SK3532001A3 - 4-amino substituted-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as cetp inhibitors - Google Patents

4-amino substituted-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as cetp inhibitors Download PDF

Info

Publication number
SK3532001A3
SK3532001A3 SK353-2001A SK3532001A SK3532001A3 SK 3532001 A3 SK3532001 A3 SK 3532001A3 SK 3532001 A SK3532001 A SK 3532001A SK 3532001 A3 SK3532001 A3 SK 3532001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
optionally
alkyl
substituted
mono
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
SK353-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Paul Deninno
George Tetteh Magnus-Aryitey
Roger Benjamin Ruggeri
Ronald Thure Wester
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of SK3532001A3 publication Critical patent/SK3532001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Vynález sa týka inhibítorov prenosového proteínu esteru cholesterolu (CEPT), farmaceutických kompozícií obsahujúcich uvedené inhibítory a použitia týchto inhibítorov na zvýšenie hladín určitých lipidov, zahŕňajúcich lipoproteínový cholesterol s vysokou hustotou (HDL), v plazme, a na zníženie hladín určitých iných lipidov, ako - je lipoproteínový cholesterol s nízkou hustotou (LDL) a triglyceridy, v plazme, a týmto účinkom zodpovedajúcej liečbe chorôb ovplyvnených nízkymi hladinami HDL-cholesterolu a/alebo vysokými hladinami LDL-cholesterolu a triglyceridov ako je ateroskleróza a kardiovaskulárne choroby, určitých druhov cicavcov (tzn. cicavcov v ktorých plazme je obsiahnutý CEPT), vrátane človeka.
Doterajší stav techniky
Ateroskleróza a s ňou spojené ochorenia vencových tepien (CAD) je v priemyselne vyvinutých krajinách hlavnou príčinou mortality. Navzdory pokusom modifikovať sekundárne rizikové faktory (fajčenie, obezita, nedostatok pohybu) a liečbe dyslipidémie úpravou stravy a terapiou liečivami, kardiovaskulárne choroby (CHD) zostávajú v USA najčastejšou príčinou úmrtí, kde majú za následok 44% všetkých úmrtí, z ktorých 53 % súvisí s aterosklerotickou kardiovaskulárnou chorobou.
Bolo preukázané, že riziko vývoja hore uvedených stavov úzko súvisí s hladinami určitých lipidov v plazme. I keď
• · · · ·· ·· zvýšená hladina LDL-C patrí medzi najznámejšie formy dyslipidémie, rozhodne to nie je jediná významná forma lipidov prispievajúca k CHD. Známy rizikový faktor CHD je rovnako znížená hladina HDL-C (Gordon D.J., a sp., High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease, Circulation, (1989), 79:8-15).
Faktor podporujúci riziko vývoja kardiovaskulárnych chorôb zahŕňa vysoké hladiny LDL-cholesterolu a triglyceridov zatiaľ čo vysoké hladiny HDL-cholesterolu majú na toto riziko negatívny účinok. Samotná dyslipidémia teda neznamená komplexné riziko vývoja kardiovaskulárnych chorôb, ale môže zahŕňať jednu alebo viac lipidových aberácií.
Z mnohých faktorov riadiacich hladiny týchto zložiek ovplyvňujúcich ochorenie má prenosový proteín esteru cholesterolu vplyv na všetky tri uvedené zložky. Úlohou tohto plazmového glykoproteínu s 70 000 daltonmi, nachádzajúceho sa pri viacerých živočíšnych druhoch vrátane človeka, je previesť ester cholesterolu a triglycerid do lipoproteínových častíc, zahŕňajúcich lipoproteíny s vysokou hustotou (HDL), lipoproteíny s nízkou hustotou (LDL), lipoproteíny s veľmi nízkou hustotou (VLDL) a chylomikróny. Výsledkom pôsobenia CEPT je zníženie HDL cholesterolu a zvýšenie LDL cholesterolu. Predpokladá sa, že uvedené pôsobenie na lipidový profil je proaterogénne, najmä pri subjektoch, ktorých lipidový profil tvorí zvýšené riziko CHD.
Celkom uspokojivá terapia na zvýšenie hladín HDL nie je známa. Významne zvýšiť HDL môže niacín, ktorý však vykazuje vážne vedľajšie účinky vztiahnuté k znášanlivosti znižujúcej komplianciu. Fibráty a inhibitory HMG CoA reduktázy zvyšujú HDL-C len mierne (~10—12 %). V lekárstve teda existuje významná ·· ···· · ·· ·· • · · ·· · · ··· ··· ····· ···· ··· ··· ·· ·· ··· ·· ·· ··· dosiaľ nesplnená potreba prostriedku s dobrou znášanlivosťou na zvýšenie hladín HDL v plazme a tým na reverziu alebo spomalenie progresie aterosklerózy.
Hoci sú známe rôzne antiaterosklerotické terapie, potreba v tejto oblasti pretrváva a pokračuje výskum ďalších alternatívnych terapií.
V EP0818448 (970624) je uvedená príprava určitých
5,6,7,8-substituovaných-tetrahydrochinolínov a ich analógov ako inhibítorov prenosového proteínu cholesterolu.
V U.S. patente č. 5 231 101 je uvedená trieda 4-substituovaných 1,2,3,4-tetrahydrochinolínov ktoré majú v polohe 2-kyslú skupinu (alebo skupinu konvertovateľnú in vivo na kyslú skupinu), ktoré sú špecifickými antagonistami receptorov N-metyl-D-aspartátu (NMDA) a sú preto vhodné na liečbu a/alebo prevenciu neurodegeneratívnych chorôb.
U.S.patent č. 5 288 725 uvádza pyrochinolínové antagonisty bradykinínu.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca (I)
• · · ··· ··· ·· ·· ··· ·· ·· ·· ich proliečiv, a farmaceutický prijateľných solí uvedených zlúčenín a uvedených proliečiv;
kde R1 znamená Y, W-X alebo W-Y;
kde W znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej karbonyl, tiokarbonyl, sulfinyl alebo sulfonyl;
X znamená -0-Y, -S-Y, -N(H)-Y alebo -N-(Y)2;
kde Y pri každom výskyte nezávisle znamená Z alebo úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo úplne nenasýtený priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec s jedným až desiatimi atómami uhlíka, v ktorom atómy uhlíka iné ako je spojovací atóm uhlíka môžu byť prípadne nahradené jedným alebo dvoma heteroatómami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík, kde uvedený atóm uhlíka je prípadne a nezávisle mono-, di-, alebo tri-substituovaný halogénom, monosubstituovaný hydroxyskupinou, ďalej je uvedený atóm uhlíka prípadne mono-substituovaný oxoskupinou, uvedený atóm síry je prípadne mono- alebo di-substituovaný oxoskupinou, a uvedený atóm dusíka je prípadne mono- alebo di-substituovaný oxoskupinou, a uvedený uhlíkový reťazec je prípadne monosubstituovaný substituentom Z;
kde Z znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až osemčlenný kruh prípadne obsahujúci jeden až štyri heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík, alebo bicyklický kruh obsahujúci dva kondenzované čiastočne nasýtené, úplne nasýtené alebo úplne nenasýtené trojčlenné až šesťčlenné kruhy, prípadne obsahujúci, nezávisle od seba, jeden až štyri
heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej dusík, síru a kyslík;
kde uvedený substituent Z je prípadne mono-, dialebo tri-substituovaný nezávisle zvolenou skupinou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (C2-C6) alkenyl, (Ci-Cg) alkyl, hydroxy, (C1-C6) alkoxy, (C1-C4) alkyltio, amino, nitro, kyán, oxo, karboxy, (Ci-C6) alkyloxykarbonyl, mono-N- alebo di-N, N-(Ci-C6) alkylamino kde uvedená (Ci-Cg)alkylová skupina je prípadne mono-, di- alebo tri-substituovaná nezávisle zvolenou skupinou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, hydroxy, (Ci-Cg) alkoxy, (C1-C4)alkyltio, amino, nitro, kyán, oxo, karboxy, (Ci—Ce) alkoxykarbonyl, mono-N- alebo di-N, N-(Ci—C6)alkylamino kde uvedená (Ci—Ce)alkylová skupina je tiež prípadne substituovaná jedným až deviatimi atómami fluóru;
R2 znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec s jedným až šiestimi atómami uhlíka, v ktorom atómy uhlíka iné ako je spojovací atóm uhlíka môžu byť prípadne nahradené jedným alebo dvoma heteroatómami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík, kde uvedené atómy uhlíka sú prípadne a nezávisle mono-substituované, di- alebo tri-substituované halogénom, ďalej je uvedený atóm uhlíka prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, a uvedený atóm uhlíka je prípadne mono-substituovaný hydroxyskupinou, uvedený atóm síry je prípadne mono- alebo di-substituovaný oxoskupinou, a uvedený atóm dusíka je prípadne mono- alebo di-substituovaný oxoskupinou; alebo skupina R2 znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený kruh s tromih až siedmimi členmi, prípadne zahŕňajúci jeden až dva heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík, kde ······ · ·· ·· • · · · · · · ··· • · · ····· • · * ··· ·· ·· ·· ··· ·· ·· · uvedený kruh R2 je prípadne pripojený cez (Ci~C4) alkylovú skupinu;
kde kruh znamenajúci R2 je prípadne mono-, di- alebo tri-substituovaný nezávisle zvolenou skupinou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (C2-C6) alkenyl, (Ci-C6) alkyl, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, (Cx-C4) alkyltio, amino, nitro, kyán, oxo, karboxy, (C1-C6) alkyloxykarbonyl, mono-N- alebo di-N-(Ci-C6) alkylamino, kde uvedená (Ci-Cg) alkylová skupina je prípadne a nezávisle mono-, di- alebo tri-substituovaná skupinou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, hydroxy, (Cx-C6) alkoxy, (Ci~Cq)alkyltio, oxo alebo (Cx—Cô)alkyloxykarbonyl;
R3 znamená vodík alebo Q;
kde Q znamená úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo úplne nenasýtený priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec s jedným až šiestimi atómami uhlíka, v ktorom atómy uhlíka iné ako je spojovací atóm uhlíka môžu byť prípadne nahradené jedným heteroatómom nezávisle zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík, kde uvedený atóm uhlíka je prípadne a nezávisle mono-substituovaný, di- alebo trisubstituovaný halogénom, ďalej je uvedený atóm uhlíka prípadne mono-substituovaný oxoskupinou, uvedený atóm uhlíka je prípadne mono-substituovaný hydroxyskupinou, uvedený atóm síry je prípadne mono- alebo di-substituovaný oxoskupinou, a uvedený atóm dusíka je prípadne mono- alebo di-substituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový reťazec je prípadne monosubstituovaný V;
kde V znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až osemčlenný kruh prípadne obsahujúci jeden až štyri heteroatómy nezávisle zvolené zo ·· ···· • ·· ·· ·· · · · · · • · · · ί ....
·· ·· ··· ·· ·· · skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík, alebo znamená bicyklický kruh obsahujúci dva kondenzované čiastočne nasýtené, úplne nasýtené alebo úplne nenasýtené trojčlenné až šesťčlenné kruhy, ktoré môžu prípadne nezávisle obsahovať jeden až štyri heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej dusík, síru a kyslík;
kde uvedený substituent V je prípadne a nezávisle mono-, di-, tri-, alebo tetra-substituovaný skupinou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (Οχ-Οβ) alkyl, (C2-Cg) alkenyl, hydroxy, (Οχ-Οβ) alkoxy, (C1-C4) alkyltio, amino, nitro, kyán, oxo, karboxamoyl, mono-N- alebo di-N,N-(Οχ-Οβ) alkylkarboxamoyl, mono-N- alebo di-N,N-(Οχ-Οβ)alkylamino kde uvedená (C1-C6) alkylová alebo (C2-C6) alkenylová skupina je prípadne nezávisle mono-substituovaná, di- alebo tri-substituovaná skupinou zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy, (Οχ-Οβ) alkoxy, (C1-C4) alkyltio, amino, nitro, kyán, oxo, karboxy, (Οχ-Οβ) alkyloxykarbonyl, mono-N- alebo di-N,N-(Οχ-Οβ) alkylamino, kde uvedené (Οχ-Οβ) alkylové alebo (C2-Cs) alkenylové skupiny sú prípadne tiež substituované jedným až deviatimi atómami fluóru;
R4 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej kyán, formyl, WlQ\ WV, (C1-C4) alkylénV1 alebo V2;
kde W1 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej karbonyl, tiokarbonyl, SO alebo S02, kde Q1 znamená úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo úplne nenasýtený priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec s jedným až šiestimi atómami uhlíka, v ktorom atómy uhlíka môžu byť prípadne nahradené jedným heteroatómom zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík, kde ·· ··« φ • · φ • φ · φ e φ • · · · φφ ·· • Φ ·· • · φ · « • · φ · • φ · φ φ • · φ φ • ·Φ ·Φ · uvedený atóm uhlíka je prípadne a nezávisle monosubstituovaný, di- alebo tri-substituovaný halogénom, ďalej je uvedený atóm uhlíka prípadne mono-substituovaný hydroxyskupinou, uvedený atóm uhlíka je prípadne mono-substituovaný oxoskupinou, uvedený atóm síry je prípadne mono- alebo di-substituovaný oxoskupinou, a uvedený atóm dusíka je prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový reťazec je prípadne mono-substituovaný V1;
kde V1 znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až šesťčlenný kruh prípadne obsahujúci jeden až dva heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík, alebo znamená bicyklický kruh obsahujúci dva kondenzované čiastočne nasýtené, úplne nasýtené alebo úplne nenasýtené trojčlenné až šesťčlenné kruhy, ktoré môžu prípadne nezávisle obsahovať jeden až štyri heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej dusík, síru a kyslík;
kde uvedený substituent V1 je prípadne a nezávisle mono-, di-, tri-, alebo tetra-substituovaný skupinou zvolenou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoxy, hydroxy, oxo, amino, nitro, kyán, (Ci-C6) alkyloxykarbonyl, mono-N- alebo di-N, N- (Ci-C6) alkylamino, kde uvedená (Cx—C6)alkylová je prípadne mono-substituovaná oxoskupinou, a (Ci-Cg)alkylová skupina je prípadne tiež substituovaná jedným až deviatimi atómami fluóru;
kde V2 znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený päťčlenný až sedemčlenný kruh obsahujúci jeden až štyri heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík;
·· ···· • · · • · Λ • · · • · · · • · ·» ·· · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · « ··· ·· ·· · kde substituent V2 je prípadne mono-substituovaný, dialebo tri-substituovaný nezávisle zvolenou skupinou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (Ci-C2) alkyl, (Ci-C2) alkoxy), hydroxy alebo oxo, kde uvedená (Ci-C2)alkylová skupina prípadne obsahuje jeden až päť atómov fluóru;
kde R4 nezahŕňa oxykarbonylovú skupinu pripojenú priamo k dusíku na C4;
kde buď R3 musí obsahovať V alebo R4 musí obsahovať V1; a
R5, R6, R7 a R8 nezávisle znamenajú vodík, väzbu, nitroskupinu alebo halogénovú skupinu, kde uvedená väzba je substituovaná substituentom T alebo čiastočne nasýteným, úplne nasýteným alebo úplne nenasýteným priamym alebo rozvetveným uhlíkovým reťazcom (Ci-Ci2) , v ktorom atóm uhlíka môže byť prípadne nahradený jedným alebo dvoma heteroatómami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík, kde uvedené atómy uhlíka sú prípadne a nezávisle monosubstituované, di- alebo tri-substituované halogénom, ďalej je uvedený atóm uhlíka prípadne mono-substituovaný hydroxyskupinou, uvedený atóm uhlíka je prípadne mono-substituovaný oxoskupinou, uvedený atóm síry je prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou, a uvedený atóm dusíka je prípadne mono- alebo di-substituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový reťazec je prípadne mono-substituovaný T;
kde T znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až dvanásťčlenný kruh prípadne obsahujúci jeden až štyri heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík, alebo znamená bicyklický kruh tvorený dvoma kondenzovanými čiastočne nasýtenými, úplne nasýtenými alebo úplne nenasýtenými ·· ···· • · • · • · · • · • ·· • · · • · · • · · · • · · · ·· ·« ·· trojčlennými až šesťčlennými kruhmi, kde každý nezávisle môže prípadne obsahovať jeden až štyri heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej dusík, síru a kyslík;
kde uvedený substituent T je prípadne mono-, di-, alebo tri-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (Ci-Cg) alkyl, (C2-C6) alkenyl, hydroxy, (Ci-C6)alkoxy, (C1-C4) alkyltio, amino, nitro, kyán, oxo, karboxy, (Ci-Cg) alkyloxykarbonyl, mono-N- alebo di-N,N(Ci-C6) alkylamino, kde uvedená (Ci-C6) alkylová skupina je prípadne nezávisle mono-substituovaná, di- alebo trisubstituovaná skupinou zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, (C1-C4) alkyltio, amino, nitro, kyán, oxo, karboxy, (Ci-Cg) alkyloxykarbonyl, mono-N- alebo di-N, N-(Ci-C6) alkylamino, pričom uvedená (Ci-Cg) alkylová skupina je prípadne tiež substituované jedným až deviatimi atómami fluóru;
R5 a R6, alebo R6 a R7, a/alebo R7 a R8 sa môžu tiež spojiť za tvorby najmenej jedného kruhu, ktorý je čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený s 4 až 8 členmi, ktorý prípadne obsahuje jeden až tri heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej dusík, síru a kyslík;
kde uvedené kruhy vzniknuté z R5 a R6, alebo R6 a R7, a/alebo R7 a R8 sú prípadne mono-, di-, alebo tri-substituované skupinou nezávisle zvolenou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkylsulfonyl, (C2-C6) alkenyl, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, (C1-C4) alkyltio, amino, nitro, kyán, oxo, karboxy, (Ci-C6)alkyloxykarbonyl, mono-N- alebo di-N,N-(Ci-C6) alkylamino, kde uvedená (Ci-Ce) alkylová skupina je prípadne nezávisle mono-substituovaná, di- alebo tri-substituovaná skupinou zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy, (Ci-Cg) alkoxy, (C1-C4)alkyltio, amino, nitro, kyán, oxo, karboxy, (Ci-C6)·· ····
B · · « ·· ·· • ·· ·· ·· · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ·· ·· ·· · alkyloxykarbonyl, mono-N- alebo di-N, N-(Ci-Cg) alkylamino, pričom uvedená (Ci-Cg) alkylová skupina je prípadne tiež substituovaná jedným až deviatimi atómami fluóru.
Výhodná skupina zlúčenín podľa vynálezu je označená ako skupina A, a zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) znázorneného hore v ktorom substituent na C2 má polohu beta;
dusík na C4 má polohu beta;
R1 znamená W-X;
W znamená karbonylovú, tiokarbonylovú alebo sulfonylovú skupinu;
Y znamená nezávisle pri každom výskyte (Ci—C4) alkylovú skupinu, uvedená (Ci—C4) alkylová skupina prípadne obsahuje hydroxyskupinu alebo jeden až deväť atómov fluóru alebo uvedená (C1-C4) alkylová skupina je prípadne mono-substituovaná Z;
Z znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až šesťčlenný kruh prípadne obsahujúci jeden až dva heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík;
uvedený substituent Z je prípadne nezávisle mono-, dialebo tri-substituovaný skupinou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy, (C1-C4) a Lkyltio, nitro, kyán, oxo alebo (Ci-C6) alkyloxykarbonyl, kde uvedená (C1-C4)·· ····
I · ·
B · · » · · · ·· ·· • ·· ·β ·· · · · • · · * · • · · · · · • · · · · ··· ·· «« · alkylová skupina je prípadne substituovaná jedným až deviatimi atómami fluóru;
R2 znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený (C1-C4) uhlíkový priamy alebo rozvetvený reťazec, v ktorom atómy uhlíka, okrem spojovacieho atómu uhlíka, môžu byť prípadne nahradené jedným heteroatómom nezávisle zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík, a kde uvedené atómy uhlíka sú prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituované halogénom, uvedený atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou alebo hydroxyskupinou, uvedený atóm síry je prípadne mono- alebo di-substituovaný oxoskupinou a uvedený atóm dusíka je prípadne mono- alebo di-substituovaný oxoskupinou; alebo R2 znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až päťčlenný kruh, prípadne obsahujúci jeden heteroatóm nezávisle zvolený zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík;
kde uvedený kruh vo význame R2 je prípadne mono-, dialebo tri-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, hydroxy, (Ci-Cg)alkoxy, amino, nitro, (C1-C4)alkyloxykarbonyl alebo karboxy;
R3 znamená Q-V, kde Q znamená (C1-C4)alkylovú skupinu a V znamená päťčlenný alebo šesťčlenný čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený kruh, prípadne obsahujúci jeden až tri heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík;
kde uvedený kruh V je prípadne mono-, di-, tri- alebo tetra-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (Ci-C6) alkyl, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, (Ci-C6) alkoxykarbonyl, nitro, kyán alebo oxo, a kde uvedený ·· ···· (Ci-Cô) alkylový substituent prípadne obsahuje jeden až šesť atómov fluóru;
R4 znamená karbonylovú alebo karbamoylovú skupinu, kde uvedená karbonylová skupina je prípadne mono-substituovaná V1 alebo (Ci-C2)alkylovou skupinou a uvedená karbamoylová skupina je prípadne nezávisle mono- alebo di-substituovaná V1 alebo (Ci-C2) alkylovou skupinou a vo všetkých prípadoch uvedená (Ci-C2) alkylová skupina prípadne monosubstituovaná V1 alebo uvedená (C1-C2) alkylová skupina prípadne obsahuje jeden až päť atómov fluóru;
kde V1 znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený troj- až šesťčlenný kruh prípadne obsahujúci jeden až dva heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík;
kde uvedený substituent V1 je prípadne mono-, di- alebo tri-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, nitro alebo (Ci-C2) alkyl, kde uvedený (C1-C2) alkyl prípadne obsahuje jeden až päť atómov fluóru;
R6 a R7 každý nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej vodík, halogén, T, (Ci-Cä) alkoxy alebo (Ci-Cg) alkyl, kde uvedený (C1-C6) alkoxylový alebo (Cj-Cg) alkylový substituent prípadne obsahuje jeden až deväť atómov fluóru alebo uvedený (Ci-C6)- alkoxylový alebo (Ci~C6) alkylový substituent je prípadne mono-substituovaný T;
kde T znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený päťčlenný až šesťčlenný kruh prípadne obsahujúci jeden až dva heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík;
·· ···· ·· • · • · • · · • · ·· • · · · • · · • · · · • · · · ·· ·· · ·· ·· kde uvedený substituent T je prípadne nezávisle mono-, di- alebo tri-substituovaný skupinou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (Ci-C6) alkyl, hydroxy, (Ci-Cg) alkoxy, (C1-C4) alkyltio, amino, oxo, karboxy, (Ci-Cg) alkyloxykarbonyl, mono-N- alebo diN, N- (Ci-Ce) alkylamino, kde uvedený (Ci-Cg) alkylový substituent prípadne obsahuje jeden až deväť atómov fluóru; alebo kde R6 a R7 spoločne tvoria jeden kruh, ktorý je čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a má päť až šesť členov, ktorý prípadne obsahuje jeden až dva heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej dusík, síru a kyslík;
R5 a R8 znamenajú vodík;
a farmaceutický prijatelné soli uvedených zlúčenín.
V rámci zlúčenín skupiny A je výhodná skupina zlúčenín B, ktorá zahŕňa zlúčeniny v ktorých
W znamená karbonylovú skupinu;
X znamená 0-Y, kde Y znamená (C1-C4) alkylovú skupinu, kde uvedená (Ci-C6)alkylová skupina prípadne obsahuje hydroxyskupinu alebo jeden až deväť atómov fluóru;
R2 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej (C1-C4)alkyl, (C1-C2) alkyloxymetylén alebo (C3-C5) cykloalkyl;
Q znamená (C1-C4) alkylovou skupinu a V znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej fenyl, pyridyl, alebo pyrimidinyl;
·· · ·· • ·· · · • · · · • · · · ··· ··· ·· ·· ··· ·· ·· ··· kde kruh vo význame V je prípadne nezávisle mono-, dialebo tri-substituovaný skupinou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (Οι-Οβ) alkyl, hydroxy, (Οχ-Οβ) alkoxy, nitro, kyán alebo oxo, kde uvedený substituent (Οι-Οε) alkyl prípadne obsahuje jeden až deväť atómov fluóru;
R4 znamená karbonylovú alebo karbamoylovú skupinu, kde uvedená karbonylová alebo karbamoylová skupina je prípadne mono-substituovaná vodíkom alebo (C1-C2)alkylovou skupinou;
R6 a R7 každý nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (C1-C3) alkoxy alebo (C1-C3) alkyl, kde uvedená (Ci-Cg)- alkoxyskupina prípadne obsahuje jeden až sedem atómov fluóru a uvedená (Ci-C6)alkylová skupina prípadne obsahuje jeden až sedem atómov fluóru; a farmaceutický prijateľné soli hore uvedených zlúčenín.
V rámci zlúčenín skupiny B je výhodná skupina zlúčenín C, ktorá zahŕňa zlúčeniny v ktorých
Q znamená metylovú skupinu a V znamená fenylovú alebo pyridylovú skupinu;
kde uvedený kruh V je prípadne nezávisle mono-, dialebo tri-substituovaný halogénom, nitroskupinou alebo (C1-C2)alkylovou skupinou, kde uvedená (C1-C2)alkylová skupina prípadne obsahuje jeden až päť atómov fluóru;
a farmaceutický prijateľné soli hore uvedených zlúčenín.
Osobitne výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú nasledujúce zlúčeniny:
• ·· ·· ·· · · · · • · · · β ·· ·· ··· ·· ·· izopropylester kyseliny [2S, 4S]-4-[ (3, 5-bis-trif luórmetyl benzyl)-formyl-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovéj;
propylester kyseliny [2S,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl) -formyl-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovéj ;
terc-butylester kyseliny [2S, 4S]-4-[acetyl-(3, 5-bis-trif luórmetyl-benzyl) -amino]-2-cyklopropy 1-6-trifluórmety 1-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej ;
izopropylester kyseliny [2R,4S]-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -amino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3, 4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovéj;
etylester kyseliny [2R, 4S]-4-[acetyl- (3, 5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -amino]-2-metyl-6-trif luórmetyl-3, 4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej;
a farmaceutický prijatelné soli hore uvedených zlúčenín.
Ďalšie osobitne výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca ( sú nasledujúce zlúčeniny:
izopropylester kyseliny [2S, 4S]-4-[l-(3, 5-bis-trif luórmetyl-benzyl) -ureido]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3, 4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej;
etylester kyseliny [2R, 4S]-4-[acetyl-(3, 5-bis-trifluórmetyl-benzyl)-amino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej;
izopropylester kyseliny [2S, 4S]-4-[acetyl-(3, 5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -amino]-2-metoxymetyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej;
·· ···» · ·· ·· • · · ······· • · · ····· • · · · ······ • · · · ··· ·· ·· · ··· ·· ·· · propylester kyseliny [2S, 4S]-4-[acetyl- (3, 5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -amino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej ;
etylester kyseliny [2S, 4S]-4-[acetyl- (3, 5-bis-trif luórmetyl-benzyl) -amino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej;
izopropylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl) -formyl-amino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4- -dihydro-2Hchinolín-l-karboxylovej;
a farmaceutický prijatelné soli hore uvedených zlúčenín.
Ďalšie osobitne výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I sú nasledujúce zlúčeniny:
etylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifiuórmetyl-benzyl) -formyl-amino]-2-metyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej ;
izopropylester kyseliny [2S, 4S]-4-[acetyl-(3,5-bis-trif luórmetyl-benzyl) -amino]-2-cyklopropy 1-6-1 r ifluórmet y 1-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej ;
etylester kyseliny [2R, 4S]-4-[ (3, 5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -formyl-amino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3, 4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej ;
etylester kyseliny [2S, 4S]-4-[ (3, 5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -f ormyl-amino]-2-cyklopropyl-6-trif luórnetyl-3, 4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovéj;
izopropylester kyseliny [2R, 4S]-4-[ (3, 5-bis-trif luórmetyl-benzyl) -formyl-amino]-2-metyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej;
• · • · · · • ··
• • • ·· · • •
• • • • · • •
• • • · • · • •
·· ·· • · · ··
izopropylester kyseliny [2R,4S]-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)-amino]-2-metyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej;
a farmaceutický prijatelné soli hore uvedených zlúčenín
Osobitne výhodné zlúčeniny v rámci skupiny C zlúčeniny, v ktorých ďalej uvedené skupiny znamenajú:
a. Y znamená izopropyl;
R2 znamená cyklopropyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluórmetylfenylmet.yl;
R4 znamená formyl;
R6 znamená trifluórmetyl; a R7 znamená H;
b. Y znamená propyl;
R2 znamená cyklopropyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluórmetylfenylmetyl;
R4 znamená formyl;
R6 znamená trifluórmetyl; a R7 znamená H;
c. Y znamená terc-butyl;
R2 znamená cyklopropyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluórmetylfenylmetyl;
R4 znamená acetyl;
R6 znamená trifluórmetyl; a R7 znamená H;
d. Y znamená izopropyl;
R2 znamená etyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluórmetylfenylmecyl;
• · · ο
R4 znamená acetyl;
R6 znamená trifluórmetyl; a R7 znamená H;
e. Y znamená etyl;
R2 znamená metyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluórmetylfenylmetyl; R4 znamená acetyl;
R6 znamená trifluórmetyl; a R7 znamená H;
f. Y znamená izopropyl;
R2 znamená cyklopropyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluórmetylfenylmetyl; R4 znamená karbamoyl;
R6 znamená trifluórmetyl; a R7 znamená H;
g. Y znamená etyl;
R2 znamená etyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluórmetylfenylmetyl; R4 znamená acetyl;
R6 znamená trifluórmetyl; a R7 znamená H;
h. Y znamená izopropyl;
R2 znamená metoxymetyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluórmetylfenylmetyl; R4 znamená acetyl;
R6 znamená trifluórmetyl; a R7 znamená H;
• · · · · «I • « « • · · « ·· ·· ·· • · • ·
i . Y R2 R3 R4 R6 R7 znamená znamená znamená znamená znamená znamená propyl; cyklopropyl; 3, 5-bis-trifluórmetylfenylmetyl; acetyl; trifluórmetyl; a H;
j · Y znamená etyl;
R2 znamená cyklopropyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluórmetylfenylmecyl;
R4 znamená acetyl;
R6 znamená trifluórmetyl; a
R7 znamená H;
k. Y znamená izopropyl;
R2 znamená etyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluórmetylfenylmetyl;
R4 znamená formyl;
R6 znamená trifluórmetyl; a
R7 znamená H;
1. Y znamená etyl;
R2 znamená metyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluórmetylfenylmetyl;
R4 znamená formyl;
R6 znamená trifluórmetyl; a
R7 znamená H;
m. Y znamená izopropyl;
R2 znamená cyklopropyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluórmetylfenylmetyl;
R4 znamená acetyl;
·· • · • · ·· • ·· • · ·· ·
R6 znamená trifluormetyl; a R7 znamená H;
Y znamená etyl;
R2 znamená etyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluórmetylfenylmetyl; R4 znamená formyl;
R6 znamená trifluormetyl; a R7 znamená H;
Y znamená etyl;
R2 znamená cyklopropyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluórmetylfenylmetyl; R4 znamená formyl;
R6 znamená trifluormetyl; a R7 znamená H;
Y znamená izopropyl;
R2 znamená metyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluórmetylfenylmetyl; R4 znamená formyl;
R6 znamená trifluormetyl; a R7 znamená H; a
Y znamená izopropyl;
R2 znamená metyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluórmetylfenylmetyl; R4 znamená acetyl;
R6 znamená trifluormetyl; a R7 znamená H;
a farmaceutický prijatelné soli uvedených zlúčenín.
·· ·· • · · · · • · · · ·· ···« ·· ·· ··· ·· ·· ·
Výhodná skupina zlúčenín označená ako skupina D, zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) opísaného hore, v ktorých
R1 znamená W-Y;
W znamená karbonylovú, tiokarbonylovú alebo sulfonylovú skupinu;
Y znamená (Ci-Cg) alkylovú skupinu, kde uvedená (Ci—Cg)alkylová skupina prípadne obsahuje jeden až deväť atómov fluóru alebo uvedená (Ci-Cg)alkylová skupina je prípadne monosubstituovaná Z, kde Z znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až šesťčlenný kruh prípadne obsahujúci jeden až dva heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík;
kde uvedený substituent Z je prípadne irono-, di- alebo tri-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy, (C1-C4)alkyltio, nitro, kyán, oxo, alebo (C1-C4) alkyloxykarbonyl, kde uvedený (C1-C4) alkylový substituent môže byť prípadne substituovaný jedným až deviatimi atómami fluóru;
R2 znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený (Cj—C4) uhlíkový priamy alebo rozvetvený reťazec, v ktorom atómy uhlíka, okrem spojovacieho atómu uhlíka, môžu byť prípadne nahradené jedným heteroatómom nezávisle zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík, a kde uvedené atómy uhlíka sú prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituované halogénom, uvedený atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou alebo hydroxyskupinou, uvedený atóm síry je prípadne mono- alebo di-substituovaný oxoskupinou a uvedený atóm dusíka je prípadne mono- alebo di-substituovaný • · · · · ·
oxoskupinou; alebo R2 znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až päťčlenný kruh, prípadne obsahujúci jeden heteroatóm nezávisle zvolený zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík;
R3 znamená Q-V, kde Q znamená (C1-C4) alkylovú skupinu a V znamená päťčlenný alebo šesťčlenný čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený kruh, prípadne obsahujúci jeden až tri heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík;
kde uvedený kruh V je prípadne mono-, di-, tri- alebo tetra-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (Cj-Cg) alkyl, hydroxy, (Ci-Cg) alkoxy, nitro, kyán alebo oxo, a kde uvedený (Ci-Cg) alkylový substituent prípadne obsahuje jeden až deväť atómov fluóru;
R4 znamená karbonylovú alebo karbamoylovú skupinu, kde uvedená karbonylová skupina je prípadne mono-substituovaná V1 alebo (C1-C2)alkylovou skupinou a uvedená karbamoylová skupina je prípadne nezávisle mono- alebo di-substituovaná V1 alebo (C1-C2) alkylovou skupinou a vo všetkých prípadoch uvedená (Ci~C2) alkylová skupina prípadne monosubstituovaná V1 alebo uvedená (C1-C2)alkylová skupina obsahuje jeden až päť atómov fluóru;
kde V1 znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený troj- až šesťčlenný kruh prípadne obsahujúci jeden až dva heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík;
kde uvedený substituent V1 je prípadne mono-, di- alebo tri-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou zo skupiny • · · · · • · · · • · · ··· ··· ·· ·· ··· ·· ·· ·· zahŕňajúcej halogén, nitro alebo (C1-C2) alkyl, kde uvedený (C1-C2) alkyl prípadne obsahuje jeden až päť atómov fluóru;
R6 a R7 každý nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej vodík, halogén, T, (Ci-Cg) alkoxy alebo (C1-C6) alkyl, kde uvedený (Ci-Cg) alkoxylový alebo (Ci-Ce) alkylový substituent prípadne obsahuje jeden až deväť atómov fluóru alebo uvedený (Ci—C6) alkoxylový alebo (Ci-C6)alkylový substituent je prípadne mono-substituovaný T;
kde T znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený päťčlenný až šesťčlenný kruh prípadne obsahujúci jeden až dva heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík;
kde uvedený substituent T je prípadne nezávisle mono-, di- alebo tri-substituovaný skupinou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (Ci-C6) alkyl, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, (C1-C4)alkyltio, amino, oxo, karboxy, (Ci-Cg)alkyloxykarbonyl, mono-N- alebo diN,N-(Ci-C6)- alkylamino, kde uvedený (Ci-C6) alky lový substituent prípadne obsahuje jeden až deväť atómov fluóru; alebo kde R6 a R7 spoločne tvoria jeden kruh, ktorý je čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a má päť až šesť členov, ktorý prípadne obsahuje jeden až dva heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej dusík, síru a kyslík;
R5 a R8 znamenajú vodík;
a farmaceutický prijatelné soli uvedených zlúčenín.
Výhodná skupina zlúčenín označená ako skupina E, zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) opísaného hore, v ktorých
·· ···· • ·· ··
• • · ·· · • • • 99
• • · 9 9 • • •
• ·· • · · ·· • 9 ··· ·· • 9 99 • 99
substituent na C2 má polohu beta;
dusík na C4 má polohu beta;
R1 znamená W-Z;
W znamená karbonylovú, tiokarbonylovú alebo sulfonylovú skupinu;
kde Z znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až šesťčlenný kruh prípadne obsahujúci jeden až dva heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík;
kde uvedený substituent Z je prípadne mono-, di- alebo tri-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy, (C1-C4)alkyltio, nitro, kyán, oxo, alebo (C1-C4) alkyloxykarbonyl, kde uvedený (C1-C4) alkylový substituent je prípadne substituovaný jedným až deviatimi atómami fluóru;
R2 znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený (C1-C4) uhlíkový priamy alebo rozvetvený reťazec, v ktorom atómy uhlíka, okrem spojovacieho atómu uhlíka, môžu byť prípadne nahradené jedným heteroatómom nezávisle zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík, a kde uvedené atómy uhlíka sú prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituované halogénom, uvedený atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou alebo hydroxyskupinou, uvedený atóm síry je prípadne mono- alebo di-substituovaný oxoskupinou a uvedený atóm dusíka je prípadne mono- alebo di-substituovaný oxoskupinou; alebo R2 znamená čiastočne nasýtený, úplne
···· • ·· ··
• • • ·· · • • · ··
• • • • · • • ·
• ·· • • · ·· • · ··· ·· • • 9 99 ··
nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až päťčlenný kruh, prípadne obsahujúci jeden heteroatóm nezávisle zvolený zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík;
R3 znamená Q-V, kde Q znamená (C1-C4) alkylovú skupinu a V znamená päťčlenný alebo šesťčlenný čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený kruh, prípadne obsahujúci jeden až tri heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík;
kde uvedený kruh V je prípadne mono-, di-, tri- alebo tetra-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (Ci-C6) alkyl, hydroxy, (Ci-Cg)alkoxy, nitro, kyán alebo oxo, a kde uvedený (Ci-Cg) alkylový substituent prípadne obsahuje jeden až deväť atómov fluóru;
R4 znamená karbonylovú alebo karbamoylovú skupinu, kde uvedená karbonylová skupina je prípadne mono-substituovaná V1 alebo (C1-C2) alkylovou skupinou a uvedená karbamoylová skupina je prípadne nezávisle mono- alebo di-substitaovaná V1 alebo (C1-C2) alkylovou skupinou a vo všetkých prípadoch uvedená (Ci-C2)alkylová skupina prípadne monosubstituovaná V1 alebo uvedená (C1-C2) alkylová skupina obsahuje jeden až päť atómov fluóru;
kde V1 znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až šesťčlenný kruh prípadne obsahujúci jeden až dva heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík;
kde uvedený substituent V1 je prípadne mono-, di- alebo tri-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou zo skupiny
·· »··· • • • ·· · • · ·· • • ·· • · • · ··
• • • •
• • • · • · 9 • ·
·· ·· ··· ·· ·· ··
zahŕňajúcej halogén, (C1-C2) alkyl alebo nitro, kde uvedený (C1-C2) alkyl prípadne obsahuje jeden až päť atómov fluóru;
R6 a R7 každý nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej vodík, halogén, T, (Cx-C6) alkoxy alebo (Cx-Cé) alkyl, kde uvedený (Ci~Ce) alkoxylový alebo (Cx~C6) alkylový substituent prípadne obsahuje jeden až deväť atómov fluóru alebo uvedený (Ci—Cg) - alkoxylový alebo (Οχ-Οβ) alkylový substituent je prípadne mono-substituovaný T;
kde T znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený päťčlenný až šesťčlenný kruh prípadne obsahujúci jeden až dva heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík;
kde uvedený substituent T je prípadne nezávisle mono-, di- alebo tri-substituovaný skupinou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (Cx-C6) alkyl, hydroxy, (Cx-C6) alkoxy, (Cx-C4) alkyltio, amino, oxo, karboxy, (Cx-Cč)alkyloxykarbonyl, mono-N- alebo diN,N-(Cx-C6)- alkylamino, kde uvedený (Cx-C6) alkylový substituent prípadne obsahuje jeden až deväť atómov fluóru; alebo kde R6 a R7 spoločne tvoria jeden kruh, ktorý je čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a má päť až šesť členov, ktorý prípadne obsahuje jeden až dva heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej dusík, síru a kyslík;
R5 a R8 znamenajú vodík;
a farmaceutický prijatelné soli uvedených zlúčenín.
Výhodnou skupinou zlúčenín označenou ako skupina F, sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) uvedeného hore, v ktorých
• a • • • • aaaa • • • ·· ·· · • a aa a
a • a a a • aa
• • • a • a • • a
·« ·· ··· ·· aa aa
substituent na C2 má polohu beta;
dusík na C4 má polohu beta;
R1 znamená Y;
kde Y znamená (Cj-Cb)alkylovú skupinu, kde uvedená (Ci-C8) alkylová skupina prípadne obsahuje jeden až deväť atómov fluóru alebo uvedená (Ci-Cg) alkylová skupina je prípadne monosubstituovaná Z;
kde Z znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až šesťčlenný kruh prípadne obsahujúci jeden až dva heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík;
kde uvedený substituent Z je prípadne mono-, di- alebo tri-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy, (C1-C4)alkyltio, nitro, kyán, oxo, alebo (Ci-Ce) alkyloxykarbonyl, kde uvedený (C1-C4) alkylový substituent môže byť prípadne substituovaný jedným až deviatimi atómami fluóru;
R2 znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený (C1-C4) uhlíkový priamy alebo rozvetvený reťazec, v ktorom atómy uhlíka, okrem spojovacieho atómu uhlíka, môžu byť prípadne nahradené jedným heteroatómom nezávisle zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík, a kde uvedené atómy uhlíka sú prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituované halogénom, uvedený atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou alebo hydroxyskupinou, uvedený atóm síry je prípadne mono- alebo di-substituovaný oxoskupinou a ·· ···· · ·· ·· · • · · ···· ····
J J · ······ ···· ···*·· · ·· ·· ··· ·· ·· ··· uvedený atóm dusíka je prípadne mono- alebo di-substituovaný oxoskupinou; alebo R2 znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až päťčlenný kruh, prípadne obsahujúci jeden heteroatóm nezávisle zvolený zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík;
R3 znamená Q-V, kde Q znamená (C1-C4) alkylovú skupinu a V znamená päťčlenný alebo šesťčlenný čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený kruh, prípadne obsahujúci jeden až tri heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík;
kde uvedený kruh V je prípadne mono-, di-, tri- alebo tetra-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (Cx-C6) alkyl, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, nitro, kyán alebo oxo, a kde uvedený (Ωχ-Οβ) alkylový substituent prípadne obsahuje jeden až deväť atómov fluóru;
R4 znamená karbonylovú alebo karbamoylovú skupinu, kde uvedená karbonylová skupina je prípadne mono-substituovaná V1 alebo (C1-C2) alkylovou skupinou a uvedená karbamoylová skupina je prípadne nezávisle mono- alebo di-substituovaná V1 alebo (C1-C2) alkylovou skupinou a vo všetkých prípadoch uvedená (C1-C2)alkylová skupina prípadne monosubstituovaná V1 alebo uvedená (C1-C2)alkylová skupina obsahuje jeden až päť atómov fluóru;
kde V1 znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený troj- až šesťčlenný kruh prípadne obsahujúci jeden až dva heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík;
·· ··«· ·· ·· • · · · • · · · • · · · · • · · · ·· ·· · kde uvedený substituent V1 je prípadne mono-, di- alebo tri-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, nitro alebo (Ci-C2)alkyl, kde uvedený (C1-C2)alkyl prípadne obsahuje jeden až päť atómov fluóru;
R6 a R7 každý nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej vodík, halogén, T, (Ci-Cg) alkoxy alebo (Ci—Οβ) alkyl, kde uvedený (Ci—Cg) alkoxylový alebo (Ci—C6) alkylový substituent prípadne obsahuje jeden až deväť atómov fluóru alebo uvedený (C1-C6)- alkoxylový alebo (Ci-C6) alkylový substituent je prípadne mono-substituovaný T;
kde T znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený päťčlenný až šesťčlenný kruh prípadne obsahujúci jeden až dva heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík;
kde uvedený substituent T je prípadne nezávisle mono-, di- alebo tri-substituovaný skupinou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (Ci-C6) alkyl, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, (C1-C4) alkyltio, amino, oxo, karboxy, (C1-C6)alkyloxykarbonyl, mono-N- alebo diN, N-(Ci-C6) - alkylamino, kde uvedený (Ci-Ce) alkylový substituent prípadne obsahuje jeden až deväť atómov fluóru; alebo kde R6 a R7 spoločne tvoria jeden kruh, ktorý je čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a má päť až šesť členov, ktorý prípadne obsahuje jeden až dva heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej dusík, síru a kyslík;
R5 a R8 znamenajú vodík;
a farmaceutický prijateľné soli uvedených zlúčenín.
φφ ···· » φ Φ B Φ I
I Φ Φ «
ΦΦ ΦΦ • ·· ·· · ·· · · φ φ Φ· • φ φ φ · φ • φ φ · φ φ · φ φ φ φ φ φ ··· ·« ·· «φφ
Výhodnou skupinou zlúčenín označenou ako skupina G, sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) uvedeného hore, v ktorých substituent na C2 má polohu beta;
dusík na C4 má polohu beta;
R1 znamená Z;
kde Z znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až šesťčlenný kruh prípadne obsahujúci jeden až dva heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík;
kde uvedený substituent Z je prípadne mono-, di- alebo tri-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy, (C1-C4)alkyltio, nitro, kyán, oxo, alebo (C1-C4) alkyloxykarbonyl, kde uvedený (C1-C4) alkylový substituent môže byť prípadne substituovaný jedným až deviatimi atómami fluóru;
R2 znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený (C1-C4) uhlíkový priamy alebo rozvetvený reťazec, v ktorom atómy uhlíka, okrem spojovacieho atómu uhlíka, môžu byť prípadne nahradené jedným heteroatómom nezávisle zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík, a kde uvedené atómy uhlíka sú prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituované halogénom, uvedený atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou alebo hydroxyskupinou, uvedený atóm síry je prípadne mono- alebo di-substituovaný oxoskupinou a uvedený atóm dusíka je prípadne mono- alebo di-substituovaný oxoskupinou; alebo R2 znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až päťčlenný kruh, ·· Ι·«Ι| » · · I • I ·· • · · · I · · • · · II · • · ι Ι· ·· ·ι prípadne obsahujúci jeden heteroatóm nezávisle zvolený zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík;
R3 znamená Q-V, kde Q znamená (C1-C4) alkylovú skupinu a V znamená päťčlenný alebo šesťčlenný čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený kruh, prípadne obsahujúci jeden až tri heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík;
kde uvedený kruh V je prípadne mono-, di-, tri- alebo tetra-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou zo skupiny hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, uvedený (Ci-C6) alkylový mono-, di- alebo trizahŕňajúcej halogén, (Ci-Cg) alkyl, nitro, kyán alebo oxo, a kde substituent je prípadne nezávisle substituovaný (Ci-Cg) alkoxyskupinou alebo (C1-C4)alkyltioskupinou alebo (Ci-Cg) alkylový substituent prípadne obsahuje jeden až deväť atómov fluóru;
R4 znamená karbonylovú alebo karbamoylovú skupinu, kde uvedená karbonylová skupina je prípadne mono-substituovaná V1 alebo (C1-C2) alkylovou skupinou a uvedená karbamoylová skupina je prípadne nezávisle mono- alebo di-substituovaná V1 alebo (C1-C2) alkylovou skupinou a vo všetkých prípadoch uvedená (Ci-C2) alkylová skupina prípadne monosubstituovaná V1 alebo uvedená (C1-C2) alkylová skupina obsahuje jeden až päť atómov fluóru;
kde V1 znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený troj- až šesťčlenný kruh prípadne obsahujúci jeden až dva heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík;
·· • · • · • · • · ·· ··· ·· ···· ·· • · • 41 • · · • · · ·· ·· • · • · • · · • · ·· kde uvedený substituent V1 je prípadne mono-, di- alebo tri-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, nitro alebo (C1-C2)alkyl, kde uvedený (C1-C2)alkyl prípadne obsahuje jeden až päť atómov fluóru;
R6 a R7 každý nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej vodík, halogén, T, (Cx-C6) alkoxy alebo (Cx-C6) alkyl, kde uvedený (Ci-Cg) alkoxylový alebo (Ci-C6) alkylový substituent prípadne obsahuje jeden až deväť atómov fluóru alebo uvedený (Ci-Cg) alkoxylový alebo (Ci-Cg) alkylový substituent je prípadne mono-substituovaný T;
kde T znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený päťčlenný až šesťčlenný kruh prípadne obsahujúci jeden až dva heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík;
kde uvedený substituent T je prípadne nezávisle mono-, di- alebo tri-substituovaný skupinou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (Ci-C6) alkyl, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, (Cx-C4) alkyltio, amino, oxo, karboxy, (Cx-C6)alkyloxykarbonyl, mono-N- alebo diN,N-(Ci-C6)- alkylamino, kde uvedený (Ci-C6) alkylový substituent prípadne obsahuje jeden až deväť atómov fluóru; alebo kde R6 a R7 spoločne tvoria jeden kruh, ktorý je čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a má päť až šesť členov, ktorý prípadne obsahuje jeden až dva heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej dusík, síru a kyslík;
R5 a R8 znamenajú vodík;
a farmaceutický prijatelné soli uvedených zlúčenín.
·· ···· • · · • · · • · • · • e
Výhodnou skupinou zlúčenín označenou ako skupina H, sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) uvedeného hore, v ktorých
W znamená karbonylovú skupinu;
X znamená 0-Y, kde Y znamená (C1-C5) alkylovú skupinu, kde uvedená (C1-C5)alkylová skupina je prípadne substituovaná jedným až deviatimi atómami fluóru;
R2 znamená (C1-C4) alkylovú alebo (C3-C5) cykloalkylovú skupinu;
R3 znamená vodík;
R4 znamená skupinu (C1-C4) alkylénV1;
kde V1 znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený troj- až šesťčlenný kruh prípadne obsahujúci jeden až dva heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík;
kde uvedený substituent V1 je prípadne mono-, di- alebo tri-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, nitro alebo (C1-C2)alkyl, kde uvedený (C1-C2)alkyl prípadne obsahuje jeden až päť atómov fluóru;
R6 a R7 každý nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej vodík, halogén, T, (Ci-Cg) alkoxy alebo (Ci-Cg) alkyl, kde uvedený (Ci~Cg) alkoxylový alebo (Ci-Cg) alkylový substituent prípadne obsahuje jeden až deväť atómov fluóru alebo uvedený (Ci-Cg) alkoxylový alebo (Ci-Cg) alkylový substituent je prípadne mono-substituovaný T;
·· ···· • · · • · · ·· • · · • · • · ·· · • · · · ·· ·· • ·· ·· · · • e · • · · • · · ··· ·· kde T znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený päťčlenný až šesťčlenný kruh prípadne obsahujúci jeden až dva heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík;
kde uvedený substituent T je prípadne nezávisle mono-, di- alebo tri-substituovaný skupinou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (Ci-Cg) alkyl, hydroxy, (Οχ-Οβ) alkoxy, (Ci-CJ alkyltio, amino, oxo, karboxy, (Οχ-Οβ) alkyloxykarbonyl, mono-N- alebo diN,N-(Ci-C6)- alkylamino, kde uvedený (Οχ-Οβ) alkylový substituent prípadne obsahuje jeden až deväť atómov fluóru; alebo kde R6 a R7 spoločne tvoria jeden kruh, ktorý je čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a má päť až šesť členov, ktorý prípadne obsahuje jeden až dva heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej dusík, síru a kyslík;
kde uvedený kruh vzniklý z R6 a R7 je prípadne monoalebo di-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (Ci-Cg) alkyl, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy alebo oxo, kde uvedený (Οχ-Οβ) alkylový substituent prípadne obsahuje jeden až deväť atómov fluóru;
R5 a R8 znamenajú vodík;
a farmaceutický prijatelné soli uvedených zlúčenín.
Výhodnou skupinou zlúčenín v rámci zlúčenín skupiny H, označenou ako skupina I, sú zlúčeniny, v ktorých
X znamená 0-Y, kde Y znamená (CX-C3) alkylovú skupinu, kde uvedená (CX-C3) alkylová skupina je prípadne substituovaná jedným až siedmimi atómami fluóru;
·· ··· · • · · • · · • ·· ·· • · · · · · · • · · · · • · · · ·· ·· • · · · · ··· ·· ·· ·
R2 znamená (C1-C3) alkylovú alebo (C3-C5) cykloalkylovú skupinu;
R4 znamená skupinu metylénV1;
kde V1 znamená úplne nenasýtený šesťčlenný kruh prípadne obsahujúci jeden až dva atómy dusíka;
kde uvedený substituent V1 je prípadne mono-, di- alebo tri-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, nitro alebo (C1-C2) alkyl, kde uvedený (C1-C2)alkyl prípadne obsahuje jeden až päť atómov fluóru;
R6 a R7 každý nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej vodík, halogén, (C1-C3) alkoxy alebo (C1-C3) alkyl, kde uvedený (C1-C3) alkoxylový alebo (C1-C3) alkylový substituent prípadne obsahuje jeden až deväť atómov fluóru; alebo kde R6 a R7 spoločne tvoria jeden kruh, ktorý je čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a má päť až šesť členov, ktorý prípadne obsahuje jeden až dva heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej dusík, síru a kyslík;
R5 a R8 znamenajú vodík;
a farmaceutický prijatelné soli uvedených zlúčenín.
Ďalšie osobitne výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) zahŕňajú nasledujúce zlúčeniny:
·· ·· • · · · • · · · • · · · ·· ·· · • · · · • ·· ·· etylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetyl-benzylamino]-2-metyl-6-trif luórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej;
propylester kyseliny [2R, 4S]-4-[ (3, 5-bis-trifluórinetyl-benzylamino]-2-metyl-6-trif luórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej;
izopropylester kyseliny [2R, 4S]-4-[ (3, 5-bis--trif luórmetyl-benzylamino]-2-metyl-6-trif luórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej;
etylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetyl-benzylamino]-2-etyl-6-trif luórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej;
propylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetyl-benzylamino]-2-etyl-6-trif luórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej ;
izopropylester kyseliny [2R, 4S]-4-[ (3,5-bis-trif luórmetyl-benzylamino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej;
etylester kyseliny [2S,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetyl-benzylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3, 4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej;
propylester kyseliny [2S,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetyl-benzylamino]-2-cyklopropyl-6-trif luórmetyl-3, 4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej;
izopropylester kyseliny [2S,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetyl-benzylamino]-2-cyklopropyl-6-tri f luórme tyl-3, 4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej;
a farmaceutický prijateľné soli uvedených zlúčenín.
Vynález rovnako zahŕňa nasledujúce zlúčeniny:
·· ··· · ·· ·· · • · « ···· ···· • · v ······ • · · · ······ · ···» ······ ·· ·· ··· ·· ·· ··· etylester kyseliny [2R, 4S]-4-amino-2-metyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej;
propylester kyseliny [2R, 4S]-4-amino-2-metyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej;
izopropylester kyseliny [2R, 4S]-4-amino-2-metyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej;
etylester kyseliny [2R, 4S]-4-amino-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej;
propylester kyseliny [2R, 4S]-4-amino-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej;
izopropylester kyseliny [2R, 4S]-4-amino-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej;
etylester kyseliny [2S, 4S]-4-amino-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej;
propylester kyseliny [2S, 4S]-4-amino-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej;
izopropylester kyseliny [2S, 4S]-4-amino-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej ;
a farmaceutický prijatelné soli uvedených zlúčenín.
Ďalší aspekt vynálezu je zameraný na spôsoby liečby aterosklerôzy, ochorení periférnych ciev, dyslipidémie, hyperbetalipoproteinémie, hypoalfalipoproteinémie, hypercholesterolémie, hypercholesterolémie, ischémie, kardiálnej hypertriglyceridémie, familiárnej kardiovaskulárnej choroby, angíny, ischémie, mŕtvice, infarktu myokardu, reperfúzneho poškodenia, angioplastickej restenózy, hypertenzie, vaskulárnej komplikácie pri diabetes, obezity alebo endotoxémie cicavcov (vrátane človeka obidvoch pohlaví) zahŕňajúce podávanie cicavcovi, ktorého je potrebné liečiť ·· · • · · · • · · • · · · · · • · · • · · • · · · • · · ·· ·· · terapeutického množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I), alebo jej proliečiva alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny alebo jej proliečiva, potrebného na liečbu aterosklerózy, ochorení periférnych ciev, dyslipidémie, hyperbetalipoproteinémie, hypoalfalipoproteinémie, hypercholesterolémie, hypertriglyceridémie, familiárnej hypercholesterolémie, kardiovaskulárnej choroby, angíny, ischémie, kardiálnej ischémie, mŕtvice, infarktu myokardu, reperfúzneho poškodenia, angioplastickej restenózy, hypertenzie, vaskulárnej alebo endotoxémie.
komplikácie pri diabetes, obezity
Ešte ďalší aspekt vynálezu zahŕňa spôsob liečby aterosklerózy cicavcov (vrátane človeka), ktorý zahŕňa podávanie terapeutického množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej proliečiva alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny alebo jej proliečiva, na liečbu aterosklerózy cicavcovi, pri ktorom je potrebné liečiť aterosklerózu.
Ešte ďalší aspekt vynálezu zahŕňa spôsob liečby ochorení periférnych ciev cicavcov (vrátane človeka), ktorý zahŕňa podávanie terapeutického množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej proliečiva alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny alebo jej proliečiva, na liečbu ochorení periférnych ciev cicavcovi, pri ktorom je potrebné liečiť ochorenie periférnych ciev.
Ešte ďalší aspekt vynálezu zahŕňa spôsob liečby dyslipidémie cicavcov (vrátane človeka), ktorý zahŕňa podávanie terapeutického množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej proliečiva alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny alebo jej proliečiva, na liečbu
·· · • · • · 40 : :. ·· ··B · ·· • ·· · · • · · · • · · · ·· ··· ·· ·· · • · ·· • · · • · · ·· · · ·
dyslipidémie cicavcovi, dyslipidémiu. pri ktorom je potrebné liečiť
Ešte ďalší aspekt vynálezu zahŕňa spôsob liečby
hyperbetalipoproteinémie cicavcov (vrátane človeka), ktorý
zahŕňa podávanie terapeutického množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej proliečiva alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny alebo jej proliečiva, na liečbu hyperbetalipoprotinémie cicavcovi, pri ktorom je potrebné liečiť hyperbetalipoproteinémiu.
Ešte ďalší aspekt vynálezu zahŕňa spôsob liečby hyperalfalipoproteinémie cicavcov (vrátane človeka), ktorý zahŕňa podávanie terapeutického množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej proliečiva alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny alebo jej proliečiva, na liečbu hyperalfalipoprotinémie cicavcovi, pri ktorom je potrebné liečiť hyperalfalipoproteinémiu.
Ešte ďalší aspekt vynálezu zahŕňa spôsob liečby hypercholesterolémie cicavcov (vrátane človeka), ktorý zahŕňa podávanie terapeutického množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej proliečiva alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny alebo jej proliečiva, na liečbu hypercholesterolémie cicavcovi, pri ktorom je potrebné liečiť hyperchlesterolémiu.
Ešte ďalší aspekt vynálezu zahŕňa spôsob liečby hypertriglyceridémie cicavcov (vrátane človeka), ktorý zahŕňa podávanie terapeutického množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej proliečiva alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny alebo jej proliečiva, na liečbu na ·· ···· · ·· ·· · • · ♦ ········ ··· ······ • · · · ··· · · · ·· ·· ··· ·· ·· ··<
hypertriglyceridémie cicavcovi, pri ktorom je potrebné liečiť hypertriglyceridémiu.
Ešte ďalší aspekt vynálezu zahŕňa spôsob liečby familiárnej hypercholesterolémie cicavcov (vrátane človeka), ktorý zahŕňa podávanie terapeutického množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej proliečiva alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny alebo jej proliečiva, na liečbu familiárnej hypercholesterolémie cicavcovi, pri ktorom je potrebné liečiť familiárnu hypercholesterolémiu.
Ešte ďalší aspekt vynálezu zahŕňa spôsob liečby kardiovaskulárnych chorôb cicavcov (vrátane človeka), ktorý zahŕňa podávanie terapeutického množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej proliečiva alebo farmaceutický prijatelnej soli uvedenej zlúčeniny alebo jej proliečiva, na liečbu kardiovaskulárnej choroby cicavcovi, pri ktorom je potrebné liečiť kardiovaskulárnu chorobu.
Ešte ďalší aspekt vynálezu zahŕňa spôsob liečby angíny cicavcov (vrátane človeka), ktorý zahŕňa podávanie terapeutického množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) , jej proliečiva alebo farmaceutický prijatelnej soli uvedenej zlúčeniny alebo jej proliečiva, na liečbu angíny cicavcovi, pri ktorom je potrebné liečiť angínu.
Ešte ďalší aspekt vynálezu zahŕňa spôsob liečby ischémie cicavcov (vrátane človeka), ktorý zahŕňa podávanie terapeutického množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej proliečiva alebo farmaceutický prijatelnej soli uvedenej zlúčeniny alebo jej proliečiva, na liečbu ischémie cicavcovi, pri ktorom je potrebné liečiť ischémiu.
• · ··· · • • • ·· ·· · • · • • ·· • · • · • ·
• • • •
• • • · • · • • ·
·· • · ··· ·· ·· ··
Ešte ďalší aspekt vynálezu zahŕňa spôsob liečby kardiálnej ischémie cicavcov (vrátane človeka), ktorý zahŕňa podávanie terapeutického množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) , jej proliečiva alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny alebo jej proliečiva, na liečbu kardiálnej ischémie cicavcovi, pri ktorom je potrebné liečiť kardiálnu ischémiu.
Ešte ďalší aspekt vynálezu zahŕňa spôsob liečby mŕtvice cicavcov (vrátane človeka), ktorý zahŕňa podávanie terapeutického množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej proliečiva alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny alebo jej proliečiva, na liečbu mŕtvice cicavcovi, pri ktorom je potrebné liečiť mŕtvicu.
Ešte ďalší aspekt vynálezu zahŕňa spôsob liečby infarktu myokardu cicavcov (vrátane človeka), ktorý zahŕňa podávanie terapeutického množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej proliečiva alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny alebo jej proliečiva, na liečbu infarktu myokardu cicavcovi, pri ktorom je potrebné liečiť infarkt myokardu.
Ešte ďalší aspekt vynálezu zahŕňa spôsob liečby reperfúzneho poškodenia cicavcov (vrátane človeka), ktorý zahŕňa podávanie terapeutického množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej proliečiva alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny alebo jej proliečiva, na liečbu reperfúzneho poškodenia cicavcovi, pri ktorom je potrebné liečiť reperfúzne poškodenie.
Ešte ďalší aspekt vynálezu zahŕňa spôsob liečby angioplastickej restenózy cicavcov (vrátane človeka), ktorý zahŕňa podávanie terapeutického množstva zlúčeniny všeobecného ·· ···· · ·· ·· ·· · ···· ··· ··· ····· • · · · ··· ··· ·· ·· ··· ·· ·· ··· vzorca (I), jej proliečiva alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny alebo jej proliečiva, na liečbu angioplastickej restenózy cicavcovi, pri ktorom je potrebné liečiť angioplastickou restenózu.
Ešte ďalší aspekt vynálezu zahŕňa spôsob liečby hypertenzie cicavcov (vrátane človeka), ktorý zahŕňa podávanie terapeutického množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej proliečiva alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny alebo jej proliečiva, na liečbu hypertenzie cicavcovi, pri ktorom je potrebné liečiť hypertenziu.
Ešte ďalší aspekt vynálezu zahŕňa spôsob liečby vaskulárnych komplikácií pri diabetes cicavcov (vrátane človeka), ktorý zahŕňa podávanie terapeutického množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej proliečiva alebo farmaceutický prijatelnej soli uvedenej zlúčeniny alebo jej proliečiva, na liečbu vaskulárnych komplikácií diabetes cicavcovi, pri ktorom je potrebné liečiť vaskulárne komplikácie pri diabetes.
Ešte ďalší aspekt vynálezu zahŕňa spôsob liečby obezity cicavcov (vrátane človeka), ktorý zahŕňa podávanie terapeutického množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej proliečiva alebo farmaceutický prijatelnej soli uvedenej zlúčeniny alebo jej proliečiva, na liečbu obezity cicavcovi, pri ktorom je potrebné liečiť obezitu.
Ešte ďalší aspekt vynálezu zahŕňa spôsob liečby endotoxémie cicavcov (vrátane človeka), ktorý zahŕňa podávanie terapeutického množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej proliečiva alebo farmaceutický prijatelnej soli uvedenej ·· ···· · ·· ·· ·· · ···· ··· • » » ····· ···· ······ ·· ·· ··· ·· ·· ··· zlúčeniny alebo jej proliečiva, na liečbu endotoxémie cicavcovi, pri ktorom je potrebné liečiť endotoxémiu.
Výhodná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca (I) , jej proliečiva alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny alebo jej proliečiva, je asi 0,001 až 100 mg/kg/deň. Osobitne výhodná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej proliečiva alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny alebo jej proliečiva, je asi 0,01 až 10 mg/kg/deň.
Vynález sa ďalej týka farmaceutických kompozícií obsahujúcich terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej proliečiva, alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny alebo jej proliečiva, a farmaceutický prijateľný nosič.
Vynález sa rovnako týka farmaceutických kompozícií na liečbu aterosklerózy, ochorenia periférnych ciev, dyslipidémie, hyperbetalipoproteinémie, hypoalfalipoproteinémie, hypercholesterolémie, hypertriglyceridémie, familiárnej hypercholesterolémie, kardiovaskulárnej choroby, angíny, ischémie, kardiálnej ischémie, mŕtvice, infarktu myokardu, reperfúzneho poškodenia, angioplasttckej restenózy, hypertenzie, vaskulárnych komplikácií pri diabetes, obezity alebo endotoxémie cicavcov (vrátane človeka), ktoré obsahujú terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej proliečiva alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny alebo jej proliečiva, a farmaceutický prijateľný nosič.
Vynález je rovnako zameraný na farmaceutické kompozície na liečbu aterosklerózy cicavcov (vrátane človeka), ktoré obsahujú terapeutické množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca ·· ···· · ·· ·· • · · ···· ··· ··· ····· ···· ··· ··· ·· ·· ··· ·· ·· ··· (I), jej proliečiva alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny alebo jej proliečiva na liečbu aterosklerózy, a farmaceutický prijatelný nosič.
Vynález je rovnako zameraný na farmaceutické kompozície na liečbu ochorení periférnych ciev cicavcov (vrátane človeka), ktoré obsahujú terapeutické množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej proliečiva alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny alebo jej proliečiva na liečbu ochorení periférnych ciev, a farmaceutický prijatelný nosič.
Vynález je rovnako zameraný na farmaceutické kompozície na liečbu dyslipidémie cicavcov (vrátane človeka), ktoré obsahujú terapeutické množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej proliečiva alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny alebo jej proliečiva na liečbu dyslipidémie, a farmaceutický prijatelný nosič.
Vynález je rovnako zameraný na farmaceutické kompozície na liečbu hyperbetalipoproteinémie cicavcov (vrátane človeka), ktoré obsahujú terapeutické množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej proliečiva alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny alebo jej proliečiva na liečbu hyperbetalipoproteinémie, a farmaceutický prijatelný nosič.
Vynález je rovnako zameraný na farmaceutické kompozície na liečbu hypoalfalipoproteinémie cicavcov (vrátane človeka), ktoré obsahujú terapeutické množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej proliečiva alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny alebo jej proliečiva na liečbu hypoalfalipoproteinémie, a farmaceutický prijatelný nosič.
·· ···· • ·· ·· •
• • • ·· · • • • • ·
• • • • · • • • •
• • • · • · • • • •
·· ·· ··· ·· • · ··
Vynález je rovnako zameraný na farmaceutické kompozície na liečbu hypocholesterolémie cicavcov (vrátane človeka), ktoré obsahujú terapeutické množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej proliečiva alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny alebo jej proliečiva na liečbu hypocholesterolémie, a farmaceutický prijatelný nosič.
Vynález je rovnako zameraný na farmaceutické kompozície na liečbu hypertriglyceridémie cicavcov (vrátane človeka), ktoré obsahujú terapeutické množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej proliečiva alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny alebo jej proliečiva na liečbu hypertriglyceridémie, a farmaceutický prijatelný nosič.
Vynález je rovnako zameraný na farmaceutické kompozície na liečbu familiárnej hypercholesterolémie cicavcov (vrátane človeka), ktoré obsahujú terapeutické množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej proliečiva alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny alebo jej proliečiva na liečbu familiárnej hypercholesterolémie, a farmaceutický prijatelný nosič.
Vynález je rovnako zameraný na farmaceutické kompozície na liečbu angíny cicavcov (vrátane človeka), ktoré obsahujú terapeutické množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej proliečiva alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny alebo jej proliečiva na liečbu angíny, a farmaceutický prijatelný nosič.
Vynález je rovnako zameraný na farmaceutické kompozície na liečbu ischémie cicavcov (vrátane človeka), ktoré obsahujú terapeutické množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej proliečiva alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej ·· ·· · • · · · ·· • · · · e na ·· ···· • · · · • · · • · · · ·· ·· β • · · · · • »· ·· ··· zlúčeniny alebo jej proliečiva farmaceutický prijateľný nosič.
liečbu ischémie,
Vynález je rovnako zameraný na farmaceutické kompozície na liečbu kardiálnej ischémie cicavcov (vrátane človeka), ktoré obsahujú terapeutické množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej proliečiva alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny alebo jej proliečiva na liečbu kardiálnej ischémie, a farmaceutický prijateľný nosič.
Vynález je rovnako zameraný na farmaceutické kompozície na liečbu mŕtvice cicavcov (vrátane človeka), ktoré obsahujú terapeutické množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej proliečiva alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny alebo jej proliečiva na liečbu mŕtvice, a farmaceutický prijateľný nosič.
Vynález je rovnako zameraný na farmaceutické kompozície na liečbu infarktu myokardu cicavcov (vrátane človeka), ktoré obsahujú terapeutické množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej proliečiva alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny alebo jej proliečiva na liečbu infarktu myokardu, a farmaceutický prijateľný nosič.
Vynález je rovnako zameraný na farmaceutické kompozície na liečbu reperfúzneho poškodenia cicavcov (vrácane človeka), ktoré obsahujú terapeutické množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej proliečiva alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny alebo jej proliečiva na liečbu reperfúzneho poškodenia, a farmaceutický prijateľný nosič.
Vynález je rovnako zameraný na farmaceutické kompozície na liečbu angioplastickej restenózy cicavcov (vrátane
·· ···· • • • ·· ·· • • • ·
• • • • ·· · • · • • • •
• • • · • · • • •
·· ·· ··· • · • · ··
človeka), ktoré obsahujú terapeutické množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej proliečiva alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny alebo jej proliečiva na liečbu angioplastickej restenózy, a farmaceutický prijateľný nosič.
Vynález je rovnako zameraný na farmaceutické kompozície na liečbu hypertenzie cicavcov (vrátane človeka), ktoré obsahujú terapeutické množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej proliečiva alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny alebo jej proliečiva na liečbu hypertenzie, a farmaceutický prijateľný nosič.
Vynález je rovnako zameraný na farmaceutické kompozície na liečbu vaskulárnych komplikácií pri diabetes cicavcov (vrátane človeka), ktoré obsahujú terapeutické množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej proliečiva alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny alebo jej proliečiva na liečbu vaskulárnych komplikácií pri diabetes, a farmaceutický prijatelný nosič.
Vynález je rovnako zameraný na farmaceutické kompozície na liečbu obezity cicavcov (vrátane človeka), ktoré obsahujú terapeutické množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej proliečiva alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny alebo jej proliečiva na liečbu obezity, a farmaceutický prijatelný nosič.
Vynález je rovnako zameraný na farmaceutické kompozície na liečbu endotoxémie cicavcov (vrátane človeka), ktoré obsahujú terapeutické množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej proliečiva alebo farmaceutický prijateľnej soli
·· • • ···· • ·· ·· • • ··
• • • • ·· · • · • • • •
• • • · • · • • •
·· ·· ··· ·· ·· ··
uvedenej zlúčeniny alebo jej proliečiva na liečbu endotoxémie, a farmaceutický prijateľný nosič.
Vynález sa ďalej týka farmaceutickej kombinovanej kompozície obsahujúcej: terapeuticky účinné množstvo kompozície obsahujúcej prvú zlúčeninu, kde uvedená prvá zlúčenina je zlúčenina všeobecného vzorca (I), jej proliečivo, alebo farmaceutický prijateľná sol uvedenej zlúčeniny alebo uvedeného proliečiva;
druhú zlúčeninu, kde uvedená druhá zlúčenina je inhibítor HMG-CoA reduktázy, inhibítor sekrécie mikrozomálneho triglyceridového transportného proteínu (MTP)/Apo B, aktivátor PPAR, inhibítor spätného vstrebávania žlčových kyselín, inhibítor absorpcie cholesterolu, inhibítor syntézy cholesterolu, fibrát, niacín, iónomeničová živica, antioxidačný prostriedok, inhibítor ACAT alebo sekvestrant žlčových kyselín; a/alebo prípadne farmaceutický prijateľný nosič.
Z hore uvedených druhých zlúčenín zahŕňajú inhibítor HMG-CoA reduktázy a MTP/Apo B.
výhodné zlúčeniny inhibítor sekrécie
Zvláštne lovastatin, atorvastatin výhodný inhibítor HMG-CoA simvastatin, pravastatin, alebo rivastatin.
reduktázy je fluvastatin,
Ďalší aspekt vynálezu aterosklerózy cicavcov ktorý trpiacemu aterosklerózou:
sa týka spôsobu liečby zahŕňa podávanie cicavcovi ·· ···· • · · ······· ··· · · · · · • · ·· ······ ···· ··· ·· ·· ·· ··· ·· ·· · 50 prvej zlúčeniny, kde uvedená prvá zlúčenina je zlúčenina všeobecného vzorca (I), jej proliečivo, alebo farmaceutický prijateľná sol uvedenej zlúčeniny alebo uvedeného proliečiva;
druhej zlúčeniny, kde uvedená druhá zlúčenina je inhibítor HMG-CoA reduktázy, inhibítor sekrécie MTP/Apo B, inhibítor absorpcie cholesterolu, inhibítor syntézy cholesterolu, fibrát, niacín, iónomeničová živica, antioxidačný prostriedok, inhibítor ACAT alebo sekvestrant žlčových kyselín, kde podané dávky prvej a druhej zlúčeniny majú terapeutický účinok.
Výhodný aspekt hore uvedeného spôsobu zahŕňa spôsob, kde druhá zlúčenina je inhibítor HMG-CoA reduktázy alebo inhibítor sekrécie MTP/Apo B.
Osobitne výhodný aspekt hore uvedeného spôsobu zahŕňa spôsob, kde inhibítor HMG-CoA reduktázy je lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin alebo rivastatin.
Ešte ďalší aspekt vynálezu sa týka kitu obsahujúceho:
a) prvú zlúčeninu, kde uvedená prvá zlúčenina je zlúčenina všeobecného vzorca (I), jej proliečivo, alebo farmaceutický prijatelná sol uvedenej zlúčeniny alebo uvedeného proliečiva, a farmaceutický prijatelný nosič v prvej jednodávkovej liekovej forme;
b) druhú zlúčeninu, kde uvedená inhibítor HMG-CoA reduktázy, inhibítor inhibítor absorpcie cholesterolu, druhá zlúčenina je sekrécie MTP/Apo B, inhibítor syntézy ···· · ·· ·· • 99 9 9 · 9 ·
9 9 9 9 9
9 · · ··· ·
9 · 9 9 9 9 · 9
99 999 99 99 9 cholesterolu, fibrát, niacin, iónomeničová živica, antioxidačný prostriedok, inhibítor ACAT alebo sekvestrant žlčových kyselín, a farmaceutický prijateľný nosič v druhej jednodávkovej liekovej forme;
c) prostriedky, v ktorých sú uvedená prvá a druhá lieková forma obsiahnuté pričom v uvedených liekových formách sú prvá a druhá zlúčenina obsiahnuté v dávkach umožňujúcich dosiahnutie terapeutického účinku.
Výhodná druhá zlúčenina je inhibítor HMG-CoA reduktázy alebo inhibítor sekrécie MTP/Apo B.
Osobitne lovastatin, atrovastatin výhodný inhibítor HMG-CoA simvastatin, pravastatin, alebo rivastatin.
reduktázy je fluvastatin,
Výraz cicavec použitý v tomto opise zahŕňa všetkých cicavcov, ktorých plazma obsahuje CEPT, ako sú napríklad králiky a primáty ako sú opice a človek. Pri určitých iných cicavcoch, ako sú napríklad psy, mačky, hovädzí dobytok, kozy, ovce a kone nie je v ich plazme obsiahnutý CEPT a preto nie sú v tomto výraze zahrnutý.
Výraz liečenie, liečiť, alebo liečba použitý v tomto texte znamená preventívnu (napríklad profylaktickú liečbu) liečbu a paliatívnu liečbu.
Výraz farmaceutický prijateľný znamená nosič, riedidlo, prísady a/alebo soli, ktoré musia byť kompatibilné s ďalšími prísadami zahrnutými v zložení prípravku, a nesmejú mať nepriaznivý vplyv na príjemca.
·· • · · · · • · · · · • · · · · ··· ·· ·· ·
Výraz proliečivo zahŕňa zlúčeniny, ktoré sú prekurzormi liečiva, z ktorých sa následne po podaní uvoľňuje in vivo chemickými alebo fyziologickými procesmi vlastné liečivo (napríklad uvedením proliečiva na hodnotu fyziologického pH alebo konverziou proliečiva enzýmom na požadované liečivo). Príklady proliečiv, ktoré štiepením uvoľňujú zodpovedajúcu voľnú kyselinu, ako sú hydrolyzovatelné ester-tvoriace zvyšky zlúčenín všeobecného vzorca (I), zahŕňajú ale nie sú obmedzené iba na nich, zlúčeniny v ktorých volný atóm vodíka je nahradený skupinou zo skupiny zahŕňajúcej (Ci-C4) alkyl, (C2-C7) alkanoyloxymetyl, 1-(alkanoyloxy)etyl s 4 až 9 atómami uhlíka, 1-metyl-(alkanoyloxy)etyl s 5 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonyloxymetyl s 3 až 6 atómami uhlíka, 1(alkoxykarbonyloxy)etyl s 4 až 7 atómami uhlíka, 1-metyl-l(alkoxykarbonyloxy)etyl s 5 až 8 atómami uhlíka, N-(alkoxykarbonyl)aminometyl s 3 až 9 atómami uhlíka, 1—(N— alkoxykarbonyl)amino)etyl s 4 až 10 atómami uhlíka, 3ftalidil, 4-krotónlaktonyl, gama-butyrolakton-4-yl, di-N,N-(Ci~ C2) alkylamino (C2-C3) alkyl (ako b-dimetylamino-etyl), karbamoyl(Ci~C2) alkyl, N,N-di-(Ci-C2) alkylkarbamoyl (C3-C2) alkyl, a piperidino-, pyrolidino- alebo morfolino (C2-C3) alkyl.
V nasledujúcich odsekoch sú uvedené príklady kruhu (kruhov) vo význame všeobecných kruhov uvedených v hore uvedenom opise.
Príklady päťčlenných až šesťčlenných aromatických kruhov prípadne obsahujúcich jeden až dva heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, dusík a síru zahŕňajú skupiny ako je fenyl, furyl, tienyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, izotiazolyl, pyridyl, pyridiazinyl, pyrimidinyl, a pyrazinyl.
·· ···« ·· ··
Príklady čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených päťčlenných až osemčlenných kruhov prípadne obsahujúcich jeden až štyri heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík, zahŕňajú skupiny zo skupiny zahŕňajúcej cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, Ďalšie príklady päťčlenných kruhov 3H-pyrolyl, 2-pyrolinyl, 3-pyrolinyl, pyrolidinyl, 1,3-dioxolanyl, oxazolyl, tiazolyl, imidazolyl, 2H-imidazolyl, 2-imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolyl, 2pyrazolinyl, pyrazolidinyl, izoxazolyl, izotiazolyl, 1,2ditiolyl, 1,3-ditiolyl, 3H-1,2-oxatiolyl,
1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl,
1.2.3- triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, 1,2,3,4oxatriazolyl, 1,2,3,5-oxatriazolyl, 3H-1,2,3-dioxazolyl,
1.2.4- dioxazolyl, 1,3,2-dioxazolyl, 1,3, 4-dioxazolyl, 5H1.2.5- oxatiazolyl a 1,3-oxatiolyl.
cyklooktyl a fenyl zahŕňajú 2H-pyrolyl,
1.2.3- oxadiazolyl,
1.3.4- oxadiazolyl,
Príklady ďalších skupín tvorených šesťčlennými kruhmi zahŕňajú skupiny ako 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, pyridyl, piperidyl, morfolinyl, pyrimidinyl,
1,2-dioxinyl,
1,4-ditianyl, pyrazinyl,
1,3-dioxinyl, 1,4-dioxinyl, tiomorfolinyl, pyridazinyl, piperazinyl, 1,3,5-triazinyl,
1.2.4- triazinyl, 1,2,3-triazinyl, 1,3,5-tritianyl, 4H-1,2oxazinyl, 2H-1,3-oxazinyl, 6H-1,3-oxazinyl, GH-1,2-oxazinyl,
1.4- oxazinyl, 2H-1,2-oxazinyl, 4H-1,4-oxazinyl,
1,2,5-oxatiazinyl, 1,4-oxazinyl, o-izoxazinyl, p-izoxazinyl,
1,2,5-oxatiazinyl, 1,2,6-oxatiazinyl, 1,4,2-oxadiazinyl a
1,3,5,2-oxadiazinyl.
Príklady ďalších skupín tvorených sedemčlennými kruhmi zahŕňajú azepinyl, oxepinyl a tiepinyl.
• · • · ·
Príklady ďalších skupín tvorených osemčlennými kruhmi zahŕňajú cyklooktyl, cyklooktenyl, a cyklooktadienyl.
indolizinyl, indolinyl,
Príklady bicyklických kruhov obsahujúcich nezávisle od seba dva kondenzované čiastočne nasýtené, úplne nasýtené alebo úplne nasýtené päť alebo šesťčlenné kruhy, prípadne obsahujúce jeden až štyri heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej dusík, síru a kyslík zahŕňajú skupiny ako indolyl, izoindolyl, 3H-indolyl, lH-izoindolyl, cyklopenta(b)pyridyl, pyrano(3,4-b)pyrolyl, benzofuryl, izobenzofuryl, benzo(b)tienyl, benzo(c)tienyl, 1Hindazolyl, indoxazinyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, purinyl, 4H-chinolizinyl, chinolinyl, cinnolinyl, ftalazinyl, chinazolinyl,
1,8-naftyridinyl, pteridinyl, indenyl, izoindenyl, naftyl, tetralinyl, dekalinyl, 2H-l-benzopyranyl, pyrido(3,4-b)pyridinyl, pyrido(3,2-b)pyridinyl, pyrido(4,3b)pyridinyl, 2H-1,3-benzoxazinyl, 2H-1,4-benzoxazinyl, lH-2,3benzoaxazinyl, 4H-3,1-benzoxazinyl, 2H-1,2-benzoxazinyl, a 4H1,4-benzoxazinyl.
benztiazolyl, izochinolinyl, chinoxalinyl,
Výraz alkylén znamená nasýtený uhlovodíkový reťazec (priamy alebo rozvetvený), kde z každého z terminálnych uhlíkov je odstránený atóm vodíka. Príklady týchto skupín (s tým, že dĺžka reťazca je určená konkrétnym názvom skupiny) zahŕňajú metylén, etylén, propylén, butylén, pentylén, hexylén, heptylén).
Výraz halogén znamená chlór, bróm, jód alebo fluór.
Výraz alkyl znamená nasýtený uhlovodíkový reťazec, ktorý je priamy alebo rozvetvený. Príklady týchto alkylových skupín (s tým, že dĺžka reťazca je určená konkrétnym názvom skupiny) • 9 · · · · • · · • · · • · ο · • 9 9 9
9 9
9 • « ·· 9 zahŕňajú metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl, izopentyl, neopentyl, terc-pentyl, 1metylbutyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, hexyl, izohexyl, heptyl a oktyl).
Výraz alkoxy znamená nasýtený uhlovodíkový reťazec, ktorý je priamy alebo rozvetvený a je pripojený na oxyskupinu. Príklady týchto alkoxylových skupín (s tým, že dĺžka reťazca je určená konkrétnym názvom skupiny) zahŕňajú metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, izobutoxy, terc-butoxy, pentoxy, izopentoxy, neopentoxy, terc-pentoxy, hexoxy, izohexoxy, heptoxy a oktoxy.
Výraz mono-N- alebo di-N,N-(Ci-Cx) alkyl znamená (Ci-Cx) alkylovú skupinu v prípade di-N, N-(Ci-Cx) alkylovej skupiny zvolenej nezávisle (x má význam celého čísla).
Výraz (napríklad v nároku 1) , uvedený atóm uhlíka vo vete uvedený atóm uhlíka je prípadne mono-, di-, alebo trinezávisle substituovaný halogénom, uvedený atóm uhlíka je prípadne mono-substituovaný hydroxyskupinou, uvedený atóm uhlíka je prípadne mono-substituovaný oxo-skupinou sa týka každého z uhlíkov uhlíkového reťazca vrátane spojovacieho atómu uhlíka.
Výraz dusík ... di-substituovaný oxoskupinou použitý v tomto texte (napríklad v nároku 1), sa týka terminálneho dusíka tvoriaceho nitroskupinu.
Je nutné si uvedomiť, že keď karbocyklické skupina alebo heterocyklická môže byť naviazaná alebo inak pripojená k príslušnému substrátu cez rôzne atómy kruhu bez označenia špecifického atómu pripojenia, tak sa predpokladá, že sú možné ·· • ·· ·· ·· · · · · • · · · · ·· • · · · · ··· ·· ·· všetky možnosti pripojenia, nech už cez atóm uhlíka alebo napríklad cez trojmocný atóm dusíka. Napríklad skupina pyridyl znamená 2-, 3- alebo 4-pyridyl, skupina tienyl znamená 2- alebo 3-tienyl a podobne.
Výraz farmaceutický prijateľná sol sa týka netoxických aniónových solí zahŕňajúcich anióny ako sú, ale bez obmedzenia iba na nich, chlorid, bromid, jodid, síran, hydrogensíran, fosforečnan, acetát, maleát, fumarát, oxalát, laktát, tartrát, citrát, glukonát, metánsulfonát a 4-toluénsulfonát. Uvedený výraz sa vzťahuje rovnako na netoxické katiónové soli ako sú, ale bez obmedzenia iba na nich, soli tvorené sodíkom, draslíkom, vápnikom, horčíkom, amóniom alebo protónovaným benzatínom (N, N'-dibenzyl-etyléndiamínom), cholínom, etanolamínom, dietanolamínom, etyléndiamínom, meglamínom (Nmetylglukamínom), benetamínom (N-benzylfenetyletylamínom), piperazínom alebo trometamínom (2-amino-2-hydroxymetyl-l,3propándiolom).
Výraz rozpúšťadlo pre reakciu inertné a inertné rozpúšťadlo znamená rozpúšťadlo alebo zmes rozpúšťadiel, pri ktorých nedochádza k interakcii s východiskovými zložkami, reagenčnými prostriedkami, medziproduktmi alebo produktmi spôsobom, ktorý by mal nežiadúce účinky na výťažok požadovaného produktu.
Výraz cis znamená vzájomnú orientáciu dvoch substituentov a roviny kruhu (buď sú obidva nad alebo obidva pod) . Podobne výraz trans znamená vzájomnú orientáciu dvoch substituentov a roviny kruhu (substituenty sú na opačných stranách roviny kruhu).
···· ·· ··
Výrazy alfa a beta znamenajú orientáciu substituentu vzhľadom na rovinu kruhu (tzn. strany kruhu). Výraz beta znamená nad rovinou (tzn. stranou) kruhu a výraz alfa znamená pod rovinou (tzn. stranou) kruhu.
Pracovníkovi v odbore bude zrejmé, že určité zlúčeniny podľa vynálezu obsahujú jeden alebo viac atómov usporiadaných v takom konkrétnom stereochemickom alebo geometrickom usporiadaní umožňujúcom vznik stereoizomérov alebo konfiguračných izomérov. Vynález zahŕňa všetky také izoméry a ich zmesi. Vynález rovnako zahŕňa hydráty a solváty zlúčenín podľa vynálezu.
Rovnako sa rozumie, že zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť v rádioaktívne značenej forme, tzn. že zlúčeniny podľa vynálezu môžu obsahovať jeden alebo viac atómov, ktoré majú atómové číslo alebo hmotnostné číslo iné ako sú atómové čísla a hmotnostné čísla zvyčajne sa vyskytujúce v prírode. Rádioizotopy vodíka, uhlíka, fosforu, fluóru a chlóru zahŕňajú 3H, 14C, 32P, 35S, 18F, a 36C1. Vynález zahŕňa zlúčeniny podlá vynálezu, ich proliečivá alebo soli uvedených zlúčenín podlá vynálezu a uvedených proliečiv obsahujúcich uvedené rádioizotopy a/alebo iné rádioizotopy ďalších atómov. Osobitne výhodné z dôvodov ich ľahkej prípravy a detekovatelnosti sú rádioizotopy s trítiom tzn. 3H, a s uhlíkom 14 tzn. 14C. Rádioaktívne značené zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu a ich proliečivá sa zvyčajne pripravia spôsobmi v odbore známymi. Výhodne sa uvedené rádioaktívne značené zlúčeniny pripravia spôsobmi uvedenými ďalej v schémach a/alebo príkladoch uskutočnenia vynálezu náhradou neznačeného činidla za hotové, dostupné rádioaktívne značené reakčné činidlo.
• · • • ···· • • ·· ·· · • ·· • · ·
• • • • · • • •
• • • · • · • • •
• · • · ··· ·· ·· •
DTT znamená ditiotreitol. DMSO znamená dimetylsulfoxid. EDTA znamená kyselinu etyléndiamíntetraoctovú.
Ďalšie vlastnosti a výhody vynálezu budú zrejmé z ďalšieho opisu a pripojených patentových nárokov.
Podrobný opis vynálezu
Všeobecne je možné zlúčeniny podľa vynálezu pripraviť spôsobmi zahŕňajúcimi spôsoby analogické spôsobom v odbore známym, predovšetkým na základe opisu uvedeného v tejto prihláške. Určité spôsoby prípravy zlúčenín podľa vynálezu tvoria ďalšie aspekty vynálezu a sú znázornené nasledujúcimi reakčnými schémami. Ďalšie spôsoby sú uvedené v pokusnej časti v príkladoch uskutočnenia vynálezu.
·· ···· • ·· ··
• 0 • ·· · • • · ··
• • • • · • • •
• • • · • · • • •
• · ·· ··· ·· ·· • ·
·»
Schéma I
VII
Vi ·· ····
TF • · · • · · • · · · • · · · ·· · • ·· ·· ·· · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ··· ·· ··
Schéma II
VI v
·· ·· • · · · · • · · · • · · · · • · · · ·· ·· ·
Schéma III ·· ···· • · · · • · · • · · · • · · · ·· ·· ·
·· ···· • ·· - · ·· · · · t • e · · · ·· ·· • · · · · ··· ·· »· ·
Schéma IV
R8 (R1 alebo ŕ1) n R2
XXXV ·· ·· ···· • · ·· ···
F ·« • « • · • · • · «· • ♦ ·· • · ··· »·
Schéma V
L1H
LV
Schéma VI
Ps alebo R4
HjN (R1 alebo P1)
LXn
V
P3 alebo R4
Halo <Rl alebo P1)
LXTV •e ···· • · · • · · • · · · • · · · ·· ·· ·· ··· ·· • · • · • · • · ·· ·· • · • · • · • · ··
LXI
P3 alebo R4
R8 , (Ŕ1 alebo p','·
LXín ·· ·· • · · • · · • · · · • · · ·· ··
Schéma VII
LXX • · • · • « • · ·· ··· • ·· · • · · • I · · • · · ·· ···
v LXXI
LXXII •· ····
Schéma VIII
LXXXIV n
LXXXV
LXXXV!
·· • · • · ···· • • • ·· ·· · • · • • ·· • · • · • ··
• · • · • · • • · •
·· ·· ··· ·· ·· ···
Úvodom je potrebné poznamenať, že v niektorých spôsoboch prípravy vhodných pri uvedených v tomto opise príprave zlúčenín podlá vynálezu je potrebné chrániť počas stupňov syntézy niektoré skupiny (napríklad primárny amín, sekundárny amín, karboxylovú skupinu v prekurzoroch zlúčenín všeobecného vzorca (I) . Potreba chránenia týchto skupín závisí od druhu tejto prvotne prítomnej funkčnej skupiny a podmienok spôsobov prípravy. Pracovník skúsený v odbore túto potrebu lahko určí. Rovnako spôsoby protekcie/ deprotekcie sú pracovníkom v odbore známe. Všeobecný opis chrániacich skupín a ich použitie sú uvedené napríklad v práci Greene T.W., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Napríklad v reakčných schémach I a II určité zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujú ako funkčné skupiny primárny amín alebo karboxyl, ktoré môžu interferovať s reakciami na iných miestach molekuly pokial tieto funkčné skupiny zostanú nechránené. Také funkčné skupiny je teda možné chrániť vhodnou chrániacou skupinou, ktorú je potom možné v ďalšom stupni odstrániť. Vhodné chrániace skupiny pre amín a karboxylovú kyselinu zahŕňajú tie chrániace skupiny, ktoré sa zvyčajne používajú v peptidových syntézach (zahŕňajúcich skupiny ako je N-terc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl a 9-fluórenylmetylénoxykarbonyl pre amíny a nižšie alkyl- alebo benzylestery pre karboxylové kyseliny), ktoré zvyčajne nie sú chemicky reaktívne za opísaných reakčných podmienok, a zvyčajne je možné ich odstrániť bez ďalších zmien vlastností uvedenej funkčnej skupiny zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Podľa reakčnej schémy I sa zlúčeniny všeobecného vzorca (III), v ktorých R2, R5, R6, R7, a R8 majú hore uvedený význam a
P2 znamená vhodnú chrániacu skupinu pripravia z vhodného ·· ···· • · · • · β
B · · fl ·· ·· aromatického aminu všeobecného vzorca (II) kde R5, R6, R7, a R8 majú hore uvedený význam.
uhľovodík uhľovodík
Tetrahydrochinolín všeobecného vzorca (III) sa pripraví spracovaním aromatického aminu všeobecného vzorca (II) s potrebným karboxaldehydom v inertnom rozpúšťadle ako je uhľovodík (napr. hexány, pentány alebo cyklohexán), aromatický (napr. benzén, toluén alebo xylén), halogénovaný (napr. dichlórmetán, chloroform, tetrachlórmetán alebo dichlóretán), éter (napr. dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán, tetrahydropyrán, dioxán, dimetoxyetán, metylapod.), nitril (napr. acetonitril alebo nitroalkán (napr. nitrometán alebo výhodne dichlórmetán s dehydratačným terc-butyleter, propionitril) , nitrobenzén), prostriedkom ( napr. síranom sodným alebo síranom horečnatým), pri teplote od asi 0°C dolOO °C ( výhodne pri teplote miestnosti) pri čase spracovaní 1-24 hodín (výhodne asi 1 hodinu). Získaný roztok sa potom spracuje s vhodne susbtituovanými (napr. benzyloxykarbonyl, terc-butoxykarbonyl, metoxykarbonyl, formyl-, acetyl-, dialyl alebo dibenzyl-) výhodne karboxybenzyloxy-, N-vinyl- zlúčeninami a s Lewisovou kyselinou (napr. s fluoridom boritým, s eterátom fluoridu boritého, chloridom zinočnatým, chloridom titaničitým, chloridom železitým, chloridom hlinitým, alkyl-dichloridom hlinitým, dialkyl-chloridom hlinitým alebo ytterbium (III)triflátom; výhodne sa použije éterát fluoridu boritého) alebo s protickou kyselinou ako je hydrogenhalogénová kyselina (napr. fluór-, chlór-, bróm-, alebo jód-) alebo alkylsulfónová kyselina (napr. ρ-toluén-, metán-, alebo trifluórmetán-) alebo karboxylová kyselina (napr. kyselina mravčia, octová, trif luóroctová alebo benzoová) pri teplote od asi -78 ’C do asi 50 ’C (výhodne pri teplote miestnosti) pri čase spracovaní 0,1 až 24 hodín (výhodne 1 hodinu).
·· ···· · ·· et ·· e ···· ··· t · e ····· tete ······ et ee eee ·· ·· ···
Alternatívne je možné amín všeobecného vzorca (II) a vhodný karboxaldehyd kondenzovať spracovaním roztoku amínu a alkylamínovej bázy (výhodne trietylamínu) v polárnom aprotickom rozpúšťadle (výhodne v dichlórmetáne) s chloridom titaničitým v polárnom aprotickom rozpúšťadle (výhodne v dichlórmetáne) pri teplote od asi -78 °C do asi 40 °C (výhodne pri 0 °C) a s následným spracovaním s karboxaldehydom pri teplote od asi -78 °C do asi 40 °C (výhodne pri 0 °C) .
Táto reakcia sa nechá prebiehať asi 0,1 až asi 10 hodín (výhodne 1 hodinu) pri teplote asi 0 °C až asi 40 °C (výhodne pri teplote miestnosti) za vzniku imínu, ktorý potom reaguje s N-vinylovými zlúčeninami ako je uvedené hore.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) , v ktorých R1, R2, R5,
R6, R7, a R8 majú hore uvedený význam a P1 a P2 znamenajú chrániace skupiny sa pripravia zo zodpovedajúceho aromatického amínu všeobecného vzorca (III) rôznymi reakciami amínov známymi v odbore.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), v ktorých R1, R2, R5,
R6, R7, a R8 majú hore uvedený význam a P1 a P2 znamenajú vhodne rozdielne chrániace skupiny aminoskupín sa pripravia zo zodpovedajúceho tetrahydrochinolínu všeobecného vzorca (III)štandardnými spôsobmi derivatizácie amínov na funkčné skupiny opísané hore pre R1, pozri práci Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc., New York, 1989 a Jery March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York, 1985. Zlúčenina všeobecného vzorca (III) sa napríklad spracuje s vhodným karbonylchloridom, sulfonylchloridom alebo sulfinylchloridom, kyanátom, izokyanátom alebo izotiokyanátom, v polárnom aprotickom rozpúšťadle (výhodne v dichlórmetáne) v prítomnosti bázy ·· ···· ·· · ···· · · · ··· ····· ·· · · ······ ···· · · · ·· ·· 99 999 99 ·· · (výhodne pyridínu), pri teplote od asi -78 ’C do asi 100 °C (výhodne s počiatočnou teplotou 0 °C tým, že teplota sa nechá zvýšiť na teplotu miestnosti) pri čase reakcie 1 až 24 hodín (výhodne 12 hodín).
Karbamátové a močovinové zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) (kde R1 znamená W=C(O), X=O-Y, S-y, N(H)-Y alebo NY2) je možné pripraviť z amínov všeobecného vzorca (III) cezo zodpovedajúce karbamoylchloridy spracovaním amínu všeobecného vzorca (III) s roztokom fosgénu v uhľovodíkovom rozpúšťadle (výhodne v toluéne) pri teplote medzi asi 0 ’C až asi 200 ’C (výhodne pri teplote spätného toku) pri čase reakcie medzi 0,1 až 24 hodinami (výhodne 2 hodiny).
Zodpovedajúce močoviny je možné pripraviť spracovaním roztokov karbamoylchloridov (pripravených hore opísaným spôsobom) s vhodným aminom v polárnom rozpúšťadle (výhodne v dichlórmetáne) pri teplote medzi asi -78 °C a asi 100 ’C, pri čase reakcie medzi 1 a 24 hodinami (výhodne 12 hodín).
Zodpovedajúci karbamát je možné pripraviť spracovaním roztokov karbamoylchloridov (pripravených hore opísaným spôsobom) s vhodným alkoholom a vhodnou bázou (výhodne hydridom sodným) v polárnom rozpúšťadle (výhodne v dioxáne) pri teplote medzi asi -78 °C až asi 100 °C a pri čase reakcie medzi 1 až 24 hodinami (výhodne 12 hodín).
Alternatívne je možné zodpovedajúce karbamáty pripraviť spracovaním roztokov karbamoylchloridov pri teplote medzi asi 0 ’C až asi 200 °C vo vhodnom alkohole pri čase spracovania medzi 1 až 240 hodinami (výhodne 24 hodín).
······ · ·· ·· • · ···· · · · • · · · · · ·
Zlúčeninu všeobecného vzorca (IV) v ktorej R1 znamená Y je možné pripraviť spôsobmi známymi v odbore na zavedenie substituentov Y ako je alkyl alebo alkylom pripojený substituent. Tieto spôsoby zahŕňajú napríklad tvorbu amidu z amínu všeobecného vzorca (III) a z aktivovanej karboxylovej kyseliny s následnou redukciou amidu boránom v éterovom rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán. Alterantívne je možné alkylovú skupinu alebo alkylom pripojený sustituent naviazať redukciou po kondenzácii amínu všeobecného vzorca (III) s potrebným činidlom obsahujúcim karbonylovú skupinu. Amín všeobecného vzorca (III) môže rovnako reagovať s vhodným alkyl- alebo arylhalogenidom spôsobmi v odbore známymi.
Uvedeným spôsobom sa amínová zlúčenina všeobecného vzorca (III) a kyselina (napr. halogénkyselina, kyselina sírová, sulfónová alebo karboxylová, výhodne octová) spracujú s vhodným karbonylovú skupinu obsahujúcim reakčným činidlom v polárnom rozpúšťadle (výhodne v etanole) pri teplote asi 0 °C až asi 100 °C (výhodne pri teplote miestnosti) , pri čase reakcie asi 0,1 až 24 hodín (výhodne 1 hodina) a následne sa podrobí spracovaniu so zdrojom hydridov ( ako je napr. tetrahydroboritan sodný, kyántrihydroboritan sodný, výhodne triacetoxyhydroboritan sodný) pri teplote od asi 0 °C do asi 100 °C (výhodne pri teplote miestnosti) pri čase reakcie 0,1 až 100 hodín (výhodne 5 hodín).
Amín všeobecného vzorca (V), v ktorom R1, R2, R5, R6, R7, a
R8 majú hore uvedený význam a P1 znamená chrániacu skupinu, je možné pripraviť zo zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) odstránením chrániacej skupiny (P2) spôsobmi známymi v odbore, zahŕňajúcimi hydrogenolýzu, spracovanie s kyselinou (napr. s kyselinou trifluóroctovou, bromovodíkovou), bázou (napr. hydroxidom sodným), alebo reakciou s nukleofilným ·· ···· · ·· ·· ·· · ···· ··· ··· · · · · · ·· ·· ····♦· • · · · · · · ·· ·· ·· ··· ·· ·· · prostriedkom (napr. s metyltiolátom sodným, kyanidom sodným apod.) a v prípade trialkylsilyletoxykarbonylovej skupiny pri použití fluoridu (napr. tetrabutylamóniumfluoridu). Pri odstránení benzyloxykarbonylovej skupiny sa hydrogenolýza vykoná spracovaním zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) so zdrojom hydridových iónov (napríklad plynného vodíka s tlakom 101,325 až 10101,325 kPa (1 až 10 atmosfér), cyklohexénu alebo formiátu amnného) v prítomnosti vhodného katalyzátoru (napr.
5-20% paládia na uhlíku, hydroxidú paladnatého; výhodne 10% paládia na uhlíka) v polárnom rozpúšťadle (ako je napr. metanol, etanol alebo etylacetát; výhodne etanol), pri teplote od asi -78 °C do asi 100 °C, výhodne pri teplote miestnosti v čase 0,1 až 24 hodín, výhodne v čase reakcie 1 hodinu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), v ktorých R1, R2, R3,
R5, R6, R7, a R8 majú hore uvedený význam a P1 znamená chrániacu skupinu ako je opísané hore, je možné pripraviť zo zodpovedajúceho amínu všeobecného vzorca (V) rôznymi reakciami známymi v odbore pre aminovú skupinu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), v ktorých R3 má hore uvedený význam, sa pripravia spôsobmi v odbore známymi na zavedenie substituentov R3; tieto spôsoby zahŕňajú napríklad spôsoby opísané na zavedenie substituentu R3 pri transformácii zlúčenín všeobecného vzorca (III) na zlúčeniny všeobecného vzorca (IV). Tieto spôsoby zahŕňajú napríklad tvorbu amidu z amínu všeobecného vzorca (V) a aktivovanej karboxylovej kyseliny a následnú redukciu amidu boránom v éterovom rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán. Alternatívne sa alkylový substituent alebo substituent pripojený alkylom pripojí redukciou vhodného imínu, ktorý sa pripraví kondenzáciou amínu všeobecného vzorca (V) s potrebným reakčným činidlom obsahujúcim karbonylovú skupinu. Amín všeobecného vzorca (V) • · · ·
·· sa tiež môže nechať reagovať s vhodným alkylhalogenidom spôsobmi v odbore známymi.
Uvedeným spôsobom sa amínová zlúčenina všeobecného vzorca (V) a kyselina napr. halogénkyselina, kyselina sírová, sulfónová alebo karboxylová, výhodne kyselina chlorovodíková) spracujú s vhodným karbonylovú skupinu obsahujúcim reakčným činidlom v polárnom rozpúšťadle (výhodne v dichlórmetáne) pri teplote asi 0 °C až asi 100 °C (výhodne pri teplote miestnosti), pri čase reakcie asi 0,1 až 24 hodín (výhodne 1 hodinu) a následne sa podrobí spracovaniu so zdrojom hydridov ( ako je napr. tetrahydroboritan sodný, kyántrihydroboritan sodný, výhodne triacetoxyhydroboritan sodný) pri teplote od asi 0 °C do asi 100 °C (výhodne pri teplote miestnosti) pri čase reakcie 0,1 až 100 hodín (výhodne 5 hodín).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VII), v ktorých R1, R2, R3, R5, R6, R7, a R8 majú hore uvedený význam a P1 a P2 znamenajú chrániace skupiny, je možné pripraviť zo zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) spôsobmi známymi v odbore; napríklad spôsobmi opísanými hore na zavedenie substituentu R3 pri transformácii zlúčeniny všeobecného vzorca (V) na zlúčeninu všeobecného vzorca (VI). Týmto spôsobom je možné pripraviť zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (VI) zo zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) príslušnou deprotekciou vykonanou hore uvedeným spôsobom na transformáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) na zlúčeninu všeobecného vzorca (V).
V prípadoch, keď R3 znamená H a R4 má hore uvedený význam, je možné R4 znázorniť ako R3 vo všeobecných vzorcoch (VI) a (VII) a získať tak všeobecnú schému prípravy pre uvedené zlúčeniny.
·· • · · · · ·· ··
• · • ·· · • • 9 9
• · • • · • • 9
• · • · • · • · • • 9
·· ··· • · 99 9
Dihydrochinolónové zlúčeniny všeobecného vzorca (XI), v ktorých R2, R5, R6, R7, R8 a Y majú hore uvedený význam a P1 znamená chrániacu skupinu, je možné pripraviť spôsobom opísaným v schéme II zo zodpovedajúcich chinolínových zlúčenín všeobecného vzorca (X) spracovaním s organokovovými zlúčeninami a chlórformiátom a s následnou hydrolýzou.
Uvedeným spôsobom sa zmes chinolínu všeobecného vzorca (X) s prebytkom organohorečnatého činidla (Grignardove činidlo) spracuje v polárnom aprotickom rozpúšťadle (ako je napríklad dietyléter alebo dichlórmetán; výhodne tetrahydrofurán) s prebytkom (výhodne 1,5 ekvivalentu) Yalebo P1-chlórformiátu pri teplote od asi -100 °C do asi 70 °C (výhodne pri -78 °C) s následným ohrevom na teplotu od asi 0 °C do asi 70 °C (výhodne na teplotu miestnosti) pri čase reakcie od 0,1 do 24 hodín (výhodne 1 hodinu). Získaná zmes sa spojí s prebytkom (výhodne s 2 ekvivalentmi) vodnej kyseliny (výhodne 1 molárnou kyselinou chlorovodíkovou) a zmes sa intenzívne mieša 0,1 až 24 hodín (výhodne 1 hodinu, alebo tak dlho, kým sa nezistí, že hydrolýza medziproduktového enoléteru je úplná).
Samozrejme, že zlúčeniny všeobecného vzorca (XVI), v ktorých R1 znamená -C(O)OY alebo P1 znamená -C(O)OP1, znamenajú zlúčeniny všeobecného vzorca (XI) bez ďalšej transformácie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XV) , v ktorých R2, R5, R6, R7, a R8 majú hore uvedený význam, je možné pripraviť zo zodpovedajúceho dihydrochinolónu všeobecného vzorca (XI) (kde zlúčenina všeobecného vzorca (XI) obsahuje P1) príslušnou deprotekciou (vrátane spontánnej dekarboxylácie) ako je opísané na transformáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) na zlúčeninu všeobecného vzorca (V).
·· ···· · ·· ··
9 9 99 9 9 9 9 · ··· 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 ··· ·· ·· ·
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XVI), v ktorých R1, R2, R5, R6, R7, a R8 majú hore uvedený význam a P1 znamená chrániacu skupinu, je možné pripraviť zo zodpovedajúceho dihydrochinolónu všeobecného vzorca (XV) spôsobom opísaným na transformáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (III) na zlúčeninu všeobecného vzorca (IV). V určitých prípadoch, keď dochádza k reakcii činidla i na karbonylovom kyslíku v polohe 4- je možné tento substituent výhodne odstrániť spracovaním s kyselinou (napr. s vodnou HCl) alebo s bázou (napr. vodným hydroxidom sodným).
Opäť pre zlúčeniny všeobecného vzorca (XVI), v ktorých R1 alebo P1 majú rovnaký význam ako v zlúčenine všeobecného vzorca (XI) platí, že nie je potrebné vykonávať hore uvedenú transformáciu.
Aminové zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), v ktorých R1, R2, R3, R5, R6, R7, a R8 majú hore uvedený význam a P1 znamená chrániacu skupinu ako je opísané hore, je možné pripraviť zo zodpovedajúceho dihydrochinolónu všeobecného vzorca (XVI) sledom redukčných aminácií. Uvedeným spôsobom sa dihydrochinolón všeobecného vzorca (XVI) v prebytku (výhodne
1,1 ekvivalentu) R3-amínu a v prebytku (výhodne 7 ekvivalentov) amínovej bázy (výhodne trietylaminu) v polárnom rozpúšťadle (výhodne v dichlórmetáne) spracuje s 0,5 až 1,0 ekvivalentmi (výhodne 0,55 ekvivalentmi) chloridu titaničitého v roztoku vo vhodnom polárnom rozpúšťadle (výhodne v dichlórmetáne) pri teplote od asi 0 °C do asi 40 °C (výhodne pri teplote miestnosti) pri čase reakcie od 1 do 24 hodín (výhodne 12 hodín). Získaný imín všeobecného vzorca (XII) sa potom redukuje spracovaním s redukčným prostriedkom (výhodne s tetrahydroboritanom sodným) vo vhodnom polárnom rozpúšťadle ·· e · • · ·· ··· ·· ···· • · · • · · • · · · • · · ·
0· · ·
· ·
·· •
• 9
9 ·
·» · (výhodne v etanole) pri teplote od asi 0 °C do asi 80 °C (výhodne pri teplote miestnosti) počas asi 1 až 24 hodín (výhodne 12 hodín) a získa sa tak zmes diastereomérnych amínov všeobecného vzorca (VI) všeobecne s prevažujúcim výťažkom trans izoméru. Alternatívne je možné redukciu vykonať priamym spracovaním imínu všeobecného vzorca (XII) s prebytkom (výhodne 5 ekvivalentov) tetrahydroboritanu zinočnatého v roztoku éteru (výhodne 0,2 mol/1) pri teplote od asi 0 °C do asi 40 °C (výhodne pri teplote miestnosti) pri čase reakcie asi 1 až 24 hodiny (výhodne 12 hodín), čím sa získa zmes diastereomérnych amínov všeobecného vzorca (VI) s prevahou výťažku cis izoméru.
Alternatívne je možné amín všeobecného vzorca (VI), v ktorom R1, R2, R3, R5, R6, R7, a R8 majú hore uvedený význam a P1 znamená chrániacu skupinu, je možné pripraviť zo zodpovedajúcich dihydrochinolónov všeobecného vzorca (XVI) prípravou oximu, redukciou a substitúciou amínu. Týmto spôsobom sa dihydrochinolón všeobecného vzorca (XVI), prebytok (výhodne 3 ekvivalenty) hydroxylamín-hydrochloridu a prebytok (výhodne 2,5 ekvivalentov bázy (výhodne octanu sodného) nechajú reagovať pri teplote od asi 0 °c do asi 100 °C (výhodne pri teplote spätného toku) počas v rozmedzí 1 a 24 hodín (výhodne 2 hodiny) v polárnom rozpúšťadle (výhodne v etanole). Vzniknutý oxím všeobecného vzorca (XIII) sa spracuje s prebytkom (výhodne 6 ekvivalentov) vodnej bázy (výhodne 2 N hydroxidu draselného) v polárnom rozpúšťadle (výhodne v etanole) a prebytkom (výhodne 4 ekvivalenty) zliatiny niklu a hliníka (výhodne v hmotnostnom pomere 1:1), pri teplote od asi 0 °C do asi 100 °C (výhodne pri teplote miestnosti), pri čase reakcie v rozmedzí od 0,25 do 24 hodín (výhodne 1 hodinu). Získaný amín všeobecného vzorca (V) je vo
• · · • · · · • · · • ·· ·· forme diastereomérnej zmesi (všeobecne s výťažkom v prospech cis izoméru).
Sekundárny amín všeobecného vzorca (VI), kde R1, R2, R3, R5, R6, R7, a R8 majú hore uvedený význam a P1 znamená chrániacu skupinu, je možné pripraviť z vhodného amínu všeobecného vzorca (V) spôsobom opísaným na transformáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (V) na zlúčeninu všeobecného vzorca (VI) podlá schémy I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) opísané hore je možné pripraviť podlá schémy III z vhodných zlúčenín všeobecného vzorca (VI) pri použití spôsobov známych v odbore zahŕňajúcich napríklad spôsoby opísané na zavedenie substituentu R1 pri transformácii zlúčenín všeobecného vzorca (III) na zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) .
Alternatívne je možné podía schémy III, tam kde je to na mieste v prípade, že funkčná skupina R1 je inkompatibilná s reakciou vedúcou k príprave zlúčenín všeobecného vzorca (I), zlúčeninu všeobecného vzorca (VI) s chrániacou skupinou P1 transformovať na zlúčeninu všeobecného vzorca (I) sledom reakcií zahŕňajúcich protekciu/deprotekciu a zavedenie požadovaných substituentov. Týmto spôsobom sa amín všeobecného vzorca (VI) spracuje s vhodným reakčným prostriedkom (napríklad prekurzorom chrániacej skupiny, aktivovaným karbonátom (napr. chlórformiátom, dikarbonátom alebo karbonylimidazolom) v polárnom rozpúšťadle (výhodne v dichlórmetáne) v prítomnosti prebytku amínovej bázy (výhodne pyridínu) pri teplote od asi -20 °C do asi 40 °C a čase reakcie asi 1 až 24 hodín (výhodne 12 hodín) a získa sa tak zlúčenina všeobecného vzorca (XX).
• · · · · • · · · • · * · · • · · · ·· ·· · ·· ···· obsahujúce P2 je možné opísaným pre zlúčeniny
Zlúčeniny všeobecného vzorca (20) pripraviť tiež spôsobom podľa schémy I všeobecného vzorca (VII) (obsahujúce P1)
Amíny všeobecného vzorca (XXI), kde R2, R3, R5, R6, R7, R8 a R4 majú hore uvedený význam a P2 znamená chrániacu skupinu, je možné pripraviť zo zlúčeniny všeobecného vzorca (XX) salektívnou deprotekciou P1.
Keď P1 znamená napríklad terc-butoxykarbonyl, je možné zlúčeninu všeobecného vzorca (XXI) výhodne pripraviť spracovaním s kyselinou (výhodne s kyselinou trifluóroctovou) pri teplote v rozmedzí asi 0 °C až 100 °C (výhodne pri teplote miestnosti) pri čase reakcie 0,1 až 24 hodín (výhodne 1 hodinu).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (XXII) (kde R1 má význam uvedený hore) je možné pripraviť zo zodpovedajúceho amínu všeobecného vzorca (XXI) pomocou rôznych reakcií amínovej odbore, napríklad spôsobom opísaným transformáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (III) na zlúčeninu všeobecného vzorca (IV) .
skupiny známych v v schéme I na
Amíny všeobecného vzorca (XXIII) je možné pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca (XXII) vhodnou deprotekciou. Keď P2 znamená napríklad benzyloxykarbonyl, potom zlúčenina všeobecného vzorca (XXIII) sa pripraví spracovaním s prebytkom zdroja hydridov (ako je napr. cyklohexén, plynný vodík alebo výhodne formiát amónny) v prítomnosti 0,01 až 2 ekvivalentov (výhodne 0,1 ekvivalentu) vhodného katalyzátoru (výhodne 10% paládia na uhlíku) v polárnom rozpúšťadle (výhodne v etanole) pri teplote v rozmedzí asi 0 °C až asi 100 °C (výhodne pri •••••· · ·· ·· φ · · ···· ··· φ · · ····· « · ·· ······ φ · · · ··· ·· ·· ·· ··· ·· ·· · teplote miestnosti) a pri čase reakcie 0,1 až 24 hodín (výhodne 1 hodina).
Zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorej R4 má hore uvedený význam, je možné pripraviť spôsobmi opísanými hore na • konverziu zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) na zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podía schémy III.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (V), kde R1, R2, R5, R7, a R8 majú hore uvedený význam a R6 znamená skupinu pripojenú éterovou väzbou, je možné pripraviť podía schémy IV z chinolónov všeobecného vzorca (XXX) obsahujúcich skupinu OP3, kde P3 znamená chrániacu skupinu v polohe R6, nasledujúcimi spôsobmi. Okrem toho, použitím spôsobu analogického týmto spôsobom, je možné pripraviť zodpovedajúce zlúčeniny, v ktorých R5, R7, alebo R8 znamenajú skupiny pripojené éterovou väzbou, z východiskovej zlúčeniny všeobecného vzorca (XXX) obsahujúci skupinu OP3 buď v polohe R5, R7 alebo R8.
Podía hore uvedeného spôsobu sa chinoión všeobecného vzorca (XXX) spojí s hydroxylamín-hydrochloridom a minerálnou bázou (výhodne octanom sodným) v polárnom rozpúšťadle (výhodne v etanole) pri teplote od asi 0 °C do asi 100 °C (výhodne pri teplote spätného toku) a po 1 až 24 hodinách (výhodne po 2 hodinách) sa získa oxím všeobecného vzorca (XXXI).
Oxím všeobecného vzorca (XXXI) sa potom spracuje s prebytkom (výhodne 6 ekvivalentov) vodnej bázy (výhodne 2 N hydroxidu draselného) a s prebytkom (výhodne 4 ekvivalentov) zliatiny nikel-hliník (výhodne v hmotnostnom pomere 1:1) v polárnom rozpúšťadle (výhodne v etanole pri asi 0 °C až asi 100 °C (výhodne pri teplote miestnosti) pri čase reakcie v rozmedzí 0,25 až 24 hodín (výhodne 2 hodiny) a pripraví sa ·· 9999 9 99 99 » · 9 99 9 9 9 9 9
9 · 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
99 999 99 99 9 tak zodpovedajúci amín všeobecného vzorca (XXXII). Keď je to potrebné je možné chrániacu skupinu P3 odstrániť štandardnými spôsobmi, pokial k jej odštiepeniu nevedie už vlastná transformácia oxímu.
Alternatívne je možné vykonať deprotekciu zlúčeniny všeobecného vzorca (XXX) spôsobmi známymi v odbore už pred prípravou oxímu všeobecného vzorca (XXXI), v ktorom P3 znamená H, ktorý je potom možné redukovať na amín všeobecného vzorca (XXXII).
Zlúčeninu všeobecného vzorca (V), kde R6 znamená oxopripojenú skupinu, je možné pripraviť spracovaním alkoholu všeobecného vzorca (XXXII) za podmienok reakcie podía Mitsunobu. Týmto spôsobom sa fenol všeobecného vzorca (XXXII) spracuje s fosfínom (výhodne s trifenylfosfinom) a azodikarboxylátom (výhodne s bis(N-metylpiperazinyl)azodikarboxamidom a potrebným alkoholom v polárnom rozpúšťadle (výhodne v benzéne).
Samozrejme, že získanú zlúčeninu všeobecného vzorca (V) je možné spôsobmi podía schém I a II transformovať na prekurzory zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu všeobecných vzorcov (VI) alebo (VIII).
Alternatívne je možné zlúčeninu všeobecnéno vzorca (XX), v ktorej R6 znamená skupinu viazanú éterovou väzbou a kde R1, R2, R3 a R4 majú hore uvedený význam a P1 a P2 znamenajú chrániace skupiny pripraviť z alkoholov všeobecného vzorca (XXXII) ako je opísané ďalej. Okrem toho je možné analogickým spôsobom pripraviť zodpovedajúce zlúčeniny, v ktorých R5, R7 alebo R8 znamenajú skupiny pripojené éterovou väzbou pri použití zodpovedajúcej východiskovej zlúčeniny všeobecného ·· • · • · • · · • t · ·· ···· ·· • · · · • · * • · · · • · · · · · ·· ·· ··· ·· vzorca (XXXII) a konečne zlúčeniny všeobecného vzorca (XXX) (tzn. zlúčeniny všeobecného vzorca (XXX) obsahujúce P30v niektorej z polôh R5, R7 alebo R8) .
Sekundárny amin všeobecného vzorca (XXXIIΓ) kde R3 má hore uvedený význam, je možné pripraviť zo zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (XXXII) spôsobom opísaným v schéme I na konverziu zlúčeniny všeobecného vzorca (V) na zlúčeninu všeobecného vzorca (VI).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XXXIV), v ktorých R4 má hore uvedený význam je možné pripraviť z amínov všeobecného vzorca (XXXIII) spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v schéme III na transformáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) na zlúčeninu všeobecného vzorca (XX) alebo (I).
Deprotekciu fenolu všeobecného vzorca (XXXV) je možné selektívne vykonať napríklad v prípade, keď obsahuje určité skupiny R4 pripojené karbonylovou väzbou, spracovaním karbonátu všeobecného vzorca (XXXIV) s uhličitanom draselným v polárnom rozpúšťadle (výhodne v metanole) pri teplote od asi 0 °C do asi 100 °C (výhodne pri teplote miestnosti) a pri čase reakcie od 1 do 24 hodín (výhodne 12 hodín).
Zodpovedajúce pripraviť z fenolu podmienok reakcie konverziu zlúčenín všeobecného vzorca étery všeobecného vzorca (XX) je možné všeobecného vzorca (XXXV) napríklad za podía Mitsunobu ako je opísané hore na všeobecného vzorca (XXXII) na zlúčeniny (V) .
Pracovníkovi v odbore bude možné derivatizovať na rôzne štandardných spôsobov, napríklad zrejmé, že uvedený fenol je funkčné skupiny pri použití spôsobov opísaných v práci ·· • · · · ·· ···· • · · • · · • · · ·
·· · autorov March a Larock, alebo konverziou na zodpovedajúci triflát vhodný k rôznym reakciám pri použití katalýzy s prechodnými kovmi.
Hoci nasledujúci opis schémy V je zameraný na modifikácie týkajúce sa substituentu R6 (R6 je opísaný hore vo vzorci (I)), pracovníkom v odbore bude zrejmé, že analogické spôsoby je možné použiť aj pokial ide o substituenty R5, R7 a R8.
Ako je znázornené v schéme V, alkohol všeobecného vzorca (LI), kde R1, R2, R3, R4, R5, R7, a R8 majú hore uvedený význam a P1 a P2 znamenajú chrániace skupiny, a X1 je spojovacia skupina, ktorou je uhlíkový reťazec (napr. metylén) priamo pripojený ku karbonylovej skupine, je možné pripraviť zo zodpovedajúceho esteru (v ktorom R12 je obvyklý alkylový substituent) redukciou.
Podlá hore uvedeného spôsobu sa ester všeobecného vzorca (L) spracuje s tetrahydroboritanom sodným/metanolom alebo s komplexom borán-dimetylsulfoxid v polárnom rozpúšťadle (výhodne v tetrahydrofuráne) pri teplote od asi 0 °C do asi 100 °C (výhodne pri teplote spätného toku) s časom reakcie v rozmedzí 1 až 24 hodín (výhodne 3 hodiny).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (LII), kde R1, R2, R3, R4,
R5, R7, a R8 majú hore uvedený význam a P1 a P2 znamenajú chrániace skupiny, a R6 zahŕňa alkylhalogenidové skupiny, je možné pripraviť zo zodpovedajúceho alkoholu všeobecného vzorca (LI) spracovaním s trialkylfosfinom (výhodne s trifenylfosfinom) a dihalogénom (napr. brómom) v polárnom rozpúšťadle (výhodne v dichlórmetáne) pri teplote od asi 0 °C do asi 100 °C (výhodne pri 0 °C) pri čase reakcie 0,1 až 10
·· ···· 9 9 • ·· ·· · • · ··
• • • • • • • • • • •
• • 9 · • · • • •
·· «· ··· ·· ·· •
hodín (výhodne 0,5 hodiny) s následným ohrevom na teplotu miestnosti na 0,1 až 10 hodín (výhodne 3 hodiny).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (LIII) R1, R2, R3, R4, R5, R7, a R8 majú hore uvedený význam a P1 a P2 znamenajú chrániace skupiny, a R6 zahŕňa éterové a tioéterové skupiny (tzn. Y1 znamená S alebo O) a R13 je atómom uhlíka pripojený substituent, je možné pripraviť spracovaním alkylhalogenidu všeobecného vzorca (LII) v polárnom rozpúšťadle (výhodne v N,N-dimetylformamide) s potrebným alkoxidom alebo trialkoxidom pri teplote od asi 0 °c do asi 100 ’C (výhodne pri teplote miestnosti) a pri čase reakcie od 1 do 24 hodín (výhodne 6 hodín).
Alternatívne je možné étery a tioétery zlúčeniny všeobecného vzorca (LIII) pripraviť spracovaním zodpovedajúcich alkoholov a tiolov zlúčeniny všeobecného vzorca (LIV) (tzn. Y1 znamená S alebo O) kde X1 znamená substituent priamo spojený cez atóm uhlíka k metylénovej skupine, s bázou (výhodne s hydridom sodným) a potrebným alkylačným prostriedkom v polárnom rozpúšťadle (výhodne v N,Ndimetylf ormamide) pri teplote od asi 0 °c do asi 100 °C (výhodne pri teplote miestnosti) pri čase reakcie od 1 do 50 hodín (výhodne 18 hodín).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (LV) kde R1, R2, R3, R4, R5, R7, a R8 majú hore uvedený význam a P1 a P2 znamenajú chrániace skupiny, a R6 zahŕňa alkylhalogenidy (napr. fluoridy), a X1 znamená substituent pripojený cez atóm uhlíka priamo k metylénovej skupine, je možné pripraviť zo zodpovedajúceho alkoholu všeobecného vzorca (LI) s halogenačným prostriedkom. Alkohol sa napríklad spracuje s fluoračným prostriedkom (výhodne s dietylaminotrifluoridom síry) v polárnom
·· • • • • ···· • • • ·· ·· · • · ··
• • • • • • •
• • • · • · • • •
·· ·· ··· ·· ·· •
rozpúšťadle (výhodne v 1,2-dichlóretáne) pri teplote od asi 0 °c do asi 100 °C (výhodne pri 80 °C) a čase reakcie 0,1 až 10 hodín (výhodne 0,75 hodiny).
Amidové zlúčeniny všeobecného vzorca (LVII) kde R1, R2, R3, R4, R5, R7, a R8 majú hore uvedený význam a P1 a P2 znamenajú chrániace skupiny, a R6 zahŕňa amidovú skupinu (takže X znamená substituent, ktorého atóm uhlíka je priamo pripojený ku karbonylovej skupine a R10 a R11 znamenajú substituenty zvolené tak, aby bola docielená hore uvedená definícia substituentu R6) je možné pripraviť zo zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (LVI) ktorú je zasa možné pripraviť zo zodpovedajúceho esterj karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (L).
Podlá hore uvedeného spôsobu sa ester všeobecného vzorca (L) spracuje s vodným hydroxidom (výhodne s hydroxidom lítnym, sodným alebo draselným) v polárnom rozpúšťadle (výhodne v tetrahydrofuráne a/alebo metanole) pri teplote od asi 0 °C do asi 100 °C (výhodne pri teplote miestnosti) a čase reakcie 0,1 až 100 hodín (výhodne 1 hodinu).
Amid všeobecného vzorca (LVII) je možné pripraviť zo zodpovedajúcej kyseliny všeobecného vzorca (LVI) štandardnými spôsobmi. Výhodne sa vykoná konverzia karboxylovej kyseliny na chlorid kyseliny rozpustením kyseliny v tionylchloride a získaný roztok sa udržuje na teplote v rozmedzí asi 0 °C až asi 80 °C (výhodne pri teplote spätného toku) po asi 0,1 až 24 hodiny (výhodne 1 hodinu) a potom sa prebytok tionylchloridu odparí. Získaný zvyšok obsahujúci chlorid kyseliny sa potom v nasledujúcom stupni spracuje v polárnom rozpúšťadle (výhodne v dichlórmetáne) s vhodným amínom zvoleným tak, aby poskytol príslušnú amidovú funkčnú ·· ···· • · · • · · • ·· ·· · · • 9 · ·· • · 9 · • · · · ·· ·· e · ··· ·· skupinu a prípadne s amínovou bázou (výhodne s trietylamínom) pri teplote v rozmedzí asi -78 °C až asi 100 °C (výhodne pri teplote miestnosti) a s časom reakcie v rozmedzí 0,1 až 100 hodín (výhodne 1 hodinu).
Hoci nasledujúci opis schéme VI je zameraný na modifikácie týkajúce sa substituentu R8, pracovníkom v odbore bude zrejmé, že analogické spôsoby je možné použiť i pokial ide o substituenty R5, R6 a R7.
Ako je znázornené v schéme VI, zlúčeninu všeobecného vzorca (LXI) kde R1, R2, R3, R4, R5, R6 a R7 majú hore uvedený význam a P1 a P2 znamenajú chrániace skupiny, je možné pripraviť zo zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (LX) nitráciou. Zlúčenina všeobecného vzorca (LX) sa spracuje nitrozyltriflátom v halogénovanom rozpúšťadle ako je dichlórmetán pri teplote v rozmedzí od asi -78 °C do asi 0 °C s časom reakcie pri uvedenej teplote asi 0,5 hodiny až asi 3 hodiny a potom sa reakčná zmes nechá ohriať na teplotu miestnosti.
Amínovú zlúčeninu všeobecného vzorca (LXII), kde R1, R2, R3, R4, R5, R6 a R7 majú hore uvedený význam a P1 a P2 znamenajú chrániace skupiny, je možné pripraviť zo zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (LXI) redukciou. Zlúčenina (LXI) sa hydrogenuje plynným vodíkom v prítomnosti ušľachtilého kovu ako katalyzátoru (napr. paládia na uhlíku) v polárnom rozpúšťadle ako je etanol pri teplote od asi 0 °C do asi 100 °C počas 1 až 24 hodín pri zvýšenom tlaku (napr. 101,325 kPa až 3 101,325 kPa (1 až 3 atm)).
a P1 a P2 znamenajú
Zlúčeninu všeobecného vzorca (LXIII), kde R1, R2, R3, R4,
R5, R6 a R7 majú hore uvedený význam
·· ···· • • • ·· ·· · · • · · ·· • · • · •
• • • •
• • • · • e · • ·
·· ·· ··· ·· ·· •
chrániace skupiny, a R8 znamená skupinu pripojenú cez amínovú skupinu, je možné pripraviť zo zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (LXII). Amínová zlúčenina všeobecného vzorca (LXII) sa derivatizuje nasledujúcimi spôsobmi, ktoré sú obdobné ako spôsoby podlá schémy I na konverziu zlúčeniny všeobecného vzorca (III) na zlúčeninu všeobecného vzorca (IV).
Zlúčeninu všeobecného vzorca (LXIV) , kde R1, R2, R3, R4,
R5, R6 a R7 majú hore uvedený význam a P1 a P2 znamenajú chrániace skupiny, je možné pripraviť zo zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (LXII). Amínová zlúčenina (LXII) sa spracuje s terc-butylnitrátom a bezvodým halogenidom meďnatým v polárnom rozpúšťadle pri teplote asi 30 °C až asi 100 °C a čase reakcie v rozmedzí 1 hodiny až asi 24 hodín.
Pracovníkovi v odbore bude zrejmé, že uvedený halogenid je možné derivatizovať na rôzne funkčné skupiny pri použití štandardných spôsobov, napríklad spôsobov opísaných v práci autorov March a Larock.
Ako je znázornené v schéme VII, heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (LXXI), kde R1, R2, R3, R4, R5, a R8 majú hore uvedený význam a P1 a P2 znamenajú chrániace skupiny, a R20 znamená dusík obsahujúci heterocyklus kondenzovaný na chinolínovú kruhovú štruktúru, je možné pripraviť zo zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (LXX), kde P3 znamená chrániacu skupinu, selektívnou deprotekciou.
Keď napríklad P3 znamená benzyloxykarbonyiovú skupinu, štiepenie zlúčeniny všeobecného vzorca (LXX) na zlúčeninu všeobecného vzorca (LXXI) sa výhodne vykoná zdrojom vodíka (výhodne plynným vodíkom s tlakom 3 101,325 kPa (3 atm) ) v prítomnosti vhodného katalyzátoru (výhodne 10% paládia na
9· *··· * ·· 9 9
• • • • 9 9· 9 •
9 • • 9 9 9 • •
« • • · 9 9 9 9 •
·· • · • 99 99 ··
uhlíku) v polárnom rozpúšťadle (výhodne v etanole) pri teplote
v rozmedzí asi 0 °C až asi 100 °C (výhodne pri teplote
miestnosti) s časom reakcie 0,1 až 24 hodín (výhodne 1
hodinu).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (LXXII), kde R1, R2, R3, R4,
R5, a R8 majú hore uvedený význam a P1 a P2 znamenajú
Λ Λ chrániace skupiny, R znamená dusík obsahujúci heterocyklus kondenzovaný na chinolínovú kruhovú štruktúru, a substituent je zvolený tak, aby poskytol požadované zlúčeniny opísané hore, je možné pripraviť zo zodpovedajúceho amínu všeobecného vzorca (LXXI) rôznymi reakciami amínov známymi v odbore, ako sú napríklad reakcie opísané v schéme I na transformáciu zlúčenín všeobecného vzorca (III) na zlúčeniny všeobecného vzorca (IV).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (LXX) je možné pripraviť spôsobmi opísanými v schémach I, II a III. Napríklad chinolíny všeobecného vzorca (X) podľa schémy II sa pripravia spôsobmi známymi v odbore z arylamínov všeobecného vzorca (II) kde R5 a R6, R6 a R7, alebo R7 a R8 tvoria hore opísaný kruh. Tieto bicyklické arylamíny sa rovnako môžu pripraviť rôznymi ďalšími spôsobmi známymi v odbore. Uvedené bicyklicxé arylaminy sa potom použijú v slede transformačných reakcií podlá schém I a III na prípravu požadovaných zlúčenín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (LXX) je možné rovnako pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých R5 a R6, R6 a R7, alebo R7 a R8 obsahujú funkčné skupiny umožňujúce cyklizáciu, ako napríklad v schéme VIII, a tým vytvoriť požadovaný kruh pri použití spôsobov známych v odbore na cyklizáciu takých substituentov.
·· ···· • ·· 1»
• · • ·· · · • ·
• · • • · · • ·
• · • · • · · • ·
·· ·· ··· ·· ··
Podľa schémy VIII napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (LXXXII) reaguje s P3NH2 za vzniku P3 chráneného izoindolu.
Podľa všeobecného všeobecného opísaným v schémy VIII sa vykoná redukcia diesterov vzorca (LXXX) na zodpovedajúce dialkoholy vzorca (LXXXI) spôsobmi analogickými spôsobom schéme V na transformáciu zlúčenín všeobecného vzorca (L) na zlúčeniny všeobecného vzorca (Ll). Aktiváciu týchto alkoholov na elektrofilnú reakciu je možné dosiahnuť viacerými štandardnými spôsobmi, zahŕňajúcimi konverziu na halogenid alebo na sulfonát (výhodne konverziu na bis-bromid všeobecného vzorca (LXXXII) spracovaním s dvoma ekvivalentmi dibrómtrifenylfosforánu). Tvorbu tiacyklu (LXXXIII) je možné docieliť spracovaním uvedeného bis-bromidu so sulfidom (výhodne so sulfidom sodným) vo vodne/organickom nemiešateľnom rozpúšťadlovom systéme (výhodne v zmesi vody a toluénu) obsahujúcom katalyzátor fázového prenosu (výhodne trihexylamóniumbromid) pri teplote v rozmedzí asi 0 °C až asi 100 °C (výhodne pri teplote miestnosti) a pri čase reakcie v rozmedzí 1 až 100 hodín (výhodne 12 hodín).
Heterocyklické zlúčeniny obsahujúce kyslík všeobecného vzorca (LXXXIV) je možné pripraviť štandardnými spôsobmi éterifikácie zahŕňajúcimi nukleofilné substitučné reakcie s vhodným bis-elektrofilom odvodeným zo zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (LXXXII). Vznik oxacyklu je možné docieliť napríklad spracovaním bis-bromidu v rozpúšťadle nemiešateľnom s vodou (výhodne v benzéne) s roztokom vodného hydroxidú sodného (výhodne 30% hydroxidom sodným) obsahujúcim vhodný katalyzátor fázového prenosu (výhodne benzyltributylamóniumchlorid) pri teplote v rozmedzí asi 0 °C až asi 100 °C (výhodne pri 80 °C) pri čase reakcie v rozmedzí 1 až 100 hodín (výhodne 4 hodiny).
·· • · • · ···· • • • ·· · • · ·· • • ·· • • • •
• 9 • · • · • • •
·· ·· ··· ·· ··
Laktóny všeobecných vzorcov (LXXXV) a (LXXXVI), kde R1,
R2, R3,
R5, majú hore uvedený význam znamenajú chrániace skupiny je možné pripraviť štandardnými spôsobmi laktonizácie zahŕňajúcimi oxidačnú cyklizáciu zodpovedajúceho dialkoholu všeobecného vzorca (LXXXI). Pri použití uvedeného spôsobu sa vhodný bis-alkohol spracuje, s oxidačným prostriedkom (výhodne s pyridíniumchlórchrománom) v polárnom aprotickom rozpúšťadle (výhodne v dichlórmetáne) pri teplote v rozmedzí asi 0 °C až asi 100 °C (výhodne pri teplote miestnosti) s časom reakcie v rozmedzí 1 až 100 hodín (výhodne 24 hodín), čím sa pripraví zmes laktónov všeobecných vzorcov (LXXXV) a (LXXXVI) ktoré je možné separovať štandardnými spôsobmi.
Proliečiva zlúčenín všeobecného vzorca (I) je možné pripraviť spôsobmi v odbore známymi. Príklady týchto spôsobov sú uvedené ďalej.
Proliečivá podľa vynálezu, v ktorých karboxylová skupina v karboxylovej kyseline všeobecného vzorca (I) je nahradená esterom, je možné pripraviť spojením uvedenej karboxylovej kyseliny a vhodným alkylhalogenidom v prítomnosti bázy ako je uhličitan draselný, v inertnom rozpúšťadle ako je dimetylformamid pri teplote asi 0 °C až 100 °C a čase reakcie asi 1 až 24 hodín. Alternatívne je možné uvedenú kyselinu spojiť s vhodným alkoholom ako rozpúšťadlom v prítomnosti katalytického množstva kyseliny ako je koncentrovaná kyselina sírová, pri teplote asi 20 až 100 °C, výhodne pri teplote spätného toku, pri čase reakcie asi 1 až 24 hodín. Ďalší spôsob zahŕňa reakciu uvedenej kyseliny so stechiometrickým množstvom alkoholu v prítomnosti katalytického množstva kyseliny v inertnom rozpúšťadle ako je toluén alebo ·· ··<· tetrahydrofurán, za súčasného odstraňovania vznikajúcej vody fyzikálnymi (napr. Dean-Starkovým odlučovačom) alebo chemickými (napr. molekulovými sitami) prostriedkami.
Proliečivá podlá vynálezu, v ktorých alkoholová funkčná skupina je derivátizovaná na éter, je možné pripraviť spojením uvedeného alkoholu s vhodným alkylbromidom alebo jodidom v prítomnosti bázy ako je uhličitan draselný v inertnom rozpúšťadle ako je dichlórmetán pri teplote asi 0 °C až 100 °C a čase reakcie asi 1 až 24 hodín. Alkanoylaminometylétery je možné pripraviť reakciou uvedeného alkoholu s bis-(alkanoylamino)metánom v prítomnosti katalytického množstva kyseliny v inertnom rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán, spôsobom opísaným v US 4 997 984. Alternatívne je možné uvedené zlúčeniny pripraviť spôsobmi opísanými autormi Hoffman a sp., J.Org.Chem., 1994, 59, 3530.
Glykozidy sa pripravia reakciou alkoholu a glycidu v inertnom rozpúšťadle ako je toluén v prítomnosti kyseliny. Voda vznikajúca pri tejto reakcii sa zvyčajne odstraňuje spôsobom uvedeným hore. Alternatívnym spôsobom je reakcia alkoholu s vhodne chráneným glykozylhalogenidom v prítomnosti bázy s následnou deprotekciou.
N-(1-hydroxyalkyl)amidy, N-(1-hydroxy-l-(alkoxykarbonyl)metylamidy je možné pripraviť reakciou materského amidu s vhodným aldehydom za neutrálnych alebo bázických podmienok (napr. etoxidom sodným v etanole) pri teplote v rozmedzí 25 °C až 70 °C. N-alkoxymetyl- alebo N-l-(alkoxy)alkyl-deriváty je možné pripraviť reakciou nesubstituovanej zlúčeniny s potrebným alkylhalogenidom v prítomnosti bázy v inertnom rozpúšťadle.
··
Zlúčeniny podlá vynálezu je možné rovnako použiť v spojení s ďalšími liečivými prostriedkami (napr. liečivami znižujúcimi hladinu LDL-cholesterolu, liečivami znižujúcimi hladiny triglyceridov) na liečbu chorôb/stavov uvedených v tomto opise. Zlúčeniny podľa vynálezu je možné použiť v kombinácii s inhibítormi syntézy cholesterolu, inhibítormi absorpcie cholesterolu, inhibítormi sekrécie MTP/Apo B, a ďalšími prostriedkami na zníženie hladiny cholesterolu ako sú fibráty, iónomeničové živice, antioxidanty, inhibítory ACAT a sekvestranty žlčových kyselín. V tejto kombinačnej terapii sa ako zlúčeniny podlá vynálezu, tak ďalšie liečivá zahrnuté v terapii podávajú cicavcom (napríklad človeku, ako mužom tak ženám) obvyklými spôsobmi.
Ako druhú zlúčeninu v kombinovanej terapii tvoriacej jeden z aspektov vynálezu, je možné použiť akýkoľvek inhibítor HMG-CoA reduktázy. Výraz inhibítor HMG-CoA reduktázy sa týka zlúčenín ktoré inhibujú biokonverziu hydroxymetylglutarylkoenzýmu A na kyselinu mevalónovú katalyzovanú enzýmom, HMGCoA reduktázou. Uvedená inhibícia sa lahko stanoví pracovníkmi v odbore štandardnými spôsobmi stanovenia (napr. Meth. Enzymol. 1981; 71: 455-509 v pracích citovaných v tejto práci). Niektoré druhy týchto zlúčenín sú opísané v pracích citovaných ďalej, avšak pracovníkom v odbore budú známe ďalšie inhibítory HMG-CoA reduktázy. V US patente č. 4 231 938 (ktorého opis je včlenený do tohto textu odkazom) sa uvádzajú určité zlúčeniny izolované po kultivácii mikroorganizmu patriacemu do rodu Aspergillus ako je lovastatin. V US patente č. 4 444 784 (ktorého opis je včlenený do tohto textu odkazom) sa uvádzajú syntetické deriváty hore spomínaných zlúčenín ako je simvastatin. Tiež v US patente č. 4 346 227 (ktorého opis je včlenený do tohto textu odkazom) sa uvádzajú ML-236B deriváty ako je pravastatin. Tiež v EP-491226A (ktorého opis ·· ···· · ·· ·· • · · ···· ··· ··· ····· • · · · · · · ··· ·· ·· ··· ·· ·· ··· je včlenený do tohto textu odkazom) sa uvádzajú určité pyridyldihydroxyhepténové kyseliny ako je rivastatin. Okrem toho, v US patente č. 5 273 995 (ktorého opis je včlenený do tohto textu odkazom) sa uvádzajú určité 6-[2-(substituovanépyrol-l-yl)alkyl]pyran-2-ony ako je atorvastatin.
Ako druhú zlúčeninu v kombinácii tvoriacej jeden z aspektov vynálezu je možné použiť každý inhibítor sekrécie MTP/APo B (mikrozomálny triglyceridový prenosový proteín a alebo apolipoproteín B) . Výraz inhibítor sekrécie MTP/Apo B sa týka zlúčenín, ktoré inhibujú sekréciu triglyceridov, esteru cholesterolu a fosfolipidov. Túto inhibiciu je možné lahko stanoviť štandardnými spôsobmi stanovenia známymi v odbore (napr. Wetterau J.R.1992; Science 258:299). Sú opísané rôzne také zlúčeniny a sú citované ďalej, pracovníkom v odbore však budú známe ešte ďalšie inhibítory sekrécie MTP/Apo B.
Typické publikácie z tohto odboru zahŕňajú napríklad WO 96/40640 a WO 98/23593.
Osobitne vhodnými inhibítormi sekrécie MTP/Apo B sú napríklad ďalej uvedené zlúčeniny:
[2- (1H-[1,2,4]triazol-3-ylmetyl) -1,2,3, 4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid kyseliny 4'-trifluórmetylbifenyl-2karboxylovej;
[2-(2-acetylamino-etyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinI
-6-yl]amid kyseliny 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej; metylester (-{6-[(4'-trifluórmetyl-bifenyl-2-karbonyl)-amino]-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-yl}-etyl)-karbámovej kyseliny;
[2-(lH-imidazol-2-ylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid kyseliny 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej;
• · • · · • · [2-(2,2-difenyl-etyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid kyseliny 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej; a [2-(2-etoxy-etyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid kyseliny 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej;
Ako druhú zlúčeninu v kombinácii tvoriacej jeden z aspektov vynálezu je možné použiť každý inhibítor HMG-CoA syntázy. Výraz inhibítor HMG-CoA syntázy sa týka zlúčenín, ktoré inhibujú biosyntézu hydroxymetylglutarylkoenzýmu A z acetyl-koenzýmu A a acetoacetyl-koenzýmu katalyzovanú enzýmom HMG-CoA syntézou. Túto inhibíciu je možné lahko stanoviť štandardnými spôsobmi stanovení známymi v odbore (napr. Meth. Enzymol.1975; 35:155-160; Meth. Enzymol.1985;
110:10-26 a práce tam citované). Sú opísané rôzne také zlúčeniny a sú citované ďalej, pracovníkom v odbore však budú známe ešte ďalšie inhibítory HMG-CoA syntázy. V US patente č.5 120 729 (ktorého opis je včlenený do tohto textu odkazom) sa uvádzajú určité beta-laktámové deriváty. V US patente č. 5 064 856 (ktorého opis je včlenený do tohto textu odkazom) sa uvádzajú určité spirolaktónové deriváty pripravené kultiváciou mikroorganizmu (MF5253) . V US patente č. 4 847 271 (ktorého opis je včlenený do tohto textu odkazom) sa uvádzajú určité oxetánové zlúčeniny ako sú deriváty kyseliny 11-(3hydroxymetyl-4-oxo-2-oxetayl)-3,5,7-trimetyl-2,4-undeka-diénovej .
Ako druhú zlúčeninu v kombinácii tvoriacej jeden z aspektov vynálezu je možné použiť každú zlúčeninu znižujúcu génovú expresiu HMG-CoA reduktázy. Také prostriedky môžu byť inhibítormi transkripcie HMG-CoA reduktázy, ktoré blokujú transkripciu DNA alebo inhibítory translácie mRNA kódovania pre HMG-CoA reduktázu do proteínu. Tieto zlúčeniny môžu buď ovplyvňovať transkripciu alebo transláciu priamo, alebo môžu • · · · · • · · · ·· • · · · 9 ·· ···· • · · · • · ·
9 9 9 9
99 99 99 byť biotransformované na zlúčeniny majúce hore uvedenú účinnosť jedným alebo viacerými enzýmami v cholesterolovej biosyntetickej kaskáde, alebo môžu viesť k akumulácii izoprénového metabolitu, ktorý má hore uvedené účinky. Tento regulačný účinok je možné lahko stanoviť štandardnými spôsobmi stanovení známymi v odbore (napr. Meth. Enzymol.1985; 110: 919) . Je opísaných niekolko takých zlúčenín, ktoré sú citované ďalej, pracovníkom v odbore však budú známe ešte ďalšie inhibítory génovej expresie HMG-CoA reduktázy. V US patente č. 5 041 432 (ktorého opis je včlenený do tohto textu odkazom) sa uvádzajú určité 15-substituované lanosterolové deriváty. O ďalších oxygénovaných steroloch potlačujúcich syntézu HMG-CoA reduktázy sa hovorí v práci E.I. Mercera (Prop. Líp. Res. 1993; 32: 357-416).
Ako druhú zlúčeninu v kombinácii tvoriacej jeden z aspektov vynálezu je možné použiť každý inhibítor squalensyntetázy. Výraz inhibítor squalen-syntetázy sa týka zlúčenín, ktoré inhibujú kondenzáciu 2 molekúl farnezylpyrofosfátu na squalen, ktorá je katalyzovaná enzýmom, squalen-syntetázou. Túto inhibíciu je možné lahko stanoviť štandardnými spôsobmi stanovení známymi v odbore (napr. Meth. Enzymol. 1969; 15:393454 a Meth. Enzymol. 1985; 110:359-373 a práce tam citované). Sú opísané rôzne také zlúčeniny a sú citované ďalej, pracovníkom v odbore však budú známe ešte ďalšie inhibítory squalen-syntetázy. V US patente č. 5 026 554 (ktorého opis je včlenený do tohto textu odkazom) sú uvedené produkty fermentácie s mikroorganizmom ΜΓ5465 (ATCC 74011) obsahujúce kyselinu zaragózovú. Rovnako bol zverejnený súhrn obsahujúci ďalšie patentované inhibítory squalen-syntetázy (Cur. Op. Ter. Patents (1993) 861-4).
···<(·· · ·· ·· · ·· · ···· ···· • •β ······ • · · · · · «·· ·· ·· ····· ·· ··
Ako druhú zlúčeninu v kombinácii tvoriacej jeden z aspektov vynálezu je možné použiť každý inhibítor squalenepoxidázy. Výraz inhibítor squalen-epoxidázy sa týka zlúčenín, ktoré inhibujú biokonverziu squalenu a molekulárneho kyslíka, ktorá je katalyzovaná enzýmom, squalen-epoxidázou. Túto inhibíciu je možné lahko stanoviť štandardnými spôsobmi stanovení známymi v odbore (Biochim. Biophys. Acta 1984; 794: 466-471). Sú opísané rôzne také zlúčeniny citované ďalej, pracovníkom v odbore však budú známe ešte ďalšie inhibítory squalen-epoxidázy. V US patentoch č. 5 011 859 (ktorých opis je včlenený do tohto textu odkazom) sú uvedené určité fluóranalógy squalenu. V EP publikácii 395 768 A ( ktorej opis je včlenený do tohto textu odkazom) sa uvádzajú určité substituované alylamínové deriváty. V CT publikácii WO 9312069 A {ktorej opis je včlenený do tohto textu odkazom) sa uvádzajú určité amino-alkoholové deriváty. V US patente č. 5 051 534 (ktorého opis je včlenený do tohto textu odkazom) sa uvádzajú určité deriváty cyklopropoxy-squalenu.
Ako druhú zlúčeninu v kombinácii tvoriacej jeden z aspektov vynálezu je možné použiť každý inhibítor squalencyklázy. Výraz inhibítor squalen-cyklázy sa týka zlúčenín, ktoré inhibujú biokonverziu squalen-2,3-epoxidu na lanosterol, ktorá je katalyzovaná enzýmom, squalen-cyklázou. Túto inhibíciu je možné ľahko stanoviť štandardnými spôsobmi stanovení známymi v odbore (FEBS Lett. 1989; 244: 347-350).
Okrem zlúčenín opísaných a citovaných ďalej, pracovníkom v odbore budú známe ešte ďalšie inhibítory squalen-cyklázy. V PCT publikácii WO 9410150 (ktorej opis je včlenený do tohto textu odkazom) sa uvádzajú určité 1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydro5,5, 8a(beta)-trimetyl-6-izochinolínamínové deriváty ako je Ntrifluóracetyl-1,2,3,5,6,7,8,8a-okta-hydro-2-alyl-5,5,8a(beta)-trimetyl-6(beta)-izochinolínamín. Vo francúzskej • · · II · · • ·· ·· ·· · · · · · • · · · · • · · · · ··· ·· ·· · patentovej publikácii 2697250 (ktorej opis je včlenený do tohto textu odkazom) sa uvádzajú určité beta,beta-dimetyl-4piperidín-etanolové deriváty ako je 1-(1,5,9-trimetyldecyl)beta,beta-dimetyl-4-piperidinetanol.
Ako druhú zlúčeninu v kombinácii tvoriacej jeden z aspektov vynálezu je možné použiť každý kombinovaný inhibítor squalen-epoxidázy/squalen-cyklázy. Výraz kombinovaný inhibítor squalen-epoxidázy/squalen-cyklázy sa týka zlúčenín, ktoré inhibujú biokonverziu squalenu na lanosterol cez squalen- 2,3-epoxidový medziprodukt. V niektorých spôsoboch stanovení nie je možné od seba rozlíšiť inhibítory squalenepoxidázy od inhibítorov squalen-cyklázy, avšak takéto stanovenia sú v odbore známe. Inhibícia kombinovanými inhibítormi squalen-epoxidázy/squalen-cyklázy je možné teda ľahko stanoviť hore uvedenými štandardnými spôsobmi stanovení známymi v odbore pre inhibítory squalen-cyklázy alebo inhibítory squalen-epoxidázy. Okrem zlúčenín opísaných a citovaných ďalej, pracovníkom v odbore budú známe ešte ďalšie inhibítory squalen-epoxidázy/squalen-cyklázy. V US patentoch č. 5 084 461 a 5 278 171 (ktorých opis je včlenený do tohto textu odkazom) sa uvádzajú určité azadekalínové deriváty. V EP publikácii 468 434 (ktorej opis je včlenený do tohto textu odkazom) sú uvedené určité piperidyléterové deriváty a tioéterové deriváty ako je 2-(1-piperidyl)etyl-etylsulfid.
V PCT publikácii WO 9401404 (ktorej opis je včlenený do tohto textu odkazom) sa uvádzajú určité acyl-piperidiny ako je 1—(1 — oxopentyl-5-fenyltio)-4-(2-hydroxy-l-metyl)-etyl)-piperidín.
V US patente č. 5 102 915 (ktorého opis je včlenený do tohto textu odkazom) sú uvedené určité deriváty cyklopropoxysqualenu.
·· ···· · ·· ·· • · · ···· 9 · 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
99 999 99 99 9
Východiskové zložky a reakčné prostriedky na prípravu hore uvedených zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú lahko dostupné alebo je ich možné pracovníkmi v odbore lahko pripraviť pri použití obvyklých spôsobov organickej syntézy. Vela zlúčenín použitých v hore uvedených spôsoboch sú zlúčeniny príbuzné alebo odvodené od zlúčenín, ktoré majú veľký význam vo vedeckom výskume a tým sú aj obchodne žiadané, a preto sú obchodne dostupné, sú opísané v literatúre alebo sa lahko pripravia z bežne dostupných reakčných prostriedkov spôsobmi opísanými v literatúre.
Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu alebo medziprodukty použité pri ich syntéze obsahujú asymetrické atómy uhlíka a z tohto dôvodu tvoria enantioméry alebo diastereoméry. Diastereomérne zmesi je možné separovať na jednotlivé diasteroméry na základe ich rôznych fyzikálnych vlastností spôsobmi všeobecne známymi, napríklad chromatografiou a/alebo frakčnou kryštalizáciou. Enantioméry je možné separovať napríklad spôsobmi HPLC na chirálnych kolónach alebo konverziou enantiomérnej zmesi na diasteromérnu zmes reakciou s vhodnou opticky aktívnou zlúčeninou (napr. s alkoholom), separáciou diastereomérov a konverziou (napríklad hydrolýzou) jednotlivých diasteromérov na zodpovedajúce čisté enantioméry. Enantiomérne zmesi zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo medziproduktov pri ich príprave, ktoré obsahujú kyslé alebo bázické skupiny je možné rovnako separovať na ich zodpovedajúce čisté enantioméry tvorbou diastereomérnej soli s opticky čistou chirálnou bázou alebo kyselinou (napr. 1-fenyletylamínom alebo kyselinou vínnou) a separáciou diastereomérov frakčnou kryštalizáciou a následnou neutralizáciou na rozštiepenie soli a tým získania zodpovedajúcich čistých enantiomérov. Všetky uvedené izoméry zahŕňajúce diastereoméry, enantioméry a ich zmesi sa pokladajú ·· ···· • · · • · · • · · · ·· »· • ·· ·· ·· · · · · · • · · · · • · · · · · ··· ·· ·· ·· · za súčasť predloženého vynálezu. Rovnako určité zlúčeniny podía vynálezu ktoré tvoria atropizoméry (napr. substituované biaryly) sa pokladajú za súčasť vynálezu.
štiepením racemátu použitého produktu)
Špecifickejšie, zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podía vynálezu, je možné získať v enantiomérne obohatenej forme konečného produktu alebo medziproduktu pri syntéze tohto produktu (výhodne konečného pomocou chromatografie (výhodne vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie, [HPLC] na asymetrickej živici (výhodne Chiralcel™ AD alebo OD [od firmy Chiral Technologies, Exton, Pennsylvania]) pri použití mobilnej fázy obsahujúcej uhľovodík (výhodne heptán alebo hexán), ktorý obsahuje 0 až 50 % izopropanolu (výhodne 2 až 20 %) a 0 až 5 % alkylamínu (výhodne 0,1 % dietylamínu). Zahustením produktu obsahujúceho požadovanej frakcie sa získa požadovaný produkt.
Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podía vynálezu majú kyslý charakter a tvoria sol s farmaceutický prijatelným katiónom. Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu majú bázický charakter a tvoria soľ s farmaceutický prijatelným aniónom. Všetky tieto soli vynález zahŕňa a je možné ich pripraviť obvyklými spôsobmi zahŕňajúcimi spojenie kyslých a bázických zložiek, zvyčajne v stechiometrickom pomere, buď vo vodnom, nevodnom alebo čiastočne vodnom prostredí podľa toho ako je to vhodné. Uvedené soli sa získajú buď filtráciou, zrážaním s rozpúšťadlom, v ktorom sa produkt nerozpúšťa a s následnou filtráciou, odparením rozpúšťadla alebo v prípade vodných roztokov lyofilizáciou, podía toho ktorý spôsob je výhodný. Požadované zlúčeniny je možné získať v kryštalickej forme rozpustením vo vhodnom rozpúšťadle (rozpúšťadlách) ako je etanol, hexány alebo zmesi voda/etanol.
·· • • • • ···· • • • ·· ·· · • · ·· •
• • • • • •
• • • · • · • • •
·· ·· ··· ·· ··
Okrem toho vynález zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) pokial sú vo forme hydrátov alebo solvátov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu, .ich proliečivá a soli uvedených zlúčenín a proliečiv sú vhodné na terapeutické použitie ako prostriedky inhibujúce účinnosť prenosového proteinu esteru cholesterolu u cicavcov, najmä človeka. Zlúčeniny podľa vynálezu teda zvyšujú hladinu HDL cholesterolu v plazme, zložiek s tým súvisiacich a funkcií, ktoré s tým u cicavcov súvisia, a to predovšetkým u človeka. Účinkom týchto zlúčenín dochádza rovnako k zníženiu hladín triglyceridov, VLDL cholesterolu, LDL cholesterolu a zložiek s nimi spojených, u cicavcov najmä človeka. Tieto zlúčeniny sú preto vhodné na liečbu a korekcie rôznych dyslipidémií pri ktorých bolo zistené že súvisí s vývojom a výskytom aterosklerózy a kardiovaskulárneho ochorení a ktoré zahŕňajú hypoalfalipoproteinémiu, hyperbetalipoproteinémiu a familiárnu hypercholesterolémiu.
Ďalej bolo zistené, že zavedenie funkčného CEPT génu živočíchovi postrádajúcemu CEPT (myš) vedie k zníženým hladinám HDL (Agellon L.B. a sp: J. Biol. Chem. (1991) , 266: 10796-10801) a zvýšenej náklonnosti k ateroskleróze (Marotti
K.R. a sp.: Náture (1993). 364:73-75). Rovnako bolo zistené že, inhibícea aktivity CEPT inhibičnou protilátkou zvyšuje hladinu HDL-cholesterolu chrčkov (Evans G. F., a sp.: J. of Lipid Research (1994), 35:1634-1654) a králikov (Whitlock M.E. a sp.: J. Clin. Invest. (1989), 84: 129-137). Potlačenie zvýšenej hladiny CEPT v plazme intravenóznou injekciou obsahujúcej oligodeoxynukleotidy antisenzitívne voči CEPT mRNA redukuje aterosklerózu králikov s príjmom cholesterolu (Sugano M. a sp.: J. Biol. Chem., (1998), 273: 5033-5036). Významné je, že ľudia, ktorí majú deficientné hladiny CEPT v plazme
100
·· ···· • ·· ··
• • • ·· · • • · ··
• • • • · • • •
• • • · • · • • •
·· • · ··· ·· ·· ··
vzhľadom ku genetickej mutácii majú významne zvýšené hladiny HDL-cholesterolu v plazme a apolipoproteínu A-I hlavnej apoproteínovej zložky HDL. Navyše väčšina z nich vykazuje významne znížené hladiny LDL-cholesterolu a apolipoproteínu B (hlavnej apolipoproteínovej zložky LDL (Inazu A., Brown M.L., Hesler C.B. a sp.: N.Engl.J.Med.,(1990), 323:1234-1238).
Pri danej cholesterolu a negatívnej korelácii medzi hladinami HDLHDL súvisiacich hladín lipoproteínov a pozitívnou koreláciou medzi triglyceridmi, LDL-cholesterolu a s nimi spojenými hladinami apolipoproteinov v krvi s vývojom kardiovaskulárnych chorôb, mozgových cievnych chorôb a chorôb periférnych ciev, sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu, ich proliečivá a soli týchto zlúčenín a uvedených proliečiv vďaka ich farmakologickému účinku vhodné na prevenciu, zastavenie a/alebo regresiu aterosklerózy a súvisiacich chorobných stavov. Tie zahŕňajú kardiovaskulárne choroby (napr. angínu, kardiálnu ischémiu a infarkt myokardu), komplikácie vyvolané terapiami kardiovaskulárnych chorôb (napr. reperfúzne poškodenie a hypertenziu, mŕtvicu s trasplantáciou orgánov.
angioplastickú restenózu), aterosklerózu súvisiace
Pretože uvedené prospešné účinky sú významne spojené so zvýšenými hladinami HDL, prostriedok inhibujúci účinnosť CEPT u človeka, vďaka jeho schopnosti zvyšovať hladiny HDL, rovnako poskytuje cenné možnosti pre terapiu viacerých ďalších ochorení zahŕňajúcich faktory uvedenej oblasti.
Z dôvodu uvedenej schopnosti zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu, ich proliečiv a solí uvedených zlúčenín a ich proliečiv meniť zloženie lipoproteínov inhibícíiou prenosu esteru cholesterolu majú uvedené zlúčeniny použitie pri liečbe
101
·· • • • • ···· 9 9 • 99 ·· · • · ·· •
• • • • • •
♦ • 9 9 • · • • •
·· ·· ··· ·· ··
cievnych komplikácií spojených s diabetes. Hyperlipidémia je zahrnutá pri väčšine subjektov trpiacich diabetes mellitus (Howard B.V., 1987, J.Lipid Res., 28, 613). Je známe, že i v prítomnosti normálnych hladín lipidov je pri diabetikoch väčšie riziko kardiovaskulárnej choroby (Kannel W.B. a McGee D.L., 1979, Diabetes Čare 2, 120). Rovnako je známe, že prenos esteru cholesterolu sprostredkovaný CEPT je abnormálne zvýšený ako pri inzulín dependentnom diabetes (Bagdade J.D., Subbaiah P.V. a Ritter M.C., 1991, Eur.J.Clin. Invest.21, 161) tak pri inzulín nondependentnom diabetes (Bagdade J.D., Ritter M.C., Lane J. a Subbaiah, 1993, Atherosclerosis 104, 69) . Na základe toho bol zverejnený predpoklad, že abnormálne zvýšenie prenosu cholesterolu má za následok zmeny v zložení lipoproteínov, predovšetkým pokial ide o VLDL a LDL, ktoré majú viac aterogénne účinky (Bagdade J.D., Wagner J.D., Rudel L.L. a Clarkson T.B., 1995, J.Lipid Res., 36, 759). Tieto zmeny sa pri rutinnom lipidovom screeningu nemusia zachytiť. Predložený vynález je možné v tejto oblasti využiť na redukciu rizika cievnych komplikácií následkom diabetes.
Opísané prostriedky sú tiež vhodné na liečbu obezity. Ako u človeka (Radeau T., Lau P., Robb M., McDonnel M., Ailhaud G., a McPherson R., 1995, Journal of Lipid Research 36 (12):255261) tak pri nehominidných primátoch (Quinet E., Tall A.,
Ramakrishnan R., a Investigation 87(5) : v adipóznom tkanive
Rudel L., 1991., Journal of Clinical
1559-66) je mRNA pre CEPT exprimovaná vo vyšších hladinách. Tento adipózny signál sa zvyšuje s množstvom tuku (Martin L.J., Connelly P.W., Nancoo D., Wood N., Zhang Z.J., Maguire G., Quinet E., Tall A.R., Marcel Y.L. a McPherson R., 1993, Journal of Lipid Research, 34(3):437-46), a jeho transláciou do formy funkčného prenosového proteínu a prostredníctvom jeho sekrécie sa tak významne zvyšujú hladiny CEPT v plazme. Do ľudských adipocytov
102 je celkový cholesterol poskytovaný plazmovým LDL a HDL (Fong
B.S. a Angel A., 1989, Biochimica et Biophysica Acta, 1004 (1):53-60). Príjem HDL esteru cholesterolu závisí z velkej časti od CEPT (Benoist F., Lau P., McDonnell M., Doelle H.,
Milne R., a McPherson R., 1997, Journal of Biological
• aa • • aaa • a aa a aa • a aa a aa
• • a • a • a •
• • • · • · • a a
·· • · • aa aa aa aa
Chemistry, stimulovať tejto schopnosti CEPT spojenej so zvýšenou
272 (38):23572-7). Z príjem HDL-cholesterolu, väzbou HDL na adipocyty pri obéznych subjektoch (Jímenez J.G., Fong B., Julien P., Despres J.P., Rotstein L., a Angel A., 1989, International Journal of Obesity, 13(5):699-709) vyplýva, že CEPT nielen generujú fenotyp s nízkou hladinou HDL, ale aj vývoj samotnej obezity podporou akumulácie cholesterolu. Inhibítory účinnosti CEPT, ktoré obmedzujú hore uvedený proces, preto môžu slúžiť ako pomocné prostriedky v terapii diétou vedúcou k redukcii hmotnosti.
Inhibítory CEPT sú tiež vhodné pri liečbe zápalu vyvolaného gramnegatívnymi sepsami a septického šoku. Napríklad systémová toxicita pri gramnegatívnych sepsách je z velkej časti spôsobená endotoxínom, lipopolysacharidom (LPS) uvoľňovaným z vonkajšieho povrchu baktérií, ktorý vyvoláva intenzívnu zápalovú odozvu. Uvedený lipopolysacharid môže tvoriť komplexy s lipoproteínmi (Uletvitch R.J., Johhston A.R., a Weinstein D.B., 1981, J.Clin.Invest., 67, 827-37). V in vitro štúdiách bolo preukázané, že väzba LPS na HDL významne obmedzuje tvorbu a uvoľňovanie mediátorov zápalu (Uletvitch R.J., Johnston A.R., 1978, J.Clin.Invest 62, 131324). V in vivo štúdiách na transgénovaných myšiach s expresiou ľudského apo-AI a zvýšenými hladinami HDL bolo zistené, že sú chránené pred septickým šokom (Levine D.M., Parker T.S., Donnelly T.M., Walsh A.M., a Rubin A.L., 1993, Proc.Natl.Acad.Sci.90, 12040-44). Významné je, že podanie rekonstituovaného HDL ľuďom exponovaným endotoxínom vedie k
103 ·· ·*·· · ·· ·· ·· · ·· · · ··· ··· ····· • · · · ··· ·· ·· ·· ··· ·· ·· · zníženiu zápalovej odozvy (Pajkrt D., Doran J.E., Koster F., Lerch P.G., Ameth B., van der Poli T., ten Čate J.W. a van Deventer S.J.H., 1996, J.Exp.Med., 184, 1601-08). Inhibítory
CEPT tak na základe skutočnosti že zvyšujú hladiny HDL obmedzujú vývoj zápalu a septického šoku.
Vhodnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I), ich proliečiv a solí týchto zlúčenín a ich proliečiv, ako liečiv vhodných na liečbu hore opísaných chorôb/stavov cicavcov (napríklad človeka, muža alebo ženy) sa preukazuje akrivitou zlúčenín podía vynálezu v obvyklých stanoveniach a v in vivo stanoveniach opísaných ďalej. Tieto in vivo stanovenia (pri použití v príslušných modifikáciách v odbore bežne používaných) je možné použiť na stanovenie iných prostriedkov na riadenie hladín lipidov alebo triglyceridov a takisto i na hodnotenie zlúčenín podľa vynálezu. Kombinovaný postup opísaný ďalej je vhodný na preukázanie vhodnosti kombinovaných prostriedkov ovplyvňujúcich lipidy a triglyceridy (napr. zlúčenín podľa vynálezu) opísaných v tejto prihláške stanovenia rovnako poskytujú možnosti, ktorými je aktivity zlúčenín všeobecného vzorca (I), ich proliečiv a solí
Tieto možné uvedených zlúčenín a prostriedkov) vzájomne s účinnosťami ďalších proliečiv (alebo ďalších opísaných porovnať a porovnať ich účinnosti známych zlúčenín. Výsledky týchto porovnaní sú užitočné na určenie dávky pre cicavcov vrátane človeka, pri liečbe hore uvedených ochorení.
Nasledujúce postupy však môžu pracovníci v odbore príslušne modifikovať.
Aktivitu zlúčenín všeobecného vzorca (I) na hyperalfacholesterolémiu je možné hodnotiť pomocou účinku týchto zlúčenín na účinok prenosového proteinu esteru cholesterolu
104
• • ·· • • ·«·· • • • ·· 9 • 9 99 9 • 99 9 9 9 · •
• • • · 9 9 • • 9
·· II· 999 ·· 99
stanovením relatívneho pomeru prenosu rádioaktívne značených lipidov medzi lipoproteínovými frakciami spôsobom v podstate už známym a opísaným Mortonem v J.Biol.Chem., 256, 11992, 1981 a Diasom v Clin.Chem.34., 2322, 1988.
Stanovenie aktivity
CEPT in vitro
Ďalej uvedený stručný opis sa týka stanovenia prenosu esteru cholesterolu v ludskej plazme (in vitro) a v živočíšnej plazme (ex vivo): aktivita CEPT v prítomnosti alebo v neprítomnosti liečiva sa stanoví zistením prenosu 3Hznačeného cholesteryl-oleátu (CO) z exogénne pridanej značenej HDL frakcie do non-HDL lipoproteínovej frakcie v ľudskej plazme alebo z 3H-značenej LDL frakcie do HDL frakcie plazmy transgénovanej myši. Značené ludské lipoproteínové substráty sa pripravia spôsobom obdobným spôsobu opísanému Mortonom, v ktorom sa účinkom CEPT v plazme prevádza 3H-CO z fosfolipidových lipozómov do všetkých lipozómových frakcií v plazme. 3H-značené LDL a HDL sa postupne izolujú sekvenčným odstreďovaním na ultracentrifúge s príslušnými medznými hustotami 1,019-1,063 a 1,10-1,21 g/ml. Pri stanovení aktivity sa 3H-značený lipoproteín pridá k plazme v množstve 10-25 nmol CO/ml a vzorky sa inkubujú 2,5-3 hodiny pri 37 °C. Non-HDL lipoproteíny sa potom vyzrážajú prídavkom rovnakého objemu 20 % (hmotn./obj.) polyetylénglykolu (Dias).
Potom sa vzorky odstreďujú pri 750 g x 20 minút a v supernatante obsahujúcom HDL sa stanoví rádioaktivita scintiláciou s tekutým scintilátorom. Prídavok rôznych množstiev zlúčenín podlá vynálezu vo forme roztoku v dimetylsulfoxide k ludskej plazme pred prídavkom rádioaktívne značeného cholesteryl-oleátu a porovnanie relatívnych množstiev prevedeného rádioaktívne značeného
105
• • ·· • • • ··· • • • ·· ·· · · • · · ·· ··
• • • •
• • • · • · · • •
·· ·· ··· ·· ·· ··
podielu umožňuje určiť inhibičnú aktivitu prenosu cholesterylesteru.
Stanovenie aktivity CEPT in vivo
Aktivitu zlúčenín in vivo je možné stanoviť ako množstvo prostriedku, ktoré je potrebné podať na riadenie a inhibíciu aktivity prenosu cholesteryl-esteru o 50 % v rôznych časových intervaloch ex vivo, alebo na zvýšenie hladiny HDL cholesterolu živočíchov obsahujúcich CEPT o stanovené percento. Na toto hodnotenie zlúčenín in vivo je možné použiť transgénované myši exprimujúce ako ludský CEPT tak ludský apolipoproteín Al (Charles River, Boston, MA) . Zlúčeniny určené na hodnotenie sa podávajú orálnou sondou v emulzii vehikula obsahujúceho olivový olej a taurocholát sodný. Krv sa myšiam odoberie pred podaním zlúčeniny retroorbitálne. Po podaní liečiva sa v rôznych časových intervaloch v rozmedzí od 4 do 24 hodín zvieratá usmrtia, krv sa odoberie punkciou srdca, stanovia sa parametre týkajúce sa lipidov zahŕňajúce celkový cholesterol, HDL a LDL cholesterol, a triglyceridy. Aktivita CEPT sa stanoví podobným spôsobom, aký je opísaný hore s tým rozdielom, že sa použije ako donor LDL obsahujúci 3H-cholesteryl-oleát miesto HDL. Získané hodnoty týkajúce sa lipidov a prenosové aktivity sa porovnajú s hodnotami získanými pred podaním zlúčeniny a/alebo s hodnotami získanými na myšiach, ktorým bolo podané samotné vehikulum.
Stanovenie lipidov v plašme
Aktivitu zlúčenín je možné preukázať stanovením množstiev prostriedku potrebného zmeniť hladinu lipidu v plazme, napríklad hladiny HDL cholesterolu, LDL cholesterolu, VLDL cholesterolu alebo triglyceridov, v plazme určitých cicavcov,
106 ·· ···· · ·· ·· • · · ···· ··· • · · ····· ···· ··· ·· ·· ·· ··· ·· ·· · napríklad opíc druhu kosman, v ktorých plazme CEPT pôsobí a ktorých lipoproteín v plazme má podobné zloženie ako človek (Crook a sp., Arteriosclerosis 10, 625, 1990). Pokus sa vykoná nasledovne: dospelí kosmania sa rozdelia do pokusných skupín tak, aby v každej skupine boli jedinci majúci podobné stredné hodnoty koncentrácie ±SD celkového, HDL, a/alebo LDL cholesterolu. Po rozdelení do skupín sa kosmanom denne podáva hodnotená zlúčenina vo forme kŕmnej zmesi alebo žalúdočnou sondou počas jedného až ôsmich dní. Kontrolným zvieratám sa podáva iba vehikulum. V ktoromkoľvek okamihu štúdie je možné zistiť hodnoty celkového, LDL, VLDL a HDL cholesterolu odberom krvi z predlaketnej žily a separáciou plazmových lipoproteínov na ich jednotlivé podtriedy odstreďovaním v hustotnom gradiente a stanovením koncentrácie cholesterolu už opísaným spôsobom (Crook a sp., Arteriosclerosis 10, 625, 1990).
Stanovenie aterosklerózy in vivo
Protiaterosklerotické účinky zlúčenín je možné stanoviť ako množstvo zlúčeniny potrebné na redukciu depozície lipidov v králičej aorte. Samčeky králikov New Zealand White sa kŕmia krmivom obsahujúcim 0,2 % cholesterolu a 10 % kokosového oleja 4 dni (krmivo sa podáva raz denne). Potom sa z marginálnej ušnej žily priebežne odoberajú vzorky krvi a stanoví sa celková hladina cholesterolu v plazme. Králiky sa potom rozdelia do pokusných skupín tak, aby v každej skupine boli králiky majúce podobné koncentrácie + SD celkového cholesterolu, HDL cholesterolu, a triglyceridov v plazme a/alebo aktivitu prenosového proteínu esteru cholesterolu. Po rozdelení do skupín sa králikom denne podáva vo forme zmesi s krmivom alebo v malom kúsku želatíny hodnotená zlúčenina. Kontrolné zvieratá dostávajú iba samotné vehikulum, ktorým je krmivo alebo želatínový obal. Krmivo obsahujúce
107
·· • • • • «··· • • • ·· · • · ·· • ·· ··
• • 9 •
• • • · • 9 • 9 •
·· ·· ··· ·· 99 ··
cholesterol/kokosový olej sa podáva počas štúdie spoločne s podávaním zlúčeniny. Hladiny cholesterolu v plazme a aktivitu prenosového proteinu esteru cholesterolu je možné stanoviť v ktoromkoľvek úseku štúdie odberom krvi z marginálnej ušnej žily. Po 3-5 mesiacoch sa králiky usmrtia a vyberú sa ich aorty od aortálneho oblúku až k bedrovému rozvetveniu. Aorty sa vyčistia od adventície, pozdĺžne sa otvoria a potom sa vyfarbia sudánom IV ako je to opísané v práci autorov Holman a sp. (Lab.Invest. 1958, 7, 42-47). Vyfarbená plocha v percentách sa stanoví denzitometricky pri použití Optimas Image Analyzing System (systém na spracovanie zobrazenia). Znížená depozícia lipidov je indikovaná zníženou percentuálnou vyfarbenou plochou skupiny, ktorej bola podávaná hodnotená zlúčenina v porovnaní s kontrolnou skupinou králikov.
Postup na hodnotenie účinkov proti obezite
Schopnosť inhibítorov CEPT spôsobiť úbytok hmotnosti je možné hodnotiť u obéznych ľudí s indexom telesnej hmotnosti (BMI) > 30 kg/m2. Podávajú sa také dávky inhibítoru aby vyvolali zvýšenie hladiny HDL cholesterolu > 25 %. Počas 3-6 mesačnej štúdie sa sledujú hodnoty BMI a distribúcia telesného tuku definované pomerom pasu (W) k boku (H) (WHR) a porovnajú sa výsledky získané v skupine s podávaným liečivom a skupiny s podávaným placebom.
Hodnotenie sepse in vivo
Tieto in vivo štúdie preukazujú, že transgénované myši exprimujúce ľudský apo-AI a zvýšené hladiny HDL sú chránené proti septickému šoku. Schopnosť inhibítorov CEPT chrániť pred septickým šokom je možné preukázať na transgénovaných myšiach
108
«· «··· • ·· ··
• • ·· · • • · 1
• • • • · * • •
• • • • · • • •
·· ·· ··· ·· ·· •
exprimujúcich ako ludský apo-AI tak ľudské CEPT transgény (Levine D.M., Parker T.S., Donelly T.M., Walsh A.M., a Rubín A.L., 1993, Proc.Natl.Acad.Sci., 90, 12040-44). Zvieratám ktorým bol podaný inhibítor CEPT v dávke vhodnej na zvýšenie hladiny HDL sa potom podá i.p. injekciou v dávke 30 mg/kg LPS pochádzajúci z E. coli. Po 48 hodinách po podaní injekcie LPS sa zistí počet myší, ktoré prežili a porovná sa s počtom myší, ktorým bolo podané iba vehikulum (bez inhibítoru CEPT).
Aplikačné cesty na podanie zlúčenín podľa vynálezu zahŕňajú všetky spôsoby, ktoré vedú k celkovému a/alebo lokálnemu podaní. Tieto spôsoby zahŕňajú podanie orálne, parenterálne, intraduodenálne apod. Všeobecne sa zlúčeniny podlá vynálezu podávajú orálne, ale je možné použiť aj spôsoby parenterálne (napr. intravenózne, intramuskulárne, subkutánne alebo intramedulárne), a to napríklad v prípadoch, kde orálne podanie nepostačuje pre cielenú oblasť alebo pacient nie je schopný liečivo zažiť.
Množstvo podanej zlúčeniny podľa vynálezu je všeobecne také, aby bol dosiahnutý požadovaný terapeutický efekt (napr. zvýšenie HDL).
Všeobecne je účinná dávka zlúčenín podľa vynálezu, ich proliečiv a solí týchto zlúčenín a ich proliečiv v rozmedzí 0,01 až 10 mg/kg/deň, výhodne 0,1 až 5 mg/kg/deň.
Veľkosť dávky liečiva určeného na použitie v kombinácii liečiv v spojení s inhibítormi CEPT sa volí tak, aby bola účinná na liečbu indikovaného stavu.
Napríklad zvyčajná účinná dávka inhibítorov HMG-CoA reduktázy je v rozmedzí 0,01 až 100 mg/kg/deň. Účinná dávka
109
·· ···· • ·· ··
• • • ·· · · • ·
• • • • · · • ·
• ·· • • · ·· • · · ··· ·· • · ··
inhibítorov sekrécie MTP/Apo B je všeobecne v rozmedzí 0,01 až 100 mg/kg/deň.
Zlúčeniny podlá vynálezu sa všeobecne podávajú vo forme farmaceutických kompozícií obsahujúcich najmenej jednu zlúčeninu podlá vynálezu v spojení s farmaceutický prijateľným vehikulom, riedidlom alebo nosičom. Zlúčeniny podľa vynálezu je teda možné podávať samostatne alebo obsiahnuté v každej zvyčajnej orálnej, parenterálnej, rektálnej alebo transdermálnej liekovej forme.
Na orálne podanie môže byť farmaceutická kompozícia vo forme roztokov, suspenzií, tabliet, piluliek, toboliek, práškov a podobne. Tablety s obsahom rôznych prísad ako je citran sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý môžu obsahovať rôzne prostriedky ovplyvňujúce rozpadavosť ako je škrob, výhodne zemiakový alebo tapiokový škrob a určité komplexné kremičitany, spoločne so spojivami ako je polyvinylpyrolodón, sacharóza, želatína a arabská guma. Často je tiež veľmi vhodné použiť pri príprave tabliet klzné prostriedky ako je stearan horečnatý, laurylsíran sodný a talk. Pevné kompozície uvedeného typu sa tiež často používajú ako náplne mäkkých alebo tvrdých plnených želatínových toboliek; výhodné pomocné prostriedky používané v tejto súvislosti zahŕňajú laktózu alebo mliečny cukor a rovnako polyetylénglykoly s vysokou molekulovou hmotnosťou. Výhodná forma je roztok alebo suspenzia v oleji, napríklad v olejovom oleji, v Miglyole™ alebo Capmule™' v mäkkej želatínovej tobolke. Keď je to žiadúce, je možné pridávať antioxidanty na prevenciu rozkladu po dlhšom čase uchovávania. Keď je potrebné pripraviť suspenzie a/alebo tinktúry na orálne podanie, je možné zlúčeniny podlá vynálezu spojiť s rôznymi sladidlami, prostriedkami korigujúcimi chuť a vôňu, farbivami, emulgátormi ···· • ·
110 » · · f ·· ·· • · · · · · ······ · • · · e · · ··· ·· ·· ··· a/alebo suspendačnými prostriedkami a rovnako s riedidlami ako je voda, etanol, propýlénglykol, glycerín a rôzne ich kombinácie.
Na parenterálne podanie je možné použiť roztoky v sezamovom oleji alebo v podzemnicovom oleji alebo vodné roztoky vo vodnom propylénglykole, a ďalej sterilné vodné roztoky zodpovedajúcich, vo vode rozpustných solí. Tieto vodné roztoky je možné vhodne pufrovať a keď je to potrebné, uviesť najskôr tekuté riedidlo do izotonického stavu pomocou vhodných solí alebo glukózy. Uvedené vodné roztoky sú osobitne vhodné na intravenózne, intramuskulárne, subkutánne a intraperitoneálne injekčné podávanie. Vodné roztoky na hore uvedený účel sa používajú ako sterilné, a ľahko sa pripravia štandardnými spôsobmi známymi v odbore.
Na účely transdermálneho podania (napr. topického) sa pripravia zriedené sterilné vodné alebo čiastočne vodné roztoky (zvyčajne s koncentráciou asi 0,1 % až 5 %) inak obdobné ako hore uvedené roztoky na parenterálne použitie.
Spôsoby prípravy rôznych farmaceutických kompozícií obsahujúcich určité množstvá aktívnej zložky sú známe alebo budú pracovníkom v odbore zrejmé na základe tohto opisu. Spôsoby prípravy farmaceutických kompozícií sú opísané napríklad v práci Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa, 15.vydanie (1975).
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu môžu obsahovať 0,1 % - 95 % zlúčeniny (zlúčenín) podľa vynálezu, výhodne 1 % - 70 %. V každom prípade však kompozície alebo prípravok určený na podávanie obsahuje také množstvo zlúčeniny (zlúčenín) podľa vynálezu, ktoré je účinné na liečbu
111 ·· ···« • · « • · · • · · · ·· ·· ·· ·· • · · · t t · · • · · · • ·· ·· · choroby/stavu liečeného subjektu, napríklad na liečbu aterosklerózy.
Pretože jeden z aspektov vynálezu zahŕňa liečbu choroby/stavu opísaného hore kombináciou účinných zložiek, ktoré môžu byť podávané samostatne, vynález sa tiež týka kombinácie jednotlivých farmaceutických kompozícií do formy kitu. Uvedený kit obsahuje dve samostatné farmaceutické kompozície: zlúčeninu všeobecného vzorca (I), jej proliečivo alebo sol uvedenej zlúčeniny alebo jej proliečiva, a druhú zlúčeninu. Uvedený kit obsahuje prostriedky, v ktorých sú uvedené jednotlivé kompozície obsiahnuté ako je napríklad nádobka, delená flaštička alebo fóliové balenia s oddielmi. Zvyčajne uvedený kit obsahuje pokyny na podávanie jednotlivých zložiek. Forma kitu je osobitne výhodná v prípadoch, keď je výhodné jednotlivé zložky podávať v rôznych liekových formách (napr. orálnej forme a perorálnej forme), v rôznych intervaloch podávania, alebo keď ošetrujúci lekár požaduje stanoviť dávkovanie jednotlivých zložiek kombinácie.
Príkladom uvedeného kitu je takzvané blistrové balenie. Blistrové balenia sú v obalovom priemysle dobre známe a široko používané na balenie jednodávkových liekových foriem (tabliet, toboliek a podobne). Blistrové balenia všeobecne tvorí doštička z pomerne tuhého materiálu prekrytá fóliou, výhodne fóliou z transparentného plastického materiálu. Počas procesu balenia sa vyrobia v plastickej fólii výstupky. Tieto výstupky majú tvar a velkosť tabliet alebo toboliek určených na zabalenie. Do týchto výstupkov sa potom vnesú tablety alebo tobolky a doštička z pomerne tuhého materiálu sa spojí s fóliou z plastickej hmoty tak, aby výstupky boli na opačnej strane vzniknutého spojenia. Výsledkom je, že tablety alebo tobolky sú utesnené v priestore medzi fóliou z plastickej
112 ·· ···· · ·· ·· · • · · ········ ··· ······ • · ·· ······ · • · · · ······ ·· ·· ··· ·· ·· ··· hmoty a doštičkou. Pevnosť doštičky je výhodne taká, aby tabletu alebo tobolku bolo možné vyberať z blistrového balenia manuálnym tlakom na výstupky a vytvorením otvoru v doštičke v mieste výstupku. Vzniknutým otvorom je potom možné tobolku alebo tabletu vybrať.
Tiež môže byť žiadúce opatriť uvedený kit pomôckou na dodržanie dávok, napríklad vo forme čísel v blízkosti tabliet alebo toboliek, kde uvedené čísla zodpovedajú dňom, v ktorých sa majú takto špecifikované tablety alebo tobolky požiť. Ďalším príkladom uvedenej pomôcky na dodržanie dávok je kalendár vytlačený na karte, napríklad formou prvý týždeň, pondelok, utorok ... apod., druhý týždeň, pondelok, utorok, apod. Ďalšie možnosti uvedených pomôcok na dodržanie dávok sú zjavné. Výraz denná dávka môže zahŕňať jednu tabletu alebo tobolku alebo niekoľko piluliek alebo toboliek určených na podanie v jednom dni. Rovnako je možné, že dennú dávku zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môže tvoriť jedna tableta alebo tobolka, zatial čo dennú dávku druhej zlúčeniny môže tvoriť niekoľko tabliet alebo toboliek a naopak. Tieto skutočnosti by mali uvedené pomôcky na dodržanie dávok zahŕňať.
Ďalšia špecifická realizácia podľa vynálezu zahŕňa dávkovač navrhnutý na výdaj denných dávok vždy v čase určenom k aplikácii. Výhodne je dávkovač opatrený pomôckou na dodržanie s dávkovacím dávkovania dávok už dávkovania uľahčujúcou komplianciu pomôcky na dodržanie dávkovania ďalej režimom. Príkladom je mechanický počítač indikujúci počet denných vydaných. Ďalší príklad pomôcky na dodržanie je mikročipová pamäť napájaná batériou spojená s displejom z tekutých kryštálov alebo so zvukovým signálnym zariadením, ktoré napríklad ukazuje dátum, kedy bola vydaná
113 ·· ···· · ·· ·· • · · ·· · · ··· ··· ····· • · · · ······ ·· ·· ··· ·· ·· ··· posledná denná dávka a/alebo dátum, kedy má byť podaná ďalšia dávka.
Zlúčeniny podľa vynálezu, buď samotné alebo v kombinácii s ďalšími zlúčeninami, sa všeobecné podávajú vo forme vhodných prípravkov. Nasledujúce prípravky sú iba ilustratívne a rozsah vynálezu nijak neobmedzujú.
V nasledujúcich prípravkoch výraz účinná zložka znamená zlúčeninu podľa vynálezu.
Prípravok 1: želatínové tobolky. Tvrdé želatínové tobolky sa pripravia s nasledujúcim obsahom:
zložka množstvo (mg/tobolka)
účinná zložka 0,25-100
škrob NF 0-650
škrob, sypký prášok 0-50
silikónová tekutina (3,5 cm2, s-1 (350 cSt) 5-15
Tablety sa pripravia pri použití nasledujúcich zložiek:
Prípravok 2: tablety
zložka množstvo (mg/tableta)
účinná zložka 0,25-100
celulóza mikrokryštalická 200-600
oxid kremičitý, pripravený spaľovaním 10-650
kyselina stearová 5-15
Zložky prípravku sa zmiešajú a zlisujú sa do tabliet.
114 ·· ·*·· · ·· ·· · • · · ···· ···· ··· t··»·· • · · · ······ · · · · ·····» ·· ·· ··· ·· ·· ···
Alternatívne sa tablety s obsahom 0,25-100 mg aktívnych zložiek pripravia takto:
Prípravok 3: tablety
zložka množstve (mg/tobolka)
účinná zložka 0,25-100
škrob NF 45
celulóza mikrokryštalická 35
polyvinylpyrolidón (ako 10% roztok vo vode) 4
sodná soľ karboxymetylcelulózy 4,5
stearan horečnatý 0,5
talk 1
Účinné zložky, škrob a celulóza sa preosejú cez sito č.45 mesh (norma USA) a dôkladne sa premiešajú. Potom sa primieša roztok polyvinylpyrolidónu a získaný prášok sa preoseje cez sito č.14 mesh (USA). Takto získaný granulát sa potom suší pri 50 °C - 60 °C a preoseje sa cez sito č.18 mesh (USA). Potom sa ku granulátu pridá karboxymetylškrob, stearan horečnatý a talk, ktoré boli vopred preosiate cez sito č. 60 (USA) a po *
premiešaní sa na tabletovačke vylisujú tablety.
Suspenzia obsahujúca v 5 ml 0,25-100 mg účinnej zložky sa pripraví takto:
Prípravok 4: suspenzia
zložka množstvo (mg/5 ml)
účinná zložka 0,25-100
sodná soľ karboxymetylcelulózy 50
sirup 1,25
kyselina benzoova v roztoku 0,10 ml
·· ···· • ·· ·· · • · · ···· ···· • · · ······
115 · · · * ···*·· · ·· ·· ··· ·· ·· ···
prostriedok na korekciu chuti a vône q.v.
farbivo q. v.
voda prečistená ad 5 ml
Účinná zložka sa preoseje sitom č.45 mesh (USA) a zmiešaním so sodnou soľou karboxymetylcelulózy a sirupom sa získa jemná pasta. Potom sa pridá za miešania roztok kyseliny benzoovej, prostriedok korigujúci chuť a vôňu, a farbivo, ktoré sa vopred zriedi v malom množstve vody. Potom sa pridá dostatočné množstvo vody na doplnenie na požadovaný objem.
Roztok zložením: tvoriaci aerosol sa pripraví s nasledujúcim
zložka množstvo (% hmotnostné)
účinná zložka 0,25
etanol 15,75
propelent 22 (chlórdifluórmetán) 70,00
Účinná zložka sa zmieša s etanolom a zmes sa pridá k podielu propelentu 22 ochladeného na 30 °C a premiestni sa do plniaceho zariadenia. Potom sa potrebné množstvo vnesie do nádoby z nehrdzavejúcej oceli a obsah sa zriedi zvyšným propelentom. Na nádobky sa potom upevnia dávkovacie ventily.
Čapíky sa pripravia takto:
Prípravok 6: čapíky
zložka množstvo (mg/čapík)
účinná zložka 250
glyceridy nasýtených mastných kyselín 2000
• · • ·
116
Účinná zložka sa preoseje cez sito č. 60 mesh (USA) a suspenduje sa v glyceridoch nasýtených mastných kyselín vopred roztopených pri minimálnom potrebnom ohreve. Získaná zmes sa potom vleje do formy s nominálnym obsahom 2 g a nechá sa vychladnúť.
·· ···· · ·· • · · ·· · · • · · · · • · · · I · · ·· ·· ··· ·· • · ··
Intravenózny prípravok sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Prípravok 7: intravenózny roztok
zložka množstvo
účinná zložka rozpustená v etanole 1% 20 mg
Intralipid™ emulzia 1000 ml
Roztok obsahujúci hore uvedené zložky sa podáva intravenózne rýchlosťou asi 1 ml za minútu.
Mäkké želatínové tobolky sa pripravia takto:
Prípravok 8: mäkké želatínové tobolky s olejovým obsahom
zložka množstvo (mg/tobolka)
účinná zložka 10-500
olivový olej alebo Miglyol™ olej 500-1000
Účinná zložka uvedená hore môže byť tiež vo forme kombinácie zložiek.
·· ····
117 » · · ·
I · · · ·· ·· ·· ·· • · · · · • · · · • · · · · • · · · • ·· ·· ·
Príklady uskutočnenia vynálezu
Všeobecné experimentálne podmienky
NMR spektrá boli zaznamenané na prístrojoch Varian XL-300 (Varian Co, Palo Alto, Kalifornie), spektrometre Bruker AM-300 (Bruker Co, Billerica, Massechusetts) alebo na Varian Unity 400 pri asi 23 °C, pri 300 MHz pre protónové jadro a 75,4 MHz pre uhlíkové jadro. Chemické posuny sú vyjadrené v ppm za tetrametylsilánom. Tvary pikov sú označené takto: s, singlet; d, duplet; t, triplet; q, kvatet; m, multiplet; bs znamená široký singlet. Rezonančné signály označené ako vymeniteľné nevznikajú v samostatnom NMR stanovení, pokiaľ sa vzorka pretrepe v rovnakom rozpúšťadle s niekolkými kvapkami D2O. Hmotnostné spektrá s chemickou ionizáciou za atmosférického tlaku (APCI) boli zaznamenané na prístroji Fizons Platform II Spectrometer. Hmotnostné spektrá s chemickou ionizáciou boli získané na prístroji Hewlett-Packard (Hewlett-Packard Co, Palo Alto, Kalifornia) ((ionizácia s amoniakom, PBMS). V prípade že sú uvedené intenzity pre ióny obsahujúce chlór alebo bróm a bol dosiahnutý očakávaný pomer intenzít (asi 3:1 pre ióny '37 obsahujúce 35C1/J/C1 a 1:1 pre ióny obsahujúce 79Br/81Br) je uvedená intenzita iba pre ión s nižšou hmotnosťou.
Chromatografie na stĺpci boli uskutočnené buď so silikagélom Baker (40 μπι) (J.T.Baker, Philipsburg, N. J.) alebo silikagélom 60 (EM Sciences, Gibbstown, N.J.) v sklenených kolónach pod nízkym tlakom dusíka bola vykonávaná na Chromatrone Research). Pokial to nie je uvedené inak, potrebné chemikálie boli získané z obchodných zdrojov. Dimetylformamid, 2-propanol tetrahydrofurán a dichlórmetán použité v reakciách ako rozpúšťadlá boli bezvodé dodané firmou Aldrich Chemical
Radiálna chromatografia (model 7924T, Harizon
118 ·· ···· • · · • · · • ·· ·· ·· · · · · · • · · t · • · · · · · ··· ·· ·· ···
Company (Milwaukee, Wisconsin). Mikroanalýzy boli vykonané Schwarzkopf Microanalytical Laboratory, Woodside, NY. Výrazy zahustí sa a odparí sa znamenajú odstránenie rozpúšťadla v rotačnom odparovači pri tlaku vodnej vývevy a teploty vodného kúpela pod 45 °C. Reakcie vykonávané pri 0-20 °C alebo 0-25 °C sa uskutočňujú pri počiatočnom chladení reakčnej nádobky v ľadovom kúpeli, ktorý sa počas niekoľkých hodín ohreje na teplotu miestnosti. Skratky min a h znamenajú v príslušnom poradí minúty a hodiny.
Príklad IA a 1B
Benzylester kyseliny cis-(2-metyl-2,3,4,6,7,8-hexahydro-lH-cyklopenta[g]chinolin-4-yl)-karbámovej a benzylester kyseliny cis-(2-metyl-2,3,4,6,7,8-hexahydro-lH-cyklopenta[f]chinolin-4yl)-karbámovej
Indan-5-ylamín (1,5 g, 11,3 mmol) sa rozpustí v bezvodom dichlórmetáne (50 ml). Potom sa pridá síran sodný (1,0 g) a zmes sa ochladí na -25 °C. Potom sa pridá acetaldehyd (0,63 ml, 11,3 mmol) a reakčná zmes sa mieša 1 h pri -25 °C. Pevný síran sodný sa potom odfiltruje a k filtrátu sa pri -25 °C pridá O-benzyl-N-vinylkarbamát (2,0 g, 11,3 mmol) a potom dietyleterát fluoridu boru (0,14 ml, 1,13 mmol). Reakčná zmes sa mieša 1 h pri -25 °C a Potom sa nechá ohriať počas 30 min na teplotu miestnosti. Potom sa reakčná zmes zahustí a prečistením surového produktu chromatografiou na silikagéli pri použití etylacetátu/hexánov ako elučného prostriedku sa získa 800 mg benzylesteru kyseliny cis-(2-metyl-2,3,4,6,7,8hexahydro-lH-cyklopenta[g]chinolin-4-yl)-karbámovej, 7H NMR (CDC13) δ 1,1 (d, 3H), 1,5 (q, 1H) , 2,3 (m, 1H) , 3,5 (m, 1H) ,
5,1 (s, 2H), 6,4 (s, 1H), 7,0 (s, 1H) , 7,4 (m, 5H) ; a 260 mg benzylesteru kyseliny cis-(2-metyl-2,3,4,6,7,8- hexahydro-lH119 ···· ······ ·· ·· ··· ·· ·· ··· cyklopenta[f]chinolin-4-yl)-karbámovej , 1H NMR (CDCI3) δ 1,1 (d, 3H), 1,5 (q, 1H) , 2,3 (m, 1H) , 3,5 (m, 1H) , 5,1 (s, 2H) , 6,4 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,4 (m, 5H).
Príklad 1C
Etylester kyseliny cis-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-2,3,4,6,7,8-hexahydro-cyklopenta[g]chinolín-l-karboxylovej
K roztoku benzylesteru kyseliny cis-(2-metyl-2,3,4,6,7,8hexahydro-lH-cyklopenta[g]chinolin-4-yl)-karbámovej (príklad
IA) (2,0 g, 4,9 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (50 ml) sa pridá pyridín (1,0 ml). Získaná zmes sa ochladí na 0 °c a pomaly sa pridá etylchlórformiát (1,0 ml). Reakčná zmes sa potom mieša 30 min pri 0 °C a potom 4 h pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes dvakrát premyje 25 ml 2 N HCI. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, sfiltruje sa a zahustí sa vo vákuu. Titulná zlúčenina (500 mg) sa získa prečistením chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi 15 % etylacetát/hexány ako elučného prostriedku. XH NMR (CDCI3) δ
1,1 (d, 3H), 1,2 (t, 3H), 4,2 (m, 2H) , 5,2 (s, 2H) , 7,0 (s,
1H), 7,3 (s, 1H), 7,4 (m, 5H).
Príklad ID
Etylester kyseliny cis-4-amino-2-metyl-2,3, 4,6, 7,8-hexahydro-cyklopenta[g]chinolín-l-karboxylovéj
Etylester kyseliny cis-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-2,3,4,6,7,8-hexahydro-cyklopenta[g]chinolín-l-karboxylovej (príklad 1C) (500 mg), 10% paládium na uhlíku (150 mg) a zmes etanol-cyklohexán (1:1, 50 ml) sa zahrievajú 2 h pri teplote spätného toku. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti, sfiltruje sa cez Celíte® a zahustí sa vo vákuu. Prečistením chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi 5
120 * ······ ·· ··· ·· ·· ··· % metanol/etylacetát sa získa titulný produkt (350 mg). MS m/z 258 (M+-16); XH NMR (CDC13) Ô 1,1 (d, 3H) , 1,3 (t, 3H) , 2,1 (m, 2H) , 2,4 (m, 1H), 4,2 (m, 2H) , 4,5 (m, 1H) , 3,8 (dd, 1H) , 7,2 (s, 2H).
Príklad IE
Etylester kyseliny cis-4-(3,5-bis-trifluórmetylbenzylamino)-2metyl-2,3,4,6,7,8-hexahydro-cyklopenta[g]chinolín-lkarboxylovej.
K roztoku etylesteru kyseliny cis-4-amino-2-metyl-2,3,4,6,7,8-hexahydro-cyklopenta[g]chinolín-l-karboxylovej (príklad ID) (0,35 g, 1,28 mmol) v bezvodom 1,2-dichlóretáne (50 ml) sa pridá kyselina octová (0,073 ml, 1,28 mmol) a potom 3, 5-bis(trifluormetyl)benzaldehyd (0,21 ml, 1,28 mmol) a triacetoxyhydrogenboritan sodný (0,406 g, 1,92 mmol). Reakčná zmes sa potom mieša 18 h pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes zriedi chloroformom a premyje sa 1 n NaOH. Organická vrstva sa oddelí, vysuší sa síranom horečnatým a zahustí sa vo vákuu. Prečistením chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi 10 % etylacetát/hexány sa získa titulný produkt ( asi 300 mg). XH NMR (CDC13) δ 1,1 (d, 3H) , 1,3 (t, 3H), 2,6 (m, 1H), 3,6 (dd, 1H) , 4,5 (m, 1H) , 7,30 (s, 1H) ,
7,35 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,0 (s, 2H).
Príklad 2
Etylester kyseliny 4-[acetyl-(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)-amino)-2-metyl-2,3,4,6,7,8-hexahydro-cyklopenta[g]chinolín-lkarboxylovej.
Roztok etylesteru kyseliny cis-4-(3,5-bis-trifluórmetylbenzylamino) -2-metyl-2,3,4,6,7,8-hexahydro-cyklopenta[g]chinolín-l-karboxylovej (príklad IE) (50 mg, 0,1 mmol) a ·· • · • · • · • · ··
121 •· ···« • · β • · · • · · β · · · ·· ·· ·· • · • · • · · • · ·· ·· ··· pyridínu (0,15 ml, 1,85 mmol) v dichlórmetáne (2,5 ml) sa ochladí v kúpeli s ľadovou vodou a injekčnou striekačkou sa pridá acetylchlorid (0,2 ml, 2,8 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, potom sa premyje 2 N HCI, vysuší sa síranom horečnatým, sfiltruje sa a zahustí sa vo vákuu. Prečistením zvyšku chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi 25 % etylacetát/hexány sa získa 20 mg titulnej zlúčeniny. MS m/z 542,5 (M+) ; TH NMR δ 1,1 (d, 3H) , 2,3 (s, 3H), 6,8 (s, IH), 7,3 (s, IH) .
Príklad 3A
Propylidén-(4-trifluórmetyl-fenyl)-amín g, 20,5 mmol) a ml dichlórmetánu pomaly pridá chlorid
K roztoku 4-trifluórmetylanilínu (3,3 trietylamínu (8,3 g, 83 mmol) v 100 ochladeného v kúpeli ľad/voda sa titaničitý (11,4 ml 1,0 M roztoku v dichlórmetáne, 11,4 mmol). Po 25 min sa pomaly pridá propiónaldehyd (1,8 g, 25,6 mmol) vo forme roztoku v dichlórmetáne. Za ďalšiu hodinu miešania v kúpeli ľad/voda sa pridá vodný roztok uhličitanu draselného (-100 ml 1 M roztoku) . Organická fáza sa oddelí, vysuší sa síranom horečnatým, sfiltruje sa a zahustením vo vákuu sa získa surový produkt titulnej zlúčeniny, ktorý sa ďalej použije bez ďalšieho čistenia. 1H NMR (CDCI3) δ 1,2 (t, 3H) ,
2,5 (dq, 2H) , 7,05 (d, 2H) , 7,56 (d, 2H) , 7,84 (t, IH, J=4,4 Hz) .
Príklad 3B
Benzylester kyseliny cis-(2-etyl-6-trifluórmetyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)-karbámovej kyseliny
Surový propylidén-(4-trifluórmetyl-fenyl)-amín pripravený podľa príkladu 3A a O-benzyl-N-vinylkarbamát (3,1 g, 17,4 ·· ···· • · mmol) sa spojí v 200 ml dichlórmetánu, zmes sa ochladí v kúpeli lad/voda pričom sa pridá dietyléterát fluoridu boritého (0,25 g, 1,7 mmol). Reakčná zmes sa mieša 1 h pri teplote miestnosti, potom sa zahustí na ~50 ml a rovnou sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi 50 % dichlórmetán/hexány ako elučného prostriedku za zisku 2,5 g
titulného produktu NMR (CDC13) δ 0,96 (t, 3H) , 1, 42 (qr
1H), 1,53 (m, 2H), 2,29 (m, 1H) , 3,37 (m, 1H) , 4,05 (s, 1H),
4,48 (d, 1H), 5,00 (m, 1H), 5,16 (s, 2H) , 6,44 (d, 1H) , 7,20
(dd, 1H), 7,38 (m, 6H) .
Príklad 3C
Etylester kyseliny cis-4-benzyloxykarbonylamino-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovéj
Roztok benzylesteru kyseliny cis-(2-etyl-6-trifluórmetyl- -1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)-karbámovej kyseliny (príklad 3B) (37,0 g, 97,9 mmol) a pyridínu (23,2 g, 293,7 mmol) v dichlórmetáne (11) sa chladí v kúpeli lad/voda pričom sa pomaly pridáva etylchlórformiát (37,2 g, 342,6 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, potom sa ochladí v kúpeli lad/voda a pridá sa roztok 1 M hydroxidu draselného na ukončenie reakcie. Organická fáza sa dvakrát premyje roztokom 2 M kyseliny chlorovodíkovej, vysuší sa síranom horečnatým, sfiltruje sa a zahustením vo vákuu sa získa surový produkt, ktorého prečistením chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi 10-15 % etylacetát/hexány ako elučného prostriedku sa získa 40 g titulného produktu. 1H NMR (CDCla) δ 0,83 (t, 3H) , 1,28 (t, 3H) , 1,4-1,6 (m, 3H) , 2,53 (m,
1H), 4,23 (m, 2H), 4,47 (m, 1H) , 4,80 (m, 1H) , 4,94 (m, 1H) ,
5,18 (s, 2H), 7,3-7,6 (m, 8H) .
123 •· ···· • · • · • · · • · · ·· ·· ·· » · · · > · · · > · · · · • · · ·· ··
Príklad 3D
Etylester kyseliny cis-4-amino-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovéj
Roztok etylesteru kyseliny cis-4-benzyloxykarbonylamino-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej {príklad 3C) (18,0 g, 40 mmol) v po 150 ml cyklohexánu a etanolu sa spracuje s 10% paládiom na uhlíku (10,0 g, 50 % hmotn. vody). Reakčná zmes sa zahrieva 1 hodinu pri teplote spätného toku, potom sa sfiltruje cez Celíte® a zahustením vo vákuu sa získa surový produkt, ktorého prečistením chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi 25-50 % etylacetát/hexány ako elučného prostriedku sa získa
8,8 g titulného produktu. 1H NMR (CDCI3) δ 0,33 (t, 3H), 1,25 (t, 4H), 1,45 (m, IH) , 1,6 (m, IH), 2,49 (m, IH) , 3,81 (m,
IH), 4,2 (m, 2H), 4,4 (m, IH), 7,47 (m, 2H), 7,69 (s, IH) .
Príklad 3E
Etylester kyseliny cis-4-(3,5-bis-trifluórmeryl-benzylamino)-2-etyl-6-trif luórmetyl-3, 4-dihydro-2H-chinolí 11-1-karboxylové j
Roztok etylesteru kyseliny cis-4-amino-2-etyl-6-trifluórmetyl-3, 4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej (príklad 3D) (8,8 g, 27,8 mmol) sa postupne spracuje s kyselinou octovou (5,0 g,
83,5 mmol), s 3,5-bis-trifluórmetylbenzaldehydom (6,74 g, 27,8 mmol) a potom s triacetoxyhydrogenboritanom sodným (29,5 g,
139,2 mmol). Reakčná zmes sa mieša 24 h pri teplote miestnosti, potom sa spojí s 500 ml 1 M hydroxidu draselného a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 200 ml). Spojené organické fázy sa vysušia síranom horečnatým, sfiltrujú sa a zahustením vo vákuu sa získa surový produkt, ktorého prečistením chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi 510 % etylacetát/hexány ako elučného prostriedku sa získa 13,8
124
·· ···· • • • ·· · • · ·· • • ·· • · • » ··
• e • •
• • • · • · • • ·
·· ·· ··· ·· ·· • ·
g titulného produktu. XH NMR (CDCI3) δ 0,85 (t, 3H), 1,27 (t, 4H), 1,45 (m, 2H), 1,67 (m, IH) , 2,66 (m, IH) , 3,56 (m, IH) , 4,1-4,3 (m, 4H), 4,42 (m, IH) , 7,49 (d, IH, J=8,5 Hz), 7,52 (d, IH, J=8,5 Hz), 7,76 (s, IH), 7,79 (s, IH), 7,91 (s, 2H).
Príklad 3F
Etylester kyseliny cis-4-[ (3, 5-bis-trif luórmetyl-benzyl) -formyl-amino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3, 4-dihydro-2H-chinolín1-karboxylovej
Roztok etylesteru kyseliny cis-4-(3,5-bis-trifluór-metylbenzylamino)-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín1-karboxylovej (príklad 3E)(2,0 g, 3,65 mmol) v 20 ml kyseliny mravčej sa spracuje s anhydridom kyseliny octovej (11,29 g, lll mmol) a formiátom sodným (1,25 g, 18,5 mmol). Reakčná zmes sa mieša 24 h pri teplote miestnosti, potom sa zriedi vodou a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušia síranom horečnatým, sfiltrujú sa a zahustením vo vákuu sa získa surový produkt, ktorého prečistením chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi 10-15 % etylacetát/hexány ako elučného prostriedku sa získa 1,8 g produktu titulnej zlúčeniny. MS m/z 571,2 (M+ + 1); 3H NMR (zmes formamidových rotamérov ~5:1, CDCI3) δ 0,75 (t, 3H) , 1,28 (t, 3H) , 1,42 (m,
IH), 1,6-1,75 (m, 2H), 2,3 (bm, IH), 4,15-4,3 (m, 2H), 4,3-4,4 (m, IH) , 4,5-4,7 (bm, IH) , 4,8-5,8 (bm, 2H) , 7,14 a 7,08 (s, IH), 7,5-7,6 (m, 2H) , 7,74 (s, 2H), 7,80 a 7,86 (s, IH) , 8,47 a 8,62 (s, IH) .
Zlúčeniny podľa príkladov 4-49D sa pripravia sledom reakcií spôsobom podobným, aký je opísaný pre príklady 1A-2 alebo 3A-3F, pri použití vhodných východiskových zložiek reakcií.
125 ·· ···· • · · • · · • · · · · ·· • ·· ·· · ·· · · · · ·· • · · 9 9 t ······ « • · · · · · ··· ·· ·· ···
Príklad 4
Etylester kyseliny cis-4-(benzyl-formyl-amino)-6,7-dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovéj
MS m/z 413 (M+ + 1), 430 (M+ + 18); XH NMR (CDC13) δ 8,40 (formyl-H, s, IH), 1,18 (C2-Me, d, 3H, J=6,2 Hz).
«
Príklad 5
Etylester kyseliny cis-4-(benzyl-trifluórmetánsulfonyl-amino)-6,7-dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-lkarboxylovej
MS m/z 518 (M+ + 2); XH NMR (CDCI3) δ 6,81 (C5, s, IH) ,
4,61 (m, IH).
Príklad 6
Etylester kyseliny cis-4-(benzyl-3-metyl-tioureido)-6,7-dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej
MS m/z 458 (M+ + 1), 475 (M+ + 18); XH NMR (CDC13) δ 7,08 (C8, s, IH), 6,35 <C5, s, IH), 2,43-2,34 (m, IH).
Príklad 7
Etylester kyseliny cis-4-{benzyl-[(4-chlór-fenyl) -acetyl]-amino}-6,7-dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-lkarboxylovej
MS m/z 555 (M+ + 18); XH NMR (CDC13) δ 6,33 (C5, s, IH) , 5,32 (d, IH, J=15,7 Hz), 3,42 (s, 2H).
Príklad 8 ·· ····
126 • · · • · · • · « • · · * · ·· ·· · · e · ·· • · · · · e • · · · · · · • · · · · a ··· ·· ·· ···
Etylester kyseliny cis-4-{benzyl-[ (3-chlór-fenyl)-acetyl]-amino}-6, 7-dimetoxy-2-inetyl-3, 4-dihydro-2H-chinolín-lkarboxylovej
MS m/z 555 (M+ + 18); XH NMR (CDC13) δ 6,39 (C5, s, IH) ,
5,35 (d, IH, J=15,7 Hz).
Príklad 9
Etylester kyseliny cis-4-{benzyl-[(3-brom-fenyl)-acetyl]-amino}-6,7-dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-lkarboxylovej
MS m/z 581 (M+ + 1); ΤΗ NMR (CDC13) δ 6,32 (C5, s, IH) ,
5,35 (d, IH, J=15,8 Hz), 3,43 (s, 2H).
Príklad 10
Etylester kyseliny cis-4-{benzyl-[ (3-trifluórmetyl-fenyl)-acetyl]-amino}-6,7-dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-lkarboxylovej
MS m/z 571 (M+ + 1), 588 (M+ + 18); NMR (CDCI3) δ 6,35
(C5, s, IH), 5,35 (d, IH, J=15,8 Hz), 3,42 (s, 2H).
a Príklad 11
• Etylester kyseliny cis-4-{benzyl-[(3-nitro-fenyl) -acetyl]-
amino}-6, 7-dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-lkarboxylovej
MS m/z 548 (M+ + 1), 565 (M+ + 18); XH NMR (CDC13) δ 6,35 (C5, s, IH), 5,32 (d, IH, J=15,7 Hz).
·· ···
127 • · • · • · • · · »· ·· ·· ·· • · · · · • · · 9
9 9 9 « • · · ·
Príklad 12
Etylester kyseliny cis-4-{benzyl-[(3, 5-bis-trifluórmetyl-fenyl) -acetyl]-amino}-6, 7-dimetoxy-2-metyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylovej
MS m/z 657 (M+ + 19); 3H NMR (CDC13) δ 6,35 (C5, s, 1H) ,
5,35 (d, 1H, J=15,7 Hz), 3,42 (s, 2H).
Príklad 13
Etylester kyseliny cis-4-{benzyl-[ (2-trifluórmetyl-fenyl) -acetyl]-amino}-6,7-dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-lkarboxylovej
MS m/z 571 (M+ + D, , 588 (M+ + 18); XH NMR (CDC13) δ 6,48
(C5, S, 1H) , 5,35 (d, 1H, J=15,7 Hz).
Príklad 14
Etylester kyseliny cis-4-{benzyl-[ (2-chlór-fenyl) -acetyl]amino}-6, 7-dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-lkarboxylovej
MS m/z 537 (M+ + 1), 554 (M+ + 18); 3H NMR (CDC13) δ 6,43 (C5, s, 1H), 3,65 (s, 2H).
Príklad 15
Etylester kyseliny cis-4-{benzyl-[ (4-trifluórmetyl-fenyl)-acetyl]-amino}-6,7-dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-lkarboxylovej
MS m/z 571 (M+ + 1), 588 (M+ + 18); XH NMR (CDC13) δ 6,30 (C5, s, 1H), 5,33 (d, 1H, J=15,6 Hz), 3,30 (s, 2H).
128 ··· ·» ···· • · · · • · · • · « · • « · <» ·· ·· e • ·· • · • ·
Príklad 16
Etylester kyseliny cis-4-{benzyl-[ (4-nitro-fenyl) -acetyl]amino}-6, 7-dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-lkarboxylovej
MS m/z 548 (M+ + 1), 565 (M+ + 18); XH NMR (CDC13) δ 6,34 (C5, s, 1H), 5,34 (d, 1H, J=15,5 Hz).
Príklad 17
Etylester kyseliny cis-4-{[ (3,5-bis-trifluórmetyl-fenyl)-acetyl]-amino}-6,7-dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-lkarboxylovej
MS m/z 563 (M+ + 1); XH NMR (CDC13) δ 2,84 (s, 3H) , 7,0 (s,
1H) .
Príklad 18
Etylester kyseliny cis-4-{benzyl-[(2,3, 6-trichlór-fenyl)-acetyl]-amino}-6,7-dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-lkarboxylovej
MS m/z 605 (M+) , 624 (M+ + 19); XH NMR (CDC13) δ 7,46-7,21 (m, 10H), 5,39 (d, 1H, J=15,7 Hz).
Príklad 19
Etylester kyseliny cis-4-[(3, 5-bis-trifluórmetyl-benzyl)-metánsulfonyl-amino]-6, 7-dimetoxy-2-metyl-3, 4-dihydro-2Hchinolín-l-karboxylovej
MS m/z 617 (M+ + 18); XH NMR (CDC13) δ 7,07 (C8, s, 1H) ,
6,61 (C5, s, 1H), 3,02 (s, 3H).
·· ····
129 ··· • · • · • · • · · ·· ·· ·· ··· ·· • · • · • · · • · ·· ·· • · • · • · • · • e
Príklad 20
Etylester kyseliny cis-4-{ (3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl-[ (3,5-bis-trifluórmetyl-fenyl)-acetyl]-amino}-6,7-dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovéj
MS m/z 793 (M+ + 18); NMR (CDC13) δ 6,23 (C5, s, 1H) ,
2,25-2,18 (m, 1H).
Príklad 21
Etylester kyseliny cis-4-[ (3, 5-trif luórmetyl-benzyl-formyl-amino]-6,7-dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej
MS m/z 549 (M+ + 1), 566 (M+ + 18); XH NMR (CDC13) δ 8,42 (formyl, s, 1H), 6,38 (C5, s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (s, 3H).
Príklad 22
Izopropylester kyseliny cis-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -amino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3, 4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej
MS m/z 610 (M+) , 628 (M+ + 18); XH NMR (CDCI3) δ 7,15 (s, 1H), 5,52 (d, 1H, J=16,3 Hz).
Príklad 23
Izopropylester kyseliny cis-4-[(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)-trifluóracetyl-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluormetyl-3, 4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej
MS m/z 666 (M+ + 2), 683 (M+ + 19); 3H NMR (CDC13) δ 7,13 (s, 1H), 5,36 (d, 1H, J=15,9 Hz).
• · • · · • ·
130 ·· ···· • · · • · · ·· · · ·· ·
Príklad 24
Etylester kyseliny cis-4-[(3, 5-bis-trifluórmetyl-benzyl)metoxykarbonylacetyl-amino]-6, 7-dimetoxy-2-metyl-3, 4-dihydro- 2H-chinolín-l-karboxylovej
MS m/z 620 (M+) , 638 (M+ + 18); 3H NMR (CDC13) δ 6,41 (C5, s, 1H), 5,44 (d, 1H, J=16,5 Hz).
Príklad 25
Etylester kyseliny cis-4-[(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)trifluóracetyl-amino]-6, 7-dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2Hchinolín-1-karboxylovej
MS m/z 617 (M+ + 1), 634 (M+ + 18); XH NMR (CDC13) δ 7,13
(C8, s, 3H) , 6,34 (C6, d, 1H).
Príklad 26
Etylester kyseliny cis-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -amino]-6, 7-dimetoxy-2-metyl-3, 4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej
MS m/z 563 (M+ + 1), 580 (M+ + 18); XH NMR (CDC13) δ 7,12
(C8, s, 1H), 6,38 (C6, s, 1H), 2,30 (C4-acetyl, s, 3H).
Príklad 27
Etylester kyseliny cis-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -amino]-2-metyl-2,3,4,6,7,8-hexahydro-cyklopenta-[g]chinolín-1-karboxylovej
MS m/z 560 (M+ + NH4) ; XH NMR (CDCI3) δ 1,1 (d, 3H) , 2,2 (s, 3H), 6,8 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,7 (s, 2H), 7,8 (s, 1H).
·· ····
131 ··
Príklad 28
Etylester kyseliny cis-4-[(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)-kyán-amino]-6, 7-dimetoxy-2-metyl-3, 4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej
MS m/z 563 (M+ + 18); XH NMR (CDC13) δ 7,08 (C8, s, IH) , 6,78 (C5, s, IH).
Príklad 29
Izopropylester kyseliny cis-4-[(3, 5-bis-trifluórmetyl-benzyl)-formyl-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej
MS m/z 597 (M+ + 1), 614 (M+ + 18); XH NMR (CDC13) δ 8,51 (s, IH), 2,45-2,39 (m, IH), 1,35-1,30 (m, 6H).
Príklad 30
Izopropylester kyseliny cis-4-[ (3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -metánsulfonyl-amino]-2-cyklopropyl-6-trif luórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej
MS m/z 648 (M+ + 2), 665 (M+ + 19); ΧΗ NMR (CDC13) δ 3,01 (s, 3H), 4,43 (d, IH, J=16,8 Hz).
Príklad 31
Izopropylester kyseliny cis-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)-amino]-2-cyklopropyl-6-trif luórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej
MS m/z 610,9 (M+) ; XH NMR (CDC13) δ 2,24-2,32 (m, 4H) , 3,99 (d, IH, J=16,0 Hz), 5,52 (d, IH, J=16,0 Hz).
• · · · · ·
132 ··
Príklad 32
Izopropylester kyseliny cis-4-[acetyl(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -amino]-2-metoxymetyl-6-trif luórmetyl-3, 4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovéj 2H NMR (CDCla) δ 2,3 (s, 3H) , 3,2 (s, 3H) , 7,7 (s, IH) .
Príklad 33
Etylester kyseliny cis-4-[acetyl(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -amino]-2-metoxymetyl-6-trif luórmetyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylovéj XH NMR (CDC13) δ 2,3 (s, 3H) , 3,2 (s, 3H) , 7,7 (s, IH) .
Príklad 34
Propylester kyseliny cis-4-[acetyl(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -amino]-2-cyklobutyl-6-trifluórmetyl-3, 4-dihydro-2Hchinolín-l-karboxylovej
MS m/z 624,9 (M+) ; NMR (CDC13) δ 0,9 (t, 3H) , 2,2 (s,
3H), 7,1 (s, IH).
Príklad 35
Izopropylester kyseliny cis-4-[acetyl(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -amino]-2-cyklobutyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2Hchinolín-1-karboxylovéj
MS m/z 624,9 (M+) ; 2Η NMR (CDCI3) δ 1,2 (dd, 6H) , 2,2 (s,
3H), 4,4 (q, IH), 7,1 (s, IH).
• 0 00
0 0 0 0
0 0 0
133 ···· • · 0 0 0 0 • « · « 00 00
0 0 0 0 00 00
Príklad 36
Propylester kyseliny cis-4-[acetyl (3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -amino]-2-metoxymetyl-6-trifluórmetyl-3, 4-dihydro-2Hchinolín-1-karboxylovéj
7,1 (s, NMR IH) , (CDCI3) δ 0,9 7,7 (s, 2H) . (t, 3H), 2,2 (s, 3H), 3,2 (s, 3H) ,
Príklad 37
Etylester kyseliny cis-4-[acetyl(3,5-bis-trifluormetyl-
-benzyl) -amino]-2-cyklobutyl-6-trif luórmetyl-3, 4-dihydro-2Hchinolin-1-karboxylovej
MS m/z 611,2 (M+ + 1); XH NMR (CDC13) δ 2,2 (s, 3H) , 4,2 (m, 2H), 7,1 (s, IH).
Príklad 38
Etylester kyseliny cis-4-[acetyl(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -amino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3, 4-dihydro-2Hchinolín-1-karboxylovéj
MS m/z 585, 5 (M+ + 1); NMR (CDC13) δ 0,6 (m, 3H) , 2,2 (s, 3H), 7,1 (s, IH), 7,7 (s, 2H).
Príklad 39
Etylester kyseliny cis-4-[(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)-formyl-amino]-2-metyl-6-trif luormetyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylovej
MS m/z 558 (M+ + 2), 575 (M+ + 19); ΧΗ NMR (CDC13), zmes amidových rotamérov A a B 4:1. Rotamér A δ 7,14 (s, IH) , 8,46 (s, IH). Rotamér B δ 7,08 (s, IH), 8,60 (s, IH).
·· ···· • ·
134 • ·· ·· · · • · · • · · • · · ··· ··
Príklad 40
Propylester kyseliny cis-4-[(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)-formyl-amino]-2-cyklopropyl-6-1 r ifluórmetyl-3, 4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej
MS m/z 598 (M+ + 2), 615 (M+ + 19); 3H NMR (CDC13) , zmes amidových rotamérov A a B 5:1. Rotamér A δ 8,46 (s, 1H) . Rotamér B δ 8,61 (s, 1H).
Príklad 41
Propylester kyseliny cis-4-[acetyl-(3, 5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -amino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovéj
MS m/z 612 (M+ + 2), 629 (M+ + 19); 3H NMR (CDCI3) , δ 3,98 (d, 1H, J=16,l Hz), 5,51 (d, 1H, J=16,l Hz), 7,14 (s, 1H).
Príklad 42
Etylester kyseliny cis-4-(benzyl-metánsulfonyl-amino)-6,7-dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej
MS m/z 462 (M+) , 480 (M+ + 18); XH NMR (CDCI3) , δ 6,70 (C5, s, 1H), 2,87 (sulfonyl-Me, s, 3H).
Príklad 43
Terc-butylester kyseliny cis-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -amino]-2-cyklopropyl-6-trif luórmety 1-3, 4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylovej
MS m/z 569, 1 (M+ -t-Bu) ; 3H NMR (CDC13) , δ 1,3 (s, 9H) , 2,3 (s, 3H), 7,1 (s, 1H).
135 ·· ···· • · ·· · · • · · • · · • · · ··· ·· ··
Príklad 44
Etylester kyseliny cis-4-[acetyl-(3, 5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -amino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3, 4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej
MS m/z 598 (M+ + 2), 614 (M+ + 18); XH NMR (CDC13) , δ 4,00 (d, 1H, J=16,0 Hz), 5,52 (d, 1H, J=16,0 Hz), 7,14 (s, 1H).
Príklad 45
Etylester kyseliny cis-4-[ (3, 5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -formyl-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej
MS m/z 583 (M+ + 1); 1H NMR (CDCI3) , zmes amidových rotamérov A a b 5,5:1. Rotamér A δ 8,47 (s, 1H) . Rotamér B δ
8,61 (s, 1H).
Príklad 46
Izopropylester kyseliny cis-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -amino]-2-etyl-6-trif luórmetyl-3, 4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej
MS m/z 599, 1 (M+ + 1); 2H NMR (CDCI3) , δ 0,7 (t, 3H) , 1,3 (dd, 6H), 2,3 (s, 3H), 7,1 (s, 1H), 7,7 (s, 2H).
Príklad 47
Izopropylester kyseliny cis-4-[ (3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -formyl-amino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3, 4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovéj ·· ····
136
I · · 1 ·· ··
-chinolin-1-karboxylovéj
MS m/z 571 (M + 1+) ;
približne 1:3 δ 2,22, a 2,26
Príklad 49C
Etylester kyseliny • · · · • · · · · • · · · • ·· ·· ·
MS m/z 585, 1 (M+ + 1); 3H NMR (CDC13) , δ 0,7 (t, 3H) , 1,3 (dd, 6H), 7,1 (s, IH), 8,5 (s, IH).
Príklad 48
Izopropylester kyseliny cis-4-[ (3, 5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -formyl-amino]-2-metyl-6-trif luórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovéj
MS m/z 571,1 (M+ + 1); XH NMR (CDCI3) , δ 1,3 (m, 9H) , 5,0 (m, 2H), 7,1 (s, IH), 8,5 (s, IH) .
Príklad 4 9A
Terc-butylester kyseliny cis-4-[ (3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)-formyl-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylovej
MS m/z 511 (M+ + CO2t-Bu) ; 3Η NMR (CDC13), δ 1,5 (m, 9H) ,
1,8 (m, IH), 2,4 (m, IH), 8,5 (s, IH).
Príklad 49B
Etylester kyseliny cis-4-[acetyl-(3, 5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -amino]-2-metyl-6-trif luórmetyl-3, 4-dihydro-2H1H NMR (CDCI3) zmesi rotamérov (s, 3H), 6,99 a 7,10 (s, IH).
cis-4-[ (3, 5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -formyl-amino]-2-metyl-6-trifluórmetyl-3, 4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovéj ·· ····
MS m/z 557 (M + 1+) ; 1H NMR (CDCI3) zmesi rotamérov približne 1:6 δ 1,17, a 1,22 (d, 3H), 7,05 a 7,14 (s, 1H), 8,61 a 8,47 (s, 1H).
Príklad 49D
Izopropylester kyseliny cis-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -amino]-2-metyl-6-trifluórmetyl-3, 4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovéj
MS m/z 585 {M + 1+) ; XH NMR (CDC13) zmesi rotamérov približne 1:4 δ 1,16 a 1,20 (d, 3H), 2,24 a 2,30 (s, 3H), 7,05 a 7,12 (s, 1H).
Príklad 50A
Etylester kyseliny cis-4-[(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)-chlórkarbonyl-amino]-2-metyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovéj
Etylester kyseliny cis-4-[ (3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl) amino]-2-metyl-6-trifluórmetyl-3, 4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej (ktorý sa pripraví spôsobmi obdobnými aké sú opísané v príkladoch 3A-3E) (146 mg, 0,28 mmol) sa rozpustí v 2 ml 1,93 m roztoku fosgénu v toluéne (3,9 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva 1,5 hodiny pri teplote spätného toku a potom sa zahustí vo vákuu za zisku titulného produktu (125 mg, 76 %). X XH NMR (CDCI3) δ 1,2-1,6 (m, 7H) , 2,2-2,4 (m, 1H) , 4,2-4,6 (m, 4H), 5,2-5,6 (m, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,5-7,9 (m, 5H).
·· ····
138 • · · · • · · • · · · • e · · ·· ·· · ·· ·· • · · · · • · · · • · « · · • · · ·
Príklad 50B
Etylester kyseliny cis-4-[l-(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)-ureido]-2-metyl-6-trif luórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylovej
Etylester kyseliny cis-4-[ (3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -chlórkarbonyl-amino]-2-metyl-6-trifluórmetyl-3, 4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej (príklad 50A) (125 mg) sa rozpustí v dichlórmetáne (4 ml) a chladí sa v kúpeli s ľadovou vodou, pričom sa do roztoku nechá kondenzovať plynný amoniak. Reakčná zmes sa mieša cez · noc a potom sa reakcia ukončí prídavkom 10 ml 1 N HCl a zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 10 ml) . Spojené organické vrstvy sa premyjú 10 ml nasýteného soľného roztoku, vysušia sa síranom sodným, sfiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Prečistením chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi 0-50 % etylacetát/hexány ako elučného prostriedku sa získa produkt titulnej zlúčeniny (0,091 g, 76 %).
MS m/z 563 (M+ + 1); XH NMR (CDC13) δ 1,18 (Me, d, 3H,
J=5,9 Hz), 1,2-1,4 (m, 4H) , 2,1-2,2 (m, 1H), 4,1-4,3 (m, 3H),
4,3-4,5 (m, 1H), 4,9 (bs, 2H) , 5,0-5,3 (m, 3H) , 7,20 (C5, s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,8 (s, 1H).
Zlúčeniny podľa príkladov 51-76 sa pripravia z vhodných východiskových zložiek podobným sledom reakcií aké sú opísané v príkladoch 50a a 50B.
Príklad 51
Etylester kyseliny cis-4-(l-benzyl-3,3-dimetyl-ureido)*
-6,7-dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej ·« ····
MS m/z 456 (M+ + 1), 473 (M+ + 18); XH NMR (CDC13) δ 7,05 (C8, s, 1H), 2,81 (urea-Me, s, 6H).
Príklad 52
Etylester kyseliny cis-4-(benzyl-metylsulfanylkarbonyl-amino)-6,7-dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-lkarboxylovej
ES m/z 459 (M+ + 1), 476 (M+ + 18); XH NMR (CDC13) δ 7,05 (C8, s, 1H), 2,41 (Me-sulfonylkarbonyl, s, 3H).
Príklad 53
Etylester kyseliny cis-4-[ (1-(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)-ureido]-6,7-dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-lkarboxylovej
MS m/z 564 (M+ + 1), 581 (M+ + 18); TH NMR (CDC13) δ 6,46 (C5, s, 1H) , 5,18 (d, 1H, J=16,9 Hz), 3,86 (s, 3H) , 3,82 (s, 3H) .
Príklad 54
Etylester kyseliny cis-4-[ (1-(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)-ureido]-2-metyl-7-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-lkarboxylovej
MS m/z 572 (M+ + 1), 589 (M+ + 18); *H NMR (CDCI3) δ 7,75 (s, 2H), 1,31-1,27 (m, 3H).
Príklad 55
Etylester kyseliny cis-4-[ (3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -metylsulfanylkarbonyl-amino]-2-metyl-2,3,4,6,7,8-hexahydro-cyklopenta[g]-chinolín-1-karboxylovej ·· ····
MS m/z 574 (M+) ; 3H NMR (CDC13) δ 1,2 (d, 3H) , 1,4 (t, 3H) ,
2,4 (s, 3H), 6,8 (br, IH), 7,3 (s, IH), 7,7 (s, 2H).
Príklad 56
Etylester kyseliny cis-4-[l-(3, 5-bis-trifluórmetyl-benzyl)-ureido]-2-metyl-2,3,4,6,7,8-hexahydro-cykloper.ta[g]-chinolín-1-karboxylovej
MS m/z 543 (M+) ; ľH NMR (CDC13) δ 1,1 (d, 3H) , 1,4 (t, 3H) ,
6,9 (s, IH), 7,4 (s, IH).
Príklad 57
Etylester kyseliny cis-4-[ (3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)- (2-oxo-pyrolidin-l-karbonyl) -amino]-2-metyl-2,3,4,6,7,8-hexahydro-cyklopenta[g]-chinolín-1-karboxylovej
MS m/z 629 (M+ + NH4) ; XH NMR (CDCI3) Ô 1,3 (t, 3H) , 2,1 (m, IH), 6,9 (br, IH), 7,3 (s, IH), 7,9 (br, 2H).
Príklad 58
Etylester kyseliny cis-4-[l-(3, 5-bis-trifluórmetyl-benzyl)-3-metyl-ureido]-2-metyl-2,3,4,6, 7,8-hexahydro-cyklopenta-[g]chinolín-1-karboxylovéj
MS m/z 557,1 (M+) ; XH NMR (CDC13) δ 1,1 (d, 3H) , 1,3 (t,
3H), 6,85 (s, IH), 7,3 (s, IH), 7,8 (s, 3H).
Príklad 59
Etylester kyseliny cis-4-[l-(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)-3,3-dimetyl-ureido]-2-metyl-2,3,4,6, 7,8-hexahydro-cyklopenta-[g] -chinolin-1-karboxylovej ΧΗ NMR (CDC13) δ 1,2 (d, 2Η) , 1,3 (t, 3Η) , 2,4 (m, 1Η) ,
7,1 (s, IH), 7,3 (s, IH), 7,8 (d, 3H).
Príklad 60
Etylester kyseliny cis-4-[l- (3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)-3- (4,5-dihydro-tiazol-2-yl) -ureido]-2-metyl-2,3, 4,6, 7,8-hexahydro-cyklopenta[g]-chinolín-l-karboxylovéj XH NMR (CDCI3) δ 1,1 (d, 3H) , 1,3 (t, 3H) , 2,7 (m, IH) ,
7.8 (s, IH), 8,0 (s, 2H).
Príklad 61
Etylester kyseliny cis-4-[l-(3, 5-bis-trifluórmetyl-benzyl)-3-tiazol-2-yl-ureido]-2-metyl-2,3,4,6,7,8-hexahydro-cyklopenta[g]-chinolín-l-karboxylovéj XH NMR (CDCI3) δ 1,1 (d, 3H), 1,3 (t, 3H) , 6,8 (s, IH) ,
6.9 (d, IH), 7,3 (s, IH) .
Príklad 62
Etylester kyseliny cis-4-[l-(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -ureido]-6-chlór-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolíri-l-karboxylovej
MS m/z 537 (M+) , 554 (M+ + 17); XH NMR (CDCI3) δ 6,96 (C5, s, IH), 1,13 (Me, d, 3H, J=6 Hz).
Príklad 63
Etylester kyseliny cis-9-[l-(3, 5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -ureido]-7-metyl-l,2,3,7,8,9-hexahydro-6-aza-cyklcpenta[a]naftalén-6-karboxylovéj • · · · ······ • · · · ··· ·· ·· ·· ··· ·· ·· δ 1,1 (d, 3H), 1,3 (t,
2H), 7,8 (s, 1H).
142
MS m/z 543,2 (M+) ; XH NMR (CDCI3)
3H), 2,2 (m, 1H), 7,15 (q, 2H), 7,7 (s,
Príklad 64
Etylester kyseliny cis-9-[l-(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)-3-metyl-ureido]-7-metyl-l, 2,3,7,8,9-hexahydro-6-aza-cyklopenta[a]naftalén-6-karboxylovej
MS m/z 557,3 (M+) ; XH NMR (CDC13) δ 1,1 (d, 3H) , 1,3 (t,
3H), 2,0 (m, 2H), 7,2 (q, 2H), 7,7 (s, 2H), 7,8 (s, 1H).
Príklad 65
Etylester kyseliny cis-9-[l- (3, 5-bis-trifluórmetyl-benzyl)-metylsulfanylkarbonyl-amino]-7-metyl-l, 2,3,7,8,9-hexahydro-6-aza-cyklopenta[a]naftalén-6-karboxylovéj
MS m/z 592 (M+ + NH4) ; ΤΗ NMR (CDC13) δ 1,2 (t, 3H) , 2,4 (s, 3H), 4,2 (q, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (s, 2H).
Príklad 66
Etylester kyseliny cis-4-[l-(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)-ureido]-2-cyklopropyl-2,3,4,6, 7,8-hexahydro-cyklopenta[g]chinolín-l-karboxylovej XH NMR (CDCI3) δ 0,4 (m, 3H), 2,1 (m, 2H) , 2,9 (m, 4H) ,
6,9 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,8 (s, 3H).
Príklad 67
Etylester kyseliny cis-4-[l-(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)-3-metyl-ureido]-2-cyklopropyl-2,3,4,6,7,8-hexahydro-cyklopenta[g]chinolín-1-karboxylovéj ·· ···· 1H NMR (CDCI3) δ 0,4 (m, 3Η), 2,8 (d, 3Η), 6,9 (s, 1Η),
7,4 (s, 1H), 7,8 (s, 3H).
Príklad 68
Etylester kyseliny cis-6-[l- (3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)-ureido]-8-metyl-l, 2,3,4,6,7,8-hexahydro-9-aza-cyklopenta[a]naftalén-9-karboxylovej XH NMR (CDCI3) δ 1,1 (d, 3H), 2,2 (m, 1H), 2,9 (m, 1H) ,
6,8 (m, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,8 (s, 1H) .
Príklad 69
Etylester kyseliny cis-4-[l-(3, 5-bis-trifluórmetyl-benzyl)-ureido]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetoxy-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej
MS m/z 614,3 (M+ + 1); 3H NMR (CDCI3) δ 6,85 (s, 1H) .
Príklad 70
Izopropyl kyseliny cis-4-[l-(3, 5-bis-trifluórmetyl-benzyl)-ureido]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej
MS m/z 612 (M+ + 1), 629 (M+ + 18); 3H NMR (CDC13) δ 1,411,33 (m, 6H), 4,18 (d, 1H, J=15,0 Hz), 4,55-4,65 (bs, 2H, CONH2), 5,18 (d, 1H, J=15,0 Hz), 7,85 (s, 3H) .
Príklad 71
Izopropylester kyseliny cis-4-[(3, 5-bis-trifluórmetyl-benzyl)-metylsulf anylkarbonyl-amino]-2-cyklopropyl-6-trif luórmet yl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovéj ·· ····
144 ► · · · ·· ·· • ·· ·· ·· · · · · « • 99 9 9 • 9 9 9 9 9
9 9 9 9 ··· ·· ·· «
MS m/z 642 (M+) , 659 (M+ + 17); XH NMR (CDC13) δ 2,43 (s, 3H) , 7,12 (s, IH) .
Príklad 72
Izopropylester kyseliny cis-4-[(3, 5-bis-trifluórmetyl-benzyl)- (O-metyl) -hydroxamylkarbonyl-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovéj
MS m/z 643 (M+ + 2), 660 (M+ + 19); XH NMR (CDC13) δ 3,68 (s, 3H), 7,17 (s, IH).
Príklad 73
Izopropylester kyseliny cis-4-[l-(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -ureido]-2-metoxymetyl-6-trifluórmetyl-3, 4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovéj XH NMR (CDCI3) δ 1,1 (dd, 6H) , 3,1 (s, 3H) , 7,1 (s, IH) .
Príklad 74
Etylester kyseliny cis-4-[l-(3, 5-bis-trif luórmetyl-benzyl) -ureido]-2-metoxymetyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovéj
MS m/z 602,2 (M+) ; XH NMR (CDC13) δ 3,2 (s, 3H) , 3,4 (s,
2H), 4,8 (s, 2H), 7,2 (s, IH), 7,8 (s, 3H).
Príklad 75
Propylester kyseliny cis-4-[l-(3, 5-bis-trifluórmetyl-benzyl)-ureido]-2-metoxymetyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej
145 ·· ···· • · · • · · • · · · ·· ··
MS m/z 612,2 (M+ + 1); XH NMR (CDC13) δ 3,2 (s, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,2 (s, IH), 7,8 (s, 3H).
Príklad 76
Propylester kyseliny cis-4-[l-(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)-ureido]-2-cyklobutyl-6-trif luórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej
MS m/z 626,1 (M+ + 1); ľH NMR (CDC13) δ 0,9 (m, 3H) , 4,1 (m, 4H), 7,5 (s, 2H), 7,8 (s, 3H).
Príklad 77
Etylester kyseliny cis-4-[2-(3, 5-bis-trifluórmetyl-fenyl)-acetylamino]-6, 7-dimetoxy-2-metyl-3, 4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej
K roztoku etylesteru kyseliny cis-4-amiao-6,7-dimetoxy2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej (150 mg, 0,50 mmol) a kyseliny 3,5-bis-trifluórmetylfenyloctovej (138 mg, 0,51 mmol) v 1,5 ml bezvodého dichlórmetánu sa pridá l—(3— dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid (192 mg, 0,66 mmol) a získaný roztok sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa potom zriedi 50 ml etylacetátu a premyje sa 0,1 N HCl (2 x 10 ml), 0,1 N NaOH (2 x 10 ml) a solným roztokom (1 x 10 ml). Organická fáza sa vysuší (MgSOJ, sfiltruje sa a zahustí sa a zvyšok sa spracuje chromatografiou pri použití zmesi hexány:etylacetát 20:1. Zo spojených frakcií sa nechá vykryštalizovať titulná zlúčenina (129 mg, 46 %).
T. t. 157-9 ’C; MS m/z 549 (M+ + 1); ΧΗ NMR (CDC13) δ 1,07 (d, 3H), 7,70-7,78 (m, 3H).
• · · · ··· ·· ·· · (s, 3H), 3,4
Príklad 78 a 79
146 • · · · · · • · · ·· • · · φ φ · · φ φ φφφφ φ • φ φ · · φ φ φ φ φφ φ
Etylester kyseliny cis-4-[l-(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -3- (2-chlór-etyl) -ureido]-6, 7-dimetoxy-2-metyl-3, 4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej a etylester kyseliny cis-4-[(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)-(4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-amino]-6,7-dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinoli-l-karboxylovej
K roztoku etylesteru kyseliny cis-4-[ (3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)aminoJ-6, 7-dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej (105 mg, 0,20 mmol) v tetrahydrofuráne sa za chladenia v ladovej vode pridá 2chlóretylizokyanát. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom sa rozpúšťadlo odparí v prúde dusíka. Zvyšok sa spojí s vodou (4 ml) a zahrieva sa pri teplote spätného toku. Za 4 hodiny sa zmes ochladí na teplotu miestnosti a zalkalizuje sa koncentrovaným vodným roztokom hydroxidu amónneho, extrahuje sa etylacetátom (3 x 10 ml), vysuší sa síranom sodným, sfiltruje sa a zahustí sa vo vákuu. Získaná hmota sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití 0-30 % etylacetátu v hexánoch ako elučného prostriedku a získa sa 37 mg produktu zlúčeniny podľa príkladu 78.
3Η NMR (CDCI3) δ 1,2 (d, 3H) t 1,3 (t, 3H), 1,35 (m, IH),
2,2 (m, IH), 3,5-3,8 (m, 5H), 3, 8 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,1-
• 4,3, (m, 2H), 4,4 (m, IH) , 4,8-5, 2 (m, 3H), 6,45 (C5, s, IH) ,
7,13 (C8 , s, IH), 7,7 -7,8 (m, 3H) Ďalšou elúciou zmesou 30-70
% etylacetátu v hexánoch sa získa 7 mg zlúčeniny podľa príkladu 79. MS m/z 591 (M+ + 1); 3Η NMR (CDC13) Ô 1,2 (d, 3H) , 1,3 (t, 3H), 1,35 (m, IH) , 2,2 (m, IH) , 3,8 (s, 3H) , 3,8-3,9 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,1-4,5 (m, 6H), 4,8-5,3 (m, 2H), 6,5 (C5, s, IH), 7,1 (C8, s, IH), 7,7-7,8 (m, 3H).
·· ····
Zlúčeniny podľa príkladov 80-95 sa pripravia ako opticky obohatené formy zo zodpovedajúcich racemátov uvedených za príkladom, alebo z medziproduktu v syntéze, pri použití spôsobov uvedených v opise prihlášky vynálezu.
Príklad 80
Izopropylester kyseliny [2S,4S]-4-[ (3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)-formyl-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej. Príklad 29.
Príklad 81
Izopropylester kyseliny [2S,4S]—4—[1—(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -ureido]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej. Príklad 70.
Príklad 82
Izopropylester kyseliny [2S, 4S]-4-[acetyl-(3, 5-bts-trif luórmetyl-benzyl) -amino]-2-cyklopropyl-6-tri f luórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej. Príklad 31.
Príklad 83
Etylester kyseliny [2R,4S]-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -amino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3, 4-dihydro-2Hchinolín-l-karboxylovej. Príklad 38.
Príklad 84
Propylester kyseliny [2S,4S]-4-[ (3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)-formyl-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej. Príklad 40.
Príklad 85
Propylester kyseliny [2S,4S]-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluórmetyl·· ···· ·· ·· • · · · · • · · · • · · · · • · · · • ·· ·· ·
148
-benzyl)-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2Hchinolín-l-karboxylovej. Príklad 41.
Príklad 86
Etylester kyseliny [2R,4S]—4—[(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -formyl-amino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3, 4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej. Príklad 42.
Príklad 87
Terc-butylester kyseliny [2S, 4S]-4-[ (3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2Hchinolín-l-karboxylovej. Príklad 43.
Príklad 88
Etylester kyseliny [2S, 4S]-4-[acetyl-(3, 5-bis-trif luórmetyl-benzyl)-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2Hchinolín-l-karboxylovej. Príklad 44.
Príklad 89
Etylester kyseliny [2S, 4S]-4-[ (3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -formyl-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3, 4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej. Príklad 45.
Príklad 90
Izopropylester kyseliny [2R, 4S]-4-[acetyl-(3, 5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -amino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3, 4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej. Príklad 46.
Príklad 91
Izopropylester kyseliny [2R,4S]-4-[ (3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -formyl-amino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3, 4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej. Príklad 47.
·· ····
149 • · ·· • · · • · * • · · • · · · ·· ··
Príklad 92
Izopropylester kyseliny [2R, 4S]-4-[ (3, 5-bis-trif luórmetyl-benzyl)-formyl-amino]-2-metyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej. Príklad 48.
Príklad 93
Etylester kyseliny [2R, 4S]-4-[acetyl-(3, 5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -amino]-2-metyl-6-trifluórmetyl-3, 4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej. Príklad 49B.
Príklad 94
Etylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)-formyl-amino]-2-metyl-6-trif luórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej. Príklad 49C.
Príklad 95
Izopropylester kyseliny [2R,4S]-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -amino]-2-metyl-6-trifluórmetyl-3, 4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej. Príklad 49D.
PV 3£S'2QO1 ·· ····
150
T ·· · ·· · · • · · • · · · • · · ··· ··

Claims (31)

1. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) jej proliečivá, alebo farmaceutický prijateľné soli uvedenej zlúčeniny alebo uvedeného proliečiva;
kde R1 znamená Y,
W-X alebo W-Y;
kde W znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej karbonyl, tiokarbonyl, sulfinyl alebo sulfonyl;
X znamená -0-Y, -S-Y, -N(H)-Y alebo -N-(Y)2;
kde Y pri každom výskyte nezávisle znamená Z alebo úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo ' úplne nenasýtený priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec s jedným až desiatimi atómami uhlíka, v ktorom atómy uhlíka iné ako je spojovací atóm uhlíka môžu byť prípadne nahradené jedným alebo dvoma heteroatómami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík, a kde uvedený atóm uhlíka je prípadne a nezávisle mono-, di-, alebo tri-substituovaný halogénom, uvedený atóm uhlíka je prípadne mono-substituovaný hydroxyskupinou, uvedený atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm síry je prípadne monoalebo di-substituovaný oxoskupinou, a uvedený atóm dusíka je
151 ·· ···· · «· ·· • · · ···· ··· ··· ···· • · · · ······ • · · · ··· · · ·· ·· ··· ·· ·· · prípadne mono- alebo di-substituovaný oxoskupinou, a uvedený uhlíkový reťazec je prípadne mono-substituovaný substituentom Z;
kde Z znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až osemčlenný kruh prípadne obsahujúci jeden až štyri heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík, alebo bicyklický kruh obsahujúci dva kondenzované čiastočne nasýtené, úplne nasýtené alebo úplne nenasýtené trojčlenné až šesťčlenné kruhy, prípadne obsahujúci, nezávisle od seba, jeden až štyri heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej dusík, síru a kyslík;
kde uvedený substituent Z je prípadne mono-, dialebo tri-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (C2-Cg) alkenyl, (Ci-C6) alkyl, hydroxy, (Ci-Cg) alkoxy, (C1-C4) alkyltio, amino, nitro, kyán, oxo, karboxy, (Οχ-ϋβ) alkyloxykarbonyl, mono-N- alebo di-N, N-(Cx-Cé) alkylamino, kde uvedená (Οχ-Οβ) alkylová skupina je prípadne mono-, di- alebo tri-substituovaná skupinou nezávisle zvolenou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, hydroxy, (Cx~C6) alkoxy, (C1-C4)alkyltio, amino, nitro, kyán, oxo, karboxy, (Ci-C6)alkoxykarbonyl, mono-N- alebo di-N,N-(Cx-C6) alkylamino kde uvedená (Cx-C6) alkylová skupina je tiež prípadne substituovaná jedným až deviatimi atómami fluóru;
R2 znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec s jedným až šiestimi atómami uhlíka, v ktorom atómy uhlíka iné ako je spojovací atóm uhlíka môžu byť prípadne nahradené jedným alebo dvoma heteroatómami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík, kde uvedené atómy uhlíka sú prípadne a ·· ···· ··
152 ··· • · · • · · • · · • · · · ·· ·· ·· • · • · • · · • · • · ·· nezávisle mono-substituované, di- alebo tri-substituované halogénom, uvedený atóm uhlíka je prípadne mono-substituovaný oxoskupinou, a uvedený atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný hydroxyskupinou, uvedený atóm síry je prípadne mono- alebo di-substituovaný oxoskupinou, a uvedený atóm dusíka je prípadne mono- alebo di-substituovaný oxoskupinou; alebo skupina R2 znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený kruh s tromi až siedmimi členmi, prípadne zahŕňajúci jeden až dva heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík, kde uvedený kruh R2 je prípadne pripojený cez (C1-C4) alkylovú skupinu;
kde kruh znamenajúci R2 je prípadne mono-, di- alebo tri-substituovaný nezávisle zvolenou skupinou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (C2-C6) alkenyl, (Ci-Cg) alkyl, hydroxy, (Ci~Cg) alkoxy, (C1-C4) alkyltio, amino, nitro, kyán, oxo, karboxy, (Ci-Cg) alkyloxykarbonyl, mono-N- alebo di-N-(Ci-Cg) alkylamino, kde uvedená (Ci-Cg) alkylová skupina je prípadne a nezávisle mono-, di- alebo tri-substituovaná skupinou nezávisle zvolenou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, hydroxy, (Ci~Cg) alkoxy, (C1-C4) alkyltio, oxo alebo (Ci-Cg)alkyloxykarbonyl;
R3 znamená vodík alebo Q;
kde Q znamená úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo úplne nenasýtený priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec s jedným až šiestimi atómami uhlíka, v ktorom atómy uhlíka iné ako je spojovací atóm uhlíka môžu byť prípadne nahradené jedným heteroatómom nezávisle zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík, kde uvedený atóm uhlíka je prípadne a nezávisle mono-substituovaný, di- alebo trisubstituovaný halogénom, uvedený atóm je uhlíka prípadne mono• ·
153 ·· ·»·· ·· ·· ·· ·· • · · · · • · · · • · · · · • · · · ·· ·· · substituovaný oxoskupinou, uvedený atóm uhlíka je prípadne mono-substituovaný hydroxyskupinou, uvedený atóm síry je prípadne mono- alebo di-substituovaný oxoskupinou, a uvedený atóm dusíka je prípadne mono- alebo di-substituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový reťazec je prípadne monosubstituovaný V;
kde V znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až osemčlenný kruh prípadne obsahujúci jeden až štyri heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru · a dusík, alebo znamená bicyklický kruh obsahujúci dva kondenzované čiastočne nasýtené, úplne nasýtené alebo úplne nenasýtené trojčlenné až šesťčlenné kruhy, ktoré môžu prípadne nezávisle obsahovať jeden až štyri heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej dusík, síru a kyslík;
kde uvedený substituent V je prípadne a nezávisle mono-, di-, tri-, alebo tetra-substituovaný skupinou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (Ci-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, hydroxy, (Cj-Cg) alkoxy, (C1-C4) alkyltio, amino, nitro, kyán, oxo, karboxamoyl, mono-N- alebo di-N, N-(Cj-Cg) alkylkarboxamoyl, mono-N- alebo di-N,N-(Ci~Cg)alkylamino kde uvedená (Ci—C6) alkylová alebo (C2-C6) alkenylová skupina je prípadne nezávisle mono-substituovaná, di- alebo tri-substituovaná skupinou zo skupiny zahŕňajúcej (C1-C4)alkyltio, amino, nitro, (Ci-Cg)alkyloxykarbonyl, mono-N- alebo di-N, N-(Cj-Cg) alkylamino, kde uvedené (Ci-C6) alkylové alebo (C2-C6) alkenylové skupiny sú prípadne tiež substituované jedným až deviatimi atómami fluóru;
hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, kyán, oxo, karboxy, ·· ···· • · · • · · • · · · • · · · ·· ·· • · · · · í · · · • · · · · • · · · • ·· ·· · zahŕňajúcej kyán, formyl,
154
R4 znamená skupinu zo skupiny W1Q1, W1V1, (C1-C4) alkylénV1 alebo V2;
kde W1 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej karbonyl, tiokarbonyl, SO alebo S02, kde Q1 znamená úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo úplne nenasýtený priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec s jedným až šiestimi atómami uhlíka, v ktorom atómy uhlíka môžu byť prípadne nahradené jedným heteroatómom zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík, kde uvedený atóm uhlíka je prípadne a nezávisle monosubstituovaný, di- alebo tri-substituovaný halogénom, ďalej je uvedený atóm uhlíka prípadne monc-substituovaný hydroxyskupinou, uvedený atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm síry je prípadne monoalebo di-substituovaný oxoskupinou, a uvedený atóm dusíka je prípadne mono- alebo di-substituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový reťazec je prípadne mono-substituovaný V1;
kde V1 znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až šesťčlenný kruh prípadne obsahujúci jeden až dva heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík, alebo znamená bicyklický kruh obsahujúci dva kondenzované čiastočne nasýtené, úplne nasýtené alebo úplne nenasýtené trojčlenné až šesťčlenné kruhy, ktoré môžu prípadne nezávisle obsahovať jeden až štyri heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej dusík, síru a kyslík;
kde uvedený substituent V1 je prípadne a nezávisle mono-, di-, tri-, alebo tetra-substituovaný skupinou zvolenou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (Ci-C6) alkyl, (Ci-Cg) alkoxy, • · • · • · · • ·
155 · ·»·· «· • · • · • · • · ·· • ·· ·· hydroxy, oxo, amino, nitro, kyán, (Ci-C6)alkyloxykarbonyl, mono-N- alebo di-N, N- (Ci-C6) alkylamino, kde uvedená (Cx—C6)alkylová je prípadne mono-substituovaná oxoskupinou, a (Ci-C6)alkylová skupina je prípadne tiež substituovaná jedným až deviatimi atómami fluóru;
kde V2 znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený päťčlenný až sedemčlenný kruh obsahujúci jeden až štyri heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík;
kde substituent V2 je prípadne mono-substituovaný, dialebo tri-substituovaný nezávisle zvolenou skupinou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (Ci-C2) alkyl, (C1-C2) alkoxy, hydroxy alebo oxo, kde uvedená (C1-C2) alkylová skupina prípadne obsahuje jeden až päť atómov fluóru;
kde R4 nezahŕňa oxykarbonylovú skupinu pripojenú priamo k dusíku na C4;
kde buď R3 musí obsahovať V alebo R4 musí obsahovať V1; a
R5, R6, R7 a R8 nezávisle znamenajú vodík, väzbu, nitroskupinu alebo halogénovú skupinu, kde uvedená väzba je substituovaná substituentom T alebo čiastočne nasýteným, úplne nasýteným alebo úplne nenasýteným priamym alebo rozvetveným uhlíkovým reťazcom (C1-C12) , v ktorom atóm uhlíka môže byť prípadne nahradený jedným alebo dvoma heteroatómy nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík, kde uvedené atómy uhlíka sú prípadne a nezávisle monosubstituované, di- alebo tri-substituované halogénom, ďalej je uvedený atóm uhlíka prípadne mono-substituovaný hydroxyskupinou, uvedený atóm uhlíka je prípadne mono«· ···«
9 · · · ·· ·· • ·· ·· ·· · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ··· ·· ·· · substituovaný oxoskupinou, uvedený atóm síry je prípadne monoalebo di-substituovaný oxoskupinou, a uvedený atóm dusíka je prípadne mono- alebo di-substituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový reťazec je prípadne mono-substituovaný T;
kde T znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až dvanásťčlenný kruh prípadne obsahujúci jeden až štyri heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík, alebo znamená bicyklický kruh tvorený dvoma kondenzovanými čiastočne nasýtenými, úplne nasýtenými alebo úplne nenasýtenými trojčlennými až šesťčlennými kruhy, kde každý nezávisle môže prípadne obsahovať jeden až štyri heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej dusík, síru a kyslík;
kde uvedený substituent T je prípadne mono-, di-, alebo tri-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (Ci-C6) alkyl, (C2-Cg)alkenyl, hydroxy, (Ci-Cg) alkoxy, (C1-C4) alkyltio, amino, nitro, kyán, oxo, karboxy, (Ci-C6) alkyloxykarbonyl, mono-N- alebo di-N, N-(Ci-Cg) alkylamino, kde uvedená (Ci~Cg)alkylová skupina je prípadne nezávisle mono-substituovaná, di- alebo tri-substituovaná skupinou zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy, (Ci-Cg) alkoxy, (C1-C4)alkyltio, amino, nitro, kyán, oxo, karboxy, (Ci-Cg)alkyloxykarbonyl, mono-N- alebo di-N,N-(Cj-Cg)alkylamino, pričom uvedená (Ci-C6)alkylová skupina je prípadne tiež substituované jedným až deviatimi atómami fluóru;
R5 a R6, alebo R6 a R7, a/alebo R7 a R8 sa môžu tiež spojiť za tvorby najmenej jedného kruhu ktorý je čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený s štyrmi až ôsmimi členmi, ktorý prípadne obsahuje jeden až tri heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej dusík, síru a kyslík;
·· • ·
157 ·· ···· ·· ·· • · · • · · • · · · • · · • ·· ·· kde uvedené kruhy vzniknuté z R5 a R6, alebo R6 a R7, a/alebo R7 a R8 sú prípadne mono-, di-, alebo tri-substituované skupinou nezávisle zvolenou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkylsulfonyl, (C2-C6) alkenyl, hydroxy, (CxC6) alkoxy, (Ci-C4) alkyltio, amino, nitro, kyán, oxo, karboxy, (Ci-C6) alkyloxy- karbonyl, mono-N- alebo di-N,N-(CiCô)alkylamino, kde uvedená (Ci-Ce)alkylová skupina je prípadne nezávisle mono-substituovaná, di- alebo tri-substituovaná skupinou zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy, (Ci-C6)alkoxy, (Cx-C4)alkyltio, amino, nitro, kyán, oxo, karboxy, (Ci-C6)alkyloxykarbonyl, mono-N- alebo di-N,N-(Cx-C6)alkylamino, pričom uvedená (Ci-Cg) alkylová skupina je prípadne tiež substituovaná jedným až deviatimi atómami fluóru.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej substituent na C2 má polohu beta;
dusík na C4 má polohu beta;
R1 znamená W-X;
W znamená karbonylovú, tiokarbonylovú alebo sulfonylovú skupinu
Y znamená nezávisle pri každom výskyte (Ci~C4) alkylovú skupinu, kde uvedená (Cx-C4)alkylová skupina prípadne obsahuje hydroxyskupinu alebo jeden až deväť atómov fluóru alebo uvedená (Ci~C4) alkylová skupina je prípadne mono-substituovaná Z;
«· ····
1JO · · · · ··· «ϊ *· ·· ··· ·· ·· ·
Z znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až šesťčlenný kruh prípadne obsahujúci jeden až dva heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík;
kde uvedený substituent Z je prípadne nezávisle mono-, di- alebo tri-substituovaný skupinou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (Ci-C4) alkyl, (Ci-C4) alkoxy, (Ci-C4) alkyltio, nitro, kyán, oxo alebo (C1-C6) alkyloxykarbonyl, kde uvedená (Ci-C4)alkylová skupina je prípadne substituovaná jedným až deviatimi atómami fluóru;
R2 znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýrený alebo úplne nenasýtený (Ci~C4) uhlíkový priamy alebo rozvetvený reťazec, v ktorom atómy uhlíka, okrem spojovacieho atómu uhlíka, môžu byť prípadne nahradené jedným heteroatómom nezávisle zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík, a kde uvedené atómy uhlíka sú prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituované halogénom, uvedený atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou alebo hydroxyskupinou, uvedený atóm síry je prípadne mono- alebo di-substituovaný oxoskupinou a uvedený atóm dusíka je prípadne mono- alebo di-substituovaný oxoskupinou; alebo R2 znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až päťčlenný kruh, prípadne obsahujúci jeden heteroatóm nezávisle zvolený zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík;
kde uvedený kruh vo význame R2 je prípadne mono-, dialebo tri-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, hydroxy, (Ci-C6)alkoxy, amino, nitro, (Ci~C4)alkyloxykarbonyl alebo karboxy;
··
159
R3 znamená Q-V, kde Q znamená (C1-C4) alkylovú skupinu a
V znamená päťčlenný alebo šesťčlenný čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený kruh, prípadne obsahujúci jeden až tri heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík;
·· ·«·· • · • · • · · • · · ·· • · · • · · · • · · · · • · · · ·· ·· kde uvedený kruh V je prípadne mono-, di-, tri- alebo tetra-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (Ci-Cg) alkyl, hydroxy, (Ci-Cfí) alkoxy, (C1-C6) alkoxykarbonyl, nitro, kyán alebo oxo, a kde uvedený (Ci-Cg)alkylový substituent prípadne obsahuje jeden až šesť atómov fluóru;
R4 znamená karbonylovú alebo karbamoylovú skupinu, kde uvedená karbonylová skupina je prípadne mono-substituovaná V1 alebo (C1-C2) alkylovou skupinou a uvedená karbamoylová skupina je prípadne nezávisle mono- alebo di-substituovaná V1 alebo (Ci-C2)alkylovou skupinou a vo všetkých prípadoch uvedená (C1-C2)alkylová skupina je prípadne monosubstituovaná V1 alebo uvedená (C1-C2)alkylová skupina prípadne obsahuje jeden až päť atómov fluóru;
kde V1 znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený troj- až šesťčlenný kruh prípadne obsahujúci jeden až dva heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík;
kde uvedený substituent V1 je prípadne mono-, di- alebo tri-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, nitro alebo (C1-C2)alkyl, kde uvedený (C1-C2) alkyl prípadne obsahuje jeden až päť atómov fluóru;
160 ·· ···· · ·· ·· ·· · ···· ··· ··· ·····
R6 a R7 každý nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej vodík, halogén, T, (Cx-Ce) alkoxy alebo (Cx-Ce) alkyl, kde uvedený (Cx-Ce) alkoxylový alebo (Cx-Ce) alkylový substituent prípadne obsahuje jeden až deväť atómov fluóru alebo uvedený (Ci-Οβ) - alkoxylový alebo (Ci-C6) alkylový substituent je prípadne mono-substituovaný T;
kde T znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený päťčlenný až šesťčlenný kruh prípadne obsahujúci jeden až dva heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík;
kde uvedený substituent T je prípadne nezávisle mono-, di- alebo tri-substituovaný skupinou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (Cx-Ce) alkyl, hydroxy, (Cx-C6) alkoxy, (Cx-C4) alkyltio, amino, oxo, karboxy, (Cx-Ce)alkyloxykarbonyl, mono-N- alebo diN,N-(Cx-C6)- alkylamino, kde uvedený (Cx-C6) alkylový substituent prípadne obsahuje jeden až deväť atómov fluóru; alebo kde R6 a R7 spoločne tvoria jeden kruh, ktorý je čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a má päť až šesť členov, ktorý prípadne obsahuje jeden až dva heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej dusík, síru a kyslík;
R5 a R8 znamenajú vodík;
alebo farmaceutický prijateľná sol uvedenej zlúčeniny.
3. Zlúčenina podlá nároku 2 kde
W znamená karbonylovú skupinu;
·· • ·
161 ·· · ·· ···· • · · • · · • ·· ·· · · • 9 · • · · · • · ·· • · · ·· ··
X znamená 0-Y, kde Y znamená (Cx-C4) alkylovú skupinu, kde uvedená (Οχ-Οβ)alkylová skupina prípadne obsahuje hydroxyskupinu alebo jeden až deväť atómov fluóru;
R2 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej (Cx-C4) alkyl, (Ci-C2) alkyloxymetylén alebo (C3-C5) cykloalkyl;
Q znamená (C1-C4) alkylovú skupinu a V znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej fenyl, pyridyl, alebo pyrimidinyl;
kde kruh vo význame V je prípadne nezávisle mono-, dialebo tri-substituovaný skupinou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (Οχ-Οβ) alkyl, hydroxy, (Cx-C6) alkoxy, nitro, kyán alebo oxo, kde uvedený substituent (Οχ-Οβ) alkyl prípadne obsahuje jeden až deväť atómov fluóru;
R4 znamená karbonylovú alebo karbamoylovú skupinu, kde uvedená karbonylová alebo karbamoylová skupina je prípadne mono-substituovaná vodíkom alebo (Ci-C2)alkylovou skupinou;
R6 a R7 každý nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (C1-C3) alkoxy alebo (C1-C3) alkyl, kde uvedená (Ci-C6) alkoxyskupina prípadne obsahuje jeden až sedem atómov fluóru a uvedená (Οχ-Ce) alkylová skupina prípadne obsahuje jeden až deväť atómov fluóru; a alebo jej farmaceutický prijatelná sol.
4. Zlúčenina podía nároku 3, v ktorej
Q znamená metylovú skupinu a V znamená fenylovú alebo pyridylovú skupinu;
162 ·· ···· ·· ·· ·· · · · · • · · · · • · · · · · • · · φ · ·· ··· ·· ·· kde uvedený kruh V je prípadne nezávisle mono-, dialebo tri-substituovaný halogénom, nitroskupinou alebo (Ci-C2)alkylovou skupinou, kde uvedená (Ci-C2)alkylová skupina prípadne obsahuje jeden až päť atómov fluóru;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
5. Zlúčenina podľa nároku 1, kde uvedená zlúčenina je izopropylester kyseliny [2S,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -formyl-amino]-2-cyklopropyl-6-trif luórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovéj;
propylester kyseliny [2S, 4S]-4-[ (3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)-formyl-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovéj;
terc-butylester kyseliny [2S,4S]-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -amino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej;
izopropylester kyseliny [2R, 4S]-4-[acetyl-(3, 5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -amino]-2-etyl-6-trifluórir.etyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej; alebo etylester kyseliny [2R, 4S]-4-[acetyl-(3, 5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -amino]-2-metyl-6-trifluórmetyl-3, 4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej;
alebo farmaceutický prijateľná soľ hore uvedených zlúčenín.
6. Zlúčenina podľa nároku 1, kde uvedená zlúčenina je • · ·· ο··· izopropylester kyseliny [2S, 4S]-4-[l-(3, 5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -ureido]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej;
etylester kyseliny [2R, 4S]-4-[acetyl-(3, 5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -amino]-2-etyl-6-trif luórmetyl-3, 4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovéj;
izopropylester kyseliny [2S,4S]-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -amino]-2-metoxymetyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej;
propylester kyseliny [2S, 4S]-4-[acetyl- (3, 5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -amino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej;
etylester kyseliny [2S, 4S]-4-[acetyl-(3, 5-bis-t rif luórmetyl-benzyl) - amino]-2-cyklopropyl-6-1rifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej; alebo izopropylester kyseliny [2R, 4S]-4-[ (3, 5-bis-t rif luórmetyl-benzyl) - formyl-amino]-2-etyl-6-trif luórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej ;
alebo farmaceutický prijatelná sol hore uvedených zlúčenín.
7. Zlúčenina podlá nároku 1, kde uvedená zlúčenina je:
etylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -formyl-amino]-2-metyl-6-trifluórmetyl-3, 4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej;
izopropylester kyseliny [2S, 4S]-4-[acetyl-(3, 5-bis-t rif luórmetyl-benzyl) -amino]-2-cyklopropyl-6-tri f luórmet y 1-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej;
• ·· ·· ·· · · · · · • · · · ·
164 • I) · · · • · · • · · • · u · ·· ·· • · · · · ··· ·· ·· · etylester kyseliny [2R, 4S]-4-[ (3, 5-bis-trif luórmetyl-benzyl) -formyl-amino]-2-etyl-6-trif luórmetyl-3, 4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej;
etylester kyseliny [2S, 4S]-4-[ (3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -formyl-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluóriTLetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej;
izopropylester kyseliny [2R,4S]-4-[ (3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -formyl-amino]-2-metyl-6-trif luórmetyl-3, 4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej;
izopropylester kyseliny [2R,4S]-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -amino]-2-metyl-6-trif luórmetyl-3, 4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovéj;
alebo farmaceutický prijateľná soľ hore uvedených zlúčenín.
8. Zlúčenina podlá nároku 4, kde
Y znamená izopropyl;
R2 znamená cyklopropyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluórmetylfenylmetyl;
R4 znamená formyl;
R6 znamená trifluórmetyl; a R7 znamená H;
alebo jej farmaceutický prijateľná sol.
9. Zlúčenina podľa nároku 4, kde
Y znamená propyl;
R2 znamená cyklopropyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluórmetylfenylmetyl;
R4 znamená formyl;
165
R6 znamená trifluórmetyl; a R7 znamená H;
10.
10.
11.
11.
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
Zlúčenina podľa nároku 4, kde
Y znamená terc-butyl;
R2 znamená cyklopropyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluórmetylfenylmetyl; R4 znamená acetyl;
R6 znamená trifluórmetyl; a R7 znamená H;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
Zlúčenina podlá nároku 4, kde
Y znamená izopropyl;
R2 znamená etyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluórmetylfenylmetyl; R4 znamená acetyl;
R6 znamená trifluórmetyl; a R7 znamená H, alebo jej farmaceutický prijateľná sol.
Zlúčenina podľa nároku 4, kde
Y znamená etyl;
R2 znamená metyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluórmetylfenylmetyl; R4 znamená acetyl;
R6 znamená trifluórmetyl; a R7 znamená H, alebo jej farmaceutický prijateľná sol.
166 ·· ···· · ·· ·· · ·· · ········ ··· ·····« ···· ···*·· « ·· ·· ··· ·· ·· ···
13. Zlúčenina podľa nároku 4, kde
Y znamená izopropyl;
R2 znamená cyklopropyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluórmetylfenylmetyl;
R4 znamená karbamoyl;
R6 znamená trifluórmetyl; a R7 znamená H, alebo jej farmaceutický prijatelná sol.
14. Zlúčenina podlá nároku 4, kde
Y znamená etyl;
R2 znamená etyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluórmetylfenylmetyl;
R4 znamená acetyl;
R6 znamená trifluórmetyl; a R7 znamená H, alebo jej farmaceutický prijatelná sol.
15. Zlúčenina podlá nároku 4, kde
Y znamená izopropyl;
R2 znamená metoxymetyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluórmetylfenylmetyl;
R4 znamená acetyl;
R6 znamená trifluórmetyl; a R7 znamená H, alebo jej farmaceutický prijatelná sol.
16. Zlúčenina podlá nároku 4, kde
Y znamená propyl;
167
·· ···· • ·· ·· • • • ·· · · • • • · • • • • · · • • • • • · • · · • · ·· • · ··· ·· ·· • ·
R2 znamená cyklopropyl;
R3 znamená 3, 5-bis-trif luórmetylf eny lmet.yl; R4 znamená acetyl;
R6 znamená trifluórmetyl; a R7 znamená H, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
17. Zlúčenina podľa nároku 4, kde
Y znamená etyl;
R2 znamená cyklopropyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluórmetylfenylmetyl; R4 znamená acetyl;
R6 znamená trifluórmetyl; a R7 znamená H, alebo jej farmaceutický prijateľná sol.
18. Zlúčenina podía nároku 4, kde
Y znamená izopropyl;
R2 znamená etyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluórmetylfenylmetyl; R4 znamená formyl;
R6 znamená trifluórmetyl; a f 7
R znamena H;
» alebo jej farmaceutický prijateľná sol.
19. Zlúčenina podľa nároku 4, kde
Y znamená etyl;
R2 znamená metyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluórmetylfenylmetyl; R4 znamená formyl;
·· ·· • · • · • ·
168 ·· ···· • · · • · · · ·· ·· ·· ··
20.
20.
21.
21.
R6 znamená trifluórmetyl; a R7 znamená H, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
Zlúčenina podľa nároku 4, kde
Y znamená izopropyl;
R2 znamená cyklopropyl;
R3 znamená 3, 5-bis-trifluórmetylfenylmet.yl; R4 znamená acetyl;
R6 znamená trifluórmetyl; a R7 znamená H;
alebo jej farmaceutický prijateľná sol.
Zlúčenina podľa nároku 4, kde
Y znamená etyl;
R2 znamená etyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluórmetylfenylmetyl; R4 znamená formyl;
R6 znamená trifluórmetyl; a R7 znamená H;
alebo jej farmaceutický prijateľná sol.
Zlúčenina podlá nároku 4, kde
Y znamená etyl;
R2 znamená cyklopropyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluórmetylfenylmetyl; R4 znamená formyl;
R6 znamená trifluórmetyl; a R7 znamená H;
alebo jej farmaceutický prijateľná sol.
169 ·· ···· • · · · • · e • · 9 9
9 · · ·
99 99 «
99 99 • · 9 9 9 • •99
9 9 9 9 9 ••99 • 9 99 9
23. Zlúčenina podlá nároku 4, kde
Y znamená izopropyl;
R2 znamená metyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluórmetylfenylmetyl;
R4 znamená formyl;
R6 znamená trifluormetyl; a R7 znamená H, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
24. Zlúčenina podlá nároku 4, kde
Y znamená izopropyl;
R2 znamená metyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluórmetylfenylmetyl;
R4 znamená acetyl;
R6 znamená trifluormetyl; a R7 znamená H, alebo jej farmaceutický prijateľná sol.
25. Zlúčenina podlá nároku 1, kde substituent na C2 má polohu beta;
dusík na C4 má polohu beta;
R1 znamená W-Y;
W znamená karbonylovú, tiokarbonylovú alebo sulfonylovú skupinu;
·· 0000 ·· • · • · • · • ·
170 • · · • · · • · · · • · · · ·· ··
0 00
Y znamená (Οχ-Ce)alkylovú skupinu, kde uvedená (Cx-C6)alkylová skupina prípadne obsahuje jeden až deväť atómov fluóru alebo uvedená (Cx-C6)alkylová skupina je prípadne monosubstituovaná Z, kde Z znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až šesťčlenný kruh prípadne obsahujúci jeden až dva heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík;
kde uvedený substituent Z je prípadne mono-, di- alebo tri-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (Cx-C4) alkyl, (Cx-C4) alkoxy, (Cx-C4)alkyltio, nitro, kyán, oxo, alebo (Cx-C4)alkyloxykarbonyl, kde uvedený (Cx-C4) alkylový substituent môže byť prípadne substituovaný jedným až deviatimi atómami fluóru;
R2 znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený (Οχ-C4) uhlíkový priamy alebo rozvetvený reťazec, v ktorom atómy uhlíka, okrem spojovacieho atómu uhlíka, môžu byť prípadne nahradené jedným heteroatómom nezávisle zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík, a kde uvedené atómy uhlíka sú prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituované halogénom, uvedený atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou alebo hydroxyskupinou, uvedený atóm síry je prípadne mono- alebo di-substituovaný oxoskupinou a uvedený atóm dusíka je prípadne mono- alebo di-substituovaný oxoskupinou; alebo R2 znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až päťčlenný kruh, prípadne obsahujúci jeden heteroatóm nezávisle zvolený zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík;
R3 znamená Q-V, kde Q znamená (Cx-C4) alkylovú skupinu a V znamená päťčlenný alebo šesťčlenný čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený kruh, prípadne obsahujúci • · jeden až tri heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík;
kde uvedený kruh V je prípadne mono-, di-, tri- alebo tetra-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (Ci-Cg) alkyl, hydroxy, (Ci-Cg) alkoxy, nitro, kyán alebo oxo, a kde uvedený (Ci-Cg) alkylový substituent prípadne obsahuje jeden až deväť atómov fluóru;
R4 znamená karbonylovú alebo karbamoylovú skupinu, kde uvedená karbonylová skupina je prípadne mono-substituovaná V1 alebo (Ci-C2)alkylovou skupinou a uvedená karbamoylová skupina je prípadne nezávisle mono- alebo di-substituovaná V1 alebo (Ci-C2) alkylovou skupinou a vo všetkých prípadoch uvedená (Ci-C2) alkylová skupina prípadne monosubstituovaná V1 alebo uvedená (Cx-C2) alkylová skupina obsahuje jeden až päť atómov fluóru;
kde V1 znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený troj- až šesťčlenný kruh prípadne obsahujúci jeden až dva heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík;
kde uvedený substituent V1 je prípadne mono-, di- alebo tri-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, nitro alebo (Ci-C2)alkyl, kde uvedený (Cx-C2)alkyl prípadne obsahuje jeden až päť atómov fluóru;
R6 a R7 každý nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej vodík, halogén, T, (Ci-C6) alkoxy alebo (Ci-C6) alkyl, kde uvedený (Ci-C6) alkoxylový alebo (Ci~C6) alkylový substituent prípadne obsahuje jeden až deväť atómov fluóru alebo uvedený ·· ···· • · ·
172 : i . :
·· ·· (Ci-Cô) alkoxylový alebo (Ci-Cg)alkylový substituent je prípadne mono-substituovaný T;
kde T znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený päťčlenný až šesťčlenný kruh prípadne obsahujúci jeden až dva heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík;
kde uvedený substituent T je prípadne nezávisle mono-, di- alebo tri-substituovaný skupinou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (Ci-Cé) alkyl, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, (Ci-C4) alkyltio, amino, oxo, karboxy, (Οχ-Οβ) alkyloxykarbonyl, mono-N- alebo diN,N-(Ci-Cs)- alkylamino, kde uvedený (Ci-C6) alkylový substituent prípadne obsahuje jeden až deväť atómov fluóru; alebo kde R6 a R7 spoločne tvoria jeden kruh, ktorý je čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a má päť až šesť členov, ktorý prípadne obsahuje jeden až dva heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej dusík, síru a kyslík;
R5 a R8 znamenajú vodík;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
26. Zlúčenina podľa nároku 1, kde substituent na C2 má polohu beta;
dusík na C4 má polohu beta;
R1 znamená W-Z;
• ·· ·· ·· · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ·· ·· ·· · ·· ···· ·· • · • · • « • · · • ·
173 • ·· • I β • <1 · · • » · · ·· ··
W znamená karbonylovú, tiokarbonylovú alebo sulfonylovú skupinu;
kde Z znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až šesťčlenný kruh prípadne obsahujúci jeden až dva heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík;
kde uvedený substituent Z je prípadne mono-, di- alebo tri-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy, (CiC4)alkyltio, nitro, kyán, oxo, alebo (Ci-Cé)alkyloxykarbonyl, kde uvedený (C1-C4)alkylový substituent je prípadne substituovaný jedným až deviatimi atómami fluóru;
R2 znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený (C1-C4) uhlíkový priamy alebo rozvetvený reťazec, v ktorom atómy uhlíka, okrem spojovacieho atómu uhlíka, môžu byť prípadne nahradené jedným heteroatómom nezávisle zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík, a kde uvedené atómy uhlíka sú prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituované halogénom, uvedený atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou alebo hydroxyskupinou, uvedený atóm síry je prípadne mono- alebo di-substituovaný oxoskupinou a uvedený atóm dusíka je prípadne mono- alebo di-substituovaný oxoskupinou; alebo R2 znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až päťčlenný kruh, prípadne obsahujúci jeden heteroatóm nezávisle zvolený zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík;
R3 znamená Q-V, kde Q znamená (C1-C4) alkylovú skupinu a V znamená päťčlenný alebo šesťčlenný čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený kruh, prípadne obsahujúci ·· ····
174 ·· • · • · • · » • · • ·· ·· jeden až tri heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík;
kde uvedený kruh V je prípadne mono-, di-, tri- alebo tetra-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (Ci-Cô) alkyl, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, nitro, kyán alebo oxo, a kde uvedený (Ci-Cg) alkylový substituent prípadne obsahuje jeden až deväť atómov fluóru;
R4 znamená karbonylovú alebo karbamoylovú skupinu, kde uvedená karbonylová skupina je prípadne mono-substituovaná V1 alebo (C1-C2) alkylovou skupinou a uvedená karbamoylová skupina je prípadne nezávisle mono- alebo di-substituovaná V1 alebo (C1-C2) alkylovou skupinou a vo všetkých prípadoch uvedená (C1-C2) alkylová skupina prípadne monosubstituovaná V1 alebo uvedená (C1-C2) alkylová skupina obsahuje jeden až päť atómov fluóru;
kde V1 znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený troj- až šesťčlenný kruh prípadne obsahujúci jeden až dva heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík;
kde uvedený substituent V1 je prípadne mono-, di- alebo tri-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (Ci~C2) alkyl alebo nitro, kde uvedený (C1-C2)alkyl prípadne obsahuje jeden až päť atómov fluóru;
R6 a R7 každý nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej vodík, halogén, T, (Cx-C6) alkoxy alebo (Ci-Cg) alkyl, kde uvedený (Ci-Cg) alkoxylový alebo (Cx-C6) alkylový substituent prípadne obsahuje jeden až deväť atómov fluóru alebo uvedený ·· ···· • · · • · β • · • · • ·
175 (C1-C6) alkoxylový alebo (Ci-Cg) alkylový substituent je prípadne mono-substituovaný T;
kde T znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený päťčlenný až šesťčlenný kruh prípadne obsahujúci jeden až dva heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík;
kde uvedený substituent T je prípadne nezávisle mono-, di- alebo tri-substituovaný skupinou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (Ci-C6) alkyl, hydroxy, (Ci~C6) alkoxy, (C1-C4) alkyltio, amino, oxo, karboxy, (Οχ-Οβ) alkyloxykarbonyl, mono-N- alebo diN, N-(Cx-C6) alkylamino, kde uvedený (Ci-C6) alkylový substituent prípadne obsahuje jeden až deväť atómov fluóru; alebo kde R6 a R7 spoločne tvoria jeden kruh, ktorý je čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a má päť až šesť členov, ktorý prípadne obsahuje jeden až dva heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej dusík, síru a kyslík; a
R5 a R8 znamenajú vodík;
alebo jej farmaceutický prijateľnou sol.
27. Zlúčenina podía nároku 1, kde substituent na C2 má polohu beta;
dusík na C4 má polohu beta;
R1 znamená Y;
aa • a a a
176 kde Y znamená (Cx-C8) alkylovú skupinu, kde uvedená (Ci-C8)alkylová skupina prípadne obsahuje jeden až deväť atómov fluóru alebo uvedená (Ci-C8)alkylová skupina je pripadne monosubstituovaná Z;
kde Z znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až šesťčlenný kruh prípadne obsahujúci jeden až dva heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík;
kde uvedený substituent Z je prípadne rnono-, di- alebo tri-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy, (CiC4)alkyltio, nitro, kyán, oxo, alebo (C1-C4)alkyloxykarbonyl, kde uvedený (C1-C4) alkylový substituent môže byť prípadne substituovaný jedným až deviatimi atómami fluóru;
R2 znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený (C1-C4) uhlíkový priamy alebo rozvetvený reťazec, v ktorom atómy uhlíka, okrem spojovacieho atómu uhlíka, môžu byť prípadne nahradené jedným heteroatómom nezávisle zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík, a kde uvedené atómy uhlíka sú prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituované halogénom, uvedený atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou alebo hydroxyskupinou, uvedený atóm síry je prípadne mono- alebo di-substituovaný oxoskupinou a uvedený atóm dusíka je prípadne mono- alebo di-substituovaný oxoskupinou; alebo R2 znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až päťčlenný kruh, prípadne obsahujúci jeden heteroatóm nezávisle zvolený zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík;
• · • · • · ·· ···· • · · • · · ·· · • · · · • · · • · · • · · • · · · ·
177 • ι · · ·· ··
R3 znamená Q-V, kde Q znamená (C1-C4) alkylovú skupinu a
V znamená päťčlenný alebo šesťčlenný čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený kruh, prípadne obsahujúci jeden až tri heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík;
kde uvedený kruh V je prípadne mono-, di-, tri- alebo tetra-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (Ci-Cg) alkyl, hydroxy, (Ci-Cg) alkoxy, nitro, kyán alebo oxo, a kde uvedený (Ci-Cg) alkylový substituent prípadne obsahuje jeden až deväť atómov fluóru;
R4 znamená karbonylovú alebo karbamoylovú skupinu, kde uvedená karbonylová skupina je prípadne mono-substituovaná V1 alebo (C1-C2)alkylovou skupinou a uvedená karbamoylová skupina je prípadne nezávisle mono- alebo di-substituovaná V1 alebo (C1-C2)alkylovou skupinou a vo všetkých prípadoch uvedená (C1-C2)alkylová skupina prípadne monosubstituovaná V1 alebo uvedená (C1-C2)alkylová skupina obsahuje jeden až päť atómov fluóru;
kde V1 znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený troj- až šesťčlenný kruh prípadne obsahujúci jeden až dva heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík;
kde uvedený substituent V1 je prípadne mono-, di- alebo tri-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, nitro alebo (C1-C2)alkyl, kde uvedený (C1-C2)alkyl prípadne obsahuje jeden až päť atómov fluóru;
R6 a R7 každý nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej vodík, halogén, T, (Ci-C6) alkoxy alebo (Ci-C6) alkyl, • · · · · · • · · • « • · · ·· ·· • ·· ·· • · · · · · · • e · · ·
178 • · · · · · ··· ·· ·· ··· kde uvedený (Ci-C6) alkoxylový alebo (Ci-Cg) alkylový substituent prípadne obsahuje jeden až deväť atómov fluóru alebo uvedený (C1-C6) alkoxylový alebo (Ci-Cg) alkylový substituent je prípadne mono-substituovaný T;
kde T znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený päťčlenný až šesťčlenný kruh prípadne obsahujúci jeden až dva heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík;
kde uvedený substituent T je prípadne nezávisle mono-, di- alebo tri-substituovaný skupinou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (Ci-Cg) alkyl, hydroxy, (Ci—C6) alkoxy, (C1-C4) alkyltio, amino, oxo, karboxy, (Ci—C6)alkyloxykarbonyl, mono-N- alebo diN,N-(Ci-C6)- alkylamino, kde uvedený (Ci-Cg) alkylový substituent prípadne obsahuje jeden až deväť atómov fluóru; alebo kde R6 a R7 spoločne tvoria jeden kruh, ktorý je čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a má päť až šesť členov, ktorý prípadne obsahuje jeden až dva heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej dusík, síru a kyslík; a
R5 a R8 znamenajú vodík, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
28. Zlúčenina podľa nároku 1, kde substituent na C2 má polohu beta;
dusík na C4 má polohu beta;
·· ···· · ·· ·· • · · ······ • fl · ·····
179 · ·· · * ·· í*· ·
R1 znamená Z;
kde Z znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až šesťčlenný kruh pripadne obsahujúci jeden až dva heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík;
kde uvedený substituent Z je prípadne mono-, di- alebo tri-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy, (C1-C4)alkyltio, nitro, kyán, oxo, alebo (C1-C4) alkyloxykarbonyl, kde uvedený (C1-C4) alkylový substituent môže byť prípadne substituovaný jedným až deviatimi atómami fluóru;
R2 znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený (C1-C4) uhlíkový priamy alebo rozvetvený reťazec, v ktorom atómy uhlíka, okrem spojovacieho atómu uhlíka, môžu byť prípadne nahradené jedným heteroatómom nezávisle zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík, a kde uvedené atómy uhlíka sú prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituované halogénom, uvedený atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou alebo hydroxyskupinou, uvedený atóm síry je prípadne mono- alebo di-substituovaný oxoskupinou a uvedený atóm dusíka je prípadne mono- alebo di-substituovaný oxoskupinou; alebo R2 znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až päťčlenný kruh, prípadne obsahujúci jeden heteroatóm nezávisle zvolený zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík;
R3 znamená Q-V, kde Q znamená (C1-C4)alkylovú skupinu a V znamená päťčlenný alebo šesťčlenný čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený kruh, prípadne obsahujúci
180 ·· ···· • ·
I · · • · * ··· ·· jeden až tri heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík;
kde uvedený kruh V je prípadne mono-, di-, tri- alebo tetra-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (Ci-Cô)alkyl, nitro, kyán alebo oxo, a kde substituent je prípadne nezávisle substituovaný alkyltioskupinou hydroxy, (Ci-Cg) alkoxy, uvedený (Ci-C6) alkylový mono-, di- alebo tri(C1-C6) alkoxyskupinou alebo (C1-C4)alebo (Ci-Cg) alkylový substituent prípadne obsahuje jeden až deväť atómov fluóru;
R4 znamená karbonylovú alebo karbamoylovú skupinu, kde uvedená karbonylová skupina je prípadne mono-substituovaná V1 alebo (C1-C2) alkylovou skupinou a uvedená karbamoylová skupina je prípadne nezávisle mono- alebo di-substituovaná V1 alebo (C1-C2) alkylovou skupinou a vo všetkých prípadoch uvedená (C1-C2) alkylová skupina je prípadne monosubstituovaná V1 alebo uvedená (C1-C2) alkylová skupina obsahuje jeden až päť atómov fluóru;
kde V1 znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený troj- až šesťčlenný kruh prípadne obsahujúci jeden až dva heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík;
kde uvedený substituent V1 je prípadne mono-, di- alebo tri-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, nitro alebo (C1-C2)alkyl, kde uvedený (C1-C2)alkyl prípadne obsahuje jeden až päť atómov fluóru;
R6 a R7 každý nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej vodík, halogén, T, (Ci-C6) alkoxy alebo (Ci-C6) alkyl,
181
·· ···· • • • ·· ·· · • · • • • a • • • • • a • • • a • • • · • · • • • ·· ·· ··· ·· • · • ·
kde uvedený (Ci-Ce) alkoxylový alebo (Ci-C6) alkylový substituent pripadne obsahuje jeden až deväť atómov fluóru alebo uvedený (Ci-C6) alkoxylový alebo (Ci—C6) alkylový substituent je prípadne mono-substituovaný T;
kde T znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený päťčlenný až šesťčlenný kruh prípadne obsahujúci jeden až dva heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík;
kde uvedený substituent T je prípadne nezávisle mono-, di- alebo tri-substituovaný skupinou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (Ci-C6) alkyl, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, (Ci-C4) alkyltio, amino, oxo, karboxy, (Ci-Cg) alkyloxykarbonyl, mono-N- alebo diN,N- (Ci—Cé) -alkylamino, kde uvedený (Ci-Cg) alkylový substituent prípadne obsahuje jeden až deväť atómov fluóru; alebo kde R6 a R7 spoločne tvoria jeden kruh, ktorý je čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a má päť až šesť členov, ktorý prípadne obsahuje jeden až dva heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej dusík, síru a kyslík;
R5 a R8 znamenajú vodík;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
29. Zlúčenina podľa nároku 1, kde
W znamená karbonylovú skupinu;
X znamená O-Y, kde Y znamená (Ci-C5) alkylovú skupinu, kde uvedená (Ci-C5)alkylová skupina je prípadne substituovaná jedným až deviatimi atómami fluóru;
182 ·· ···· · ·· ·· ·· · ·· · · ··· ··· ····· ···· ··· ··· ·· ·· ··· ·· ·· ···
R2 znamená (Cx-C4) alkylovú alebo (C3-C5) cykloalkylovú skupinu;
R3 znamená vodík;
R4 znamená skupinu (Cx-C4) alkylénV1;
kde V1 znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený troj- až šesťčlenný kruh prípadne obsahujúci jeden až dva heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík;
kde uvedený substituent V1 je prípadne mono-, di- alebo tri-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, nitro alebo (Cx-C2) alkyl, kde uvedený (Ci-C2)alkyl prípadne obsahuje jeden až päť atómov fluóru;
R6 a R7 každý nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej vodík, halogén, T, (Cx-Ce) alkoxy alebo (Cx-Ce) alkyl, kde uvedený (Cx-Ce) alkoxylový alebo (Οχ-Οβ) alkylový substituent prípadne obsahuje jeden až deväť atómov fluóru alebo uvedený (Cx—Ce) alkoxylový alebo (Cx-Ce) alkylový substituent je prípadne mono-substituovaný T;
kde T znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený päťčlenný až šesťčlenný kruh prípadne obsahujúci jeden až dva heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík;
kde uvedený substituent T je prípadne nezávisle mono-, di- alebo tri-substituovaný skupinou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (Cx-Ce) alkyl, hydroxy, (Cx-C6) alkoxy, (Cx-C4) alkyltio,
183 ·· ···· e ·· ·· • · · ···· ··· ··· ····· ···· ··· ··· ·· ·· ··· ·· ·· ··· amino, oxo, karboxy, (Ci—C©) alkyloxykarbonyl, mono-N- alebo diN,N-(Ci-C6)- alkylamino, kde uvedený (Οχ-Οβ)alkylový substituent prípadne obsahuje jeden až deväť atómov fluóru; alebo, kde R6 a R7 spoločne tvoria jeden kruh, ktorý je čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a má päť až šesť členov, ktorý prípadne obsahuje jeden až dva heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej dusík, síru a kyslík;
kde uvedený kruh vzniknutý z R6 a R7 je prípadne monoalebo di-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (Ci-C6) alkyl, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy alebo oxo, kde uvedený (Ci-C6) alkylový substituent prípadne obsahuje jeden až deväť atómov fluóru; a
R5 a R8 znamenajú vodík;
a jej farmaceutický prijateľná sol.
30. Zlúčenina podľa nároku 29, kde
X znamená 0-Y, kde Y znamená (C1-C3) alkylovú skupinu, kde uvedená (C1-C3) alkylová skupina je prípadne substituovaná jedným až siedmimi atómami fluóru;
R2 znamená (C1-C3) alkylovú alebo (C3-C5) cykloalkylovú skupinu;
R4 znamená skupinu metylénV1;
kde V1 znamená úplne nenasýtený šesťčlenný kruh prípadne obsahujúci jeden až dva atómy dusíka;
184
00 ···· • • • ·· 00 0 0 • · 0 00 00 • • • • 0 0 0 0 • • • · 0 0 0 0 0 ·· ·· 000 00 00 00
kde uvedený substituent V1 je prípadne mono-, di- alebo tri-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou zo skupiny zahŕňajúcej halogén, nitro alebo (Ci~C2)alkyl, kde uvedený (Ci-C2)alkyl prípadne obsahuje jeden až päť atómov fluóru;
R6 a R7 každý nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej vodík, halogén, (C1-C3) alkoxy alebo (C1-C3) alkyl, kde uvedený (C1-C3) alkoxylový alebo (C1-C3) alkylový substituent prípadne obsahuje jeden až deväť atómov fluóru; alebo kde R6 a R7 spoločne tvoria jeden kruh, ktorý je čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a má päť až šesť členov, ktorý prípadne obsahuje jeden až dva heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej dusík, síru a kyslík; a
R5 a R8 znamenajú vodík;
alebo jej farmaceutický prijateľná sol.
31. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je etylester kyseliny [2R, 4S]-4-[ (3, 5-bis-trifluórmetyl-benzylamino]-2-metyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej;
propylester kyseliny [2R, 4S]-4-[ (3, 5-bis-trifluórmetyl-benzylamino]-2-metyl-6-trif luórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej;
izopropylester kyseliny [2R,4S]-4-[ (3,5-bis-trifluórmetyl-benzylamino]-2-metyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej;
185
·· • • ···· • • ·· ·· · · ·· • · ·· • • • • e e • • • • • · • · · 9 • ·· ·· ··· ·· ·· ··
etylester kyseliny [2R, 4S]-4-[ (3, 5-bis-trif luórmetyl-benzylamino]-2-etyl-6-trif luórmetyl-3,4-dihydrc-2H-chinolín-l-karboxylovej;
propylester kyseliny [2R,4S]—4—[ (3,5-bis-trifluórmetyl-benzylamino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej;
izopropylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetyl-benzylamino]-2-etyl-6-tri f luórmetyl-3, 4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej;
etylester kyseliny [2S,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetyl-benzylamino]-2-cyklopropyl-6-trif luórmetyl-3, 4--dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej;
propylester kyseliny [2S,4S]-4-[ (3,5-bis-trifluórmetyl-benzylamino]-2-cyklopropyl-6-t r if luórmetyl-3, 4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej; alebo izopropylester kyseliny [2S, 4S]-4-[(3, 5-bis-trifluórmetyl-benzylamino]-2-cyklopropyl-6-t r if luórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
32. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je etylester kyseliny [2R, 4S]-4-amino-2-metyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej;
propylester kyseliny [2R, 4S]-4-amino-2-metyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej;
izopropylester kyseliny [2R, 4S]-4-amino-2-metyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej;
etylester kyseliny [2R, 4S]-4-amino-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej;
·· • · • ·
186 ·· ···· • · · • · ·
9 9 9
9 · • · · · ·· ·«
9 9 • · · ·· ··· propylester kyseliny [2R, 4S]-4-amino-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylovej ;
izopropylester kyseliny [2R, 4S]-4-amino-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylovej;
etylester kyseliny [2S, 4S]-4-amino-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylovej ;
propylester kyseliny [2S, 4S]-4-amino-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej;
izopropylester kyseliny [2S, 4S]-4-amino-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej;
a farmaceutický prijateľné soli uvedených zlúčenín.
cicavcovi ochorenie
33. Spôsob liečby aterosklerózy, ochorení periférnych ciev, dyslipidémie, hyperbetalipoproteinémie, hypoalfalipoproteinémie, hypercholesterolémie, hypertriglyceridémie, familiárnej hypercholesterolémie, kardiovaskulárnej choroby, angíny, ischémie, kardiálnej ischémie, mŕtvice, infarktu myokardu, reperfúzneho poškodenia, angioplastickej restenózy, hypertenzie, vaskulárnych komplikácií pri diabetes, obezity alebo endotoxémie cicavcov (vrátane človeka obidvoch pohlaví), vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie potrebné ciev, lipoproteinémiu, hypoalfalipoproteinémiu, hypercholesterolémiu, hypertriglyceridémiu, familiárnu hypercholesterolémiu, kardiovaskulárne choroby, angínu, ischémiu, kardiálnu ischémiu, mŕtvicu, infarkt myokardu, reperfúzne poškodenie, angioplastickú restenózu, hypertenziu, vaskulárne komplikácie pri diabetes, obezitu alebo endotoxémiu, terapeutického množstva zlúčeniny podľa nároku 1, jej proliečiva alebo farmaceutický prijatelnej soli uvedenej zlúčeniny alebo jej proliečiva.
ktorého je periférnych liečiť na aterosklerózu, dyslipidémiu, hyperbeta187 • e ···· · ·· ·· ·· · ······ • · · ····· • · · · ··· ·· ·· ·· ··· ·· ··
34. Spôsob podľa nároku 33, vyznačuj ú c i s a t ý m, že liečenou chorobou je ateroskleróza. 35. Spôsob podlá nároku 33, vyznačuj ú c i s a t ý m, že liečenou chorobou je ochorenie periférnych ciev • 36. Spôsob podľa nároku 33, vyznačuj ú c i s a t ý m, že liečenou chorobou je dyslipidémia. 37. Spôsob podľa nároku 33, vyznačuj ú c i s a t ý m, že liečenou chorobou je hyperbetalipoproteinémia. 38. Spôsob podľa nároku 33, vyznačujú c i s a t ý m, že liečenou chorobou je hyperalfalipoprotinémia. 39. Spôsob podľa nároku 33, vyznačujú c i s a t ý m, že liečenou chorobou je hypercholesterolémia. 40. Spôsob podľa nároku 33, vyznačuj ú c i s a t ý m, že liečenou chorobou je hypertriglyceridémia. 41. Spôsob podľa nároku 33, vyznačujú c i s a t ý m, že liečenou chorobou sú kardiovaskulárne choroby. 42. Farmaceutická kompozícia, vyznačuj ú c a s a
tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podlá nároku 1, jej proliečiva alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny alebo uvedeného proliečiva, a farmaceutický prijateľné vehikulum, riedidlo, alebo nosič.
43. Farmaceutická kompozícia na liečbu aterosklerózy, ochorenia periférnych ciev, dyslipidémie, ·· ····
188 » · · ι ·· ·· hyperbetalipoproteinémie, hypoalfalipoproteinémie, hypercholesterolémie, hypertriglyceridémie, familiárnej hypercholesterolémie, kardiovaskulárnych chorôb, angíny, ischémie, kardiálnej ischémie, mŕtvice, infarktu myokardu, reperfúzneho poškodenia, vaskulárnych angioplastickej komplikácií pri restenózy, diabetes, endotoxémie cicavca, vyznačuj úca hypertenzie, obezity alebo sa t ý m, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1, jej proliečiva, alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny alebo uvedeného proliečiva a farmaceutický prijatelné vehikulum, riedidlo alebo nosič.
44. Farmaceutická kompozícia na liečbu aterosklerózy cicavca vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeutické množstvo zlúčeniny podľa nároku 1, jej proliečiva, alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny alebo uvedeného proliečiva a farmaceutický prijatelné vehikulum, riedidlo alebo nosič.
45. Kombinovaná farmaceutická kompozícia, vyznačuj ú c a sa t ý m, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo kompozície obsahujúce prvú zlúčeninu, kde uvedená prvá zlúčenina je zlúčenina podľa nároku' 1, jej proliečivo, alebo farmaceutický prijatelná soľ uvedenej zlúčeniny alebo uvedeného proliečiva; a druhú zlúčeninu, kde uvedená druhá zlúčenina je inhibítor HMG-CoA reduktázy, inhibítor sekrécie MTP/Apo B, aktivátor PPAR, inhibítor spätného vstrebávania žlčových kyselín, inhibítor absorpcie cholesterolu, inhibítor syntézy cholesterolu, fibrát, niacín, iónomeničová živica,
189 ·· ···· · ·· ·· • · · ······ ··· ····· ···· ··· ·· 99 ·· ··· ·· ·· antioxidačný prostriedok, inhibítor ACAT alebo sekvestrant žlčových kyselín; a farmaceutický prijateľné vehikulum, riedidlo alebo nosič.
46. Kombinovaná farmaceutická kompozícia podlá nároku 45, vyznačujúca sa tým, že uvedená druhá zlúčenina je inhibítor HMG-CoA reduktázy alebo inhibítor sekrécie MTP/Apo B.
47. Kombinovaná farmaceutická kompozícia podlá nároku 45, vyznačujúca sa tým, že uvedená druhá zlúčenina je lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin alebo rivastatin.
48. Spôsob liečby aterosklerózy cicavca, vyznačuj úci sa t ý m, že zahŕňa podávanie prvej zlúčeniny, kde uvedená prvá zlúčenina je zlúčenina podľa nároku 1, jej proliečivo, alebo farmaceutický prijateľná sol uvedenej zlúčeniny alebo uvedeného proliečiva; a druhej zlúčeniny, kde uvedená druhá zlúčenina je inhibítor HMG-CoA reduktázy, inhibítor absorpcie cholesterolu, inhibítor syntézy cholesterolu, fibrát, niacin, iónomeničová živica, antioxidačný prostriedok, inhibítor ACAT alebo sekvestrant žlčových kyselín, cicavcovi ktorého je potrebné liečiť, pričom množstvá prvej a druhej zlúčeniny majú terapeutický účinok.
190
·· ···· • ·· ·· • • • ·· · • • • • · • • • • · • • • • • • · • · • • • «· • · ··· ·» • · • ·
49. Spôsob liečby aterosklerózy podľa nároku 48, vyznačujúci sa tým, že druhou zlúčeninou je inhibítor HMG-CoA reduktázy alebo inhibítor sekrécie MTP/Apo
B.
50. Spôsob liečby vyznačuj úci lovastatin, simvastatin, aterosklerózy podľa nároku 48, sa t ý m, že druhou zlúčeninou je pravastatin, fluvastatin, atorvastatin alebo rivastatin.
51. Kit, vyznačujúci sa tým, že obsahuje
a) prvú zlúčeninu, kde uvedená prvá zlúčenina je zlúčenina podľa nároku 1, jej proliečivo, alebo farmaceutický prijateľná sol uvedenej zlúčeniny alebo uvedeného proliečivá a farmaceutický prijatelný nosič v prvej jednodávkovej liekovej forme;
b) druhú zlúčeninu, kde uvedená druhá zlúčenina je inhibítor HMG-CoA reduktázy, inhibítor sekrécie MTP/Apo B, inhibítor absorpcie cholesterolu, inhibítor syntézy cholesterolu, fibrát, niacín, iónomeničová živica, antioxidačný prostriedok, inhibítor ACAT alebo sekvestrant žlčových kyselín a farmaceutický prijatelný nosič v druhej jednodávkovej liekovej forme; a
c) prostriedky, v ktorých je uvedená prvá a druhá lieková forma obsiahnutá, kde množstvá prvej k terapeutickému účinku.
druhej zlúčeniny vedú
191
52. Kit podľa nároku 51, vyznačujúci sa tým, že uvedená druhá zlúčenina je inhibítor HMG-CoA reduktázy alebo inhibítor sekrécie MTP/Apo B.
· ···· • ·· ·· • • • ·· · • • · · • • • • · • t · • • • · • · • • · ·· ·· ··· ·· ·· ·
53. Kit podľa nároku 51, vyznačujúci sa tým, že uvedená druhá zlúčenina je lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin alebo rivastatin.
SK353-2001A 1998-09-17 1999-09-10 4-amino substituted-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as cetp inhibitors SK3532001A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10092798P 1998-09-17 1998-09-17
PCT/IB1999/001534 WO2000017165A1 (en) 1998-09-17 1999-09-10 4-amino substituted-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as cetp inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK3532001A3 true SK3532001A3 (en) 2001-12-03

Family

ID=22282246

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK353-2001A SK3532001A3 (en) 1998-09-17 1999-09-10 4-amino substituted-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as cetp inhibitors

Country Status (50)

Country Link
US (2) US6140343A (sk)
EP (1) EP1114032B1 (sk)
JP (1) JP3561474B2 (sk)
KR (1) KR100422286B1 (sk)
CN (2) CN1515259A (sk)
AP (1) AP1345A (sk)
AR (1) AR030523A1 (sk)
AT (1) ATE268324T1 (sk)
AU (1) AU747715B2 (sk)
BG (1) BG65101B1 (sk)
BR (1) BR9913855A (sk)
CA (1) CA2344248C (sk)
CO (1) CO5290250A1 (sk)
CR (1) CR6306A (sk)
CU (1) CU23053A3 (sk)
CZ (1) CZ2001954A3 (sk)
DE (1) DE69917790T2 (sk)
DK (1) DK1114032T3 (sk)
DZ (1) DZ2891A1 (sk)
EA (1) EA005761B1 (sk)
EE (1) EE200100167A (sk)
ES (1) ES2221420T3 (sk)
GC (1) GC0000108A (sk)
GE (1) GEP20032973B (sk)
GT (1) GT199900147A (sk)
HK (1) HK1039938A1 (sk)
HR (1) HRP20010200B1 (sk)
HU (1) HUP0103512A3 (sk)
ID (1) ID27838A (sk)
IL (1) IL141388A0 (sk)
IS (1) IS2278B (sk)
MA (1) MA26689A1 (sk)
MY (1) MY121405A (sk)
NO (1) NO319781B1 (sk)
NZ (1) NZ509837A (sk)
OA (1) OA11651A (sk)
PA (1) PA8481201A1 (sk)
PE (1) PE20001054A1 (sk)
PL (1) PL198124B1 (sk)
PT (1) PT1114032E (sk)
SI (1) SI1114032T1 (sk)
SK (1) SK3532001A3 (sk)
SV (1) SV1999000150A (sk)
TN (1) TNSN99170A1 (sk)
TR (1) TR200100780T2 (sk)
TW (1) TW502022B (sk)
UA (1) UA70960C2 (sk)
WO (1) WO2000017165A1 (sk)
YU (1) YU18101A (sk)
ZA (1) ZA200101745B (sk)

Families Citing this family (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GT199900147A (es) * 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
US6147089A (en) * 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
US6197786B1 (en) * 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US7115279B2 (en) * 2000-08-03 2006-10-03 Curatolo William J Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
US20060287254A1 (en) * 2001-01-26 2006-12-21 Schering Corporation Use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia
SE0101161D0 (sv) 2001-03-30 2001-03-30 Astrazeneca Ab New compounds
AU2002320025A1 (en) * 2001-04-11 2002-11-11 Atherogenics, Inc. Probucol monoesters and their use to increase plasma hdl cholesterol levels and improve hdl functionality
CN1297541C (zh) * 2001-04-30 2007-01-31 辉瑞产品公司 制备胆固醇酯转运蛋白抑制剂的方法
SK15172003A3 (en) * 2001-06-21 2004-11-03 Pfizer Prod Inc Self-emulsifying formulations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
EP1404300B1 (en) 2001-06-22 2009-09-30 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of dispersions of drugs and neutral polymers
EP1269994A3 (en) 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
EP1404302B1 (en) 2001-06-22 2010-11-03 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising adsorbates of amorphous drug
MXPA04005864A (es) * 2001-12-19 2004-10-29 Atherogenics Inc Derivados de charcona y su uso para tratar enfermedades.
US7202247B2 (en) 2001-12-19 2007-04-10 Atherogenics, Inc. 1,3-bis-(substituted-phenyl)-2-propyn-1-ones and their use to treat disorders
HUP0402309A3 (en) * 2001-12-21 2008-09-29 Novo Nordisk As Amide derivatives as glucokinase activators and pharmaceutical compositions containing them
EP1469832B2 (en) * 2002-02-01 2016-10-26 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of amorphous dispersions of drugs and lipophilic microphase-forming materials
ATE403432T1 (de) * 2002-02-01 2008-08-15 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische darreichungsform mit gesteuerter freigabe eines cholesterylester- transferproteininhibitors
BR0307333A (pt) * 2002-02-01 2004-12-07 Pfizer Prod Inc Métodos para a preparação de dispersões homogéneas de fármacos sólidos amorfos atomizados utilizando um sistema de secagem por pulverização
AR038375A1 (es) 2002-02-01 2005-01-12 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia de esteres de colesterilo
EP2471533A1 (en) * 2002-06-27 2012-07-04 Novo Nordisk A/S Aryl carbonyl derivatives as therapeutic agents
US20040053842A1 (en) * 2002-07-02 2004-03-18 Pfizer Inc. Methods of treatment with CETP inhibitors and antihypertensive agents
US7071210B2 (en) * 2002-07-02 2006-07-04 Pfizer Inc. CETP inhibitors in combination with antihypertensive agents and uses thereof
EA011385B1 (ru) 2002-10-04 2009-02-27 Миллениум Фармасьютикалз, Инк. Антагонисты рецептора pgd2 для лечения воспалительных заболеваний
US7504508B2 (en) 2002-10-04 2009-03-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
US20090181966A1 (en) * 2002-10-04 2009-07-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
CA2500083A1 (en) * 2002-10-21 2004-04-29 Warner-Lambert Company Llc Tetrahydroquinoline derivatives as crth2 antagonists
AU2003289207A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-30 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Anti-inflammatory agent
WO2004056727A2 (en) * 2002-12-19 2004-07-08 Atherogenics, Inc. Process of making chalcone derivatives
US20040132771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
DE60323536D1 (de) 2002-12-20 2008-10-23 Pfizer Prod Inc Dosierungsform enthaltend einen cetp-hemmer und einen hmg-coa reduktase hemmer
EP1435356A1 (en) * 2003-01-06 2004-07-07 Warner-Lambert Company LLC Quinoline derivatives as CRTH2 antagonists
WO2004072042A2 (en) * 2003-02-12 2004-08-26 Carex S.A. Quinoline derivative and their use for modulation of lxr activity
US20040225018A1 (en) 2003-03-17 2004-11-11 Japan Tobacco Inc. Pharmaceutical compositions of CETP inhibitors
CA2519458A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Japan Tobacco Inc. Method for increasing the oral bioavailability of s-[2-([[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]carbonyl]amino)phenyl]-2-methylpropanethioate
US20040204450A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-14 Pfizer Inc Quinoline and quinoxaline compounds
EA200501376A1 (ru) * 2003-03-28 2006-04-28 Пфайзер Продактс Инк. Производные 1,2,4-замещённых 1,2,3,4-тетрагидро- и 1,2-дигидрохинолинов и 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалина в качестве ингибиторов сетр для лечения атеросклероза и тучности
TWI393560B (zh) * 2003-05-02 2013-04-21 Japan Tobacco Inc 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合
JP4901474B2 (ja) 2003-05-30 2012-03-21 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド 置換ピロール誘導体
WO2005011635A2 (en) 2003-08-04 2005-02-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drugs and lipophilic microphase-forming materials
CL2004001884A1 (es) 2003-08-04 2005-06-03 Pfizer Prod Inc Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros.
WO2005030185A2 (en) 2003-09-26 2005-04-07 Japan Tobacco Inc. Method of inhibiting remnant lipoprotein production
MXPA06003499A (es) * 2003-09-30 2006-06-08 Pfizer Prod Inc Inhibidores de proteina de transferencia de esteres de colestrerilo y sus metabolitos.
US7749992B2 (en) * 2003-10-08 2010-07-06 Eli Lilly And Company Compounds and methods for treating dislipidemia
CA2543596A1 (en) * 2003-11-07 2005-05-26 Jj Pharma, Inc. Hdl-boosting combination therapy complexes
CA2551324C (en) * 2004-01-06 2012-11-27 Novo Nordisk A/S Heteroaryl-ureas and their use as glucokinase activators
CA2558766A1 (en) 2004-03-05 2005-09-22 The Trustees Of The University Of Pennsylvania The use of mtp inhibitors for treating disorders or diseases associated with hyperlipidemia and hypercholesterolemia while minimizing side effects
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
WO2005097805A1 (en) 2004-03-26 2005-10-20 Eli Lilly And Company Compounds and methods for treating dyslipidemia
MY139887A (en) 2004-04-02 2009-11-30 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Tetrahydronaphthyridine derivatives and a process for preparing the same.
UA90269C2 (ru) 2004-04-02 2010-04-26 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Тетрагидрохинолиновые производные и способ их получения
WO2006009819A1 (en) * 2004-06-18 2006-01-26 Array Biopharma Inc. Inhibitors of cholesteryl ester transfer protien
EP1761521A1 (en) * 2004-06-24 2007-03-14 Eli Lilly And Company Compounds and methods for treating dyslipidemia
KR100859223B1 (ko) * 2004-06-24 2008-09-18 일라이 릴리 앤드 캄파니 이상지혈증 치료를 위한 화합물 및 방법
US20060063828A1 (en) * 2004-06-28 2006-03-23 Weingarten M D 1,2-Bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and pharmaceutical compositions thereof
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
DOP2005000123A (es) 2004-07-02 2011-07-15 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de cetp
ES2539969T3 (es) * 2004-08-25 2015-07-07 Essentialis, Inc. Formulaciones farmacéuticas de activadores del canal de potasio de ATP y usos de las mismas
US20070149567A1 (en) * 2004-09-23 2007-06-28 Pfizer Inc Quinoline compounds
US20060063803A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-23 Pfizer Inc 4-Amino substituted-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinoline compounds
ES2328384T3 (es) * 2004-11-23 2009-11-12 Warner-Lambert Company Llc Derivados del acido 7-(2h-pirazol-3-il)-3,5-dihidroxi-heptanoico como inhibidores de hmg co-a reductasa para el tratamiento de la lipidemia.
WO2006069162A1 (en) * 2004-12-20 2006-06-29 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel heterocyclic compounds and their pharmaceutical compositions
ES2644450T3 (es) 2004-12-31 2017-11-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Nuevos derivados de bencilamina como inhibidores de CETP
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
US8617604B2 (en) 2005-02-03 2013-12-31 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced performance
KR20070114762A (ko) 2005-02-24 2007-12-04 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 염증 질환 치료를 위한 ｐｇｄ2 수용체 길항제
WO2006098394A1 (ja) * 2005-03-14 2006-09-21 Japan Tobacco Inc. 脂質吸収抑制方法および脂質吸収抑制剤
CN101212966B (zh) * 2005-07-01 2012-03-14 默沙东公司 合成cetp抑制剂的方法
JP2009500377A (ja) * 2005-07-08 2009-01-08 ノボ・ノルデイスク・エー／エス ジシクロアルキルウレア型グルコキナーゼ活性化剤
ATE547396T1 (de) * 2005-07-08 2012-03-15 Novo Nordisk As Dicycloalkylcarbamoyl-harnstoffe als glucokinase- aktivatoren
US7884210B2 (en) * 2005-07-14 2011-02-08 Novo Nordisk A/S Ureido-thiazole glucokinase activators
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
JP4681526B2 (ja) * 2005-09-29 2011-05-11 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
JP4531027B2 (ja) * 2005-09-29 2010-08-25 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
RU2008119687A (ru) 2005-10-21 2009-11-27 Новартис АГ (CH) Комбинации органических соединений
AU2006313430B2 (en) 2005-11-08 2012-09-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
ATE529113T1 (de) 2006-01-05 2011-11-15 Essentialis Inc Salze von kalium-atp-kanal-öffnern und ihre verwendungen
PE20071025A1 (es) 2006-01-31 2007-10-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compuesto amina trisustituido
UY30117A1 (es) 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compuesto amina trisustituido
UY30244A1 (es) 2006-03-30 2007-11-30 Tanabe Seiyaku Co Un proceso para preparar derivados de tetrahidroquinolina
GB0615670D0 (en) * 2006-08-07 2006-09-13 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
US7750019B2 (en) 2006-08-11 2010-07-06 Kowa Company, Ltd. Pyrimidine compound having benzyl(pyridylmethyl)amine structure and medicament comprising the same
TW200831497A (en) * 2006-10-12 2008-08-01 Epix Delaware Inc Carboxamide compounds and their use
CN101663262B (zh) 2006-12-01 2014-03-26 百时美施贵宝公司 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物
JP2010513534A (ja) * 2006-12-21 2010-04-30 エージェリオン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｍｔｐインヒビターおよびコレステロール吸収インヒビターを含む組み合わせを用いて肥満症を処置する方法
EP2118083A1 (en) * 2007-01-09 2009-11-18 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators
AU2008204530B2 (en) 2007-01-11 2013-08-01 Vtv Therapeutics Llc Urea glucokinase activators
CN101220021B (zh) * 2007-01-12 2010-12-08 上海医药工业研究院 4-取代苯氧基喹啉类化合物及其中间体、制备方法和应用
US7790737B2 (en) 2007-03-13 2010-09-07 Kowa Company, Ltd. Substituted pyrimidine compounds and their utility as CETP inhibitors
ES2533910T3 (es) 2007-04-13 2015-04-15 Kowa Company, Ltd. Compuesto novedoso de pirimidina que tiene estructura de dibencilamina y medicamento que comprende el compuesto
CA2692160A1 (en) * 2007-07-02 2009-01-08 Essentialis, Inc. Salts of potassium atp channel openers and uses thereof
MX2010004929A (es) 2007-11-05 2010-05-27 Novartis Ag Derivados de 4-bencil-amino-1-carboxi-acil-piperidina como inhibidores de proteina de transferencia de colesterol-ester (cetp) utiles para el tratamiento de enfermedades tales como hiperlipidemia o arteriosclerosis.
ES2425776T3 (es) 2007-12-03 2013-10-17 Novartis Ag Derivados 1,2-disustituidos de 4-bencilamino-pirrolidina como inhibidores CETP útiles para el tratamiento de enfermedades tales como hiperlipidemia o arteriosclerosis
KR20100102646A (ko) 2007-12-11 2010-09-24 가부시키가이샤 사이토파스파인더 카르복스아미드 화합물 및 케모카인 수용체 길항제로서의 이의 용도
BRPI1012852A2 (pt) 2009-05-15 2018-06-19 Novartis Ag derivados de benzoxazolona como inibidores da sintase de aldoesterona
CN104892502B (zh) 2009-05-15 2017-08-04 诺华股份有限公司 作为醛固酮合酶抑制剂的芳基吡啶
KR101442897B1 (ko) 2009-05-28 2014-09-23 노파르티스 아게 네프릴리신 억제제로서의 치환된 아미노프로피온산 유도체
CN102448928B (zh) 2009-05-28 2014-10-01 诺华股份有限公司 作为中性溶酶(neprilysin)抑制剂的取代的氨基丁酸衍生物
AR077208A1 (es) 2009-06-30 2011-08-10 Lilly Co Eli Derivados del acido trans-4-[[(5s)-5-[[[3,5-bis(trifluorometil) fenil] metil] (2-metil-2h-tetrazol-5-il) amino) -2,3,4,5-tetrahidro-7,9-dimetil-1h-1-benzazepin-1-il) metil)-ciclohexancarboxilico y sus formas cristalinas, composiciones farmaceuticas que los comprenden, su uso para preparar un medicam
CN102712589B (zh) 2009-11-17 2015-05-13 诺华股份有限公司 作为醛固酮合酶抑制剂的芳基-吡啶衍生物
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
JP5575913B2 (ja) 2009-11-30 2014-08-20 ノバルティス アーゲー アルドステロン合成酵素阻害剤としてのイミダゾール誘導体
EP2571860A1 (en) 2010-05-21 2013-03-27 Pfizer Inc 2-phenyl benzoylamides
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
EP2668507B1 (en) 2011-01-26 2017-08-23 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method for assessing a subject's risk of having a cardiovascular disease.
US20130345392A1 (en) 2011-03-04 2013-12-26 Pfizer Inc Edn3-like peptides and uses thereof
MX2013014900A (es) 2011-06-17 2014-02-17 Merck Sharp & Dohme Tetrahidroquinolinas condensadas con cicloalquilo como moduladores de la molecula receptora homologa quimioatrayente expresada en celulas t auxiliares de tipo 2.
AR087451A1 (es) * 2011-08-17 2014-03-26 Lilly Co Eli Derivado de 1,2,3,4-tetrahidroquinolina util para tratamiento de diabetes
CA2845284C (en) 2011-08-18 2018-03-06 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted heterocyclic amine compounds as cholesteryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors
JP6140168B2 (ja) 2011-09-27 2017-05-31 ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド アテローム性動脈硬化症の処置のために有用なコレステリルエステル転送タンパク質（ｃｅｔｐ）インヒビターとしての５−ベンジルアミノメチル−６−アミノピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン誘導体
MX347400B (es) 2012-06-29 2017-04-18 Univ Nac Autónoma De México Vacuna de aplicacion nasal contra el desarrollo de la enfermedad aterosclerotica y el higado graso.
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
DK2956464T3 (en) 2013-02-14 2018-07-16 Novartis Ag Substituted bisphenyl-butane phosphonic acid derivatives as NEP (neutral endopeptidase) inhibitors
EP2986599A1 (en) 2013-04-17 2016-02-24 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
EP3024492A2 (en) 2013-07-25 2016-06-01 Novartis AG Bioconjugates of synthetic apelin polypeptides
PE20160878A1 (es) 2013-07-25 2016-09-08 Novartis Ag Polipeptidos ciclicos para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca
JP6956005B2 (ja) * 2014-08-28 2021-10-27 デジマ・ファルマ・ベー・フェー コレステリルエステル転送タンパク質阻害剤及びＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む医薬組成物及び治療併用剤
BR112017003745A2 (pt) 2014-08-29 2017-12-05 Tes Pharma S R L inibidores de semialdeído descarboxilase de ácido alfa-amino-beta-carboximucônico
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
CU20170093A7 (es) 2015-01-23 2017-09-06 Novartis Ag Conjugados de ácidos grasos y apelina sintética con mayor vida media
JOP20190086A1 (ar) 2016-10-21 2019-04-18 Novartis Ag مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
CN112040945A (zh) 2018-06-12 2020-12-04 Vtv治疗有限责任公司 葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或胰岛素类似物组合的治疗用途
CA3125765A1 (en) 2019-01-18 2020-07-23 Astrazeneca Ab Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
AR127698A1 (es) 2021-11-23 2024-02-21 Novartis Ag Derivados de naftiridinona para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5231102A (en) * 1989-03-08 1993-07-27 Merck Sharp & Dohme, Ltd. Tetrahydroquinoline derivatives useful for neurodegenerative disorders
US5276168A (en) * 1990-06-18 1994-01-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents
US5401848A (en) 1990-11-26 1995-03-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Indane and quinoline derivatives
JPH0676403B2 (ja) * 1991-01-18 1994-09-28 エスエス製薬株式会社 新規なベンゾ［５，６ シクロヘプタ［１，２−ｂ ピリジン誘導体及びこれを含有する抗アレルギー剤
US5288725A (en) * 1992-10-15 1994-02-22 Merck & Co., Inc. Pyrroloquinoline Bradykinin antagonist
DE19627431A1 (de) 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag Heterocyclisch kondensierte Pyridine
HRP970330B1 (en) * 1996-07-08 2004-06-30 Bayer Ag Cycloalkano pyridines
GT199900147A (es) * 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
US6147089A (en) 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
WO2000038722A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle & Co. COMBINATIONS OF CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN INHIBITORS AND HMG CoA REDUCTASE INHIBITORS FOR CARDIOVASCULAR INDICATIONS

Also Published As

Publication number Publication date
TR200100780T2 (tr) 2001-07-23
HRP20010200A2 (en) 2002-04-30
HRP20010200B1 (en) 2006-10-31
AP1345A (en) 2004-12-15
HUP0103512A2 (hu) 2002-02-28
PE20001054A1 (es) 2000-10-14
CR6306A (es) 2003-08-28
GC0000108A (en) 2005-06-29
IS5858A (is) 2001-02-23
PA8481201A1 (es) 2000-09-29
KR100422286B1 (ko) 2004-03-11
EE200100167A (et) 2002-06-17
SI1114032T1 (sk) 2004-12-31
PL198124B1 (pl) 2008-05-30
YU18101A (sh) 2004-05-12
TNSN99170A1 (fr) 2005-11-10
US6489478B1 (en) 2002-12-03
MY121405A (en) 2006-01-28
EP1114032A1 (en) 2001-07-11
NZ509837A (en) 2002-11-26
ATE268324T1 (de) 2004-06-15
BG105429A (en) 2001-12-29
PT1114032E (pt) 2004-09-30
PL346830A1 (en) 2002-02-25
MA26689A1 (fr) 2004-12-20
IL141388A0 (en) 2002-03-10
CN1318057A (zh) 2001-10-17
BR9913855A (pt) 2001-07-24
KR20010085814A (ko) 2001-09-07
JP2002526476A (ja) 2002-08-20
DZ2891A1 (fr) 2003-12-15
DE69917790T2 (de) 2005-06-09
BG65101B1 (bg) 2007-02-28
HUP0103512A3 (en) 2002-03-28
NO20011349D0 (no) 2001-03-16
CZ2001954A3 (cs) 2001-12-12
ES2221420T3 (es) 2004-12-16
ID27838A (id) 2001-04-26
CN1515259A (zh) 2004-07-28
AU5440399A (en) 2000-04-10
CO5290250A1 (es) 2003-06-27
OA11651A (en) 2004-12-07
JP3561474B2 (ja) 2004-09-02
AP2001002100A0 (en) 2001-03-31
US6140343A (en) 2000-10-31
CA2344248C (en) 2007-01-09
UA70960C2 (uk) 2004-11-15
AU747715B2 (en) 2002-05-23
DE69917790D1 (de) 2004-07-08
NO20011349L (no) 2001-05-14
EA200100249A1 (ru) 2001-08-27
AR030523A1 (es) 2003-08-27
NO319781B1 (no) 2005-09-12
CA2344248A1 (en) 2000-03-30
SV1999000150A (es) 2000-06-06
TW502022B (en) 2002-09-11
HK1039938A1 (zh) 2002-05-17
WO2000017165A1 (en) 2000-03-30
CU23053A3 (es) 2005-06-24
IS2278B (is) 2007-09-15
EA005761B1 (ru) 2005-06-30
DK1114032T3 (da) 2004-08-16
ZA200101745B (en) 2002-05-02
EP1114032B1 (en) 2004-06-02
GT199900147A (es) 1999-09-06
GEP20032973B (en) 2003-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK3532001A3 (en) 4-amino substituted-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as cetp inhibitors
KR100428330B1 (ko) Cetp 저해제로서 4-카복시아미노-2-치환된-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린
EP1114033B1 (en) 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as cetp inhibitors
JP3469829B2 (ja) 環化４−カルボキシアミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
AU775607B2 (en) 4-carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as CETP inhibitors
MXPA99008584A (en) 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahidroquinolinas oxi-substitui
MXPA01002880A (en) 4-amino substituted-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as cetp inhibitors
EP1607389A1 (en) 4-protected-amino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as intermediates for CETP inhibitors
MXPA01002759A (en) 4-carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as cetp inhibitors