Claims (1)
где R и X имеют указанные значени и затем провод т взаимодействие указанного соединени с неорганическим цианидом в инертном растворителе. Префикс D в названии соединений указанной структуры показывает, что стереохими производного эрголина идентична стереохимии природной D -лизергиновой киспоты . Сопи эрголинов, представленные указанной формулой, могут быть образованы как с органическими, так и неорганическими фар мацевтически приемлемыми кислотами. Такие соли представл ют собой сульфаты, гакне , как сульфат, пиросульфат и бисульфат; сульфиты, такие, как сульфит и бисульфит; нитраты; фосфаты, например фосфат, вторичный кислый фосфат, первичный кислый фосфат , метафосфат, пирофосфат, галоиды,, такие как хлор, бром, йод и фтор; соли алифатических карболовых кислот; ацетат , пропионат, каприноат, каприлат, акрилат , муравьиной, капрш-ювой, гептановой и пропионовой кислоты; соли алифатических р двухосновных кислот JO , например ща;велева , малонова , нтарна , пробкова , себацинова , фумарова , малеинова , бутн ова -1,4 и гексниова - 1,6; бензоатыбензоат , хлорбегюоат, метилбензоат, динитробензоат , гндроксибензоат и метоксибензоат; фталаты-фталат и терефталат; арилсульфонаты-голуопсульфонат , бензолсульфонат, нафталинсульфонат, парахлорбензолсульфонат и кснлилсульфонат; цитраты; соли о( -гидроксипредельных кислот Са-С -лактат, ;в-гидроксибутират и гликолит; соли ot-гидроксиалкандикарбоновых кислот, таких, как малеинова и винна ; С -Cj алкилсульфонаты, такие, как метансульфонат и пропансульфонат . Лизергинова и изолизергинова кислоты вл ютс 8-карбокси-6-метил- Л -эрголинами . Амиды лизергиновой кислоты, многие из которых имеют ценные и исключительные фармацевтические свойства, включают природ ные алкалоиды-эргокорнин, эргокриптин, эргоновин , эргокристин, эргозин, эрготамин и другие и синтетические алкалоиды, такие, как метаргин, а также синтетический галлоциногендиэтиламид лизергиновой кислоты или ISD. Пример 1. Получение D -6-метил-8-бромметилэрголина . Раствор 5,2 г трифенилфосфина в 1ОО мл ацетонитрила помещают в атмосферу азота и энергично перемешивают. К раствору трифенилфосфина добавл ют по капл м 1,О мл брома. После окончани прибавлени легкое нагревание приводит к прозрачному бесцвет ному раствору, указыва на окончание реакции , К раствору трифенилфосфинбромида прибавл ют сразу 505 мг D -6-метил-8-гидрокснметиларголина . Реакционную смесь перемешивают 6,5 ч при комнатной температуре с хлоркальциевой трубкой. Раствор затем выливают в насыщенный водный бикарбонат натри и органическое вещество экстрагируют хлороформом. Хлороформенный слой контактируют с насыщенным водным раствором винной кислоты, таким образом обеспечива образование водорастворимых солей эрголиновых оснований. Водный слой отдел ют, а хлороформенный слой отбрасы вают, К водному слою добавл ют твердый бикарбонат натри до щелочной реакции, Эрголиновое основание,будучи нерастворимо в водно-щелочном растворе, отдел ют и раствор ют в хлороформе. Хлороформенный слой сушат. После удалени хлороформа в вакууме остаток включает 3S)-6-метил-8-броммегилэргонил . Анал1аз. Вычислено,%:С 60,2О;Н60,ОО;. Ы 8,78; РГ 25,03, Найдено,%: С 60,11;Н 6,О6; JS8,59 В 25,35, Пример 2, Встречный синтез J5. -2-бром-6-метил-8-цианометилэрголина . Раствор 955мг Е)-6-метил-8-цианометилэрголина , приготовленного по методу примера 1, в 50 мл диоксана нагревают при 6О65 С в атмосфере азота. По капл м добавл ют раствор 600 мг Ы-бромсукцинимида в 70 мл диоксана. Реакционную смесь нагревают при 6О-65 С еще полчаса после окончани прибавлени Jiгбромсукцинимида. Массу охлаждают и добавл ют водный раствор винной кислоты, наблюдаетс образование водорастворимых винных солей эрголиновых оснований. Полученную смесь экстрагирук5т хлороформом и хлороформенный слой отбрасывают. Водный слой фильтруют и прибавл ют твердый бикарбонат натри до щелочной реакции, эрголиновое основание в этом растворе не растворимо. Водный слой экстрагируют хлороформом и хлороформенный слой отдел ют и сушат, хлороформ удал ют в вакууме. Хроматографи получающегос остатка на флоризиле, использу хлороформ , показала фракции, содержащие, как преобладающее п тно в тонкослойной хроматог эафии , вещество, отличающеес от исходного . Эти 4 зкции объедин ют, растворитель удал ют в вакууме и получающийс остаток пфекристаллизовывали из эфира, выдел ют В -2-бром- в-метил-8-бромметилэрголин, 1т. пл. 215°С (с разложением). Анализ: Вычислено,%: С 48,27; Н 4,56; N 7,О4; Вт 4О,14. НайденоД: С 48,О1;Н 4,66; N7,16; By 40,38. 9О мг D -2-бром-6-метнп-&-бромметилэргопина , приготовпенвого, как описаво выше, раствор ют в 10 мп диметипсупьфоксида (ДМ SO). Добавл ют 10О мг цианида натри и получающуюс смесь нагревают 1ФН 105 С в атмосфере азота 45 мин. Реакционную смесь охлаждают, разбавл ют водой и фильтруют. Отфильтрованный осадок раствор ют в смеси этанол-хлороформ и растворитель удал ют в вакууме. Перекрис т ллизацией остатка из эфира выдел ют D .-2-бром-6-метил-8-цианометилэрголин. Соединение плавитс при 24О-243 С (с разложением ). Аналогично описанному способу, D -6-метиа-8-мезилоксиметилэрголин можно гатлоидировать в положении 2 способбм примера 1, чтобы получить D -2 -хлор-6- . -метип-8-мезилоксиметилэрголин или D -2-йод-6-метил-8-мезилоксимегйлэрголин , .каждый из которых можно в свою очередь превратить в S-цианометил-производное рё акцией с цианидом натри как описано выше Соли соединений согласно изобретению (формула 1) с фармацевтически примен емыми кислотами можно приготовить растворением определенного количества данного эрголинового основани в эфире и добавлением эквивалента фармацевтически примен емой кислоты , также растворенной в эфир. Соли, полученные таким способом, обычно не раст воримы в эфире и могут быть выделены фильтрацией н очищены, перекристаллизацией С другой стороны, эрголиновое основание можно растворить в этаноле и добавить эквивалентное количество фармацевтически при мен емой кислоты в этанольном растворе. В этом случае соли раствор ютс и выдел ютс удалением растворител в вакууме. Получающийс остаток если не кристалличес кий может быть пегко кристаллизован из этанола или других пригодных растворителей Приготовление солей. Приготовлен раствор, содержащий 56О м D -2-бром-6-метил-8-цианометилэрголина в 4О мл тетрагидрофурана (ТГФ). Около 1О мг раствора 1 г ллалеиновой кислоты в 50 мл ТГФ добавл ют при перемешивании к раствору эрголинового основани , добавл ют 200 мл эфира и образующийс осадок отдел ют фильтрованием. В -2-бром-6-метил-8-цианометилэрголиновый кислый эфир малеиновой кислоты, полученный таким образом, имеет т. пл. 2b7-209°C (с разложением ). Аналогично данному способу, готов т мапеат li -2-хлор-6-метнл-8-цианометилэр- голиновый кислый эфар малевновой кислоты с т. пл. 2О4-2О6 С (с разложением). Аналогично указанному способу, 32Омг В -2-хлор-6-метил-8-цианометилэрголина раствор ют в 15 мл ТГФ. К этому раствору прибавл ют раствор метансульфркислоты в ТГФ по 1 капле до тех пор, пока прибавление не дает дальнейшего осаждени . Раствор ТГФ разбавл ют эфиром и фильтруют, получают D -2-хлор-6-метил-8-цианометил- эрголиновую сол метансульфокислоты, после перекристаллизации из смеси этанол-эфир (Т. пл. 295 С (с разложением). Анализ. Вычислено,%:С 54,61; Н 5,6О; N 1О,61; се 8,95; S 8,10 Найдено,%: С 54,43; Н 5,79; Н 10,86; се 9,22; S 8,18. Аналогично описанному методу 220 мг В I -2-хлор-6-метил-й-цианрметилэрголина раствор ют в 15 мл ТГФ. Дуобавл ют избыток насыщенного раствора d -винной кис- лоты в ТГФ.. Получают студенистый осадок, который медленно кристаллизуетс . Смесь разбавл ют эфиром и фильтруют, выдел ют Р -2-хлор-6-метил-8-цианометилзрголнновую соль винной кислоты с т.нл. 247-9 С после перекристаллизации из смеси этанол- , эфир. Анализ. N 11,21; Вычислено,%:С 60,88;Н 5,65; 9,46. N 11,41; Найдено, %: С 6О,66;Н 5,41; С1 9,49. Формула изобретени Способ получени D -2-замещенных-6-метил-8-цианометилэргрлинов формулы I . ( -tH, где X - галоид, итга их солей, отлич ающийс тем, что соединение формулы where R and X have the indicated meanings and then reacting said compound with an inorganic cyanide in an inert solvent. The prefix D in the name of the compounds of the specified structure shows that the stereochemistry of the ergoline derivative is identical to the stereochemistry of the natural D -leryng acid. Ergolin soybeans represented by the indicated formula can be formed with both organic and inorganic headlights acceptable by acids. Such salts are sulphates, gacknes, as sulphate, pyrosulphate and bisulphate; sulfites, such as sulfite and bisulfite; nitrates; phosphates, for example phosphate, dibasic acid phosphate, primary acid phosphate, metaphosphate, pyrophosphate, halides, such as chlorine, bromine, iodine and fluorine; salts of aliphatic carbolic acids; acetate, propionate, caprinoate, caprylate, acrylate, formic, capric acid, heptanoic and propionic acid; salts of aliphatic p dibasic acids JO, for example, shcha; veleva, malonova, amberna, corkova, sebacinova, fumarova, maleinova, butnova ova -1,4 and hexniova - 1.6; benzoate benzoate, chlorobygoate, methyl benzoate, dinitrobenzoate, hydroxybenzoate and methoxy benzoate; phthalates-phthalate and terephthalate; arylsulfonates-holophosphate, benzenesulfonate, naphthalenesulfonate, parachlorobenzenesulfonate and xnlylsulfonate; citrates; salts of o (α-hydroxy-limiting acids Ca-C-lactate,; b-hydroxybutyrate and glycolite; salts of ot-hydroxyalkane dicarboxylic acids, such as maleic and tartaric; C-Cj alkyl sulfonates, such as methanesulfonate and propanesulfonate. 8-carboxy-6-methyl-L-ergoline. Lysergic acid amides, many of which have valuable and exceptional pharmaceutical properties, include natural ergocornine alkaloids, ergocryptin, ergonovine, ergochristine, ergosin, ergotamine, and others and synthetic alkaloids, like methargin, as well as lysergic acid synthetic gallocinogenic diethyl amide or ISD. Example 1. Preparation of D-6-methyl-8-bromomethyl ergoline A solution of 5.2 g of triphenylphosphine in 1OO ml of acetonitrile is placed under a nitrogen atmosphere and vigorously stirred. 1 ml of O ml of bromine. Upon completion of the addition, slight heating leads to a clear, colorless solution, indicating the end of the reaction. 505 mg of D-6-methyl-8-hydroxymethylargoline is immediately added to the triphenylphosphine bromide solution. The reaction mixture is stirred for 6.5 hours at room temperature with a calcium chloride tube. The solution is then poured into saturated aqueous sodium bicarbonate and the organic material is extracted with chloroform. The chloroform layer is in contact with a saturated aqueous solution of tartaric acid, thus ensuring the formation of water-soluble salts of ergoline bases. The aqueous layer is separated, and the chloroform layer is discarded. Solid sodium bicarbonate is added to the aqueous layer until alkaline, the ergoline base, being insoluble in aqueous alkaline solution, is separated and dissolved in chloroform. The chloroform layer is dried. After removal of chloroform in vacuo, the residue comprises 3S) -6-methyl-8-bromomegile ergonyl. Anal. Calculated,%: C 60.2 O; H60, OO ;. Ы 8.78; WG 25.03, Found,%: C 60.11; H 6, O6; JS8.59 B 25.35, Example 2, Counter Synthesis J5. -2-bromo-6-methyl-8-cyanomethyl ergoline. A solution of 955 mg of E) -6-methyl-8-cyanomethylene ergoline prepared according to the method of Example 1 in 50 ml of dioxane is heated at 6 ° C 65 under nitrogen atmosphere. A solution of 600 mg of N-bromosuccinimide in 70 ml of dioxane is added dropwise. The reaction mixture is heated at 6 ° -65 ° C for another half hour after the end of the addition of Jigr bromosuccinimide. The mass is cooled and an aqueous solution of tartaric acid is added, the formation of water-soluble wine salts of ergoline bases is observed. The resulting mixture is extracted with chloroform and the chloroform layer is discarded. The aqueous layer is filtered and solid sodium bicarbonate is added until alkaline, the ergoline base is not soluble in this solution. The aqueous layer was extracted with chloroform and the chloroform layer was separated and dried, and the chloroform was removed in vacuo. Chromatography of the residue obtained on florisil using chloroform showed fractions containing, as the predominant spot in the thin layer chromatography of eafia, a substance different from the original. These 4 sections were combined, the solvent was removed in vacuo and the resulting residue was crystallized from ether, -2-2-bromo-methyl-8-bromomethyl ergoline, 1T, was isolated. square 215 ° C (with decomposition). Analysis: Calculated,%: C, 48.27; H 4.56; N 7, O4; W 4O, 14. Found: C 48, O1; H 4.66; N7.16; By 40.38. 9O mg D-2-bromo-6-metnp-& -bromomethyl ergopina, prepared as described above, is dissolved in 10 mp dimetypupoxide (DM SO). 10O mg of sodium cyanide is added and the resulting mixture is heated to 1FN 105 ° C under nitrogen for 45 minutes. The reaction mixture is cooled, diluted with water and filtered. The filtered precipitate is dissolved in ethanol-chloroform and the solvent is removed in vacuo. D-2-bromo-6-methyl-8-cyanomethyergoline is isolated from the ether by crystallization of the residue. The compound melts at 24 ° C.-243 ° C. (with decomposition). Similarly to the described method, D-6-methia-8-mesyloxymethyl ergoline can be hydrochloride in position 2 of the method of example 1 to obtain D -2 -chloro-6-. methyp-8-mesyloxymethyl ergoline or D -2-iodo-6-methyl-8-mesyloxy-methyl ergoline, each of which can be converted into S-cyanomethyl-derivative by reaction with sodium cyanide as described above. Salts of the compounds according to the invention (formula 1) with pharmaceutically acceptable acids, it can be prepared by dissolving a certain amount of this ergoline base in ether and adding an equivalent of pharmaceutically used acid, also dissolved in ether. Salts obtained in this way are usually not soluble in ether and can be isolated by filtration and purified, by recrystallization. On the other hand, the ergoline base can be dissolved in ethanol and add an equivalent amount of pharmaceutically acceptable acid in the ethanol solution. In this case, the salts dissolve and are isolated by removal of the solvent in vacuo. The resulting residue, if not crystalline, can be easily crystallized from ethanol or other suitable solvents. Preparation of salts. A solution containing 56 O m D -2-bromo-6-methyl-8-cyanomethylene ergoline in 4 O ml of tetrahydrofuran (THF) was prepared. About 1 mg of a solution of 1 g of lallaic acid in 50 ml of THF are added with stirring to a solution of ergolinic base, 200 ml of ether are added and the precipitate formed is filtered. B-2-bromo-6-methyl-8-cyanomethylegrolic acid maleic ester, thus obtained, has a melting point of mp. 2b7-209 ° C (with decomposition). Similarly to this method, a map of li-2-chloro-6-methyl-8-cyanomethyrholic acid acid malephonic acid with m.p. 2О4-2О6 С (with decomposition). Similarly to this method, 32Omg B -2-chloro-6-methyl-8-cyanomethylene ergoline was dissolved in 15 ml of THF. To this solution was added a solution of methanesulfonic acid in THF, 1 drop each, until the addition provided further precipitation. The THF solution is diluted with ether and filtered to give D-2-chloro-6-methyl-8-cyanomethyl-ergoline hydrochloride of methanesulfonic acid, after recrystallization from ethanol-ether (mp 295 ° C (with decomposition). Analysis. Calculated, %: C 54.61; H 5.6 O; N 1O, 61; Ce 8.95; S 8.10 Found: C 54.43; H 5.79; H 10.86; Ce 9.22; S 8.18. In a manner similar to the described method, 220 mg of I-2-chloro-6-methyl-y-cyanrmethylergoline is dissolved in 15 ml of THF. An excess of a saturated solution of d-tartaric acid in THF is added. which slowly crystallizes. The mixture is diluted with ether and filtered, the product is isolated -2-chloro-6-methyl-8-cyanomethyl tartaric acid salt with a so-called 247-9 C after recrystallization from a mixture of ethanol, ether. Analysis. N 11.21; Calculated: C 60.88; H 5.65; 9.46. N 11.41; Found: C 6O, 66; H 5.41; C1 9.49. Formula of the invention. A method for producing D -2-substituted-6-methyl-8-cyanomethylene ergrlines of the formula I. (-tH, where X is a halogen, and their salts, different in that the compound of the formula
где - Ct , Br , J , O-SO,-CHj или O-SOjj-n,- топил, подвергают взаимодейст ВИЮ с гапоидирующим реагентом, содержаH№--JL .ji:where is Ct, Br, J, O-SO, -CHj or O-SOjj-n, is tilted, is subjected to interaction of VIS with a hapidating reagent containing HN - JL .ji:
где R и X имеют указанные значени , которое обрабатывают неорганическим цванидом в инертном растворителе с последу- 5where R and X have the indicated meanings, which are treated with an inorganic zvanide in an inert solvent followed by 5
щим положительный ион хлора, брома или йода и получают соедввение формулы Шpositive ion of chlorine, bromine or iodine and get the connection formula
н,-лn, -l
..
ющим выделением целевого щюдукта в виде основани или соли.the selection of the target product as a base or salt.