exist in medullary thyroid carcinoma (MTC).
  • RET inhibitors have been clinically proven to be effective in the treatment of lung cancers with RET mutations in MTC and RET fusion-positive lung cancers (References 6-10).
  • vandetanib and cabozantinib have been approved for the treatment of metastatic or locally advanced MTC.
  • these drugs have limited disease control.
  • the reason is that these multi-kinase inhibitors were originally designed to inhibit other kinases.
  • the activity of inhibiting RET kinase is lower than that of other kinases. This results in off-target side effects and limits the ability of patients. Tolerable dose.
  • This application provides a tricyclic compound, a pharmaceutical composition and applications thereof.
  • this application provides a tricyclic compound having a structure as shown in Formula I:
  • R 1 is selected from H, halogen, C1-C10 linear or branched alkyl, C3-C10 cycloalkyl, C2-C10 heterocycloalkyl, C6-C20 aryl or C3-C20 heteroaryl;
  • R 2 and R 3 are each independently selected from H, C1-C10 straight or branched chain alkyl, C3-C10 cycloalkyl; said R 2 and R 3 are not connected or connected to form a ring through a chemical bond;
  • R 4 is selected from H, C1 ⁇ C10 straight or branched chain alkyl, C3 ⁇ C10 cycloalkyl, C2 ⁇ C10 heterocycloalkyl, C6 ⁇ C20 aryl, C3 ⁇ C20 heteroaryl, COR a , CONR b R c , CO 2 R d , SO 2 R a or SO 2 NR b R c ; the linear or branched alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl are unsubstituted or substituted by 1 ⁇ 3 (for example, 1, 2, or 3) R 4a substitutions;
  • R 4a is selected from D, halogen, cyano, OR a1 , SR a1 , NR b1 R c1 , COR a1 , CONR b1 R c1 , CO 2 R d1 , SO 2 R a1 , SO 2 NR b1 R c1 , C1 ⁇ C10 Straight or branched chain alkyl, C2-C10 alkenyl, C2-C10 alkynyl, C3-C10 cycloalkyl, C2-C10 heterocycloalkyl, C6-C20 aryl or C3-C20 heteroaryl; Straight-chain or branched alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1 to 3 (for example, 1, 2, or 3) R 4b ;
  • R a , R b , R c , Rd , R a1 , R b1 , R c1 , R d1 are each independently selected from H, C1 ⁇ C10 linear or branched alkyl, C2 ⁇ C10 alkenyl, C2 ⁇ C10 Alkynyl, C3-C10 cycloalkyl, C2-C10 heterocycloalkyl, C6-C20 aryl or C3-C20 heteroaryl; the straight or branched chain alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl , Heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1 to 4 (for example, 1, 2, 3, or 4) R 5 ;
  • R 4b and R 5 are each independently selected from D, halogen, cyano, hydroxyl, unsubstituted or halogenated C1 ⁇ C10 linear or branched alkyl, C2 ⁇ C10 alkenyl, C2 ⁇ C10 alkynyl, C3 ⁇ C10 Cycloalkyl, C2 ⁇ C10 heterocycloalkyl, C6 ⁇ C20 aryl, C3 ⁇ C20 heteroaryl, OR a2 , SR a2 , NR b2 R c2 , COR a2 , CONR b2 R c2 , CO 2 R d2 , SO 2 R a2 , SO 2 NR b2 R c2 , NR b2 COR d2 , NR a2 CONR b2 R c2 , NR b2 SO 2 R d2 , NR b2 SO 2 NR b2 R c2 or SOR a2 ; and
  • R a2 , R b2 , R c2 , and R d2 are each independently selected from H, C1-C10 linear or branched alkyl, C2-C10 alkenyl, C2-C10 alkynyl, C3-C10 cycloalkyl, C2- C10 heterocycloalkyl, C6-C20 aryl or C3-C20 heteroaryl.
  • the two substituents R b and R c , R b1 and R c1 , R b2 and R c2 connected to the same N are not connected to each other, or are connected through a chemical bond to form a heterocycloalkyl group; heterocycloalkyl unsubstituted or 1 to 3 (e.g. 1, 2 or 3) substituents, the same substituents as the choice of the R 5.
  • C1 to C10 may be C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 or C10.
  • the C3 to C10 can all be C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 or C10.
  • the C2 to C10 can all be C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 or C10.
  • the C6 to C20 can all be C6, C10, C12, C13, C14, C16, C18, C19, C20, etc.
  • the C3 to C20 can all be C3, C4, C5, C6, C10, C12, C13, C14, C16, C18, C19, C20, etc.
  • the azatricyclic compound has a structure as shown in formula IA:
  • R 1 and R 4 each independently have the same defined range as in formula I.
  • R 1 is selected from H, halogen, C1-C10 linear or branched alkyl, C3-C10 cycloalkyl, C2-C10 heterocycloalkyl, C6-C20 aryl or C3-C20 Heteroaryl
  • R 4 is selected from H, C1 ⁇ C10 straight or branched chain alkyl, C3 ⁇ C10 cycloalkyl, C2 ⁇ C10 heterocycloalkyl, C6 ⁇ C20 aryl, C3 ⁇ C20 heteroaryl, COR a , CONR b R c , CO 2 R d , SO 2 R a or SO 2 NR b R c ; the linear or branched alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl are unsubstituted or substituted by 1 ⁇ 3 R 4a substitutions;
  • R 4a is selected from D, halogen, cyano, OR a1 , SR a1 , NR b1 R c1 , COR a1 , CONR b1 R c1 , CO 2 R d1 , SO 2 R a1 , SO 2 NR b1 R c1 , C1 ⁇ C10 Straight or branched chain alkyl, C2-C10 alkenyl, C2-C10 alkynyl, C3-C10 cycloalkyl, C2-C10 heterocycloalkyl, C6-C20 aryl or C3-C20 heteroaryl; Straight or branched chain alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1 to 3 R 4b ;
  • R a , R b , R c , Rd , R a1 , R b1 , R c1 , R d1 are each independently selected from H, C1 ⁇ C10 linear or branched alkyl, C2 ⁇ C10 alkenyl, C2 ⁇ C10 Alkynyl, C3-C10 cycloalkyl, C2-C10 heterocycloalkyl, C6-C20 aryl or C3-C20 heteroaryl; the straight or branched chain alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl , Heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1 to 4 R 5 ;
  • R 4b and R 5 are each independently selected from D, halogen, cyano, hydroxyl, unsubstituted or halogenated C1-C10 linear or branched alkyl, C2-C10 alkenyl, C2-C10 alkynyl, C3-C10 Cycloalkyl, C2 ⁇ C10 heterocycloalkyl, C6 ⁇ C20 aryl, C3 ⁇ C20 heteroaryl, OR a2 , SR a2 , NR b2 R c2 , COR a2 , CONR b2 R c2 , CO 2 R d2 , SO 2 R a2 , SO 2 NR b2 R c2 , NR b2 COR d2 , NR a2 CONR b2 R c2 , NR b2 SO 2 R d2 , NR b2 SO 2 NR b2 R c2 or SOR a2 ; and
  • R a2 , R b2 , R c2 , and R d2 are each independently selected from H, C1-C10 linear or branched alkyl, C2-C10 alkenyl, C2-C10 alkynyl, C3-C10 cycloalkyl, C2- C10 heterocycloalkyl, C6-C20 aryl or C3-C20 heteroaryl.
  • the R 1 is selected from H or halogen.
  • the azatricyclic compound has a structure as shown in formula IB:
  • R 1 and R 4 each independently have the same defined range as in formula I.
  • R 1 is selected from H, halogen, C1-C10 linear or branched alkyl, C3-C10 cycloalkyl, C2-C10 heterocycloalkyl, C6-C20 aryl or C3-C20 Heteroaryl
  • R 4 is selected from H, C1 ⁇ C10 straight or branched chain alkyl, C3 ⁇ C10 cycloalkyl, C2 ⁇ C10 heterocycloalkyl, C6 ⁇ C20 aryl, C3 ⁇ C20 heteroaryl, COR a , CONR b R c , CO 2 R d , SO 2 R a or SO 2 NR b R c ; the linear or branched alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl are unsubstituted or substituted by 1 ⁇ 3 R 4a substitutions;
  • R 4a is selected from D, halogen, cyano, OR a1 , SR a1 , NR b1 R c1 , COR a1 , CONR b1 R c1 , CO 2 R d1 , SO 2 R a1 , SO 2 NR b1 R c1 , C1 ⁇ C10 Straight or branched chain alkyl, C2-C10 alkenyl, C2-C10 alkynyl, C3-C10 cycloalkyl, C2-C10 heterocycloalkyl, C6-C20 aryl or C3-C20 heteroaryl; Straight or branched chain alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1 to 3 R 4b ;
  • R a , R b , R c , Rd , R a1 , R b1 , R c1 , R d1 are each independently selected from H, C1 ⁇ C10 linear or branched alkyl, C2 ⁇ C10 alkenyl, C2 ⁇ C10 Alkynyl, C3-C10 cycloalkyl, C2-C10 heterocycloalkyl, C6-C20 aryl or C3-C20 heteroaryl; the straight or branched chain alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl , Heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1 to 4 R 5 ;
  • R 4b and R 5 are each independently selected from D, halogen, cyano, hydroxyl, unsubstituted or halogenated C1 ⁇ C10 linear or branched alkyl, C2 ⁇ C10 alkenyl, C2 ⁇ C10 alkynyl, C3 ⁇ C10 Cycloalkyl, C2 ⁇ C10 heterocycloalkyl, C6 ⁇ C20 aryl, C3 ⁇ C20 heteroaryl, OR a2 , SR a2 , NR b2 R c2 , COR a2 , CONR b2 R c2 , CO 2 R d2 , SO 2 R a2 , SO 2 NR b2 R c2 , NR b2 COR d2 , NR a2 CONR b2 R c2 , NR b2 SO 2 R d2 , NR b2 SO 2 NR b2 R c2 or SOR a2 ; and
  • R a2 , R b2 , R c2 , and R d2 are each independently selected from H, C1-C10 linear or branched alkyl, C2-C10 alkenyl, C2-C10 alkynyl, C3-C10 cycloalkyl, C2- C10 heterocycloalkyl, C6-C20 aryl or C3-C20 heteroaryl.
  • the R 1 is selected from H or halogen.
  • the R 4 is selected from C1 to C10 (e.g., C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 or C10) linear or branched alkyl, C3 to C10 (e.g. C3, C4 , C5, C6, C7, C8, C9 or C10) cycloalkyl, C2-C10 (e.g. C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 or C10) heterocycloalkyl, COR a or CONR b R c ;
  • the linear or branched alkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl are unsubstituted or substituted with 1 to 3 (for example, 1, 2, or 3) R 4a .
  • the R 4a is selected from D, halogen, cyano, OR a1 , C1 ⁇ C10 (for example, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 or C10) linear or branched alkanes Group, C3-C10 (e.g. C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 or C10) cycloalkyl, C2-C10 (e.g. C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 or C10) Heterocycloalkyl, C6-C20 (e.g.
  • aryl or C3-C20 e.g. C3, C4, C5, C6, C10, C12, C13) , C14, C16, C18, C19 or C20, etc.
  • heteroaryl the straight or branched chain alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl is unsubstituted or is 1 to 3 ( For example, 1, 2 or 3) R 4b substitution.
  • the R a , R b , R c , Rd , R a1 , R b1 , R c1 , and R d1 are each independently selected from H, C1 to C10 (e.g., C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 or C10) straight or branched chain alkyl, C3-C10 (e.g. C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 or C10) cycloalkyl, C2-C10 (e.g. C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 or C10) heterocycloalkyl, C6 ⁇ C20 (e.g.
  • aryl or C3 ⁇ C20 such as C3, C4, C5, C6, C10, C12, C13, C14, C16, C18, C19 or C20, etc.
  • heteroaryl such as C3, C4, C5, C6, C10, C12, C13, C14, C16, C18, C19 or C20, etc.
  • the straight or branched chain alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl , Aryl, and heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1 to 4 (for example, 1, 2, 3, or 4) R 5 .
  • the R 4b and R 5 are each independently selected from D, halogen, cyano, hydroxyl, unsubstituted or halogenated C1 ⁇ C10 (e.g. C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 or C10) straight or branched chain alkyl, C3-C10 (e.g. C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 or C10) cycloalkyl or C2-C10 (e.g. C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 or C10) heterocycloalkyl.
  • C1 ⁇ C10 e.g. C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 or C10 straight or branched chain alkyl
  • C3-C10 e.g. C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 or C10
  • C2-C10 e.g. C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 or C10)
  • the tricyclic compound includes any one of the following compounds:
  • the present application provides a stereoisomer, geometric isomer, tautomer of the above-mentioned tricyclic compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present application provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising an active ingredient and at least one pharmaceutically acceptable carrier or excipient, the active ingredient comprising the tricyclic compound as described above, and/or, The above-mentioned stereoisomers, geometric isomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the present application provides a tricyclic compound as described above, stereoisomers, geometric isomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts thereof as described above, and drugs as described above Application of the composition in preparing a medicine for inhibiting RET kinase.
  • the RET kinase includes RET mutant kinase and RET fusion protein kinase.
  • the present application provides a tricyclic compound as described above, stereoisomers, geometric isomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts thereof as described above, and drugs as described above Application of the composition in the preparation of a medicine for treating diseases mediated by RET kinase.
  • the disease is cancer.
  • the cancer includes breast cancer, small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, bronchoalveolar cancer, prostate cancer, bile duct cancer, bone cancer, bladder cancer, head and neck cancer, kidney cancer, liver cancer, gastrointestinal tissue cancer, esophagus Cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, skin cancer, testicular cancer, thyroid cancer, uterine cancer, cervical cancer, vaginal cancer, leukemia, multiple myeloma or lymphoma.
  • the present application provides a novel tricyclic compound of chemical structure, which has the effect of kinase activity of RET significant inhibition, half RET kinase inhibition IC 50 concentrations as low as 0.53 ⁇ 2.1nM, and can effectively inhibit the proliferation of cancer cells, can be As RET kinase inhibitors and preparation of drugs for the treatment of RET kinase-mediated diseases, it has a good therapeutic effect in RET kinase-mediated cancers and other diseases, and has broad application prospects.
  • halo or halogen in this application includes fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • straight or branched chain alkyl refers to a straight or branched saturated hydrocarbon group.
  • alkyl groups include methyl (Me), ethyl (Et), propyl (e.g., n-propyl, isopropyl), butyl (e.g., n-butyl, isobutyl, tert-butyl), pentyl ( Such as n-pentyl, isopentyl, neopentyl), hexyl (e.g.
  • heptyl e.g. n-heptyl, 2-heptyl, 3-heptyl, 4-heptyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 2, 2-dimethylpentyl, 3,3-dimethylpentyl, 3-ethylpentyl-1, etc.
  • octyl e.g.
  • haloalkyl refers to an alkyl group having one or more halogen substituents.
  • the alkyl group and halo or halogen are as defined above.
  • Examples of haloalkyl groups include CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , C 2 F 5 , CCl 3 , and the like.
  • alkenyl groups include vinyl, propenyl, allyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 1,3-butadienyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 1, 3-pentadienyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, etc., and similar groups.
  • alkynyl refers to a hydrocarbyl group having one or more C ⁇ C triple bonds.
  • alkynyl groups include ethynyl, propynyl, propargyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl Groups, etc., and similar groups.
  • cycloalkyl refers to a non-aromatic carbocyclic ring, including cyclized alkyl, cyclized alkenyl, and cyclized alkynyl.
  • Cycloalkyl groups may be monocyclic or polycyclic (e.g., having 2, 3, or 4 fused rings) ring systems, including spirocyclic rings.
  • cycloalkyl groups can have 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 carbon atoms.
  • cycloalkyl also included in the definition of cycloalkyl are those moieties that have one or more aromatic rings fused to the cycloalkyl ring (for example, having a shared bond), such as pentane, pentene, hexane, and hexane. Benzo derivatives of alkenes, etc., and similar compounds.
  • the cycloalkyl group having one or more fused aromatic rings may be connected through an aromatic part or a non-aromatic part.
  • cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptenyl, cycloheptadiene Group, adamantyl group, indenyl group, tetrahydronaphthyl group and similar groups.
  • heterocycloalkyl refers to a non-aromatic heterocyclic ring in which one or more of the atoms forming the ring is a heteroatom such as O, N, P, or S.
  • Heterocyclyl groups can include monocyclic or polycyclic (e.g., having 2, 3, or 4 fused rings) ring systems as well as spirocyclic rings.
  • heterocycloalkyl examples include but are not limited to: aziridinyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl, oxazolidinyl , Thiazolidinyl, imidazolidinyl, isoxazolidinyl, isothiazolidinyl, pyrazolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, piperidinyl, and similar groups.
  • heterocycloalkyl those moieties that have one or more aromatic rings fused to a non-aromatic heterocycloalkyl ring (for example, with a shared bond), such as 2,3-dihydrobenzene Furanyl, 1,3-benzodioxole, benzo-1,4-dioxanyl, phthalimide, naphthalimide, and similar Group.
  • Heterocycloalkyl groups having one or more fused aromatic rings may be connected through aromatic or non-aromatic moieties.
  • aryl refers to monocyclic or polycyclic (for example, having 2, 3, or 4 condensed rings) aromatic hydrocarbons, such as phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, indenyl, and the like.
  • heteroaryl refers to an aromatic heterocyclic ring having at least one heteroatom ring member such as O, N, or S.
  • Heteroaryl groups include monocyclic or polycyclic (e.g., having 2, 3, or 4 fused rings) ring systems. Any N atom that forms a ring in the heterocyclic group can also be oxidized to form an N-oxide.
  • heteroaryl groups include, but are not limited to: pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, furyl, thienyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazole Group, isothiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzo Thiazolyl, indolyl, indazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, purinyl, carbazolyl, benzimidazolyl, pyrrolopyridyl, pyrrolopyrimidinyl, pyrazolopyridyl, pyrazole Pyrimidine group, and similar groups.
  • tricyclic compound as used herein, is meant to include all stereoisomers, geometric isomers, tautomers, and isotopes.
  • the tricyclic compound of the present application may be asymmetric, for example having one or more stereo centers. Unless otherwise defined, all stereoisomers can be enantiomers and diastereomers.
  • the compounds of the application containing asymmetrically substituted carbon atoms can be separated into optically pure or racemic forms. Optically pure forms can be prepared by resolution of racemates, or by using chiral synthons or chiral reagents.
  • the tricyclic compounds of the present application may also include tautomeric forms.
  • the new form of tautomers is produced by the exchange of single bonds and adjacent double bonds together with the migration of protons.
  • the tricyclic compound of the present application may also include all isotopic forms of atoms present in the intermediate or final compound.
  • Isotopes include those atoms that have the same atomic number but different mass numbers.
  • isotopes of hydrogen include deuterium and tritium.
  • the application also includes pharmaceutically acceptable salts of the tricyclic compounds.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” refers to a derivative of a compound in which the parent compound is converted into its salt form by the presence of a base part, or the parent compound is converted to it by the presence of an acid part Derivatives of modified compounds in the salt form.
  • Examples of pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, salts of inorganic or organic acids with basic groups (such as ammonia), or salts with inorganic or organic bases of acidic groups (such as carboxylic acids).
  • the pharmaceutically acceptable salts of the present application can be synthesized from the parent compounds of Formula I, Formula IA, and Formula IB by reacting the free base forms of these compounds with 1 to 4 equivalents of an appropriate acid in a solvent system. Suitable salts are listed in Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, 1418 and Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2, 1977.
  • the tricyclic compounds of the present application and their pharmaceutically acceptable salts also include solvate forms or hydrate forms.
  • the solvate form or the hydrate form and the unsolvated form or the non-hydrate form are equivalent, and both are included in the scope of the present application.
  • Some compounds of the present application may exist in multiple crystalline forms or amorphous forms. In general, all physical forms of the compound are included in the scope of this application.
  • the application also includes prodrugs of the tricyclic compounds.
  • a prodrug is a pharmacological substance (i.e., drug) derived from the parent drug. Once administered, the prodrug is metabolized in the body to become the parent drug.
  • Prodrugs can be prepared by substituting one or more functional groups present in the compound. The preparation and use of prodrugs can be found in T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 of the AACS Symposium Series and Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Found in Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
  • the tricyclic compound includes the following compounds:
  • This application provides a pharmaceutical composition, which is composed of the tricyclic compound or its N-oxide derivative, individual isomers, or a mixture of isomers thereof, and a pharmaceutically acceptable salt and a pharmaceutically acceptable salt.
  • Accepted carrier or excipient composition The pharmaceutical composition of the present application can be administered by oral administration, parenteral administration (injection administration), spray inhalation, topical administration, rectal administration, nasal cavity administration, vaginal administration, intraperitoneal administration or via The implanted reservoir is administered.
  • the tricyclic compound and pharmaceutically acceptable salt may be used in combination with one or more other drugs.
  • the tricyclic compound of the present application and the combined medication may play a superimposed or synergistic effect.
  • the drugs used in combination can be small molecule drugs, monomer clone drugs, fusion protein drugs and anti-insensitive DNA drugs.
  • the tricyclic compound can be obtained by the following preparation route:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 each independently have the same selection range as in Formula I; Cbz and SEM both represent an amino protecting group; X represents a coupling reaction with -NH- Active groups, such as hydroxyl, halogen, etc.; Y represents an active group capable of substitution reaction, exemplary R 1 Y includes NCS or NBS, etc.; DIEA is N,N-diisopropylethylamine.
  • 2-amino-2-methylpropionitrile hydrochloride (25.0 g, 208.3 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (THF, 350 mL) and placed in an ice water bath to cool.
  • K 2 CO 3 (57.5 g, 416.6 mmol) was added to the above system and H 2 O was slowly added until K 2 CO 3 was completely dissolved, then Boc anhydride (45.8 g, 210.0 mmol) was added, and the reaction was heated to 50° C. for 16 h. After the reaction was completed, the layers were separated, and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (EtOAc).
  • tert-butyl (2-cyanopropan-2-yl) carbamate (30.0 g, 163.0 mmol) was dissolved in THF (500 mL) and placed in an ice-water bath to cool.
  • LiAlH 4 (6.2 g, 163.0 mmol) was slowly added to the above system, and the reaction was allowed to rise at room temperature for 16 hours.
  • LCMS (ESI): m/z 189 (M+H) + .
  • tert-butyl (1-amino-2-methylpropan-2-yl) carbamate (25.0g, 133.0mmol) was dissolved in CH 2 Cl 2 (400 mL), and three Ethylamine (Et 3 N, 40.3 g, 399.0 mmol) and N-benzyloxycarbonyloxysuccinimide (49.7 g, 199.5 mmol) were reacted at room temperature for 1 h. After the reaction is completed, water is added, the organic phase is washed with water, dried with anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to obtain a solid 38 g, which is directly used in the next reaction.
  • LCMS (ESI): m/z 323 (M+H) + .
  • benzyl (2-((6-chloropyrimidin-4-yl)amino)-2-methylpropanyl) carbamate (12.5g, 37.4mmol) was dissolved in glacial acetic acid ( 100mL), placed in an ice water bath to cool. Add N-iodosuccinimide (NIS, 25.2g, 112.2mmol) to the above system, and react at room temperature for 16h. After the reaction was completed, the reaction solution was poured into ice water, and extracted with EtOAc.
  • N-iodosuccinimide N-iodosuccinimide
  • Step 14 Synthesis of 9,9-dimethyl-5-(1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrrole[2,3-b]pyridine-2- Yl)-8,9-dihydropyrazine[1',2':1,5]pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-amine
  • Step 15 Synthesis of 9,9-dimethyl-5-(1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrrole[2,3-b]pyridine-2- Yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrazine[1',2':1,5]pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-amine
  • Step 16 Synthesis of (4-amino-9,9-dimethyl-5-(1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrrole [2,3-b ]Pyridin-2-yl)-8,9-dihydropyrazine[1',2':1,5]pyrrole[2,3-d]pyrimidine-7(6H)-yl)(tetrahydro-2H- Pyran-4-yl)methanone
  • the ester phase was washed with saturated NaCl solution, dried with anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (PE:EtOAc volume ratio 40:1) to obtain 5.6 g of product with a yield of 51%.
  • Step 1 Synthesis of 7-(2-methoxyethyl)-9,9-dimethyl-5-(1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H- Pyrrole[2,3-b]pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrazine[1',2':1,5]pyrrole[2,3-d]pyrimidine-4- amine
  • Examples 8 to 52 shown in Table 1 below were prepared according to the methods in Examples 1 to 7.
  • the method for testing the inhibitory activity of tricyclic compounds on RET kinase is as follows:
  • the mobility change assay was used to detect the inhibitory activity of the tricyclic compound on kinase RET under Km ATP (IC 50 ).
  • RET kinase was purchased from Carna Company (Cat. No.: 08-159, batch number: 13CBS-0134F), and Kinase Substrate 2 was purchased from GL Biochem (Cat. No.: 112394, batch number: P191104-TL112394).
  • Human thyroid cancer cell TT (RET C634W mutant) was used to detect the inhibition of cell proliferation by the tricyclic compound described in this application.
  • Example IC 50 (nM) Example IC 50 (nM) Example IC 50 (nM) Example IC 50 (nM) 1 3.5 19 11 37 5.7 2 4.4 20 8.5 38 1.5 3 16 twenty one 19 39 4.8 4 11 twenty two 12 40 12 5 twenty two twenty three 9.8 41 19 6 twenty three twenty four 7.9 42 12 7 3.5 25 13 43 11 8 9.3 26 6.4 44 2.5 9 10 27 7.5 45 11 10 8.5 28 11 46 5.5 11 12 29 70 47 2.0 12 8.5 30 12 48 8.5 13 9.2 31 15 49 9.5 14 16 32 18 50 7.0 15 15 33 twenty two 51 11 16 5.5 34 15 52 4.0 17 12 35 0.5 cabozantinib 256 18 10 36 1.5 To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To
  • the tricyclic compound provided in this application can effectively inhibit the activity of RET kinase, and the IC 50 of the half inhibitory concentration of RET kinase is as low as 0.53 to 2.1 nM, and it can also effectively inhibit the growth of cancer cells. Proliferation, the IC 50 value for TT of human thyroid cancer cells is as low as 0.5 ⁇ 23 nM, and its activity is significantly improved compared to the existing drug cabozantinib.

Abstract

本申请提供一种三环化合物、其异构体、药学上可接受的盐、药物组合物及其应用，其中，所述三环化合物具有如式I所示结构，其具有显著的抑制RET激酶活性的作用，而且可以有效抑制癌细胞增殖，能够作为RET激酶抑制剂，以及制备用于治疗RET激酶介导的疾病的药物，在RET激酶介导的癌症等疾病中发挥良好的治疗效果，具有广阔的应用前景。

Description

三环化合物、药物组合物及其应用 技术领域
本申请属于药物化学技术领域，具体涉及一类三环化合物、含有这类化合物的药物组合物以及这类化合物或药物组合物在制备药物中的应用。
背景技术
RET是一个受体酪氨酸激酶。在正常组织中，RET在胎儿期肾脏发育和神经发生中起着关键作用。然而，RET的变异促进非配体依赖性的、持续的RET激酶的激活，从而驱动肿瘤发生(文献1)。RET激酶可以通过基因重排或者点突变而致癌活化。RET基因重排产生一个持续活化的融合蛋白二聚体。最常见的RET融合蛋白是KIF5B-RET、CCDC6-RET、NCOA4-RET和TRIM33-RET(文献2)。RET融合存在于10～20％的***状甲状腺癌(PTC)、1～2％的非小细胞肺癌(NSCLC)(文献3-4)和其它的癌症中(文献5)。RET突变可以发生在胞外半胱氨酸残基(例如C620R、C634R或C634W)，引起异常的受体二聚化，或者在胞内的激酶区域(例如V804L、V804M或M918T)，促进独立于配体的激酶活化。RET突变主要存在于甲状腺髓样癌(MTC)中。
RET抑制剂在临床上已经证实对治疗具有RET突变的MTC和RET融合阳性的肺癌是有效的(文献6-10)。例如，vandetanib和cabozantinib已经被批准用于治疗转移的或者局部晚期的MTC。但这些药物对疾病的控制有限，其原因是这些多激酶抑制剂起初是设计用于抑制其它激酶的，对抑制RET激酶活性比抑制其它激酶活性要低，从而产生了脱靶副作用，限制了病人能够耐受的剂量。
因此，研发一种新的RET激酶抑制剂，从而抑制RET激酶活性和RET融合和突变的细胞活性，在动物中有效地抑制RET融合和RET突变的肿瘤，实现RET驱动的癌症的治疗，是本领域的研究重点。
引用文献
1.Jhiang,SM.The RET proto-oncogene in human cancers.Oncogene 2000,19:5590-5597.
2.Kato,S.et al.RET aberrations in diverse cancers:next-generation sequencing of 4871 patients.Clin.Cancer Res.2017,23(8):1988–1997.
3.Giuseppe B.et al.Targeting RET-rearranged non-small-cell lung cancer:future prospects.Lung Cancer:Targets and Therapy 2019,10:27-36.
4.Christoph,J.et al.Targeted therapy for RET-rearranged non-small cell lung cancer:Clinical development and future directions.OncoTargets and Therapy 2019,12:7857-7864.
5.Le Rolle,AF.et al.Identification and characterization of RET fusions in advanced colorectal cancer.Oncotarget 2015,6:28929-28937.
6.Kurzrock,R.et al.Activity of XL184(Cabozantinib),an oral tyrosine kinase inhibitor,in patients with medullary thyroid cancer.J.Clin.Oncol.2011,29(19):2660-2666.
7.Elisei,R.et al.Cabozantinib in progressive medullary thyroid cancer.J.Clin.Oncol.2013,31(29):3639-3646.
8.Wells,SA Jr.et al.Vandetanib in patients with locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer:a randomized,double-blind phase III trial.J.Clin.Oncol.2012,30(2):134-141.
9.Drilon,A.et al.Cabozantinib in patients with advanced RET-rearranged non-smallcell lung cancer:an open-label,single-centre,phase 2,single-arm trial.Lancet Oncol.2016,17:1653-1560.
10.Lee,S.H.et al.Vandetanib in pretreated patients with advanced non-small cell lung cancer harboring RET rearrangement:a phase II clinical trial.Ann.Oncol.2017,28:292-297.
发明内容
本申请提供了一种三环化合物、药物组合物及其应用。
第一方面，本申请提供一种三环化合物，所述三环化合物具有如式I所示结构：
Figure PCTCN2021098519-appb-000001
其中
R 1选自H、卤素、C1～C10直链或支链烷基、C3～C10环烷基、C2～C10杂环烷基、C6～C20芳基或C3～C20杂芳基；
R 2、R 3各自独立地选自H、C1～C10直链或支链烷基、C3～C10环烷基；所述R 2、R 3不连接或通过化学键连接成环；
R 4选自H、C1～C10直链或支链烷基、C3～C10环烷基、C2～C10杂环烷基、C6～C20芳基、C3～C20杂芳基、COR a、CONR bR c、CO 2R d、SO 2R a或SO 2NR bR c；所述直链或支链烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基无取代或被1～3个(例如1个、2个或3个)R 4a取代；
R 4a选自D、卤素、氰基、OR a1、SR a1、NR b1R c1、COR a1、CONR b1R c1、CO 2R d1、SO 2R a1、SO 2NR b1R c1、C1～C10直链或支链烷基、C2～C10烯基、C2～C10炔基、C3～C10环烷基、C2～C10杂环烷基、C6～C20芳基或C3～C20杂芳基；所述直链或支链烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基无取代或被1～3个(例如1个、2个或3个)R 4b取代；
R a、R b、R c、R d、R a1、R b1、R c1、R d1各自独立地选自H、C1～C10直链或支链烷基、C2～C10烯基、C2～C10炔基、C3～C10环烷基、C2～C10杂环烷基、C6～C20芳基或C3～C20杂芳基；所述直链或支链烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基无取代或被1～4个(例如1个、2个、3个或4个)R 5取代；
R 4b、R 5各自独立地选自D、卤素、氰基、羟基、未取代或卤代C1～C10直链或支链烷基、C2～C10烯基、C2～C10炔基、C3～C10环烷基、C2～C10杂环烷基、C6～C20芳基、C3～C20 杂芳基、OR a2、SR a2、NR b2R c2、COR a2、CONR b2R c2、CO 2R d2、SO 2R a2、SO 2NR b2R c2、NR b2COR d2、NR a2CONR b2R c2、NR b2SO 2R d2、NR b2SO 2NR b2R c2或SOR a2；并且
R a2、R b2、R c2、R d2各自独立地选自H、C1～C10直链或支链烷基、C2～C10烯基、C2～C10炔基、C3～C10环烷基、C2～C10杂环烷基、C6～C20芳基或C3～C20杂芳基。
上述基团中，连在同一个N上的2个取代基R b和R c、R b1和R c1、R b2和R c2彼此不连接，或通过化学键连接形成一个杂环烷基；所述杂环烷基无取代或被1～3个(例如1个、2个或3个)取代基取代，所述取代基的选择范围与R 5相同。
本申请中，所述C1～C10均可以为C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9或C10。
所述C3～C10均可以为C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9或C10。
所述C2～C10均可以为C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9或C10。
所述C6～C20均可以为C6、C10、C12、C13、C14、C16、C18、C19或C20等。
所述C3～C20均可以为C3、C4、C5、C6、C10、C12、C13、C14、C16、C18、C19或C20等。
优选地，该氮杂三环化合物具有如式IA所示结构：
Figure PCTCN2021098519-appb-000002
式IA中，R 1、R 4各自独立地具有与式I中相同的限定范围。
具体地，式IA中，R 1选自H、卤素、C1～C10直链或支链烷基、C3～C10环烷基、C2～C10杂环烷基、C6～C20芳基或C3～C20杂芳基；
R 4选自H、C1～C10直链或支链烷基、C3～C10环烷基、C2～C10杂环烷基、C6～C20芳基、C3～C20杂芳基、COR a、CONR bR c、CO 2R d、SO 2R a或SO 2NR bR c；所述直链或支链烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基无取代或被1～3个R 4a取代；
R 4a选自D、卤素、氰基、OR a1、SR a1、NR b1R c1、COR a1、CONR b1R c1、CO 2R d1、SO 2R a1、SO 2NR b1R c1、C1～C10直链或支链烷基、C2～C10烯基、C2～C10炔基、C3～C10环烷基、C2～C10杂环烷基、C6～C20芳基或C3～C20杂芳基；所述直链或支链烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基无取代或被1～3个R 4b取代；
R a、R b、R c、R d、R a1、R b1、R c1、R d1各自独立地选自H、C1～C10直链或支链烷基、C2～C10烯基、C2～C10炔基、C3～C10环烷基、C2～C10杂环烷基、C6～C20芳基或C3～C20杂芳基；所述直链或支链烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基无取代或被1～4个R 5取代；
R 4b、R 5各自独立地选自D、卤素、氰基、羟基、未取代或卤代C1～C10直链或支链烷基、 C2～C10烯基、C2～C10炔基、C3～C10环烷基、C2～C10杂环烷基、C6～C20芳基、C3～C20杂芳基、OR a2、SR a2、NR b2R c2、COR a2、CONR b2R c2、CO 2R d2、SO 2R a2、SO 2NR b2R c2、NR b2COR d2、NR a2CONR b2R c2、NR b2SO 2R d2、NR b2SO 2NR b2R c2或SOR a2；并且
R a2、R b2、R c2、R d2各自独立地选自H、C1～C10直链或支链烷基、C2～C10烯基、C2～C10炔基、C3～C10环烷基、C2～C10杂环烷基、C6～C20芳基或C3～C20杂芳基。
优选地，所述R 1选自H或卤素。
优选地，该氮杂三环化合物具有如式IB所示结构：
Figure PCTCN2021098519-appb-000003
式IB中，R 1、R 4各自独立地具有与式I中相同的限定范围。
具体地，式IB中，R 1选自H、卤素、C1～C10直链或支链烷基、C3～C10环烷基、C2～C10杂环烷基、C6～C20芳基或C3～C20杂芳基；
R 4选自H、C1～C10直链或支链烷基、C3～C10环烷基、C2～C10杂环烷基、C6～C20芳基、C3～C20杂芳基、COR a、CONR bR c、CO 2R d、SO 2R a或SO 2NR bR c；所述直链或支链烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基无取代或被1～3个R 4a取代；
R 4a选自D、卤素、氰基、OR a1、SR a1、NR b1R c1、COR a1、CONR b1R c1、CO 2R d1、SO 2R a1、SO 2NR b1R c1、C1～C10直链或支链烷基、C2～C10烯基、C2～C10炔基、C3～C10环烷基、C2～C10杂环烷基、C6～C20芳基或C3～C20杂芳基；所述直链或支链烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基无取代或被1～3个R 4b取代；
R a、R b、R c、R d、R a1、R b1、R c1、R d1各自独立地选自H、C1～C10直链或支链烷基、C2～C10烯基、C2～C10炔基、C3～C10环烷基、C2～C10杂环烷基、C6～C20芳基或C3～C20杂芳基；所述直链或支链烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基无取代或被1～4个R 5取代；
R 4b、R 5各自独立地选自D、卤素、氰基、羟基、未取代或卤代C1～C10直链或支链烷基、C2～C10烯基、C2～C10炔基、C3～C10环烷基、C2～C10杂环烷基、C6～C20芳基、C3～C20杂芳基、OR a2、SR a2、NR b2R c2、COR a2、CONR b2R c2、CO 2R d2、SO 2R a2、SO 2NR b2R c2、NR b2COR d2、NR a2CONR b2R c2、NR b2SO 2R d2、NR b2SO 2NR b2R c2或SOR a2；并且
R a2、R b2、R c2、R d2各自独立地选自H、C1～C10直链或支链烷基、C2～C10烯基、C2～C10炔基、C3～C10环烷基、C2～C10杂环烷基、C6～C20芳基或C3～C20杂芳基。
优选地，所述R 1选自H或卤素。
优选地，所述R 4选自C1～C10(例如C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9或C10) 直链或支链烷基、C3～C10(例如C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9或C10)环烷基、C2～C10(例如C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9或C10)杂环烷基、COR a或CONR bR c；所述直链或支链烷基、环烷基、杂环烷基无取代或被1～3个(例如1个、2个或3个)R 4a取代。
优选地，所述R 4a选自D、卤素、氰基、OR a1、C1～C10(例如C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9或C10)直链或支链烷基、C3～C10(例如C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9或C10)环烷基、C2～C10(例如C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9或C10)杂环烷基、C6～C20(例如C6、C10、C12、C13、C14、C16、C18、C19或C20等)芳基或C3～C20(例如C3、C4、C5、C6、C10、C12、C13、C14、C16、C18、C19或C20等)杂芳基；所述直链或支链烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基无取代或被1～3个(例如1个、2个或3个)R 4b取代。
优选地，所述R a、R b、R c、R d、R a1、R b1、R c1、R d1各自独立地选自H、C1～C10(例如C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9或C10)直链或支链烷基、C3～C10(例如C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9或C10)环烷基、C2～C10(例如C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9或C10)杂环烷基、C6～C20(例如C6、C10、C12、C13、C14、C16、C18、C19或C20等)芳基或C3～C20(例如C3、C4、C5、C6、C10、C12、C13、C14、C16、C18、C19或C20等)杂芳基；所述直链或支链烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基无取代或被1～4个(例如1个、2个、3个或4个)R 5取代。
优选地，所述R 4b、R 5各自独立地选自D、卤素、氰基、羟基、未取代或卤代C1～C10(例如C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9或C10)直链或支链烷基、C3～C10(例如C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9或C10)环烷基或C2～C10(例如C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9或C10)杂环烷基。
优选地，所述三环化合物包括如下化合物中的任意一种：
Figure PCTCN2021098519-appb-000004
Figure PCTCN2021098519-appb-000005
Figure PCTCN2021098519-appb-000006
Figure PCTCN2021098519-appb-000007
另一方面，本申请提供一种如上所述的三环化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐。
另一方面，本申请提供一种药物组合物，所述药物组合物包括活性成分与至少一种药用载体或赋形剂，所述活性成分包括如上所述的三环化合物，和/或，如上所述的立体异构体、几何异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐。
另一方面，本申请提供一种如上所述的三环化合物、如上所述的立体异构体、几何异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐、如上所述的药物组合物在制备用于抑制RET激酶的药物中的应用。
优选地，所述RET激酶包括RET突变激酶和RET融合蛋白激酶。
另一方面，本申请提供一种如上所述的三环化合物、如上所述的立体异构体、几何异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐、如上所述的药物组合物在制备用于治疗由RET激酶介导的疾病的药物中的应用。
优选地，所述疾病为癌症。
优选地，所述癌症包括乳癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、支气管肺泡癌、***癌、胆小管癌、骨癌、膀胱癌、头颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、子***、***癌、白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤。
相对于现有技术，本申请具有以下有益效果：
本申请提供了一种新化学结构的三环化合物，其具有显著的抑制RET激酶活性的作用，对RET激酶的半数抑制浓度IC 50低至0.53～2.1nM，而且可以有效抑制癌细胞增殖，能够作为RET激酶抑制剂，以及制备用于治疗RET激酶介导的疾病的药物，在RET激酶介导的癌症等疾病中发挥良好的治疗效果，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本申请的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本申请，不应视为对本申请的具体限制。
本申请的术语“卤基”或“卤素”包括氟、氯、溴、和碘。
术语“直链或支链烷基”是指直链或支链的饱和烃基团。烷基的实例包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基、异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、特丁基)、戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)、己基(例如正己基、2-己基、3-己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、3-乙基戊基-1等)、庚基(例如正庚基、2-庚基、3-庚基、4-庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、3-乙基戊基-1等)、辛基(例如1-辛基、2-辛基、2-乙基己基等)、壬基(如1-壬基)、癸基(如正癸基等)，以及类似基团。进一步优选的是指碳原子数为1、2、3、4、5、6的直链或支链的烷基。除非有相反定义，本申请中的所有基团定义如在本文中所定义。
术语“卤代烷基”是指具有一个或多个卤素取代基的烷基基团。其中烷基基团和卤基或卤素的定义如上。卤代烷基基团的实例包括CH 2F、CHF 2、CF 3、C 2F 5、CCl 3，以及类似基团。
术语“烯基”是指具有一个或多个C＝C双键的烃基基团。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、1,3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1,3-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基等，以及类似基团。
术语“炔基”是指具有一个或多个C≡C三键的烃基基团。炔基的实例包括乙炔基、丙 炔基、炔丙基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基等，以及类似基团。
术语“环烷基”是指非芳香碳环，包括环化的烷基、环化的烯基和环化的炔基。环烷基可以是单环或多环(例如具有2、3或4个稠合环)的环***，包括螺环。在某些实施方式中，环烷基可以具有3、4、5、6、7、8、9、10个碳原子。环烷基可以进一步具有0、1、2或3个C＝C双键和/或0、1或2个C≡C三键。同时被包括在环烷基的定义中的还有那些具有一个或多个稠合于环烷基环的芳香环(例如具有共用的键)的部分，例如戊烷、戊烯、己烷、己烯的苯并衍生物等，以及类似化合物。具有一个或多个稠合芳环的环烷基可以通过芳香部分或非芳香部分连接。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、金刚烷基、二氢茚基、四氢萘基以及类似基团。
术语“杂环烷基”是指其中一个或多个形成环的原子是如O、N、P或S这样的杂原子的非芳香杂环。杂环基基团可以包括单环或多环(如具有2、3或4个稠合环)的环***以及螺环。优选的“杂环烷基”的实例包括但不限于：氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶基，以及类似基团。同时被包括在杂环烷基的定义中还有那些具有一个或多个稠合于非芳香杂环烷基环的芳香环(例如具有共用的键)的部分，例如2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、苯并-1,4-二氧杂环己基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基，以及类似基团。具有一个或多个稠合芳环的杂环烷基基团可以通过芳香部分或非芳香部分连接。
术语“芳基”是指单环或多环(例如具有2、3或4个稠合环)的芳烃，例如苯基、萘基、蒽基、菲基、茚基，以及类似基团。
术语“杂芳基”是指具有至少一个如O、N或S这样的杂原子环成员的芳香杂环。杂芳基基团包括单环或多环(如具有2、3或4个稠合环)的环***。任何在杂环基团中成环的N原子也可以被氧化以形成N-氧化物。优选的“杂芳基”的实例包括但不限于：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、***基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,4-噻二唑基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基，以及类似基团。
术语“三环化合物”，如在本文中所使用，是指包括所有的立体异构体、几何异构体、互变异构体、同位素。
本申请的三环化合物可以是非对称的，例如具有一个或多个立体中心。除非有另外的限定，所有的立体异构体，可以是对映异构体和非对映异构体。含有非对称取代的碳原子的本申请的化合物可以被分离成光学纯或外消旋形式。光学纯形式可以通过外消旋体的拆分来制备，或者通过使用手性合成子(synthon)或手性试剂来制备。
本申请的三环化合物也可以包括互变异构体形式。互变异构体新形式由单键和相邻的双键一起伴随质子的迁移而互换所产生的。
本申请的三环化合物也可以包括存在于中间体或最终化合物中的原子的所有同位素形式。同位素包括具有相同的原子序数但不同的质量数的那些原子。例如，氢的同位素包括氘和氚。
本申请还包括所述三环化合物的药学上可接受的盐。“药学上可接受的盐”是指其中的母体化合物通过所存在的碱部分转化成它的盐形式而进行改性的化合物的衍生物，或者其中的母体化合物通过所存在的酸部分转化成它的盐形式而进行改性的化合物的衍生物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱性基团(如氨)的无机或有机酸的盐，或者酸性基团(如羧酸)的无机或有机碱的盐。本申请的药学上可接受的盐可以由式I、式IA和式IB的母体化合物通过在溶剂体系中使这些化合物的游离碱形式与1～4当量适当的酸反应而合成。合适的盐被在Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,1418和Journal of Pharmaceutical Science,66,2,1977中列出。
本申请的三环化合物、及其药学上可接受的盐还包括溶剂化物形式或水合物形式。一般而言，溶剂化物形式或水合物形式与非溶剂化物形式或非水合物形式是等同的，均包括在本申请的范围内。本申请的一些化合物可以以多种晶型形式或非晶型形式存在。总体而言，化合物所有的物理形式都包括在本申请的范围内。
本申请还包括所述三环化合物的前药。前药是一种由母体药物衍生的药理学物质(即药物)。一旦给药之后，前药在体内被代谢成为母体药物。前药可以通过取代在化合物中存在的一个或多个官能团来制备。关于前药的制备和使用可以在T.Higuchi and V.Stella,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”,Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series和Bioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中找到。
在一个具体实施方式中，所述三环化合物包括如下化合物：
(4-氨基-9,9-二甲基-5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-8,9-二氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮
(4-氨基-5-(3-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-9,9-二甲基-8,9-二氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮
5-(3-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-9,9-二甲基-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-6,7,8,9-四氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺
(4'-氨基-5'-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-6'H-螺[环丙烷-1,9'-吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶]-7'(8'H)-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮
(4'-氨基-5'-(3-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-6'H-螺[环丙烷-1,9'-吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶]-7'(8'H)-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮
5-(3-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-7-(2-甲氧基乙基)-9,9-二甲基-6,7,8,9-四氢吡嗪[1',2':1,5] 吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺
(4-氨基-5-(3-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-9,9-二甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-7(6H)甲酰胺
(4-氨基-9,9-二甲基-5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-8,9-二氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基)(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲酮
(4-氨基-5-(3-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-9,9-二甲基-8,9-二氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基)(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲酮
5-(3-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-9,9-二甲基-7-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)-6,7,8,9-四氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺
(S)-1-(4-氨基-9,9-二甲基-5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-8,9-二氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基)-2-羟基丙烷-1-酮
(S)-1-(4-氨基-5-(3-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-9,9-二甲基-8,9-二氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基)-2-羟基丙烷-1-酮
(S)-1-(4-氨基-5-(3-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-9,9-二甲基-8,9-二氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基)丙烷-2-醇
(R)-1-(4-氨基-9,9-二甲基-5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-8,9-二氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基)-2-羟基丙烷-1-酮
(R)-1-(4-氨基-5-(3-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-9,9-二甲基-8,9-二氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基)-2-羟基丙烷-1-酮
(R)-1-(4-氨基-5-(3-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-9,9-二甲基-8,9-二氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基)丙烷-2-醇
(R)-(4-氨基-5-(3-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-9,9-二甲基-8,9-二氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基)(四氢呋喃-2-基)甲酮
(R)-5-(3-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-9,9-二甲基-7-((四氢呋喃-2-基)甲基)-6,7,8,9-四氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺
(S)-(4-氨基-5-(3-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-9,9-二甲基-8,9-二氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基)(四氢呋喃-2-基)甲酮
(S)-5-(3-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-9,9-二甲基-7-((四氢呋喃-2-基)甲基)-6,7,8,9-四氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺
1-(4-氨基-5-(3-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-9,9-二甲基-8,9-二氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基)-2-羟基乙烷-1-酮
2-(4-氨基-5-(3-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-9,9-二甲基-8,9-二氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基)乙烷-1-醇
1-(4-氨基-9,9-二甲基-5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-8,9-二氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基)乙烷-1-酮
1-(4-氨基-5-(3-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-9,9-二甲基-8,9-二氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基)-2-乙烷-1-酮
1-(4-氨基-5-(3-溴-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-9,9-二甲基-8,9-二氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基)-2-乙烷-1-酮
(4-氨基-9,9-二甲基-5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-8,9-二氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基)(2-甲基吡啶-4-基)甲酮
(4-氨基-5-(3-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-9,9-二甲基-8,9-二氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基)(2-甲基吡啶-4-基)甲酮
(S)-1-(4-氨基-5-(3-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-9,9-二甲基-8,9-二氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基)-2-吗啉基丙烷-1-酮
(R)-1-(4-氨基-5-(3-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-9,9-二甲基-8,9-二氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基)-2-吗啉基丙烷-1-酮
1-(4'-氨基-5'-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-6'H-螺[环丙烷-1,9'-吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶]-7'(8'H)-基)乙烷-1-酮
1-(4'-氨基-5'-(3-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-6'H-螺[环丙烷-1,9'-吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶]-7'(8'H)-基)乙烷-1-酮
1-(4'-氨基-5'-(3-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-6'H-螺[环丙烷-1,9'-吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶]-7'(8'H)-基)-2-甲基丙烷-1-酮
(S)-1-(4'-氨基-5'-(3-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-6'H-螺[环丙烷-1,9'-吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶]-7'(8'H)-基)-2-羟基丙烷-1-酮
(R)-1-(4'-氨基-5'-(3-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-6'H-螺[环丙烷-1,9'-吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶]-7'(8'H)-基)-2-羟基丙烷-1-酮
(4-氨基-5-(3-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-9,9-二甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-8,9-二氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-7(6H)甲酰胺
4'-氨基-5'-(3-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-6'H-螺[环丙烷-1,9'-吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶]-7'(8'H)甲酰胺
4-氨基-5-(3-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-9,9-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8,9-二氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-7(6H)甲酰胺
4-氨基-5-(3-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-N-环丙基-9,9-二甲基-8,9-二氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-7(6H)甲酰胺
4'-氨基-5'-(3-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-N-环丙基-6'H-螺[环丙烷-1,9'-吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶]-7'(8'H)甲酰胺
4'-氨基-5'-(3-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6'H-螺[环丙烷-1,9'-吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶]-7'(8'H)甲酰胺
1-(4-氨基-5-(3-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-9,9-二甲基-8,9-二氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d] 嘧啶-7(6H)-基)-2-吗啉基乙烷-1-酮
5-(3-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-9,9-二甲基-7-(2-吗啉基乙基)-6,7,8,9-四氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺
4-氨基-5-(3-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-9,9-二甲基-N-(2-吗啉基乙基)-8,9-二氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-7(6H)甲酰胺
(4-氨基-5-(3-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-9,9-二甲基-8,9-二氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基)(环丙基)甲酮
(4-氨基-5-(3-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-9,9-二甲基-8,9-二氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基)(1-甲基哌啶-4-基)甲酮
(4-氨基-5-(3-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-9,9-二甲基-8,9-二氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮
1-(4-氨基-5-(3-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-9,9-二甲基-8,9-二氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基)-2-甲基丙烷-1-酮
(R)-(4-氨基-5-(3-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-9,9-二甲基-8,9-二氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基)(1-甲基吡咯啶-3-基)甲酮
(S)-(4-氨基-5-(3-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-9,9-二甲基-8,9-二氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基)(1-甲基吡咯啶-3-基)甲酮
4-氨基-5-(3-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-9,9-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-8,9-二氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-7(6H)甲酰胺
(S)-4-氨基-5-(3-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-9,9-二甲基-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)-8,9-二氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-7(6H)甲酰胺
(R)-4-氨基-5-(3-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-9,9-二甲基-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)-8,9-二氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-7(6H)甲酰胺
本申请提供了一种药物组合物，由所述三环化合物或其N-氧化物衍生物、单独的异构体、或其异构体的混合物，以及药学上可接受的盐与药学上可接受的载体或赋形剂组成。本申请的药物组合物可以通过口服给药、胃肠外给药(注射给药)、喷雾吸入、局部给药、经直肠给药、经鼻腔给药、***给药、腹膜内给药或经由植入的储库给药。
本申请的另一方面，所述三环化合物和药学上可接受的盐可以与一个或多个其它药物联合使用。联合用药时，本申请的三环化合物与联合使用的药物可能起到叠加的作用或协同的作用。联合使用的药物可以是小分子药物、单体克隆药物、融合蛋白药物和抗感DNA药物。
在一个具体实施方式中，所述三环化合物可通过如下制备路线获得：
Figure PCTCN2021098519-appb-000008
Figure PCTCN2021098519-appb-000009
上述制备路线中，R 1、R 2、R 3、R 4各自独立地具有与式I中相同的选择范围；Cbz、SEM均代表氨基保护基；X代表能与-NH-发生偶联反应的活性基团，例如羟基、卤素等；Y代表能发生取代反应的活性基团，示例性地R 1Y包括NCS或NBS等；DIEA为N,N-二异丙基乙胺。
实施例1
(4-氨基-9,9-二甲基-5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-8,9-二氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮
步骤1.合成叔丁基(2-氰基丙烷-2-基)氨基甲酸酯
Figure PCTCN2021098519-appb-000010
于一1L圆底烧瓶中，2-氨基-2-甲基丙腈盐酸盐(25.0g，208.3mmol)溶于四氢呋喃(THF，350mL)，并置于冰水浴冷却。往上述体系加入K 2CO 3(57.5g，416.6mmol)并缓慢加入H 2O至K 2CO 3完全溶解，然后加入Boc酸酐(45.8g，210.0mmol)，加热到50℃反应16h。反应完成后，分液，水相以乙酸乙酯(EtOAc)萃取。合并酯相和THF相，以无水Na 2SO 4干燥，过滤后浓缩。往所得余物中加入石油醚(200mL)，置于冰水浴中搅拌30min，过滤干燥得到白色固体30g产物，产率73％。LCMS(ESI)：m/z＝185(M+H) +。
步骤2.合成叔丁基(1-氨基-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酸酯
Figure PCTCN2021098519-appb-000011
于一1L圆底烧瓶中，叔丁基(2-氰基丙烷-2-基)氨基甲酸酯(30.0g，163.0mmol)溶于THF(500mL)，并置于冰水浴冷却。往上述体系缓慢加入LiAlH 4(6.2g，163.0mmol)，自然升室温反应16h。反应完成后，将上述反应体系置于冰水浴冷却，并缓慢滴入冰水(50mL)，搅拌30min。过滤，滤渣以THF/MeOH(四氢呋喃/甲醇＝20/1)洗涤。滤液浓缩得油状物25g，直接用于下一步反应。LCMS(ESI)：m/z＝189(M+H) +。
步骤3.合成苄基(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基丙烷基)氨基甲酸酯
Figure PCTCN2021098519-appb-000012
于一1L圆底烧瓶中，叔丁基(1-氨基-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酸酯(25.0g，133.0mmol)溶于CH 2Cl 2(400mL)，依次加入三乙胺(Et 3N，40.3g，399.0mmol)和N-苄氧羰基氧基琥珀酰亚胺(49.7g，199.5mmol)，室温反应1h。反应完成后，加水，有机相以水洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤后浓缩得固体38g，直接用于下一步反应。LCMS(ESI)：m/z＝323(M+H) +。
步骤4.合成苄基(2-氨基-2-甲基丙烷基)氨基甲酸酯
Figure PCTCN2021098519-appb-000013
冰水浴下，将浓盐酸(50mL)溶于甲醇(150mL)，并加入苄基(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基丙烷基)氨基甲酸酯(38.0g，118.0mmol)，室温反应1h。反应完成后，加水稀释，旋转蒸发仪除去甲醇，水相以EtOAc萃取。舍去酯相，水相以Na 2CO 3调至碱性，再以EtOAc萃取。酯相以饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤后浓缩得油状物18g，直接用于下一步反应。LCMS(ESI)：m/z＝223(M+H) +。
步骤5.合成苄基(2-((6-氯嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基丙烷基)氨基甲酸酯
Figure PCTCN2021098519-appb-000014
于一250mL圆底烧瓶中，加入4,6-二氯嘧啶(10.0g，67.6mmol)，苄基(2-氨基-2-甲基丙烷基)氨基甲酸酯(18.0g，81.1mmol)，KF(3.9g，67.6mmol)，N,N-二异丙基乙胺(DIEA，17.4g，135.2mmol)和二甲基亚砜(DMSO，100mL)，加热到90℃反应1h。反应完成后，加水稀释，以EtOAc萃取。酯相以饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤后浓缩。所得余物以硅胶柱层析纯化(石油醚PE与EtOAc体积比为4:1)得产物12.5g，产率55％。LCMS(ESI)：m/z＝335(M+H) +。
步骤6.合成苄基(2-((6-氯-5-碘嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基丙烷基)氨基甲酸酯
Figure PCTCN2021098519-appb-000015
于一250mL圆底烧瓶中，苄基(2-((6-氯嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基丙烷基)氨基甲酸酯(12.5g，37.4mmol)溶于冰乙酸(100mL)，置于冰水浴冷却。往上述体系加入N-碘代丁二酰亚胺(NIS，25.2g，112.2mmol)，室温反应16h。反应完成后，将反应液倒入冰水中，以EtOAc萃取。酯相依次以饱和的Na 2SO 3水溶液、Na 2CO 3水溶液和NaCl水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤后浓缩，得固体15.8g即为产物，直接用于下步反应。LCMS(ESI)：m/z＝461(M+H) +。
步骤7.合成苄基(2-((6-氯-5-(3,3-二乙氧基丙-1-炔-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基丙烷基)氨基甲酸酯
Figure PCTCN2021098519-appb-000016
于一氮气保护的250mL圆底烧瓶中，苄基(2-((6-氯-5-碘嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基丙烷基)氨基甲酸酯(15.8g，34.3mmol)和3,3-二乙氧基丙-1-炔(13.2g，103.0mmol)溶于THF(60mL)/乙腈(MeCN，60mL)。往上述体系加入CuI(190mg，1.0mmol)和Et 3N(10.4g，103.0mmol)，搅拌至CuI溶解，然后加入1,1'-双(二苯膦基)二茂铁合氯化钯Pd(dppf)Cl 2(1.2g，1.7mmol)，加热到60℃反应16h。反应完成后，加水，以EtOAc萃取。酯相以饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤后浓缩。所得余物以硅胶柱层析纯化(PE∶EtOAc体积比4∶1)得产物13.2g，产率84％。LCMS(ESI)：m/z＝461(M+H) +。
步骤8.合成苄基(2-(4-氯-6-(二乙氧基甲基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基丙烷基)氨基甲酸酯
Figure PCTCN2021098519-appb-000017
于一150mL圆底烧瓶中，加入苄基(2-((6-氯-5-(3,3-二乙氧基丙-1-炔-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基丙烷基)氨基甲酸酯(13.2g，28.7mmol)，Cs 2CO 3(23.4g，71.8mmol)和MeCN(70mL)，加热90℃回流反应2h。反应完成后，过滤，滤渣以EtOAc洗涤。滤液以EtOAc稀释，以饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤后浓缩得固体11.5g即为产物，直接用于下一步反应。LCMS(ESI)：m/z＝461(M+H) +。
步骤9.合成苄基(2-(5-溴-4-氯-6-(二乙氧基甲基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基丙烷 基)氨基甲酸酯
Figure PCTCN2021098519-appb-000018
于一250mL圆底烧瓶中，苄基(2-(4-氯-6-(二乙氧基甲基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基丙烷基)氨基甲酸酯(11.5g，25.0mmol)溶于CH 2Cl 2(100mL)。往上述体系加入N-溴代琥珀酰亚胺(NBS，4.5g，25.0mmol)和冰乙酸(0.5mL)，室温反应1h。反应完成后，将反应液倒入冰水中，以EtOAc萃取。酯相依次以饱和的Na 2SO 3水溶液、Na 2CO 3水溶液和NaCl水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤后浓缩，得固体12.3g即为产物，直接用于下步反应。LCMS(ESI)：m/z＝539，541(M+H) +。
步骤10.合成苄基(2-(4-氨基-5-溴-6-(二乙氧基甲基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基丙烷基)氨基甲酸酯
Figure PCTCN2021098519-appb-000019
于一500mL密封罐中，加入苄基(2-(5-溴-4-氯-6-(二乙氧基甲基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基丙烷基)氨基甲酸酯(12.3g，22.8mmol)，二氧六环(Dioxane，50mL)和氨水(25％，300mL)，加热至120℃反应16h。反应完成后，加水，以EtOAc萃取。酯相以饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤后浓缩。所得余物以硅胶柱层析纯化(CH 2Cl 2∶MeOH体积比40∶1)得产物8.6g，产率72％。LCMS(ESI)：m/z＝520，522(M+H) +。
步骤11.合成5-溴-9,9-二甲基-8,9-二氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure PCTCN2021098519-appb-000020
苄基(2-(4-氨基-5-溴-6-(二乙氧基甲基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基丙烷基)氨基甲酸酯(8.6g，16.5mmol)分散于HBr(25％溶液，50mL)中，室温反应16h。反应完成，加水稀释，以CH 2Cl 2萃取，舍去有机相，水相以Na 2CO 3水溶液调至碱性，再以CH 2Cl 2萃取，CH 2Cl 2相以NaCl水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤后浓缩，得固体4.2g即为产物，直接用于下步反应。LCMS(ESI)：m/z＝294，296(M+H) +。
步骤12.合成1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶
Figure PCTCN2021098519-appb-000021
于一250mL圆底烧瓶中，1H-吡咯[2,3-b]吡啶(11.8g，100.0mmol)溶于THF(100mL)，加入K 2CO 3(27.6g，200.0mmol)，搅拌30min。往上述体系滴入2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯(SEM-Cl，20.0g，120.0mmol)，室温反应16h。反应完成后，加水稀释，以EtOAc萃取。酯相以饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤后浓缩。所得余物以硅胶柱层析纯化(PE∶EtOAc体积比20∶1)得产物19.2g，产率77％。LCMS(ESI)：m/z＝249(M+H) +。
步骤13.合成(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)硼酸
Figure PCTCN2021098519-appb-000022
于一氮气保护、带温度计的500mL三口圆底烧瓶中，1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(19.2g，77.4mmol)溶于THF(200mL)，置于干冰/丙酮浴冷至-65℃。然后缓慢滴入正丁基锂(n-BuLi，1.6M，58mL，92.8mmol)，反应30min，滴入硼酸三异丙酯(17.5g，92.8mmol)的THF溶液(50mL)，维持温度反应1h。反应完成后，小心以饱和NH 4Cl水溶液淬灭反应，加水稀释，以EtOAc萃取。酯相以饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤后浓缩。所得余物分散于石油醚，搅拌30min，过滤，滤液浓缩得固体12.7g即为产物，直接用于下一步反应。LCMS(ESI)：m/z＝293(M+H) +。
步骤14.合成9,9-二甲基-5-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-8,9-二氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure PCTCN2021098519-appb-000023
于一50mL圆底烧瓶中，氮气保护下，加入5-溴-9,9-二甲基-8,9-二氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺(1.2g，4.1mmol)，(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)硼酸(1.8g，6.2mmol)，Pd(dppf)Cl 2(150mg，0.2mmol)，四正丁基氟化铵(n-Bu 4NF，104mg，0.4mmol)，Na 2CO 3(869mg，8.2mmol)，DMSO(15mL)和H 2O(5mL)，升温80℃反应3h。反应完成后，将反应液倒到水中，以EtOAc萃取。酯相以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤后浓缩。所得余物以硅胶柱层析纯化(CH 2Cl 2∶MeOH体积比60∶1)得产物1.6g，产率85％。LCMS(ESI)：m/z＝462(M+H) +。
步骤15.合成9,9-二甲基-5-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-6,7,8,9-四氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure PCTCN2021098519-appb-000024
于一50mL圆底烧瓶中，9,9-二甲基-5-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-8,9-二氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺(1.6g，3.5mmol)溶于CH 2Cl 2(20mL)/MeOH(10mL)，加入CNBH 3Na(661mg，10.5mmol)，室温反应16h。反应完成后，将反应液倒到冰水中，搅拌30min，然后以CH 2Cl 2萃取。有机相以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤后浓缩得固体1.1g，即为产物，直接用于下一步反应。LCMS(ESI)：m/z＝464(M+H) +。
步骤16.合成(4-氨基-9,9-二甲基-5-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-8,9-二氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮
Figure PCTCN2021098519-appb-000025
9,9-二甲基-5-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-6,7,8,9-四氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺(150mg，0.32mmol)溶于CH 2Cl 2(5mL)，加入4-二甲氨基吡啶(DMAP，78mg，0.64mmol)，四氢吡喃-4-甲酸(50mg，0.38mmol)和1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(EDCI，123mg，0.64mmol)，室温反应0.5h。反应完成后，加水，以CH 2Cl 2萃取。有机相以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤后浓缩。所得余物以硅胶柱层析纯化(CH 2Cl 2∶MeOH体积比40∶1)得产物150mg，产率82％。LCMS(ESI)：m/z＝576(M+H) +。
步骤17.合成(4-氨基-9,9-二甲基-5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-8,9-二氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮
Figure PCTCN2021098519-appb-000026
于一50mL圆底烧瓶中，(4-氨基-9,9-二甲基-5-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-8,9-二氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(150mg，0.26mmol)溶于CH 2Cl 2(5mL)，加入三氟乙酸(2mL)，室温反应1h，然后减 压浓缩除去溶剂和三氟乙酸。余物溶于甲醇(5mL)，加入氨水(25％，5mL)，室温反应8h。反应完成后，加水，以CH 2Cl 2萃取。有机相以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤后浓缩。所得余物以硅胶柱层析纯化(CH 2Cl 2∶MeOH体积比20∶1)得产物85mg，产率73％。LCMS(ESI)：m/z＝446(M+H) +。
1H-NMR(400MHz，CDCl 3)：δ11.82(s,1H),8.15(s,1H),8.06(d,J＝4.8Hz,1H),7.94(d,J＝7.7Hz,1H),7.13(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),6.53(s,1H),5.37(s,2H),4.85-4.53(m,3H),3.97-3.71(m,4H),3.45-3.30(m,2H),2.05-1.58(m,10H)。
实施例2
(4-氨基-5-(3-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-9,9-二甲基-8,9-二氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮
Figure PCTCN2021098519-appb-000027
于一50mL圆底烧瓶中，(4-氨基-9,9-二甲基-5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-8,9-二氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(100mg，0.22mmol)溶于CH 2Cl 2(5mL)，加入N-氯代丁二酰亚胺(NCS，27mg，0.20mmol)，室温反应10min。反应完成后，加水，以CH 2Cl 2萃取。有机相以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤后浓缩。所得余物以硅胶柱层析纯化(CH 2Cl 2∶MeOH体积比20∶1)得产物90mg，产率85％。LCMS(ESI)：m/z＝480(M+H) +。
1H-NMR(400MHz，CDCl 3)：δ11.82(s,1H),8.15(s,1H),8.06(d,J＝4.8Hz,1H),7.94(d,J＝7.7Hz,1H),7.13(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),5.37(s,2H),4.85-4.53(m,3H),3.97-3.71(m,4H),3.45-3.30(m,2H),2.05-1.58(m,10H)。
实施例3
5-(3-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-9,9-二甲基-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-6,7,8,9-四氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure PCTCN2021098519-appb-000028
于一50mL圆底烧瓶中，(4-氨基-5-(3-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-9,9-二甲基-8,9-二氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(50mg，0.11mmol)溶于THF(10mL)，加入三氟化硼***(312mg，2.2mmol)和硼氢化钠(83.6mg，2.2mmol)，加热 至70℃反应2h。将反应体系冷到室温，小心滴入5％盐酸水溶液5mL淬灭反应，加入甲醇10mL，加热至70℃反应2h。反应完成后，加水，以CH 2Cl 2萃取。有机相以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤后浓缩。所得余物以硅胶柱层析纯化(CH 2Cl 2∶MeOH体积比20∶1)得产物30mg，产率59％。LCMS(ESI)：m/z＝466(M+H) +。
1H-NMR(400MHz，CDCl 3)：δ11.82(s,1H),8.15(s,1H),8.06(d,J＝4.8Hz,1H),7.94(d,J＝7.7Hz,1H),7.13(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),5.37(s,2H),4.85-4.53(m,3H),3.97-3.71(m,4H),3.45-3.30(m,2H),2.96-2.61(m,2H),2.05-1.58(m,10H)。
实施例4
(4'-氨基-5'-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-6'H-螺[环丙烷-1,9'-吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶]-7'(8'H)-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮
步骤1.合成苄基((1-氨基环丙基)甲基)氨基甲酸酯
Figure PCTCN2021098519-appb-000029
以1-氨基-1-环丙基氰盐酸盐为起始原料，按照实施例1的步骤1～4中的方法合成上述目标化合物。LCMS(ESI)：m/z＝221(M+H) +。
步骤2.合成4,6-二氯-5-碘嘧啶
Figure PCTCN2021098519-appb-000030
氮气保护下，往一带有温度计的500mL圆底三口烧瓶中，加入2,2,6,6-四甲基哌啶(8.5g，60.0mmol)和干燥的THF(80mL)，置于干冰/丙酮浴中冷至-78℃。往上述体系滴入n-BuLi(1.6M，60mL)，滴加完毕后缓慢升至-20℃反应1h。然后，维持-20℃，滴入ZnCl 2(14.0g，102.7mmol)的THF(100mL)溶液，滴完可自然升至室温反应1h。反应完成后，减压蒸馏除去溶剂，余物溶于新鲜的THF(80mL)，制得溶液A。
往所得溶液A中滴入4,6-二氯嘧啶(6.0g，40.5mmol)的THF(80mL)溶液，室温反应1h。然后将上述反应体系置于冰水浴冷却，滴入I 2(14.0g，55.1mmol)的THF(60mL)溶液，升至室温反应16h。反应完成后，将反应体系置于冰水浴冷却，加水稀释，滴入5％的Na 2SO 3溶液至颜色褪去，以EtOAc萃取。酯相以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤后浓缩。所得余物以硅胶柱层析纯化(PE∶EtOAc体积比40∶1)得产物5.6g，产率51％。
步骤3.合成苄基((1-((6-氯-5-碘嘧啶-4-基)氨基)环丙基甲基)氨基碳酸酯
Figure PCTCN2021098519-appb-000031
于一250mL圆底烧瓶中，加入4,6-二氯-5-碘嘧啶(10.0g，36.6mmol)，苄基((1-氨基环丙基)甲基)氨基甲酸酯(9.6g，43.9mmol)，KF(2.1g，36.6mmol)，DIEA(9.4g，73.2mmol) 和DMSO(100mL)，加热到90℃反应1h。反应完成后，加水稀释，以EtOAc萃取。酯相以饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤后浓缩。所得余物以硅胶柱层析纯化(PE∶EtOAc体积比4∶1)得产物13.2g，产率79％。LCMS(ESI)：m/z＝459(M+H) +。
步骤4.合成5'-溴-8'H-螺[环丙烷-1,9'-吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶]-4'-氨
Figure PCTCN2021098519-appb-000032
以苄基((1-氨基环丙基)甲基)氨基甲酸酯为原料，按照实施例1的步骤7～11中的方法合成上述目标化合物。LCMS(ESI)：m/z＝292，294(M+H) +。
步骤5.合成(4'-氨基-5'-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-6'H-螺[环丙烷-1,9'-吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶]-7'(8'H)-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮
Figure PCTCN2021098519-appb-000033
以5'-溴-8'H-螺[环丙烷-1,9'-吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶]-4'-氨为原料，按照实施例1的步骤14～17中的方法合成上述目标化合物。LCMS(ESI)：m/z＝430(M+H) +。
1H-NMR(400MHz，CDCl 3)：δ11.82(s,1H),8.15(s,1H),8.06(d,J＝4.8Hz,1H),7.94(d,J＝7.7Hz,1H),7.13(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),6.53(s,1H),5.37(s,2H),4.85-4.53(m,3H),3.97-3.71(m,4H),3.45-3.30(m,2H),2.46-1.58(m,8H)。
实施例5
(4'-氨基-5'-(3-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-6'H-螺[环丙烷-1,9'-吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶]-7'(8'H)-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮
Figure PCTCN2021098519-appb-000034
以(4'-氨基-5'-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-6'H-螺[环丙烷-1,9'-吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶]-7'(8'H)-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮为原料，按照实施例2中的方法合成上述目标化合物。LCMS(ESI)：m/z＝464(M+H) +。
1H-NMR(400MHz，CDCl 3)：δ11.82(s,1H),8.15(s,1H),8.06(d,J＝4.8Hz,1H),7.94(d,J＝7.7Hz,1H),7.13(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),5.37(s,2H),4.85-4.53(m,3H),3.97-3.71(m,4H),3.45-3.30(m,2H),2.46-1.58(m,8H)。
实施例6
5-(3-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-7-(2-甲氧基乙基)-9,9-二甲基-6,7,8,9-四氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺
步骤1.合成7-(2-甲氧基乙基)-9,9-二甲基-5-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-6,7,8,9-四氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure PCTCN2021098519-appb-000035
9,9-二甲基-5-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-6,7,8,9-四氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺(300mg，0.64mmol)溶于DMSO(5mL)，加入K 2CO 3(177mg，1.28mmol)，室温反应0.5h后加入2-溴乙基甲基醚(133mg，0.96mmol)，加热到70℃反应2h。反应完成后，加水，以CH 2Cl 2萃取。有机相以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤后浓缩。所得余物以硅胶柱层析纯化(CH 2Cl 2∶MeOH体积比40∶1)得产物270mg，产率81％。LCMS(ESI)：m/z＝522(M+H) +。
步骤2.合成5-(3-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-7-(2-甲氧基乙基)-9,9-二甲基-6,7,8,9-四氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure PCTCN2021098519-appb-000036
以7-(2-甲氧基乙基)-9,9-二甲基-5-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-6,7,8,9-四氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺为原料，依次按照实施例1的步骤17中的方法和实施例2中的方法合成上述目标化合物。LCMS(ESI)：m/z＝426(M+H) +。
1H-NMR(400MHz，CDCl 3)：δ11.86(s,1H),8.22(s,1H),8.01(d,J＝4.8Hz,1H),7.94(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.12(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),5.37(s,2H),3.75(s,2H),3.52(t,J＝5.5Hz,2H),3.30(s,3H),2.96-2.61(m,4H),1.86(s,6H)。
实施例7
(4-氨基-5-(3-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-9,9-二甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-7(6H)甲酰胺
步骤1.合成4-氨基-9,9-二甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-8,9-二氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-7(6H)甲酰胺
Figure PCTCN2021098519-appb-000037
于一50mL圆底烧瓶中，4-氨基四氢吡喃(174mg，1.7mmol)溶于二甲基甲酰胺(DMF，10mL)。往上述体系中加入N',N-羰基二咪唑(CDI，275mg，1.7mmol)和Et 3N(343mg，3.4mmol)，室温反应2h，然后加入9,9-二甲基-5-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-6,7,8,9-四氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺(200mg，0.43mmol)的CH 2Cl 2(10mL)溶液，室温反应8h。反应完成后，加水，以CH 2Cl 2萃取。有机相以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤后浓缩。所得余物以硅胶柱层析纯化(CH 2Cl 2∶MeOH体积比40∶1)得产物160mg，产率63％。LCMS(ESI)：m/z＝591(M+H) +。
步骤2.合成(4-氨基-5-(3-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-9,9-二甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-7(6H)甲酰胺
Figure PCTCN2021098519-appb-000038
以4-氨基-9,9-二甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)-8,9-二氢吡嗪[1',2':1,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-7(6H)甲酰胺为原料，依次按照实施例1的步骤17中的方法和实施例2中的方法合成上述目标化合物。LCMS(ESI)：m/z＝495(M+H) +。
1H-NMR(400MHz，CDCl 3)：δ11.82(s,1H),8.15(s,1H),8.06(d,J＝4.8Hz,1H),7.94(d,J＝7.7Hz,1H),7.13(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),5.37(s,2H),4.85-4.53(m,3H),3.97-3.71(m,4H),3.57(s,1H),3.45-3.30(m,2H),2.05-1.58(m,10H).
以下表1所示的实施例8～52根据实施例1～7中的方法制备得到。
表1
Figure PCTCN2021098519-appb-000039
Figure PCTCN2021098519-appb-000040
Figure PCTCN2021098519-appb-000041
Figure PCTCN2021098519-appb-000042
Figure PCTCN2021098519-appb-000043
Figure PCTCN2021098519-appb-000044
Figure PCTCN2021098519-appb-000045
Figure PCTCN2021098519-appb-000046
Figure PCTCN2021098519-appb-000047
Figure PCTCN2021098519-appb-000048
Figure PCTCN2021098519-appb-000049
Figure PCTCN2021098519-appb-000050
Figure PCTCN2021098519-appb-000051
Figure PCTCN2021098519-appb-000052
测试例1
三环化合物对RET激酶抑制活性的测试，方法如下：
用迁移率变动检测法(MSA)，检测所述三环化合物对激酶RET在Km ATP下的抑制活性(IC 50)。RET激酶购自Carna公司(货号：08-159，批号：13CBS-0134F)，Kinase Substrate 2购自GL Biochem(货号：112394，批号：P191104-TL112394)。
将待测化合物用DMSO配制成最终反应浓度的100倍，从1μM开始，以3倍稀释比例依次稀释10个浓度。然后用Echo550转移0.25μL到384孔反应板中。用1倍激酶缓冲液(50mM HEPES，pH＝7.5，0.0015％Brij-35，10mM MgCl 2，2mM DTT)配制2.5倍终浓度的激酶溶液，然后往每个化合物孔中加入10μL的2.5倍终浓度的激酶溶液，振荡混匀后室温孵育10min。用1倍激酶缓冲液配制25/15倍终浓度的ATP和底物Kinase Substrate 2的混合溶液，加入15μL的25/15倍终浓度的ATP和底物的混合溶液到每个孔中(RET激酶最终浓度为1nM，底物最终浓度为3μM，ATP最终浓度为16μM)，振荡混匀后室温反应60min。最后加30μL终止液(100mM HEPES，pH＝7.5，0.0015％Brij-35，0.2％Coating Reagent#3，50mM EDTA)终止反应。用药物筛选平台CaliperEZ Reader II读取转化率数据，再把转化率转化成抑制率数据。根据各浓度的抑制率数据，采用Logit法计算半数抑制浓度的IC 50，结果如表2所示。
表2
Figure PCTCN2021098519-appb-000053
测试例2
三环化合物抑制癌细胞增殖的测试，方法如下：
用人甲状腺癌细胞TT(RET C634W突变体)检测本申请所述三环化合物对细胞增殖的抑制。
将含有5000个TT细胞(ATCC，目录号：TCHu-78)的含有10％胎牛血清的100μL F-12K 培养液(Invitrogen，目录号：21127-022)加到96孔培养板(Corning#3903)的每个孔中，放置于二氧化碳培养箱中培养过夜。第二天每孔加入0.5μL的待测化合物(用DMSO配置成8个连续的浓度梯度，起始浓度为1μM，3倍稀释)，每个浓度设两个重复，并设无细胞孔(空白对照)和DMSO孔(溶剂对照)。加药后将细胞在37℃、5％二氧化碳的条件下继续培养7天。最后每孔加入100μL CellTiter-Glo试剂(Promega，目录号：G7571)，用Flex Station3(Molecular Devices)检测发光信号，用XLfit软件计算化合物对细胞增殖抑制的IC 50值，结果如表3所示。
表3
实施例 IC 50(nM) 实施例 IC 50(nM) 实施例 IC 50(nM)
1 3.5 19 11 37 5.7
2 4.4 20 8.5 38 1.5
3 16 21 19 39 4.8
4 11 22 12 40 12
5 22 23 9.8 41 19
6 23 24 7.9 42 12
7 3.5 25 13 43 11
8 9.3 26 6.4 44 2.5
9 10 27 7.5 45 11
10 8.5 28 11 46 5.5
11 12 29 70 47 2.0
12 8.5 30 12 48 8.5
13 9.2 31 15 49 9.5
14 16 32 18 50 7.0
15 15 33 22 51 11
16 5.5 34 15 52 4.0
17 12 35 0.5 cabozantinib 256
18 10 36 1.5    
结合表2和表3的数据可知，本申请提供的三环化合物能有效地抑制RET激酶的活性，对RET激酶的半数抑制浓度IC 50低至0.53～2.1nM，也能有效地抑制癌细胞的增殖，对人甲状腺癌细胞TT的IC 50值低至0.5～23nM，其活性相对于现有的药物cabozantinib有了显著的提升。
申请人声明，本申请通过上述实施例来说明本申请的三环化合物、药物组合物及其应用，但本申请并不局限于上述实施例，即不意味着本申请必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本申请的任何改进，对本申请产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本申请的保护范围和公开范围之内。

Claims (12)

  1. 一种三环化合物，其具有如式I所示结构：
    Figure PCTCN2021098519-appb-100001
    其中，R 1选自H、卤素、C1～C10直链或支链烷基、C3～C10环烷基、C2～C10杂环烷基、C6～C20芳基或C3～C20杂芳基；
    R 2、R 3各自独立地选自H、C1～C10直链或支链烷基、C3～C10环烷基；所述R 2、R 3不连接或通过化学键连接成环；
    R 4选自H、C1～C10直链或支链烷基、C3～C10环烷基、C2～C10杂环烷基、C6～C20芳基、C3～C20杂芳基、COR a、CONR bR c、CO 2R d、SO 2R a或SO 2NR bR c；所述直链或支链烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基无取代或被1～3个R 4a取代；
    R 4a选自D、卤素、氰基、OR a1、SR a1、NR b1R c1、COR a1、CONR b1R c1、CO 2R d1、SO 2R a1、SO 2NR b1R c1、C1～C10直链或支链烷基、C2～C10烯基、C2～C10炔基、C3～C10环烷基、C2～C10杂环烷基、C6～C20芳基或C3～C20杂芳基；所述直链或支链烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基无取代或被1～3个R 4b取代；
    R a、R b、R c、R d、R a1、R b1、R c1、R d1各自独立地选自H、C1～C10直链或支链烷基、C2～C10烯基、C2～C10炔基、C3～C10环烷基、C2～C10杂环烷基、C6～C20芳基或C3～C20杂芳基；所述直链或支链烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基无取代或被1～4个R 5取代；
    R 4b、R 5各自独立地选自D、卤素、氰基、羟基、未取代或卤代C1～C10直链或支链烷基、C2～C10烯基、C2～C10炔基、C3～C10环烷基、C2～C10杂环烷基、C6～C20芳基、C3～C20杂芳基、OR a2、SR a2、NR b2R c2、COR a2、CONR b2R c2、CO 2R d2、SO 2R a2、SO 2NR b2R c2、NR b2COR d2、NR a2CONR b2R c2、NR b2SO 2R d2、NR b2SO 2NR b2R c2或SOR a2；并且
    R a2、R b2、R c2、R d2各自独立地选自H、C1～C10直链或支链烷基、C2～C10烯基、C2～C10炔基、C3～C10环烷基、C2～C10杂环烷基、C6～C20芳基或C3～C20杂芳基。
  2. 根据权利要求1所述的三环化合物，其中，所述三环化合物具有如式IA所示结构：
    Figure PCTCN2021098519-appb-100002
    其中，R 1、R 4各自独立地具有与式I中相同的限定范围。
  3. 根据权利要求2所述的三环化合物，其中，所述R 1选自H或卤素。
  4. 根据权利要求1所述的三环化合物，其中，所述三环化合物具有如式IB所示结构：
    Figure PCTCN2021098519-appb-100003
    其中，R 1、R 4各自独立地具有与式I中相同的限定范围。
  5. 根据权利要求4所述的三环化合物，其中，所述R 1选自H或卤素。
  6. 根据权利要求1～5任一项所述的三环化合物，其中，所述R 4选自C1～C10直链或支链烷基、C3～C10环烷基、C2～C10杂环烷基、COR a或CONR bR c；所述直链或支链烷基、环烷基、杂环烷基无取代或被1～3个R 4a取代；
    任选地，所述R 4a选自D、卤素、氰基、OR a1、C1～C10直链或支链烷基、C3～C10环烷基、C2～C10杂环烷基、C6～C20芳基或C3～C20杂芳基；所述直链或支链烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基无取代或被1～3个R 4b取代；
    任选地，所述R a、R b、R c、R d、R a1、R b1、R c1、R d1各自独立地选自H、C1～C10直链或支链烷基、C3～C10环烷基、C2～C10杂环烷基、C6～C20芳基或C3～C20杂芳基；所述直链或支链烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基无取代或被1～4个R 5取代；
    任选地，所述R 4b、R 5各自独立地选自D、卤素、氰基、羟基、未取代或卤代C1～C10直链或支链烷基、C3～C10环烷基或C2～C10杂环烷基。
  7. 根据权利要求1～6任一项所述的三环化合物，其中，所述三环化合物包括如下化合物中的任意一种：
    Figure PCTCN2021098519-appb-100004
    Figure PCTCN2021098519-appb-100005
    Figure PCTCN2021098519-appb-100006
    Figure PCTCN2021098519-appb-100007
  8. 一种如权利要求1～7任一项所述的三环化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐。
  9. 一种药物组合物，其包括活性成分与至少一种药用载体或赋形剂，所述活性成分包括如权利要求1～7任一项所述的三环化合物，和/或，如权利要求8所述的立体异构体、几何异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐。
  10. 一种如权利要求1～7任一项所述的三环化合物、如权利要求8所述的立体异构体、几何异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或如权利要求9所述的药物组合物在制备用于抑制RET激酶的药物中的应用。
  11. 一种如权利要求1～7任一项所述的三环化合物、如权利要求8所述的立体异构体、几何异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或如权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗由RET激酶介导的疾病的药物中的应用；
    任选地，所述RET激酶包括RET突变激酶和RET融合蛋白激酶。
  12. 根据权利要求11所述的应用，其中，所述疾病为癌症；
    任选地，所述癌症包括乳癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、支气管肺泡癌、***癌、胆小管癌、骨癌、膀胱癌、头颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、子***、***癌、白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤。
PCT/CN2021/098519 2020-06-10 2021-06-07 三环化合物、药物组合物及其应用 WO2021249319A1 (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202180004265.7A CN114072412B (zh) 2020-06-10 2021-06-07 三环化合物、药物组合物及其应用

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010522324 2020-06-10
CN202010522324.7 2020-06-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2021249319A1 true WO2021249319A1 (zh) 2021-12-16

Family

ID=77082831

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2021/098519 WO2021249319A1 (zh) 2020-06-10 2021-06-07 三环化合物、药物组合物及其应用

Country Status (2)

Country Link
CN (2) CN113214294A (zh)
WO (1) WO2021249319A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113214294A (zh) * 2020-06-10 2021-08-06 深圳铂立健医药有限公司 三环化合物、药物组合物及其应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105431436A (zh) * 2013-05-14 2016-03-23 内尔维阿诺医学科学有限公司 吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物，它们的制备方法和它们作为激酶抑制剂的用途
CN107108631A (zh) * 2014-11-14 2017-08-29 内尔维阿诺医学科学有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的6‑氨基‑7‑二环‑7‑脱氮‑嘌呤衍生物
CN109195972A (zh) * 2016-04-15 2019-01-11 癌症研究科技有限公司 作为ret激酶抑制剂的杂环化合物
CN110506043A (zh) * 2017-04-13 2019-11-26 癌症研究科技有限公司 适用作ret抑制剂的化合物
CN110662536A (zh) * 2017-03-29 2020-01-07 普渡研究基金会 激酶网络抑制剂及其用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104447765A (zh) * 2014-12-31 2015-03-25 深圳铂立健医药有限公司 三环化合物及其药物组合物和应用
CN113214294A (zh) * 2020-06-10 2021-08-06 深圳铂立健医药有限公司 三环化合物、药物组合物及其应用

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105431436A (zh) * 2013-05-14 2016-03-23 内尔维阿诺医学科学有限公司 吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物，它们的制备方法和它们作为激酶抑制剂的用途
CN107108631A (zh) * 2014-11-14 2017-08-29 内尔维阿诺医学科学有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的6‑氨基‑7‑二环‑7‑脱氮‑嘌呤衍生物
CN109195972A (zh) * 2016-04-15 2019-01-11 癌症研究科技有限公司 作为ret激酶抑制剂的杂环化合物
CN110662536A (zh) * 2017-03-29 2020-01-07 普渡研究基金会 激酶网络抑制剂及其用途
CN110506043A (zh) * 2017-04-13 2019-11-26 癌症研究科技有限公司 适用作ret抑制剂的化合物

Also Published As

Publication number Publication date
CN114072412A (zh) 2022-02-18
CN113214294A (zh) 2021-08-06
CN114072412B (zh) 2023-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2016219816B2 (en) Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
JP6035423B2 (ja) 新規な縮合ピリミジン化合物又はその塩
TWI343383B (en) Pyrazole derivatives and uses thereof
EP4045151A1 (en) Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP2019537610A (ja) Ｆｇｆｒ４阻害剤、その製造方法と薬学的な応用
CA3163875A1 (en) Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
TWI736578B (zh) 6-5元稠合唑環衍生物及其藥物組合物，以及作為藥物的應用
TW200829589A (en) Compound for inhibiting mitotic progression
TW201105669A (en) Compounds and compositions as Syk kinase inhibitors
WO2016192132A1 (zh) 作为alk抑制剂的嘧啶衍生物
CN110167941B (zh) 取代的稠合杂芳基化合物作为激酶抑制剂及其应用
WO2016173557A1 (zh) 一类具有激酶抑制活性的化合物、制备方法和用途
KR20200078610A (ko) 아미노치환 질소함유 축합고리 화합물 및 그의 제조방법과 용도
CN110312717B (zh) 取代的稠合杂芳三环化合物作为激酶抑制剂及其应用
CN113366008B (zh) 一种cd73抑制剂，其制备方法和应用
WO2021249319A1 (zh) 三环化合物、药物组合物及其应用
WO2019223777A1 (zh) 一种含有芳胺基取代的吡咯并嘧啶类化合物、制备方法及其应用
EP2373657B1 (en) 5,7-dihydro-6h-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-thiones as plk inhibitors
CN115028633B (zh) 吡咯并嘧啶类化合物的制备及其应用
WO2022116943A1 (zh) 取代的稠合双环化合物作为激酶抑制剂及其应用
WO2020207419A1 (zh) 哌嗪酰胺衍生物，其制备方法及其在医药上的用途
CN114853752B (zh) Btk抑制剂吡啶并杂环类化合物的制备及其应用
CN114957241B (zh) 杂环类化合物作为激酶抑制剂的制备及其应用
CN114957242B (zh) 吡啶并杂环类化合物作为激酶抑制剂的制备及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 21822667

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 21822667

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1