ES2221420T3 - 1,2,3,4-tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas como inhibidores de cetp. - Google Patents

1,2,3,4-tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas como inhibidores de cetp.

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ES2221420T3 ES99940426T ES99940426T ES2221420T3 ES 2221420 T3 ES2221420 T3 ES 2221420T3 ES 99940426 T ES99940426 T ES 99940426T ES 99940426 T ES99940426 T ES 99940426T ES 2221420 T3 ES2221420 T3 ES 2221420T3
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Abstract

Un compuesto de la **fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; en la que R1 es Y, W-X o W-Y; donde W es carbonilo, tiocarbonilo, sulfinilo o sulfonilo; X es -O-Y, -S-Y, -N(H)-Y o -N-(Y)2; donde Y, para cada caso, es independientemente Z o una cadena carbonada lineal o ramificada, de uno a diez miembros, totalmente saturada, parcialmente insaturada o totalmente insaturada, donde los carbonos distintos del carbono de conexión pueden reemplazarse opcionalmente con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y dicho carbono está opcionalmente mono-, di- o tri- sustituido independientemente con halo, dicho carbono está opcionalmente mono-sustituido con hidroxi, dicho carbono está opcionalmente mono-sustituido con oxo, dicho azufre está opcionalmente mono- o di-sustituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono o di- sustituido con oxo, y dicha cadena carbonada está opcionalmente mono-sustituida con Z; donde Z es un anillo de tres a ocho miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados de tres a seis miembros, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, tomados independientemente, que tienen opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno.

Description

1,2,3,4-tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas como inhibidores de CETP.
Antecedentes de la invención
Esta invención se refiere a inhibidores de la proteína de transferencia de colesteril éster (CETP), a composiciones farmacéuticas que contienen tales inhibidores y al uso de tales inhibidores para elevar ciertos niveles de lípidos en plasma, incluyendo el colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDL), y para reducir otros niveles de lípidos en plasma, tales como el colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad y los triglicéridos y, por consiguiente, para tratar enfermedades que están afectadas por bajos niveles de colesterol HDL y/o altos niveles de colesterol LDL y triglicéridos, tales como la aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares en ciertos mamíferos (es decir, los que tienen CETP en su plasma), incluyendo los seres humanos.
La aterosclerosis, y la enfermedad de las arterias coronarias (CAD) asociada con la misma, es la causa principal de mortalidad en el mundo industrializado. A pesar de los intentos de modificar los factores de riesgo secundarios (el hábito de fumar, obesidad y ausencia de ejercicio) y el tratamiento de la dislipidemia con la modificación de la dieta y la terapia con fármacos, la enfermedad cardíaca coronaria (CHD) sigue siendo la causa más común de muerte en los Estados Unidos, donde las enfermedades cardiovasculares producen un 44% de todas las muertes, estando un 53% de éstas asociado con la enfermedad cardíaca coronaria aterosclerótica.
Se ha demostrado que el riesgo de desarrollar esta afección está muy relacionado con ciertos niveles de lípidos en plasma. Aunque los niveles elevados de LDL-C pueden ser la forma más reconocida de dislipidemia, de ningún modo es el único lípido significativo que contribuye a la CHD. Un nivel bajo de HDL-C también es un factor de riesgo conocido para la CHD (Gordon, D. J., y col.; "High-density Lipoprotein Cholesterol and Cadiovascular Disease", Circulation, (1989), 79: 8-15).
Los altos niveles de colesterol LDL y de triglicéridos están correlacionados positivamente, mientras que los altos niveles de colesterol HDL están correlacionados negativamente con el riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares. Así pues, la dislipidemia no es un perfil de riesgo unitario para la CHD, sino que puede estar compuesta por una o más aberraciones de lípidos.
Entre los muchos factores que controlan los niveles en plasma de estos principios dependientes de enfermedades, la actividad de la proteína de transferencia de colesteril éster (CETP) afecta a las tres. El papel de esta glicoproteína plasmática de 70.000 daltons encontrada en varias especies animales, incluyendo los seres humanos, es transferir el colesteril éster y los triglicéridos entre partículas de lipoproteínas, incluyendo las lipoproteínas de alta densidad (HDL), las lipoproteínas de baja densidad (LDL), las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y los quilomicrones. El resultado neto de la actividad CETP es una reducción del colesterol HDL y un aumento del colesterol LDL. Se cree que este efecto sobre el perfil de lipoproteínas es pro-aterogénico, especialmente en sujetos cuyo perfil de lípidos constituye un mayor riesgo de CHD.
No existe ninguna terapia totalmente satisfactoria para elevar las HDL. La niacina puede aumentar significativamente las HDL, pero tiene problemas graves de tolerancia que reducen la aceptación. Los fibratos y los inhibidores de la HMG CoA reductasa elevan sólo modestamente el HDL-C (\sim10-12%). Como resultado, existe una necesidad médica significativa no satisfecha de un agente que se tolere bien y que pueda elevar significativamente los niveles de HDL en plasma, invirtiendo o ralentizando de esta forma la progresión de la aterosclerosis.
Así pues, aunque hay una diversidad de terapias anti-ateroscleróticas, sigue existiendo la necesidad y se sigue buscando en este campo de la técnica una terapia alternativa.
El documento EP0818448 (presentada el 24.60.97) describe la preparación de ciertas tetrahidroquinolinas 5,6,7,8 sustituidas y análogos de las mismas, como inhibidores de la proteína de transferencia del colesteril éster.
La Patente de estados Unidos No. 5.231.102 describe una clase de 1,2,3,4-tetrahidroquinolinas 4-sustituidas que poseen un grupo ácido (o un grupo convertible en el mismo in vivo) en la posición 2, que son antagonistas específicos de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) y que, por lo tanto, son útiles en el tratamiento y/o prevención de trastornos neurodegenerativos.
La Patente de Estados Unidos No. 5.288.725 describe antagonistas de pirroloquinolina bradiquinina.
Resumen de la invención
La invención se refiere a compuestos de Fórmula I
1
y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos;
en la que R^{1} es Y, W-X o W-Y;
donde W es carbonilo, tiocarbonilo, sulfinilo o sulfonilo;
X es -O-Y, -S-Y, -N(H)-Y o -N-(Y)_{2};
donde Y, para cada caso, es independientemente Z o una cadena carbonada lineal o ramificada, de uno a diez miembros, totalmente saturada, parcialmente insaturada o totalmente insaturada, donde los carbonos distintos del carbono de conexión pueden reemplazarse opcionalmente con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y dicho carbono está opcionalmente mono-, di- o tri- sustituido independientemente con halo, dicho carbono está opcionalmente mono-sustituido con hidroxi, dicho carbono está opcionalmente mono-sustituido con oxo, dicho azufre está opcionalmente mono- o di-sustituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono o di-sustituido con oxo, y dicha cadena carbonada está opcionalmente mono-sustituida con Z;
donde Z es un anillo de tres a ocho miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados de tres a seis miembros, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, tomados independientemente, que tienen opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno;
donde dicho sustituyente Z está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), mono-N- o di-N,N-alquilamino (C_{1}-C_{6}), donde dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), mono-N- o di-N,N-alquilamino (C_{1}-C_{6}), y dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) también está opcionalmente sustituido con uno a nueve átomos de flúor;
R^{2} es una cadena carbonada lineal o ramificada, de uno a seis miembros, parcialmente saturada, totalmente saturada o totalmente insaturada, en la que los carbonos distintos del carbono de conexión pueden reemplazarse opcionalmente con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, donde dichos átomos de carbono están opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidos independientemente con halo, dicho carbono está opcionalmente mono-sustituido con oxo, dicho carbono está opcionalmente mono-sustituido con hidroxi, dicho azufre está opcionalmente mono- o di-sustituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono- o di- sustituido con oxo; o dicho R^{2} es un anillo de tres a siete miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, donde dicho anillo R^{2} está opcionalmente unido a través de un grupo alquilo (C_{1}-C_{4});
donde dicho anillo R^{2} esta opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, aloxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), mono-N- o di-N,N-alquilamino (C_{1}-C_{6}) donde dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) esta opcionalmente mono-, di- o tri- sustituido independientemente con halo, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), oxo o alquiloxicarbonilo (C_{1}-C_{6});
R^{3} es hidrógeno o Q;
donde Q es una cadena carbonada lineal o ramificada de uno a seis miembros totalmente saturada, parcialmente insaturada o totalmente insaturada, en la que los carbonos distintos del carbono de conexión pueden reemplazarse opcionalmente con un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y dicho carbono está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, dicho carbono está opcionalmente mono-sustituido con hidroxi, dicho carbono está opcionalmente mono-sustituido con oxo, dicho azufre está opcionalmente mono- o di-sustituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono- o di- sustituido con oxo, y dicha cadena carbonada está opcionalmente mono-sustituida con V;
donde V es un anillo de tres a ocho miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados de tres a seis miembros parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, tomados independientemente, que tienen opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno;
donde dicho sustituyente V está opcionalmente mono- di-, tri-, o tetra-sustituido independientemente con halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxamoílo, mono-N o di-N,N-alquilcarboxamoílo (C_{1}-C_{6}), carboxi, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), mono-N- o di-N,N-alquilamino (C_{1}-C_{6}) donde dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) o alquenilo (C_{2}-C_{6}) está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), mono-N- o di-N,N-alquilamino (C_{1}-C_{6}), y dichos sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}) o alquenilo (C_{2}-C_{6}) también están opcionalmente sustituidos con uno a nueve átomos de flúor;
R^{4} es ciano, formilo, W^{1}Q^{1}, W^{1}V^{1}, alquileno (C_{1}-C_{4})V^{1} o V^{2};
donde W^{1} es carbonilo, tiocarbonilo, SO o SO_{2},
donde Q^{1} es una cadena carbonada de uno a seis miembros, lineal o ramificada, totalmente saturada, parcialmente insaturada o totalmente insaturada, en la que los carbonos pueden reemplazarse opcionalmente con un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno y dicho carbono está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, dicho carbono está opcionalmente mono-sustituido con hidroxi, dicho carbono está opcionalmente mono-sustituido con oxo, dicho azufre está opcionalmente mono- o di-sustituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono- o di-sustituido con oxo, y dicha cadena carbonada está opcionalmente mono-sustituida con V^{1};
donde V^{1} es un anillo de tres a seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados de tres a seis miembros parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, tomados independientemente, que tienen opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno.
donde dicho sustituyente V^{1} está opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-sustituido independientemente con halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), hidroxi, oxo, amino, nitro, ciano, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), mono-N- o di-N,N-alquilamino (C_{1}-C_{6}), donde dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono-sustituido con oxo, y dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) también está opcionalmente sustituido con uno a nueve átomos de flúor;
donde V^{2} es un anillo de cinco a siete miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
donde dicho sustituyente V^{2} está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquilo (C_{1}-C_{2}), alcoxi (C_{1}-C_{2}) u oxo, donde dicho alquilo (C_{1}-C_{2}) tiene opcionalmente de uno a cinco átomos de flúor;
donde R^{4} no incluye oxicarbonilo unido directamente al nitrógeno de C^{4};
donde R^{3} tiene que contener V o R^{4} tiene que contener V^{1}; y
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno, un enlace, nitro o halo, donde dicho enlace está sustituido con T o una cadena carbonada (C_{1}-C_{12}) lineal o ramificada, parcialmente saturada, totalmente saturada o totalmente insaturada, donde el carbono puede reemplazarse opcionalmente con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, donde dichos átomos de carbono están opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidos independientemente con halo, dicho carbono está opcionalmente mono-sustituido con hidroxi, dicho carbono está opcionalmente mono-sustituido con oxo, dicho azufre está opcionalmente mono- o di-sustituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono- o di-sustituido con oxo, y dicha cadena carbonada está opcionalmente mono-sustituida con T;
donde T es un anillo de tres a doce miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados de tres a seis miembros parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, tomados independientemente, que tienen opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno;
donde dicho sustituyente T está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), mono-N- o di-N,N-alquilamino (C_{1}-C_{6}) donde dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), mono-N- o di-N,N-alquilamino (C_{1}-C_{6}) y dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) también tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor;
donde R^{5} y R^{6}, o R^{6} y R^{7}, y/o R^{7} y R^{8} también pueden tomarse conjuntamente y pueden formar al menos un anillo que es un anillo de cuatro a ocho miembros parcialmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre hidrógeno, azufre y oxígeno;
donde dichos anillos formados por R^{5} y R^{6}, o R^{6} y R^{7}, y/o R^{7} y R^{8} están opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidos independientemente con halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilsulfonilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), mono-N- o di-N,N-alquilamino (C_{1}-C_{6}) donde dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), mono-N- o di-N,N-alquilamino (C_{1}-C_{6}) y dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente también tiene de uno a nueve átomos de flúor.
Un grupo preferido de compuestos, denominado el Grupo A, contiene los compuestos que tienen la Fórmula I mostrada anteriormente, en la que
el sustituyente C^{2} es beta;
el nitrógeno C^{4} es beta;
R^{1} es W-X;
W es carbonilo, tiocarbonilo o sulfonilo;
X es -O-Y-, S-Y-, N(H)-Y- o -N-(Y)_{2}-;
Y, para cada caso, es independientemente alquilo (C_{1}-C_{4}), teniendo opcionalmente dicho alquilo (C_{1}-C_{4}) hidroxi o de uno a nueve átomos de flúor, o estando dicho alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente mono-sustituido con Z;
donde Z es un anillo de tres a seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
donde dicho sustituyente Z está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), nitro, ciano, oxo o alquiloxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), estando dicho alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con uno a nueve átomos de flúor;
R^{2} es una cadena carbonada (C_{1}-C_{4}) lineal o ramificada parcialmente saturada, totalmente saturada o totalmente insaturada en la que los carbonos distintos del átomo de conexión pueden reemplazarse opcionalmente con un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, donde dichos átomos de carbono están opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidos independientemente con halo, dicho carbono está opcionalmente mono-sustituido con oxo o hidroxi, dicho azufre está opcionalmente mono- o di-sustituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono- o di-sustituido con oxo; o dicho R^{2} es un anillo de tres a cinco miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
donde dicho anillo R^{2} está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, nitro, alquiloxicarbonilo (C_{1}-C_{4}) o carboxi;
R^{3} es Q-V donde Q es alquilo (C_{1}-C_{4}) y V es un anillo de cinco o seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
donde dicho anillo V está opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-sustituido independientemente con halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquiloxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), nitro, ciano u oxo, donde dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) tiene opcionalmente de uno o nueve átomos de flúor;
R^{4} es carbonilo o carbamoílo donde dicho radical carbonilo está opcionalmente mono-sustituido con V^{1} o alquilo (C_{1}-C_{2}) y dicho radical carbamoílo está opcionalmente mono- o di-sustituido independientemente con V^{1} o alquilo (C_{1}-C_{2}), en cualquier caso, teniendo opcionalmente dicho alquilo (C_{1}-C_{2}) opcionalmente mono-sustituido con V^{1} o dicho alquilo (C_{1}-C_{2}) de uno a nueve átomos de flúor;
donde V^{1} es un anillo de tres a seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
donde dicho sustituyente V^{1} está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, nitro o alquilo (C_{1}-C_{2}), teniendo opcionalmente dicho alquilo (C_{1}-C_{2}) de uno a cinco átomos de flúor;
cada uno de R^{6} y R^{7} es independientemente hidrógeno, halo, T, alcoxi (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}), teniendo opcionalmente dicho sustituyente alcoxi (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}) de uno a nueve átomos de flúor o estando dicho sustituyente alcoxi (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente mono-sustituido con T;
donde T es un anillo de cinco o seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
donde dicho sustituyente T está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, oxo, carboxi, alquiloxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), mono-N- o di-N,N-alquilamino (C_{1}-C_{6}), donde dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; o
donde R^{6} y R^{7} se toman conjuntamente y forman un anillo que es un anillo de cinco o seis miembros parcialmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre hidrógeno, azufre y oxígeno;
R^{5} y R^{8} son H; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el Grupo A de compuestos, denominado Grupo B, contiene los compuestos en los que
W es carbonilo;
X es O-Y donde Y es alquilo (C_{1}-C_{4}), donde dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{4}) tiene opcionalmente hidroxi o de uno a nueve átomos de flúor;
R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{4}), alquiloximetileno (C_{1}-C_{2}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{5});
Q es alquilo (C_{1}-C_{4}) y V es fenilo, piridinilo o pirimidinilo;
donde dicho anillo V está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), nitro, ciano u oxo, donde dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor;
R^{4} es carbonilo o carbamoílo, donde dicho carbonilo o carbamoílo está opcionalmente mono-sustituido con hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{2});
cada uno de R^{6} y R^{7} son independientemente hidrógeno, alcoxi (C_{1}-C_{3}) o alquilo (C_{1}-C_{6}), teniendo dicho alcoxi (C_{1}-C_{3}) opcionalmente de uno a siete átomos de flúor y teniendo opcionalmente dicho alquilo (C_{1}-C_{6}) de uno a nueve átomos de flúor; y
las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un grupo de compuestos que es preferido entre el Grupo B de compuestos, denominado Grupo C, contiene los compuestos en los que
Q es metilo y V es fenilo o piridinilo;
donde dicho anillo V está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, nitro o alquilo (C_{1}-C_{2}), donde dicho alquilo (C_{1}-C_{2}) tiene opcionalmente de uno a cinco átomos de flúor; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos especialmente preferidos de Fórmula I son los compuestos:
éster isopropílico del ácido [2S,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-formil-amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster propílico del ácido [2S,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-formil-amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster terc-butílico del ácido [2S,4S] 4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido [2R,4S] 4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido [2R,4S] 4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
Otros compuestos especialmente preferidos de Fórmula son los compuestos:
éster isopropílico del ácido [2S,4S] 4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-ureido]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido [2R,4S] 4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido [2S,4S] 4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2-metoximetil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster propílico del ácido [2S,4S] 4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido [2S,4S] 4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-formil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
y las sales farmacéuticas de dichos compuestos.
Otros compuestos especialmente preferidos de Fórmula I son los compuestos:
éster etílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-formil-amino]-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido [2S,4S] 4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-formil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido [2S,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-formil-amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-formil-amino]-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido [2R,4S] 4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
Los compuestos especialmente preferidos dentro del Grupo C de compuestos, son los compuestos en los que
a. Y es isopropilo;
R^{2} es ciclopropilo;
R^{3} es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
R^{4} es formilo;
R^{6} es trifluorometilo; y
R^{7} es H;
b. Y es n-propilo;
R^{2} es ciclopropilo;
R^{3} es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
R^{4} es formilo;
R^{6} es trifluorometilo; y
R^{7} es H;
c. Y es terc-butilo
R^{2} es ciclopropilo;
R^{3} es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
R^{4} es acetilo;
R^{6} es trifluorometilo; y
R^{7} es H;
d. Y es isopropilo;
R^{2} es etilo;
R^{3} es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
R^{4} es acetilo;
R^{6} es trifluorometilo; y
R^{7} es H;
e. Y es etilo;
R^{2} es metilo;
R^{3} es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
R^{4} es acetilo;
R^{6} es trifluorometilo; y
R^{7} es H;
f. Y es isopropilo;
R^{2} es ciclopropilo;
R^{3} es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
R^{4} es carbamoílo;
R^{6} es trifluorometilo; y
R^{7} es H;
g. Y es etilo;
R^{2} es etilo;
R^{3} es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
R^{4} es acetilo;
R^{6} es trifluorometilo; y
R^{7} es H;
\newpage
h. Y es isopropilo;
R^{2} es metoximetilo;
R^{3} es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
R^{4} es acetilo;
R^{6} es trifluorometilo; y
R^{7} es H;
i. Y es n-propilo;
R^{2} es ciclopropilo;
R^{3} es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
R^{4} es acetilo;
R^{6} es trifluorometilo; y
R^{7} es H;
j. Y es etilo;
R^{2} es ciclopropilo;
R^{3} es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
R^{4} es acetilo;
R^{6} es trifluorometilo; y
R^{7} es H;
k. Y es isopropilo;
R^{2} es etilo;
R^{3} es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
R^{4} es formilo;
R^{6} es trifluorometilo;
R^{7} es H;
l. Y es etilo;
R^{2} es metilo;
R^{3} es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
R^{4} es formilo;
R^{6} es trifluorometilo; y
R^{7} es H;
m. Y es isopropilo;
R^{2} es ciclopropilo;
R^{3} es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
R^{4} es acetilo;
R^{6} es trifluorometilo; y
R^{7} es H;
n. Y es etilo;
R^{2} es etilo;
R^{3} es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
R^{4} es formilo;
R^{6} es trifluorometilo; y
R^{7} es H;
o. Y es etilo;
R^{2} es ciclopropilo;
R^{3} es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
R^{4} es formilo;
R^{6} es trifluorometilo; y
R^{7} es H;
p. Y es isopropilo;
R^{2} es metilo;
R^{3} es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
R^{4} es formilo;
R^{6} es trifluorometilo; y
R^{7} es H; y
q. Y es isopropilo;
R^{2} es metilo;
R^{3} es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
R^{4} es acetilo;
R^{6} es trifluorometilo; y
R^{7} es H; y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
Un grupo preferido de compuestos, denominado Grupo D, contiene los compuestos que tienen la Fórmula I como se ha mostrado anteriormente, en la que
el sustituyente C^{2} es beta;
el nitrógeno de C^{4} es beta;
R^{1} es W-Y;
W es carbonilo, tiocarbonilo o sulfonilo;
Y es alquilo (C_{1}-C_{6}), teniendo opcionalmente dicho alquilo (C_{1}-C_{6}) de uno a nueve átomos de flúor o estando dicho alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente mono-sustituido con Z, donde Z es un anillo de tres a seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
donde dicho sustituyente Z está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}, alquiltio (C_{1}-C_{4}), nitro, ciano, oxo o alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), estando dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con uno a nueve átomos de flúor;
R^{2} es una cadena carbonada (C_{1}-C_{4}) lineal o ramificada, parcialmente saturada, totalmente saturada o totalmente insaturada, donde los carbonos distintos del carbono de conexión pueden reemplazarse opcionalmente con un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, donde dichos átomos de carbono están opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidos independientemente con halo, dicho carbono está opcionalmente mono-sustituido con oxo o hidroxi, dicho azufre está opcionalmente mono- o di-sustituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono- o di-sustituido con oxo; o dicho R^{2} es un anillo de tres a cinco miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
R^{3} es Q-V, donde Q es alquilo (C_{1}-C_{4}) y V es un anillo de cinco o seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
donde dicho anillo V está opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-sustituido independientemente con halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), nitro, ciano u oxo, donde dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor;
R^{4} es carbonilo o carbamoílo, donde dicho radical carbonilo está opcionalmente mono-sustituido con V^{1} o alquilo (C_{1}-C_{2}) y dicho radical carbamoílo está opcionalmente mono- o di-sustituido independientemente con V^{1} o alquilo (C_{1}-C_{2}), en cualquier caso, estando dicho alquilo (C_{1}-C_{2}) opcionalmente mono-sustituido con V^{1} o teniendo dicho alquilo (C_{1}-C_{2}) opcionalmente de uno a cinco átomos de flúor;
donde V^{1} es un anillo de tres a seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
donde dicho sustituyente V^{1} está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, nitro o alquilo (C_{1}-C_{2}), teniendo dicho alquilo (C_{1}-C_{2}) opcionalmente de uno a cinco átomos de flúor;
cada uno de R^{6} y R^{7} es independientemente hidrógeno, halo, T, alcoxi (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}), teniendo opcionalmente dicho sustituyente alcoxi (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}) de uno a nueve átomos de flúor o estando dicho sustituyente alcoxi (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente mono-sustituido con T;
donde T es un anillo de cinco a seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
donde dicho sustituyente T está opcionalmente mono, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, oxo, carboxi, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), mono-N- o di-N,N-alquilamino (C_{1}-C_{6}), donde dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; o
donde R^{6} y R^{7} se toman conjuntamente y forman un anillo que es un anillo de cinco o seis miembros parcialmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno;
R^{5} y R^{8} son H; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un grupo preferido de compuestos, denominado Grupo E, contiene los compuestos que tienen la Fórmula I mostrada anteriormente, en la que
el sustituyente C^{2} es beta;
el nitrógeno de C^{4} es beta;
R^{1} es W-Z;
W es carbonilo, tiocarbonilo o sulfonilo;
Z es un anillo de tres a seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
donde dicho sustituyente Z está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), nitro, ciano, oxo o alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), estando dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con uno a nueve átomos de flúor;
R^{2} es una cadena carbonada (C_{1}-C_{4}) lineal o ramificada parcialmente saturada, totalmente saturada o totalmente insaturada donde los carbonos distintos del carbono de conexión pueden reemplazarse opcionalmente con un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, donde dichos átomos de carbono están opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidos independientemente con halo, dicho carbono está opcionalmente mono-sustituido con oxo o hidroxi, dicho azufre está opcionalmente mono- o di-sustituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono- o di-sustituido con oxo; o dicho R^{2} es un anillo de tres a cinco miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
R^{3} es Q-V, donde Q es alquilo (C_{1}-C_{4}) y V es un anillo de cinco o seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
donde dicho anillo V está opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-sustituido independientemente con halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), nitro, ciano u oxo, donde dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor;
R^{4} es carbonilo o carbamoílo, donde dicho radical carbonilo está opcionalmente mono-sustituido con V^{1} o alquilo (C_{1}-C_{2}) y dicho radical carbamoílo está opcionalmente mono- o di-sustituido independientemente con V^{1} o alquilo (C_{1}-C_{2}), en cualquier caso, estando dicho alquilo (C_{1}-C_{2}) opcionalmente mono-sustituido con V^{1} o teniendo opcionalmente dicho alquilo (C_{1}-C_{2}) de uno a cinco átomos de flúor;
donde V^{1} es un anillo de tres a seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
donde dicho sustituyente V^{1} está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquilo (C_{1}-C_{2}) o nitro, teniendo opcionalmente dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{2}) de uno a cinco átomos de flúor;
cada uno de R^{6} y R^{7} es independientemente hidrógeno, halo, T, alcoxi (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}), teniendo dicho sustituyente alcoxi (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor o estando dicho sustituyente alcoxi (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente mono-sustituido con T,
donde T es un anillo de cinco o seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
donde dicho sustituyente T está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, oxo, carboxi, alquiloxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), mono-N- o di-N,N-alquilamino (C_{1}-C_{6}), donde dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; o
donde R^{6} y R^{7} se toman conjuntamente y forman un anillo que es un anillo de cinco o seis miembros parcialmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno;
R^{5} y R^{8} son H, y
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un grupo preferido de compuestos, denominado Grupo F, contiene los compuestos que tienen la fórmula I como se ha mostrado anteriormente, en la que
el sustituyente C^{2} es beta;
el nitrógeno de C^{4} es beta;
R^{1} es Y,
donde Y es alquilo (C_{1}-C_{8}), teniendo opcionalmente dicho alquilo (C_{1}-C_{8}) de uno a nueve átomos de flúor o estando dicho alquilo (C_{1}-C_{8}) opcionalmente mono-sustituido con Z;
donde Z es un anillo de tres a seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
donde dicho sustituyente Z está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), nitro, ciano, oxo o alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), estando dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con uno a nueve átomos de flúor;
R^{2} es una cadena carbonada (C_{1}-C_{4}) lineal o ramificada parcialmente saturada, totalmente saturada o totalmente insaturada en la que los carbonos, distintos del carbono de conexión, pueden reemplazarse opcionalmente con un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, donde dichos átomos de carbono están opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidos independientemente con halo, dicho carbono está opcionalmente mono-sustituido con oxo o hidroxi, dicho azufre está opcionalmente mono- o di-sustituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono- o di-sustituido con oxo; o
dicho R^{2} es un anillo de tres a cinco miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
R^{3} es Q-V, donde Q es alquilo (C_{1}-C_{4}) y V es un anillo de cinco o seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
donde dicho anillo V está opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra- sustituido independientemente con halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), nitro, ciano u oxo, donde dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) tiene opcionalmente de uno o nueve átomos de flúor;
R^{4} es carbonilo o carbamoílo donde dicho radical carbonilo está opcionalmente mono-sustituido con V^{1} o alquilo (C_{1}-C_{2}) y dicho radical carbamoílo está opcionalmente mono- o di-sustituido independientemente con V^{1} o alquilo (C_{1}-C_{2}), en cualquier caso, estando dicho alquilo (C_{1}-C_{2}) opcionalmente mono-sustituido con V^{1} o teniendo opcionalmente dicho alquilo (C_{1}-C_{2}) de uno a cinco átomos de flúor;
donde V^{1} es un anillo de tres a seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
donde dicho sustituyente V^{1} está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquilo (C_{1}-C_{2}) o nitro, teniendo opcionalmente dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{2}) de uno a cinco átomos de flúor;
cada uno de R^{6} y R^{7} es independientemente halo, T, alcoxi (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}), teniendo opcionalmente dicho sustituyente alcoxi (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}) de uno a nueve átomos de flúor o estando dicho sustituyente alcoxi (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente mono-sustituido con T;
donde T es un anillo de cinco o seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
donde dicho sustituyente T está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, oxo, carboxi, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), mono-N- o di-N,N-alquilamino (C_{1}-C_{6}), donde dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; o
donde R^{6} y R^{7} se toman conjuntamente y forman un anillo que es un anillo de cinco o seis miembros parcialmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno;
R^{5} y R^{8} son H; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un grupo preferido de compuestos, denominado Grupo G, contiene los compuestos que tienen la fórmula I como se ha mostrado aquí anteriormente, en la que
el sustituyente C^{2} es beta;
el nitrógeno de C^{4} es beta;
R^{1} es Z;
donde Z es un anillo de tres a seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
donde dicho sustituyente Z está opcionalmente mono-, di- o tri- sustituido independientemente con halo, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), nitro, ciano, oxo o alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), estando dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con uno a nueve átomos de flúor;
R^{2} es una cadena carbonada (C_{1}-C_{4}) lineal o ramificada parcialmente saturada, totalmente saturada o totalmente insaturada, en la que los carbonos distintos del carbono de conexión pueden reemplazarse opcionalmente con un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, donde dichos átomos de carbono están opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidos independientemente con halo, dicho carbono está opcionalmente mono-sustituido con oxo o hidroxi, dicho azufre está opcionalmente mono- o di-sustituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono- o di-sustituido con oxo; o dicho R^{2} es un anillo de tres a cinco miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
R^{3} es Q-V, donde Q es alquilo (C_{1}-C_{4}) y V es un anillo de cinco o seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
donde dicho anillo V está opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-sustituido independientemente con halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), nitro, ciano u oxo, donde dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con alcoxi (C_{1}-C_{6}) o alquiltio (C_{1}-C_{4}) o dicho alquilo (C_{1}-C_{6}) tiene opcionalmente de uno o nueve átomos de flúor;
R^{4} es carbonilo o carbamoílo donde dicho radical carbonilo está opcionalmente monosustituido con V^{1} o alquilo (C_{1}-C_{2}) y dicho radical carbamoílo está opcionalmente mono- o di-sustituido independientemente con V^{1} o alquilo (C_{1}-C_{2}), en cualquier caso, estando dicho alquilo (C_{1}-C_{2}) opcionalmente monosustituido con V^{1} o teniendo opcionalmente dicho alquilo (C_{1}-C_{2}) de uno a cinco átomos de flúor;
donde V^{1} es un anillo de tres a seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
donde dicho sustituyente V^{1} está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquilo (C_{1}-C_{2}) o nitro, teniendo opcionalmente dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{2}) de uno a cinco átomos de flúor;
cada uno de R^{6} y R^{7} son independientemente hidrógeno, halo, T, alcoxi (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}), teniendo opcionalmente dicho sustituyente alcoxi (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}) de uno a nueve átomos de flúor o estando dicho sustituyente alcoxi (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente mono-sustituido con T;
donde T es un anillo de cinco o seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
donde dicho sustituyente T está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, oxo, carboxi, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), mono-N- o di-N,N-alquilamino (C_{1}-C_{6}), donde dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; o
donde R^{6} y R^{7} se toman conjuntamente y forman un anillo que es un anillo de cinco o seis miembros parcialmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno;
R^{5} y R^{8} son H; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un grupo preferido de compuestos, denominado Grupo H, contiene los compuestos que tienen la Fórmula I mostrada anteriormente, en la que
W es carbonilo;
X es O-Y-, donde Y es alquilo (C_{1}-C_{5}), donde dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{5}) está opcionalmente sustituido con uno a nueve átomos de flúor;
R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{4}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{5});
R^{3} es hidrógeno;
R^{4} es alquileno (C_{1}-C_{4})V^{1};
donde V^{1} es un anillo de tres a seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
donde dicho sustituyente V^{1} está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, nitro o alquilo (C_{1}-C_{2}), teniendo opcionalmente dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{2}) de uno a cinco átomos de flúor;
cada uno de R^{6} y R^{7} es independientemente hidrógeno, halo, T, alcoxi (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}), teniendo opcionalmente dicho sustituyente alcoxi (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}) de uno a nueve átomos de flúor o estando dicho sustituyente alcoxi (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente mono-sustituido con T; donde T es un anillo de cinco o seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
donde dicho sustituyente T está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, oxo, carboxi, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), mono-N- o di-N,N-alquilamino (C_{1}-C_{6}), donde dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; o
donde R^{6} y R^{7} se toman conjuntamente y forman un anillo que es un anillo de cinco o seis miembros parcialmente saturado o totalmente insaturado que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno;
donde dicho anillo formado por R^{6} y R^{7} está opcionalmente mono- o di-sustituido independientemente con halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) u oxo, donde dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor;
R^{5} y R^{8} son H;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un grupo de compuestos que es preferido entre el Grupo H de compuestos, denominado Grupo I, contiene los compuestos en los que
X es O-Y, donde Y es alquilo (C_{1}-C_{3}), donde dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{3}) tiene opcionalmente de uno a siete átomos de flúor;
R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{3}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{5});
R^{4} es metilenoV^{1}.
donde V^{1} es un anillo de seis miembros totalmente insaturado que tiene opcionalmente uno o dos nitrógenos;
donde dicho sustituyente V^{1} está mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, nitro o alquilo (C_{1}-C_{2}), teniendo dicho alquilo (C_{1}-C_{2}) opcionalmente de uno a cinco átomos de flúor;
cada uno de R^{6} y R^{7} son independientemente hidrógeno, halo, alcoxi (C_{1}-C_{3}) o alquilo (C_{1}-C_{3}), teniendo opcionalmente dichos sustituyentes alcoxi (C_{1}-C_{3}) o alquilo (C_{1}-C_{3}) de uno a siete átomos de flúor; o
donde R^{6} y R^{7} se toman conjuntamente y forman un anillo que es un anillo de cinco o seis miembros que está parcialmente saturado o totalmente insaturado y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno;
R^{5} y R^{8} son H, y
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otros compuestos especialmente preferidos de Fórmula I son los compuestos:
éster etílico del ácido [2R,4S] 4-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
Éster propílico del ácido [2R,4S] 4-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido [2R,4S] 4-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido [2R,4S] 4-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster propílico del ácido [2R,4S] 4-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido [2R,4S] 4-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido [2S,4S] 4-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster propílico del ácido [2S,4S] 4-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido [2S,4S] 4-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
También se reivindican como intermediarios sintéticos los compuestos:
éster etílico del ácido [2R,4S] 4-amino-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster propílico del ácido [2R,4S] 4-amino-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido [2R,4S] 4-amino-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido [2R,4S] 4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster propílico del ácido [2R,4S] 4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido [2R,4S] 4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido [2S,4S] 4-amino-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster propílico del ácido [2S,4S] 4-amino-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido [2S,4S] 4-amino-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
Otro aspecto más de esta invención se refiere a un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, para uso como un medicamento.
Otro aspecto más de esta invención es el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la aterosclerosis, enfermedad vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfaliproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, trastornos cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardíaca, apoplejía, infarto de miocardio, lesión de reperfusión, restenosis angioplástica, hipertensión, complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad o endotoxemia.
Otro aspecto más de esta invención es el uso mencionado para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la aterosclerosis, enfermedad vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfaliproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia y trastornos cardiovasculares.
Una dosis preferida es de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg/día de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco. Una dosis especialmente preferida es de aproximadamente 0,01 a 10 mg/kg/día de un compuesto de Fórmula I, un pro-fármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención tambien se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la aterosclerosis, enfermedad vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfaliproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, trastornos cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardíaca, apoplejía, infarto de miocardio, lesión de reperfusión, restenosis angioplástica, hipertensión, complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad o endotoxemia en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la aterosclerosis en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprende una cantidad para tratar la aterosclerosis de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la enfermedad vascular periférica en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprende una cantidad para tratar la enfermedad vascular periférica de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la dislipidemia en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprende una cantidad para tratar la dislipidemia de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un vehículo farmacéuticamente acepta-
ble.
Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la hiperbetalipoproteinemia en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprende una cantidad para tratar la hiperbetalipoproteinemia de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la hipoalfalipoproteinemia en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprende una cantidad para tratar la hipoalfalipoproteinemia de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la hipercolesterolemia en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprende una cantidad para tratar la hipercolesterolemia de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la hipertrigliceridemia en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprende una cantidad para tratar la hipertrigliceridemia de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprende una cantidad para tratar la hipercolesterolemia familiar de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la angina en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprende una cantidad para tratar la angina de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la isquemia en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprende una cantidad para tratar la isquemia de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la isquemia cardíaca en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprende una cantidad para tratar la isquemia cardíaca de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la apoplejía en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprende una cantidad para tratar la apoplejía de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento del infarto de miocardio en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprende una cantidad para tratar el infarto de miocardio de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la lesión de reperfusión en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprende una cantidad para tratar la lesión de reperfusión de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la restenosis angioplástica en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprende una cantidad para tratar la restenosis angioplástica de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la hipertensión en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprende una cantidad para tratar la hipertensión de un compuesto de Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de las complicaciones vasculares de la diabetes en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprende una cantidad para tratar las complicaciones vasculares de la diabetes de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la obesidad en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprende una cantidad para tratar la obesidad de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la endotoxemia en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprende una cantidad para tratar la endotoxemia de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica de combinación que comprende: una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende
un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto;
un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un inhibidor de la secreción de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomales (MTP)/ApoB, un activador de PPAR, un inhibidor de la recaptación de ácidos biliares, un inhibidor de la absorción de colesterol, un inhibidor de la síntesis de colesterol, un fibrato, niacina, una resina de intercambio iónico, un antioxidante, un inhibidor de ACAT o un complejante de ácidos biliares; y/u, opcionalmente,
un vehículo farmacéutico.
Entre los segundos compuestos se prefiere un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y un inhibidor de la secreción de MTP/Apo B.
Un inhibidor particularmente preferido de la HMG-CoA reductasa es la lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina o rivastatina.
Otro aspecto de esta invención es un procedimiento para el tratamiento de la aterosclerosis en un mamífero que comprende administrar a un mamífero que padece aterosclerosis;
un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y
un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un inhibidor de la secreción de MTP/ApoB, un inhibidor de la absorción de colesterol, un inhibidor de la síntesis de colesterol, un fibrato, niacina, una resina de intercambio iónico, un antioxidante, un inhibidor de ACAT o un complejante de ácidos biliares, donde las cantidades del primer y el segundo compuesto producen un efecto terapéutico.
Un aspecto preferido del procedimiento anterior es aquel en el que el segundo compuesto es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa o un inhibidor de la secreción de MTP/Apo B.
Un aspecto particularmente preferido del procedimiento anterior es aquel en el que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina o rivastatina.
Otro aspecto más de esta invención es un equipo que comprende:
a. un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria;
b. un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un inhibidor de la HMG CoA reductasa, un inhibidor de la secreción de MTP/Apo B, un inhibidor de la absorción de colesterol, un inhibidor de la síntesis de colesterol, un fibrato, niacina, una resina de intercambio iónico, un antioxidante, un inhibidor de ACAT o un complejante de ácidos biliares y un vehículo aceptable en una segunda forma de dosificación unitaria; y
c. medios para contener dichas primera y segunda formas de dosificación unitaria, donde las cantidades del primer y segundo compuestos producen un efecto terapéutico.
Un segundo compuesto preferido es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa o un inhibidor de la secreción de MTP/Apo B.
Un inhibidor de la HMG-CoA reductasa particularmente preferido es la lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina o rivastatina.
Como se usa en este documento, se entiende que el término mamíferos se refiere a todos los mamíferos que contienen CETP en su plasma, por ejemplo, conejos y primates tales como monos y humanos. Ciertos otros mamíferos, por ejemplo, perros, gatos, vacas, cabras, ovejas y caballos no contienen CETP en su plasma y, por lo tanto, no se incluyen aquí.
El término "tratamiento" según se usa en este documento, incluye el tratamiento preventivo (por ejemplo, profiláctico) y paliativo.
Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende el vehículo, diluyente, excipientes y/o sales que tienen que ser compatibles con los otros ingrediente de la formulación y no perjudiciales para el receptor de los mismos.
Los siguientes párrafos describen anillos ejemplares para las descripciones de anillos genéricos contenidas en este documento.
Los anillos aromáticos de cinco o seis miembros ejemplares que tienen opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre incluyen fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, ixosazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo.
Los anillos de cinco a ocho miembros parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados ejemplares, que tienen opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y fenilo. Otros anillos ejemplares de cinco miembros incluyen 2H-pirrolilo, 3H-pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, 1,3-dioxolanilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, 2H-imidazolilo, 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2-ditiolilo, 1,3-ditiolilo, 3H-1,2-oxatiolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3,4-oxatriazolilo, 1,2,3,5-oxatriazolilo, 3H-1,2,3-dioxazolilo, 1,2,4-dioxazolilo, 1,3,2-dioxazolilo, 1,3,4-dioxazolilo, 5H-1,2,5-oxatiazolilo y 1,3-oxatiolilo.
Otros anillos ejemplares de seis miembros incluyen 2H-piranilo, 4H-piranilo, piridinilo, piperidinilo, 1,2-dioxinilo, 1,3-dioxinilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, 1,4-ditianilo, tiomorfolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,3,5-tritianilo, 4H-1,2-oxazinilo, 2H-1,3-oxazinilo, 6H-1,3-oxazinilo, 6H-1,2-oxazinilo, 1,4-oxazinilo, 2H-1,2-oxazinilo, 4H-1,4-oxazinilo, 1,2,5-oxatiazinilo, 1,4-oxazinilo, o-isoxazinilo, p-isoxazinilo, 1,2,5-oxatiazinilo, 1,2,6-oxatiazinilo, 1,4,2-oxadiazinilo y 1,3,5,2-oxadiazinilo.
Otros anillos ejemplares de siete miembros incluyen azepinilo, oxepinilo y tiepinilo.
Otros anillos ejemplares de ocho miembros incluyen ciclooctilo, ciclooctenilo y ciclooctadienilo.
Los anillos bicíclicos ejemplares que constan de dos anillos condensados de cinco o seis miembros, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, tomados independientemente, que tienen opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno incluyen indolizinilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, 1H-isoindolilo, indolinilo, ciclopenta(b)piridinilo, pirano(3,4-b)pirrolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzo(b)tienilo, benzo(c)tienilo, 1H-indazolilo, indoxazinilo, benzoxazolilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1,8-naftiridilo, pteridinilo, indenilo, isoindenilo, naftilo, tetralinilo, decalinilo, 2H-1-benzopiranilo, pirido(3,4-b)-piridinilo, pirido(3,2-b)-piridinilo, pirido(4,3-b)-piridinilo, 2H-1,3-benzoxazinilo, 2H-1,4-benzoxazinilo, 1H-2,3-benzoxazinilo, 4H-3,1-benzoxazinilo, 2H-1,2-benzoxazinilo y 4H-1,4-benzoxazinilo.
Por alquileno se entiende un hidrocarburo saturado (de cadena lineal o ramificada) en el que se ha eliminado un átomo de hidrógeno de cada uno de los carbonos terminales. Son ejemplos de tales grupos (asumiendo que la longitud designada abarca el ejemplo particular) metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno y heptileno).
Por halo se entiende cloro, bromo, yodo o flúor.
Por alquilo se entiende un hidrocarburo saturado de cadena lineal o un hidrocarburo saturado de cadena ramificada. Son ejemplos de tales grupos alquilo (asumiendo que la longitud designada abarca el ejemplo particular) metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, butilo terciario, pentilo, isopentilo, neopentilo, pentilo terciario, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, hexilo, isohexilo, heptilo y octilo.
Por alcoxi se entiende alquilo saturado de cadena lineal o alquilo saturado de cadena ramificada unido a través de un grupo oxi. Son ejemplos de tales grupos alcoxi (asumiendo que la longitud designada abarca el ejemplo particular) metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutiloxi, butoxi terciario, pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, pentoxi terciario, hexoxi, isohexoxi, heptoxi y octoxi.
Según se usa en este documento, el término mono-N- o di-N,N-alquilo (C_{1}-C_{x})... se refiere al radical alquilo (C_{1}-C_{x}) tomado independientemente cuando es di-N,N-alquilo(C_{1}-C_{x})...(x se refiere a números enteros).
Las referencias (por ejemplo, en la reivindicación 1) a "dicho carbono" en la frase "dicho carbono está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, dicho carbono está opcionalmente mono-sustituido con hidroxi, dicho carbono está opcionalmente mono-sustituido con oxo" se refiere a los carbonos de la cadena carbonada incluyendo el carbono de conexión.
Las referencias a un "nitrógeno... di-sustituido con oxo" en este documento (por ejemplo, en la reivindicación 1) se refieren a un nitrógeno terminal que constituye una funcionalidad nitro.
Se entenderá que si un radical carbocíclico o heterocíclico puede estar enlazado o unido de otra forma a un substrato designado a través de diferentes átomos de anillo sin indicar un punto específico de unión, se hace referencia a todos los puntos posibles, ya sea a través de un átomo de carbono o, por ejemplo, un átomo de nitrógeno trivalente. Por ejemplo, el término "piridilo" significa 2-, 3- o 4-piridilo, el término "tienilo" significa 2- o 3-tienilo, y así sucesivamente.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales aniónicas no tóxicas que contienen aniones tales como (pero sin limitación) cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, fosfato, acetato, maleato, fumarato, oxalato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, metanosulfonato y 4-tolueno-sulfonato. La expresión también se refiere a sales catiónicas no tóxicas tales como (pero sin limitación) de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio o benzatina protonada (N,N'-dibenciletilendiamina), colina, etanolamina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metil-glucamina), benetamina (N-bencilfenetilamina), piperazina o trometamina (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol).
Según se usa en este documento, las expresiones "disolvente inerte a la reacción" y "disolvente inerte" se refieren a un disolvente o a una mezcla de los mismos que no interacciona con los materiales de partida, reactivos, intermedios o productos de una forma que afecte adversamente al rendimiento del producto deseado.
El término "cis" se refiere a la orientación de dos sustituyentes entre sí y con respecto al plano del anillo (ambos "arriba" o ambos "abajo"). Análogamente, el término "trans" se refiere a la orientación de dos sustituyentes entre sí y con respecto al plano del anillo (estando los sustituyentes en lados opuestos del anillo).
Alfa y Beta se refieren a la orientación de un sustituyente con respecto al plano del anillo (es decir, la página). Beta está por encima del plano del anillo (es decir, de la página) y alfa está por debajo del plano del anillo (es decir, de la página).
Los químicos de experiencia habitual reconocerán que ciertos compuestos de esta invención contendrán uno o más átomos que pueden estar en una configuración estereoquímica o geométrica particular, dando lugar a estereoisómeros e isómeros configuracionales. Todos tales isómeros y mezclas de los mismos están incluidos en esta invención. También están incluidos los hidratos y solvatos de los compuestos de esta invención.
Se reconocerá que los compuestos de esta invención pueden existir en formas radiomarcadas, es decir, dichos compuestos pueden contener uno o más átomos que contienen una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado habitualmente en la naturaleza. Los radioisótopos de hidrógeno, carbono, fósforo, flúor y cloro incluyen ^{3}H, ^{14}C, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente. Los compuestos de esta invención, o profármacos de los mimos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco que contiene estos radioisótopos y/u otros radioisótopos de otros átomos, están dentro del alcance de esta invención. Son particularmente preferidos los radioisótopos tritiados, es decir, ^{3}H y de carbono-14, es decir, ^{14}C, por su fácil preparación y detectabilidad. Los compuestos radiomarcados de Fórmula I de esta invención y los profármacos de los mismos pueden prepararse generalmente por procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica. Convenientemente, tales compuestos radiomarcados pueden prepararse realizando los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos y Preparaciones mostrados más adelante, mediante la sustitución de un reactivo no radiomarcado por un reactivo radiomarcado fácilmente adquirible.
DTT significa ditiotreitol, DMSO significa dimetil sulfóxido, EDTA significa ácido etilendiamina tetraacético.
Otras características y ventajas de esta invención serán evidentes a partir de esta memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas que describen la invención.
Descripción detallada de la invención
En general, los compuestos de esta invención pueden obtenerse por procedimientos que incluyen procesos análogos a los conocidos en las técnicas químicas, particularmente a la luz de la descripción contenida en este documento. Ciertos procesos para la fabricación de los compuestos de esta invención se proporcionan como características adicionales de la invención y se ilustran mediante los siguientes esquemas de reacción. En la sección experimental pueden describirse otros procedimientos.
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Esquema I
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Esquema II
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Esquema III
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Esquema IV
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Esquema V
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Esquema VI
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Esquema VII
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Esquema VIII
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Como nota inicial, debe indicarse que en la preparación de los compuestos de Fórmula I algunos de los procedimientos de preparación útiles para la preparación de los compuestos descritos en este documento requieren protección de una funcionalidad remota (por ejemplo, amina primaria, amina secundaria o carboxilo en los precursores de la Fórmula I). La necesidad de tal protección variará dependiendo de la naturaleza de la funcionalidad remota y de las condiciones de los procedimientos de preparación. La necesidad de tal protección se determina fácilmente por un especialista en la técnica. El uso de tales procedimientos de protección/desprotección también está dentro de la experiencia en la técnica. Como descripción general de los grupos protectores y su uso, véase T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Por ejemplo, en los Esquemas de Reacción I y II ciertos compuestos de la Fórmula I contienen funcionalidades de amina primaria o de ácido carboxílico que pueden interferir con reacciones y otros sitios de la molécula si dejan sin proteger. Por consiguiente, tales funcionalidades pueden protegerse por un grupo protector apropiado que puede retirarse en una etapa posterior. Los grupos protectores adecuados para la protección de la amina y del ácido carboxílico incluyen los grupos protectores usados comúnmente en la síntesis de péptidos (tales como N-t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo para aminas, y ésteres de alquilo inferior o de bencilo para ácidos carboxílicos) que generalmente no son reactivos químicamente bajo las condiciones de reacción descritas y pueden retirarse típicamente sin alterar químicamente otras funcionalidades del compuesto de Fórmula I.
De acuerdo con el Esquema de Reacción I, los compuestos de Fórmula III en la que R^{2}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se han descrito anteriormente y P^{2} es un grupo protector adecuado, pueden prepararse a partir de la amina aromática de Fórmula II apropiada en la que R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se han descrito anteriormente.
La tetrahidroquinolina de Fórmula III se prepara mediante el tratamiento de la amina aromática apropiada de Fórmula II con el carboxaldehído requerido, en un disolvente inerte tal como un hidrocarburo (por ejemplo, hexanos, pentanos o ciclohexano), un hidrocarburo aromático (por ejemplo, benceno, tolueno o xileno), un halocarburo (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono o dicloroetano), un éter (por ejemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, dioxano, dimetoxietano, metil terc-butil éter, etc.), un nitrilo (por ejemplo, acetonitrilo o propionitrilo), un nitroalcano (por ejemplo, nitrometano o nitrobenceno), preferiblemente diclorometano, con un agente deshidratante (por ejemplo, sulfato sódico o sulfato de magnesio), a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC (preferiblemente a temperatura ambiente) durante 1-24 horas (preferiblemente 1 hora). La solución resultante se trata con una especie de N-vinilo sustituida convenientemente (por ejemplo, benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, metoxicarbonilo, formil-, acetil-, dialil- o dibencil-N-vinilo), preferiblemente carboxibenciloxi-N-vinilo y con un ácido de Lewis (por ejemplo, trifluoruro de boro, trifluoruro eterato de boro, cloruro de cinc, tetracloruro de titanio, tricloruro de hierro, tricloruro de aluminio, dicloruro de alquil aluminio, cloruro de dialquil aluminio o triflato de ytterbio (II); preferiblemente trifluoruro eterato de boro) o un ácido prótico tal como ácido hidrohalogénico (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo), un ácido alquil sulfónico (por ejemplo, p-tolueno, metano o trifluorometano) o ácido carboxílico (por ejemplo, fórmico, acético, trifluoroacético o benzoico), a una temperatura de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 50ºC (preferiblemente a temperatura ambiente), durante 0,1 a 24 horas (preferiblemente durante 1 hora).
Alternativamente, la amina de Fórmula II y el carboxaldehído apropiado pueden condensarse mediante el tratamiento de una solución de la amina y una base de alquil amina (preferiblemente trietilamina) en un disolvente aprótico polar (preferiblemente diclorometano) con tetracloruro de titanio, en un disolvente aprótico polar (preferiblemente en diclorometano), a una temperatura comprendida entre aproximadamente -78ºC y aproximadamente 40ºC (preferiblemente 0ºC), seguido por el tratamiento con el carboxaldehído a una temperatura comprendida entre aproximadamente -78ºC y aproximadamente 40ºC (preferiblemente 0ºC). La reacción se deja proceder durante aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 horas (preferiblemente durante 1 hora), a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 40ºC (preferiblemente a temperatura ambiente), produciendo la amina, que se hace reaccionar con las especies de N-vinilo como se ha descrito anteriormente.
Los compuestos de Fórmula IV en la que R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se han descrito anteriormente y P^{1} y P^{2} son grupos protectores, pueden prepararse a partir de la correspondiente amina de Fórmula III por diversas rutas de reacción de aminas conocidas por los especialistas en la técnica.
Así pues, los compuestos de Fórmula IV en la que R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se han descrito anteriormente y P^{1} y P^{2} son grupos protectores diferenciados apropiadamente para los radicales de amina, se preparan a partir de la correspondiente tetrahidroquinolina de Fórmula III empleando procedimientos habituales para transformar aminas en los grupos funcionales descritos para R^{1} anteriormente, véase Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc., New York, 1989 y Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York, 1985. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula III se trata con el cloruro de carbonilo, cloruro de sulfonilo o cloruro de sulfinilo, isocianato o tioisocianato apropiado, en un disolvente aprótico polar (preferiblemente diclorometano), en presencia de una base (preferiblemente piridina), a una temperatura de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 100ºC (preferiblemente partiendo a 0ºC y dejando calentar a temperatura ambiente) durante un período de 1 a 24 horas (preferiblemente de 12 horas).
El carbamato de Fórmula IV y los compuestos de urea (donde R^{1} es W=C(O), X=O-Y, S-Y, N(H)-Y o NY^{2}) pueden prepararse a partir de las aminas de Fórmula III por medio de los correspondientes cloruros de carbamoílo, mediante el tratamiento de la amina de Fórmula III con una solución de fosgeno en un disolvente hidrocarbonado (preferiblemente tolueno) a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 200ºC (preferiblemente a reflujo) durante un período comprendido entre 0,1 y 24 horas (preferiblemente 2 horas).
Las ureas correspondientes pueden prepararse mediante el tratamiento de una solución de los cloruros de carbamoílo (preparados como se ha descrito anteriormente) con la amina apropiada en un disolvente polar (preferiblemente diclorometano), a una temperatura comprendida entre aproximadamente -78ºC y aproximadamente 100ºC (preferiblemente a temperatura ambiente), durante un período comprendido entre 1 y 24 horas (preferiblemente 12 horas).
El correspondiente carbamato puede prepararse mediante el tratamiento de una solución de los cloruros de carbamoílo (preparados como se ha descrito anteriormente) con el alcohol apropiado y una base adecuada (preferiblemente hidruro sódico) en un disolvente polar (preferiblemente dioxano), a una temperatura comprendida entre aproximadamente -78ºC y aproximadamente 100ºC (preferiblemente a temperatura ambiente), durante un período comprendido entre 1 y 24 horas (preferiblemente 12 horas).
Alternativamente, el correspondiente carbamato puede prepararse mediante el tratamiento de una solución de los cloruros de carbamoílo a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 200ºC en el alcohol apropiado, durante un período comprendido entre 1 y 240 horas (preferiblemente de 24 horas).
El compuesto de Fórmula IV en la que R^{1} es Y, puede prepararse usando procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica para introducir sustituyentes Y tales como un sustituyente alquilo o unido a alquilo. Los procedimientos incluyen, por ejemplo, la formación de la amida a partir de la amina de Fórmula III y un ácido carboxílico activado, seguido por reducción de la amida con borano en un disolvente etéreo tal como tetrahidrofurano. Alternativamente, el sustituyente alquilo o unido a alquilo puede unirse por reducción después de la condensación de la amina de Fórmula III con el reactivo que contiene carbonilo requerido. Además, la amina de Fórmula III puede hacerse reaccionar con el haluro de alquilo o arilo apropiado de acuerdo con procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica.
Así pues, la amina de Fórmula III y un ácido (por ejemplo, halogénico, sulfúrico, sulfónico o carboxílico, preferiblemente acético) se tratan con el reactivo que contiene carbonilo apropiado, en un disolvente polar (preferiblemente etanol), a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC (preferiblemente a temperatura ambiente), durante un período de aproximadamente 0,1 a 24 horas (preferiblemente de 1 hora), seguido por el tratamiento con una fuente de hidruro (por ejemplo, borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico o preferiblemente triacetoxiborohidruro sódico), a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC (preferiblemente a temperatura ambiente) durante un período de 0,1 a 100 horas (preferiblemente de 5 horas).
La amina de Fórmula V en la que R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se ha descrito anteriormente y P^{1} es un grupo protector, puede prepararse a partir del correspondiente compuesto de Fórmula IV por desprotección (P^{2}) usando procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica, incluyendo hidrogenolisis, tratamiento con un ácido (por ejemplo, ácido trifluoroacético o bromhídrico), una base (hidróxido sódico), o la reacción con un nucleófilo (por ejemplo, metiltiolato sódico, cianuro sódico, etc.) y para el grupo trialquilsililetoxi carbonilo se usa un fluoruro (por ejemplo, fluoruro de tetrabutil amonio). Para la eliminación de un grupo benciloxicarbonilo, la hidrogenolisis se realiza mediante el tratamiento del compuesto de Fórmula IV con una fuente de hidruro (por ejemplo, 1 a 10 atmósferas de gas hidrógeno, ciclohexeno o formiato amónico) en presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo, paladio del 5-20% sobre carbono, hidróxido de paladio; preferiblemente paladio al 10% sobre carbono), en un disolvente polar (por ejemplo, metanol, etanol o acetato de etilo; preferiblemente etanol), a una temperatura comprendida entre aproximadamente -78ºC y aproximadamente 100ºC, preferiblemente a temperatura ambiente, durante un período de 0,1 a 24 horas, preferiblemente de 1 hora.
Los compuestos de Fórmula IV en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se han descrito anteriormente y P^{1} es un grupo protector como se ha descrito anteriormente, pueden prepararse a partir de la correspondiente amina de Fórmula V por diversas rutas de reacción de amina conocidas por los especialistas en la técnica.
Los compuestos de Fórmula VI en la que R^{3} es como se ha descrito anteriormente, pueden prepararse usando procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica para introducir sustituyentes R^{3}; incluyendo, por ejemplo, los procedimientos descritos para la introducción del sustituyente R^{1} en la transformación de los compuestos de Fórmula III en los compuestos de Fórmula IV. Los procedimiento incluyen, por ejemplo, la formación de una amida a partir de la amina de Fórmula V y un ácido carboxílico activado, seguido por la reducción de la amida con borano en un disolvente etéreo tal como tetrahidrofurano. Alternativamente, puede añadirse un sustituyente alquilo o unido a alquilo mediante la reducción de la imina apropiada, formándose la imina por condensación de la amina de fórmula V con el reactivo que contiene carbonilo requerido. Además, la amina de Fórmula V puede hacerse reaccionar con el haluro de alquilo apropiado de acuerdo con procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica.
Así pues, la amina de Fórmula V y un ácido (por ejemplo, halogénico, sulfúrico, sulfónico o carboxílico, preferiblemente clorhídrico) se tratan con el reactivo que contiene carbonilo apropiado en un disolvente polar (preferiblemente diclorometano), a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC (preferiblemente a temperatura ambiente), durante un período de aproximadamente 0,1 a 24 horas (preferiblemente 1 hora), seguido por tratamiento con una fuente de hidruro (por ejemplo, borohidruro sódico o cianoborohidruro sódico; preferiblemente triacetoxiborohidruro sódico), a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC (preferiblemente a temperatura ambiente), durante 0,1 a 100 horas (preferiblemente durante 5 horas).
El compuesto de Fórmula VII en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se han descrito anteriormente y P^{1} y P^{2} son grupos protectores, pueden prepararse a partir del correspondiente compuesto de Fórmula IV por procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica; por ejemplo, los procedimientos descritos para la introducción del sustituyente R^{3} anterior en la transformación del compuesto de Fórmula V en el compuesto de Fórmula VI. Después de esto, el correspondiente compuesto de Fórmula VI puede prepararse a partir del compuesto de Fórmula VII mediante la desprotección adecuada, tal como los procedimientos descritos anteriormente para la transformación del compuesto de fórmula IV en el compuesto de fórmula V.
Cuando R^{3} es H y R^{4} es como se ha descrito anteriormente, R^{4} puede representarse por R^{3} en las fórmulas VI y VII del Esquema I, proporcionando así un esquema sintético para tales compuestos.
De acuerdo con el Esquema II, los compuestos de dihidroquinolona de Fórmula XI en la que R^{2}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} e Y son como se han descrito anteriormente y P^{1} es un grupo protector, pueden prepararse a partir de las correspondientes quinolinas de Fórmula X mediante el tratamiento con especies organometálicas y un cloroformiato, seguido por hidrólisis.
Así pues, se trata una mezcla de la quinolina de Fórmula X y un exceso (preferiblemente 1,5 equivalentes) de una especie de organomagnesio (reactivo de Grignard) en un disolvente aprótico polar (por ejemplo, éter dietílico o diclorometano; preferiblemente tetrahidrofurano), con un exceso (preferiblemente 1,5 equivalentes) de Y- o P^{1}-cloroformiato, a una temperatura comprendida entre aproximadamente -100ºC y aproximadamente 70ºC (preferiblemente -78ºC), seguido por calentamiento a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 70ºC (preferiblemente la temperatura ambiente) durante un período entre 0,1 y 24 horas (preferiblemente 1 hora). La mezcla resultante se combina con un exceso (preferiblemente 2 equivalentes) de un ácido acuoso (preferiblemente ácido clorhídrico 1 molar) y se mezcla vigorosamente durante un período comprendido entre 0,1 y 24 horas (preferiblemente 1 hora, o hasta que se determina que se ha completado la hidrólisis del enol éter intermedio).
Por supuesto, los compuestos de Fórmula XI son los compuestos de Fórmula XVI en la que R^{1} es -C(O)OY o P^{1} es -C(O)OP^{1} sin transformación adicional.
Los compuestos de Fórmula XV en la que R^{2}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se han descrito anteriormente, pueden prepararse a partir de la correspondiente dihidroquinolona de Fórmula XI (donde el compuesto de Fórmula XI contiene P^{1}) mediante la desprotección apropiada (incluyendo la descarboxilación espontánea) como se describe para la transformación del compuesto de Fórmula VI en el compuesto de Fórmula V.
Los compuestos de Fórmula XVI en la que R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se han descrito anteriormente y P^{1} es un grupo protector, pueden prepararse a partir de la correspondiente dihidroquinolona de Fórmula XV como se ha descrito para la transformación del Compuesto de Fórmula III en el compuesto de Fórmula IV. En ciertos casos en los que el reactivo también ha reaccionado sobre el oxígeno de carbonilo en posición 4, el sustituyente puede retirarse convenientemente mediante tratamiento con un ácido (por ejemplo HCl) o una base (por ejemplo, hidróxido sódico acuoso).
De nuevo, para los compuestos de Fórmula XVI en la que R^{1} o P^{1} es igual que para el compuesto de Fórmula XI, no es necesaria tal transformación descrita anteriormente.
Los compuestos de amina de Fórmula VI en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se han descrito anteriormente y P^{1} es un grupo protector, pueden prepararse a partir de la correspondiente dihidroquinolona de Fórmula XVI mediante una secuencia de aminación reductora. La dihidroquinolona de Fórmula XVI, un exceso (preferiblemente 1,1 equivalentes) de una R^{3}-amina y un exceso (preferiblemente 7 equivalentes) de una base de amina (preferiblemente trietilamina) en un disolvente polar (preferiblemente diclorometano), se trata con 0,5 a 1,0 equivalentes (preferiblemente 0,55 equivalentes) de tetracloruro de titanio en forma de una solución en un disolvente polar adecuado (preferiblemente diclorometano), a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 40ºC (preferiblemente a temperatura ambiente), durante un período comprendido entre 1 y 24 horas (preferiblemente de 12 horas). La imina de Fórmula XII resultante se reduce mediante el tratamiento con un agente reductor (preferiblemente borohidruro sódico) en un disolvente polar apropiado (preferiblemente etanol), a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 80ºC (preferiblemente a temperatura ambiente), durante un período comprendido entre 1 y 24 horas (preferiblemente de 12 horas), dando como resultado una mezcla de aminas diastereoméricas de Fórmula VI, generalmente con una mayor cantidad del isómero trans. Alternativamente, la reducción puede realizarse mediante el tratamiento de la imina de Fórmula XII directamente con un exceso (preferiblemente 5 equivalentes) de borohidruro de cinc como una solución en éter (preferiblemente 0,2 molar), a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 40ºC (preferiblemente la temperatura ambiente), durante un período comprendido entre 1 y 24 horas (preferiblemente 12 horas), dando como resultado una mezcla de aminas diastereoméricas de Fórmula VI, generalmente con una mayor proporción del isómero cis.
Alternativamente, la amina de Fórmula VI en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se han descrito anteriormente y P^{1} es un grupo protector, puede prepararse a partir de las correspondientes dihidroquinolinas de Fórmula XVI mediante la formación de una oxima, reducción y sustitución de la amina. Así pues, la dihidroquinolona de Fórmula XVI, un exceso (preferiblemente 3 equivalentes) de clorhidrato de hidroxilamina y un exceso (preferiblemente 2,5 equivalentes) de una base (preferiblemente acetato sódico) se hacen reaccionar a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC (preferiblemente a reflujo) durante un período comprendido entre aproximadamente 1 y 24 horas (preferiblemente de 2 horas), en un disolvente polar (preferiblemente etanol). La oxima de Formula XIII resultante se trata con un exceso (preferiblemente 6 equivalentes) de base acuosa (preferiblemente hidróxido potásico 2 N), en un disolvente polar (preferiblemente etanol) y un exceso (preferiblemente 4 equivalentes) de una aleación de níquel-aluminio (preferiblemente 1:1 en peso), a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC (preferiblemente a temperatura ambiente), durante un período comprendido entre 0,25 y 24 horas (preferiblemente de 1 hora). La amina de Fórmula V resultante se obtiene en forma de una mezcla diastereomérica (generalmente predominando el isómeros cis).
La amina secundaria de Fórmula VI en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se han descrito anteriormente y P^{1} es un grupo protector, pueden prepararse a partir de la amina de Fórmula V apropiada como se ha descrito en el Esquema I para la transformación del compuesto de Fórmula V en el compuesto de Fórmula VI.
De acuerdo con el Esquema III, los compuestos de Fórmula I como se han descrito anteriormente, pueden prepararse a partir de los compuestos de Fórmula VI apropiados usando procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica; incluyendo, por ejemplo, los procedimientos descritos para la introducción del sustituyente R^{1} en la transformación de los compuestos de Fórmula III en los compuestos de Fórmula IV.
Alternativamente, de acuerdo con el Esquema III, cuando sea apropiado, si la funcionalidad en R^{1} es incompatible con la reacción para formar el compuesto de Fórmula I, entonces el compuesto de Fórmula VI con P^{1} protegido puede transformarse en el compuesto de Fórmula I mediante las secuencias de protección/desprotección y la introducción de los sustituyentes deseados. Así pues, la amina de Fórmula VI se trata con el reactivo apropiado (por ejemplo, precursor del grupo protector, carbonato activado (por ejemplo cloroformiato, dicarbonato o carbonil imidazol)) en un disolvente polar (preferiblemente diclorometano), en presencia de un exceso de base de amina (preferiblemente piridina), a una temperatura comprendida entre aproximadamente -20ºC y aproximadamente 40ºC (preferiblemente a temperatura ambiente), durante un período comprendido entre 1 y 24 horas (preferiblemente 12 horas), para producir el compuesto de Fórmula XX.
Además, los compuestos de Fórmula XX, en los que está presente P^{2}, pueden obtenerse como se muestra en el Esquema I para los compuestos de Fórmula VII (que tienen P^{1}).
Las aminas de Fórmula XXI en las que R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{4} son como se han descrito anteriormente y P^{2} es un grupo protector, pueden prepararse a partir del compuesto de Fórmula XX mediante desprotección selectiva de P^{1}.
Cuando P^{1} es, por ejemplo, t-butoxicarbonilo, el compuesto de Fórmula XXI se prepara convenientemente mediante el tratamiento con un ácido (preferiblemente ácido trifluoroacético), a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC y 100ºC (preferiblemente a temperatura ambiente), durante un período de 0,1 a 24 horas (preferiblemente de 1 hora).
Los compuestos de la Fórmula I o los compuestos de Fórmula XXII (en la que R^{1} es como se ha descrito anteriormente), pueden prepararse a partir de la correspondiente amina de Fórmula XXI (en la que R^{4} o P^{2} está presente respectivamente) por diversas rutas de reacción de amina conocidas por los especialistas en la técnica, por ejemplo, las descritos en el Esquema I para la transformación del compuesto de Fórmula III en el compuesto de Fórmula IV.
Las aminas de Fórmula XXIII pueden prepararse a partir de los compuestos de Fórmula XXII mediante desprotección adecuada. Cuando P^{2} es, por ejemplo, benciloxicarbonilo, el compuesto de Fórmula XXIII se prepara mediante tratamiento con un exceso de una fuente de hidruro (por ejemplo, ciclohexano, gas de hidrógeno o preferiblemente formiato amónico) en presencia de 0,01 a 2 equivalentes (preferiblemente 0,1 equivalentes) de un catalizador adecuado (preferiblemente paladio al 10% sobre carbono), en un disolvente polar (preferiblemente etanol), a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC (preferiblemente a temperatura ambiente), durante un período de 0,1 a 24 horas (preferiblemente de 1 hora).
El compuesto de Fórmula I en la que R^{4} es como se ha descrito anteriormente, puede prepararse usando los procedimientos descritos para la conversión del compuesto de Fórmula VI en el compuesto de Fórmula I del esquema III anterior.
De acuerdo con el Esquema IV, los compuestos de Fórmula V en la que R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{7} y R^{8} son como se han descrito anteriormente, y R^{6} es un radical unido a éter, pueden obtenerse a partir de las quinolonas de Fórmula XXX que tienen un radical OP^{3}, donde P^{3} es un grupo protector, en la posición R_{6}, empleando los siguientes procedimientos. Además, de una forma análoga, tales procedimientos pueden usarse para preparar los correspondientes compuestos en los que R^{5}, R^{7} o R^{8} son un radical unido a éter partiendo del correspondiente compuesto de Fórmula XXX que tiene un radical OP^{3} en las posiciones R^{5}, R^{7} o R^{8}.
Así pues, la quinolona de Fórmula XXX se combina con clorhidrato de hidroxilamina y una base mineral (preferiblemente acetato sódico) en un disolvente polar (preferiblemente etanol), a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC (preferiblemente a reflujo), durante un período comprendido entre 1 y 24 horas (preferiblemente 2 horas), para producir la oxima de Fórmula XXXI.
La oxima de Fórmula XXXI se trata con un exceso (preferiblemente seis equivalentes) de una base acuosa (preferiblemente hidróxido potásico 2 N) y un exceso (preferiblemente cuatro equivalentes) de una aleación de níquel-potasio (preferiblemente 1:1 en peso) en un disolvente polar (preferiblemente etanol), a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC (preferiblemente a temperatura ambiente), durante un período comprendido entre 0,25 y 24 horas (preferiblemente de 2 horas), para preparar la correspondiente amina de Fórmula XXXII. Si es necesario, el grupo protector P^{3} puede retirarse usando procedimientos convencionales si la transformación de la oxima no produce tal escisión.
Alternativamente, el compuesto de Fórmula XXX puede desprotegerse (eliminación del P^{3}) por procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica, antes de la formación de la oxima de Fórmula XXXI en la que P^{3} es H, la cual después puede reducirse para formar la amina de Fórmula XXXII.
El compuesto de Fórmula V en la que R^{6} es un radical unido a oxi, puede prepararse mediante el tratamiento del alcohol de Fórmula XXXII bajo, por ejemplo, las condiciones de Mitsunobu. Así pues, el fenol de Fórmula XXXII se trata con una fosfina (preferiblemente trifenilfosfina) y un azodicarboxilato (preferiblemente bis-(N-metilpiperazinil)-azodicarboxamida) y el alcohol requerido en un disolvente polar (preferiblemente benceno).
Por supuesto, por medio de los Esquemas I y II puede transformarse el compuesto de Fórmula V resultante en los precursores de Fórmula VI o de Fórmula VIII para los compuestos de Fórmula I de esta invención.
Alternativamente, el compuesto de Fórmula XX en la que R^{6} es un radical unido a éter, donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han descrito anteriormente y P^{1} y P^{2} son grupos protectores, puede prepararse a partir de los alcoholes de Fórmula XXXII como se describe más adelante. Además, de una forma análoga, tales procedimientos pueden usarse para preparar los correspondientes compuestos en los que R^{5}, R^{7} o R^{8} son un radical unido a éter partiendo del correspondiente compuesto de Fórmula XXXII y, por lo tanto, finalmente, el compuesto de Fórmula XXX (es decir, el compuesto de Fórmula XXX que tiene un P^{3}O- en las posiciones R^{5}, R^{7} o R^{8}).
La amina secundaria de Fórmula XXXIII en la que R^{3} es como se ha descrito anteriormente, puede prepararse a partir del correspondiente compuesto de Fórmula XXXII de acuerdo con los procedimientos del Esquema I descrito anteriormente para la conversión del compuesto de Fórmula V en el compuesto de Fórmula VI.
Los compuestos de Fórmula XXXIV en la que R^{4} es como se ha descrito anteriormente, pueden prepararse a partir de las aminas de Fórmula XXXIII por procedimientos análogos a los descritos en el Esquema III para la transformación del compuesto de Fórmula VI en los compuestos de Fórmula XX o de Fórmula I.
El fenol de Fórmula XXXV puede desprotegerse selectivamente, por ejemplo, cuando están presentes ciertos grupos unidos a carbonilo R^{4}, por tratamiento del carbonato de Fórmula XXXIV con carbonato potásico en un disolvente polar (preferiblemente metanol), a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC (preferiblemente a temperatura ambiente) durante un período comprendido entre 1 y 24 horas (preferiblemente de 12 horas).
Los correspondientes éteres XX pueden prepararse a partir del fenol de Fórmula XXXV usando, por ejemplo, las condiciones de Mitsunobu descritas anteriormente para la conversión de los compuestos de Fórmula XXXII en los compuestos de Fórmula V.
Por supuesto, un especialista en la técnica apreciará que el fenol puede transformarse en una diversidad de grupos funcionales usando procedimientos convencionales, por ejemplo, como se describe en March o Larock, o mediante conversión en el correspondiente triflato para uso en una diversidad de reacciones incluyendo la catálisis de metales de transición.
Aunque la siguiente descripción del Esquema V se refiere a las modificaciones de la posición R^{6} (la posición R^{6} descrita en la Fórmula I anterior), los especialistas en la técnica apreciarán que pueden aplicarse procedimientos análogos a las posiciones R^{5}, R^{7} y R^{8}.
De acuerdo con el Esquema V, el alcohol de Fórmula LI en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{7} y R^{8} son como se han descrito anteriormente, P^{1} y P^{2} son grupos protectores y X^{1} es un grupo de unión en el que un carbono (por ejemplo, metileno) está unido directamente al radical carbonilo, pueden prepararse a partir del correspondiente éster (donde R^{12} es un radical alquilo conveniente) mediante reducción.
Así pues, el éster de Fórmula L se trata con borohidruro sódico/metanol o un complejo de borano-dimetilsulfuro en un disolvente polar (preferiblemente tetrahidrofurano), a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC (preferiblemente a reflujo), durante un período comprendido entre 1 y 24 horas (preferiblemente 3 horas).
Los compuestos de Fórmula LII en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{7} y R^{8} son como se han descrito anteriormente, P^{1} y P^{2} son grupos protectores y en la que la posición R^{6} incluye una funcionalidad de haluro de alquilo, pueden prepararse a partir del correspondiente alcohol de fórmula LI mediante tratamiento con trialquilfosfina (preferiblemente trifenilfosfina) y un dihalógeno (por ejemplo, bromo), en disolvente polar (preferiblemente diclorometano), a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC (preferiblemente a 0ºC), durante un período comprendido entre 0,1 a 10 horas (preferiblemente 0,5 horas), seguido por calentamiento a temperatura ambiente durante un período comprendido entre 0,1 y 10 horas (preferiblemente 3 horas).
Los compuestos de Fórmula LIII en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{7} y R^{8} son como se han descrito anteriormente, P^{1} y P^{2} son grupos protectores, la posición R^{6} incluye radicales éter y tioéter (es decir, Y^{1} es S u O) y R^{13} es un sustituyente unido a carbono, pueden prepararse mediante el tratamiento del haluro de alquilo de Fórmula LII en un disolvente polar (preferiblemente N,N-dimetilformamida) con el alcóxido o tioalcóxido requerido, a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC (preferiblemente a temperatura ambiente), durante un período comprendido entre 1 y 24 horas (preferiblemente 6 horas).
Alternativamente, los éteres y tioéteres de Fórmula LIII pueden prepararse mediante el tratamiento de los correspondientes alcoholes y tioles de Fórmula LIV (es decir, Y^{1} es S u O), en los que X^{1} es un sustituyente unido directamente a través de carbono al radical metileno, con una base (preferiblemente hidruro sódico) y el agente alquilante requerido en un disolvente polar (preferiblemente N,N-dimetilformamida), a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC (preferiblemente a temperatura ambiente), durante un período comprendido entre 1 y 50 horas (preferiblemente de 18 horas).
Los compuestos de Fórmula LV en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{7} y R^{8} son como se han descrito anteriormente, P^{1} y P^{2} son grupos protectores, la posición R^{6} incluye haluros de alquilo (por ejemplo fluoruros) y X^{1} es un sustituyente que es carbono unido directamente al radical metileno, pueden prepararse mediante el tratamiento del correspondiente alcohol de Fórmula LI con un agente halogenante. Por ejemplo, el alcohol se trata con un agente de fluoración (preferiblemente trifluoruro de dietilaminoazufre) en un disolvente polar (preferiblemente 1,2-dicloroetano), a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC (preferiblemente a 80ºC), durante un período comprendido entre 1 y 10 horas (preferiblemente 0,75 horas).
Los compuestos amina de Fórmula LVII en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{7} y R^{8} son como se han descrito anteriormente, P^{1} y P^{2} son grupos protectores y donde R^{6} incluye una funcionalidad amida (de tal forma que X es un sustituyente que es carbono unido directamente al radical carbonilo y R^{10} y R^{11} son sustituyentes seleccionados para producir el sustituyente R^{6} deseado definido anteriormente), pueden prepararse a partir del correspondiente ácido carboxílico de Fórmula LVI que, a su vez, puede prepararse a partir del correspondiente éster carboxílico de Fórmula L.
Así pues, el éster de Fórmula L se trata con un hidróxido acuoso (preferiblemente litio, sodio o potasio) en un disolvente polar (preferiblemente tetrahidrofurano y/o metanol), a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC (preferiblemente a temperatura ambiente), durante un período comprendido entre 0,1 y 100 horas (preferiblemente de 1 hora).
La amida de la Fórmula LVII puede prepararse a partir del correspondiente ácido de Fórmula LVI por procedimientos convencionales. Se prefiere la conversión del ácido carboxílico en el cloruro ácido mediante la disolución del ácido en cloruro de tionilo y el mantenimiento de la solución a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 80ºC (preferiblemente a reflujo), durante un período comprendido entre 0,1 y 24 horas (preferiblemente de 1 hora), antes de la evaporación del exceso de cloruro de tionilo. Esta etapa se continúa por el tratamiento del residuo de cloruro de ácido resultante en un disolvente polar (preferiblemente diclorometano) con la amina apropiada, seleccionada para producir la funcionalidad amida, y opcionalmente una base de amina (preferiblemente trietilamina) a una temperatura comprendida entre aproximadamente -78ºC y aproximadamente 100ºC (preferiblemente a temperatura ambiente), durante un período comprendido entre 0,1 y 100 horas (preferiblemente de 1 hora).
Aunque la siguiente descripción del Esquema VI se refiere a las modificaciones de la posición R^{8}, los especialistas en la técnica apreciarán que pueden aplicarse procedimientos análogos para las posiciones R^{5}, R^{6} y R^{7}.
De acuerdo con el Esquema VI, el compuesto de Fórmula LXI en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son como se han descrito anteriormente y P^{1} y P^{2} son grupos protectores, puede prepararse a partir del correspondiente compuesto de fórmula LX por nitración. El compuesto de fórmula LX se trata con nitrosiltriflato en un disolvente halogenado, tal como diclorometano, a una temperatura de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 0ºC, durante un período de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 3 horas, seguido por calentamiento a temperatura
ambiente.
La amina de Fórmula LXII en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son como se han descrito anteriormente y P^{1} y P^{2} son grupos protectores, puede prepararse a partir del correspondiente compuesto de Fórmula LXI por reducción. El compuesto de Fórmula LXI se hidrogena mediante el tratamiento con gas hidrógeno en presencia de un catalizador de metal noble (por ejemplo, paladio sobre carbono) en un disolvente polar tal como etanol, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC durante aproximadamente 1 a 24 horas a presión elevada (por ejemplo, de 1 a 3 atmósferas).
El compuesto de Fórmula LXIII en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son como se han descrito anteriormente y P^{1} y P^{2} son grupos protectores y R^{8} es una funcionalidad unida a amina, puede prepararse a partir de la correspondiente Fórmula LXII. La amina de Fórmula LXII se transforma siguiendo procedimientos análogos a los descritos en el Esquema I para la conversión del compuesto de Fórmula III en el compuesto de Fórmula IV.
El compuesto de Fórmula LXIV en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son como se han descrito anteriormente y P^{1} y P^{2} son grupos protectores, puede prepararse a partir del correspondiente compuesto de Fórmula LXII. La amina de Fórmula LXII se trata con nitrato de t-butilo y haluro cúprico anhidro en un disolvente polar, a una temperatura de aproximadamente 30ºC a aproximadamente 100ºC, durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas.
Por supuesto, un especialista en la técnica entenderá que el haluro puede transformarse en una diversidad de grupos funcionales usando procedimientos convencionales, por ejemplo, como los descritos en Larock o March.
De acuerdo con el Esquema VII, los heterociclos de Fórmula LXXI en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{8} son como se han descrito anteriormente, P^{1} y P^{2} son grupos protectores y R^{20} es un heterociclo que contiene nitrógeno condensado con la estructura de anillo de quinolina, pueden prepararse a partir del compuesto de Fórmula LXX, en la que P^{3} es un grupo protector, mediante desprotección selectiva.
Cuando P^{3} es, por ejemplo, benciloxicarbonilo, el compuesto de Fórmula LXX se escinde convenientemente para producir el compuesto de Fórmula LXXI mediante el tratamiento con una fuente de hidrógeno (preferiblemente 3 atmósferas de gas hidrógeno), en presencia de un catalizador adecuado (preferiblemente paladio al 10% sobre carbono) en un disolvente polar (preferiblemente etanol) a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC (preferiblemente a la temperatura ambiente), durante un período de 0,1 a 24 horas (preferiblemente de 1 hora).
Los compuestos de Fórmula LXXII, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{8} son como se han descrito anteriormente, P^{1} y P^{2} son grupos protectores, R^{20} es un nitrógeno que contiene un heterociclo condensado con la estructura de anillo de quinolina, y el "Sustituyente" se selecciona para producir los compuestos deseados descritos anteriormente, pueden prepararse a partir de la correspondiente amina de Fórmula LXXI por diversas rutas de reacción de amina conocidas por los especialistas en la técnica, por ejemplo, las descritas en el Esquema I para la transformación de los compuestos de Fórmula III en los compuestos de Fórmula IV.
Los compuestos de Fórmula LXX pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en los Esquemas I, II y III. Por ejemplo, en el Esquema II, las quinolinas de Fórmula X se forman por procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica a partir de las arilaminas de la Fórmula II en la que R^{5} y R^{6}, R^{6} y R^{7} o R^{7} y R^{8} comprenden un anillo como se ha descrito anteriormente. Estas arilaminas bicíclicas también se sintetizan por una diversidad de procedimientos conocidos para los especialistas en la técnica. Tales arilaminas bicíclicas se usan en la secuencia de transformaciones como se ilustra en los Esquemas I y III para preparar los compuestos deseados.
Los compuestos de Fórmula LXX también pueden obtenerse a partir de los compuestos de Fórmula I, en la que R^{5} y R^{6}, R^{6} y R^{7} o R^{7} y R^{8} contienen una funcionalidad susceptible a la ciclación, por ejemplo el Esquema VIII, formando así el anillo deseado, empleando procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica para ciclar tales sustituyentes.
Por ejemplo, el compuesto de Fórmula LXXXII del Esquema VIII se hace reaccionar con P^{3}NH_{2} para dar la isoindolina P^{3} protegida.
De acuerdo con el Esquema VIII, los diésteres de Fórmula LXXX se reducen produciendo los correspondientes dialcoholes de Fórmula LXXXI de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en el Esquema V para la transformación de los compuestos de Fórmula L en los compuestos de Fórmula LI. La activación de estos alcoholes por ataque electrófilo puede realizarse por varios procedimientos convencionales, tales como la conversión en un haluro o sulfonato (preferiblemente la conversión en el bis-bromuro de Fórmula LXXXII mediante tratamiento con dos equivalentes de dibromotrifenilfosforano). La formación del tiaciclo de Fórmula LXXXIII puede conseguirse mediante el tratamiento del bis-bromuro con un sulfuro (preferiblemente sulfuro sódico) en un sistema disolvente acuoso/orgánico inmiscible (preferiblemente una mezcla de agua y tolueno) que contiene un catalizador de transferencia de fase adecuado (preferiblemente bromuro de trietilhexilamonio), a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC (preferiblemente a temperatura ambiente) durante un período de 1 a 100 horas (preferiblemente de 12 horas).
Los heterociclos de oxígeno de Fórmula LXXXIV pueden formarse usando procedimientos de eterificación convencionales incluyendo una reacción de desplazamiento nucleófilo con un bis-electrófilo apropiado a partir del correspondiente compuesto de Fórmula LXXXII. Por ejemplo, la formación del oxaciclo puede conseguirse mediante el tratamiento de un bis-bromuro en un disolvente acuoso inmiscible (preferiblemente benceno) con una solución acuosa de hidróxido (preferiblemente hidróxido sódico al 30%) que contiene un catalizador de transferencia de fase adecuado (preferiblemente cloruro de bencil tri-n-butilamonio) a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC (preferiblemente a 80ºC), durante un período comprendido entre 1 y 100 horas (preferiblemente de 4 horas).
Las lactonas de Fórmula LXXXV y LXXXVI, en las que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{8} son como se han descrito anteriormente y P^{1} y P^{2} son grupos protectores, pueden formarse usando procedimientos de lactonización convencionales incluyendo una ciclación oxidativa del correspondiente dialcohol de la Fórmula LXXXI. Así pues, un bis-alcohol adecuado se trata con un agente oxidante (preferiblemente cloroformiato de piridinio) en un disolvente aprótico polar (preferiblemente diclorometano), a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC (convenientemente a temperatura ambiente), durante un período comprendido entre 1 y 100 horas (preferiblemente de 24 horas) para preparar una mezcla de las lactonas de Fórmula LXXXV y de Fórmula LXXXVI que pueden separarse por procedimientos convencionales.
Los compuestos de esta invención también pueden usarse junto con otros agentes farmacéuticos (por ejemplo, agentes reductores del LDL-colesterol o agentes reductores de los triglicéridos) para el tratamiento de las enfermedades/afecciones descritas en este documento. Por ejemplo, pueden usarse en combinación con inhibidores de la síntesis de colesterol, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores de la secreción de MTP/Apo B y otros agentes reductores del colesterol tales como fibratos, niacina, resinas de intercambio iónico, antioxidantes, inhibidores de ACAT y complejantes de ácidos biliares. En el tratamiento con terapias de combinación, los dos compuestos de esta invención y las otras terapias de fármaco se administran a mamíferos (por ejemplo, humanos, hombres y mujeres) por procedimientos convencionales.
En el aspecto de combinación de esta invención, puede usarse cualquier inhibidor de la HMG-CoA reductasa como el segundo compuesto. El término inhibidor de HMG-CoA reductasa se refiere a compuestos que inhiben la bioconversión de la hidroximetilglutaril coenzima A en ácido mevalónico catalizada por la enzima HMG-CoA reductasa. Tal inhibición se determina fácilmente por los especialistas en la técnica de acuerdo con ensayos convencionales (por ejemplo, Meth. Enzymol. 1981; 71:455-509 y referencias citadas aquí). Más adelante se describen y mencionan una diversidad de estos compuestos, sin embargo, los especialistas en la técnica conocerán otros inhibidores de HMG-CoA reductasa. La Patente de Estados Unidos No. 4.231.938 describe ciertos compuestos aislados después del cultivo de un microorganismo perteneciente al genero Aspergillus, tal como lovastatina. También, la Patente de Estados Unidos No. 4.444.784 describe derivados sintéticos de los compuestos mencionados anteriormente, tales como simvastatina. Además, la Patente de Estados Unidos No. 4.739.073 describe ciertos indoles sustituidos, tales como la fluvastatina. Además, la Patente de Estados Unidos No. 4.346.227 describe derivados de ML-236B, tales como pravastatina. Además, el documento EP-491226A describe ciertos ácidos piridilhidroxiheptenoicos, tales como rivastatina. Además, la Patente de Estados Unidos No. 5.237.995 describe ciertas 6-[2-(sustituido-pirrol-1-il)alquil]piran-2-onas tales como atorvastatina.
En el aspecto de combinación de esta invención, puede usarse cualquier inhibidor de la secreción de MTP/Apo B (proteína de transferencia de triglicéridos microsomales y/o apolipoproteína B) como el segundo compuesto. El término inhibidor de la secreción de MTP/Apo B se refiere a compuestos que inhiben la secreción de triglicéridos, éster de colesterilo y fosfolípidos. Tal inhibición se determina fácilmente por los especialistas en la técnica de acuerdo con ensayos convencionales (por ejemplo, J.R. 1992; Science 258:999). A continuación se describen y mencionan una diversidad de estos compuestos, sin embargo, los especialistas en la técnica conocerán otros inhibidores de la secreción de MTP/Apo A. Los documentos WO 96/40640 y WO/98/23593 son dos publicaciones ejemplares.
Por ejemplo, son particularmente útiles los siguientes inhibidores de la secreción de MTP/Apo B:
[2-(1H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il]-amida del ácido 4'-trifluorometil-bifenil-carboxílico;
[2-(2-acetilamino-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il]-amida del ácido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico;
Éster metílico del ácido (2-{6-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-etil)-carbámico;
[2-(1H-imidazol-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il]amida del ácido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico;
[2-(2,2-difenil-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il]-amida del ácido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico; y
[2-(2-etoxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il]-amida del ácido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico.
En el aspecto de combinación de esta invención, puede usarse cualquier inhibidor de la HMG-CoA sintasa como segundo compuesto. El término inhibidor de la HMG-CoA sintasa se refiere a compuestos que inhiben la biosíntesis de hidroximetilglutaril-coenzima A a partir de acetil-coenzima A y acetoacetil-coenzima A, catalizada por la enzima HMG-CoA sintasa. Tal inhibición se determina fácilmente por los especialistas en la técnica de acuerdo con ensayos convencionales (Meth. Enzymol. 1975; 35:155-160: Meth. Enzymol. 1985; 110:19-26 y referencias citadas aquí). A continuación se describen y mencionan una diversidad de estos compuestos, sin embargo, los especialistas en la técnica conocerán otros inhibidores de la HMG-CoA sintasa. La patente de Estados Unidos No. 5.120.729 describe ciertos derivados de beta lactama. La Patente de Estados Unidos No. 5.064.856 describe ciertos derivados de espiro-lactona preparados mediante el cultivo de un microorganismo (MF5253). La patente de Estados Unidos No. 4.847.271 describe ciertos compuestos de oxetano tales como derivados del ácido 11-(3-hidroximetil-4-oxo-2-oxetail)-3,5,7-trimetil-2,4-undeca-dienoico.
Cualquier compuesto que disminuya la expresión del gen de la HMG-CoA reductasa puede usarse como segundo compuesto en el aspecto de combinación de esta invención. Estos agentes pueden ser inhibidores de la transcripción de la HGM-CoA reductasa que bloquean la transcripción del ADN o inhibidores de la traducción que impiden la traducción del ARNm codificante para la HMG-CoA en proteínas. Tales compuestos pueden afectar a la transcripción y o la traducción directamente, o pueden biotransformarse en compuestos que tienen las actividades anteriormente mencionadas mediante una o más enzimas de la cascada biosintética del colesterol, o pueden conducir a la acumulación de un metabolito de isopreno que tiene las actividades mencionadas anteriormente. Tal regulación se determina fácilmente por los especialistas en la técnica de acuerdo con ensayos convencionales (Meth. Enzymol, 1985; 110:9-19). A continuación se describen y se hace referencia a varios compuestos, sin embargo, los especialistas en la técnica conocerán otros inhibidores de la expresión del gen de la HGM-CoA reductasa. La Patente de los Estados Unidos No. 5.041.432 (cuya descripción se incorpora por referencia) describe ciertos derivados de lanosterol 15-sustituidos. E.I. Mercer (Prog. Lip. Res. 1993; 32:357-416) describe otros esteroles oxigenados que reprimen la síntesis de la HGM-CoA reductasa.
Puede usarse cualquier inhibidor de la escualeno sintetasa como segundo compuesto de esta invención. El término escualeno sintetasa se refiere a compuestos que inhiben la condensación de 2 moléculas de farnesilpirofosfato para formar escualeno, catalizada por la enzima escualeno sintetasa. Tal inhibición se determina fácilmente por los especialistas en la técnica de acuerdo con los ensayos convencionales (Meth. Enzymol. 1969; 15:393-454 y Meth. Enzymol. 1985; 110:359-373 y referencias contenidas aquí). Más adelante se describen y mencionan una diversidad de estos compuestos, sin embargo, los especialistas en la técnica conocerán otros inhibidores de la escualeno sintetasa. La Patente de Estados Unidos No. 5.026.554 describe productos de fermentación del microorganismo MF5465 (ATCC 74011) incluyendo el ácido zaragózico. Se ha compilado un resumen de otros inhibidores de la escualeno sintetasa patentados (Curr. Op. Ther. Patents (1993) 861-4).
Puede usarse cualquier inhibidor de la escualeno epoxidasa como segundo compuesto en el aspecto de combinación de esta invención. El término inhibidor de la escualeno epoxidasa se refiere a compuestos que inhiben la bioconversión del escualeno y el oxígeno molecular en escualeno-2,3-epóxido, catalizada por la enzima escualeno epoxidasa. Tal inhibición se determina fácilmente por los especialistas en la técnica de acuerdo con ensayos convencionales (Biochim. Biophys. Acta 1984; 794:466-471). A continuación se describen y mencionan varios de estos compuestos, sin embargo, los especialistas en la técnica conocerán otros inhibidores de la escualeno epoxidasa. Las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5.011.859 y 5.064.864 (cuyas descripciones se incorporan por referencia) describen ciertos análogos fluoro del escualeno. La publicación EP 395.768 A (cuya descripción se incorpora por referencia) describe ciertos derivados de alilamina sustituidos. La publicación PCT WO 9312069 describe ciertos derivados de amino alcohol. La Patente de los Estados Unidos No. 5.051.534 describe ciertos derivados de ciclopropil-escualeno.
Puede usarse cualquier inhibidor de la escualeno ciclasa como segundo componente en el aspecto de combinación de esta invención. El término inhibidor de la escualeno ciclasa se refiere a compuestos que inhiben la bioconversión del escualeno-2,3-epóxido en lanosterol, catalizada por la enzima de escualeno ciclasa. Tal inhibición se determina fácilmente por los especialistas en la técnica de acuerdo con ensayos convencionales (FEBS Lett. 1989; 244:347-350). Además, los compuestos descritos y citados más adelante son inhibidores de la escualeno ciclasa, sin embargo, los especialistas en la técnica conocerán además otros inhibidores de la escualeno ciclasa. La publicación PCT 9410150 describe ciertos derivados de 1,2,3,5,6,7,8,8\alpha-octahidro-5,5,8\alpha(beta)-trimetil-6-isoquinolinamina, tales como N-trifluoroacetil-1,2,3,5,6,7,8,8\alpha-octahidro-2-alil-5,5,8\alpha(beta)-trimetil-6-isoquinolinamina. La publicación de patente francesa 2697250 describe ciertos derivados beta,beta-dimetil-4-piperidina etanol tales como 1-(1,5,9-trimetildecil)-beta,beta-dimetil-4-piperidinaetanol.
Puede usarse cualquier inhibidor combinado de la escualeno epoxidasa/escualeno ciclasa como segundo componente en el aspecto de combinación de esta invención. El término inhibidor combinado de la escualeno epoxidasa/escualeno ciclasa se refiere a compuestos que inhiben la bioconversión del escualeno en lanosterol mediante un intermedio escualeno-2,3-epóxido. En algunos ensayos no es posible distinguir entre los inhibidores de la escualeno epoxidasa y los inhibidores de la escualeno ciclasa, sin embargo, estos ensayos se reconocen por los especialistas en la técnica. Así pues, la inhibición mediante inhibidores combinados de la escualeno epoxidasa/escualeno ciclasa se determina fácilmente por los especialistas en la técnica de acuerdo con ensayos convencionales mencionados anteriormente para los inhibidores de la escualeno epoxidasa o la escualeno ciclasa. A continuación se describen y se mencionan una diversidad de estos compuestos, sin embargo, los especialistas en la técnica conocerán otros inhibidores de la escualeno epoxidasa y de la escualeno ciclasa. Las Patentes de los Estados Unidos Nos: 5.084.461 y 5.278.171 (cuyas descripciones se incorporan por referencia) describen ciertos derivados de azadecalina. La publicación EP 468.434 (cuya descripción se incorpora por referencia) describe ciertos derivados de piperidil éter y tio-éter tales como 2-(1-piperidil)pentil isopentil sulfóxido y 2-(1-piperdil)etil etil sulfuro. La publicación PCT WO 9401404 describe ciertas acil-piperidinas tales como 1-(1-oxopentil-5-feniltio)-4-(2-hidroxi-1-metil)-etil)piperidina. La Patente de los Estados Unidos No. 5.102.915 describe ciertos derivados de la ciclopropiloxi-escualeno.
Los materiales de partida y los reactivos para los compuestos descritos anteriormente de Fórmula I, también se pueden adquirir fácilmente o pueden sintetizarse fácilmente por los especialistas en la técnica usando procedimientos convencionales de síntesis orgánica. Por ejemplo, muchos de los compuestos usados aquí, están relacionados o proceden de compuestos en los que hay un amplio interés científico y necesidad comercial y, por consiguiente, muchos de tales compuestos están disponibles en el mercado, se presentan en la bibliografía o son fácilmente obtenibles a partir de otras sustancias adquiribles comúnmente por procedimientos presentados en la bibliografía.
Algunos compuestos de Fórmula I de esta invención o intermedios en su síntesis tienen átomos de carbono asimétricos y, por lo tanto, son enantiómeros o diastereómeros. Las mezclas diastereoméricas pueden separarse en sus diastereómeros individuales basándose en sus diferencias fisicoquímicas por procedimientos conocidos per se, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse, por ejemplo, mediante procedimientos de HPLC quiral o convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereoisomérica mediante la reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, alcohol), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes. Además, una mezcla enantiomérica de los compuestos de Fórmula I o un intermedio en su síntesis que contiene un radical ácido o básico puede separarse en sus correspondientes enantiómeros puros mediante la formación de una sal diastereómica con una base o ácido quiral ópticamente puro (por ejemplo, 1-fenil-etil amina o ácido tartárico) y la separación de los diastereómeros por cristalización fraccionada seguida por neutralización para romper la sal, proporcionando así los correspondientes enantiómeros puros. Todos tales isómeros, incluyendo diastereoisómeros, enantiómeros y mezclas de los mismos se consideran parte de esta invención. Además, algunos de los compuestos de esta invención son atropisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y se consideran parte de esta invención.
Más específicamente, los compuestos de Fórmula I de esta invención pueden obtenerse en una forma enantioméricamente enriquecida mediante la resolución del racemato del compuesto final o un intermedio de su síntesis (preferiblemente el compuesto final), empleando cromatografía (preferiblemente cromatografía líquida de alta presión [HPLC]) o una resina asimétrica (preferiblemente Chiralcel^{TM} AD u OD [obtenida de Chiral Technologies, Exton, Pennsylvania]) con una fase móvil que consta de un hidrocarburo (preferiblemente heptano o hexano) que contiene entre un 0 y un 50% de isopropanol (preferiblemente entre un 2 y un 20%) y entre un 0 y un 5% de una alquil amina (preferiblemente un 0,1% de dietilamina). La concentración del producto que contiene las fracciones produce los materiales deseados.
Algunos compuestos de la Fórmula I de esta invención son ácidos y forman una sal con un catión farmacéuticamente aceptable. Algunos de los compuestos de Fórmula I de esta invención son básicos y forman una sal con un anión farmacéuticamente aceptable. Todas tales sales están dentro del alcance de esta invención y pueden prepararse por procedimientos convencionales tales como la combinación de las entidades ácida y básica, habitualmente en una relación estequiométrica, en un medio acuoso, no acuoso o parcialmente acuoso, según sea apropiado. Las sales se recuperan por filtración, por precipitación con un no disolvente seguida por filtración, por evaporación del disolvente, o, en el caso de soluciones acuosas, por liofilización, según sea apropiado. Los compuestos pueden obtenerse en forma cristalina mediante disolución en un disolvente apropiado tal como etanol, hexanos o mezclas de agua/etanol.
Además, cuando los compuestos de Fórmula I de esta invención forman hidratos o solvatos, también están dentro del alcance de la invención.
Los compuestos de Fórmula I de esta invención, sus profármacos y las sales de tales compuestos y profármacos están adaptados al uso terapéutico como agentes que inhiben la actividad de proteína de transferencia del éster de colesterol en mamíferos, particularmente en seres humanos. Así pues, los compuestos de esta invención elevan el colesterol HDL en plasma, sus componentes asociados y las funciones realizadas por ellos en los mamíferos, particularmente en los seres humanos. En virtud de su actividad, estos agentes también reducen los niveles en plasma de triglicéridos, colesterol VLDL, colesterol LDL y sus componentes asociados en mamíferos, particularmente en los seres humanos. Por lo tanto, estos compuestos son útiles en el tratamiento y corrección de las diversas dislipidemias observadas que están asociadas con el desarrollo e incidencia de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares, incluyendo la hipoalfalipoproteinemia, la hiperbetalipoproteinemia, la hipertrigliceridemia y la hipercolesterolemia familiar.
Además, la introducción de un gen CETP funcional en un animal que carece de CETP (ratón) produce la reducción de los niveles de HDL (Agellon, L. B., y col: J. Biol. Chem. (1991) 266:10796-10801) e incrementa la susceptibilidad a la aterosclerosis. (Marotti, K. R. y col: Nature (1993) 364: 73-75). Además, la inhibición de la actividad CETP con un anticuerpo inhibidor aumenta el colesterol HDL en hámsters (Evans, G. F. y col: J. of Lipid Research (1994) 35: 1634-1645) y conejos (Whitlock, M. E., y col: J. Clin. Invest. (1989) 84: 129-137). La supresión del aumento de CETP en plasma mediante la inyección intravenosa con oligodesoxinucleótidos antisentido contra el ARNm de CETP reducía la aterosclerosis en conejos alimentados con colesterol (Sugano, M. y col: J. of Biol. Chem. (1988) 273:5033-5036). De forma importante, los seres humanos con deficiencia de CETP en plasma debido a una mutación genética, poseen niveles notablemente elevados de colesterol HDL y apolipoproteína A-I en plasma, el componente principal de apoproteína de HDL. Además, la mayoría demuestran una marcada reducción del colesterol LDL y apolipoproteína B en plasma (el componente principal de apolipoproteína de LDL). (Inazu, A., Brown, M. L., Hesler, C. B., y col: N. Engl. J. Med. (1990) 323:1234-1238).
Dada la correlación negativa entre los niveles de colesterol HDL y lipoproteínas asociadas a HDL y la correlación positiva entre triglicéridos, colesterol LDL y sus apolipoproteínas asociadas en sangre con el desarrollo de enfermedades cardiovasculares, cerebrovasculares y vasculares periféricas, los compuestos de Fórmula I de esta invención, sus profármacos y las sales de tales compuestos y profármacos, en virtud de su acción farmacológica, son útiles para la prevención, detención y/o regresión de la aterosclerosis y sus estados de enfermedad asociados. Éstos incluyen trastornos cardiovasculares (por ejemplo, angina, isquemia cardíaca e infarto de miocardio), complicaciones debidas a terapias de enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, lesión de reperfusión y restenosis angioplástica), hipertensión, apoplejía y aterosclerosis asociada con el trasplante de órganos.
A causa de los efectos beneficiosos ampliamente asociados con los niveles elevados de HDL, un agente que inhibe la actividad de las CETP en humanos, en virtud de su capacidad de aumentar el HDL, también proporciona vías valiosas para la terapia en varias áreas de enfermedad distintas.
Así pues, dada la capacidad de los compuestos de Fórmula I de esta invención, sus profármacos y las sales de tales compuestos y profármacos de alterar la composición de lipoproteínas mediante la inhibición de la transferencia del éster de colesterol, son de utilidad en el tratamiento de complicaciones vasculares asociadas con la diabetes. La hiperlipidemia esta presente en la mayoría de los sujetos con diabetes mellitus (Howard, B. V. 1987, J. Lipid. Res. 28, 613). Incluso en presencia de niveles de lípidos normales, los sujetos diabéticos experimentan un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares (Kannel, W.B. y McGee, D.L. 1979. Diabetes Care 2, 120). Se sabe que la transferencia del colesteril éster mediada por CETP está aumentada anormalmente tanto en la diabetes dependiente de insulina (Bagdade, J.D., Subbaiah, P.V. y Ritter, M.C., 1991. Eur. J. Clin. Invest. 21, 161) como en la diabetes no dependiente de insulina (Bagdade J.D., Ritter, M.C., Lane, J. y Subbaiah. 1993, Atherosclerosis 104, 69). Se ha sugerido que el aumento anormal de la transferencia de colesterol produce cambios en la composición de lipoproteínas, particularmente para las VLDL y LDL, que son más aterogénicas (Bagdade, J.D., Wagner, J.D., Rudel, L.L., y Clarkson, T.B. 1995 J. Lipid. Res., 36, 759). Estos cambios no se observan necesariamente durante el análisis rutinario de lípidos. Así pues, la presente invención será útil para reducir el riesgo de complicaciones vasculares como resultado de la diabetes.
Los agentes descritos son útiles en el tratamiento de la obesidad. Tanto en humanos (Radeau, T., Lau, P., Robb. M., McDonnell, M., Ailhaud, G. y McPherson, R., 1995. Journal of Lipid Research. 36 (12):2552-61) como en primates no humanos (Quinet, E. Tall, A., Ramakrishnan, R. y Rudel, L., 1991. Journal of Clinical Investigation. 87 (5):1559-66), el ARNm para la CETP se expresa a altos niveles en el tejido adiposo. El mensajero del adiposo aumenta con la ingestión de grasas (Martin, L.J., Connelly, P.W., Nancoo, D., Wood, N., Zhang, Z.J. Maguire, G., Quinet, E., Tall, A.R., Marcel, Y.L. y McPherson, R., 1993. Journal of Lipid Research. 34 (3):437-46) y se traduce en proteínas de transferencia funcionales y, mediante la secreción, contribuye significativamente a los niveles de CETP en plasma. En los adipocitos humanos, la mayor parte del colesterol se proporciona por las LDL y HDL plasmáticas (Fong. B. S., y Angel, A., 1989. Biochimica et Biophysica Acta. 1004 (1):53-60). La captación de colesteril éster de HDL depende en gran medida de la CETP (Benoist, F., Lau, P., McDonnell, M., Doelle, H., Milne, R. y McPherson, R., 1997. Journal of Biological Chemistry. 272 (38):2357-7). Esta capacidad de la CETP de estimular la captación de HDL colesteril junto con la mayor unión de HDL a los adipocitos en los sujetos obesos (Jimenez, J.G., Fong, B., Julien, P., Despres, J.P., Rotstein, L., y Angel, A., 1989. International Journal of Obesity. 13 (5):699-709), sugiere un papel para la CETP no sólo en la generación del fenotipo de bajos niveles de HDL para estos sujetos, sino también en el desarrollo de la obesidad, promoviendo la acumulación de colesterol. Los inhibidores de la actividad CETP que bloquean este proceso, por lo tanto, sirven como adyuvantes útiles para la terapia de la dieta con el propósito de reducir el
peso.
Los inhibidores de CETP son útiles en el tratamiento de la inflamación debida a sepsis gram negativa y al shock séptico. Por ejemplo, la toxicidad sistémica de la sepsis gram negativa se debe en gran parte a una endotoxina, un lipopolisacárido (LPS) liberado a partir de la superficie externa de las bacterias, que provoca una respuesta inflamatoria extensiva. Los lipopolisacáridos pueden formar complejos con lipoproteínas (Ulevitch, R.J., Johhston, A.R., y Weinstein, D.B., 1981. J. Clin. Invest. 67, 827-37). Ciertos estudios in vitro han demostrado que la unión de LPS a HDL reduce sustancialmente la producción y liberación de mediadores de la inflamación (Ulevitch, R.J., Johhston, A.R., 1978, J. Clin. Invest. 62, 1313-24). Ciertos estudios in vivo demuestran que ratones transgénicos que expresan la apo-AI humana y niveles elevados de HDL están protegidos del shock séptico (Levine, D.M., Parker, T.S., Donnelly, T.M., Walsh, A.M. y Rubin, A.L. 1993. Proc. Natl. Acad. Sci. 90, 12040-44). De forma importante, la administración de HDL reconstituidas a seres humanos expuestos a endotoxinas, dio como resultado una menor respuesta inflamatoria (Pajkrt, D., Doran, J.E., Koster, F., Lerch, P.G., Arnet, B., Van der Poll, T., ten Cate, J.W., y van Deventer, S.J.H. 1996. J. Exp. Med. 184, 1601-08). Los inhibidores de CETP, en virtud del hecho de que elevan los niveles de HDL, atenúan el desarrollo de la inflamación y el shock séptico.
La utilidad de los compuestos de Fórmula I de la invención, sus profármacos y las sales de tales compuestos y profármacos como agentes médicos en el tratamiento de las enfermedades/afecciones descritas anteriormente en mamíferos (por ejemplo, seres humanos, hombres o mujeres) se demuestra por la actividad de los compuestos de esta invención en ensayos convencionales y en el ensayo in vivo descrito más adelante. El ensayo in vivo (con modificaciones apropiadas dentro de la experiencia de la técnica) puede usarse para determinar la actividad de otros agentes del control de lípidos y triglicéridos así como los compuestos de esta invención. El protocolo de combinación descrito más adelante es útil para demostrar la utilidad de las combinaciones de los lípidos y triglicéridos (por ejemplo, los compuestos de esta invención) descritos en este documento. Tales ensayos también proporcionan un medio por el que las actividades de los compuestos de Fórmula I de esta invención, sus profármacos y las sales de tales compuestos y profármacos (o los otros agentes descritos aquí) pueden compararse entre sí y con las actividades de otros compuestos conocidos. Los resultados de estas comparaciones son útiles para determinar los niveles de dosificación en mamíferos, incluyendo los seres humanos, para el tratamiento de tales enfermedades.
Por supuesto, los siguientes protocolos pueden variarse por los especialistas en la técnica.
La actividad hiperalfacolesterolémica de los compuestos de Fórmula I puede determinarse evaluando el efecto de estos compuestos sobre la acción de la proteína de transferencia de colesteril éster midiendo la relación de transferencia relativa de lípidos radiomarcados entre fracciones de lipoproteínas, esencialmente como se ha descrito previamente por Morton en J. Biol. Chem. 256, 11992, 1981 y por Dias en Clin. Chem. 34, 2322, 1988.
Ensayo de CETP in vitro
Los siguiente es una breve descripción del ensayo de transferencia de colesteril éster en plasma humano (in vitro) y en plasma animal (ex vivo): La actividad CETP en presencia o ausencia del fármaco se ensaya determinando la transferencia de oleato de colesterilo marcado con ^{3}H (CO) desde un indicador exógeno de HDL a la fracción de lipoproteína que no es HDL en el plasma humano, o desde LDL marcada con ^{3}H a la fracción de HDL en plasma de ratón transgénico. Los substratos de lipoproteína humanos marcados se preparan análogamente al procedimiento descrito por Morton en el que se emplea la actividad de CETP endógena en plasma para transferir ^{3}H-CO desde los liposomas de fosfolípidos a todas las fracciones de lipoproteínas en plasma. Posteriormente las LDL y HDL marcadas con ^{3}H se aíslan mediante ultracentrifugación secuencial con cortes de densidad de 1,019-1,063 y 1,10-1,21 g/ml, respectivamente. Para el ensayo de actividad, se añade lipoproteína marcada con ^{3}H al plasma a concentraciones de 10-25 nmoles CO/ml y las muestras se incuban a 37ºC durante 2,5-3 horas. Después, las proteínas que no son HDL se precipitan mediante la adición de un volumen igual de polietilenglicol 80000 (Dias) al 20% (peso/vol.). Las muestras se centrifugan a 750 g x 20 minutos y la radioactividad contenida en el sobrenadante que contiene HDL se determina por centelleo líquido. La introducción de cantidades variables de los compuestos de esta invención como una solución en dimetilsulfóxido al plasma humano, antes de la adición del oleato de colesterilo radiomarcado, y la comparación de las cantidades relativas de radiomarcador transferido, permiten la determinación de las actividades inhibidoras de la transferencia del colesteril éster.
Ensayo de CETP in vivo
La actividad de estos compuestos in vivo puede determinarse por la cantidad de agente requerido a administrar, con respecto al control, para inhibir la actividad de transferencia de colesteril éster en un 50% a diversos puntos de tiempo ex vivo, o para elevar el colesterol HDL en un porcentaje dado en una especie animal que contiene CETP. Pueden usarse ratones transgénicos que expresan tanto CETP humana como apolipoproteína AI humana (Charles River, Boston, MA) para evaluar los compuestos in vivo. Los compuestos a examinar se administran mediante una sonda oral en un vehículo de emulsión que contiene aceite de oliva y taurocolato sódico. Se extrae sangre de los ratones retroorbitalmente antes de administrar la dosis. A diversos tiempos después de la dosificación, que varían entre 4 horas y 24 horas, los animales se sacrifican, se extrae sangre mediante punción cardíaca y se miden los parámetros lipídicos incluyendo el colesterol total, el colesterol HDL, el colesterol LDL y los triglicéridos. La actividad CETP se determina por un procedimiento similar al descrito anteriormente con la excepción de que se usa LDL que contiene oleato de colesterilo marcado con ^{3}H como fuente donadora en lugar de HDL. Los valores obtenidos para los lípidos y la actividad de transferencia se comparan con los obtenidos antes de la dosificación y/o con los procedentes de ratones que solo recibieron vehículo.
Ensayo de lípidos en plasma
La actividad de estos compuestos también puede demostrarse determinando la cantidad de agente necesaria para alterar los niveles de lípidos en plasma, por ejemplo, los niveles de colesterol HDL, los niveles de colesterol LDL, los niveles de colesterol VLDL o los triglicéridos, en el plasma de ciertos mamíferos, por ejemplo, titís, que poseen actividad CETP y un perfil de lipoproteínas en plasma similar al de los seres humanos (Crook y col., Arteriosclerosis 10, 625, 1990). Se asignan titís adultos a grupos de tratamiento de forma que cada grupo tenga una media \pmSD similar para las concentraciones de colesterol total, HDL y/o LDL en plasma. Después de la asignación de grupos, los titís reciben dosis diarias de compuesto como una mezcla con la dieta o mediante intubación intragástrica desde los días 1 a 8. Los titís de control reciben sólo el vehículo de dosificación. Los valores de colesterol total, LDL, VLDL y HDL pueden determinarse en cualquier momento durante el estudio obtenido sangre a partir de una vena antecubital, separando las lipoproteínas plasmáticas en sus subclases individuales mediante centrifugación con gradiente de densidad, y midiendo la concentración de colesterol como se ha descrito previamente (Crook y col., Arteriosclerosis 10, 625, 1990).
Ensayo de aterosclerosis in vivo
Los efectos anti-ateroscleróticos de los compuestos pueden determinarse mediante la cantidad del compuesto necesaria para reducir la deposición de lípidos en la aorta de conejos. Se suministra una dieta que contiene un 0,2% de colesterol y un 10% de aceite de coco, durante 4 días (una vez al día) a conejos blancos de Nueva Zelanda. Se extrae sangre de los conejos desde la vena marginal de la oreja y se determinan los niveles de colesterol en plasma a partir de estas muestras. Después, los conejos se asignan a grupos de tratamiento de forma que cada grupo tenga una media \pmSD similar para la concentración de colesterol total en plasma, la concentración de colesterol HDL, la concentración de triglicéridos y/o la actividad de la proteína de transferencia de colesteril éster. Después de la asignación de grupos, los conejos reciben diariamente la dosis del compuesto administrado como una mezcla con la dieta o sobre una pequeña pieza de confección basada en gelatina. Los conejos de control sólo reciben el vehículo de dosificación, ya sea el alimento o la confección de gelatina. La dieta de colesterol/aceite de coco se continúa, junto con la administración del compuesto a lo largo de todo el estudio. Los valores de colesterol en plasma y la actividad de la proteína de transferencia de colesteril éster pueden determinarse en cualquier momento durante el estudio extrayendo sangre de la vena marginal de la oreja. Después de 3-5 meses, los conejos se sacrifican y se retiran las aortas del arco torácico en la ramificación de las arterias ilíacas. Las aortas se limpian de adventicias, se abren longitudinalmente y después se tiñen con Sudan IV como se describe por Holman y col., (Lab. Invest. 1958, 7, 42-47). El porcentaje de la superficie específica teñida se cuantifica por densitometría usando un Optimas Image Analyzing System (Image Processing Systems). La reducción de la deposición de lípidos se indica por una reducción del porcentaje de la superficie específica teñida en el grupo que recibe el compuesto en comparación con los conejos de control.
Protocolo antiobesidad
La capacidad de los inhibidores de CETP de provocar una pérdida de peso puede evaluarse en seres humanos obesos con un índice de masa corporal (BMI) \geq 30 kg/m^{2}. Las dosis de inhibidor se administran en una cantidad suficiente como para producir un aumento de \geq 25% de los niveles de colesterol HDL. El BMI y la distribución de grasa corporal, definida como una relación entre la cintura (W) y la cadera (H) (WHR), se controlan durante el curso de los estudios de 3-6 meses, y los resultados para los grupos de tratamiento se comparan con los obtenidos con los sujetos que reciben placebo.
Ensayo de sepsis in vivo
Ciertos estudios in vivo demuestran que ratones transgénicos que expresan apo-AI humana y niveles de HDL elevados están protegidos del shock séptico. Así pues, la capacidad de los inhibidores de CETP de proteger del shock séptico puede demostrarse en ratones transgénicos que expresan tanto la apo-AI humana como transgenes humanos de la CETP (Levine, D.M., Parker, T.S., Donnelly, T.M. Walsh, A.M. y Rubin, A.L., 1993. Proc. Natl. Acad. Sci. 90, 12040-44). Se administra LPS derivada de E. coli, a una concentración de 30 mg/kg, mediante inyección i.p., a animales que han recibido un inhibidor de CETP en una dosis apropiada para dar como resultado la elevación de HDL. El número de ratones supervivientes se determina en tiempos de hasta 48 horas después de la inyección de LPS y se compara con los ratones que sólo recibieron vehículo (menos inhibidor de CETP).
La administración de los compuestos de esta invención puede realizarse por cualquier procedimiento que libere un compuesto de esta invención sistémica y/o localmente. Estos procedimientos incluyen las rutas oral, parenteral, intraduodenal, etc. Generalmente, los compuestos de esta invención se administran por vía oral, pero puede utilizarse la administración parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular, subcutánea o intramedular), por ejemplo, cuando la administración oral es inapropiada para el receptor o cuando el paciente no puede ingerir el fármaco.
En general, se usa una cantidad de un compuesto de esta invención que sea suficiente como para conseguir el efecto terapéutico deseado (por ejemplo, la elevación de HDL).
En general, una dosis eficaz para los compuestos de Fórmula I de esta invención, sus profármacos y las sales de tales compuestos y profármacos está en el intervalo de 0,01 a 10 mg/kg/día, preferiblemente de 0,1 a 5 mg/kg/día.
Se usa una dosis de los agentes farmacéuticos de combinación a usar junto con los inhibidores de CETP que es eficaz para la indicación a tratar.
Por ejemplo, típicamente, una dosis eficaz para los inhibidores de la HMG-CoA reductasa está en el intervalo de 0,01 a 100 mg/kg/día. En general, una dosis de efecto para los inhibidores de la secreción de MTP/ApoB está en el intervalo de 0,01 a 100 mg/kg/día.
Los compuestos de la presente invención generalmente se administran en forma de una composición farmacéutica que comprende al menos uno de los compuestos de esta invención junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Así pues, los compuestos de esta invención pueden administrase individualmente o conjuntamente en cualquier forma de dosificación convencional oral, parenteral, rectal o transdérmica.
Para la administración oral, una composición farmacéutica puede tomar la forma de soluciones, suspensiones, comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos y similares. Se emplean comprimidos que contienen diversos excipientes tales como citrato sódico, carbonato cálcico y fosfato cálcico, junto con diversos disgregantes tales como almidón y preferiblemente almidón de patata o tapioca, y ciertos silicatos complejos, junto con agentes aglutinantes tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, a menudo son muy útiles para formar comprimidos agentes lubricantes tales como el estearato de magnesio, el lauril sulfato sódico y el talco. También se emplean composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina blandas y duras; los materiales preferidos a este respecto también incluyen lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Una formulación preferida es una solución o suspensión en un aceite, por ejemplo, aceite de oliva, Miglyol^{TM} o Capmul^{TM}, en una cápsula de gelatina blanda. Cuando es apropiado, pueden añadirse antioxidantes para prevenir la degradación a largo plazo. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, los compuestos de esta invención pueden combinarse con diversos agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión, así como diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de los mismos.
Para los fines de administración parenteral, pueden emplearse soluciones en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso, así como soluciones acuosas estériles de las correspondientes sales solubles en agua. Tales soluciones acuosas pueden tamponarse convenientemente, si es necesario, y el diluyente líquido primero puede hacerse isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Estas soluciones acuosas son especialmente adecuadas para fines de inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. A este respecto, todos los medios acuosos estériles empleados se pueden obtener fácilmente por técnicas convencionales bien conocidas por los especialistas en la
técnica.
Para los fines de administración transdérmica (por ejemplo, tópica), se preparan soluciones estériles diluidas, acuosas o parcialmente acuosas (normalmente en una concentración de aproximadamente un 0,1% a un 5%), por lo demás similares a las soluciones parenterales anteriores.
Los procedimientos para preparar diversas composiciones farmacéuticas con una cierta cantidad de ingrediente activo son conocidos o serán evidentes a la luz de esta descripción para los especialistas en esta técnica. Como ejemplos de procedimientos para preparar composiciones farmacéuticas, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15ª Edición (1975).
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con esta invención pueden contener de un 0,1% a un 95% del (de los) compuesto(s) de esta invención, preferiblemente de un 1% a un 70%. En cualquier caso, la composición o formulación a administrar contendrá una cantidad de compuesto(s) de acuerdo con la invención eficaz para tratar la enfermedad/afección del sujeto que se está tratando, por ejemplo, la aterosclerosis.
Como la presente invención tiene un aspecto que se refiere al tratamiento de las enfermedades/afecciones descritas aquí con una combinación de ingredientes activos que pueden administrarse por separado, la invención también se refiere a una combinación de las composiciones farmacéuticas separadas en forma de equipo. El equipo incluye dos composiciones farmacéuticas separadas: un compuesto de la Fórmula I o una sal de tal compuesto, y un segundo compuesto como se ha descrito anteriormente. El equipo comprende medios para contener las composiciones separadas, tal como un recipiente, un frasco dividido o un envase dividido con una lámina. Típicamente, el equipo incluye las instrucciones para la administración de los componentes separados. La forma del equipo es particularmente ventajosa cuando los componentes separados se administran preferiblemente en formas de dosificación diferentes (por ejemplo, oral y parenteral), se administran en intervalos de dosificación diferentes, o cuando el médico correspondiente desea concentrar los componentes individuales de la combinación.
Un ejemplo de tal equipo es el denominado blister. Los blister son bien conocidos en la industria del envasado y se usan ampliamente para el envasado de formas de dosificación unitarias farmacéuticas (comprimidos, cápsulas y similares). Los blister generalmente constan de una lámina de un material relativamente rígido cubierto con una hoja de un material plástico preferiblemente transparente. Durante el proceso de envasado, se forman cavidades en la hoja de plástico. Las cavidades tienen el tamaño y la forma de los comprimidos o cápsulas a envasar. Después, los comprimidos o cápsulas se colocan en las cavidades y se sella la lámina de material relativamente rígido con la hoja de plástico por el lado de la hoja opuesto a la dirección en la que se formaron las cavidades. Como resultado, los comprimidos o cápsulas quedan sellados en las cavidades entre la hoja de plástico y la lámina. Preferiblemente, la resistencia de la lámina es tal que los comprimidos o las cápsulas pueden extraerse del blister presionando manualmente sobre la cavidad, con lo que se forma una abertura en la lámina en el sitio de la cavidad. El comprimido o cápsula después puede retirarse a través de dicha abertura.
Puede ser deseable proporcionar un recordatorio en el conjunto, por ejemplo, en forma de números cerca de los comprimidos o a las cápsulas, correspondiendo los números a los días del régimen en el que deben ingerirse los comprimidos o las cápsulas así especificados. Otro ejemplo de tal recordatorio es un calendario impreso sobre la tarjeta, por ejemplo, como se indica a continuación: "Primera semana, Lunes, Martes,... etc... Segunda semana, Lunes, Martes..."etc. Serán evidentes otras variaciones de recordatorios. Una "dosis diaria" puede ser un solo comprimido o cápsula o varios comprimidos o cápsulas a tomar en un día dado. Además, una dosis diaria del compuesto de Fórmula I puede constar de un comprimido o cápsula, mientras que una dosis diaria del segundo compuesto puede constar de varios comprimidos o cápsulas y viceversa. El recordatorio debe reflejar esto.
En otra realización específica de esta invención, se proporciona un distribuidor diseñado para suministrar las dosis diarias, una cada vez, en el orden de uso deseado. Preferiblemente, el distribuidor dispone de un recordatorio, de forma que facilita adicionalmente el cumplimiento del régimen. Un ejemplo de tal recordatorio es un contador mecánico que indica el número de dosis diarias que se han suministrado. Otro ejemplo de tal recordatorio es una memoria de microchip que funciona a pilas, acoplada a una pantalla de cristal líquido, o a una señal auditiva recordatoria que, por ejemplo, muestra los datos de la toma de la última dosis diaria y/o recuerda cuando debe tomarse la siguiente dosis.
Los compuestos de esta invención, bien solos o en combinación entre sí o con otros compuestos, generalmente se administrarán en una formulación conveniente. Los siguientes ejemplos de formulación sólo son ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la presente invención.
En las formulaciones que se muestran a continuación, "ingrediente activo" significa un compuesto de esta invención.
Formulación 1
Cápsulas de gelatina
Las cápsulas de gelatina dura se preparan usando lo siguiente:
Ingrediente Cantidad (mg/cápsula)
Ingrediente activo 0,25-100
Almidón, NF 0-650
Polvo de almidón fluido 0-50
Fluido de silicona 350 centistokes 0-15
Una formulación de comprimido se prepara usando los siguientes ingredientes:
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Formulación 2
Comprimidos
Ingrediente Cantidad (mg/comprimido)
Ingrediente activo 0,25-100
Celulosa, microcristalina 200-650
Dióxido de silicio, pirolizado 10-650
Ácido esteárico 5-15
Los componentes se mezclan y se prensan para formar comprimidos.
Alternativamente, se fabrican comprimidos que contienen, cada uno, 0,25-100 mg de ingredientes activos, como se indica a continuación:
Formulación 3
Comprimidos
Ingrediente Cantidad (mg/comprimido)
Ingrediente activo 0,25-100
Almidón 45
Celulosa, microcristalina 35
Polivinilpirrolidona (en forma de una solución al 10% en agua) 4
Carboxihipromelosa sódica 4,5
Estearato de magnesio 0,5
Talco 1
Los ingredientes activos, el almidón y la celulosa se pasan a través de un tamiz de malla U.S. No. 45 y se mezclan minuciosamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes y la mezcla después se pasa a través de un tamiz de malla U.S. No. 14. Los gránulos así producidos se secan a 50ºC-60ºC y se pasan a través de un tamiz de malla U.S. No. 18. Después, el carboximetil almidón sódico, el estearato de magnesio y el talco, previamente pasados a través de un tamiz de malla U.S. No. 60, se añaden a los gránulos que, después de mezclarse, se prensan en una máquina de comprimidos para producir comprimidos.
Las suspensiones que contienen, cada una, 0,25-100 mg de ingrediente activo por dosis de 5 ml, se fabrican como se indica a continuación:
Formulación 4
Suspensiones
Ingrediente Cantidad (mg/5 ml)
Ingrediente activo 0,25-100 mg
Carboxihipromelosa sódica 50 mg
Jarabe 1,25 mg
Solución de ácido benzoico 0,10 ml
Aromatizante c.v.
Colorante c.v.
Agua purificada, hasta 5 ml
El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz de malla No. 45 y se mezcla con la carboxihipromelosa sódica y el jarabe para formar una pasta uniforme. La solución de ácido benzoico, aromatizante y colorante se diluye con algo de agua y se añade, con agitación. Después se añade suficiente agua como para producir el volumen necesario.
Se prepara una solución de aerosol que contiene los siguientes ingredientes:
Formulación 5
Aerosol
Ingrediente Cantidad (% en peso)
Ingrediente activo 0,25
Etanol 25,75
Propulsor 22 (Clorodifluorometano) 70,00
El ingrediente activo se mezcla con etanol y la mezcla se añade a una parte del propulsor 22, se enfría a 30ºC y se transfiere a un dispositivo de rellenado. Después se introduce la cantidad necesaria en un recipiente de acero inoxidable y se diluye con el resto del propulsor. Después se ajustan las unidades de válvula en el recipiente.
Los supositorios se preparan como se indica a continuación:
Formulación 6
Supositorios
Ingrediente Cantidad (mg/supositorio)
Ingrediente activo 250
Glicéridos de ácidos grasos saturados 2.000
El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz de malla U.S. No. 60 y se suspende en los glicéridos de ácidos grasos saturados, previamente fundidos usando el calor mínimo necesario. Después, la mezcla se vierte en un molde de supositorios de capacidad nominal de 2 g y se deja enfriar.
Una formulación intravenosa se prepara como se indica a continuación:
Formulación 7
Solución intravenosa
Ingrediente Cantidad
Ingrediente activo 20 mg
Emulsión Intralipid^{TM} 1.000 ml
La solución de los ingredientes anteriores se administra por vía intravenosa a un paciente a una velocidad de aproximadamente 1 ml por minuto.
Las cápsulas de gelatina blanda se preparan usando lo siguiente:
Formulación 8
Cápsulas de gelatina blanda con formulación de aceite
Ingrediente Cantidad (mg/cápsula)
Ingrediente activo 10-500
Aceite de Oliva o Miglyol^{TM} 500-1000
El ingrediente activo anterior también puede ser una combinación de agentes.
Procedimientos experimentales generales
Los espectros de RMN se registraron en un espectrómetro Varian XL-300 (Varian Co., Palo Alto, Califormia, un espectrómetro Bruker AM-300 (Bruker Co., Billerica, Massachusetts) o un espectrómetro Varian Unity, a aproximadamente 23ºC, a 300 MHz para los protones y a 75,4 mHz para los núcleos de carbono. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón campo abajo de tetrametilsilano. Las formas de los picos se denominan como se indica a continuación: s, singlete; d, doblete; t, triplete, q, cuadruplete; m, multiplete, s a = singlete ancho. Las resonancias designadas intercambiables no aparecieron en un experimento distinto en el que las muestras se agitaron con varias gotas de D_{2}O en el mismo disolvente. Los espectros de masas de ionización química a presión atmosférica (APCI) se obtuvieron en un Espectrómetro Fisons Platform II. Los espectros de masas de ionización química se obtuvieron en un instrumento Hewlett-Packard 5989 (Hewlett-Packard Co., Palo Alto, California) (ionización de amoniaco, PBMS). Cuando se describe la intensidad de los iones que contienen cloro o bromo, la relación de intensidad esperada es la observada (aproximadamente 3:1 para los iones que contienen ^{35}Cl/^{37}Cl y 1:1 para los iones que contienen ^{79}Br/^{81}Br) y sólo se proporciona la intensidad del ion de menor masa.
La cromatografía en columna se realizó con Gel de Sílice Baker (40 \mum) (J. T. Baker, Phillipsburg, N.J.) o Gel de Sílice 60 (EM Sciences, Gibbstown, N.J.) en columnas de vidrio bajo una baja presión de nitrógeno. La cromatografía radial se realizó usando un Chromatron (modelo 7924T, Harrison Research). A menos que se especifique otra cosa, los reactivos se usaron según se obtuvieron de las fuentes comerciales. La dimetilformamida, el 2-propanol, el tetrahidrofurano y el diclorometano usados como disolventes de reacción, fueron de la calidad anhidra suministrada por Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wisconsin). Los microanálisis se realizaron por Schwarzkopf Microanalytical Laboratory, Woodside, NY. Los términos "concentrado" y "evaporado" se refieren a la eliminación del disolvente a la presión de un aspirador de agua en un evaporador rotatorio con una temperatura del baño menor de 45ºC. Las reacciones realizadas a "0-20ºC" o "0-25ºC" se realizaron con refrigeración inicial del recipiente en un baño de hielo aislado que se dejó calentar a temperatura ambiente durante varias horas. La abreviatura "min" y "h" significan "minutos" y "horas" respectivamente.
Ejemplos
Ejemplo 1A y Ejemplo 1B
Éster bencílico del ácido cis-(2-metil-2,3,4,6,7,8-hexahidro-1H-ciclopenta[g]quinolin-4-il)-carbámico y éster bencílico del ácido cis-(2-metil-2,3,4,6,7,8-hexahidro-1H-ciclopenta[f]quinolin-4-il)-carbámico
Se disolvió indan-5-ilamina (1,5 g, 11,3 mmoles) en diclorometano anhidro (50 ml). Se añadió sulfato sódico (1,0 g) y la mezcla se enfrió a -25ºC. Se añadió acetaldehído (0,63 ml, 11,3 mmoles) y la reacción se agitó a -25ºC durante 1 hora. El sulfato sódico sólido después se separó por filtración y el filtrado se añadió a -25ºC a carbamato de O-bencil-N-vinilo (2,0 g, 11,3 mmoles), seguido por dietil eterato de trifluoruro de boro (0,14 ml, 1,13 mmoles). La reacción se agitó a -25ºC durante 1 hora y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos como eluyente para producir 800 mg de éster bencílico del ácido cis-(2-metil-2,3,4,6,7,8-hexahidro-1H-ciclopenta[g]quinolin-4-il)-carbámico, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,1 (d, 3H), 1,5 (q, 1H), 2,3 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 5,1 (s, 2H), 6,4 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,4 (m, 5H); y 260 mg de éster bencílico del ácido cis-(2-metil-2,3,4,6,7,8-hexahidro-1H-ciclopenta[f]quinolin-4-il)-carbámico, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,1 (d, 3H), 1,5 (q, 1H), 2,3 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 5,1 (s, 2H), 6,4 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,4 (m, 5H).
Ejemplo 1C Éster etílico del ácido cis-4-benciloxicarbonilamino-2-metil-2,3,4,6,7,8-hexahidro-ciclopenta[g]quinolina-1-carboxílico
A una solución del éster bencílico del ácido cis-(2-metil-2,3,4,6,7,8-hexahidro-1H-ciclopenta[g]quinolin-4-il)-carbámico (Ejemplo 1A) (2,0 g, 4,9 mmoles) en diclorometano anhidro (50 ml) se añadió piridina (1,0 ml). La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió lentamente cloroformiato de etilo (1,0 ml). La reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se lavó dos veces con 25 ml de HCl 2 N. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo al 15%/hexanos como eluyente produjo el producto del título (500 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,1 (d, 3H), 1,2 (t, 3H), 4,2 (m, 2H), 5,2 (s, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,4 (m, 5H).
Ejemplo 1D Éster etílico del ácido cis-4-amino-2-metil-2,3,4,6,7,8-hexahidro-ciclopenta[g]quinolina-1-carboxílico
Se calentó a reflujo durante 2 horas éster etílico del ácido cis-4-benciloxicarbonilamino-2-metil-2,3,4,6,7,8-hexahidro-ciclopenta[g]quinolina-1-carboxílico (Ejemplo 1C) (500 mg), paladio al 10% sobre carbono (150 mg) y una mezcla de etanol-ciclohexeno (1:1, 50 ml). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite® y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en gel de sílice usando metanol al 5%/acetato de etilo produjo el compuesto del título (350 mg). EM m/z 258 (M^{+}-16); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,1 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 2,1 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 4,2 (m, 2H), 4,5 (m, 1H), 3,8 (dd, 1H), 7,2 (s, 2H).
Ejemplo 1E Éster etílico del ácido cis-4-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-2-metil-2,3,4,6,7,8-hexahidro-ciclopenta[g]quinolina-1-carboxílico
A una solución de éster etílico del ácido cis-4-amino-2-metil-2,3,4,6,7,8-hexahidro-ciclopenta[g]quinolina-1-carboxílico (Ejemplo 1D) (0,35 g, 1,28 mmoles) en 1,2-dicloroetano anhidro (50 ml), se añadió ácido acético (0,073 ml, 1,28 mmoles), seguido por 3,5-bis(trifluorometil)benzaldehído (0,21 ml, 1,28 mmoles) y triacetoxiborohidruro sódico (0,406 g, 1,92 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción después se diluyó con cloroformo y se lavó con NaOH 1 N. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo al 10%/hexanos como eluyente produjo el compuesto del título (aproximadamente 300 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,1 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 2,6 (m, 1H), 3,6 (dd, 1H), 4,5 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,0 (s, 2H).
Ejemplo 2 Éster etílico del ácido 4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2-metil]-2,3,4,6,7,8-hexahidro-ciclopenta[g]quinolina-1-carboxílico
Una solución de éster etílico del ácido cis-4-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-2-metil-2,3,4,6,7,8-hexahidro-ciclopenta[g]quinolina-1-carboxílico (Ejemplo 1E) (50 mg, 0,1 mmoles) y piridina (0,15 ml, 1,85 mmoles) en diclorometano (2,5 ml), se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo según se añadía cloruro de acetilo (0,2 ml, 2,8 mmoles) por medio de una jeringa. Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla se lavó con HCl 2 N, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 25%/hexanos para producir 20 mg del compuesto del título. EM m/z 542,5 (M^{+}); ^{1}H RMN \delta 1,1 (d, 3H), 2,3 (s, 3H), 6,8 (s, 1H), 7,3 (s, 1H).
Ejemplo 3A Propilideno-(4-trifluorometil-fenil)-amina
A una solución de 4-trifluorometilanilina (3,3 g, 20,5 mmoles) y trietilamina (8,3 g, 83 mmoles) en 100 ml de diclorometano, enfriada en un baño de agua/hielo, se añadió lentamente tetracloruro de titanio (11,4 m de una solución 1,0 M en diclorometano, 11,4 mmoles). Después de 25 minutos, se añadió lentamente propionaldehído (1,8 g, 25,6 mmoles) en forma de una solución en diclorometano. Después de una hora más de agitación en el baño de agua/hielo, se añadió una solución acuosa de carbonato potásico (\sim100 ml de una solución 1 M). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío para producir el producto del título bruto que se usó sin purificación adicional. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,2 (t, 3H), 2,5 (dq, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,84 (t, 1H, J = 4,4 Hz).
Ejemplo 3B Éster bencílico del ácido cis-(2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-carbámico
Se combinaron la propilideno-(4-trifluorometil-fenil)-amina bruta del Ejemplo 3A y carbamato de O-bencil-N-vinilo (3,1 g, 17,4 mmoles) en 200 ml de diclorometano y la mezcla se enfrió en un baño de agua/hielo según se añadía trifluoruro dietil eterato de boro (0,25 g, 1,7 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentró hasta \sim50 ml y se purificó directamente por cromatografía en gel de sílice usando diclorometano al 50%/hexanos como eluyente, para producir 2,5 g del producto del título. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,96 (t, 3H), 1,42 (q, 1H), 1,53 (m, 2H), 2,29 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 4,05 (s, 1H), 4,88 (d, 1H), 5,00 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 6,44 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,38 (m, 6H).
Ejemplo 3C Éster etílico del ácido cis-4-benciloxicarbonilamino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
Una solución del éster bencílico del ácido cis-(2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-carbámico (Ejemplo 3B) (37,0 g, 97,9 mmoles) y piridina (23,2 g, 293,7 mmoles) en diclorometano (1 l) se enfrió en un baño de agua/hielo según se añadía lentamente cloroformiato de etilo (37,2 g, 342,6 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche, la mezcla se enfrió con un baño de hielo/agua según se añadía solución de hidróxido potásico 1 M para interrumpir la reacción. La fase orgánica se lavó dos veces con una solución de ácido clorhídrico 2 M, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío para producir el producto bruto que se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo al 10-15%/hexanos como eluyente para producir 40 g del producto del título. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,83 (t, 3H), 1,28 (t, 3H), 1,4-1,6 (m, 3H), 2,53 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 4,47 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,94 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 7,3-7,6 (m, 8H).
Ejemplo 3D Éster etílico del ácido cis-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
Una solución del éster etílico del ácido cis-4-benciloxicarbonilamino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico (Ejemplo 3C) (18,0 g, 40 mmoles) en 150 ml de cada uno de ciclohexano y etanol, se trato con paladio al 10% sobre carbono (10,0 g, 50% de agua en peso). Después de calentar a reflujo durante 1 hora, la mezcla enfriada se filtró a través de Celite® y se concentró al vacío para producir el producto bruto, que se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo al 25-50%/hexanos como eluyente para producir 8,8 g del producto del título. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,83 (t, 3H), 1,25 (m, 4H), 1,45 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 2,49 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 4,2 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,69 (s, 1H).
Ejemplo 3E Éster etílico del ácido cis-4-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
Una solución del éster etílico del ácido cis-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico (Ejemplo 3D) (8,8 g, 27,8 mmoles) se trató secuencialmente con ácido acético (5,0 g, 83,5 mmoles), 3,5-bis-trifluorometil-benzaldehído (6,74 g, 27,8 mmoles), seguido por triacetoxiborohidruro sódico (29,5 g, 139,2 mmoles). Después de agitar durante 24 horas a temperatura ambiente, la mezcla se combinó con 500 ml de hidróxido potásico 1 M y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 200 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío para producir el producto bruto, que se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo del 5-10%/hexanos como eluyente para producir 13,8 g del producto del título. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,85 (t, 3H), 1,27 (m, 4H), 1,45 (m, 2H), 1,67 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 4,1-4,3 (m, 4H), 4,42 (m, 1H), 7,49 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,76 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,91 (s, 2H).
Ejemplo 3F Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-formil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
Una solución del éster etílico del ácido cis-4-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico (Ejemplo 3E) (2,0 g, 3,65 mmoles) en 20 ml de ácido fórmico, se trató con anhídrido acético (11,29 g, 111 mmoles) y formiato sódico (1,25 g, 18,5 mmoles). Después de agitar durante 24 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío para producir el producto bruto, que se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo al 10-15%/hexanos como eluyente, para producir 1,8 g del producto del título. EM m/z 571,2 (M^{+}+1);^{1}H RMN (mezcla \sim5:1 de rotámeros de formamida, CDCl_{3}) \delta 0,75 (t, 3H), 1,28 (t, 3H), 1,42 (m, 1H), 1,6-1,75 (m, 2H), 2,3 (m a, 1H), 4,15-4,3 (m, 2H), 4,3-4,4 (m, 1H), 4,5-4,7 (m a, 1H), 4,8-5,8 (m a, 2H), 7,14 y 7,08 (s, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,74 (s, 2H), 7,80 y 7,86 (s, 1H), 8,47 y 8,62 (s, 1H).
Los ejemplos 4-49D se prepararon de una forma análoga a la secuencia de reacciones descrita para los Ejemplos 1A-2 o 3A-3F, según sea apropiado, empleando los materiales de partida apropiados.
Ejemplo 4 Éster etílico del ácido cis-4-(bencil-formil-amino)-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 413 (M^{+} + 1), 430 (M^{+} + 18); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,40 (formil-H, s, 1H), 1,18 (C2-Me, d, 3H, J = 6,2 Hz).
Ejemplo 5 Éster etílico del ácido cis-4-(bencil-trifluorometanosulfonil-amino)-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 518 (M^{+} + 2); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,81 (C5, s, 1H), 4,61 (m, 1H).
Ejemplo 6 Éster etílico del ácido cis-4-(1-bencil-3-metil-tioureido)-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 458 (M^{+} + 1), 475 (M^{+} + 18); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,08 (C8, s, 1H), 6,35 (C5, s, 1H), 2,43-2,34 (m, 1H).
Ejemplo 7 Éster etílico del ácido cis-4-{bencil-[(4-cloro-fenil)-acetil]-amino}-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 555 (M^{+} + 18); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,33 (C5, s, 1H), 5,32 (d, 1H, J = 15,7 Hz), 3,42 (s, 2H).
Ejemplo 8 Éster etílico del ácido cis-4-{bencil-[(3-cloro-fenil)-acetil]-amino}-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 555 (M^{+} + 18); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,39 (C5, s, 1H), 5,35 (d, 1H, J = 15,7 Hz).
Ejemplo 9 Éster etílico del ácido cis-4-{bencil-[(3-bromo-fenil)-acetil]-amino}-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 581 (M^{+} +1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,32 (C5, s, 1H), 5,35 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 3,43 (s, 2H).
Ejemplo 10 Éster etílico del ácido cis-4-{bencil-[(3-trifluorometil-fenil)-acetil]-amino}-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 571 (M^{+} +1), 588 (M^{+} + 18); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,33 (C5, s, 1H), 5,35 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 3,42 (s, 2H).
Ejemplo 11 Éster etílico del ácido cis-4-{bencil-[(3-nitro-fenil)-acetil]-amino}-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 548 (M^{+} +1), 565 (M^{+} + 18); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,35 (C5, s, 1H), 5,32 (d, 1H, J = 15,7 Hz).
Ejemplo 12 Éster etílico del ácido cis-4-{bencil-[(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-acetil]-amino}-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 657 (M^{+} + 19); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,35 (C5, s, 1H), 5,35 (d, 1H, J = 15,7 Hz), 3,42 (s, 2H).
Ejemplo 13 Éster etílico del ácido cis-4-{bencil-[(2-trifluorometil-fenil)-acetil]-amino}-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 571 (M^{+} +1), 588 (M^{+} + 18); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,48 (C5, s, 1H), 5,35 (d, 1H, J = 15,7 Hz).
Ejemplo 14 Éster etílico del ácido cis-4-{bencil-[(2-cloro-fenil)-acetil]-amino}-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 537 (M^{+} + 1), 554 (M^{+} + 18); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,43 (C5, s, 1H), 3,65 (s, 2H).
Ejemplo 15 Éster etílico del ácido cis-4-{bencil-[(4-trifluorometil-fenil)-acetil]-amino}-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 571 (M^{+} +1), 588 (M^{+} + 18); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,30 (C5, s, 1H), 5,33 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 3,30 (s, 2H).
Ejemplo 16 Éster etílico del ácido cis-4-{bencil-[(4-nitro-fenil)-acetil]-amino}-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 548 (M^{+} +1), 565 (M^{+} + 18); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,34 (C5, s, 1H), 5,34 (d, 1H, J = 15,5 Hz).
Ejemplo 17 Éster etílico del ácido cis-4-{[(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-acetil]-metil-amino}-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 563 (M^{+} +1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,84 (s, 3H), 7,0 (s, 1H).
Ejemplo 18 Éster etílico del ácido cis-4-{bencil-[(2,3,6-tricloro-fenil)-acetil]-amino}-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 605 (M^{+}), 624 (M^{+} + 19); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,46-7,21 (m, 10H), 5,39 (d, 1H, J = 15,7 Hz).
Ejemplo 19 Éster etílico del ácido cis-4-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metanosulfonil-amino]-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 617 (M^{+} + 18); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,07 (C8, s, 1H), 6,61 (C5, s, 1H), 3,02 (s, 3H).
Ejemplo 20 Éster etílico del ácido cis-4-{(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-acetil]-amino]-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 793 (M^{+} + 18); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,23 (C5, s, 1H), 2,25-2,18 (m, 1H).
Ejemplo 21 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-formil-amino]-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 549 (M^{+} + 1), 566 (M^{+} + 18); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,42 (formilo, s, 1H), 6,38 (C5, s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (s, 3H).
Ejemplo 22 Éster isopropílico del ácido cis-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 610 (M^{+}), 628 (M^{+} + 18); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,15 (s, 1H), 5,52 (d, 1H, J = 16,3 Hz).
Ejemplo 23 Éster isopropílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-trifluoroacetil-amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 666 (M^{+} + 2), 683 (M^{+} + 19); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,13 (s, 1H), 5,36 (d, 1H, J = 15,9 Hz).
Ejemplo 24 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonilacetil-amino]-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 620 (M^{+}), 638 (M^{+} + 18); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,41 (C5, s, 1H), 5,44 (d, 1H, J = 16,5 Hz).
Ejemplo 25 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-trifluoroacetil-amino]-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 617 (M^{+} + 1), 634 (M^{+} + 18); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,13 (C8, s, 3H), 6,34 (C6, d, 1H).
Ejemplo 26 Éster etílico del ácido cis-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 563 (M^{+} + 1), 580 (M^{+} + 18); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,12 (C8, s, 3H), 6,38 (C6, s, 1H), 2,30 (C4-acetilo, s, 3H).
Ejemplo 27 Éster etílico del ácido cis-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2-metil-2,3,4,6,7,8-hexahidro-ciclopenta[g]quinolina-1-carboxílico
EM m/z 560 (M^{+} + NH4); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,1 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 6,8 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,7 (s, 2H), 7,8 (s, 1H).
Ejemplo 28 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-ciano-amino]-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 563 (M^{+} + 18); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,08 (C8, s, 1H), 6,78 (C5, s, 1H).
Ejemplo 29 Éster isopropílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-formil-amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 597 (M^{+} + 1), 614 (M^{+} + 18); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,51 (s, 1H), 2,45-2,39 (m, 1H), 1,35-1,30 (m, 6H).
Ejemplo 30 Éster isopropílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metanosulfonil-amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 648 (M^{+} + 2), 665 (M^{+} + 19); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,01 (s, 3H), 4,43 (d, 1H, J = 16,8 Hz).
Ejemplo 31 Éster isopropílico del ácido cis-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 610,9 (M^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,24-2,32 (m, 4H), 3,99 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 5,52 (d, 1H, J = 16,0 Hz).
Ejemplo 32 Éster isopropílico del ácido cis-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2-metoximetil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,3 (s, 3H), 3,2 (s, 3H), 7,7 (s, 1H).
Ejemplo 33 Éster etílico del ácido cis-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2-metoximetil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,3 (s, 3H), 3,2 (s, 3H), 7,7 (s, 2H).
Ejemplo 34 Éster propílico del ácido cis-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2-ciclobutil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 624,9 (M^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,9 (t, 3H), 2,2 (s, 3H), 7,1 (s, 1H).
Ejemplo 35 Éster isopropílico del ácido cis-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2-ciclobutil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 624,9 (M^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,2 (dd, 6H), 2,2 (s, 3H), 4,4 (q, 1H), 7,1 (s, 1H).
Ejemplo 36 Éster propílico del ácido cis-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2-metoximetil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,9 (t, 3H), 2,2 (s, 3H), 3,2 (s, 3H), 7,1 (s, 1H), 7,7 (s, 2H).
Ejemplo 37 Éster etílico del ácido cis-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2-ciclobutil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 611,2 (M^{+} + 1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,2 (s, 3H), 4,2 (m, 2H), 7,1 (s, 1H).
Ejemplo 38 Éster etílico del ácido cis-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 585,3 (M^{+} + 1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,6 (m, 3H), 2,2 (s, 3H), 7,1 (s, 1H), 7,7 (s, 2H).
Ejemplo 39 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-formil-amino]-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 558 (M^{+} + 2), 575 (M^{+} + 19); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) una mezcla 4:1 de rotámeros de amida A y B. Rotámero A \delta 7,14 (s, 1H), 8,46 (s, 1H). Rotámero B \delta 7,08 (s, 1H), 8,60 (s, 1H).
Ejemplo 40 Éster propílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-formil-amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 598 (M^{+} + 2), 615 (M^{+} + 19); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) una mezcla 5:1 de rotámeros de amida A y B. Rotámero A \delta 8,46 (s, 1H). Rotámero B \delta 8,61 (s, 1H).
Ejemplo 41 Éster propílico del ácido cis-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 612 (M^{+} + 2), 629 (M^{+} + 19); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,98 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 5,51 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 7,14 (s, 1H).
Ejemplo 42 Éster etílico del ácido cis-4-(bencil-metanosulfonil-amino)-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 462 (M^{+}), 480 (M^{+} + 18); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,70 (C5, s, 1H), 2,87 (sulfonil-Me, s, 3H).
Ejemplo 43 Éster terc-butílico del ácido cis-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 569,1 (M^{+}-t-Bu); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,3 (s, 9H), 2,3 (s, 3H), 7,1 (s, 1H).
Ejemplo 44 Éster etílico del ácido cis-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 598 (M^{+} + 2), 614 (M^{+} + 18); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 4,00 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 5,52 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 7,14 (s, 1H).
Ejemplo 45 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-formil-amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 583 (M^{+} + 1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) una mezcla 5,5:1 de rotámeros de amida A y B. Rotámero A \delta (s, 1H). Rotámero B \delta 8,61 (s, 1H).
Ejemplo 46 Éster isopropílico del ácido cis-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 599,1 (M^{+} + 1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,7 (t, 3H), 1,3 (dd, 6H), 2,3 (s, 3H), 7,1 (s, 1H), 7,7 (s, 2H).
Ejemplo 47 Éster isopropílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-formil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 585,1 (M^{+} + 1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,7 (t, 3H), 1,3 (dd, 6H), 7,1 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
Ejemplo 48 Éster isopropílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-formil-amino]-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 571,1 (M^{+} + 1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,3 (m, 9H), 5,0 (m, 2H), 7,1 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
Ejemplo 49A Éster terc-butílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-formil-amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 511 (M^{+} - CO2t-Bu); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,5 (m, 9H), 1,8 (m, 1H), 8,5 (s, 1H).
Ejemplo 49B Éster etílico del ácido cis-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 571 (M + 1^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) una mezcla aproximadamente 1:3 de rotámeros \delta 2,22 y 2,26 (s, 3H), 6,99 y 7,10 (s, 1H).
Ejemplo 49C Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-formil-amino]-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 557 (M + 1^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) una mezcla aproximadamente 1:6 de rotámeros \delta 1,17 y 1,22 (d, 3H), 7,05 y 7,14 (s, 1H), 8,61 y 8,47 (s, 1H).
Ejemplo 49D Éster isopropílico del ácido cis-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 585 (M + 1^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) una mezcla aproximadamente 1:4 de rotámeros \delta 1,16 y 1,20 (d, 3H), 2,24 y 2,30 (s, 3H), 7,05 y 7,12 (s, 1H).
Ejemplo 50A Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-clorocarbonil-amino]-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
Se disolvió éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico (preparado de una forma análoga a la de los procedimientos descritos en los ejemplos 3A-3E) (146 mg, 0,28 mmoles), en 2 ml de una solución de fosgeno 1,93 M en tolueno (3,9 mmoles). Después de calentar a reflujo durante 1,5 h, la muestra se concentró al vacío para producir el producto del título (125 mg, 76%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,2-1,6 (m, 7H), 2,2-2,4 (m, 1H), 4,2-4,6 (m, 4H), 5,2-5,6 (m, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,5-7,9 (m, 5H).
Ejemplo 50B Éster etílico del ácido cis-4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-ureido]-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
Se disolvió éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-clorocarbonil-amino]-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico (Ejemplo 50A) (125 mg) en diclorometano (4 ml) y se enfrió en una baño de agua enfriada con hielo según se condensaba amoniaco gaseoso en la solución. Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inactivó con 10 ml de HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con 10 ml de bicarbonato sódico saturado, 10 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo al 0-50%/hexanos como eluyente produjo el producto del título (0,091 g, 76%). EM m/z 563 (M^{+} +1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,18 (Me, d, 3H, J = 5,9 Hz), 1,2-1,4 (m, 4H), 2,1-2,2 (m, 1H), 4,1-4,3 (m, 3H), 4,3-4,5 (m, 1H), 4,9 (s a, 2H), 5,0-5,3 (m, 3H), 7,20 (C5, s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,8 (s, 1H).
Los Ejemplos 51-76 se obtuvieron a partir del material de partida apropiado de una forma análoga a la secuencia de reacciones empleada en los Ejemplos 50A y 50B.
Ejemplo 51 Éster etílico del ácido cis-4-(1-bencil-3,3-dimetil-ureido)-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 456 (M^{+} + 1), 473 (M^{+} + 18); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,05 (C8, s, 1H), 2,81 (urea-Me, s, 6H).
Ejemplo 52 Éster etílico del ácido cis-4-(bencil-metilsulfanilcarbonil-amino)-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 459 (M^{+} + 1), 476 (M^{+} + 18); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,05 (C8, s, 1H), 2,41 (Me-sulfonil carbonilo, s, 3H).
Ejemplo 53 Éster etílico del ácido cis-4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-ureido]-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 564 (M^{+} + 1), 581 (M^{+} + 18); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,46 (C5, s, 1H), 5,18 (d, 1H, J = 16,9 Hz), 3,86 (s, 3H), 3,82 (s, 3H).
Ejemplo 54 Éster etílico del ácido cis-4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-ureido]-2-metil-7-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 572 (M^{+} + 1), 589 (M^{+} + 18); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,75 (s, 2H), 1,31-1,27 (m 3H).
Ejemplo 55 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilsulfanilcarbonil-amino]-2-metil-2,3,4,6,7,8-hexahidro-ciclopenta[g]quinolina-1-carboxílico
EM m/z 574 (M^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,2 (d, 3H), 1,4 (t, 3H), 2,4 (s, 3H), 6,8 (a, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,7 (s, 2H).
Ejemplo 56 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-ureido]-2-metil-2,3,4,6,7,8-hexahidro-ciclopenta[g]quinolina-1-carboxílico
EM m/z 543 (M^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,1 (d, 3H), 1,4 (t, 3H), 6,9 (s, 1H), 7,4 (s, 1H).
Ejemplo 57 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-oxo-pirrolidina-1-carbonil)-amino]-2-metil-2,3,4,6,7,8-hexahidro-ciclopenta[g]quinolina-1-carboxílico
EM m/z 629 (M^{+} + NH4); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,3 (t, 3H), 2,1 (m, 1H), 6,9 (a, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,9 (a, 2H).
Ejemplo 58 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-3-metil-ureido]-2-metil-2,3,4,6,7,8-hexahidro-ciclopenta[g]quinolina-1-carboxílico
EM m/z 557,1 (M^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,1 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 6,85 (s, 1H), 7,8 (s, 3H).
Ejemplo 59 Éster etílico del ácido cis-4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-3,3-dimetil-ureido]-2-metil-2,3,4,6,7,8-hexahidro-ciclopenta[g]quinolina-1-carboxílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,2 (d, 2H), 1,3 (t, 3H), 2,4 (m, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,8 (d, 3H).
Ejemplo 60 Éster etílico del ácido cis-4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-3-(4,5-dihidro-tiazol-2-il)-ureido]-2-metil-2,3,4,6,7,8-hexahidro-ciclopenta[g]quinolina-1-carboxílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,1 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 2,7 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,0 (s, 2H).
Ejemplo 61 Éster etílico del ácido cis-4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-3-tiazol-2-il-ureido]-2-metil-2,3,4,6,7,8-hexahidro-ciclopenta[g]quinolina-1-carboxílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,1 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 6,8 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,3 (s, 1H).
Ejemplo 62 Éster etílico del ácido cis-4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-ureido]-6-cloro-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 537 (M^{+}), 554 (M^{+} + 17); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,96 (C5, s, 1H), 1,13 (Me, d, 3H, J = 6,0 Hz).
Ejemplo 63 Éster etílico del ácido cis-9-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-ureido]-7-metil-1,2,3,7,8,9-hexahidro-6-aza-ciclopenta[a]naftaleno-carboxílico
EM m/z 543,2 (M^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,1 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 2,2 (m, 1H), 7,15 (q, 2H), 7,7 (s, 2H), 7,8 (s, 1H).
Ejemplo 64 Éster etílico del ácido cis-9-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-3-metil-ureido]-7-metil-1,2,3,7,8,9-hexahidro-6-aza-ciclopenta[a]naftaleno-carboxílico
EM m/z 557,3 (M^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,1 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 2,0 (m, 2H), 7,2 (q, 2H), 7,7 (s, 2H), 7,8 (s, 1H).
Ejemplo 65 Éster etílico del ácido cis-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilsulfanilcarbonil-amino]-7-metil-1,2,3,7,8,9-hexahidro-6-aza-ciclopenta[a]naftaleno-carboxílico
EM m/z 592 (M^{+} + NH4); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,2 (t, 3H), 2,4 (s, 3H), 4,2 (q, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (s, 2H).
Ejemplo 66 Éster etílico del ácido cis-4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-ureido]-2-ciclopropil-2,3,4,6,7,8-hexahidro-ciclopenta[g]quinolina-1-carboxílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,4 (m, 3H), 2,1 (m, 2H), 2,9 (m, 4H), 6,9 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,8 (s, 3H).
Ejemplo 67 Éster etílico del ácido cis-4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-3-metil-ureido]-2-ciclopropil-2,3,4,6,7,8-hexahidro-ciclopenta[g]quinolina-1-carboxílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,4 (m, 3H), 2,8 (d, 3H), 6,9 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,8 (s, 3H).
Ejemplo 68 Éster etílico del ácido cis-6-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-ureido]-8-metil-1,2,3,6,7,8-hexahidro-9-aza-ciclopenta[a]naftaleno-9-carboxílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,1 (d, 3H), 2,2 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,8 (s, 1H).
Ejemplo 69 Éster etílico del ácido cis-4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-ureido]-2-ciclopropil-6-trifluorometoxi-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 614,3 (M^{+} + 1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,85 (s, 1H).
Ejemplo 70 Éster isopropílico del ácido cis-4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-ureido]-2-ciclopropil-6-trifluorometoxi-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 612 (M^{+} + 1), 629 (M^{+} + 18); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,41-1,33 (m, 6H), 4,18 (d, 1H, J = 15,0 Hz), 4,55-4,65 (s a, 2H, -CONH2), 5,18 (d, 1H, J = 15,0 Hz), 7,85 (s, 3H).
Ejemplo 71 Éster isopropílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilsulfanilcarbonil-amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 642 (M^{+}), 659 (M^{+} + 17); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,43 (s, 3H), 7,12 (s, 1H).
Ejemplo 72 Éster isopropílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(O-metil)-hidroxamilcarbonil-amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 643 (M^{+} + 2), 660 (M^{+} + 19); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,68 (s, 3H), 7,17 (s, 1H).
Ejemplo 73 Éster isopropílico del ácido cis-4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-ureido]-2-metoximetil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,1 (dd, 6H), 3,1 (s, 3H), 7,1 (s, 1H).
Ejemplo 74 Éster etílico del ácido cis-4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-ureido]-2-metoximetil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 602,2 (M^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,2 (s, 3H), 3,4 (s, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,8 (s, 3H).
Ejemplo 75 Éster propílico del ácido cis-4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-ureido]-2-metoximetil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 616,2 (M^{+} + 1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,2 (s, 3H), 3,4 (s, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,8 (s, 3H).
Ejemplo 76 Éster propílico del ácido cis-4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-ureido]-2-ciclobutil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 626,1 (M^{+} + 1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,9 (m, 3H), 4,1 (m, 4H), 7,5 (s, 2H), 7,8 (s, 3H).
Ejemplo 77 Éster etílico del ácido cis-4-[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-acetilamino]-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
A una solución de éster etílico del ácido cis-4-amino-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico (150 mg, 0,50 mmoles) y ácido 3,5-bis-trifluorometilfenilacético (138 mg, 0,51 mmoles) en 1,5 ml de diclorometano anhidro, se añadió 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (192 mg, 0,66 mmoles) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de acetato de etilo y se lavó con HCl 0,1 N (2 x 10 ml), NaOH 0,1 N (2 x 10 ml) y salmuera (1 x 10 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró, y el residuo se cromatografió usando 20:1 de hexanos:acetato de etilo. El compuesto del título cristalizó de las fracciones reunidas (129 mg, 46%). pf 157-9ºC; EM m/z 549 (M^{+} +1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,07 (d, 3H), 7,70-7,78 (m, 3H).
Ejemplo 78 y Ejemplo 79
Éster etílico del ácido cis-4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-3-(2-cloro-etil)-ureido]-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico y éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(4,5-dihidro-oxazol-2-il)-amino]-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
Una solución del éster del ácido cis-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico (105 mg, 0,20 mmoles) en tetrahidrofurano (1 ml) se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo según se añadía isocianato de 2-cloroetilo. Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se combinó con agua (4 ml) y se calentó a reflujo, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se hizo básica con una solución acuosa concentrada de hidróxido amónico, se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El material resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-30% en hexanos, para producir 37 mg del producto del título del Ejemplo 78. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,2 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 1,35 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 3,5-3,8 (m, 5H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,1-4,3 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 4,8-5,2 (m, 3H), 6,45 (C5, s, 1H), 7,13 (C8, s, 1H), 7,7-7,78 (m, 3H). Se continuaron las eluciones con acetato de etilo al 30-70% en hexanos produciendo 7 mg del compuesto del título del Ejemplo 79. EM m/z 591 (M^{+} + 1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,2 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 1,35 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,8-3,9 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,1-4,5 (m, 6H), 4,8-5,3 (m, 2H), 6,5 (C5, s, 1H), 7,1 (C8, s, 1H), 7,7-7,8 (m, 3H).
Los Ejemplos 80-95 se prepararon en un forma ópticamente enriquecida por resolución del correspondiente racemato indicado, o un intermedio de su síntesis, usando los procedimientos descritos en la memoria descriptiva.
Ejemplo 80 Éster isopropílico del ácido [2S,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-formil-amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico. Ejemplo 29. Ejemplo 81 Éster isopropílico del ácido [2S,4S] 4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-ureido]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico. Ejemplo 70. Ejemplo 82 Éster isopropílico del ácido [2S,4S] 4-[acetil(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico. Ejemplo 31. Ejemplo 83 Éster etílico del ácido [2R,4S] 4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico. Ejemplo 38. Ejemplo 84 Éster propílico del ácido [2S,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-formil-amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico. Ejemplo 40. Ejemplo 85 Éster propílico del ácido [2S,4S] 4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico. Ejemplo 41. Ejemplo 86 Éster etílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-formil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico. Ejemplo 42. Ejemplo 87 Éster terc-butílico del ácido [2S,4S] 4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico. Ejemplo 43. Ejemplo 88 Éster etílico del ácido [2S,4S] 4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico. Ejemplo 44. Ejemplo 89 Éster etílico del ácido [2S,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-formil-amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico. Ejemplo 45. Ejemplo 90 Éster isopropílico del ácido [2R,4S] 4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico. Ejemplo 46. Ejemplo 91 Éster isopropílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-formil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico. Ejemplo 47. Ejemplo 92 Éster isopropílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-formil-amino]-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico. Ejemplo 48. 
\newpage
Ejemplo 93 Éster etílico del ácido [2R,4S] 4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico. Ejemplo 49B. Ejemplo 94 Éster etílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-formil-amino]-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico. Ejemplo 49C. Ejemplo 95 Éster isopropílico del ácido [2R,4S] 4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico. Ejemplo 49D.

Claims (48)

1. Un compuesto de la Fórmula I
10
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto;
en la que R^{1} es Y, W-X o W-Y;
donde W es carbonilo, tiocarbonilo, sulfinilo o sulfonilo;
X es -O-Y, -S-Y, -N(H)-Y o -N-(Y)_{2};
donde Y, para cada caso, es independientemente Z o una cadena carbonada lineal o ramificada, de uno a diez miembros, totalmente saturada, parcialmente insaturada o totalmente insaturada, donde los carbonos distintos del carbono de conexión pueden reemplazarse opcionalmente con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y dicho carbono está opcionalmente mono-, di- o tri- sustituido independientemente con halo, dicho carbono está opcionalmente mono-sustituido con hidroxi, dicho carbono está opcionalmente mono-sustituido con oxo, dicho azufre está opcionalmente mono- o di-sustituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono o di-sustituido con oxo, y dicha cadena carbonada está opcionalmente mono-sustituida con Z;
donde Z es un anillo de tres a ocho miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados de tres a seis miembros, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, tomados independientemente, que tienen opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno;
donde dicho sustituyente Z está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), mono-N- o di-N,N-alquilamino (C_{1}-C_{6}), donde dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), mono-N- o di-N,N-alquilamino (C_{1}-C_{6}), y dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) también está opcionalmente sustituido con uno a nueve átomos de flúor;
R^{2} es una cadena carbonada lineal o ramificada, de uno a seis miembros, parcialmente saturada, totalmente saturada o totalmente insaturada, en la que los carbonos distintos del carbono de conexión pueden reemplazarse opcionalmente con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, donde dichos átomos de carbono están opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidos independientemente con halo, dicho carbono está opcionalmente mono-sustituido con oxo, dicho carbono está opcionalmente mono-sustituido con hidroxi, dicho azufre está opcionalmente mono- o di-sustituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono- o di- sustituido con oxo; o dicho R^{2} es un anillo de tres a siete miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, donde dicho anillo R^{2} está opcionalmente unido a través de un grupo alquilo (C_{1}-C_{4});
donde dicho anillo R^{2} esta opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, aloxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), mono-N- o di-N,N-alquilamino (C_{1}-C_{6}), donde dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) esta opcionalmente mono-, di- o tri- sustituido independientemente con halo, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), oxo o alquiloxicarbonilo 
\hbox{(C _{1} -C _{6} );}
R^{3} es hidrógeno o Q;
donde Q es una cadena carbonada lineal o ramificada de uno a seis miembros totalmente saturada, parcialmente insaturada o totalmente insaturada, en la que los carbonos distintos del carbono de conexión pueden reemplazarse opcionalmente con un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y dicho carbono está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, dicho carbono está opcionalmente mono-sustituido con hidroxi, dicho carbono está opcionalmente mono-sustituido con oxo, dicho azufre está opcionalmente mono- o di-sustituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono- o di- sustituido con oxo, y dicha cadena carbonada está opcionalmente mono-sustituida con V;
donde V es un anillo de tres a ocho miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados de tres a seis miembros parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, tomados independientemente, que tienen opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno;
donde dicho sustituyente V está opcionalmente mono- di-, tri-, o tetra-sustituido independientemente con halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxamoílo, mono-N o di-N,N-alquilcarboxamoílo (C_{1}-C_{6}), carboxi, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), mono-N- o di-N,N-alquilamino (C_{1}-C_{6}) donde dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) o alquenilo (C_{2}-C_{6}) está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), mono-N- o di-N,N-alquilamino (C_{1}-C_{6}), y dichos sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}) o alquenilo (C_{2}-C_{6}) también están opcionalmente sustituidos con uno a nueve átomos de flúor;
R^{4} es ciano, formilo, W^{1}Q^{1}, W^{1}V^{1}, alquileno (C_{1}-C_{4})V^{1} o V^{2};
donde W^{1} es carbonilo, tiocarbonilo, SO o SO_{2},
donde Q^{1} es una cadena carbonada de uno a seis miembros, lineal o ramificada, totalmente saturada, parcialmente insaturada o totalmente insaturada, en la que los carbonos pueden reemplazarse opcionalmente con un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno y dicho carbono está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, dicho carbono está opcionalmente mono-sustituido con hidroxi, dicho carbono está opcionalmente mono-sustituido con oxo, dicho azufre está opcionalmente mono- o di-sustituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono- o di-sustituido con oxo, y dicha cadena carbonada está opcionalmente mono-sustituida con V^{1};
donde V^{1} es un anillo de tres a seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados de tres a seis miembros parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, tomados independientemente, que tienen opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno.
donde dicho sustituyente V^{1} está opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-sustituido independientemente con halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), hidroxi, oxo, amino, nitro, ciano, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), mono-N- o di-N,N-alquilamino (C_{1}-C_{6}), donde dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono-sustituido con oxo, y dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) también está opcionalmente sustituido con uno a nueve átomos de flúor;
donde V^{2} es un anillo de cinco a siete miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
donde dicho sustituyente V^{2} está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquilo (C_{1}-C_{2}), alcoxi (C_{1}-C_{2}) u oxo, donde dicho alquilo (C_{1}-C_{2}) tiene opcionalmente de uno a cinco átomos de flúor;
donde R^{4} no incluye oxicarbonilo unido directamente al nitrógeno de C^{4};
donde R^{3} tiene que contener V o R^{4} tiene que contener V^{1}; y
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno, un enlace, nitro o halo, donde dicho enlace está sustituido con T o una cadena carbonada (C_{1}-C_{12}) lineal o ramificada, parcialmente saturada, totalmente saturada o totalmente insaturada, donde el carbono puede reemplazarse opcionalmente con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, donde dichos átomos de carbono están opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidos independientemente con halo, dicho carbono está opcionalmente mono-sustituido con hidroxi, dicho carbono está opcionalmente mono-sustituido con oxo, dicho azufre está opcionalmente mono- o di-sustituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono- o di-sustituido con oxo, y dicha cadena carbonada está opcionalmente mono-sustituida con T;
donde T es un anillo de tres a doce miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados de tres a seis miembros parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, tomados independientemente, que tienen opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno;
donde dicho sustituyente T está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), mono-N- o di-N,N-alquilamino (C_{1}-C_{6}) donde dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), mono-N- o di-N,N-alquilamino (C_{1}-C_{6}) y dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) también tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor;
donde R^{5} y R^{6}, o R^{6} y R^{7}, y/o R^{7} y R^{8} también pueden tomarse conjuntamente y pueden formar al menos un anillo que es un anillo de cuatro a ocho miembros parcialmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre hidrógeno, azufre y oxígeno;
donde dichos anillos formados por R^{5} y R^{6}, o R^{6} y R^{7}, y/o R^{7} y R^{8} están opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidos independientemente con halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilsulfonilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), mono-N- o di-N,N-alquilamino (C_{1}-C_{6}) donde dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), mono-N- o di-N,N-alquilamino (C_{1}-C_{6}) y dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente también tiene de uno a nueve átomos de flúor.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
el sustituyente C^{2} es beta;
el nitrógeno C^{4} es beta;
R^{1} es W-X;
W es carbonilo, tiocarbonilo o sulfonilo;
X es -O-Y-, S-Y-, N(H)-Y- o -N-(Y)_{2}-;
Y, para cada caso, es independientemente alquilo (C_{1}-C_{4}), teniendo opcionalmente dicho alquilo (C_{1}-C_{4}) hidroxi o de uno a nueve átomos de flúor, o estando dicho alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente mono-sustituido con Z;
donde Z es un anillo de tres a seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
donde dicho sustituyente Z está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), nitro, ciano, oxo o alquiloxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), estando dicho alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con uno a nueve átomos de flúor;
R^{2} es una cadena carbonada (C_{1}-C_{4}) lineal o ramificada parcialmente saturada, totalmente saturada o totalmente insaturada en la que los carbonos distintos del átomo de conexión pueden reemplazarse opcionalmente con un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, donde dichos átomos de carbono están opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidos independientemente con halo, dicho carbono está opcionalmente mono-sustituido con oxo o hidroxi, dicho azufre está opcionalmente mono- o di-sustituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono- o di-sustituido con oxo; o dicho R^{2} es un anillo de tres a cinco miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
donde dicho anillo R^{2} está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, nitro, alquiloxicarbonilo (C_{1}-C_{4}) o carboxi;
R^{3} es Q-V donde Q es alquilo (C_{1}-C_{4}) y V es un anillo de cinco o seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
donde dicho anillo V está opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-sustituido independientemente con halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquiloxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), nitro, ciano u oxo, donde dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) tiene opcionalmente de uno o nueve átomos de flúor;
R^{4} es carbonilo o carbamoílo donde dicho radical carbonilo está opcionalmente mono-sustituido con V^{1} o alquilo (C_{1}-C_{2}) y dicho radical carbamoílo está opcionalmente mono- o di-sustituido independientemente con V^{1} o alquilo (C_{1}-C_{2}), en cualquier caso, teniendo opcionalmente dicho alquilo (C_{1}-C_{2}) opcionalmente mono-sustituido con V^{1} o dicho alquilo (C_{1}-C_{2}) de uno a nueve átomos de flúor;
donde V^{1} es un anillo de tres a seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
donde dicho sustituyente V^{1} está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, nitro o alquilo (C_{1}-C_{2}), teniendo opcionalmente dicho alquilo (C_{1}-C_{2}) de uno a cinco átomos de flúor;
cada uno de R^{6} y R^{7} es independientemente hidrógeno, halo, T, alcoxi (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}), teniendo opcionalmente dicho sustituyente alcoxi (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}) de uno a nueve átomos de flúor o estando dicho sustituyente alcoxi (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente mono-sustituido con T;
donde T es un anillo de cinco o seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
donde dicho sustituyente T está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, oxo, carboxi, alquiloxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), mono-N- o di-N,N-alquilamino (C_{1}-C_{6}), donde dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; o
donde R^{6} y R^{7} se toman conjuntamente y forman un anillo que es un anillo de cinco o seis miembros parcialmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre hidrógeno, azufre y oxígeno;
R^{5} y R^{8} son H; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que
W es carbonilo;
X es O-Y donde Y es alquilo (C_{1}-C_{4}), donde dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{4}) tiene opcionalmente hidroxi o de uno a nueve átomos de flúor;
R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{4}), alquiloximetileno (C_{1}-C_{2}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{5});
Q es alquilo (C_{1}-C_{4}) y V es fenilo, piridinilo o pirimidinilo;
donde dicho anillo V está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), nitro, ciano u oxo, donde dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor;
R^{4} es carbonilo o carbamoílo, donde dicho carbonilo o carbamoílo está opcionalmente mono-sustituido con hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{2});
cada uno de R^{6} y R^{7} son independientemente hidrógeno, alcoxi (C_{1}-C_{3}) o alquilo (C_{1}-C_{6}), teniendo dicho alcoxi (C_{1}-C_{3}) opcionalmente de uno a siete átomos de flúor y teniendo opcionalmente dicho alquilo (C_{1}-C_{6}) de uno a nueve átomos de flúor;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que
Q es metilo y V es fenilo o piridinilo;
donde dicho anillo V está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, nitro o alquilo (C_{1}-C_{2}), donde dicho alquilo (C_{1}-C_{2}) tiene opcionalmente de uno a cinco átomos de flúor; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho compuesto es
éster isopropílico del ácido [2S,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-formil-amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster propílico del ácido [2S,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-formil-amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster terc-butílico del ácido [2S,4S] 4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido [2R,4S] 4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico; o
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éster etílico del ácido [2R,4S] 4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico,
o una sal farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho compuesto es
éster isopropílico del ácido [2S,4S] 4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-ureido]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido [2R,4S] 4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido [2S,4S] 4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2-metoximetil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster propílico del ácido [2S,4S] 4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido [2S,4S] 4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-formil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico,
o una sal farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho compuesto es
éster etílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-formil-amino]-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido [2S,4S] 4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-formil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido [2S,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-formil-amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-formil-amino]-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido [2R,4S] 4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
o una sal farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que
Y es isopropilo;
R^{2} es ciclopropilo;
R^{3} es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
R^{4} es formilo;
R^{6} es trifluorometilo; y
R^{7} es H, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que
Y es n-propilo;
R^{2} es ciclopropilo;
R^{3} es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
R^{4} es formilo;
R^{6} es trifluorometilo; y
R^{7} es H, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que
Y es terc-butilo
R^{2} es ciclopropilo;
R^{3} es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
R^{4} es acetilo;
R^{6} es trifluorometilo; y
R^{7} es H, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que
Y es isopropilo;
R^{2} es etilo;
R^{3} es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
R^{4} es acetilo;
R^{6} es trifluorometilo; y
R^{7} es H, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que
Y es etilo;
R^{2} es metilo;
R^{3} es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
R^{4} es acetilo;
R^{6} es trifluorometilo; y
R^{7} es H, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que
Y es isopropilo;
R^{2} es ciclopropilo;
R^{3} es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
R^{4} es carbamoílo;
R^{6} es trifluorometilo; y
R^{7} es H, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que
Y es etilo;
R^{2} es etilo;
R^{3} es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
R^{4} es acetilo;
R^{6} es trifluorometilo; y
R^{7} es H, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que
Y es isopropilo;
R^{2} es metoximetilo;
R^{3} es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
R^{4} es acetilo;
R^{6} es trifluorometilo; y
R^{7} es H, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que
Y es n-propilo;
R^{2} es ciclopropilo;
R^{3} es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
R^{4} es acetilo;
R^{6} es trifluorometilo; y
R^{7} es H, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que
Y es etilo;
R^{2} es ciclopropilo;
R^{3} es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
R^{4} es acetilo;
R^{6} es trifluorometilo; y
R^{7} es H, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que
Y es isopropilo;
R^{2} es etilo;
R^{3} es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
R^{4} es formilo;
R^{6} es trifluorometilo;
R^{7} es H, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que
Y es etilo;
R^{2} es metilo;
R^{3} es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
R^{4} es formilo;
R^{6} es trifluorometilo; y
R^{7} es H, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que
Y es isopropilo;
R^{2} es ciclopropilo;
R^{3} es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
R^{4} es acetilo;
R^{6} es trifluorometilo; y
R^{7} es H, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que
Y es etilo;
R^{2} es etilo;
R^{3} es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
R^{4} es formilo;
R^{6} es trifluorometilo; y
R^{7} es H, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que
Y es etilo;
R^{2} es ciclopropilo;
R^{3} es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
R^{4} es formilo;
R^{6} es trifluorometilo; y
R^{7} es H, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que
Y es isopropilo;
R^{2} es metilo;
R^{3} es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
R^{4} es formilo;
R^{6} es trifluorometilo; y
R^{7} es H, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que
Y es isopropilo;
R^{2} es metilo;
R^{3} es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
R^{4} es acetilo;
R^{6} es trifluorometilo; y
R^{7} es H, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
el sustituyente C^{2} es beta;
el nitrógeno de C^{4} es beta;
R^{1} es W-Y;
W es carbonilo, tiocarbonilo o sulfonilo;
Y es alquilo (C_{1}-C_{6}), teniendo opcionalmente dicho alquilo (C_{1}-C_{6}) de uno a nueve átomos de flúor o estando dicho alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente mono-sustituido con Z, donde Z es un anillo de tres a seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
donde dicho sustituyente Z está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}, alquiltio (C_{1}-C_{4}), nitro, ciano, oxo o alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), estando dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con uno a nueve átomos de flúor;
R^{2} es una cadena carbonada (C_{1}-C_{4}) lineal o ramificada, parcialmente saturada, totalmente saturada o totalmente insaturada, donde los carbonos distintos del carbono de conexión pueden reemplazarse opcionalmente con un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, donde dichos átomos de carbono están opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidos independientemente con halo, dicho carbono está opcionalmente mono-sustituido con oxo o hidroxi, dicho azufre está opcionalmente mono- o di-sustituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono- o di-sustituido con oxo; o dicho R^{2} es un anillo de tres a cinco miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
R^{3} es Q-V, donde Q es alquilo (C_{1}-C_{4}) y V es un anillo de cinco o seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
donde dicho anillo V está opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-sustituido independientemente con halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), nitro, ciano u oxo, donde dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor;
R^{4} es carbonilo o carbamoílo, donde dicho radical carbonilo está opcionalmente mono-sustituido con V^{1} o alquilo (C_{1}-C_{2}) y dicho radical carbamoílo está opcionalmente mono- o di-sustituido independientemente con V^{1} o alquilo (C_{1}-C_{2}), en cualquier caso, estando dicho alquilo (C_{1}-C_{2}) opcionalmente mono-sustituido con V^{1} o teniendo dicho alquilo (C_{1}-C_{2}) opcionalmente de uno a cinco átomos de flúor;
donde V^{1} es un anillo de tres a seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
donde dicho sustituyente V^{1} está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, nitro o alquilo (C_{1}-C_{2}), teniendo dicho alquilo (C_{1}-C_{2}) opcionalmente de uno a cinco átomos de flúor;
cada uno de R^{6} y R^{7} es independientemente hidrógeno, halo, T, alcoxi (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}), teniendo opcionalmente dicho sustituyente alcoxi (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}) de uno a nueve átomos de flúor o estando dicho sustituyente alcoxi (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente mono-sustituido con T;
donde T es un anillo de cinco a seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
donde dicho sustituyente T está opcionalmente mono, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, oxo, carboxi, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), mono-N- o di-N,N-alquilamino (C_{1}-C_{6}), donde dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; o
donde R^{6} y R^{7} se toman conjuntamente y forman un anillo que es un anillo de cinco o seis miembros parcialmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno;
R^{5} y R^{8} son H; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
el sustituyente C^{2} es beta;
el nitrógeno de C^{4} es beta;
R^{1} es W-Z;
W es carbonilo, tiocarbonilo o sulfonilo;
Z es un anillo de tres a seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
donde dicho sustituyente Z está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), nitro, ciano, oxo o alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), estando dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con uno a nueve átomos de flúor;
R^{2} es una cadena carbonada (C_{1}-C_{4}) lineal o ramificada parcialmente saturada, totalmente saturada o totalmente insaturada donde los carbonos distintos del carbono de conexión pueden reemplazarse opcionalmente con un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, donde dichos átomos de carbono están opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidos independientemente con halo, dicho carbono está opcionalmente mono-sustituido con oxo o hidroxi, dicho azufre está opcionalmente mono- o di-sustituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono- o di-sustituido con oxo; o dicho R^{2} es un anillo de tres a cinco miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
R^{3} es Q-V, donde Q es alquilo (C_{1}-C_{4}) y V es un anillo de cinco o seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
donde dicho anillo V está opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-sustituido independientemente con halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), nitro, ciano u oxo, donde dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor;
R^{4} es carbonilo o carbamoílo, donde dicho radical carbonilo está opcionalmente mono-sustituido con V^{1} o alquilo (C_{1}-C_{2}) y dicho radical carbamoílo está opcionalmente mono- o di-sustituido independientemente con V^{1} o alquilo (C_{1}-C_{2}), en cualquier caso, estando dicho alquilo (C_{1}-C_{2}) opcionalmente mono-sustituido con V^{1} o teniendo opcionalmente dicho alquilo (C_{1}-C_{2}) de uno a cinco átomos de flúor;
donde V^{1} es un anillo de tres a seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
donde dicho sustituyente V^{1} está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquilo (C_{1}-C_{2}) o nitro, teniendo opcionalmente dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{2}) de uno a cinco átomos de flúor;
cada uno de R^{6} y R^{7} es independientemente hidrógeno, halo, T, alcoxi (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}), teniendo dicho sustituyente alcoxi (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor o estando dicho sustituyente alcoxi (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente mono-sustituido con T,
donde T es un anillo de cinco o seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
donde dicho sustituyente T está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, oxo, carboxi, alquiloxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), mono-N- o di-N,N-alquilamino (C_{1}-C_{6}), donde dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; o
donde R^{6} y R^{7} se toman conjuntamente y forman un anillo que es un anillo de cinco o seis miembros parcialmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno;
R^{5} y R^{8} son H,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
el sustituyente C^{2} es beta;
el nitrógeno de C^{4} es beta;
R^{1} es Y,
donde Y es alquilo (C_{1}-C_{8}), teniendo opcionalmente dicho alquilo (C_{1}-C_{8}) de uno a nueve átomos de flúor o estando dicho alquilo (C_{1}-C_{8}) opcionalmente mono-sustituido con Z;
donde Z es un anillo de tres a seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
donde dicho sustituyente Z está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), nitro, ciano, oxo o alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), estando dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con uno a nueve átomos de flúor;
R^{2} es una cadena carbonada (C_{1}-C_{4}) lineal o ramificada parcialmente saturada, totalmente saturada o totalmente insaturada en la que los carbonos, distintos del carbono de conexión, pueden reemplazarse opcionalmente con un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, donde dichos átomos de carbono están opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidos independientemente con halo, dicho carbono está opcionalmente mono-sustituido con oxo o hidroxi, dicho azufre está opcionalmente mono- o di-sustituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono- o di-sustituido con oxo; o
dicho R^{2} es un anillo de tres a cinco miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
R^{3} es Q-V, donde Q es alquilo (C_{1}-C_{4}) y V es un anillo de cinco o seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
donde dicho anillo V está opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra- sustituido independientemente con halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), nitro, ciano u oxo, donde dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) tiene opcionalmente de uno o nueve átomos de flúor;
R^{4} es carbonilo o carbamoílo donde dicho radical carbonilo está opcionalmente mono-sustituido con V^{1} o alquilo (C_{1}-C_{2}) y dicho radical carbamoílo está opcionalmente mono- o di-sustituido independientemente con V^{1} o alquilo (C_{1}-C_{2}), en cualquier caso, estando dicho alquilo (C_{1}-C_{2}) opcionalmente mono-sustituido con V^{1} o teniendo opcionalmente dicho alquilo (C_{1}-C_{2}) de uno a cinco átomos de flúor;
donde V^{1} es un anillo de tres a seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
donde dicho sustituyente V^{1} está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquilo (C_{1}-C_{2}) o nitro, teniendo opcionalmente dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{2}) de uno a cinco átomos de flúor;
cada uno de R^{6} y R^{7} es independientemente halo, T, alcoxi (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}), teniendo opcionalmente dicho sustituyente alcoxi (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}) de uno a nueve átomos de flúor o estando dicho sustituyente alcoxi (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente mono-sustituido con T;
donde T es un anillo de cinco o seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
donde dicho sustituyente T está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, oxo, carboxi, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), mono-N- o di-N,N-alquilamino (C_{1}-C_{6}), donde dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; o
donde R^{6} y R^{7} se toman conjuntamente y forman un anillo que es un anillo de cinco o seis miembros parcialmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno;
R^{5} y R^{8} son H, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
28. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
el sustituyente C^{2} es beta;
el nitrógeno de C^{4} es beta;
R^{1} es Z;
donde Z es un anillo de tres a seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
donde dicho sustituyente Z está opcionalmente mono-, di- o tri- sustituido independientemente con halo, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), nitro, ciano, oxo o alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), estando dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con uno a nueve átomos de flúor;
R^{2} es una cadena carbonada (C_{1}-C_{4}) lineal o ramificada parcialmente saturada, totalmente saturada o totalmente insaturada, en la que los carbonos distintos del carbono de conexión pueden reemplazarse opcionalmente con un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, donde dichos átomos de carbono están opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidos independientemente con halo, dicho carbono está opcionalmente mono-sustituido con oxo o hidroxi, dicho azufre está opcionalmente mono- o di-sustituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono- o di-sustituido con oxo; o dicho R^{2} es un anillo de tres a cinco miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
R^{3} es Q-V, donde Q es alquilo (C_{1}-C_{4}) y V es un anillo de cinco o seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
donde dicho anillo V está opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-sustituido independientemente con halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), nitro, ciano u oxo, donde dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con alcoxi (C_{1}-C_{6}) o alquiltio (C_{1}-C_{4}) o dicho alquilo (C_{1}-C_{6}) tiene opcionalmente de uno o nueve átomos de flúor;
R^{4} es carbonilo o carbamoílo donde dicho radical carbonilo está opcionalmente monosustituido con V^{1} o alquilo (C_{1}-C_{2}) y dicho radical carbamoílo está opcionalmente mono- o di- sustituido independientemente con V^{1} o alquilo (C_{1}-C_{2}), en cualquier caso, estando dicho alquilo (C_{1}-C_{2}) opcionalmente monosustituido con V^{1} o teniendo opcionalmente dicho alquilo (C_{1}-C_{2}) de uno a cinco átomos de flúor;
donde V^{1} es un anillo de tres a seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
donde dicho sustituyente V^{1} está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquilo (C_{1}-C_{2}) o nitro, teniendo opcionalmente dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{2}) de uno a cinco átomos de flúor;
cada uno de R^{6} y R^{7} son independientemente hidrógeno, halo, T, alcoxi (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}), teniendo opcionalmente dicho sustituyente alcoxi (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}) de uno a nueve átomos de flúor o estando dicho sustituyente alcoxi (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente mono-sustituido con T;
donde T es un anillo de cinco o seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
donde dicho sustituyente T está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, oxo, carboxi, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), mono-N- o di-N,N-alquilamino (C_{1}-C_{6}), donde dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de
flúor; o
donde R^{6} y R^{7} se toman conjuntamente y forman un anillo que es un anillo de cinco o seis miembros parcialmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno;
R^{5} y R^{8} son H; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
29. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
W es carbonilo;
X es O-Y-, donde Y es alquilo (C_{1}-C_{5}), donde dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{5}) está opcionalmente sustituido con uno a nueve átomos de flúor;
R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{4}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{5});
R^{3} es hidrógeno;
R^{4} es alquileno (C_{1}-C_{4})V^{1};
donde V^{1} es un anillo de tres a seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
donde dicho sustituyente V^{1} está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, nitro o alquilo (C_{1}-C_{2}), teniendo opcionalmente dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{2}) de uno a cinco átomos de flúor;
cada uno de R^{6} y R^{7} es independientemente hidrógeno, halo, T, alcoxi (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}), teniendo opcionalmente dicho sustituyente alcoxi (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}) de uno a nueve átomos de flúor o estando dicho sustituyente alcoxi (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente mono-sustituido con T; donde T es un anillo de cinco o seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
donde dicho sustituyente T está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, oxo, carboxi, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), mono-N- o di-N,N-alquilamino (C_{1}-C_{6}), donde dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; o donde R^{6} y R^{7} se toman conjuntamente y forman un anillo que es un anillo de cinco o seis miembros parcialmente saturado o totalmente insaturado que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno;
donde dicho anillo formado por R^{6} y R^{7} está opcionalmente mono- o di-sustituido independientemente con halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) u oxo, donde dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor;
R^{5} y R^{8} son H,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
30. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, en el que
X es O-Y, donde Y es alquilo (C_{1}-C_{3}), donde dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{3}) tiene opcionalmente de uno a siete átomos de flúor;
R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{3}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{5});
R^{4} es metilenoV^{1};
donde V^{1} es un anillo de seis miembros totalmente insaturado que tiene opcionalmente uno o dos nitrógenos;
donde dicho sustituyente V^{1} está mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, nitro o alquilo (C_{1}-C_{2}), teniendo dicho alquilo (C_{1}-C_{2}) opcionalmente de uno a cinco átomos de flúor;
cada uno de R^{6} y R^{7} son independientemente hidrógeno, halo, alcoxi (C_{1}-C_{3}) o alquilo (C_{1}-C_{3}), teniendo opcionalmente dichos sustituyentes alcoxi (C_{1}-C_{3}) o alquilo (C_{1}-C_{3}) de uno a siete átomos de flúor; o
donde R^{6} y R^{7} se toman conjuntamente y forman un anillo que es un anillo de cinco o seis miembros que está parcialmente saturado o totalmente insaturado y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno;
R^{5} y R^{8} son H,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
31. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho compuesto es
éster etílico del ácido [2R,4S] 4-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster propílico del ácido [2R,4S] 4-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido [2R,4S] 4-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido [2R,4S] 4-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster propílico del ácido [2R,4S] 4-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido [2R,4S] 4-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido [2S,4S] 4-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster propílico del ácido [2S,4S] 4-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido [2S,4S] 4-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
o una sal farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos.
32. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consta de
éster etílico del ácido [2R,4S] 4-amino-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster propílico del ácido [2R,4S] 4-amino-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido [2R,4S] 4-amino-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido [2R,4S] 4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster propílico del ácido [2R,4S] 4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido [2R,4S] 4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido [2S,4S] 4-amino-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster propílico del ácido [2S,4S] 4-amino-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido [2S,4S] 4-amino-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
33. El uso de un compuesto de Fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, para uso como un medicamento.
34. El uso de un compuesto de Fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la aterosclerosis, enfermedad vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfaliproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, trastornos cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardíaca, apoplejía, infarto de miocardio, lesión de reperfusión, restenosis angioplástica, hipertensión, complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad o endotoxemia.
35. El uso de acuerdo con la reivindicación 34, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la aterosclerosis, enfermedad vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfaliproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia y trastornos cardiovasculares.
36. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
37. El uso de un compuesto de Fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, para la preparación de un medicamento combinado con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un inhibidor de la secreción de MTP/ApoB, un activador de PPAR, un inhibidor de la recaptación de ácidos biliares, un inhibidor de la absorción de colesterol, un inhibidor de la síntesis de colesterol, un fibrato, niacina, una resina de intercambio iónico, un antioxidante, un inhibidor de ACAT o un complejante de ácidos biliares para el tratamiento de la aterosclerosis, enfermedad vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfaliproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, trastornos cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardíaca, apoplejía, infarto de miocardio, lesión de reperfusión, restenosis angioplástica, hipertensión, complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad o endotoxemia.
38. Uso de acuerdo con la reivindicación 37, para la preparación de un medicamento combinado con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa o un inhibidor de la secreción de MTP/ApoB para el tratamiento de la aterosclerosis.
39. Uso de acuerdo con la reivindicación 37, para la preparación de un medicamento combinado con lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina o rivastatina para el tratamiento de la aterosclerosis.
40. Una composición farmacéutica de combinación que comprende: una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende
un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de la reivindicación 1, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco;
un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un inhibidor de la secreción de MTP/ApoB, un activador de PPAR, un inhibidor de la recaptación de ácidos biliares, un inhibidor de la absorción de colesterol, un inhibidor de la síntesis de colesterol, un fibrato, niacina, una resina de intercambio iónico, un antioxidante, un inhibidor de ACAT o un complejante de ácidos biliares; y
un vehículo, diluyente o excipiente farmacéutico.
41. Una composición de combinación de acuerdo con la reivindicación 40, en la que el segundo compuesto es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa o un inhibidor de la secreción de MTP/ApoB.
42. Una composición de combinación de acuerdo con la reivindicación 40, en la que el segundo compuesto es lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina o rivastatina.
43. El uso de un compuesto de Fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, para el tratamiento de la aterosclerosis, enfermedad vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfaliproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, trastornos cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardíaca, apoplejía, infarto de miocardio, lesión de reperfusión, restenosis angioplástica, hipertensión, complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad o endotoxemia para administración a pacientes que reciben concomitantemente un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un inhibidor de la secreción de MTP/ApoB, un activador de PPAR, un inhibidor de la recaptación de ácidos biliares, un inhibidor de la absorción de colesterol, un inhibidor de la síntesis de colesterol, un fibrato, niacina, una resina de intercambio iónico, un antioxidante, un inhibidor de ACAT o un complejante de ácidos biliares.
44. Uso de acuerdo con la reivindicación 43, en el que el segundo compuesto es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa o un inhibidor de la secreción de MTP/Apo B.
45. Uso de acuerdo con la reivindicación 43, en el que el segundo compuesto es lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina o rivastatina.
46. Un equipo que comprende:
a. un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria;
b. un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un inhibidor de la HMG CoA reductasa, un inhibidor de la secreción de MTP/Apo B, un inhibidor de la absorción de colesterol, un inhibidor de la síntesis de colesterol, un fibrato, niacina, una resina de intercambio iónico, un antioxidante, un inhibidor de ACAT o un complejante de ácidos biliares y un vehículo aceptable en una segunda forma de dosificación unitaria; y
c. medios para contener dichas primera y segunda formas de dosificación unitaria, donde las cantidades del primer y segundo compuestos producen un efecto terapéutico.
47. Un equipo de acuerdo con la reivindicación 46, en el que dicho segundo compuesto es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa o un inhibidor de la secreción de MTP/Apo B.
48. Un equipo de acuerdo con la reivindicación 46, en el que dicho segundo compuesto es lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina o rivastatina.
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